Serotonín (5-hydroxytryptamín, 5-HT) vzniká z aminokyseliny tryptofán a je dôležitou biologicky aktívnou látkou, ktorá v tele plní mnoho funkcií. Napríklad serotonín neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme, t.j. slúži ako látka, ktorou sa prenášajú nervové vzruchy medzi neurónmi (nervovými bunkami). Napríklad, antidepresíva zo skupiny selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu ( fluoxetín, sertralín atď.) zvyšujú čas zotrvania serotonínu v synapsia (bod, kde sa stretávajú dve bunky, kde sa prenáša nervový impulz). Stačí povedať, že zakázaná psychoaktívna látka LSD (dietylamid kyseliny d-lysergovej) aktivuje rovnaké receptory ako serotonín. Predpokladá sa, že nedostatok expozície serotonínu vedie k depresie, vývoj ťažkých foriem migréna(preto sa serotonín niekedy označuje ako „ hormón šťastia“) a na halucinácie (LSD).

Serotonín účinkuje a iné funkcie v tele:

• posilňuje agregácia krvných doštičiek(rýchlejšie zrážanie krvi)
• sa zúčastňuje zápalová odpoveď(zvyšuje vaskulárnu permeabilitu, podporuje migráciu leukocytov do ohniska zápalu, podporuje uvoľňovanie iných mediátorov alergie a zápalu),
• posilňuje sekrécia a peristaltika v gastrointestinálnom trakte
• je stimulátor rastu pre niektoré baktérie črevnej flóry (pri dysbakterióze sa tvorí menej sérotonínu),
• je spôsobiť nevoľnosť, vracanie a hnačku s (v dôsledku masívneho uvoľňovania serotonínu z odumierajúcich buniek sliznice žalúdka a čriev),
• zapojené do nariadenia kontraktilita maternice a vajíčkovodov a pri koordinácii pôrodu.

Je ich viacero typy a podtypy serotonínových receptorov, ktoré sú označované ako 5-HT 1 -, 5-HT 2 receptory atď. (z chemického názvu serotonínu - 5-hydroxytryptamín, 5-HT).

Okrem spomínaných antidepresív napr. používané v medicíne:

1. selektívne stimulátory serotonínových 5-HTi receptorov v cievach mozgu, čo vedie k ich kontrakcii a zníženie bolesti hlavy. Prípravy: sumatriptán, rizatriptán, eletriptán, zolmitriptán.
2. selektívne blokátory serotonínového 5-HT3 receptora v mozgu, ktoré sú zvyknuté potlačenie nevoľnosti a zvracania pri liečbe zhubných nádorov a po chirurgických operáciách. Prípravy: granisetron, ondansetron, tropisetron.

v kardiológii ako hypotenzný (antihypertenzívny) Používajú sa 2 lieky súvisiace s blokátormi serotonínových receptorov: ketanserín (sulfrexal) a urapidil (Ebrantil). ketanserín chýba pri hľadaní lekární v Moskve a Bielorusku, ale urapidil (Ebrantil) dá sa kúpiť, aj keď cena "hryzie".

Urapidil (Ebrantil)

Účinok urapidilu zahŕňa centrálnu a periférnu zložku. periférne pôsobenie v dôsledku blokovania alfa1-adrenergných receptorov krvných ciev s ich expanziou a poklesom krvného tlaku (krvného tlaku) a centrálna akcia- stimulácia serotonínových 5-HT 1A receptorov vazomotorického centra (v medulla oblongata). Blokovanie serotonínových receptorov znižuje sympatickú inerváciu a zvyšuje tonus parasympatiku.

Urapidil rozširuje malé cievy (arterioly) a znižuje krvný tlak, bez toho, aby to viedlo k reflexnému zvýšeniu srdcovej frekvencie (pozri aj tému o). Antihypertenzný účinok nastáva postupne, maximálny pokles diastolických ( nižšie) AD nastáva 3-5 hodín po užití urapidilu. Pri dlhšom užívaní neovplyvňuje hladinu cukru a krvných lipidov.

Najčastejšie vedľajšie účinky sú:

• závraty (4-5%),
• nevoľnosť (2-3%),
• bolesť hlavy (2,5 %),
• únava (1%),
• poruchy spánku,
• depresia,
• suché ústa.

prijatý 2 krát denne.

Ketanserín (Sufrexal)

Momentálne nedostupné v lekárňach. Blokuje serotonínové 5-HT2 receptory a v menšej miere α1-adrenergné receptory. Stredne znižuje krvný tlak a srdcovú frekvenciu. prijatý 1-2 krát denne. Neovplyvňuje hladinu lipidov v krvi, ale v klinických štúdiách významne zvyšuje hladinu cukru v krvi 2 hodiny po cukrovej záťaži ( glukózový tolerančný test) a telesná hmotnosť po 1 mesiaci liečby.

Používanie ketanserínu spolu s diuretikami, ktoré spôsobujú stratu draslíka v moči, je plné predĺženie Q-T intervalu na EKG a zvýšené riziko neočakávaná smrť.

Iné vedľajšie účinky sú mierne vysadenie lieku bolo potrebné len u 4 % (podľa multicentrickej štúdie KIPPAG-4). Ospalosť, letargia, sucho v ústach, závraty, predĺženie QT intervalu boli častejšie (pri použití s ​​diuretikami, ktoré spôsobujú stratu draslíka v moči, sa zvýšila frekvencia komorových arytmií a náhlej smrti). S draslík šetriacimi diuretikami možno predpísať ketanserín.

Veľká depresia je bežnou duševnou poruchou a jednou z najčastejších príčin invalidity. Toto ochorenie sa vyskytuje vo všetkých vekových skupinách a postihuje ľudí oboch pohlaví v každom regióne sveta. Skúsenosti z posledných desaťročí ukázali, že vyhliadky na štúdium depresie súvisia s jej neurobiológiou.

O.A. Levada, Záporožská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania

Molekulárna hypotéza sa široko používa na vysvetlenie patogenetických mechanizmov depresie. Podľa posledne menovaného nepriaznivé environmentálne faktory, ako je stres, ovplyvňujú genetickú zraniteľnosť, čo spôsobuje maladaptívne zmeny v reťazci neurotransmiterov, medzi ktorými hrajú hlavnú úlohu monoamíny. Vo väčšine dostupných úspechov v liečbe ochorenia sa realizujú aj účinky na dešifrované mediátorové mechanizmy patogenézy.

Jedným z najdôležitejších systémov cerebrálnej neurotransmisie, ktorý sa podieľa na patogenéze depresie, je serotonínový systém. Tento neurotransmiterový systém má dlhú evolučnú históriu a je zapojený do širokej škály aktov správania a emocionálnych prejavov. Je predmetom značného počtu štúdií, ktorých prehľad je uvedený v tejto publikácii.

Aby sme lepšie pochopili integráciu serotonínového systému do mozgových procesov regulácie nálady, mali by sme najprv zvážiť dostupné údaje o vplyve rôznych oblastí mozgu na afektívne prejavy. S hypoaktiváciou ľavého frontálneho kortexu sú teda spojené exekutívne funkcie, vrátane modulácie emočného správania, ktoré môže súvisieť s tvorbou kognitívnych symptómov depresie (depresívne videnie budúcnosti).

Na prejavoch depresie sa podieľa aj emocionálny pamäťový systém vrátane amygdaly a hipokampu. Depresívni pacienti prejavujú prevládajúce zameranie na negatívne minulé udalosti. Dysfunkcia striatálnych kruhov, ktoré vykonávajú psychomotorické funkcie, môže vysvetliť motorické symptómy depresie. Poruchy príjmu potravy a poruchy radu ďalších somatických funkcií poukazujú na zapojenie hypotalamu a osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky do procesu.

Tieto mozgové útvary sú anatomicky a funkčne prepojené pomocou neurónových kruhov.

Početná experimentálna literatúra poukazuje na dôležitosť dráh, ktoré spájajú frontálnu, paralimbickú (ventrálny frontálny kortex, cingular gyrus, insula, predný temporálny pól), striatálne a kmeňové oblasti do jednej siete pri realizácii afektívnych a motivačných procesov. Pomocou funkčných neurozobrazovacích metód boli zase zistené poruchy aktivity vyššie uvedených oblastí mozgu u depresívnych pacientov. Vývoj neuroanatomického modelu depresie uľahčili údaje o výskyte depresívnych porúch v organických léziách rôznych štruktúr mozgu. Príkladom sú ischemické lézie ľavého predného laloku pri depresii po mozgovej príhode, ako aj poškodenie frontostriatálnych dráh u pacientov s vaskulárnou depresiou a Parkinsonovou chorobou.

Serotonínový systém mozgu je integrálnou súčasťou opísaných neurónových sietí regulácie nálady. Serotonergné neuróny sú zoskupené v 9 jadrách mozgového kmeňa. Väčšina z nich sa zhoduje s mediálne umiestneným raphe nucleus. Serotonín (5-hydroxytryptamín) sa v týchto jadrách syntetizuje z tryptofánu.

Vzostupné terminály serotonergných jadier sa podieľajú na regulácii afektívnych procesov, ktoré končia veľkým počtom mozgových štruktúr: subkortikálne útvary (nucleus caudate, putamen, predné a stredné jadrá talamu), diencefalón, čuchový mozog a množstvo útvary spojené s retikulárnou formáciou, mozgovou kôrou, amygdalou a hypotalamom. Zároveň je v kôre limbického systému oveľa viac serotonínu ako v neokortikálnych oblastiach.

Dôležitosť narušenia spojenia syntézy serotonínu pre nástup depresie bola preukázaná v štúdiách, ktoré skúmali účinky obmedzenia príjmu tryptofánu s jedlom. Hypotryptofánová diéta viedla k depresívnym symptómom u zdravých jedincov a u depresívnych pacientov v remisii. Podľa pozitrónovej emisnej tomografie sa u vyšetrovaných pacientov prejavil pokles aktivity pre- a orbitofrontálneho kortexu, ako aj talamu. Existujú presvedčivé dôkazy o genetickom determinizme syntézy serotonínu v mozgu. Je známe, že ľudský genóm obsahuje gén 5-HTT, ktorého aktivita reguluje hladinu serotonínu produkovaného mozgom.

Serotonín plní svoju fyziologickú úlohu pôsobením na 5-HT receptory.

V súčasnosti je známych viac ako 15 typov serotonínových receptorov, ale nie všetky boli identifikované v ľudskom mozgu.

V centrálnom nervovom systéme (CNS) cicavcov sa našli serotonínové 5-HTi receptory a päť ich podtypov A, B, D, E, F, čo sú proteíny obsahujúce 365-422 aminokyselinových zvyškov. Prostredníctvom inhibičných G-proteínov sú tieto receptory spojené s adenylátcyklázou, ktorej aktivita je po ich aktivácii potlačená.

5-HT1A receptory sú lokalizované prevažne v hipokampe, mandlích a septum pellucidum, štruktúrach podieľajúcich sa na tvorbe nálady. Tieto CNS receptory sa nachádzajú na pre- a postsynaptickej membráne. Presynaptické 5-HT1A receptory regulujú intenzitu uvoľňovania serotonínu z presynaptických nervových zakončení na princípe spätnej väzby. Prostredníctvom stimulácie postsynaptických 5-HT1A receptorov sa realizuje množstvo dôležitých fyziologických funkcií serotonínu: regulácia nálady, obsedantno-kompulzívne reakcie, sexuálne správanie, kontrola chuti do jedla, termoregulácia, kardiovaskulárna regulácia. Práve tento typ receptorov sa podieľa na realizácii antidepresívneho účinku selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu, antidepresívneho a protiúzkostného účinku buspirónu.

