Połączenie objawów - mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości - obserwowanych jednocześnie na tle dysfunkcji nerek, jest oznaką szczególnego stanu, którego nazwa to zespół hemolityczno-mocznicowy lub w skrócie HUS. Termin ten został po raz pierwszy użyty przez szwajcarskiego pediatrę Gassera do określenia stanu pacjenta, dlatego zespół ma inną nazwę - choroba Gassera.

Statystyki medyczne mają dowody na to, że HUS można wykryć w dowolnym miejscu na Ziemi. Najczęściej rozwija się u dzieci od urodzenia do 5 roku życia i odpowiada stosunkowi - nie więcej niż 3 przypadki na 100 000 dzieci rocznie. Dzieci po 5 roku życia i przed osiągnięciem pełnoletności rzadziej doświadczają objawów tego zespołu. W tej grupie wiekowej wykrywa się tylko 1-2 przypadki na 100 000 osób. Stan patologiczny może również rozwinąć się u dorosłych, co implikuje pojawienie się u nich specjalnych objawów.

Przyczyna zespołu hemolityczno-mocznicowego

Badania prowadzone w różnych krajach sugerują, że główne przyczyny rozwoju choroby można podzielić na dwie grupy:

• infekcje wirusowe;
• czynniki niezakaźne.

Zespół HUS u dzieci w zdecydowanej większości rozwija się w wyniku biegunki (u 9 na 10 dzieci) lub infekcji górnych dróg oddechowych w pozostałych przypadkach. Głównym czynnikiem niezbędnym do rozwoju choroby jest porażka komórek śródbłonka. Mogą na nie wpływać toksyny podobne do Shiga lub werotoksyny. Takie substancje są wytwarzane w trakcie swojego życia przez organizmy chorobotwórcze:

• escherichia coli O157:H;
• hydrofilowe aeromony;
• kij Grigoriev-Shigi, znany jako czerwonka lub jelit;
• Pneumokoki.

Rozwój zespołu ułatwiają bakterie i wirusy, które nie wytwarzają werotoksyny:

• salmonella;
• jersinia;
• kampylobakt;
• wirus ospy wietrznej (półpasiec);
• Clostridium difficile;
• wirus Coxsackie
• Zakażenie wirusem HIV powodujące AIDS.

Do listy czynników niezakaźnych, które powodują choroby, takie jak gęś, eksperci obejmują:

• rozwój nowotworów złośliwych u pacjenta;
• stosowanie leków z niektórych grup (leki przeciwnowotworowe, doustne środki antykoncepcyjne);
• obecność chorób autoimmunologicznych (toczeń rumieniowaty układowy, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych);
• ciąża;
• stany po przeszczepieniu szpiku od dawcy;
• dziedziczne patologie związane z zaburzeniami metabolizmu prostacyklin, niewydolność krążenia (czynnik przeciwzakrzepowy);
• stany po szczepieniu żywymi szczepionkami (DTP, przeciw odrze, poliomyelitis).

Klasyfikacja i główne cechy

Mocznicowy zespół hemolityczny ma dwie formy, są one określone przez obecność specjalnych objawów:

1. Typowy rozwój choroby, głównym objawem jest biegunka. W większości przypadków diagnozuje się ją u dzieci w młodszej grupie wiekowej.
2. Gęś nietypowa lub sporadyczna. Pacjent nie skarży się na biegunkę. W większości przypadków jest wykrywany u dorosłych i dzieci powyżej 5 roku życia.

W zależności od przyczyny HUS mogą wystąpić:

• dziedziczny;
• poinfekcyjne;
• leczniczy;
• po szczepieniu;
• idiopatyczny.

Zespół hemolityczno-mocznicowy może rozwinąć się w kilku postaciach, które różnią się obecnością pewnych objawów, nasileniem ich objawów.

HUS rozwija się w trzech odrębnych etapach:

1. Prodromal, jego czas trwania wynosi około 7 dni. W tym okresie pojawiają się prekursory rozwoju zespołu - oznaki naruszenia czynności żołądka, jelit lub objawy wskazujące na uszkodzenie układu oddechowego. Pacjent skarży się na silne osłabienie, temperatura jego ciała wzrasta, skóra blednie lub zmienia kolor. Zauważalna jest opuchlizna na twarzy - obserwuje się zmatowienie powiek, okolic nosa i ust. Zmniejszona ilość moczu. Następuje reakcja układu nerwowego - osoba staje się drażliwa, niespokojna lub wręcz przeciwnie, obojętna i zahamowana.

2. Szczytowa faza zespołu, która charakteryzuje się manifestacją głównych objawów - ostrej niewydolności nerek, niedokrwistości hemolitycznej, zmniejszenia liczby płytek krwi. Pacjent ma biegunkę, praca układu moczowego jest utrudniona. Zwiększa się potliwość – zjawisko to nazywane jest „oddychaniem skóry”. Pacjent pozostaje blady, na jego skórze mogą pojawić się krwotoki i wysypka, która nazywa się wybroczynami. Wysypki mogą być czerwone, fioletowe, fioletowe. Choremu towarzyszą prywatne krwawienia z nosa. W stolcu może być krew.

