Pre citáciu: Shtok V.N., Fedorova N.V. MODERNÉ PRINCÍPY LIEČBY PARKINSONIZMU // pred Kr. 1998. Číslo 13. S. 4

Parkinsonizmus je syndróm poškodenia extrapyramídového systému, ktorého patogenéza je spojená s progresívnou degeneráciou nigrostriatálnych neurónov, v dôsledku čoho sa znižuje syntéza dopamínu a aktivita dopamínergných systémov, zatiaľ čo aktivita cholinergných systémov sa zvyšuje relatívne resp. absolútne. Ako antiparkinsoniká sa používajú anticholinergiká, deriváty aminoadamantánu, lieky obsahujúce DOPA, inhibítory monoaminooxidázy typu B, inhibítory katechol-O-metyltransferázy a agonisty dopamínových receptorov. S výraznou jednostrannou prevahou tremoru a rigidity, ktoré nie sú prístupné farmakoterapii, ako aj so závažnými nežiaducimi reakciami na ich pozadí, sa uchyľujú k stereotoxickým deštruktívnym operáciám. Určité vyhliadky otvára intracerebrálna transplantácia dopaminergných neurónov mezencefala ľudského embrya.

Parkinsonizmus je syndróm zahŕňajúci extrapyramídový systém, ktorého patogenéza je spojená s progresívnou degeneráciou nigrostriatálnych neurónov, čo vedie k zníženiu syntézy dopamínu a aktivity dopamínových systémov a k relatívnemu alebo absolútnemu zvýšeniu aktivity cholinergných systémov. Ako antiparkinsoniká sa používajú cholinolytické lieky, deriváty aminoadamantánu, činidlá obsahujúce DOPA, inhibítory monoaminooxidázy B, inhibítory katechol-o-metyltransferázy a agonisty dopamínových receptorov. Stereotoxická deštruktívna chirurgia by sa mala odporučiť, ak prevláda len tremor a rigidita rezistentný na liek a ak lieková terapia spôsobuje významné nežiaduce reakcie. Intracerebrálne štepenie dopamínových neurónov ľudského embryonálneho mezencefalu poskytuje určité vyhliadky.

V.N. Stock, N.V. Fedorovej
Ruská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania, Centrum pre extrapyramídové ochorenia nervového systému Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Klinická nemocnica. S.P. Botkin
V.N. Shtok, N.V. Fedorovej
Ruská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania, Centrum pre exprapyramídové ochorenia nervového systému, Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Klinická nemocnica S.P. Botkina

P Arkinsonizmus je syndróm poškodenia extrapyramídového nervového systému, charakterizovaný kombináciou chvenia, extrapyramídovej svalovej stuhnutosti so symptómom „ozubeného kolesa“ a akinézy. S progresiou ochorenia sa objavuje štvrtý príznak – nestabilita držania tela.
Pri degeneratívnych a dedičných ochoreniach centrálneho nervového systému (strionigrálna degenerácia, progresívna supranukleárna paralýza, olivopontocerebelárna atrofia, idiopatická ortostatická hypotenzia, Alzheimerova choroba) sa vyskytuje Parkinsonova choroba, sekundárny parkinsonizmus (vaskulárny, medikamentózny, posttraumatický, postencefalitický atď.) a syndróm parkinsonizmu. a Pickove choroby, hepatocerebrálna degenerácia, Huntingtonova chorea, familiárna kalcifikácia bazálnych ganglií atď.). Napriek rozdielnej etiológii týchto ochorení je patogenéza klinických symptómov podobná a je spojená s progresívnou degeneráciou nigrostriatálnych neurónov, čo má za následok zníženie syntézy dopamínu a aktivity dopamínergných systémov, zatiaľ čo aktivita cholinergných systémov relatívne alebo absolútne stúpa. Všetky hlavné prístupy k farmakoterapii parkinsonizmu sú zamerané na nápravu tejto nerovnováhy neurotransmiterov, ktoré zabezpečujú činnosť extrapyramídového nervového systému.

Tabuľka 1. Anticholinergiká a deriváty aminoadamantánu

Anticholinergiká		Aminoadamantánové deriváty	Obsah účinnej látky v 1 tablete, g
trihexyfenidyl	0,001 - 0,002 - 0,005	Amantadín hydrochlorid	0,1
Biperiden	0,002	Midantana glukuronid	0,2
Triperiden	0,002
Benactizine	0,002
Arpenaium	0,05
Aprophenum	0,025

Antiparkinsoniká (PPS)

Na farmakoterapiu parkinsonizmu sa používajú anticholinergiká, deriváty aminoadamantánu, látky obsahujúce DOPA (DSS), inhibítory monoaminooxidázy typu B (MAO), inhibítory katechol-O-metyltransferázy (COMT) a agonisty dopamínových receptorov (ADR).
Individuálna citlivosť na PPS je variabilná. Hranica účinku PPS je určená minimálnou dávkou jedného PPS, ktorá znižuje prejavy parkinsonizmu. Všetky PPP môžu mať vedľajšie účinky. Hranica vedľajších účinkov je určená dávkou lieku, ktorá spôsobuje nežiaduce reakcie. „Medzera“ medzi týmito prahmi definuje hranice farmakoterapeutického okna alebo hodnotu optimálnej individuálnej dávky každého PPP.

Všeobecným pravidlom pri predpisovaní akéhokoľvek PPS je začať liečbu subúčinnou dávkou a potom ju veľmi pomaly zvyšovať (v priemere 1–1,5 mesiaca), aby sa vybrala dávka, ktorá poskytuje minimálny účinok (dávka prahu účinku).
Potreba tohto prístupu sa vysvetľuje skutočnosťou, že s progresiou ochorenia sa zvyšuje dávka prahu účinku a znižuje sa prah dávky, ktorá spôsobuje nežiaduce reakcie, tj. hranice farmakoterapeutického okna.

Tabuľka 2. Prípravky obsahujúce DOPA

I. Prípravky obsahujúce iba levodopu
Levodopa			1 tableta/kapsula - 0,25 alebo 0,5 g				Maximálna denná dávka je 3,0 g
II. Prípravky obsahujúce levodopu v kombinácii s periférnym inhibítorom DDC
Droga	Obsah levodopy, mg			Obsah inhibítora, mg		Levodopa/inhibítor DDC			Maximálna denná dávka, mg (tablety)
Tablety:
Sinemet Nakom
Kapsuly:
madopar-125
madopar-250									3 kapsule
Tablety:
Tidomet LS
Tidomet Plus
Tidomet Forte
III. Dlhodobo pôsobiace prípravky obsahujúce levodopu a inhibítor DDC
Kapsuly:
Madopar HBS
Tablety:
Sinemet ČR
Nakom R

Liečba anticholinergnými liekmi

Anticholinergiká pri parkinsonizme zastavujú relatívne alebo absolútne zvýšenie aktivity cholinergných systémov. Napriek tomu, že rôzne lieky v tejto skupine sú analógmi (tabuľka 1) , v praxi sa často zaznamenáva prevažujúca individuálna citlivosť pacientov na jednu z nich. Na identifikáciu individuálnej citlivosti na začiatku liečby sa každé 3-4 mesiace jedno anticholinergikum nahrádza iným. V budúcnosti je najúčinnejší liek predpisovaný na kontinuálne užívanie s jeho nahradením 1-2x ročne na dobu 1 mesiaca iným anticholinergikom, aby sa predišlo prípadnej závislosti. Ak existujú pochybnosti o účinnosti anticholinergného lieku, zruší sa. Zhoršenie symptómov parkinsonizmu po náhlom vysadení naznačuje, že predpísaná liečba bola účinná, a potom sa užívanie liekov obnoví. Cholinolytické látky sú kontraindikované pri glaukóme a adenóme prostaty. Vedľajšie účinky vo forme sucha v ústach, rozmazaného videnia naznačujú individuálne predávkovanie a vyžadujú korekciu jednorazovej a dennej dávky.
Pre nepriaznivý vplyv na kognitívne funkcie sa liečba anticholinergikami nezačína v staršom a senilnom veku, ako aj u pacientov s demenciou.

Tabuľka 3. Inhibítory MAO typu B a inhibítory COMT

Tabuľka 4. Agonisty dopamínového receptora

Liečba derivátmi aminoadamantánu

Lieky tejto triedy majú anticholinergné vlastnosti a zlepšujú cirkuláciu dopamínu v dopamínergných synapsiách. Analógy hydrochloridu amantadínu (pozri tabuľku 1) vymenovať 2 - 3 krát denne, 1 tableta (0,1 g). Častejšie sa tieto lieky pridávajú k anticholinergikám alebo DSS s poklesom ich účinku, ale možno ich použiť aj ako iniciálnu terapiu. Spravidla si najskôr naordinujte polovičnú dávku (0,05 g) 2 až 3-krát denne a potom ju postupne v priebehu 3 až 4 týždňov zvyšujte na priemernú dennú dávku (0,3 g). Vedľajšie účinky pri liečbe amantadínom sú úzkosť, nesystémové závraty, objavenie sa „mramorovej“ farby kože distálnych končatín, opuchy nôh, zrakové ilúzie. Midantan glukuronid - gludantan (0,2 g) má horšiu farmakoterapeutickú aktivitu ako amantadín hydrochlorid, ale zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky.

Denná dávka levodopy by nemala presiahnuť 3 g, ale aj pri dlhodobej liečbe táto dávka vyvoláva nežiaduce reakcie.
Až 80 % perorálne podanej levodopy je vystavených „predčasnej“ dekarboxylácii a len 1/5 podanej dávky sa dostane do mozgu a je metabolizovaná cerebrálnym DDC za tvorby dopamínu, ako aj norepinefrínu a adrenalínu. Ak hladina katecholamínov vytvorených v mozgu prekročí prah nežiaducich účinkov, potom sa objavia neurologické (dystónia a dyskinéza) a duševné (halucinácie, agitácia, delírium, zmätenosť) nežiaduce reakcie. Tieto prejavy vyžadujú zníženie dávky a niekedy aj vysadenie lieku.

Liečba levodopou v kombinácii s periférnymi inhibítormi DDC

Prípravky obsahujúce levodopu s inhibítorom periférnej DDC - karbidopou alebo benserazidom sú uvedené v tabuľke. 2 . Periférne inhibítory DDC inhibujú predčasnú dekarboxyláciu levodopy v gastrointestinálnom trakte a krvnom obehu(obr. 1) . Pomer množstva levodopy a inhibítora DDC v rôznych liekoch je rôzny(pozri tabuľku 2 ). Čím vyšší je obsah inhibítora, tým nižšie je riziko nežiaducich účinkov zo strany gastrointestinálneho traktu a kardiovaskulárneho systému.
Pri užívaní prípravkov levodopy s inhibítorom DDC sa frekvencia kardiovaskulárnych a gastroenterologických komplikácií znižuje na 4 – 6 %. Inhibícia „predčasnej“ dekarboxylácie zároveň zvyšuje tok prijatej dávky levodopy cez BBB do mozgu 5-krát. Preto pri nahradení „čistej“ levodopy liekmi s inhibítorom DDC sa predpisuje 5-násobne nižšia dávka levodopy (v zmysle „čistej“ levodopy. Ak pacient napr. užíval 3 g denne“čistej“ levodopy, potom množstvo levodopy na deň v zložení liekov s periférnym inhibítorom DDC by malo byť 5-krát menšie (3000 mg: 5 = 600 mg) a bude približne 2,5 tablety Nakom alebo Sinemet (625 mg levodopy ), alebo 6 kapsúl madopara-12 5alebo 3 kapsuly Madopar-250 (600 mg levodopy).
Ak sa levodopa s inhibítorom podáva ako počiatočná liečba, začnite s podprahovými dávkami (napr. 1/4 Sinemet alebo Nakom dvakrát denne) s postupným zvyšovaním dávky do 3-5 týždňov.
Keďže inhibítor periférneho DDC neprechádza cez BBB a neovplyvňuje tvorbu dopamínu, norepinefrínu a adrenalínu v mozgu, riziko neurologických a psychiatrických vedľajších účinkov zostáva rovnaké ako pri užívaní „čistého“ levodopa. Denná dávka lieku s inhibítorom DDC by preto vo väčšine prípadov nemala prekročiť 750 mg levodopy.
Užívanie vitamínu B6 v kombinácii s „čistou“ levodopou sa neodporúča a súčasne pri liečbe prípravkami levodopy s obsahom Inhibítor DDC, je možné vymenovanie vitamínu B6.