Podtyp ľudských 5-HT1D receptorov (funkčný analóg potkaních 5-HT1B receptorov) je lokalizovaný vo frontálnom kortexe, striate a bazálnych gangliách. Presynaptické 5-HT1D receptory zohrávajú úlohu autoreceptorov, prostredníctvom ktorých sa uskutočňuje negatívna spätná väzba medzi hladinou extra- a intraneuronálneho serotonínu. Možno plnia aj úlohu heteroreceptorov, cez ktoré sa riadi uvoľňovanie iných neurotransmiterov, ako je dopamín, acetylcholín, glutamát. Stimulácia postsynaptických receptorov tohto podtypu v experimentálnych modeloch spôsobila predĺženú hyperaktivitu, antidepresívny účinok, zníženú citlivosť na bolesť a chuť do jedla a hypotermiu.

Nedávno sa ukázalo, že fungovanie 5-HT1B/D receptora závisí od peptidu P11, ktorý patrí do skupiny proteínov S100. Koncentrácia peptidu P11 v mozgu pacientov s depresiou bola nízka. Dlhodobá liečba antidepresívami zvyšuje hladinu tohto peptidu v mozgovom tkanive. Funkcia iných podtypov 5-HTi receptorov ešte nebola stanovená.

5-HT2 receptory boli nájdené v ľudskom CNS. Ich rodina pozostáva z troch podtypov: 5-HT 2A, 5-HT 2B, 5-HT 2C. Vo väčšej miere sú takéto receptory prítomné v pyramídových neurónoch frontálneho kortexu, putamenu a v menšej miere v hipokampe a jadre caudatus. Sú súčasťou systému posilňovania mozgu, ktorého nízka aktivita spôsobuje výskyt anhedónie, jedného z kľúčových príznakov depresie. 5-HT2A receptory sprostredkovávajú anxiogénny účinok, podieľajú sa na tvorbe sexuálneho správania a podieľajú sa na regulácii spánku. Pokles ich počtu zaznamenali postmortálne štúdie u ľudí, ktorí trpeli depresiou a spáchali samovraždu. Aktivácia 5-HT2A receptorov spôsobuje zvýšenie koncentrácie dopamínu v striate. Moderné atypické antipsychotiká sú vysoko aktívne proti tomuto podtypu, čo je spojené s antidepresívnym účinkom týchto liekov. Antagonisty 5-HT2A receptorov predlžujú trvanie pomalého spánku, čím zlepšujú jeho kvalitu, zatiaľ čo agonisty znižujú REM fázu.

5-HT2c receptory CNS sú najviac zastúpené v hipokampe, mozgovej kôre, striatu a čiernej hmote. Agonisty týchto receptorov spôsobujú anxiogénne a panické účinky, narúšajú spánok. Blokáda 5-HT2C receptorov je jedným z mechanizmov liečby depresie.

S tým súvisí aj účinnosť antidepresív, ktoré sú antagonistami týchto receptorov (mianserín, imipramín, maprotilín, amitriptylín, desipramín, agomelatín). Antagonisty 5-HT2C receptorov zlepšujú spánok a majú anxiolytické vlastnosti. Ten čiastočne vysvetľuje účinok selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu proti úzkosti.

5-HT3 receptory sa nachádzajú v osamelom trakte, želatínovej substancii, jadrách trigeminálneho a vagusového nervu a hipokampe. Ich centrálni antagonisti pôsobia anxiolyticky, zvyšujú kognitívne schopnosti, menia citlivosť nociceptívnych neurónov, pôsobia antiemeticky.

5-HT 4 receptory sú maximálne zastúpené v oblastiach nasýtených dopaminergnými neurónmi (bazálne jadrá, accumbens). Sú lokalizované na GABAergných a cholinergných interneurónoch a GABAergných projekciách do substantia nigra. Agonisty týchto receptorov môžu zvýšiť aktivitu dopaminergných systémov, zatiaľ čo antagonisty môžu tento účinok blokovať. Existujú dôkazy o anxiolytickom účinku antagonistov 5-HT4 receptora.

5-HT6 receptory sa nachádzajú v striate, amygdale, hipokampe, kortexe, čuchovom bulbe. Rôzne antidepresíva (klomipramín, amitriptylín, nortriptylín, doxepín) k nim majú vysokú afinitu a sú ich antagonistami.

5-HT7 receptory sú prítomné v hypotalame, talame a mozgovom kmeni. Môžu sa podieľať na organizácii cirkadiánnych rytmov prostredníctvom ich účinkov na suprachiazmatické jadrá. V budúcnosti sa 5-HT6 a 5-HT7 receptory môžu stať cieľmi pre modelovanie depresie.

Ďalším stupňom porúch serotonínového systému pri depresii je spätné vychytávanie 5-HT zo synaptickej štrbiny do presynaptického neurónu, ktoré je uskutočňované nosným proteínom serotonínu. Hustota tohto proteínu v mozgu pacientov s depresiou sa znížila, čo sa zistilo pomocou funkčných neurozobrazovacích metód a u tých, ktorí zomreli v dôsledku samovraždy, podľa post-mortem histochemických štúdií.

Jednotlivé znaky obratu serotonínu v CNS, okrem iných dedičných faktorov, závisia od účinkov génu nosiča serotonínu (5-HTT). Tento gén sa nachádza na 17. chromozóme. Opisuje niekoľko polymorfných oblastí, vrátane inzerčno-delečného polymorfizmu (5-HTTLPR), ktorý sa nachádza v promótorovej oblasti a predstavuje dva alelické varianty - l (dlhý) a s (krátky - s deléciou). Tento polymorfizmus je funkčný.

Mnoho autorov zistilo súvislosť medzi polymorfizmom 5-HTTLPR a rozvojom depresívnych stavov v reakcii na rôzne stresory. Jedinci s aspoň jedným genotypom krátkej alely vykazovali závažnejšie depresívne symptómy, s väčšou pravdepodobnosťou im bola diagnostikovaná depresívna epizóda DSM-IV a hlásili viac samovražedných myšlienok a pokusov počas depresívnych epizód v porovnaní s homozygotmi pre dlhú alelu. Úlohu génu pre transportér serotonínu pri sprostredkovaní asociácie medzi stresovými životnými udalosťami a následným rozvojom depresívnych symptómov a fyzického stresu neskôr potvrdili aj iní autori. Okrem toho sa zistilo, že zdraví ľudia – nositelia krátkej alely – sa viac vyznačujú zvýšenou emočnou reaktivitou a úzkosťou, teda osobnostnými črtami, ktoré sa považujú za predispozičné vo vzťahu k afektívnym poruchám.

Vyššie opísané skutočnosti svedčia o veľkom význame serotonínového systému pre fungovanie mozgových oblastí, ktoré priamo súvisia s reguláciou afektívnych procesov: frontálne oblasti modulujúce emocionálne správanie; limbická oblasť, ktorá súvisí s emocionálnym a kognitívnym poškodením pri depresii; fronto-striatálne štruktúry, ktoré určujú výskyt anhedónie; psychomotorické poruchy. Samostatne je potrebné zdôrazniť úlohu serotonínového systému vo fungovaní hypotalamickej oblasti - najdôležitejšieho spojenia v neuroendokrinnej, autonómnej, cirkadiánnej regulácii.

Serotonínová dysfunkcia priamo ovplyvňuje reguláciu limbicko-hypotalamo-hypofýza-nadobličky u pacientov s depresiou. Depresia je spojená so zvýšenou dennou produkciou adrenokortikotropného hormónu. Jeho nadprodukciu možno vysvetliť zvýšením produkcie faktora uvoľňujúceho kortikotropín, ktorého syntéza je za normálnych okolností limitovaná mechanizmom spätnej väzby hladinou kortizolu v krvnej plazme.

Porušenie inhibičných účinkov kortizolu na produkciu faktora uvoľňujúceho kortikotropín pri depresii je spojené s poruchou funkcie glukokortikoidných a 5-HT1A receptorov. Výsledkom hyperaktivity osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky u pacientov s depresiou je zvýšenie plazmatických hladín kortizolu. Hyperkortizolémia zase vedie k zníženiu aktivity postsynaptických 5-HT1A receptorov, jedného z hlavných prejavov serotonínovej dysfunkcie. Tým sa uzatvára začarovaný kruh.

Kortizol tiež potencuje zvýšenie produkcie adrenalínu. To je spojené so zvýšením aktivity sympatického spojenia segmentového oddelenia autonómneho nervového systému. Tieto mechanizmy sú zodpovedné za mnohé autonómne symptómy depresie.

Sérotonergný systém sa podieľa na regulácii cyklu spánku a bdenia. Nie je prekvapením, že jedným z najčastejších príznakov depresie je porucha spánku. Predpokladá sa, že hlavný generátor cirkadiánnych rytmov, lokalizovaný v suprachiazmatickom jadre predného hypotalamu, dostáva informácie o úrovni telesnej aktivity z jadier raphe spolu so stimulmi z intergenikulárnych jadier laterálneho genikulárneho tela. Blokáda 5-HT 2C receptorov v oblasti hypotalamu, ktoré sa pri depresii stávajú hypersenzitívne, podľa Krauchiho et al. (1997) a Leproult a kol. (2005), môže resynchronizovať cirkadiánny rytmus a vyvolať antidepresívne účinky.

Účinky na neurotransmisiu serotonínu sú implementované v mechanizmoch účinku mnohých moderných antidepresív a iných psychotropných liekov. Pre niektoré lieky sú tieto mechanizmy hlavným farmakodynamickým účinkom, pre iné majú dodatočný význam.

Inhibícia spätného vychytávania serotonínu je základom farmakodynamiky veľkého počtu antidepresív: selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI), inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI), tricyklických antidepresív (TCA).

SSRI (citalopram, sertralín, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín) pôsobia v hlavnom mieste serotonínového transportného proteínu. Escitalopram blokuje základné aj alosterické miesta tohto proteínu. Blokáda serotonínového transportného proteínu spôsobuje počiatočné zvýšenie koncentrácie 5-HT v somatodendritickej zóne (ale nie v zóne axonálneho zakončenia). To následne spôsobuje zníženie aktivity 5-HT 1A autoreceptorov. Keďže ich úlohou je potláčať impulzy prichádzajúce do serotonergných neurónov, ako aj potláčať syntézu a uvoľňovanie serotonínu, blokáda receptorov spôsobuje uvoľnenie neurónov z inhibičných vplyvov a zvyšuje uvoľňovanie serotonínu z axonálneho zakončenia do synaptickej štrbiny. . Zvýšenie koncentrácie serotonínu v synaptickej štrbine mu umožňuje uplatniť jeho vplyv na postsynaptické receptory, čo je antidepresívny účinok tejto skupiny liekov. Čas potrebný na zníženie aktivity somatodendritického 5-HT1A autoreceptora a výsledné uvoľnenie serotonínu z axonálneho konca vysvetľuje 2-3 týždňové oneskorenie nástupu účinku SSRI. Medzi hlavné výhody tejto skupiny liekov patrí ich selektívny účinok na serotonínový systém a absencia alebo minimálny účinok na ostatné mediátorové systémy mozgu, čo minimalizuje vedľajšie účinky. Selektivita liekov v skupine SSRI nie je rovnaká. Keď sa selektivita znižuje, SSRI možno zoradiť nasledovne: escitalopram, citalopram, sertralín, fluoxetín, paroxetín.