Główny etap rozwoju HUS charakteryzuje się dodatkowymi cechami:

• zwiększona lub zmniejszona pobudliwość, nieodpowiednie przejawy emocji, czasami pacjent zapada w śpiączkę;
• w mięśniach pojawia się napięcie, napady miokloniczne - drganie, skurcz grup mięśniowych o charakterze mimowolnym;
• niestabilne wskaźniki ciśnienia tętniczego – początkowo u pacjenta występują objawy niedociśnienia tętniczego, następnie wartości ciśnienia krwi stają się wyższe od normy;
• praca serca zmienia się;
• procesy metaboliczne są zaburzone, pojawia się kwasica.

3. Faza regeneracji. Charakteryzuje się stopniową stabilizacją stanu, początkiem przywracania wskaźników wydajności organizmu. Pacjent zwiększa poziom płytek krwi, następuje stopniowa normalizacja procesu oddawania moczu, a następnie wzrost wskaźnika hemoglobiny.

Potwierdzenie agus u pacjenta może świadczyć o zaostrzeniu choroby podstawowej z charakterystycznymi dla niej objawami.

Badania diagnostyczne

Aby potwierdzić rozwój zespołu hemolityczno-mocznicowego, konieczne są procedury diagnostyczne.

Przyjmowanie historii ma ogromne znaczenie. Lekarz zwraca uwagę na charakterystyczne objawy HUS podczas wywiadu z pacjentem lub jego rodzicami, jeśli dziecko jest badane:

• obecność biegunki, jej charakter, czas trwania, cechy kału (czy występują zanieczyszczenia krwi);
• zmiana ilości moczu, jego koloru;
• pojawienie się oznak osłabienia, zmian neurologicznych;
• objawy zatrucia organizmu;
• obecność zmian skórnych, wysypki;
• stosowanie leków, czas trwania leczenia nimi.

Wstępne badanie pacjenta obejmuje następujące czynności:

• kompleksowe badanie fizykalne;
• słuchanie tonów płuc i serca;
• pomiar ciśnienia krwi.

Lekarz podaje kierunek diagnostyki laboratoryjnej, stosuje się kilka metod:

• kliniczne lub ogólne badanie krwi, pozwala ocenić obecność objawów trombocytopenii, niedokrwistości;
• badanie krwi na biochemię, ważne dla potwierdzenia diagnozy są wskaźniki - poziom elektrolitów, bilirubiny, mocznika, kreatyniny, transaminaz, LDH;
• test Coombsa (bezpośredni);
• składowe C3 i C4 systemu dopełniacza;
• badanie kału (serologiczne lub bakteriologiczne).

Jeśli istnieją specjalne wskazania, wykonuje się badanie ultrasonograficzne w celu oceny pracy narządów wewnętrznych, wykonuje się elektrokardiogram i przepisuje zdjęcie rentgenowskie.

Skuteczne zabiegi

Aby wyleczyć pacjenta z rozpoznaniem HUS, konieczna jest jego jak najszybsza hospitalizacja w celu zapewnienia kompleksowej opieki medycznej. Wybór metody terapii determinuje nasilenie i nasilenie objawów. Kuracji towarzyszy przejście na specjalną dietę, polega ona na stosowaniu szeregu wysokokalorycznych pokarmów, całkowitym odrzuceniu soli.

Konieczne jest uwzględnienie objętości płynów spożywanych i wydalanych przez pacjenta. Monitorowanie bilansu wodnego pozwala ocenić stopień odwodnienia jego organizmu, unikając uszkodzenia nerek i innych narządów, które są niedokrwienne w rozwoju zespołu. Pacjentowi przypisuje się:

• leki moczopędne;
• procedura dializy (otrzewnowa lub hemodializa), zdolna do usunięcia nadmiaru płynów i toksyn z organizmu, przywrócenia równowagi elektrolitów i innych substancji biorących udział w procesach metabolicznych;
• leki przeciwnadciśnieniowe w przypadku nadciśnienia tętniczego, w ciężkich stanach konieczne jest stałe monitorowanie ciśnienia krwi, konieczne jest ciągłe podawanie nitroprusydku sodu.

Badanie objętości krwinek czerwonych we krwi - hematokrytu. Jeśli analizy wykażą jego spadek do 20% przy wartości hemoglobiny mniejszej niż 60 jednostek, wskazana jest procedura transfuzji krwinek czerwonych.