Klinická patomorfóza parkinsonizmu v dlhom priebehu ochorenia a liečba DSS

Pri racionálnom výbere optimálnej individuálnej dávky trvá výrazný farmakoterapeutický účinok DSS bez výskytu nežiaducich reakcií zvyčajne 4–7 rokov, po ktorých aj pri užívaní obvyklej optimálnej dávky dochádza k rôznym nežiaducim reakciám a zmenám typického klinického obrazu. parkinsonizmus (klinická patomorfóza) sú zaznamenané s výskytom mnohých javov.
Fenomén vyčerpania účinku jednorazovej dávky je spôsobený skrátením doby účinku liekov. Účinok liekov je výrazne znížený a po krátkom čase po užití levodopy (napríklad po 2 až 3 hodinách) dokonca vymizne, v dôsledku čoho sa príznaky ochorenia obnovia. Takéto zmeny motorickej aktivity zvyčajne jasne súvisia s časom podania lieku a sú definované ako jednoduché motorické fluktuácie. Fenomén „on-off“ spočíva v tom, že účinok ďalšej jednorazovej dávky levodopy po určitom čase po užití lieku (30 – 60 minút) nastáva veľmi rýchlo – do 5 – 15 minút („on“) trvá 1 – 1,5 hodín a rovnako rýchlo zmizne („vypnutie“). Rýchlym zapnutím sa môže stav zmeniť z takmer úplnej nehybnosti na takmer úplnú uvoľnenosť. Výrazné výkyvy motorickej aktivity počas dňa sa nemusia nevyhnutne vyskytnúť náhle a nie sú vždy jednoznačne spojené s užívaním liekov. Účinok jednorazovej dávky sa stáva nedostatočným, oneskoreným v čase a niekedy ďalšia dávka nemusí poskytnúť terapeutický účinok vôbec. Takéto nepredvídateľné výkyvy motorickej aktivity sa nazývajú „komplexné motorické výkyvy“.
Fenomén „zamrznutia“ sa prejavuje stavom náhlej záchvatovej akinézy. Existujú akinézy začiatku pohybu (počiatočné ťažkosti pri pohybe), „akinéza otáčania“, „akinéza prahu“. Akinézu často sprevádza šliapanie vody alebo posturálna nestabilita.

Farmakologické prístupy ku korekcii prejavov motorických výkyvov

Ak sa prejavy klinickej patomorfózy vyskytnú v určitom čase po užití DSS, potom ich zníženie možno dosiahnuť zmenou frekvencie podávania, hodnoty ktorejkoľvek jednotlivej dávky ráno, popoludní alebo večer. Možnosti takéhoto prístupu sú však obmedzené.
Farmakologická korekcia pomocou dlhodobo pôsobiacich DSS, inhibítorov MAO typu B, agonistov dopamínových receptorov sa ukázala byť účinnejšia.

Dlhodobo pôsobiace DSS (DSSPD)

Výrobná technológia DSSPD zabezpečuje postupné uvoľňovanie a následne absorpciu levodopy a inhibítora DDC z perorálnej tablety (sinemet CR, nakom R) alebo kapsuly (madopar HBS; pozri tabuľku 2). . Pri užívaní týchto liekov môže stabilnejšia hladina koncentrácie lieku v krvi a rovnomernejšia syntéza dopamínu z liekov v mozgu znížiť závažnosť jednoduchých a zložitých motorických fluktuácií, znížiť frekvenciu a stupeň drogových dyskinéz, ktoré sa vyskytujú pri užívaní liekov. nepredĺžená akcia DSS.
Biologická dostupnosť Sinemet CR a Madopar HBS je nižšia ako biologická dostupnosť tradičných liekov (Sinemet a Madopar). Preto v prípade nahradenia tradičného DSS liekmi s dlhodobým účinkom môže byť dávka levodopy na dosiahnutie rovnakého antiparkinsonického účinku zvýšená o 20 – 30 %. Pri užívaní DSSPD sa môže znížiť frekvencia užívania počas dňa. Ak sa tieto lieky použijú na začiatku liečby pacientov s parkinsonizmom (v počiatočnom štádiu), môže sa niekedy dosiahnuť jednotný farmakoterapeutický účinok pri užívaní liekov 1 až 2 krát denne.

Inhibítory MAO typu B

Inhibítory MAO typu B (tabuľka 3) zabraňujú metabolickej degradácii dostupného dopamínu vytvoreného počas endogénnej syntézy z liečiva levodopa. Vďaka tomu sa udržiava vyššia a stabilnejšia hladina dostupného dopamínu, vyhladzujú sa prejavy fenoménu deplécie dávky, on-off a iných prejavov motorických výkyvov.
Vo väčšine prípadov na dosiahnutie tohto účinku, ktorý však nikdy nie je výrazne výrazný, stačí užívať selegilín 5 mg 2 až 3-krát denne. Niektorí autori považujú za nevyhnutnú dávku 40 mg/deň.

COMT inhibítory

COMT prirodzene metabolizuje L-DOPA na 3-0-metyldopu a dopamín na 3-0-metyldopamín. Tieto produkty sa nezúčastňujú na realizácii funkcie dopamínových neurónov. Inhibítory COMT zasahujú do metabolizmu dopamínu a jeho prekurzora. Inhibítor COMT, ktorý neprechádza cez BBB, a preto metabolizuje levodopu na „periférii“, je entakapon a inhibítor, ktorý prechádza cez BBB, t. j. pôsobí „na periférii“ aj v mozgu, je tolkapon (tabuľka 3 ) .
Pridanie tolkaponu k DSS zvyšuje a predlžuje stabilné plazmatické hladiny levodopy o 65 %. Pridanie inhibítorov COMT zvyšuje farmakoterapeutickú účinnosť a koriguje motorické výkyvy v 83 % prípadov častejšie ako pridanie ADR (69 % prípadov).

Agonisty dopamínového receptora

Na rozdiel od všetkých liekov s ADR uvedených vyššie (tabuľka 4) sú schopné pôsobiť priamo na postsynaptické dopamínové receptory „obchádzajúc“ degenerovaný dopamínergný neurón.
Korekčný účinok ADR na prejavy klinickej patomorfózy je založený na kombinácii stimulačného účinku na postsynaptické receptory a modulačného účinku na funkciu presynaptického dopaminergného neurónu.(obr. 2) .
Piribedil (agonista ako D 1 a D2 receptory) sa ukázali byť účinnejšie ako bromokriptín (agonista D 2 receptory), keď sa podáva ako monoterapia a keď sa pridáva k DSS.

Použitie liekov, ktoré korigujú klinickú patomorfózu ako počiatočná liečba

V posledných rokoch boli na počiatočnú liečbu parkinsonizmu navrhnuté lieky, ktoré upravujú patomorfózu. Taktika výberu individuálnej optimálnej dávky je rovnaká ako pri iných PPP. Skúsenosti ukazujú, že pokiaľ ide o efektivitu, s tradičnými LTA možno porovnávať iba DSRP. Lieky selegilín a ADR majú oveľa nižší potenciál antiparkinsonika. Jedným z dôvodov použitia inhibítorov MAO typu B ako počiatočnej farmakoterapie je predpoklad, že degenerácia nigrostriatálnych neurónov pri parkinsonizme je podporovaná zvýšenou peroxidáciou lipidov. Multicentrická štúdia Deprenyl-Tocopherol Antioxidant Therapy for Parkinsonism (DATATOR), v ktorej sa používal selegilín (10 mg denne) a tokoferol (2000 IU denne), preukázala spomalenie progresie parkinsonizmu. Hypotézu o účinnosti antioxidantov v liečbe parkinsonizmu však nemožno považovať za preukázanú.

Neurochirurgická liečba parkinsonizmu

Jednou z metód liečby parkinsonizmu sú neurochirurgické operácie: stereotaxické metódy (deštrukcia alebo stimulácia určitých štruktúr bazálnych ganglií) a intracerebrálna transplantácia ľudského embryonálneho tkaniva a mezencefala do subkortikálnych štruktúr.
Indikácie pre stereotaktické deštruktívne operácie (ventrolaterálna talamotómia, pallidotómia, talamo-subtalamotómia atď.) sú klinické formy parkinsonizmu s výraznou jednostrannou prevahou tremoru a rigidity (hemiparkinsonizmus), ktoré nie sú prístupné farmakoterapii, ako aj prítomnosť nežiaducich reakcie pri predpisovaní PPS.
Stereotaktická stimulácia - chronická elektrická stimulácia subkortikálnych štruktúr prostredníctvom implantovaných elektród - sa vykonáva s cieľom inhibovať tremor a rigiditu. Môže sa kombinovať s ventrolaterálnou talamotómiou.
Intracerebrálna transplantácia dopaminergných neurónov mezencefala ľudského embrya zostáva dodnes klinickou a experimentálnou operáciou, ktorej účinnosť sa naďalej skúma.
Implantované embryonálne mezencefalónové neuróny buď sami produkujú dopamín, alebo zvyšujú syntézu neurotransmitera z levodopy, ktorú pacient užíva. Intracerebrálna transplantácia nevedie k úplnému vymiznutiu symptómov ochorenia, ale výrazne zlepšuje vyhliadky na následnú farmakoterapiu: u pacientov sa zvyšuje dĺžka účinku jednorazovej dávky DSS, znižuje sa závažnosť liekových dyskinéz, u niektorých prípadoch je možné znížiť dennú dávku PPS.

Literatúra:

1. Hoehn M, MUDr. Jahr. Parkinsonizmus: nástup, progresia a úmrtnosť. Neurology 1967;17(5):427-42.
2. Koller WC. Klasifikácia parkinsonizmu. Príručka Parkinsonovej choroby (vyd. W.C. Koller). Marcel Decker. New York-Bazilej 1987;99-126.
3. Marsden CD, Parkes JD, Quinn N. Fluktuácia postihnutia pri Parkinsonovej chorobe; klinické aspekty. Poruchy hybnosti (Ed. C. D. Marsden, S. Fahn). Londýn, Butterwoth 1982;96-119.
4 Mouradian MM. Perorálna terapia levodopou s riadeným uvoľňovaním pre Parkinsonovu chorobu. Prehľad o Parkinsonovej chorobe 1991;1-7.
5. Obeso JA, Granadas F, Vaamonde J, et al. Motorické komplikácie spojené s chronickou liečbou levodopou pri Parkinsonovej chorobe. Neurology 1989;39(11;Suppl.2):11-8.
6. Olanow C.W. Ochranná liečba Parkinsonovej choroby. Vedecký základ pre liečbu Parkinsonovej choroby (vyd. C.W. Olanow a A.N. Lieberman). The Parthenon Publishing Group 1992;225-56.

parkinsonizmus Ide o syndróm nedostatku dopamínu v mozgu. Na základe toho boli vyvinuté moderné princípy substitučnej terapie.

Všetky účinky substitučnej liečby sú zamerané na fungovanie synapsie. Preto je potrebné určiť fázy fungovania synapsie:

• „štádium syntézy dopamínu (dopamín vzniká z aminokyseliny – fenylalanínu, tyrozín vzniká z fenylalanínu, dopa vzniká z tyrozínu, dopamín vzniká z dopa)
• uvoľňovanie dopamínu do synaptickej štrbiny
• štádiu interakcie s receptorom
• štádium spätného vychytávania (80 % dopamínu sa znovu zachytí)
• štádium deštrukcie DA (20 % DA je zničených v synaptickej štrbine pomocou 2 enzýmov MAO a COMT)

Na základe toho sa rozlišuje 5 princípov substitučnej terapie. (Úlohy, ktoré si lekár kladie pri práci s pacientmi s parkinsonizmom.)