SNRI (venlafaxín, milnacipran, duloxetín) inhibujú spätné vychytávanie serotonínu spolu s inhibíciou spätného vychytávania norepinefrínu. Význam porúch norepinefrínu pri depresii bude diskutovaný v budúcich publikáciách. Blokáda spätného vychytávania serotonínu je jedným z hlavných mechanizmov účinku väčšiny TCA (klomipramín, amitriptylín, doxepín, imipramín, protriptylín).

Žiaľ, interakcia týchto liekov s inými receptorovými systémami (najmä s cholinergnými a histamínovými) vedie k veľkému množstvu vedľajších účinkov a odmietnutiu používania TCA ako antidepresív prvej voľby.

Niekoľko liekov je aktívnych proti 5-HT1A receptorom. Pindolol blokuje presynaptické 5-HT1A receptory, a preto by mal zabrániť nežiaducemu spätnoväzbovému efektu, ktorý sa prejavuje zvýšením koncentrácie somatodendritického serotonínu. Ukázal možnosť urýchlenia nástupu účinku antidepresív. Buspirón, gepirón, azaperón, parciálne antagonisty presynaptických 5-HT 1A receptorov a aktivátory postsynaptických majú antidepresívne účinky.

Antidepresíva rôznych chemických skupín majú blokujúci účinok na 5-HT 2C receptory: tetracyklické (mianserín), noradrenergné a špecifické serotonergné (mirtazapín), modulátory serotonínu (nefazodón, trazodón), agonista melatonínových receptorov M 1 a M 2 a antagonista 5-HT2C receptory (agomelatín). Antidepresívna aktivita moderných atypických antipsychotík je tiež spojená s blokádou 5-HT 2C a 5-HT 2A receptorov. Okrem ich antidepresívneho účinku tieto antagonisty 5-HT2 receptora synchronizujú biologické rytmy narušené pri depresii. Okrem inhibície 5-HT 2C receptorov mirtazapín blokovaním a2 receptorov stimuluje syntézu serotonínu.

Potenciálne zaujímavé možnosti v liečbe depresie môžu súvisieť s účinkom na 5-HT1B/D-, 5-HT6- a 5-HT7 receptory. Vznikajúce experimentálne údaje o farmakologickej účinnosti týchto cieľov si vyžadujú klinické overenie.

Ak zhrnieme prezentované údaje, plne si uvedomujeme, že išlo len o pokus o integráciu moderných informácií o neurobiológii serotonínového systému mozgu a farmakoterapii depresie založenej na korekcii porúch metabolizmu serotonínu. Výsledky mnohých štúdií presahujú rámec tohto prehľadu. Przmou, cez ktorú sa realizoval výber údajov na zaradenie do práce, bola možnosť praktického lomu získaných poznatkov. Veď „nie je nič praktickejšie ako dobrá teória“. Izolácia izolovanej serotonínovej dysfunkcie pri depresii je tiež veľmi podmienená. Je zrejmé, že aktivitu tohto neurotransmiterového systému je potrebné zvážiť v štruktúre komplexu vzájomných vzťahov porúch noradrenergných, dopamínových, GABA, peptidergných a iných mediátorových systémov. Prezentované informácie, ktoré sú súčasťou modernej molekulárnej hypotézy depresie, je potrebné doplniť údajmi o ďalších biologických poruchách, ktoré sa pri tomto ochorení vyskytujú. Budú zohľadnené v našich ďalších publikáciách. Veľmi dúfame, že navrhované informácie o neurobiologických mechanizmoch depresívnych porúch budú pre lekárov užitočné.

Literatúra

1. Kessler R.S. a kol. Celoživotná a 12-mesačná prevalencia psychiatrických porúch DSM-III-R v Spojených štátoch: výsledky z National Comorbidity Survey // Arch Gen Psychiatry. - 1994. - Zv. 51. – S. 8-19.
2. Murray C.J.L., Lopez A.D. Globálna záťaž chorobami: komplexné hodnotenie úmrtnosti a chorobnosti na choroby, úrazy a rizikové faktory v roku 1990 a projekty do roku 2020, roč. I. - Harvard: Svetová zdravotnícka organizácia, 1996.
3. Rozumné používanie antidepresív: technický prehľad dôkazov pripravených pracovnou skupinou CINP / Ed. T. Bagai, H. Grunze, N. Sartorius: per. z angličtiny. - Petrohrad, 2006. - 174 s.
4. Stein D.J. Serotonergná neurocirkulácia pri poruchách nálady a úzkosti // Martin Dunitz Ltd. - 2003. - 82 s.
5. Mineka S., Watson D., Clark L.A. Komorbidita úzkosti a unipolárnych porúch nálady // Annu Rev Psychol. - 1998. - Zv. 49. – S. 377-412.
6. MacLeod A.K., Byrne A. Úzkosť, depresia a očakávanie budúcich pozitívnych a negatívnych skúseností // J Abnorm Psychol. - 1993. - Zv. 102. - S. 238-247.
7. Damasio A.R. Hypotéza somatických markerov a možná funkcia prefrontálneho kortexu // Philos Trans R Sos. - 1996. - Zv. 54S. - S. 1413-1420.
8. MacLean P.D. Psychosomatické ochorenie a viscerálny mozog: nedávny vývoj súvisiaci s Papezovou teóriou emócií // Psychosom Med. - 1949. - Sv. 11. - S. 338-353.
9. Rolls E.T. Teória emócií a jej aplikácia na pochopenie nervového základu emócií // Kognícia Emócie. - 1990. - Zv. 4. - S.161-190.
10. Videbach P. PET merania metabolizmu glukózy v mozgu a prietoku krvi pri veľkej depresii: kritický prehľad // Acta Psychiatr Scand. - 2000. - Zv. 101. - S. 11-20.
11. Narushima K., Kosier J.T., Robinson R.G. Prehodnotenie depresie po mozgovej príhode, lokalizácie intra- a inter-hemisférickej lézie pomocou metaanalýzy // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. - 2003. - Zv. 15. - S. 422-430.
12. Shimoda K., Robinson R.G. Vzťah medzi depresiou po mozgovej príhode a lokalizáciou lézie pri dlhodobom sledovaní // Biol Psychiatry. - 1999. - Zv. 45. – S. 187-192.
13. Camus V., Kraehenbuhl H., Preisig M. a kol. Geriatrická depresia a cievne ochorenia: aké sú súvislosti? // J Ovplyvniť nesúlad. - 2004. - Zv. 81, č. 1. - S. 1-16.
14. Firbank M.J., Lloyd A.J., Ferrier N., O "Brien J.T. Volumetrická štúdia hyperintenzít MRI signálu pri depresii v neskoršom veku // Am J Geriatr Psychiatry. - 2004. - Vol. 12, N 6. - S. 606-612 .
15. Seki T., Awata S., Koizumi Y. a kol. Asociácia medzi depresívnymi symptómami a cerebrovaskulárnymi léziami na MRI u starších jedincov žijúcich v komunite // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. - 2006. - Zv. 43, N 1. - S. 102-107.
16. Dahlstrom A., Fuxe K. Dôkazy o existencii monoamínových neurónov v centrálnom nervovom systéme // Acta Physiol Scand. - 1965. - Sv. 64. – S. 1-85.
17. Barkhatova V.P. Neurotransmitery a extrapyramídová patológia. – M.: Medicína, 1988.
18. Gromová E.A. Serotonín a jeho úloha v tele. – M.: Medicína, 1966.
19. Lutsenko N.G., Suvorov N.N. Regulácia biosyntézy serotonínu v centrálnom nervovom systéme // Uspekhi sovrem. biol. - 1982. - T. 94. - S. 243-251.
20. Bremmer J.D., Innis R.B., Salomon R.M. a kol. Meranie pozitrónovej emisnej tomografie cerebrálnych metabolických korelátov recidívy depresie vyvolanej depléciou tryptofánu // Arch Gen Psychiatry. - 1997. - Zv. 54. – S. 364-374.
21. Konyšová A.Zh. Metabolizmus serotonínu pri roztrúsenej skleróze a retrobulbárnej neuritíde (klinická a biochemická štúdia): Diss. …sladkosti. med. vedy. M., 1995.
22. Sergeev P.V. Receptory. - Volgograd, 1999.
23. Cox C., Cohen J. Signalizácia receptora 5-HT2B v pozadí žalúdka potkana: závislosť od prítoku vápnika, uvoľňovania vápnika a proteínkinázy C // Behav. Brain Res. - 1996. - Zv. 73. - S. 289.
24. Fox S.H., Brotchie J.M. Antiparkinsonský účinok antagonizmu receptora 5-HT2C v substantia nigra pars reticulata // Mov. Nesúlad. - 1997. - Zv. 12, Dod. 1. - S. 116.
25. Hanssen E., Nilsson A., Ericsson P. Heterogenita medzi astrocytmi hodnotená biochemickými parametrami // Adv. biosci. - 1986. - Sv. 61. - S. 235-241.
26. Holstege J.S., Knypers H.G. Projekcie mozgového kmeňa na motorické neuróny chrbtice: aktualizovaný komentár // Neuro. sci. - 1987. - Sv. 23. – S. 809-821.
27. Blier P., Ward N.M. Je úloha agonistov 5HT-1A pri liečbe depresie // Biol. Psychiatria. - 2003. - Zv. 53. – S. 193-203.
28. Connor J.D. a kol. Použitie GR 55562, selektívneho antagonistu 5-HT1D, na skúmanie podtypov receptora 5-HT1D sprostredkujúcich cerebrálnu vazokonstrikciu // Cephalgia. - 1995. - Zv. 15, Dod. 14. – S. 99.
29. Choi C, Maroteaux J. Imunohistochemická lokalizácia serotonínového 5-HT2B receptora v čreve myši, kardiovaskulárnom systéme a mozgu // FEBS Lett. - 1996. - Zv. 391. – S. 45.
30. Martin G.R. a kol. Agonisty a antagonisty 5-HT2C receptora na zvieracích modeloch úzkosti // Eur. Neuropharmacol. - 1995. - Zv. 5. - S. 209.
31. Misyuk N.S. a kol. Materiály na výmenu serotonínu v inhibičných stavoch mozgu. - Minsk, 1965.
32. Willner P. Platnosť, spoľahlivosť a užitočnosť modelu chronického mierneho stresu depresie: 10-ročný prehľad a hodnotenie // Psychofarmakológia. - 1997. - Zv. 134. - S. 319-329.
33. Papp M., Cruca P., Boyer P.-A., Mocaer E. Účinok agomelatínu v modeli chronického mierneho stresu u potkanov // Neuropsychofarmakológia. - 2003. - Zv. 28. – S. 694-703.
34. Golubev V.L., Levin Ya.I., Wayne A.M. Parkinsonova choroba a syndróm parkinsonizmu. – M.: MEDpress, 1999.

Kompletný zoznam referencií vrátane 51 položiek je v redakcii.

Antiemetiká

Centrum zvracania (obr. 52) sa nachádza v predĺženej mieche. Vzrušený impulzmi z mozgovej kôry (nepríjemný vzhľad, zápach), s podráždením receptorov vestibulárneho aparátu (kinetóza), hltanu, žalúdočných receptorov (serotonínové 5-HT 3 receptory na koncoch aferentných vlákien vagusu) . Okrem toho je centrum zvracania excitované stimuláciou receptorov spúšťacej zóny centra zvracania (nachádza sa v spodnej časti IV komory mozgu; nie je chránené hematoencefalickou bariérou).

Zvracanie je spôsobené kontrakciami brušných svalov a bránice na pozadí relaxácie dolného pažerákového zvierača, svalov žalúdka a kontrakcie pylorického zvierača.

Ako antiemetiká sa používajú M-anticholinergiká pôsobiace na centrálny nervový systém, blokátory histamínových H 1 receptorov, blokátory dopamínových D 2 receptorov, blokátory serotonínových 5-HT 3 receptorov, dronabinol.

Od M-anticholinergiká bežne používané ako antiemetikum skopolamín. Liečivo je účinné pri zvracaní spojenom s podráždením receptorov vestibulárneho aparátu. Predovšetkým sa používa pri kinetóze (vzdušná choroba, morská choroba) ako súčasť tabliet Aeron 0,5 hodiny pred letom, cestou po mori. Doba pôsobenia je cca 6 hodín.

Pre dlhšie trvanie účinku sa používa transdermálny terapeutický systém (náplasť) so skopolamínom. Náplasť sa nalepí na zdravú kožu (zvyčajne za ucho); doba pôsobenia 72 hodín.

Pohybová choroba môže byť účinná blokátory histamínových H1 receptorov prometazín, difenhydramín.

prometazín(diprazin, pipolfen) - derivát fenotiazínu, účinné antialergické liečivo, používa sa aj ako antiemetikum pri kinetóze, poruchách labyrintu, po chirurgických operáciách. Liečivo sa podáva perorálne a tiež pomaly intramuskulárne alebo intravenózne.

Podobne ako iné fenotiazíny má prometazín M-anticholinergné a a-adrenergné blokujúce vlastnosti; môže spôsobiť sucho v ústach, poruchy akomodácie, zadržiavanie moču, zníženie krvného tlaku. Prometazín má sedatívny účinok. Pri jeho používaní sa môžu vyskytnúť kožné vyrážky, fotosenzitivita kože.

difenhydramín(difenhydramín) - antialergické a hypnotikum. Antiemetický účinok difenhydramínu sa prejavuje najmä pri kinetóze.

blokátory D2 receptorovúčinný pri zvracaní spojenom s excitáciou receptorov spúšťacej zóny centra zvracania, najmä pri infekčných ochoreniach, zvracaní tehotných žien, chemoterapii nádorov, pri pôsobení látok stimulujúcich D2 receptory (apomorfín atď.). Používa sa ako antiemetiká tietylperazín(torekan), perfenazín(etaperazín), haloperidol, metoklopramid, domperidón a i.. Antiemetický účinok metoklopramidu a domperidónu podporujú aj ich gastrokinetické vlastnosti (zvýšený tonus dolného pažerákového zvierača, zvýšená motilita žalúdka, otvorenie pylorického zvierača).

V prípade zvracania spojeného s použitím chemoterapeutických (cytostatických) protinádorových látok (stimulujúcich uvoľňovanie sérotonínu z enterochromafínových buniek čreva, ktorý pôsobí na 5-HT3 receptory zakončenia aferentných vlákien vagu), sa ukázal metoklopramid byť účinný medzi týmito liekmi, ktoré okrem D 2 - receptorov stredne blokujú serotonínové 5-HT 3 receptory. Metoklopramid sa podáva perorálne, v závažnejších prípadoch sa podáva intramuskulárne alebo intravenózne pomaly pri zvracaní spojenom s chemoterapiou alebo rádioterapiou nádorov, pri ochoreniach tráviaceho traktu, migréne.

Účinnejšie pri zvracaní spojenom s užívaním protirakovinových liekov, rádioterapie nádorov, boli blokátory 5-HT3 receptorov ondansetrón, tropisetron, granisetron. Tieto lieky sú tiež najúčinnejšie na prevenciu a liečbu pooperačného zvracania. Antiemetický účinok týchto liekov je spojený s blokádou 5-HT 3 receptorov v spúšťacej zóne centra zvracania a na koncoch aferentných vlákien vagusu. Lieky sa predpisujú perorálne a podávajú sa intravenózne.

Vedľajšie účinky: bolesť hlavy, slabosť, zápcha alebo hnačka, zadržiavanie moču.

V prípadoch, keď tieto lieky nie sú dostatočne účinné u pacientov užívajúcich protirakovinové lieky, je predpísané perorálne podávanie. dronabinol - prípravok z tetrahydrokanabinolu (účinná látka indického konope), ktorý má najmä antiemetické vlastnosti (tabuľka 11).

Vedľajšie účinky dronabinolu: eufória (nie vždy príjemná pre onkologických pacientov), ​​dysfória, drogová závislosť, a-adrenergný blokujúci účinok (zníženie krvného tlaku, tachykardia, ortostatická hypotenzia), nižšie hladiny testosterónu, nižší počet spermií, imunita.

ANTI-EMEMITY

Antiemetický účinok môžu mať lieky pôsobiace na rôzne časti nervovej regulácie aktu zvracania:

1) ak je zvracanie spôsobené lokálnym podráždením žalúdka, potom po odstránení dráždivých látok môžu byť obalované (prípravky z ľanových semien, ryže, škrob atď.), adstringenty (tanín, tanalbín, plody čerešne vtáčej a pod.) použitý, a lepšie - kombinovaný antacidový prípravok - ALMAGEL A;

2) ak je zvracanie spôsobené excitáciou neurónov centra zvracania (alebo spúšťacej zóny), potom sa používajú iné prostriedky. Predtým sa používali sedatíva a hypnotiká, ale teraz boli vytvorené moderné neurotropné lieky.

Tieto lieky možno rozdeliť do nasledujúcich podskupín:

1. Cholinolytiká alebo M-anticholinergiká. Používa sa najmä na prevenciu a liečbu morskej a vzdušnej choroby, ako aj pri Meniérovej chorobe. Ide o ochorenia, pri ktorých je zvracanie spôsobené podráždením vestibulárneho aparátu. Spravidla sa používajú M-cholinergné blokátory ako SCOPOLAMINE a HYOSCYAMIN. Tieto alkaloidy sa spolu s atropínom nachádzajú v belladonne, kurníku, droge a scopolia.

Vyrábajú sa tablety "AERON" (0, 0005) - obsahujúce skopolamín a hyoscyamín. Priraďte 1-2 tablety denne.

Na rovnaké účely sa používa nasledujúca podskupina fondov:

2. Antihistaminiká- Blokátory H1-histamínu (difenhydramín, diprazín - najaktívnejšie a dokonca najúčinnejšie pri zvracaní akejkoľvek genézy, vrátane vestibulárneho zvracania).

Veľmi účinné sú antiemetiká

neuroleptiká. Ide o tretiu podskupinu neurotropných antiemetík.

3. Antipsychotiká a predovšetkým deriváty fenotiazínu: AMINAZÍN, TRIFTAZÍN, ETAPERAZÍN, FLUORFENÁZÍN, TIETHYLPERAZÍN (TOREKAN) a iné. Thietylperazín (Torecan) je považovaný za najlepší vďaka svojmu silnému selektívnemu pôsobeniu a absencii vedľajších účinkov. Okrem toho sa používajú neuroleptiká – deriváty butyrofenónu (HALOPERIDOL, DROPERIDOL), ktoré sú účinné aj pri zvracaní centrálneho pôvodu.

Antiemetikum DOMPERIDON (MOTILIUM; v tab. 0, 01) je štruktúrou podobné skupine butyrofenónových liekov (droperidol, pimozid), v účinku je podobné ako metoklopramid. Je antagonista D2 receptora, nepreniká hematoencefalickou bariérou (na rozdiel od cerucalu) a nespôsobuje extrapyramídové poruchy.

Liek je indikovaný s funkčnými poruchami gastrointestinálneho traktu, hypotenziou žalúdka, refluxnou ezofagitídou. Liek zmierňuje dyskinézu žlčníka.

Vedľajšie účinky: zvýšená hladina prolaktínu, bolesť hlavy, sucho v ústach, závrat.

Antiemetický účinok neuroleptík je spôsobený najmä ich inhibičným účinkom na D-receptory (dopamín) chemoreceptorovej spúšťacej zóny zvracacieho centra.

Okrem blokátorov D-receptorov majú lieky, ktoré blokujú serotonínové receptory, antiemetický účinok.

Blokátory serotonínových 5-HT3 (alebo S3-) receptorov

(5-HT - zo slov 5-Hydroxy Tryptofán, S - zo Serotonínu).

Podtypy serotonínových receptorov:

Zastúpené sú hlavne 5-HT1 - (alebo S1) receptory

v hladkých svaloch gastrointestinálneho traktu;

5-HT2 - (alebo S2) v hladkých svaloch krvných ciev, priedušiek, na krvných doštičkách;

5-HT3 - (alebo S3) v periférnych tkanivách a v centrálnom nervovom systéme.

Jedným z nových antiemetík používaných na prevenciu zvracania pri chemoterapii onkologických pacientov je liek TROPISETRON (Tropiseptronum; synonymum - NAVOBAN; dostupný v kapsulách po 0,005 a v amp. 5 ml 0,1 % roztoku). Trvanie účinku lieku je 24 hodín.

Tropisetron je indikovaný na prevenciu zvracania počas chemoterapie u onkologických pacientov, priebeh je 6 dní. Denná dávka je 0,005, ktorá sa predpisuje pred jedlom.

Vedľajšie účinky: dyspepsia, závraty, zápcha, zvýšený krvný tlak. Nakoniec existujú lieky, ktoré majú antiemetický účinok, ale majú zmiešanú povahu účinku.

5. METOKLOPRAMID (Metoklopramidum; synonymá - REGLAN, CERUCAL; v tab. 0, 01 a 2 ml (10 mg) na amp.) - liek, ktorý je špecifickým blokátorom dopamín(D2) a tiež serotonín(5-HT3) receptory. Je podstatne viac

aktívne ako iné prostriedky (napríklad chlórpromazín).

Droga poskytuje:

Antiemetický a antikonvulzívny účinok.

Okrem toho reguluje funkciu gastrointestinálneho traktu, normalizuje jeho tón a motilitu;

Podporuje hojenie žalúdočných a dvanástnikových vredov.

Ako antiemetikum je metoklopramid indikovaný na:

Intoxikácia srdcovými glykozidmi;

Na prevenciu vedľajších účinkov cytostatík a antiblastómových antibiotík;

porušenie stravy;

Komplexná liečba peptického vredu, pacienti s gastritídou;

Dyskinéza orgánov brušnej dutiny, plynatosť;

Zvracanie tehotných žien;

Droga sa používa:

Skvalitniť RTG diagnostiku chorôb žalúdka a tenkého čreva;

S migrénou, Tourettovým syndrómom (generalizované tiky a vokalizácia u detí).