1. Zvýšená syntéza dopamínu v mozgu. Samotný dopamín neprechádza hematoencefalickou bariérou. Preto sa nepoužíva dopamín, ale jeho prekurzor deoxyfenylalanín (DOPA). Oveľa aktívnejší je ľavotočivý izomér (L-DOPA). L-DOPA prechádza hematoencefalickou bariérou, premieňa sa na dopamín a dopĺňa nedostatok dopamínu v mozgu. Keď sa však L-DOPA absorbuje v čreve, podlieha dekarboxylácii na periférii, čo spôsobuje vedľajšie účinky. Preto boli navrhnuté kombinované prípravky obsahujúce L-DOPA a inhibítor periférnej dekarboxylácie, ktorý nepreniká hematoencefalickou bariérou. V tomto ohľade sú vedľajšie účinky týchto liekov menej výrazné.
   Takéto lieky sú: Nacom a Sinemet (obsahujúce 0,25 g levodopy a 0,025 g karbidopy) alebo Madopar (obsahujúce 50 (100 alebo 200) mg levodopy a 12,5 (25 alebo 50) mg benserazidu).
   Lieky majú približne rovnakú účinnosť. Dávkovanie a čas užívania každého z týchto liekov sa vyberajú individuálne a závisia od terapeutického účinku a závažnosti vedľajších účinkov. Liečba sa začína malými dávkami (200-250 * mg účinnej látky - L-DOPA denne, rozdelené do 2-3 dávok; * - tu a v budúcnosti pri popise liekov obsahujúcich L-Dopa dávku L -indikuje sa DOPA). Potom sa dávka zvýši o 100 mg / deň po 5-7 dňoch na 500-600 mg / deň v 3-4 dávkach. Takáto dávka spravidla poskytuje dobrý terapeutický účinok. Ak je to potrebné, dávka lieku sa môže zvýšiť na 1 000 mg / deň, pričom sa postupne zvyšuje o 100 mg každé 2 týždne. Ak sú tieto dávky neúčinné, treba spochybniť diagnózu Parkinsonovej choroby a zvážiť symptomatický parkinsonizmus.
   Pri užívaní liekov sa môžu vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky: nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla, zníženie tlaku pri pohybe do zvislej polohy, sprevádzané zatemnením očí, závratmi a stratou vedomia, poruchy srdcového rytmu, ako aj množstvo špeciálnych javov (motorické fluktuácie a dyskinézy), ktoré budú popísané nižšie. Starší pacienti môžu pociťovať zmätenosť, halucinácie, psychózu. Ak sa vyskytnú vedľajšie účinky, znížte dávku lieku alebo ho prestaňte užívať. Pri nevoľnosti, vracaní a iných javoch z tráviaceho traktu je vhodné užívať liek počas jedla alebo po jedle alebo vo viacerých dávkach, pričom jednotlivú dávku primerane znížime. Krátkodobo (na začiatku liečby v čase adaptácie na liek) možno proti týmto javom bojovať užívaním motilia 10-20 mg 3-krát denne. Kontraindikácie užívania L-dopa prípravkov sú: ťažká ateroskleróza, hypertenzia s výrazným zvýšením krvného tlaku, dekompenzované ochorenia vnútorných orgánov, glaukóm s úzkym uhlom, ochorenia krvi, melanóm, precitlivenosť na L-DOPA. Prípravky Levodopa sú najúčinnejšie pri akineticko-rigidnej forme parkinsonizmu (znižujú stuhnutosť a eliminujú spomalenie pohybu) a sú menej účinné pri forme tremoru.
2. Priama stimulácia dopamínových receptorov. Pri poškodení „čiernej“ látky, počas degeneratívneho procesu alebo v prípade úplného zničenia „čiernej“ látky, bez ohľadu na to, koľko L-DOPA si vstreknete, dopamín sa už nemôže syntetizovať, pretože účinnosť L -DOPA úplne závisí od schopnosti nigrálnych dopamínergných neurónov dekarboxylovať ich v DOPAMÍNE. Potom sa použijú priame agonisty dopamínových receptorov. Tieto lieky zahŕňajú parlodel (bromokriptín), apomorfín, ropinirol, pergolid, mirapex (pramipexol), pronoran (piribedil). V súčasnosti je v klinických skúškach niekoľko nových agonistov. Z nich má k registrácii najbližšie sumanirol, ktorý je vysoko selektívnym agonistom D2.
   Dôležitou výhodou týchto liekov je, že ich účinnosť je prakticky nezávislá od stavu presynaptického neurónu, ktorého degenerácia sa vyskytuje pri Parkinsonovej chorobe. Niektoré z nich mirapex (pramipexol), ropinirol majú navyše neuroprotektívny účinok, ktorý je dôležitý najmä pre spomalenie progresie ochorenia a nástupu invalidity.
   Výhody tejto skupiny liekov:
   „majú dlhší polčas rozpadu
   „sú D2/D3 agonisty – receptory, t.j. dochádza k priamej stimulácii
   „nezvyšujú peroxidáciu lipidov a neuronálnu degeneráciu, majú neuroprotektívny účinok – mirapex, ropinirol
   „predĺžiť dobu „zapnutia“, vyhladiť závažnosť symptómov v období „vypnutia“.
   „umožňujú znížiť dávku L-DOPA o 25 – 30 % v prípade kombinovanej liečby
   nedostatky:
   „majú slabší účinok na motorický defekt, avšak v skorých štádiách je účinok porovnateľný s účinnosťou prípravkov D-dopa
   „s väčšou pravdepodobnosťou spôsobí komplikácie, ako je ortostatická hypotenzia, nevoľnosť, duševné poruchy
   Nižšie bude uvedený stručný popis a odporúčania na používanie hlavných liekov v tejto skupine.
   Úplne prvý bol vytvorený bromokriptín (parlodel), čo je polosyntetický derivát námeľu. Má miernejší účinok ako prípravky levodopy, ale môže spôsobiť podobné vedľajšie účinky. Pomerne často, najmä v počiatočnom období užívania lieku, sa objavuje nevoľnosť, vracanie a ortostatická hypotenzia. Pri dlhodobom používaní sa môžu vyvinúť opuchy končatín, flebitída, perikarditída, pleurálna fibróza, halucinácie, psychózy, ale dyskinézy sa vyskytujú oveľa menej často, čo je nepochybná výhoda lieku. Liečivo sa používa ako v monoterapii, tak aj v kombinácii s inými liekmi (levodopa, ktorá znižuje dávku o 25-30%). Počiatočná dávka je 1,25 – 2,5 mg užívaná po večeri. Pri dobrej tolerancii (bez nevoľnosti, mdloby) sa dávka zvyšuje o 1,25 mg každé 3 dni až do dosiahnutia optimálneho účinku. Priemerná denná dávka je 10-40 mg, frekvencia podávania je 2-3 krát. Kontraindikáciou prijatia je precitlivenosť na liečivo a iné námeľové deriváty. Opatrnosť je potrebná u pacientov so srdcovými arytmiami. Popísané sú prípady rozvoja pleurálneho výpotku, pľúcnej a pleurálnej fibrózy pri dlhodobom užívaní vysokých dávok bromokriptínu.
   Pergolid (Permax) sa predpisuje v dávke 50 mcg/deň, ktorá sa podáva 2 dni, potom sa zvyšuje o 100-150 mcg/deň každý tretí deň počas 12 dní. Potom môže byť dávka zvýšená o 250 mcg/deň každý tretí deň, kým sa nedosiahne optimálny účinok. Priemerná denná dávka je 3 mg. Liek sa užíva 3 krát denne. Liek má pozitívny vplyv na motorické výkyvy (najmä na syndróm "on-off") a dyskinézy, ktoré sa objavujú pri užívaní liekov obsahujúcich levodopu. Kontraindikácie a vedľajšie účinky sú rovnaké ako pri bromokriptíne.
   Lisurid sa tiež používa na liečbu parkinsonizmu. Okrem toho, že liek stimuluje dopamínové receptory, má aj antiserotonínový účinok. Preto sa lisurid často používa na prevenciu záchvatov migrény. Nevýhodou lieku je krátky polčas rozpadu, ktorý vyžaduje aspoň 4-krát denne a väčšia závažnosť nežiaducich účinkov v porovnaní s inými liekmi z tejto skupiny.
   Mirapex alebo Pramipexol je selektívny agonista dopamínových receptorov D2, D3, ktoré sú zodpovedné za reguláciu motorického aktu a má malý účinok na receptory D1 a D4 zodpovedné za duševné funkcie. Preto je zbavený mnohých vedľajších účinkov, ktoré sa vyskytujú pri užívaní neselektívnych agonistov dopamínu. Klinika nervových chorôb Vojenskej lekárskej akadémie má od roku 1998 veľmi pozitívne skúsenosti s používaním Mirapexu pri Parkinsonovej chorobe. Mirapeks nebol predpísaný v nasledujúcich prípadoch:

Ak máte jedno z nasledujúcich ochorení:
atrioventrikulárna blokáda II-III stupňa alebo syndróm chorého sínusu, pokojová srdcová frekvencia nižšia ako 50 úderov za minútu;
kongestívne srdcové zlyhanie triedy III-IV (New York Heat Association);
infarkt myokardu počas 6 mesiacov pred začiatkom liečby Mirapexom;
iné klinicky významné ochorenia srdca (napr. ischemická choroba srdca, dekompenzovaná choroba srdca);
klinicky významné ochorenia pečene a/alebo zvýšenie celkového bilirubínu alebo alkalickej fosfatázy a/alebo obsah LDH, ALT, AST je viac ako 1,5-násobok hornej hranice normy;
klinicky významné ochorenie obličiek a/alebo plazmatický kreatinín, viac ako 1,5-násobok hornej hranice normy;
prítomnosť neoplastického procesu;
chirurgické zákroky počas posledných 6 mesiacov pred začiatkom liečby mirapexom, ktoré by mohli nepriaznivo ovplyvniť možnosť účasti v štúdii alebo anamnézu stereotaxických zákrokov (napríklad talamotómia, pallidotómia alebo iné podobné zákroky na mozgu s cieľom znížiť príznaky parkinsonizmu)

Ak bol systolický krvný tlak v polohe na chrbte nižší ako 100 mm Hg alebo pokles systolického krvného tlaku o 20 mm Hg alebo viac po 2 minútach prechodu z polohy na chrbte (v ktorej bol pacient 5 minút) do stoja, a ak bol pokles krvného tlaku sprevádzaný príznakmi ortostatickej hypotenzie.

Počas posledných 3 mesiacov je potrebné vylúčiť užívanie nasledujúcich liekov: metylfenidát, cinnarizín, rezerpín, amfetamín, inhibítory MAO (nialamid, fenelzín, tranylcypromín).
Liečivo sa podávalo v dávke 0,125 mg 3-krát denne počas prvého týždňa, po čom nasledovalo zvýšenie dávky každý týždeň na 1,5 mg 3-krát denne počas siedmeho týždňa.
Užívanie lieku umožnilo výrazne znížiť závažnosť hlavných neurologických symptómov ochorenia, oslabiť prejavy a skrátiť trvanie „off“ období u pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu (s prípravkami L-DOPA) a mali „on- off“, v niektorých prípadoch znížiť dávku L-DOPA o 25-30 %. Kontraindikácie jeho použitia sú: atrioventrikulárny blok II-III stupňa, ortostatická hypotenzia, psychotické poruchy v anamnéze.
Treba poznamenať, že liek je pacientmi dobre tolerovaný. Ako vedľajšie účinky, ktoré boli zaznamenané u pacientov, možno zaznamenať nevoľnosť, ospalosť, nestabilitu krvného tlaku, periférny edém nôh a zvýšenie hladiny pečeňových transamináz. Niekedy sa na pozadí užívania Mirapexu môžu vyvinúť halucinácie a psychózy, čo si vyžaduje jeho postupné zrušenie. Treba poznamenať, že psychotické poruchy sa vyvíjajú oveľa častejšie a sú oveľa závažnejšie u pacientov s kognitívnymi poruchami až do demencie.
Ďalším liekom, ktorý má účinok mimetika dopamínového receptora, je apomorfín. Po jeho subkutánnej injekcii došlo k zníženiu závažnosti hlavných symptómov parkinsonizmu (najmä tremor). Nevýhody apomorfínu zahŕňajú krátke obdobie účinku (asi 2 hodiny), schopnosť vyvolať nevoľnosť, vracanie, posturálnu hypotenziu oveľa častejšie ako iné lieky z tejto skupiny. Apomorfín sa môže použiť ako test na stanovenie citlivosti pacienta na stimulanty D-receptora. Na zníženie nevoľnosti, vracania možno použiť blokátory periférnych DOPA receptorov (motilium). Motilium, užívané perorálne 2 hodiny pred užitím agonistov dopamínu, tieto vedľajšie účinky výrazne zmierňuje a v niektorých prípadoch úplne predchádza.

3. Stimulácia uvoľňovania dopamínu z presynaptického priestoru. Liečivá v tejto skupine sú amantadín (symmetrel), amantadín sulfát (PK-Merz) alebo midantan. Antiparkinsonické vlastnosti amantadínu sú spojené s jeho schopnosťou zvyšovať syntézu dopamínu a jeho uvoľňovanie počas prenosu nervového vzruchu a inhibovať spätné vychytávanie. Predpokladá sa, že liek má tiež centrálny anticholinergný účinok. Tiež sa verí, že amantadín má neuroprotektívny (ochranný pre bunky nervového systému) účinok. Predpokladá sa, že posledný uvedený súvisí so schopnosťou liečiva znižovať neurotoxické účinky glutamátu blokovaním glutamátových NMDA receptorov. Amantadínové prípravky majú nízku toxicitu, a preto nemajú takmer žiadne kontraindikácie a možno ich užívať dlhodobo bez vzniku vedľajších účinkov. Možné vedľajšie účinky sú zmena farby („mramorovanie“) kože, častejšie pozorované na nohách, opuchy kolenných kĺbov a dolnej časti nohy, nevoľnosť, závraty, poruchy spánku, ilúzie, halucinácie. Konzumácia alkoholu je zakázaná. Liek je kontraindikovaný pri akútnych a chronických ochoreniach pečene a obličiek, adenóme prostaty, glaukóme. Amantadín sa predpisuje v dávke 100-200 mg 2-3 krát denne. Maximálna denná dávka je 600 mg.
   Amantadín je účinný vo forme monoterapie v počiatočných štádiách parkinsonizmu a umožňuje oddialiť vymenovanie liekov levodopy. V niektorých prípadoch môže liek zlepšiť stav pacientov, ktorí netolerujú liečbu liekmi levodopy, ako aj zmierniť prejavy motorických výkyvov vo fenoméne deplécie dávky počas liečby liekmi levodopy. Dôležitou vlastnosťou lieku je schopnosť znižovať závažnosť liečivých dyskinéz.
   Používa sa ako doplnková látka k prípravkom levodopy na zmiernenie akinetickej krízy v prípade náhleho ukončenia užívania liekov obsahujúcich levodopu. Amantadín sulfát (PK-Merz) sa predpisuje intravenózne, 500 ml roztoku (200 mg) 1-3 krát denne.
   K liečivám tejto skupiny patrí aj Akatinol (Memantine). Jeho mechanizmus účinku sa zásadne nelíši od mechanizmu účinku amantadínu. Bola preukázaná jeho schopnosť blokovať glutamátové receptory typu NMDA a tým mať neuroprotektívny účinok. Tento liek je obzvlášť užitočný v prítomnosti kognitívnych porúch u pacienta a zabraňuje ich progresii. Študuje sa schopnosť akatinolu ovplyvňovať rýchlosť progresie Parkinsonovej choroby. Akatinol má v porovnaní s amantadínom menší vplyv na motorické schopnosti pacientov. Dobre tolerovaný pacientmi, má minimum vedľajších účinkov. Zvyčajne sa používa nasledujúca schéma: začnite s 5-10 mg ráno, po čom nasleduje zvýšenie dávky o 10 mg týždenne. Maximálna dávka je 20-30 mg denne.
4. Blokáda spätného vychytávania dopamínu presynaptickými štruktúrami. Tricyklické antidepresíva – amitriptylín, melipramín a tetracyklické antidepresíva – maprotilín (Ludiomil) môžu brániť spätnému vychytávaniu dopamínu (a niektorých ďalších neurotransmiterov – noradrenalínu, serotonínu).
   Amitriptylín má dostatočne výrazný sedatívny účinok, takže ho nemožno použiť na akinézu. Avšak liek môže byť veľmi užitočný v prítomnosti porúch spánku a depresie v klinickom obraze pacientov. Liek je indikovaný na prevahu chvenia nad rigiditou a akminézou. Priraďte amitriptylín v obvyklých dávkach 25 mg 3-krát denne. V prípade potreby možno dávku zvýšiť na 50 mg 3-krát denne. Liek je kontraindikovaný pri akútnych a chronických ochoreniach pečene a obličiek, adenóme prostaty, glaukóme.
   Melipramín má na rozdiel od amitriptylínu aktivačný účinok a odporúča sa pri ťažkých akineticko-rigidných syndrómoch, najmä ak sú sprevádzané patologickou dennou spavosťou (hypersomnia). Spravidla pri ťažkej akinéze býva prítomná aj hypersomnia. Zvyčajná denná dávka je 75 mg rozdelená do 3 rozdelených dávok. Kontraindikácie na použitie sú rovnaké ako pri amitriptylíne.
5. Vplyv na katabolizmus (blokovanie enzýmov MAO a COMT). Ako ukazujú štúdie, 10 % až 20 % dopamínu lokalizovaného v synaptickej štrbine je inaktivovaných enzýmami monoaminooxidázou (MAO) a katechol-O-metyltransferázou (COMT). Všetky enzýmy MAO sú rozdelené do dvoch skupín - MAO-A a MAO-B, v závislosti od ich schopnosti deaminovať biogénne amíny. MAO-A inaktivuje serotonín a norepinefrín, MAO-B sa podieľa na metabolizme dopamínu. Inhibítory MAO-B zahŕňajú umex (deprenyl, selegilín). Ako však ukazujú skúsenosti, izolované použitie umexu nevedie k výraznému klinickému účinku na hlavné symptómy ochorenia. Preto sa spravidla predpisuje v kombinácii s prípravkami L-Dopa a zosilňuje ich účinok. To vám umožňuje niekedy znížiť dávku L-Dopa. Existujú experimentálne údaje o schopnosti umexu znižovať degeneráciu dopaminergných neurónov a tým mať neuroprotektívny účinok. U chorých ľudí však tento účinok zatiaľ nebol klinicky potvrdený. Liek sa predpisuje v dávke 5-10 mg denne (1-2 tablety ráno alebo 1 tableta ráno a večer).
   Existuje skupina liekov, ktoré inhibujú COMT - tasmar (tolkapon), komtan (entakapon). Potlačením ďalšej dráhy prevažne periférneho katabolizmu L-Dopa (centrálnu a periférnu aktivitu vykazuje iba tasmar) táto skupina liekov výrazne potencuje jej mozgovú aktivitu. Periférne pôsobiace inhibítory COMT interferujú s metyláciou levodopy v gastrointestinálnom trakte a krvnom obehu. Vďaka tomu si zachovávajú určitú hladinu levodopy, ktorá po prechode do centrálneho nervového systému slúži ako materiál pre syntézu dopamínu v mozgu. Inhibítory COMT sa používajú ako prídavná terapia k látkam obsahujúcim dopamín pri progresívnom parkinsonizme komplikovanom motorickými fluktuáciami. Súčasne sa v súčasnosti predpokladá, že vymenovanie inhibítorov COMT súčasne s prvým príjmom prípravkov L-dopa zníži riziko vzniku motorických komplikácií.
   Naše skúsenosti s tasmarom (Hoffmann-La Roche, Švajčiarsko) potvrdili vysokú účinnosť tohto lieku. Tasmar bol použitý u pacientov s motorickými komplikáciami terapie L-Dopa (strata účinnosti (dávka L-Dopa presiahla 800-1000 mg denne), dyskinéza, fenomén „on-off“). Liečivo bolo predpísané 100 mg 3 krát denne. U všetkých pacientov sa pred začiatkom liečby a každé 3 týždne sledovali hladiny pečeňových transamináz a bilirubínu. Liek bol pacientmi dobre tolerovaný. Jeho aplikácia umožnila predĺžiť trvanie období „zapnuté“ 2-krát, respektíve skrátiť trvanie období „vypnutia“. Okrem toho mali všetci pacienti počas liečby tasmarom zníženú dávku L-Dopa. Bohužiaľ, v súčasnosti sú ďalšie klinické skúšky lieku pozastavené z dôvodu ojedinelých správ o jeho hepatotoxickom účinku. Entacapone (Orion, Fínsko) má podobný účinok na ruský farmaceutický trh. S každou dávkou lieku obsahujúceho L-dopa sa užíva 200 mg. Liečba Comtanom je dobre tolerovaná, umožňuje predĺžiť pôsobenie L-dopa prípravkov o 20-30%. Najčastejším vedľajším účinkom je hnačka, zvýšená dyskinéza.

Iné antiparkinsoniká.

• Centrálne anticholinergiká.
  Centrálne anticholinergiká patrili medzi prvé lieky na liečbu parkinsonizmu a klinickí lekári ich používajú dodnes. V tomto smere je vhodné charakterizovať už známe z nich a predstaviť relatívne nové lieky v tejto skupine. Je známe, že acetylcholín obsiahnutý v bledej guličke je antagonista dopamínu (blokuje jeho uvoľňovanie a má tiež účinky opačné ako účinky dopamínu). Preto vymenovanie anticholinergných liekov znižuje účinky parkinsonizmu. Do tejto skupiny patria trihexyfenidyl (cyklodol, parkopan, artan), biperiden (akineton), triperidin (norakin), chemadrín (procyklidín). Pokiaľ ide o terapeutickú účinnosť, tieto lieky sa navzájom málo líšia, existujú však individuálne črty účinku - niekedy pacienti zaznamenávajú najlepší účinok konkrétneho lieku. Keďže je potrebné vybrať liek na dlhodobé užívanie, môžete sa riadiť nasledujúcim. Najprv sa zvolí individuálna dávka a frekvencia užívania najbežnejšieho a osvedčeného trehexyfinidilu – cyklodolu. Pri liečbe trihexyfenidylu je počiatočná dávka zvyčajne 1 mg / deň, potom sa v prípade potreby dávka postupne zvyšuje o 1-2 mg po 3-5 dňoch, kým sa nedosiahne účinok (maximálna denná dávka 6-8 mg). . U starších pacientov a osôb s kognitívnymi poruchami by sa cholinolytiká nemali používať, pretože sa u nich môže vyskytnúť retardácia pozornosti, poruchy pamäti, halucinácie, delírium. Ďalšie vedľajšie účinky sú sucho v ústach, poruchy videnia, zápcha, zadržiavanie moču. Kontraindikácie na použitie sú adenóm prostaty, glaukóm, fibrilácia predsiení, obštrukčná choroba čriev, tehotenstvo.
  Centrálne anticholinergiká sú u značného počtu pacientov neúčinné a spôsobujú výrazné vedľajšie účinky a v kombinácii s dopaminergnými liekmi v neskorých štádiách parkinsonizmu nezabezpečujú výrazné zvýšenie terapeutického účinku, preto sa v poslednej dobe používajú oveľa menej často . Je dôležité pamätať na postupné vysadzovanie anticholinergík, aby sa predišlo psychotickým poruchám a abstinenčnému syndrómu.
• blokátory .
  Anaprilin. Pomáha znižovať tremor, a preto sa používa ako doplnkový liek pri trasľavej forme parkinsonizmu. Pri absencii kontraindikácií (blokáda vedenia srdcového vzruchu, chronické srdcové zlyhanie, obliterujúce cievne ochorenie, arteriálna hypotenzia) sa liek užíva v dávke 40-80 mg v 2-3 dávkach. Pri trasľavej forme je možná kombinácia cyklodolu s inderalom alebo amitriptylínu s inderalom.
  Modernejšie lieky tejto skupiny zahŕňajú kardioselektívne -blokátory - atenolol, metoprolol, visken, propranolol. Ich výhodou je menej vedľajších účinkov, možnosť jednorazovej dávky lieku.
  Pri silnom chvení možno do komplexnej liečby zaradiť aj benzodiazepíny. Použite diazepam, seduxen, fenazepam, klonazepam v obvyklých terapeutických dávkach. V prípade neúspešnej korekcie tremoru všetkými uvedenými liekmi možno použiť izoniazid (tubazid). Malo by sa však pamätať na to, že druhý sa týka skôr toxických liekov a liečba by sa mala vykonávať pod prísnym lekárskym dohľadom, kontrolou biochemických parametrov krvi. Liek nie je predpísaný pacientom s telesnou hmotnosťou nižšou ako 60 kg.
• Lieky, ktoré zlepšujú cerebrálny obeh.
  Tieto lieky sú vždy veľmi široko používané neurológmi u starších pacientov s prejavmi diskikulárnej encefalopatie, ako aj u pacientov s parkinsonizmom, na princípe „nebude to horšie, ale môže to pomôcť“. Ale ako ukázali štúdie posledných rokov a nahromadené klinické skúsenosti, toto tvrdenie pre pacientov s parkinsonizmom možno parafrázovať – „nie vždy to bude lepšie, ale môže sa to zhoršiť“. Zostáva odpovedať na dve otázky: na prvú – komu (?) takéto lieky predpisovať a na druhú – ktoré (?) z nich možno predpisovať pacientom s parkinsonizmom a ktoré nie? Lieky zlepšujúce cerebrálnu cirkuláciu sú primárne indikované u pacientov s takzvaným vaskulárnym parkinsonizmom, ktorý tvorí približne 6-8 % všetkých foriem parkinsonizmu. U ostatných pacientov sa má ich použitie obmedziť. Môžu to byť pacienti s Parkinsonovou chorobou a sprievodnou dyscirkulačnou (aterosklerotickou alebo hypertenznou) encefalopatiou. Ktoré lieky sú preferované a ktorým by ste sa mali úplne vyhnúť? Antagonisty cerebrálneho vápnika - stugeron (cinnarizín), flunarizín (sibelium) sú kategoricky kontraindikované u pacientov s parkinsonizmom. Keďže ich dlhodobé užívanie samo o sebe spôsobuje syndróm parkinsonizmu. Nimotop (nimodipín) sa môže použiť vo výnimočných prípadoch (napríklad pri subarachnoidálnom krvácaní). Môžu sa použiť nasledujúce lieky, ktoré zlepšujú cerebrálnu cirkuláciu - instenon, vazobral, trental, sermion, cavinton. Okrem toho prvé dva možno pripísať liekom voľby v tejto kategórii pacientov. Ich spoločnou výhodou je, že neznižujú krvný tlak a tým nezhoršujú javy ortostatickej hypotenzie, ktorá sa často vyskytuje u pacientov v neskorom štádiu ochorenia. Vasobral je kombináciou alfa-dihydrokryptín mesylátu a kofeínu. Liečivo má vazodilatačný, antimigrenózny účinok, stimuluje metabolické procesy v centrálnom nervovom systéme. Alfa-dihydrokryptín blokuje alfa1 a alfa2 adrenoreceptory buniek hladkého svalstva ciev, krvných doštičiek, stimuluje serotonergné a hlavne dopamínergné receptory centrálneho nervového systému. Kofeín posilňuje a reguluje excitačné procesy v mozgovej kôre, zvyšuje duševnú a fyzickú výkonnosť, zvyšuje dostupnosť neuroreceptorov pre dihydroergokriptín. Pri vazobral používame nasledovný režim: 4,0 ml perorálne pred jedlom 2-krát denne prvý týždeň, potom 3 týždne 2,0 ml 3-krát a potom 1 mesiac udržiavacia dávka 2,0 ml ráno a večer.
  Instenon je komplexný liek s obsahom etyvanu (stimuluje dýchacie a vazomotorické centrá, má aktivačný účinok na limbický systém a retikulárnu formáciu mozgového kmeňa, čo vedie k adekvátnemu fungovaniu neurónov kôry a podkôrových kmeňových štruktúr), hexabendin (stabilizuje mechanizmy autoregulácie cerebrálneho a koronárneho prekrvenia, stimuluje metabolizmus neurónov, aktivuje anaeróbnu glykolýzu a pentózový cyklus, uľahčuje syntézu a metabolizmus neurotransmiterov, obnovuje synaptický prenos), etofillin (zvyšuje srdcový výdaj, stimuluje podkôrne formácie stredný mozog, centrá - dýchacie, vazomotorické, autonómna regulácia). Vďaka tomuto viaczložkovému mechanizmu účinku instenon zlepšuje stav pacientov s parkinsonizmom. Kontraindikácie na vymenovanie sú syndróm intrakraniálnej hypertenzie, intracerebrálne krvácanie. Liečivo sa má podávať intravenózne, pomaly kvapkať 2,0 ml instenonu vopred rozpusteného v 200 ml 5% roztoku glukózy alebo v rovnakom objeme fyziologického roztoku počas 10 dní. Potom pokračujte v užívaní 1 dražé instenon-forte 3-krát denne počas ďalších 20 dní. Počas liečby sa odporúča vyhnúť sa pitiu veľkého množstva kávy a čaju.
  Trental a cavinton sa používajú vo všeobecne akceptovaných dávkach a režimoch.

Nové lieky.

Mnohé z nich umožňujú prekonať ťažké situácie, o ktorých bude reč v časti o problémoch terapie.