Vedľajšie účinky: zriedkavo možné javy parkinsonizmu (je potrebné zaviesť kofeín), ako aj ospalosť, hučanie v ušiach, sucho v ústach.

Predpísať liek po jedle.

Podobné informácie.

Hoci napríklad metergolín pôsobí prevažne na 5-HT2 receptory. V súčasnosti existuje niekoľko selektívnych blokátorov 5-HT3 receptorov, ako aj 5-HT2A a 5-HT2C receptorov. Chemické vzorce všetkých týchto liečiv sú veľmi odlišné a neboli identifikované žiadne štruktúrne znaky zodpovedajúce ich afinite k určitým receptorom.

Typickým blokátorom 5-HT2A je ketanserín. Niekoľko 5-HT3 blokátorov sa testuje na liečbu gastrointestinálnych porúch. Najmä ondansetrón, dolasetrón a granisetron sa ukázali ako vysoko účinné pri protirakovinovom zvracaní (Grunberg a Hesketh, 1993-pozri).

Klinické účinky látok, ktoré ovplyvňujú prenos, sú často oneskorené. To platí najmä pre tie, ktoré sa používajú na afektívne poruchy - a. Táto vlastnosť upozornila na zmeny v hustote a citlivosti serotonínových receptorov, ktoré sa vyvíjajú na pozadí dlhodobého užívania zodpovedajúcich liekov. Experiment ukázal pokles hustoty a citlivosti serotonínových receptorov spôsobený ich stimulantmi. Ide o kompenzačnú reakciu typickú pre mnohé systémy mediátorov. Zároveň je u potkanov a myší pokles hustoty a citlivosti 5-HT2C receptorov spôsobený dlhodobým užívaním blokátorov týchto receptorov (Sanders-Bush, 1990). Tento paradoxný účinok vyvolal veľký záujem, čiastočne preto, že je charakteristický pre mnohé lieky používané na klinike, najmä klozapín, ketanserín a amitriptylín. Všetky tieto lieky a niektoré ďalšie blokátory 5-HT2A a 5-HT2C receptora znižujú konštitutívnu (nie v dôsledku väzby ligandu) aktiváciu receptora v bunkovej línii exprimujúcej cDNA 5-HT2C receptora (Barker et al., 1994). To nezapadá do klasických predstáv o pôsobení blokátorov, podľa ktorých tieto lieky len zabraňujú vplyvu stimulantov, ale samy o sebe nemajú žiadne účinky. Niektoré blokátory 5-HT2A a 5-HT2C receptorov pôsobia podľa klasickej schémy. Zatiaľ nie je známe, či tieto rozdiely majú nejaký klinický význam.

ketanserín

Štrukturálny vzorec ketanserínu.

Objav ketanserínu (štrukturálny vzorec je uvedený nižšie) znamenal novú éru vo farmakológii serotonergných liečiv. Tento liek je silný 5-HT2A blokátor; je menej aktívny vo vzťahu k 5-HT2C receptorom a nemá takmer žiadny účinok na 5-HT1-, 5-HT3- a 5-HT4 receptory. Je dôležité poznamenať, že ketanserín má tiež vysokú afinitu k α-adrenergným receptorom a receptorom H1 (Janssen, 1983).

U pacientov s arteriálnou hypertenziou ketanserín znižuje krvný tlak približne v rovnakom rozsahu ako. Zrejme znižuje tón kapacitných aj odporových ciev. Tento účinok je samozrejme spôsobený blokádou nie 5-HT2A receptorov, ale al-adrenergných receptorov. Ketanserín inhibuje serotonínom indukovanú agregáciu krvných doštičiek, ale nemá výrazný účinok na účinok iných stimulantov agregácie. V USA ketanserín zatiaľ nie je dostupný, ale vyrába sa v Taliansku, Holandsku, Švajčiarsku a niektorých ďalších krajinách. Neboli opísané žiadne závažné vedľajšie účinky. Biologická dostupnosť pri perorálnom podaní je asi 50 %, T1/2 - 12-25 hodín Hlavnou cestou eliminácie je metabolizmus v pečeni.

Niektoré látky blízke ketanserínu, ako je ritanserín, sú selektívnejšie, pretože majú nízku afinitu k α-adrenergným receptorom. Súčasne je ritanserín, podobne ako väčšina ostatných blokátorov 5-HT2A, tiež dosť aktívny proti receptorom 5-HT2c. Fyziologické dôsledky blokády 5-HT2C receptorov ešte nie sú jasné. Experimentálny liek MDL-100,907 je prvým z novej série 5.HTm-blokátorov s vysokou selektivitou pre tieto receptory (v porovnaní s 5-HT2C receptormi). Prvé štúdie MDL-100 907 pri schizofrénii zatiaľ nepriniesli presvedčivé výsledky.

Atypické antipsychotiká

Blokátor 5-HT2A a 5-HT2C receptorov klozapín je členom novej triedy antipsychotík. V porovnaní s klasickými antipsychotikami spôsobuje extrapyramídové poruchy menej často a je účinnejší vo vzťahu k negatívnym symptómom. Okrem toho má klozapín vysokú afinitu k určitým typom receptorov.

Jedným z moderných prístupov k vývoju nových neuroleptík je príprava liečiv, ktoré kombinujú vlastnosti blokátora 5-HT2A, blokátora 5-HT2C a blokátora D2 (Leysen et al., 1993). Risperidón teda účinne blokuje 5-HTm aj D2 receptory. Existujú dôkazy, že pri nízkych dávkach risperidón zmierňuje negatívne symptómy schizofrénie a zriedkavo spôsobuje extrapyramídové poruchy. Tieto poruchy sú však celkom bežné pri dávkach nad 6 mg/deň. Iné atypické antipsychotiká - kvetiapín a olanzapín - pôsobia na mnohé receptory, ale ich antipsychotický účinok je zjavne spôsobený blokádou dopamínových a serotonínových receptorov.

metysergid

Metisergid (butanolamid kyseliny 1-metyllysergovej) je chemickou štruktúrou podobný metylergometrínu.

metysergid je blokátor receptorov 5-HT2A a 5-HT2C (v niektorých experimentálnych modeloch sa zdá, že pôsobí ako čiastočný agonista). Inhibuje vazokonstrikčný účinok serotonínu, ako aj účinky serotonínu na iné orgány hladkého svalstva. Centrálne účinky serotonínu môžu byť blokované alebo reprodukované metysergidom. Tento liek nemá selektivitu, pretože pôsobí aj na 5-HT receptory; zároveň sú jeho klinické účinky zrejme primárne spôsobené blokádou 5-HT2 receptorov. Napriek tomu, že metysergid je derivát námeľových alkaloidov, jeho vazokonstrikčný účinok a stimulačný účinok na svaly maternice sú slabo vyjadrené.

Metisergid sa používa na prevenciu záchvatov migrény a iných typov bolestí hlavy cievneho pôvodu (vrátane Hortonovej bolesti hlavy). Pri už rozvinutom útoku to nie je účinné. Ochranný účinok metysergidu trvá 1-2 dni. Po ukončení liečby tento účinok pretrváva pomerne dlho, pravdepodobne v dôsledku akumulácie metysergidového metabolitu metylergometrínu, ktorý je účinnejší ako materská látka. Metisergid sa používa na hnačku a malabsorpciu u pacientov s karcinoidným syndrómom, ako aj postgastroresekčným dumpingovým syndrómom – sérotonín hrá dôležitú úlohu v patogenéze oboch stavov. Metysergid zároveň neovplyvňuje účinky iných biologicky aktívnych látok vylučovaných karcinoidmi (napríklad kiníny). Preto je pri zhoršenej absorpcii u pacientov s karcinoidným syndrómom výhodnejšie predpísať oktreotid, ktorý blokuje uvoľňovanie všetkých biologicky aktívnych látok karcinoidmi.

Vedľajšie účinky metysergidu sú zvyčajne mierne a dočasné, hoci niekedy sa liek musí vysadiť. Najčastejšie sa pozorujú gastrointestinálne poruchy (pálenie záhy, hnačka, kŕčovité bolesti brucha, nevoľnosť a vracanie) a ischemické poruchy spojené s vazospazmom (necitlivosť, brnenie a bolesť končatín, bolesť v dolnej časti chrbta a brucha); zriedkavejšie závažnejšie stavy sú pozorované, napr. exacerbácia ischemickej choroby srdca). K ústredným vedľajším účinkom patrí nerovnováha, ospalosť, slabosť, závraty, nervozita, nespavosť, zmätenosť, nepokoj, halucinácie a dokonca aj naplno rozvinutá psychóza. Závažnou komplikáciou pozorovanou pri dlhodobom používaní je zápalová fibróza (retroperitoneálna, pleuropulmonálna, koronárne cievy a endokard). Zvyčajne po vysadení lieku fibróza zmizne, ale existujú prípady trvalého poškodenia srdcových chlopní. V tomto ohľade je na prevenciu záchvatov migrény lepšie používať iné lieky - (napríklad propranolol), amitriptylín a NSAID. Ak je potrebné dlhodobé užívanie metysergidu, potom sa preruší na 3 týždne alebo viac každých 6 mesiacov.

Štrukturálny vzorec cyproheptadínu.

Tento liek je podobný fenotiazínovým H1-blokátorom tak chemickou štruktúrou, ako aj výrazným neblokujúcim účinkom. Okrem toho cyproheptadín inhibuje serotonergný prenos v orgánoch hladkého svalstva blokovaním 5-HT2A receptorov a má tiež slabý M-anticholinergný a antidepresívny účinok.

Vlastnosti a klinické použitie cyproheptadínu sú do značnej miery rovnaké ako u iných H1 blokátorov. Je účinný pri alergických kožných reakciách (najmä sprevádzaných svrbením) a zrejme aj pri studenej žihľavke. Blokujúci účinok cyproheptadínu na 5-HT2A receptory pri takýchto stavoch nehrá žiadnu úlohu – tieto receptory sa nezúčastňujú na vzniku alergických reakcií u ľudí. Niektorí odborníci odporúčajú použitie cyproheptadínu na odstránenie vedľajších účinkov na sexuálnu funkciu inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (sertralín). Vzhľadom na blokujúci účinok 5-HT2A sa cyproheptadín môže použiť pri post-gastroresekčnom dumpingovom syndróme, zvýšenej intestinálnej motilite u pacientov s guľôčkovým syndrómom s karcinoidným syndrómom a na prevenciu záchvatov migrény. Pri všetkých týchto stavoch však cyproheptadín nie je liekom voľby.