• Madopar GSS (hydrodynamicky vyvážený systém).
  Toto je dlhodobo pôsobiaca droga. Vďaka svojej farmakokinetike sa dostáva do organizmu pomalšie a v dôsledku toho je aj účinnosť ovplyvnenia jednotlivých symptómov o niečo menšia ako u konvenčného Madoparu. Preto sa predpokladá, že dávka tejto formy Madoparu je o 30% -50% vyššia ako dávka bežného Madoparu. Táto forma vám umožňuje znížiť výkyvy, znížiť dyskinézu na vrchole dávky, znížiť akinézu na konci dávky. Má miernejší účinok. Dôležité je aj to, že Madopar GGS pomáha riešiť takzvané nočné problémy. Čo sú zač? Vzhľadom na to, že mnohí pacienti trpia neurogénnymi problémami s močovým mechúrom a často musia v noci vstávať na toaletu. Nočné vstávanie z postele je pre mnohých z nich vážny problém, ktorý sa bez pomoci zvonku nezaobíde a budia príbuzných, čím vznikajú v rodine „nočné“ problémy. Madopar GSS užívaný perorálne pred spaním výrazne uľahčuje nočné vstávanie a otáčanie sa v posteli, čím sa výrazne zlepšuje adaptácia nielen pacienta, ale aj jeho príbuzných.
• Madopar je rýchlo pôsobiaci, dispergovateľný.
  Táto forma lieku sa absorbuje 2-krát rýchlejšie ako bežný Madopar, čo umožňuje pacientovi skrátiť čas liečby (so skorou rannou akinézou) a oddialiť obdobie vypnutia. Táto forma liečiva je tiež vhodná na použitie ako farmakologické testovacie zaťaženie (rýchlo sa absorbuje a pacienta je možné vyšetriť na pozadí tohto zaťaženia).

Základné princípy terapie

1. Od okamihu stanovenia diagnózy parkinsonizmu je potrebné predpisovať liečbu. Pacient musí užívať antiparkinsoniká do konca života.
2. Moderná terapeutická stratégia liečby Parkinsonovej choroby je založená na oneskorenom podávaní liekov s obsahom L-Dopa pacientom do 60 rokov. Liečba by mala začať agonistami dopamínových receptorov, amantadínom, umexom (selegilín). Ak nedôjde k žiadnemu účinku, prejdite na lieky s obsahom L-Dopa. U pacientov starších ako 70 rokov sa nemajú predpisovať anticholinergiká a liečba sa môže začať ihneď s použitím liekov obsahujúcich levodopu.
3. Je potrebné zvoliť optimálnu dávku a frekvenciu užívania antiparkinsoník, pretože účinnosť liečby závisí od individuálnej citlivosti na konkrétny liek. Výber začína minimálnou dávkou. Aplikovaná dávka by mala mať najväčšiu terapeutickú účinnosť (pri ktorej dochádza k najväčšej korekcii symptómov ochorenia), ale nespôsobovať vedľajšie účinky. Je tiež potrebné vziať do úvahy trvanie účinku jednej dávky, pretože s progresiou ochorenia dochádza k vyčerpaniu účinku dávky. V tomto prípade sa treba snažiť použiť minimálnu účinnú dávku a neponáhľať sa so zvyšovaním dávky L-Dopa.
4. Ďalším zo základných princípov je princíp kombinovanej terapie. Hlavným cieľom je znížiť dávku L-DOPA alebo spomaliť rýchlosť zvyšovania dávky L-Dopa pri progresii ochorenia. Ak sa v počiatočných štádiách ochorenia vykonáva monoterapia (s jedným liekom), potom so znížením účinnosti lieku používaného s progresiou ochorenia sú navyše predpísané ďalšie lieky (uskutočňuje sa kombinovaná liečba). Dôvodom na predpisovanie kombinovanej terapie je nedostatočná účinnosť monoterapie, výskyt vedľajších účinkov z dávky lieku, ktorá poskytuje terapeutický účinok, keď sú nižšie dávky použitého lieku neprijateľné z dôvodu nízkej účinnosti.
5. Pri použití prípravkov levodopy (s obsahom inhibítorov dekarboxylázy) vo variante monoterapie nie je vhodné zvyšovať dávku nad 750 mg denne, treba však prejsť na kombinovanú liečbu (samozrejme s prihliadnutím na indikácie a kontraindikácie).
   6. Pri prechode na iný liek je potrebné postupne vysadiť predtým používaný liek.

Problémy terapie.

Pri liečbe Parkinsonovej choroby, tak ako pri liečbe akejkoľvek inej choroby, vzniká množstvo terapeutických problémov.

1. Zníženie prahu citlivosti na vedľajšie účinky.
2. Znížená účinnosť terapie.
3. Kognitívne poruchy a vznik iných duševných porúch.

Parkinsonovu chorobu možno rozdeliť do dvoch štádií: 1. štádium - štádium pohody, kedy pacient dobre reaguje na terapiu a pacient aj lekár sú spokojní s výsledkami liečby. Ide o takzvané „medové týždne“.
Ale po 5-6 rokoch začína 2. fáza - objavenie sa vedľajších účinkov, ktoré možno rozdeliť na skoré a neskoré.

Prvým problémom terapie je teda zníženie citlivosti na vedľajšie účinky.

Vedľajšie účinky

• Skoré vedľajšie účinky:

ortostatická hypotenzia
(nebezpečná prichádzajúca akútna cerebrovaskulárna príhoda). Je potrebné zistiť, ktorý liek spôsobuje ortostatickú hypotenziu. Dá sa to nájsť postupným zrušením každého z liekov a v prípade potreby ich opätovným vymenovaním. Najčastejšie je ortostatická hypotenzia spôsobená agonistami dopamínových receptorov a prípravkami L-Dopa. Ak nie je možné úplne vysadiť liek, je potrebné znížiť jeho dávku a pokúsiť sa pacienta na liek adaptovať. Môžete pridať vazotoniká - Gutron (midodrín) 2,5-5 mg 2-3 krát denne, odporúča sa 1-1,5 hodiny po užití lieku ležať.Väčšina pacientov môže znížiť závažnosť ortostatickej hypotenzie. V prípadoch rezistentných na tieto lieky sa Cortineff predpisuje 50 mg 1-krát denne večer.

Nevoľnosť, vracanie
užívanie motilium (domperidónu) 10 mg 2-3x denne môže účinne pomôcť pri týchto problémoch. Niekedy tiež znižuje závažnosť ortostatickej hypotenzie.

• Neskoré vedľajšie účinky:

Orálna hyperkinéza.
Postupne sa objavuje nadmerná aktivita ústneho svalstva (lízanie, šklbanie, mľaskanie). Sú jedným zo skorých prejavov dyskinézy. Jednorazovú dávku môžete znížiť, pričom dennú dávku udržíte na rovnakej úrovni. Ak sa pri nižšej dávke L-DOPA vyvinie tendencia k hyperkinéze, používa sa amantadín (PC-Merz) a kombinácia s agonistom dopamínového receptora. Niekedy je efektívne užívať veľké dávky vitamínu B6 až do 1000 mg denne, keď sa užíva perorálne.

Mentálne poruchy.

kognitívna porucha (demencia)

emocionálne afektívne poruchy:
a) úzkosť
b) depresia
c) apatia
d) hypochondria

psychotický:
a) ilúzie
b) halucinácie
c) zmätok
d) delírium
e) paranoidný syndróm

Nadmerná stimulácia dopaminergných receptorov v limbických štruktúrach mozgu môže vyvolať psychotické poruchy u pacientov s parkinsonizmom. Najčastejšie sú takéto poruchy spôsobené priamymi stimulantmi receptora DOPA, najmä v kombinácii s veľkými dávkami liekov obsahujúcich L-Dopa a anticholinergík. Rizikovými faktormi pre rozvoj psychotických porúch sú demencia, pokročilý vek, závažnosť ochorenia (stupeň postihnutia), dehydratácia, interkurentné infekcie, dlhotrvajúca nespavosť a poruchy zrakovo-priestorovej orientácie. Úzkosť je prvým znakom prepsychotických stavov. Pacient by sa mal opýtať: sníva? Prepsychotické stavy sú charakterizované živými, nezabudnuteľnými snami. V budúcnosti sa objavia ilúzie a / alebo vizuálne halucinácie. Prvýkrát sa objavia, keď sa v noci zobudíte. Následne, ak sa nepodnikne žiadne opatrenie, potom sa počas dňa objavia halucinácie (ilúzie). Aké opatrenia by mal urobiť lekár? Musíte sa pokúsiť znížiť dávku lieku. Niekedy je potrebné liek na niekoľko dní zrušiť. Ak nie je účinok a psychotické poruchy pretrvávajú, predpisujú sa atypické antipsychotiká (klozapín, leponex, azaleptín) v minimálnych jednorazových, denných a kurzových dávkach. Žiaľ, v tejto situácii sa dosahuje zníženie závažnosti psychotických prejavov za cenu narastajúcich porúch hybnosti a lekár stojí pred ťažkým kompromisom. Každá psychotická epizóda zhoršuje prognózu a vyhliadky ochorenia, preto je potrebné u každého pacienta včas identifikovať varovné signály a možné rizikové faktory ich rozvoja.

• Skrátenie času účinku jednej dávky lieku
  (zníženie účinnosti terapie). Výskyt tohto problému vyžaduje prechod pacienta na kombinovanú liečbu, ak predtým dostával monoterapiu. Zvyčajne sa používajú tieto kombinácie: akýkoľvek liek s obsahom L-Dopa, ktorý pacient predtým užíval, zostáva v rovnakej dávke (Madopar, Sinemet, Nacom) a pridáva sa k nemu liek zo skupiny agonistov dopaminergných receptorov, pričom sa postupne zvyšuje dávka posledného v súlade s vyššie uvedenou schémou. Zvyčajne sa kombinácia dopĺňa amantadínom (dávka a režim sú uvedené vyššie). V závislosti od prevahy niektorých príznakov v klinickom obraze, veku pacienta, sprievodných ochorení možno dodatočne predpisovať lieky z iných skupín – antidepresíva, anticholinergiká, β-blokátory a iné. Pri nedostatočnom účinku je možné intravenózne podanie amantadín sulfátu (PC-Merz) 200 mg 1-3 krát denne. Ak v tomto prípade zostáva účinnosť kombinovanej liečby nízka, je potrebné dodatočne predpísať inhibítory COMT - tasmar, entakapon. V tomto prípade je potrebné vziať do úvahy všetky vyššie uvedené opatrenia.
• Kolísanie motorického defektu a dyskinézy.
  Tieto javy sú založené na zmene citlivosti postsynaptických receptorov na kolísanie koncentrácie L-Dopa v krvnej plazme. Patria sem takzvaný „on-off“ syndróm alebo „on-off“ syndróm s prudkým nárastom akinézy v období „off“, s rôznymi dystonickými prejavmi, ako aj generalizované dyskinézy (hyperkinézy). Častejšie sú dyskinézy predvídateľné. Menej nepredvídateľné.
  Existujú 3 typy dyskinézy:

Na vrchole dávky (vo výške účinku lieku, dyskinéza obdobia "on"). Vyznačuje sa prudkými pohybmi, ktorých sa môže zúčastniť ktorýkoľvek sval, častejšie však svaly tváre, krku, končatín. Najčastejšie sú choreické, dystonické, myoklonické, hemibalizmus, zmiešané varianty hyperkinézy.

Bifázická dyskinéza (zriedkavý typ). Na začiatku pôsobenia L-Dopa a na konci pôsobenia L-Dopa. Charakteristické sú aj vegetatívne reakcie, až po ťažké formy srdcovej arytmie.

Dyskinéza „off“ obdobia (dystonická hyperkinéza, dystónia „off“ obdobia, dystónia na konci dávky). Dystonický kŕč: „skorá ranná“ dystónia – pozorovaná počas ranného prebudenia, keď pacient ešte nestihol užiť prvú dávku lieku. Vždy sa vyskytuje v nohách, sprevádzané bolesťou.

oprava:

1. Dyskinéza „vrcholná dávka“.

Vymenovanie amantadínu (PK-Merz) a / alebo agonistu dopamínového receptora, po ktorom nasleduje zníženie dávky L-dopa prípravkov.

V ťažkých prípadoch a pri neúčinnosti medikamentóznej terapie neurochirurgická liečba (kryodestrukcia alebo elektrická stimulácia subtalamického jadra alebo pallidotómia)

2. Dyskinéza "off" obdobie.
   Cieľom je predĺžiť účinok lieku.
   Spôsoby riešenia problému:

agonisty dopamínového receptora v kombinácii s umexom

predĺžené formy prípravkov s obsahom L-Dopa: napríklad Madopar HBS (HGS - hydrodynamicky vyvážený systém)

ako adjuvans k vyššie uvedeným liečivám sa môžu použiť amantadíny.

Záver.

Na záver je potrebné dnes uviesť niekoľko všeobecne uznávaných odporúčaní:

1. Oneskorené podávanie liekov obsahujúcich L-DOPA u mladých pacientov.
2. Použite najnižšiu účinnú dávku.
3. Nesnažte sa zvyšovať dávku L-DOPA.

selegilín (deprenyl) Preniká cez BBB, blokuje enzým MAO-B, ktorý inaktivuje dopamín. Droga teda vytvára podmienky na zvýšenie hladiny dopamínu. Zvyčajne sa predpisuje s levodopou.

Vedľajšie účinky: nespavosť; anorexia; nevoľnosť; zvracať; dyskinéza; dysfunkcia pečene.

Kontraindikácie: tehotenstva a dojčenia.

comt inhibítory

Tolkapon - mechanizmus účinku: blokuje enzým katechol-O-metyltransferázu, ktorý sa podieľa na inaktivácii levodopy a dopamínu.

Pri použití spolu s levodopou umožňuje znížiť dávku levodopy a zabezpečiť jej stabilnejšiu koncentráciu v mozgu.

Vedľajšie účinky: nevoľnosť; zvracať; anorexia.

Kontraindikácie: tehotenstvo a dojčenie; s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a obličiek (každých 6 týždňov liečby je potrebné stanoviť hladiny transamináz).

Látky, ktoré inhibujú glutamátergické účinky (blokovanie nmda receptora)

Amantadín - Mechanizmus účinku blokuje NMDA receptory, a tým znižuje stimulačný účinok kortikálnych glutamátových neurónov na neostriatum, ku ktorému dochádza na pozadí nedostatku dopamínu.

Liečivo pôsobí rýchlo: zlepšenie nastáva po 1-2 dňoch, maximálny účinok po niekoľkých dňoch.

Vedľajšie účinky: bolesť hlavy; dyskinéza; dyspepsia; opatrne vymenujte pacientov s duševnými chorobami (môže sa zvýšiť excitabilita centrálneho nervového systému), tyreotoxikózou, epilepsiou; nepredpisujte liek večer.

Lieky, ktoré znižujú aktivitu cholinergného systému

Cyclodol (Sertan) - mechanizmus účinku je spojený s centrálnym a periférnym M-anticholinergným účinkom. Odporúča sa pacientom s prevahou tremoru, nakoľko najefektívnejšie odstraňuje tremor, má malý vplyv na rigiditu a hypokinézu.

Používa sa na liečbu pacientov s Parkinsonovou chorobou a pri drogovo vyvolanom parkinsonizme spôsobenom antipsychotikami.

Vedľajšie účinky: suché ústa; tachykardia; zápcha; možné vzrušenie a halucinácie; pri dlhodobom užívaní vzniká závislosť.

Kontraindikácie: glaukóm; hypertrofia prostaty.

Biperiden (Akineton) blokuje centrálne a periférne cholinergné receptory. V spojení s M-anticholinergným pôsobením má antispazmodické vlastnosti.

Vedľajšie účinky podobne ako cyklodol.

Kontraindikácie: glaukóm; hypertrofia prostaty; sklon k tachykardii.

Úlohy na sebaovládanie

1. Uveďte lieky na prevenciu grand mal záchvatov pri epilepsii:

1. Karbamazepín. 2. Valproát sodný. 3. Etosuximid. 4. Difenín (fenytoín). 5. Fenobarbital.

____________________

2. Prípravky na prevenciu malých záchvatov epilepsie:

1. Etosuximid. 2. Lamotrigín. 3. Karbamazepín. 4. Valproát sodný. 5. Difenín (fenytoín).

____________________

3. Uveďte mechanizmy antiepileptického účinku valproátu sodného:

A. Akumulácia GABA v mozgu

B. Blokáda Na+ - kanálov

B. Blokáda Ca2+ - kanálov

D. Potlačenie centrálnych účinkov excitačných aminokyselín

D. Zníženie obsahu norepinefrínu v mozgu

____________________

4. Požiadavky na antiepileptiká:

A. Účinnosť pri rôznych formách epilepsie

B. Musí vykazovať sedatívne a hypnotické účinky

B. Nemal by sa hromadiť, spôsobovať závislosť, drogovú závislosť

D. Nesmie spôsobiť indukciu mikrozomálnych pečeňových enzýmov

D. Mal by mať nízku toxicitu a široký rozsah terapeutických účinkov

____________________

5." status epilepticus je

A. Krátkodobé generalizované tonicko-klonické kŕče so stratou vedomia, ktoré po niekoľkých minútach vystrieda celkový útlm CNS

B. Krátka strata vedomia a zášklby svalov tváre a iných svalových skupín

B. Krátkodobé kŕčovité zášklby svalov bez straty vedomia

D. Záchvaty poruchy správania, nevedomé nemotivované činy, ktoré si pacient nepamätá

E. Predĺžené záchvaty alebo časté záchvaty v krátkych intervaloch

____________________

6. Antiepileptikum používané pri malých záchvatoch epilepsie:

1. Fenobarbital. 2. Difenín (Fenytoín). 3. Cykloodol (trihexyfenidyl).

4. Karbamazepín. 5. Valproát sodný

__________________

7. Liek na zmiernenie kŕčov pri status epilepticus:

1. Difenín (fenytoín). 2. Cykloodol (trihexyfenidyl). 3. Diazepam

5. Valproát sodný. 6. Etosuximid.

__________________

8. Antiepileptikum, ktoré blokuje sodíkové kanály v membránach neurónov v mozgu:

1. Difenín (fenytoín). 2. Levodopa. 3. Diazepam. 4. Clonazepam. 5. Etosuximid.

____________________

9. Antiepileptikum, ktoré interaguje s barbiturovými receptormi:

1. Difenín (fenytoín). 2. Levodopa. 3. Fenobarbital. 4. Clonazepam. 5. Etosuximid.

_____________________

Nepochybne je dôležité, aby všetci špecialisti, ktorí vo svojej každodennej lekárskej praxi čelia potrebe zvládať pacientov s Parkinsonovou chorobou, mali jasnú predstavu o tom, ktorý článok v patogenéze tohto ťažkého utrpenia ovplyvňuje ten či onen predpisovaný liek. Treba zdôrazniť, že v klinickej neurológii je Parkinsonova choroba jedným zo zriedkavých a nápadných príkladov demonštrujúcich neoddeliteľnú súvislosť medzi úspechmi základných neurovied a praktickým úspechom neurofarmakológie. Terapeutický arzenál neurológov v súčasnosti zahŕňa množstvo antiparkinsoník s rôznym profilom účinku, ktoré poskytujú zásadnú možnosť ovplyvnenia kľúčových úrovní „kaskády“ porúch neurotransmiterov, ktoré sú základom rozvoja Parkinsonovej choroby.

V súlade s modernými koncepciami možno patogenézu Parkinsonovej choroby schematicky znázorniť nasledovne. V prvom štádiu množstvo interagujúcich „spúšťacích“ faktorov (prostredných aj geneticky sprostredkovaných) iniciuje kaskádu patochemických reakcií vedúcich k progresívnej degenerácii dopamínergných neurónov. Prvé príznaky ochorenia začína pacient pociťovať až vtedy, keď už odumrelo asi 70 % týchto buniek (čo zodpovedá 80 % poklesu hladiny dopamínu v bazálnych gangliách). Zníženie inhibičného účinku dopamínu na neuróny striata vedie k relatívnej prevahe aktivity cholinergných systémov mozgu. Ďalší význam má excitotoxický účinok nadbytku neurotransmiteru glutamátu v dôsledku rozpadu striokortikálnych spojení v dôsledku degenerácie dopaminergnej mezokortikálnej dráhy.
(!!!) Treba si uvedomiť, že zásadný význam má správna diagnóza, ako aj výber terapie podľa štádia Parkinsonovej choroby a individuálnych charakteristík konkrétneho pacienta; v opačnom prípade bude musieť lekár bojovať nielen a nie tak so samotnou chorobou, ale aj s množstvom vedľajších účinkov spôsobených nedostatočnou taktikou liečby.
Situáciu sťažuje skutočnosť, že žiadna z v súčasnosti dostupných laboratórnych a inštrumentálnych metód výskumu (s výnimkou pozitrónovej emisnej tomografie) nie je informatívna pre potvrdenie diagnózy Parkinsonovej choroby a ich použitie je zamerané najmä na vylúčenie iných možných príčin vzniku Parkinsonovej choroby. syndróm parkinsonizmu.
(!!!) Mnohí výskumníci sa preto domnievajú, že v prípade pochybností v diagnostike je účelnejšie nezačať liečbu ihneď, ale posúdiť stav pacienta v dynamike do 6 mesiacov.
Parkinsonovu chorobu možno s vysokou pravdepodobnosťou predpokladať v prípadoch kombinácie hypokinézy, rigidity, pokojového tremoru, posturálnej nestability s jednostrannými príznakmi na začiatku ochorenia, stabilnej progresie motorických porúch; Osobitný diagnostický význam má vysoká účinnosť prípravkov levodopy pri ich prvom použití.
Najtypickejšie kritériá na vylúčenie Parkinsonovej choroby zahŕňajú: anamnézu rekurentných mozgových príhod alebo traumatického poranenia mozgu s postupnou progresiou symptómov parkinsonizmu; objavenie sa symptómov pri užívaní antipsychotík, derivátov mangánu (aj ako súčasť narkotík); okulogyrické krízy; prítomnosť cerebelárnych porúch, supranukleárna paralýza pohľadu, ťažká kognitívna porucha, spadá do počiatočných štádií ochorenia; nedostatok účinku pri predpisovaní vysokých dávok liekov levodopy.

Na základe patogenézy Parkinsonovej choroby je moderná stratégia liečby tohto ochorenia založená na dodržiavaní niekoľkých dôležitých zásad:
1.Kontinuita liečby;
2.Preventívna orientácia;
3. Racionálny výber a optimálna kombinácia antiparkinsoník;
4. Zásada „primeranej dostatočnosti“ pri výbere dávkovania liekov so zameraním na kvalitu života a úroveň starostlivosti o seba.

V súčasnosti je známych 6 hlavných skupín antiparkinsoník:
prípravky levodopy;
agonisty dopamínového receptora;
inhibítory enzýmov metabolizmu dopamínu - COMT a MAO-B;
amantadíny;
centrálne anticholinergiká;
inhibítory spätného vychytávania dopamínu.

Levodopa prípravky

Levodopa je biologickým prekurzorom neurotransmiteru dopamínu, ktorého nedostatok je základom hlavných klinických prejavov Parkinsonovej choroby. Výhody prípravkov levodopy sú: ich vysoká účinnosť vo vzťahu k hlavným prejavom parkinsonizmu; rýchlosť a „viditeľnosť“ akcie; možnosť titrácie jednorazovej a dennej dávky. Všeobecne sa uznáva, že substitučná liečba levodopou je všeobecne akceptovaným „zlatým štandardom“ na liečbu Parkinsonovej choroby (aj vzhľadom na skutočnosť, že zníženie symptómov parkinsonizmu pri užívaní levodopy je jedným z kritérií potvrdzujúcich diagnózu Parkinsonovej choroby ).

Spočiatku sa pri liečbe Parkinsonovej choroby používala „čistá“ levodopa. Charakteristiky jej farmakokinetiky sú však také, že vplyvom periférnej DOPA-dekarboxylázy v gastrointestinálnom trakte a vaskulárnom endoteli sa levodopa metabolizuje z 80 – 90 %. To spôsobuje také vedľajšie účinky, ako je nevoľnosť, vracanie, ortostatická hypotenzia. Len 10 % „čistej“ levodopy preniká hematoencefalickou bariérou a potom sa mení na dopamín. Aby sa teda uľahčilo dodávanie levodopy do mozgového tkaniva, znížila sa závažnosť periférnych vedľajších účinkov a znížila celková dávka užívanej levodopy, zvyčajne sa kombinuje s periférnym inhibítorom DOPA dekarboxylázy (karbidopa alebo benserazid), ktorý zabraňuje oxidačný metabolizmus levodopy v periférnych tkanivách. Kombinované prípravky tohto druhu, ktoré za posledných 20 rokov takmer úplne nahradili „čistú“ levodopu z praxe, zahŕňajú také známe liekové formy, ako je kombinácia levodopa + benserad a levodopa + karbidopa.

Novým krokom v substitučnej terapii Parkinsonovej choroby bola syntéza liekov s dlhodobou účinnosťou levodopy – Madopar GSS („hydrodynamically balance system“), sinemet-CR (z angl. „Controlled Release“). Oneskorené uvoľňovanie účinnej látky v gastrointestinálnom trakte poskytuje dlhší účinok (až 8 hodín), avšak relatívne nízka biologická dostupnosť levodopy v týchto dávkových formách vyžaduje zvýšenie celkovej dávky účinnej látky v priemere o 30 %. Hlavnou indikáciou na predpisovanie je prítomnosť nočnej, rannej akinézy a iných prejavov u pacienta, poukazujúcich na nedostatočnosť večernej dávky tradičnej formy levodopy (dystónia chodidiel, bolesti a kŕče svalov nôh, vegetatívna symptómy atď.).

Trochu iné ciele sledovalo zavedenie instantnej formy levodopy - Madopar dispergovateľného do klinickej praxe. Tento liek sa používa pri rannej akinéze, s efektom „vynechania dávky“ levodopy, na korekciu akinetických a autonómnych atakov pri neočakávanom „off“ – t.j. v prípadoch, keď je potrebné rýchle „zapnutie“ pacienta.

Moderná koncepcia antiparkinsonickej terapie teda plne umožňuje kombinované celodenné užívanie ako tradičných, tak aj predĺžených a rýchlo sa rozpúšťajúcich foriem prípravkov levodopy.

Napriek vynikajúcemu symptomatickému účinku sa po 2–7 rokoch od začiatku liečby levodopou u veľkej väčšiny pacientov vyvinú centrálne vedľajšie účinky vo forme motorických fluktuácií (fenomén „vyčerpania“ dávky, fenomén „zap. -off”, zmrazenie) a rôznorodé vo svojej fenomenológii drogové dyskinézy (choreiformná dyskinéza vrcholovej dávky, dystónia koncovej dávky, bifázická dyskinéza atď.). Mechanizmus ich vzniku je spojený so zhoršením funkcie a znížením počtu presynaptických D2 dopamínových receptorov v substantia nigra, ako aj s rozvojom denervačnej desenzibilizácie a hypersenzitivity postsynaptických dopamínových receptorov v striatálnej oblasti. Takáto "mozaika" funkčného stavu D2- (a čiastočne D3-receptorov) vedie ku klinicky opačným komplikáciám: od fenoménu "zamrznutia" po rôzne hyperkinézy - choreické, myoklonické, torzno-dystonické. Základné princípy korekcie motorických komplikácií spojených s levodopou sú uvedené nižšie v časti o manažmente pacientov s pokročilou Parkinsonovou chorobou.