Vedľajšie účinky cyproheptadínu sú do značnej miery rovnaké ako u iných H1 blokátorov (napr. ospalosť). U detí sa pozoruje zrýchlenie rastu a prírastok hmotnosti – zrejme v dôsledku účinku cyproheptadínu na reguláciu sekrécie GH.

vyhliadky

Vývoj nových selektívnych serotonergných látok je uľahčený molekulárno-genetickými metódami - cDNA klonovaním rôznych podtypov serotonínových receptorov a selektívnych serotonínových transportérov, chovom myší s inaktivovanými génmi a pod. Dnes je známe, že konštitutívne (nie v dôsledku väzby na ligandy) aktivácia je charakteristická pre serotonínové receptory. Niektoré blokátory týchto receptorov jednoducho bránia naviazaniu stimulantov na ne, zatiaľ čo iné - inverzné agonisty - potláčajú aj konštitutívnu aktiváciu (to znamená, že stabilizujú receptor v inaktivovanej konformácii). Údaje o možnosti takejto aktivácie in vivo sú zatiaľ vzácne, no napriek tomu sa vyvíjajú a študujú lieky, ktoré eliminujú nielen následky nadmernej sekrécie serotonínu, ale aj konštitutívnu aktiváciu serotonínových receptorov. Vznik experimentálnych modelov takých komplexných duševných porúch, ako je úzkosť, depresia, agresivita, obsesie atď., umožnil predpovedať terapeutické účinky súčasnej blokády niekoľkých podtypov serotonínových receptorov. Ďalšie zlepšenie takýchto modelov umožní objasniť úlohu serotonínových receptorov v mechanizmoch spánku, sexuálneho a stravovacieho správania, emócií, vnímania, citlivosti na bolesť, kontroly pohybu, trávenia a iných fyziologických procesov. To umožní cielenejšie ovplyvňovať sérotonergný prenos a následne účinnejšiu liečbu mnohých psychických a somatických porúch.

(Serotónium, syn.: 5-hydroxytryptamín, 5-OT, enteramín) je biologicky aktívna látka zo skupiny indolylalkylamínov. V chem. pomer je 3-(beta-aminoetyl)-5-hydroxyindol; C10H12N2O:

S. je v prírode rozšírený. Nachádza sa v mnohých jedlých a nejedlých rastlinách, vrátane tých, ktoré sú pre človeka jedovaté, ako aj v množstve mäkkýšov a iných bezstavovcov, v jede niektorých druhov hmyzu a v tkanivách všetkých stavovcov. U cicavcov a ľudí je až 90 % serotonínu obsiahnutých v enterochromafínových bunkách čreva (0,9 – 8,6 μg na 1 g čerstvého tkaniva), v súvislosti s ktorým bol S. prvýkrát nazývaný enteramín. Veľa S. je obsiahnuté aj v ľudských krvných doštičkách a teplokrvných živočíchoch (2,4 ± 0,5 µmol na 1 g proteínu). Koncentrácia S. v plnej krvi kolíše od 0,05 do 0,2 mg/l. S. sa vo významnom množstve hromadí v žírnych bunkách kože, v tkanivách pľúc, sleziny, obličiek a pečene. údržba S. v rôznych oddeleniach c. n. s. nerovnomerne. V najväčšom množstve sa nachádza v hypotalame a strednom mozgu. Relatívne menej S. obsahuje talamus, hipokampus, mozoček a sivá hmota miechy. Veľké množstvo S. sa nachádza v epifýze (u ľudí až 22,8 μg / g) a maximálny obsah S. v tejto žľaze sa pozoruje počas dňa a minimálny - v noci. Bunky schopné syntetizovať a akumulovať S. sa označujú ako systém APUD, alebo systém APUD (Amine precursor uptake and decarboxylation), t.j. na systém buniek, ktoré zachytávajú amínové prekurzory a dekarboxylujú ich (pozri systém APUD).

Fyzikálne a chemické vlastnosti a metódy stanovenia. Vo forme voľnej bázy je S. biely prášok bez zápachu, mierne rozpustný v metylalkohole a 95% etylalkohole. Nerozpustný v absolútnom etylalkohole, pyridíne, chloroforme, etylacetóne, éteri, benzíne; t°pl 209-212°; hovoria hmotnosť (hmotnosť) 176,2. Pri pH 5,4 má vodný roztok serotonínu absorpčné maximá 275 a 293 mikrónov. Pri pH 4,0 spôsobuje ožarovanie roztokov serotonínu ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 295 mikrónov fluorescenciu s maximom v oblasti 550 mikrónov.

Vzhľadom na to, že S. je nestabilný vo forme voľnej zásady, je izolovaný vo forme rôznych solí (napr. pikrovej, adipovej, salicylovej atď.) alebo vo forme kreatinín-sulfátového komplexu. Posledne uvedený je svetložltý kryštalický prášok bez zápachu. Rozpustný vo vode, butanole, heptáne, acetóne, ľadovej kyseline octovej; t°pl 207 - 216°; hovoria hmotnosť (hmotnosť) 405.

Pre definíciu S. v tkaninách použite hl. arr. histochemické metódy výskumu(pozri), na základe redukcie amoniakálneho striebra, reakcií s diazóniovými soľami alebo chromafínových reakcií, ako aj na excitácii fluorescencie (pozri): modrastá na nefixovaných rezoch alebo zlatožltá na formalínom fixovaných rezoch. V biol. Kvapaliny S. sa stanovujú biologickými, chemickými, chromatografickými a fluorimetrickými metódami (pozri Fluorimetria, Chromatografia). V klinovej praxi, napr. pri diagnóze karcinoidného syndrómu (pozri Karcinoid ), sa úroveň biosyntézy S. v organizme odhaduje zvyčajne definíciou súčtu 5 hydroxyindolov alebo obsahu 5 hydroxyindolyloctovej k - ste v moči.

Výmena serotonínu. V organizme S. sa tvorí z tryptofánu (pozri), to-ry sa vplyvom tryptofánhydroxylázy na začiatku hydroxyluje za vzniku 5-hydroxytryptofánu (limitné štádium). Potom sa vplyvom dekarboxylázy 5-hydroxytryptofán dekarboxyluje a premení na C. Bežne sa cca. 1 - 3% tryptofánu vstupuje do tela s jedlom, s karcinoidom - až 60%, čo spôsobuje hyperserotoninémiu a príznaky karcinoidného syndrómu. Syntetizovaný S. sa hromadí v bunkových depotoch vo forme granúl (až 75 %) a vo voľnej forme (až 25 %).

Hlavným spôsobom deštrukcie S. je oxidatívna deaminácia pod vplyvom MAO (pozri Monoaminooxidáza). V tomto prípade vzniknutý 5-hydroxyindolilacetaldehyd sa vplyvom aldehyddehydrogenázy oxiduje na kyselinu 5-hydroxypndolyloctovú, ktorá sa vylučuje obličkami (normálne v priemere 5,0 ± 0,65 mg za deň). Aktivita MAO je najvyššia v bunkách obsahujúcich C. Malá časť C. podlieha N-acetylácii. V epifýze zo S. sa najskôr tvorí N-acetylserotonín, ktorý sa mení vplyvom oksiindol-0-metyl-transferázy hl. arr. v N-acetyl-5-metoxy-tryptamín - melatonín (pozri), to-ry sa považuje za hormón epifýzy. Okrem toho sa v epifýze tvoria napríklad ďalšie indoly. 5-hydroxytryptopol, 5-metoxytryptol. Aktivácia N-acetylačného enzýmu je sprostredkovaná P-adrenergnými receptormi.

Etanol a rezerpín môžu podporiť proces redukcie 5-hydroxyindolylacetaldehydu na 5-hydroxytryptopol, ku ktorému dochádza za účasti aldehydreduktázy. Avšak len cca. 1 % 5-hydroxyindolylacetaldehyd. V niektorých tkanivách môže byť S. v malých množstvách metabolizovaný N-metyláciou za účasti enzýmu indolamín-N-metyltransferázy nachádzajúceho sa v ľudskom pľúcnom a mozgovom tkanive, čo vedie k tvorbe bufotenínu (N,N-dimetyltryptamínu) v telo, ktoré má halucinogénne vlastnosti. Okrem toho metabolity C. spomedzi 5-hydroxyindolov môžu pod vplyvom decyklizačného enzýmu a transaminácie podliehať ďalším transformáciám (pozri Transaminácia), čo vedie k tvorbe farebných metabolických produktov C.

Jeden z biol. mechanizmov na udržanie optimálnej hladiny fyziologicky aktívneho S. v organizme je sérotoninopexia (pozri).

Interakcia serotonínu so serotonergnými receptormi

Podľa moderných predstáv S. ovplyvňuje funkcie rôznych orgánov a tkanív interakciou so špecifickými serotonergnými receptormi, ktoré sú naň citlivé, raž zrejme patrí medzi chemoreceptory membránového typu. S pomocou pharmakol. výskumné metódy (použitie antagonistov S.) sú pridelené tri typy bunkových receptorov, citlivé na S.. Dostali označenie D-, M- a T-serotonergné receptory.

D-serotonergné receptory, ktoré sú blokované dietylamidom kyseliny lysergovej (pozri) a dibenzilínom, sú lokalizované hlavne v hladkých svaloch vnútorných orgánov. Po interakcii S. s týmito receptormi nasledujú kontrakcie hladkých svalov. M-serotonergné receptory sú blokované morfínom a niektorými ďalšími látkami. Nachádzajú sa na adrese arr. v autonómnych gangliách. Ovplyvnením týchto receptorov spôsobuje S. gangliostimulačný účinok. T-serotonergné receptory (blokované tipindolom) sa nachádzajú v kardiopulmonálnej reflexogénnej zóne. Pôsobením na ne S. vyvoláva koronárne a pľúcne chemoreflexy. V mozgu sa našli D- aj M-serotonergné receptory. Predpokladá sa, že v c. n. s. existujú aj T-serotonergné receptory. Interakcia S. so špecifickými receptormi je sprevádzaná aktiváciou adenylátcyklázy, čo vedie k zvýšeniu intracelulárnej tvorby cyklického adenozínmonofosfátu. V nek-rych telách (napr. v hladkých svaloch čriev) vplyvom S. sa zvyšuje tvorba cyklického guanozínmonofosfátu.

Úloha serotonínu v činnosti nervového systému. V c. n. s. sérotonín hrá úlohu sprostredkovateľa synaptického prenosu nervových vzruchov (pozri mediátory). Myšlienku funkcie mediátora C. prvýkrát vyjadrili Brodie a Shore (V. V. Brodie, P. A. Shore, 1957) na základe údajov o prítomnosti špecifického systému neurónov syntetizujúcich C. v mozgu zvierat a ľudí. C. vytvorený v týchto neurónoch sa pohybuje pozdĺž axónov, dosahuje ich zakončenia a po uvoľnení z nich interaguje so serotonergnými receptormi iných neurónov.

Hlavný počet syntetizujúcich neurónov S. sa nachádza v jadrách švu (nuclei raphe), ktoré sa nachádzajú v centrálnej časti stredného mozgu a medulla oblongata. Existencia v týchto jadrách S., ich lokalizácia a komunikácia s inými oddeleniami c. n. s. švédski vedci Dahlstrom a Fuchse (A. Dahlstrom, K. Fuxe, 1964) zistili pomocou histochemických výskumných metód. Navrhli tiež klasifikáciu jadier obsahujúcich neuróny syntetizujúce serotonín, podľa ktorej je v mozgu 9 takýchto jadier. Tieto jadrá sú označené latinským písmenom B s príslušnými číselnými indexmi. Najviac kaudálne umiestnené svetlé (B1) a tmavé (B2) jadrá sa nachádzajú v medulla oblongata. Z nich vznikajú axóny zostupujúce do miechy, ktorých zakončenia sú segmentovo rozmiestnené po celej jej dĺžke. Najviac rostrálne dorzálne (B7) a stredné (B8) jadrá raphe sa nachádzajú v strednom mozgu a spôsobujú vzostupné serotonergné dráhy vedúce do diencephalon a telencephalon. Neuróny zostávajúcich jadier majú krátke axóny končiace v štruktúrach mozgového kmeňa a mozočku. Neuróny uvedených jadier, axóny z nich vybiehajúce a ich zakončenia sa považujú za špecifický serotonergný systém mozgu, anatomicky spojený s jeho ďalšími oddeleniami.