Výber individuálnej dávky levodopy sa má vykonávať postupne. Zvyčajne sa terapia začína 50-100 mg liečiva v prepočte na čistú levodopu (1/4-1/2 tab. Madopara-125, Madopara-250) 3-krát denne. V budúcnosti, pri absencii účinku, sa dávka levodopy zvyšuje týždenne o 50–150 mg levodopy. Ak sa pri užívaní 1000 mg (podľa niektorých autorov 1500 mg) lieku denne nedostaví očakávaný efekt, potom je ďalšie zvyšovanie dávky nevhodné a lekár by sa mal ešte raz zamyslieť nad správnosťou svojej diagnózy.

Pri predpisovaní kombinovaných prípravkov levodopy je potrebné pamätať na to, že pomer účinnej látky a inhibítora DOPA-dekarboxylázy, ako aj výpočet celkovej dávky liečiva v každej dávkovej forme, sú rôzne: v Madopare je to 4 :1 (t.j. tablety Madopar-250 obsahujú 200 mg levodopy + 50 mg benserazidu, podobný pomer ako Madopar-125), zatiaľ čo zvyšok - 10:1 (tableta obsahuje 250 mg levodopy + 25 mg karbidopy) . Tieto rozdiely je potrebné vziať do úvahy pri výmene jedného lieku za iný, pričom treba vykonať vhodný prepočet dávky (napríklad pri prechode na Madopar

Agonisty dopamínových receptorov (DRA)

Spočiatku boli ADR syntetizované ako dodatočná liečba pokročilých štádií Parkinsonovej choroby v kombinácii s levodopou. Ako sa však ukázalo neskôr, táto trieda liekov je pomerne účinná, keď sa používa ako monoterapia v počiatočných štádiách ochorenia. Nová vlna záujmu o používanie ADR sa v posledných rokoch objavila v súvislosti s experimentálnymi dôkazmi neuroprotektívneho účinku tejto skupiny liekov. Prvé klinické potvrdenie tohto dôležitého postavenia bolo získané v roku 2002, keď sa ako výsledok medzinárodnej randomizovanej štúdie preukázalo spomalenie rýchlosti neurodegenerácie u pacientov s Parkinsonovou chorobou počas liečby ADR, overené pomocou vypočítanej emisie fotónov. tomografia mozgu (SPECT).

(!!!) V súčasnosti je teda skupina ADR považovaná za základnú v celkovej stratégii liečby Parkinsonovej choroby vo všetkých jej štádiách, najmä u mladých pacientov, ktorí sú zameraní na dlhodobejšiu, dlhodobú perspektívu antiparkinsonská terapia.

ADR pôsobí „obchádzaním“ degenerujúcich nigrostriatálnych neurónov, obchádzaním ich presynaptickej časti, priamo na dopamínových (DA) receptoroch v subkortikálnych gangliách.
V súčasnosti existujú 2 hlavné triedy DA receptorov: D1 (podskupiny D1 a D5) a D2 (podskupiny D2, D3, D4). Receptory D2 sú široko distribuované v nigrostriatálnych, mezolimbických a mezokortikálnych dráhach. Práve so stimuláciou D2 receptorov je symptomatický účinok ADR spojený s rigiditou, hypokinézou a tremorom.

Medzi výhody ADR patrí:

Jasná účinnosť proti tremoru (tremor nereaguje dobre na tradičnú liečbu levodopou);

Nedostatok konkurencie s potravinovými aminokyselinami počas prenosu gastrointestinálneho traktu a krvi do mozgu;

Nie je potrebná ďalšia metabolizácia v centrálnom nervovom systéme, a to aj za účasti oxidačných reakcií;

Dlhší (v porovnaní s levodopou) polčas a dlhšia tonická stimulácia postsynaptických receptorov;

Prítomnosť širokého „terapeutického okna“ vo vzťahu k antiparkinsonickým účinkom;
menšie riziko vzniku dyskinézy;

Antidepresívny účinok množstva liekov (čo je vzhľadom na pravidelné zmeny v emocionálno-vôľovej sfére v pokročilom štádiu Parkinsonovej choroby veľmi dôležité);

neuroprotektívne pôsobenie.

Lieky zo skupiny ADR majú množstvo nasledujúcich vedľajších účinkov: nevoľnosť, vracanie, srdcové arytmie, posturálna hypotenzia, halucinácie, poruchy spánku, periférny edém, Raynaudov fenomén, pľúcna a retroperitoneálna fibróza. Tieto účinky sú výraznejšie pri ADR, čo sú deriváty námeľu. Na minimalizáciu týchto nežiaducich účinkov počas liečby je potrebné vykonať veľmi pomalé zvyšovanie (titráciu) celkovej dennej dávky lieku.

Vo všeobecnosti pri správnom individuálnom výbere liekov a postupnom zvyšovaní dávky vykazujú ADR dobrú znášanlivosť a pomerne vysokú účinnosť. Takže v počiatočných štádiách ochorenia, keď sa ADR používa ako monoterapia, sa pozoruje jasné zlepšenie celkových ukazovateľov motorickej aktivity (v priemere o 20%); okrem toho 50–60 % takýchto pacientov nepotrebuje prípravky s levodopou do konca tretieho roku liečby. V neskorších štádiách ochorenia (v kombinácii s levodopou) dochádza pri užívaní ADR k skráteniu celkového trvania období pauzy o 30–40 %, „vyhladzujú sa motorické výkyvy“ a je možné aj znížiť celkovú dennú dávku levodopy o 25–30 %.

inhibítory MAO-B

Monoaminooxidáza typu B (MAO-B) je jedným z kľúčových enzýmov, ktoré metabolizujú dopamín v mozgu na jeho konečný produkt, kyselinu homovanilovú. Inhibícia tohto enzýmu teda umožňuje predĺžiť účinky synaptického dopamínu, čo je teoretickým zdôvodnením použitia tejto triedy liekov pri Parkinsonovej chorobe. Je dôležité dodať, že inhibítory MAO-B sú antioxidanty, ktorých ochranný účinok bol opakovane reprodukovaný v rôznych experimentálnych modeloch parkinsonizmu. V tomto ohľade bol po dlhú dobu hlavnou indikáciou na vymenovanie inhibítorov MAO-B ich možný neuroprotektívny účinok u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Napriek tomu je potrebné konštatovať, že doteraz neboli získané žiadne presvedčivé dôkazy o prítomnosti alebo neprítomnosti týchto vlastností.

Najznámejším z inhibítorov MAO-B je liek selegilín. Tradičnou úlohou selegilínu v liečbe Parkinsonovej choroby je liečba počiatočného štádia ochorenia (aj vo forme monoterapie, priemerná denná dávka je 5–10 mg). V dôsledku pomerne slabého symptomatického účinku a nedostatku dôkazov o neuroprotektívnom účinku však inhibítory MAO-B v posledných rokoch rýchlo strácajú na popularite a ustupujú iným triedam antiparkinsoník (predovšetkým liekom zo skupiny ADR).

COMT inhibítory

Táto skupina liekov nemá prakticky žiadny priamy antiparkinsonický účinok. Inhibítory COMT boli syntetizované na boj proti komplikáciám dlhodobej liečby levodopou. Realizácia tejto úlohy sa uskutočňuje inhibíciou katechol-O-metyltransferázy, enzýmu, ktorý podporuje metyláciu levodopy v periférnych tkanivách; výsledkom užívania inhibítorov COMT je zvýšenie množstva levodopy v mozgu. Preto súbežne s vymenovaním liekov inhibítorov COMT je potrebné a možné znížiť dávku užívaných liekov levodopy.
Niektoré inhibítory COMT majú len periférny účinok (entakapon). Účinná jednorazová dávka entakaponu je 200 mg, priemerná denná dávka je od 600 do 1200 mg. Droga priaznivo pôsobí na motorické výkyvy, najmä keď sa koniec dávky „opotrebuje“. Ďalší inhibítor COMT, tolkapon, má vďaka svojej schopnosti prenikať hematoencefalickou bariérou periférne aj centrálne účinky. Tolkapon má tiež schopnosť stabilizovať hladinu S-adenyl-L-metionínu v mozgu, v súvislosti s ktorou sa prejavujú antidepresívne vlastnosti lieku. Napriek všetkým týmto výhodám má tolkapon pomerne výraznú hepatotoxicitu, a preto bolo jeho používanie v Európe zakázané.

cholinolytiká (anticholinergiká)

Medzi najbežnejšie anticholinergiká patria: trihexyfenidyl, biperidén a triperiden.
Mechanizmus ich účinku je spojený s obnovením rovnováhy medzi aktivitou cholinergného (relatívne prevládajúceho) a dopaminergného systému v striatálnych neurónoch. V súčasnosti sa lieky tejto skupiny používajú pomerne zriedkavo.
(!!!) Ich účel je limitovaný veľkým množstvom vedľajších účinkov – periférnych (narušenie akomodácie, mydriáza, sucho v ústach, zápcha, retencia moču) aj centrálnych (halucinácie, zhoršenie kognitívnych funkcií v dôsledku prehĺbenia cholinergného deficitu v hemisférická kôra na pozadí progresívneho atrofického procesu). Priamymi kontraindikáciami na vymenovanie anticholinergík sú adenóm prostaty, glaukóm, množstvo foriem srdcových arytmií, poruchy pamäti a atrofické zmeny v mozgu podľa neuroimagingu.
(!!!) Medzi výhody anticholinergík patrí ich relatívne nízka cena a pomerne vysoká účinnosť vo vzťahu k pokojovému tremoru - jednému z najťažšie liečiteľných symptómov Parkinsonovej choroby.
Odporúčaná priemerná denná dávka pre väčšinu liekov je 4–8 mg.

(!!!) Vo všeobecnosti je výhodnejšie používať anticholinergiká vo včasných štádiách ochorenia (hlavne pri prevažne trasľavých formách ochorenia), u relatívne mladých pacientov (do 65 rokov).
(!!!) V súčasnosti sa dlhodobá anticholinergná terapia, ako aj užívanie týchto liekov starším pacientom neodporúča.

Amantadíny

V sérii amantadínov možno rozlíšiť dve hlavné podskupiny liečiv: amantadín hydrochlorid a amantadín sulfát.
Antiparkinsonický účinok amantadínov je komplexný a je založený na nasledujúcich vlastnostiach: blokovanie NMDA glutamátových receptorov, zvýšenie syntézy dopamínu v nigrálnych neurónoch, zvýšenie uvoľňovania dopamínových vezikúl do synaptickej štrbiny a blokovanie spätného vychytávania dopamínu do presynaptických zakončení, mierny anticholinergný účinok.

V skorých a stredne ťažkých štádiách ochorenia majú amantadíny mierny antiparkinsonický účinok, v pokročilých štádiách môžu znížiť aj závažnosť motorických komplikácií liečby levodopou.
Optimálna dávka je užívať 200-300 mg amandatínov denne v 3 rozdelených dávkach.
Vedľajšie účinky sú zriedkavé a prejavujú sa ako edém (často na nohách a chodidlách), sucho v ústach, „mramorovanie“ kože, poruchy spánku, epizódy vzrušenia a halucinácie. Amantadíny sú pacientmi vo všeobecnosti dobre tolerované a v súčasnosti sú možno jedným z najčastejšie predpisovaných doplnkových antiparkinsoník.

Inhibítory spätného vychytávania dopamínu zatiaľ nemajú samostatný význam v liečbe Parkinsonovej choroby a vo väčšej miere sa považujú za sľubnú novú triedu liekov, z ktorých množstvo v súčasnosti prechádza intenzívnymi klinickými skúškami. Čiastočne, podľa ich mechanizmu účinku, možno vyššie diskutované amantadíny tiež pripísať tejto triede antiparkinsoník.

Napriek výraznému pokroku v liečbe Parkinsonovej choroby a zlepšeniu kvality života pacientov, dosiahnuté pomocou všetkých vyššie uvedených liekov, vo všeobecnosti moderné terapeutické možnosti stále neumožňujú zabrániť ďalšej degenerácii dopaminergných neurónov a progresii ochorenia s dostatočná účinnosť. V tejto súvislosti sa v súčasnosti vyvíja množstvo nových antiparkinsoník zameraných ani nie tak na symptomatický efekt, ako skôr na patogenetický základ ochorenia. Spomedzi nich možno spomenúť vývoj nových antioxidantov (vrátane tých zo skupiny inhibítorov MAO-B), antagonistov glutamátových receptorov s antiexcitotoxickými vlastnosťami (riluzol, remasemid), neurotrofických liečiv (neuropeptidov) a antiapoptotických látok. Budúcnosť v liečbe Parkinsonovej choroby je nepochybne spojená s racionálnou kombináciou symptomatických prostriedkov s liekmi, ktoré pôsobia na rôzne väzby v patogenéze ochorenia.

Liečba skorého štádia Parkinsonovej choroby.