Boli opísané dve hlavné serotonergné dráhy: mezolimbická (z jadra B8 do hipokampu, hypotalamu, septa a limbického kortexu) a mezostriatálna (z jadra B7 do striata, talamu, hypotalamu a neokortexu). Terminály týchto ciest v týchto štruktúrach sú rozmiestnené nerovnomerne. V neokortexe teda dochádza k zvýšeniu ich hustoty od spodných vrstiev k horným a k prevahe axodendritických kontaktov nad axosomatickými, čo je typické pre nešpecifické štruktúry mozgu.

Pomocou metódy elektrónového mikroskopu sa zistilo, že tieto kontakty sú reprezentované varikóznymi predĺženiami bezmyelínových vlákien obsahujúcich granule C. V tejto súvislosti sa predpokladá, že C. z nich uvoľnený môže mať vzdialený vplyv na susedné formácie. Takáto organizácia kontaktov serotonergných zakončení vytvára možnosť modulačného účinku serotonergných štruktúr mozgu na aktivitu kortikálnych neurónov a charakter ich odpovedí na signály prichádzajúce špecifickými aferentnými dráhami, ktoré smerujú do zmyslových orgánov, čo určuje účasť týchto štruktúr na procesoch vnímania, spracovania a fixácie informácií. Existencia uvedených vplyvov je potvrdená pomocou elektrofiziolu. výskumné metódy. Zistilo sa napr., že S. ovplyvňuje potenciály mozgu spôsobené zmyslovými podnetmi. Vlastnosti organizácie serotonergného systému mozgu a jeho široké spojenie s inými oddeleniami c. n. s. určujú účasť tohto systému na regulácii mnohých funkcií tela a zložitých foriem správania. Zároveň hrá dôležitú úlohu vzájomný vzťah serotonergného systému mozgu s neurosekrečnými jadrami hypotalamu (pozri), ktoré majú najbližší anatomický a funkčný vzťah k hypofýzno-nadobličkovému systému.

Sérotonergný systém mozgu sa podieľa na regulácii celkovej úrovne aktivity c. n. s., cykly spánku – bdenie, celková motorická aktivita, rôzne formy emocionálneho správania, pamäť a procesy učenia. Zároveň je veľmi dôležitá interakcia serotonergného systému mozgu s jeho ďalšími neurotransmiterovými systémami, vrátane nora-drenergického systému. Pre spracovanie informácií sú teda nevyhnutné modulačné účinky serotonínergného a noradrenergného systému mozgu, ktoré sa zvyšujú s nárastom emočného stresu. Uvoľnenie S. z terminálov zvyšuje cirkuláciu vzruchu v nervových systémoch spojenú s vnímaním a fixáciou informácií a prispieva k prechodu neurodynamickej fázy fixácie pamäťových stôp do fázy štrukturálnych a metabolických zmien, t.j. transformácia krátkodobej pamäte na dlhodobú pamäť, ktorá sa podieľa na regulácii emocionálneho stavu , S. hrá dôležitú úlohu pri formovaní emocionálnej pamäte (pozri).

Konjugované vplyvy serotonergného a noradrenergného systému mozgu do značnej miery určujú fázovú štruktúru spánku (pozri), t. j. pomer pomalých a paradoxných fáz spánku. Zároveň sérotonergný systém súvisí predovšetkým s organizáciou pomalovlnnej fázy spánku. U zvierat zvýšenie fiziol. v medziach aktivity sérotonínergných štruktúr mozgu je sprevádzaný poklesom celkovej úrovne motorickej a predbežne-sekvenčnej aktivity. U ľudí pri užívaní tryptofánu (hlavný zdroj C.) dochádza k prehĺbeniu spánku a zníženiu motorickej aktivity.

Sérotonergný systém mozgu sa podieľa na regulácii sexuálneho správania. Zistilo sa, že zvýšenie hladiny C. v mozgu je sprevádzané inhibíciou sexuálnej aktivity a znížením obsahu serotonínu v c. n. s. vedie k jej zvýšeniu. Pokusy na zvieratách tiež ukázali, že serotonergný systém mozgu sa podieľa na regulácii agresívnych stavov. Svedčí o tom fakt, že pokles jeho aktivity lokálnou deštrukciou medzimozgových jadier švu alebo pomocou farmak. znamená, že inhibujú biosyntézu C., sprevádzanú zvýšením agresivity a zvýšením hladiny C. v mozgu - jeho oslabenie.

Serotonergný systém mozgu sa samozrejme podieľa na regulácii vnímania bolesti (pozri), tk. citlivosť na bolesť u zvierat klesá so zvýšením obsahu serotonínu v c. n. N strany a pri útlaku biosyntézy S. v mozgu (napr. po podaní p-chlórfenylalanínu) sa zvyšuje. Z obsahu serotonínu v c. n. s. závisí aj od závažnosti analgetického účinku morfínu a iných narkotických analgetík. Zistilo sa napríklad, že na pozadí zvýšenia obsahu S. v mozgu sa analgetický účinok morfínu zvyšuje a predlžuje. S inhibíciou biosyntézy serotonínu v c. n. s. účinok morfínu na zmiernenie bolesti je oslabený. Na základe týchto skutočností sa predpokladá, že S. sa spolu s endogénnymi opioidnými peptidmi (pozri Endogénne opiáty) podieľa na regulácii funkcií tzv. antinociceptívny systém mozgu, ktorý znižuje vnímanie bolesti. Okrem toho existujú údaje naznačujúce vplyv serotonergného systému mozgu na excitabilitu vazomotorických a termoregulačných centier, ako aj centra zvracania. Vplyv S. na funkcie niektorých žliaz s vnútornou sekréciou je zrejme spôsobený nielen jeho priamym pôsobením, ale aj centrálnymi mechanizmami, pretože v subtuberkulóznej oblasti mozgu sa nachádzajú terminály serotonergných neurónov, ktorých stimulácia je sprevádzaná zvýšenie uvoľňovania kortikoliberínu (pozri. Hypotalamické neurohormóny), prolaktínu (pozri) a somatotropného hormónu (pozri).

Úloha S. v regulácii funkcií periférneho nervového systému bola málo študovaná. Je známe len to, že S. zvyšuje prenos nervových vzruchov v autonómnych gangliách a tiež zvyšuje ich reakciu na elektrickú stimuláciu pregangliových vlákien a zavedenie látok stimulujúcich gangliá, napríklad acetylcholínu. Opísané účinky sú spôsobené interakciou S. s M-serotonergnými receptormi lokalizovanými v autonómnych gangliách (pozri Autonómny nervový systém).

Vplyv serotonínu na funkcie iných systémov tela

Podľa experimentálnych údajov je vplyv S. na kardiovaskulárny systém charakterizovaný hl. arr. zmeny srdcovej frekvencie a krvného tlaku. Zároveň v závislosti od podmienok pokusu a druhu zvieraťa môžu mať zmeny krvného tlaku fázový charakter, keďže hypotenzia, ktorá nastáva po podaní S., môže byť nahradená hypertenziou, po ktorej niekedy vzniká hypotenzia znova. Vysvetľuje to skutočnosť, že S. má priamy aj reflexný účinok na cievny tonus. Pôsobením na reflexogénne zóny srdca a pľúc S. spôsobuje bradykardiu a hypotenziu a jej priamy účinok na hladké svalstvo vedie k vazospazmom a zvýšeniu krvného tlaku. Je možné, že na mechanizmoch účinku S. na kardiovaskulárny systém sa môžu podieľať aj niektoré ďalšie faktory, napríklad uvoľňovanie histamínu a katecholamínov pod vplyvom S., jeho gangliostimulačný účinok atď.

Vplyv S. na šiel. traktu sa prejavuje najmä zvýšením sekrécie pepsínu a mucínu sliznicou žalúdka a zvýšením črevnej motility.

S. je dôležitý v mechanizmoch hemostázy, keďže uvoľňovanie S. uloženého v krvných doštičkách je sprevádzané ich agregáciou a spazmom poškodenej cievy. Okrem toho S. zvyšuje tromboplastickú aktivitu, ako aj aktivitu koagulačných faktorov II, V a VI. V tomto ohľade sa S. používa v klinu, ktorý sa používa ako hemostatický prostriedok.

Na funkciu nek-ry žliaz s vnútornou sekréciou (kôra nadobličiek, štítna žľaza, vaječníky a pod.) má S. priamy aj nepriamy stimulačný účinok, pri podávaní S. vo veľkých dávkach sa prejaví rez.

Význam porúch metabolizmu serotonínu v patológii. Účasť S. na regulácii rôznych telesných funkcií určuje potrebu študovať úlohu metabolických porúch S. v patológii a najmä v psychopatológii.

Predpokladajme, že poruchy výmeny S. sa podieľajú na patogenéze depresií, schizofrénie a epilepsie. Predstavy o význame nedostatku serotonínu u c. n. s. pri rozvoji depresie potvrdzujú výsledky posmrtnej štúdie (v mozgu pacientov s depresiou je zistený znížený obsah C.), ako aj údaje o antidepresívnom účinku prekurzorov C. ( napr. tryptofán) a lieky, ktoré prispievajú k akumulácii serotonínu v c. n. s. (napr. inhibítory MAO a nek-ry iné antidepresíva). Zároveň je známe, že sa ukladajú aj blokátory serotonínových receptorov pizotifén a mianserín. vplyv na depresiu. Táto hypotéza, tvoriaca predstavu o účasti S. na genéze iba monopolárnych depresií, nám však neumožňuje posúdiť jej úlohu vo vývoji iných foriem depresie, v ktorých sa menia v rovnováhe iných amínov , napríklad norepinefrín, môže hrať určitú úlohu spolu so S. .

Tiež sa predpokladá, že perverzia metabolizmu S. hrá známu úlohu v patogenéze psychotických porúch pri schizofrénii. Potvrdzujú to údaje o zvýšení obsahu metabolitov S. (napr. bufotenínu), ktoré majú halucinogénne vlastnosti, u pacientov so schizofréniou s ťažkými psychotickými symptómami. Pri absencii takýchto symptómov u pacientov so schizofréniou tieto zmeny v metabolizme C.

O úlohe porúch výmeny S. pri epilepsii vyjadrujú nejednotné názory. Všeobecne sa uznáva, že deplécia serotonínu v c. n. s. sprevádzané znížením prahu konvulzívnej aktivity.

Funkčná nedostatočnosť serotonergného systému mozgu je samozrejme hlavným patogenetickým faktorom vo vývoji postanoxického reflexného myoklonu a niektorých jeho ďalších foriem (pozri Hyperkinéza). Na základe týchto myšlienok sa na liečbu myoklónie používajú lieky, ktoré zvyšujú obsah C. v centrálnom nervovom systéme, napríklad klonazepam, ako aj kombinácie prekurzora sérotonínu alfa-tryptofánu s inhibítormi MAO.

Úloha S. v patogenéze kardiovaskulárnych chorôb je málo študovaná. Metabolické poruchy S. sú zrejme dôležité v patogenéze migrény (pozri), pretože počas záchvatu migrény v krvi a mozgu obsah S. klesá a po skončení záchvatu stúpa. Avšak pri migréne položiť. účinok majú nielen prípravky podporujúce akumuláciu S. (napr. inhibítory MAO), ale aj nek-ry blokátory D-serotonergných receptorov, napr., metisergid a cyproheptadín.

Nepochybne existuje súvislosť medzi vznikom endomyokardiálnej fibrózy a hromadením S. v organizme, napríklad nadmerným príjmom S. s potravou (banány, ananás a pod.), ktorá sa najčastejšie pozoruje pri obyvatelia niektorých okresov Afriky. Vývoj tejto patológie je možný aj pri karcinoidnom syndróme v dôsledku zvýšenej tvorby S. v tele. Hromadenie S. v krvi vysvetľuje mnohé ďalšie prejavy karcinoidného syndrómu - bronchospazmus, hnačka, bolesti brucha atď. (pozri Karcinoid). Hlavné príznaky dumpingového syndrómu sú tiež spojené so zvýšeným vylučovaním S. z enterochromafínových buniek čreva (pozri Postgastroresekčné komplikácie). O úlohe S. v patogenéze peptického vredu žalúdka sa navzájom vylučujú názory.

V patogenéze zápalových reakcií je S. menej dôležitý ako také zápalové mediátory, ako sú prostaglandíny (pozri) a kinipy (pozri). Podľa experimentálnych údajov môže S. spolu s histamínom (pozri) spôsobiť nek-ry počiatočné prejavy akútneho zápalu (pozri) napr. zvýšenú vaskulárnu permeabilitu, exsudáciu v ohnisku zápalu. Avšak na nek-ry modeloch zápalu (napr. pri tepelnom popálení) nie je preukázaná žiadna významná účasť G. na vývoji zápalovej reakcie tkanín. O úlohe S. ako mediátora alergických reakcií - pozri Mediátory alergických reakcií.

Agonisty a antagonisty serotonínu

Látky, ktoré pri interakcii so serotonínovými receptormi spôsobujú účinky charakteristické pre S., sa považujú za jeho agonisty a látky, ktoré bránia pôsobeniu S. a jeho agonistov na zodpovedajúce receptory, sa považujú za antagonisty S..

Agonisty S. sú tryptamín, 4-hydroxytryptamín, benzofurán a benzotiofénové analógy tryptamínu, quipazín. Podobne ako S. spôsobujú kontrakciu hladkého svalstva, inhibíciu alebo zvýšenú impulznú aktivitu neurónov c. n. N strany, excitácia neurónov vegetatívnych ganglií a zakončenia senzitívnych nervov, zrýchlenie agregácie trombocytov. Iné štruktúrne analógy S., napr. 5-metoxytryptamín (mexamín), 5-metylserotonín, N-alkyl-substituovaný tryptahmín alebo serotonín, harmín, harmán, indol-3-acetamidín, sú čiastočné (čiastočné) agonisty. Vo veľkých dávkach oslabujú účinky C.

Antagonisty S. patria do rôznych tried chem. spojenia. Selektívne pôsobiaci antagonisti S. sú deriváty kyseliny lysergovej (pozri) - dietylamid kyseliny lysergovej to-you (DLK), 2-bróm-DLK, metysergid. Sú to kompetitívne antagonisty S. pri pôsobení na hladké svaly. Mnohé ďalšie látky, napríklad cyproheptadín, deriváty indolu a karbolínu, ako aj neuroleptiká spomedzi derivátov fenotiazínu (chlórpromazín) a butyrofénu (pipamperón) sú silnými, ale nešpecifickými antagonistami serotonínu, pretože tiež bránia pôsobeniu histamínu na hladké svaly, katecholamíny, acetylcholín, ióny bária a draslíka.

DLK a metysergid pôsobia proti stimulačnému účinku S. na nervové bunky mozgu, ale neeliminujú jeho účinok na neuróny autonómnych ganglií. Konkurenčnými antagonistami S. pri účinku na vegetatívne gangliá sú morfín a iné narkotické analgetiká. Vplyv S. na gangliové neuróny je nešpecificky oslabený lokálnymi anestetikami a m-anticholinergnými (atropínovými) látkami, fenotiazínmi, derivátmi indolu (m-chlórbenzylbu-fotenidín-bromid) a guanidínom. Koronárne a pľúcne chemoreflexy (reflexná bradykardia a hypotenzia) vznikajúce excitačným vplyvom S. na zakončenia aferentných vlákien blúdivých nervov v srdci a pľúcach nie sú eliminované ani DLC, ani morfínom, ale sú potlačené tipindolom ako aj niektorými derivátmi indolu a guanidínu.

V súlade s prítomnosťou antagonistov, ktoré špecificky potláčajú určité účinky S., sa serotonergné receptory buniek delia na rôzne typy.

Agonisty S. užívajú hl. arr. v experimentálnych štúdiách. Od antagonistov S. až po med. V praxi sa používa metysergid, cyproheptadín, cinanserín a pizotifén (Sandomigran). Predpisujú sa na karcinoidný syndróm a dumpingový syndróm, na angioedém alergickej povahy a bronchiálnu astmu, ako aj na migrénu.

Agonistov a antagonistov S. možno považovať za jednu z podskupín tzv. serotonergné látky. Prenášať látky do inej podskupiny týchto prostriedkov, do žita na rozdiel od agonistov a antagonistov S. neinteragujú so serotonínovými receptormi a ovplyvňujú serotonínergné procesy zmenou syntézy, ukladania, uvoľňovania alebo spätného vychytávania S. bunkami obsahujúcimi serotonín .

Inhibítory syntézy serotonínu (d-chlórfenylalanín atď.) a látky, ktoré narúšajú ukladanie S., napríklad rezerpín (pozri), tetrabenazín atď., teda vyčerpávajú zásoby labilného a stabilne viazaného S. v enterochromafíne, masti. a serotonergné nervové bunky. Deplécia S.'s depot v serotonergných neurónoch vedie k inhibícii ich funkcie. Posilnenie funkcie týchto neurónov je spôsobené fenamínom (pozri) a inhibítormi spätného vychytávania S., napríklad citalopramom, femoxetínom, klomipramínom.

Serotonín ako liek

V mede. S. sa používa vo forme soli s kyselinou adipovou, t.j. vo forme serotonín adipátu.

Serotonín adipinas (Serotonini adipinas) - biely alebo biely s krémovým odtieňom, kryštalický prášok bez zápachu. Rozpustný vo vode, ťažko rozpustný v alkohole.

Spôsobuje účinky charakteristické pre S., vrátane kontrakcie hladkých svalov vnútorných orgánov, zúženia krvných ciev, zvyšuje počet krvných doštičiek v krvi a zvyšuje ich agregáciu, znižuje čas krvácania.

Používa sa ako hemostatický prostriedok pri hemoragickom syndróme rôzneho pôvodu, napríklad pri Werlhofovej chorobe, hemoragickej vaskulitíde, hypo- a aplastickej anémii, trombasténii atď.

Podáva sa intravenózne a intramuskulárne v jednej dávke 0,005 g, ktorú je možné pri dobrej tolerancii zvýšiť na 0,01 g.rýchlosť najviac 30 kvapiek za 1 min. Ak je to potrebné, na kvapkanie do žily sa liek môže najskôr zriediť v 5-10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a potom pridať tento roztok do 100 ml 5% roztoku glukózy, plazmy alebo konzervovanej krvi.

Na intramuskulárne podanie sa 0,005-0,01 g liečiva zriedi v 5 ml 0,5% roztoku novokaínu. Injekcie sa podávajú 2-krát denne v intervaloch najmenej 4 hodín. Denná dávka pre dospelých je 0,015-0,02 g Priebeh liečby je zvyčajne 10 dní.

Rýchle zavádzanie roztokov S. do žily môže spôsobiť bolesť pozdĺž žily a ďalšie vedľajšie účinky: nepohodlie v srdci, ťažkosti s dýchaním, zvýšený krvný tlak, ťažobu v hlave, hnačku a zníženú diurézu. Na zníženie vedľajších účinkov S. sa odporúča užívať antihistaminiká a iné antialergické lieky.

Page je kontraindikovaný pri akútnom a hron. glomerulonefritída, hron. nefróza, hypertenzia v štádiu II-III, bronchiálna astma, Quinckeho edém, akútna trombóza a sklon k trombóze.

Uvoľňovacia forma: prášok a 1 ml ampulky 1% roztoku.

Bibliografia: Budantsev A. Yu Mono-aminergické systémy mozgu, M., 1976; Gromová E. A. Emocionálna pamäť a jej mechanizmy, M., 1980; Komissarov IV Prvky teórie receptorov v molekulárnej farmakológii, m., 1969; Kruglikov R. I. Neurochemické mechanizmy učenia a pamäte, M., 1981; Menshikov VV Metódy klinickej biochémie hormónov a mediátorov, časť 2, M., 1974; Menshikov V. V., B ako s lyk L. S. a Shapiro G. A. Carcinoid syndrome, M., 1972; Naumenko E. V. a Popova N. K. Serotonín a melatonín v regulácii endokrinného systému, Novosibirsk, 1975, bibliografia; P a d e-in a h I. N. Farmakológia serotonín-reaktívnych štruktúr, M., 1977, bibliografia; Planelles X. X. a P okolo a en z N od n-do okolo z a 3. A. Serotonín a jeho hodnota v infekčnej patológii, M., 1965, bibliografia; Popova N. K., Naumenko E. V. a Kolpakov V. G. Serotonin a správanie, Novosibirsk, 1978; Chemické faktory regulácie aktivity a biosyntézy enzýmov, vyd. V. N. Orechovič, s. 158, Moskva, 1969; Chemická diagnostika chorôb, vyd. autor: S. S. Brown a. o.. str. 1217, Amsterdam a. o., 1979; Dahl strom A.a. F u x e K. Dôkazy o existencii neurónov obsahujúcich monoaminoskupiny v centrálnom nervovom systéme, Acta physiol, scand., suppl. 232, 1964; D e-scarries L., Beaudet A. a. Watkins, K. C. Serotonínové nervové zakončenia v neokortexe dospelých potkanov, Brain Res., v. 100. p. 563, 1975; H a i g 1 e r H. J. a. Aghajanian G. K. Serotonínové receptory v mozgu, Fed. Proc., v. 36, s. 2159, 1977, bibliogr.; Serotonín a správanie, ed. od J. Barcliasa a. E. Usdin, N.Y.-L., 1973; Vermes I. a. T e- 1 eg d v G. Účinok intraventrikulárnej injekcie a intrahypotalamickej implantácie serotonínu na hypotalamo-hypofýzový adrenálny systém u potkanov, Acta physiol. Akad. sci. visel., v. 42, s. 49, 1972, bibliogr.

V. V. Menshikov; E. A. Gromova, V. K. Muratov (cesta. fyzikálne.), S. I. Zolotukhin, A. Ya. Ivleva, I. V. Komissarov (farmaka)