Taktika liečby pacienta v počiatočných štádiách ochorenia zahŕňa predbežné posúdenie veku pacienta, závažnosti hlavných symptómov parkinsonizmu a stavu kognitívnych funkcií.
U mladých zdravých pacientov sa zvyčajne odporúča viesť monoterapiu liekmi zo skupiny ADR s pripojením (ak je to potrebné) amantadínmi, anticholinergikami alebo inhibítormi MAO-B. Pre zosilnenie efektu prebiehajúcej monoterapie alebo minimálnej kombinovanej terapie (bez účasti levodopy) sú dôležité rôzne nemedikamentózne metódy – fyzioterapeutické cvičenia, psychoterapia, dodržiavanie potrebného režimu (dostatok spánku, vylúčenie nadčasov, nočných zmien a pod. .), účasť pacienta na vhodných vzdelávacích programoch a školeniach.

Jednou z kľúčových otázok, o ktorých stále neexistuje konsenzus, je, kedy začať liečbu liekmi levodopa.
Väčšina odborníkov sa domnieva, že v praxi, aby sa predišlo skorému objaveniu sa radu vyššie diskutovaných problémov (drogové dyskinézy, kolísanie symptómov a pod.), podávanie levodopy, najmä u mladých pacientov, by sa nemalo vynucovať - ​​pri prinajmenšom dovtedy, kým nebude možné pomocou iných prostriedkov prvej línie (napr. ADR) zabezpečiť dostatočnú úroveň funkčnej aktivity a sebaobsluhy pacienta. Pridanie levodopy k terapii je nevyhnutné pri motorických poruchách, ktoré už výrazne ovplyvňujú schopnosť samostatného životného štýlu a nie je možné ich zastaviť užívaním iných antiparkinsoník, ale ešte skôr, ako pacient dosiahne 3. štádium ochorenia podľa podľa Hoehnovej a Yahrovej stupnice.

Trochu inak sa tento problém rieši u pacientov s Parkinsonovou chorobou v neskoršom veku. U pacientov nad 70 rokov, ktorí majú kratšiu očakávanú dĺžku života a spravidla výraznejšiu kognitívnu poruchu, sa ukazuje liečba priamo prípravkami levodopy vr. s jeho predĺženými formami, aby sa predišlo motorickým výkyvom (ak je takáto terapia pacientmi dobre tolerovaná a zabezpečuje „jednotnosť“ účinku počas celého dňa). Levodopa sa u takýchto pacientov má podávať v najnižšej účinnej dávke. Vzhľadom na väčšiu pravdepodobnosť vzniku halucinácií a iných komplikácií by sa dodatočné vymenovanie ADR, amantadínov a najmä anticholinergík malo vykonávať s mimoriadnou opatrnosťou; poslednej skupine liekov u starších ľudí sa treba podľa možnosti vyhnúť – najmä pri dlhodobej, mnohoročnej liečbe.

Liečba neskorého štádia Parkinsonovej choroby

Neskoré štádium Parkinsonovej choroby, vzhľadom na závažnosť degeneratívnych zmien v mozgu a potrebu dlhodobého užívania liekov levodopy, je prirodzene sprevádzané rozvojom rôznych ďalších prejavov (motorické výkyvy, dyskinézy, „mrazenie „fenomén, pády, poruchy spánku, depresia a pod.), z ktorých niektoré sú priamym dôsledkom skutočnej antiparkinsoniká.
Na úpravu motorických výkyvov a dyskinéz sa zvyčajne odporúča dodatočne predpisovať lieky, ktoré predlžujú účinok levodopy (skupina ADR, amantadíny) alebo stabilizujú jej koncentráciu v krvi (inhibítory COMT), zvyšujú frekvenciu užívania liekov levodopy s redistribúciou celková denná dávka, kombinácia konvenčnej levodopy s jej predĺženými a rýchlo sa rozpúšťajúcimi formami.
Často je v priebehu takejto kombinovanej terapie (najmä v kombinácii s ADR a COMT inhibítormi) možné mierne znížiť celkovú dennú dávku levodopy s uspokojivou kontrolou motorických symptómov.
V prípade potreby je možné predpísať rôzne "korektory" dyskinézy a dystónie - antikonvulzíva (klonazepam, hexamidín), svalové relaxanciá atď.
Dôležitým nefarmakologickým spôsobom, ako zabezpečiť „predvídateľnejší“ účinok levodopy, je dodržiavanie diéty so zníženým obsahom bielkovín.

Veľmi vážnym problémom v neskorších štádiách Parkinsonovej choroby je rozvoj (alebo zvýšenie) posturálnej nestability. Porušenie posturálnych reflexov je pre pacientov mimoriadne bolestivým príznakom, pretože spôsobuje také invalidizujúce prejavy ochorenia, ako sú časté pády (najmä pri náhlych zmenách polohy tela), poruchy chôdze s výraznými pro-, retro- a lateropulzáciami, „zmrazenie“ pri chôdza, zmeny v držaní tela . Treba poznamenať, že poruchy rovnováhy a pády pri Parkinsonovej chorobe reagujú slabo na konvenčnú dopaminergnú liečbu. Predpokladá sa, že to môže byť spôsobené zapojením noradrenergných štruktúr do patologického procesu. V tejto súvislosti sa odporúča pridať do liečebného režimu lieky, ktoré zosilňujú dopamínergný prenos (idazoxán, droxidopa, niektoré agonisty dopamínových receptorov s vhodným neurofarmakologickým profilom). Značná pozornosť pri korekcii porúch držania tela je venovaná využívaniu špecifických nedrogových prístupov (využitie biofeedbacku podľa stabilogramu, špeciálne komplexy fyzikálnej terapie a pod.).

V neskorom štádiu Parkinsonovej choroby je potrebné venovať osobitnú pozornosť aj liečbe psychických komplikácií (v týchto prípadoch je potrebné postupne zrušiť anticholinergiká, selegilín, amantadín, ADR, v prípade potreby vymenovanie klozapínu, olanzapínu tiaprid a iné "atypické" antipsychotiká), ako aj boj proti často sa rozvíjajúcej ortostatickej hypotenzii (u takýchto pacientov sa predpisuje fludrokortizón, sympatomimetický midodrin, odporúča sa zvýšiť príjem soli, tekutín, kávy s jedlom, nosenie špeciálnych pančuchy alebo elastické bandáže nôh).

Napokon, pri absencii dostatočného efektu konzervatívnej terapie a vzniku neriešiteľných motorických komplikácií choroby, je namieste otázka chirurgická liečba .
Dva v súčasnosti používané neurochirurgické prístupy - stereotaxická deštrukcia určitých skupín jadier talamu, globus pallidum, subtalamickej oblasti alebo chronická vysokofrekvenčná elektrická stimulácia hlbokých mozgových štruktúr pomocou implantovaných elektród - patria medzi metódy funkčnej neurochirurgie a sú zamerané na prerušenie patologického fungujúce pallido-talamo-kortikálne neurónové "kontúry".
Použitie týchto operácií je v mnohých prípadoch sprevádzané znížením závažnosti tremoru a iných motorických prejavov Parkinsonovej choroby, vrátane dyskinézy a motorických fluktuácií vyvolaných levodopou, čo umožňuje kombinovať neurochirurgický prístup s tradičnou farmakoterapiou choroba. Iný spôsob neurochirurgickej liečby – intracerebrálna implantácia embryonálnych mezencefalických buniek produkujúcich dopamín – je nepochybne perspektívnou technológiou, ktorá však neprekračuje extrémne obmedzené experimentálne protokoly. Je veľmi pravdepodobné, že budúcnosť v chirurgickej liečbe Parkinsonovej choroby patrí v súčasnosti intenzívne rozvíjaným technológiám kmeňových buniek, ktoré majú vysoký proliferačný potenciál a sú považované za unikátny zdroj tkanivovej náhradnej terapie.

Inhibítory katechol-O-metyltransferázy (COMT) sú schopné zosilniť a predĺžiť účinok levodopy blokovaním enzýmu, ktorý ju metabolizuje v periférnych tkanivách alebo centrálnom nervovom systéme (premena levodopy na 3-o-metyldopu (3-OMD) čo je spojené s potenciálnymi vedľajšími účinkami levodopy). V súčasnosti sa vyrábajú 2 liečivá - inhibítory COMT: tolkapon (Tasmar), ktorý má centrálny aj periférny účinok, a entakapon (Komtan), ktorý pôsobí len na periférii. Obe liečivá znižujú závažnosť motorických výkyvov približne v rovnakej miere (v dôsledku predĺženia trvania účinku levodopy a zníženia jej dennej dávky). Použitie tolkapónu je však obmedzené kvôli riziku závažnej toxickej hepatitídy.

Tolkapon pôsobí hlavne na periférii, do centrálneho nervového systému sa dostáva v minimálnom množstve. U ľudí sa ukázalo, že tolkapon inhibuje COMT v tkanivách rôznych orgánov: v pečeni, črevách, obličkách, pľúcach a tiež v erytrocytoch. U zdravých erytrocytov je táto inhibícia rýchla a reverzibilná (menej ako dve hodiny), stupeň inhibície závisí od koncentrácie liečiva v tkanive (inhibícia viac ako 80 % sa dosiahne dávkou 200 mg). Pri predpisovaní tolkapónu spolu s levodopou sa biologická dostupnosť levodopy zvyšuje dvakrát. V dôsledku zníženia klírensu levodopy dochádza k predĺženiu jej polčasu z 2 na 3,5 hodiny, pričom v maximálnej koncentrácii levodopy a čase jej dosiahnutia prakticky nedochádza k žiadnym zmenám.

Začína sa prejavovať pri prvom užití tolkaponu, účinok pretrváva počas celého obdobia užívania lieku. Zistilo sa, že pri užívaní tolkapónu sa plazmatická koncentrácia levodopy stáva konštantnejšou a výrazne klesá koncentrácia jej metabolitu 3-OMD. Predpokladá sa, že zníženie koncentrácie 3-OMD môže mať dodatočný antiparkinsonický účinok. Teda pôsobenie na periférii. Tolkapon znižuje metabolizmus levodopy, čím zvyšuje jej prísun do centrálneho nervového systému. Pôsobí v centrálnom nervovom systéme a blokuje tam metabolizmus levodopy a dopamínu, predlžuje centrálnu dopaminergnú aktivitu.

Ďalšou málo študovanou vlastnosťou tolkapónu je schopnosť znižovať intenzitu syntézy homocysteínu. U pacientov užívajúcich prípravky levodopy sa pozoruje zvýšenie koncentrácie homocysteínu. Vďaka tejto vlastnosti môže tolkapon hypoteticky znížiť homocysteínom sprostredkovanú progresívnu neuronálnu degeneráciu a znížiť riziko demencie, vaskulárnych ochorení, polyneuropatií u pacientov užívajúcich levodopu.

Látky, ktoré inhibujú glutamátergické účinky

Midantan (Midantanum), amantadín. (Farmakologické skupiny: antivírusové (okrem HIV) látky, dopaminomimetiká, antiparkinsoniká). Liečivo bolo pôvodne navrhnuté ako antivírusové činidlo účinné proti vírusom chrípky A2. Neskôr sa jeho účinnosť zistila pri parkinsonizme. Mechanizmus terapeutického účinku midantanu pri parkinsonizme sa vysvetľuje tým, že stimuluje uvoľňovanie dopamínu z neurónových depot a zvyšuje citlivosť dopamínergných receptorov na mediátor (dopamín); teda aj pri poklese tvorby dopamínu v bazálnych gangliách sa vytvárajú podmienky na normalizáciu neurofyziologických procesov v nich prebiehajúcich. Existujú tiež dôkazy, že midantan inhibuje tvorbu impulzov v motorických neurónoch centrálneho nervového systému [Blokuje glutamátové NMDA receptory (vrátane substantia nigra), čím znižuje nadmerný stimulačný účinok kortikálnych glutamátových neurónov na neostriatum, ktoré sa vyvíja proti pozadie nedostatočného uvoľňovania dopamínu. Znížením toku ionizovaného Ca2+ do neurónov znižuje možnosť ich zničenia. Vo väčšej miere ovplyvňuje stuhnutosť (rigiditu a bradykinézu).

Midantan sa používa pri Parkinsonovej chorobe a parkinsonizme rôznej etiológie. Liek je účinný hlavne pri rigidných a akinetických formách, menej pôsobí na hyperkinetický syndróm (tremor). Informácie o účinnosti midantanu ako korektora neuroleptického syndrómu sú rozporuplné. Podľa niektorých autorov môže byť liek na tento účel použitý, podľa iných je jeho použitie nevhodné, pretože v stredných dávkach je neúčinné a vo veľkých dávkach môže zhoršiť psychopatologické symptómy. Midantan je rýchlo pôsobiaci liek, účinok sa zvyčajne dostavuje v prvých dňoch liečby. Liek sa môže predpisovať samostatne a v kombinácii s inými antiparkinsoníkmi: anticholinergikami a L-dopou. Priraďte midantan dovnútra po jedle. Prijímajte od 0,05 - 0,1 g, najskôr 2-krát, potom 3-4-krát denne. Denné dávky 0,2 - 0,4 g Trvanie liečebného cyklu je 2 - 4 mesiace. Liek je zvyčajne dobre tolerovaný. V niektorých prípadoch môže byť bolesť hlavy, nespavosť, závrat, celková slabosť, dyspepsia. V prípade potreby znížte dávku. Midantan je kontraindikovaný pri akútnych a chronických ochoreniach pečene a obličiek, ako aj počas tehotenstva. Vzhľadom na možnú excitáciu centrálneho nervového systému by sa liek mal podávať opatrne pacientom s duševnými chorobami, tyreotoxikózou, epilepsiou.