Leczenie innych objawów HUS jest objawowe:

• w przypadkach, gdy pacjent ma objawy tachykardii, przepisuje się mu beta-blokery;
• w niewydolności serca stosuje się leki kardiotoniczne;
• drgawki i procesy miokloniczne są korygowane za pomocą leków stosowanych w leczeniu zaburzeń nerwicowych i reakcji autonomicznych;
• terapia obrzęku płuc obejmuje stosowanie sztucznej wentylacji, wyznaczanie hormonów kortykosteroidowych, aminofiliny, dobutaminy;
• przepisywanie leków zmniejszających krzepliwość krwi;
• stosowanie antybiotyków przy potwierdzaniu bakteryjnego pochodzenia choroby.

Jeśli zespół powstał z powodu rozwoju innych chorób, wymagane jest ich leczenie.

Jeśli AGUS występuje u kobiety w ciąży, konieczne jest ciągłe monitorowanie jej stanu w szpitalu, przepisywanie leczenia zgodnie z indywidualnym programem, którego cechy zależą od manifestacji zespołu, ogólnego stanu zdrowia kobiety.

Wszystkim etapom terapii i rekonwalescencji osoby dorosłej lub dziecka powinna towarzyszyć obserwacja dobowej objętości moczu, zmian masy ciała pacjenta, poziomu płytek krwi i hemoglobiny we krwi oraz wartości ciśnienia tętniczego.

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) stanowi poważny problem terapeutyczny w pediatrii i nefrologii dziecięcej, będąc jedną z głównych przyczyn ostrej niewydolności nerek z możliwością przekształcenia się w terminalną przewlekłą niewydolność nerek w różnym czasie od początku choroby.

Chociaż jest to najczęstsza postać HUS związanego z toksyną Shiga z prodromem biegunkowym (STEC), konieczne jest staranne potwierdzenie etiologii zakaźnej, aby wykluczyć z czasem atypowy HUS i HUS związany z zakażeniem pneumokokowym. W odniesieniu do STEC-HUS zaleca się odpowiednie leczenie objawowe z terminowym podłączeniem dializy, jeśli to konieczne. Rokowanie w tym przypadku będzie zależeć od czasu trwania okresu bezmoczu i towarzyszącego mu uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego.

Zgodnie z zaleceniami Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ich siłę oznacza się jako poziomy „1”, „2” lub „brak gradacji”, jakość bazy dowodowej oznacza się jako A, B, C, D.

Typowy zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)

• Wraz z rozwojem ostrej niewydolności nerek w wieku od 6 miesięcy do 3 lat, prawdopodobnie przyczyną jest HUS.
• Argumentem przemawiającym za HUS może być wywiad anamnestyczny wskazujący na przebyty epizod biegunki z domieszką krwi w stolcu.
• Klinicznymi objawami HUS, oprócz objawów ostrej niewydolności nerek (skąpomocz, azotemia, przewodnienie itp.), są niedokrwistość hemolityczna z ujemnym wynikiem testu Coombsa z obecnością schizocytów w rozmazie i małopłytkowość, odzwierciedlająca aktywny proces mikroangiopatii zakrzepowej.
• Jako niezbędne badanie diagnostyczne zaleca się oznaczenie toksyny Shiga w kale metodą reakcji łańcuchowej polimerazy lub oznaczenie przeciwciał IgM przeciwko lipopolisacharydowi Escherichia coli, który wytwarza toksynę Shiga, będącą głównym czynnikiem etiologicznym HUS (1A).
• W przypadku rozwoju ostrej niewydolności nerek z bezmoczem oraz nieuleczalnego przewodnienia, zaburzeń elektrolitowych i nadciśnienia tętniczego zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego (dializa otrzewnowa, hemodializa, przedłużona hemodiafiltracja żylno-żylna), biorąc pod uwagę wiek pacjenta i stan hemodynamiczny (1B).
• Nie zaleca się stosowania antybiotyków w leczeniu biegunki w HUS ze względu na możliwość zwiększonego krążenia toksyny Shiga z zniszczonych komórek drobnoustrojów (2B).
• Transfuzje krwinek czerwonych są zalecane w leczeniu ciężkiej niedokrwistości z objawami hipoksemii (1A).
• Z wyjątkiem znacznego krwawienia nie zaleca się podawania płytek krwi, gdyż może to prowadzić do nasilenia tworzenia się mikroskrzepów (2B).
• Dzieci, które przeszły HUS wymagają długoterminowej obserwacji, uwzględniającej prawdopodobieństwo wystąpienia odległych konsekwencji w postaci powstania przewlekłej choroby nerek.

Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS).

• Brak przebytej biegunki, ujemny wynik testu na obecność toksyny Shiga, rodzinny i nawrotowy charakter choroby, objawy aktywacji alternatywnej drogi dopełniacza, zajęcie wielonarządowe wymagają wykluczenia aHUS - mikroangiopatii zakrzepowej zależnej od dopełniacza (TMA), najczęściej spowodowanej przez mutacje w genach białek układu dopełniacza.
• Jeśli podejrzewa się aHUS, zaleca się badanie aktywności czynnika ADAMTS13 w celu wykluczenia zakrzepowej plamicy małopłytkowej (1A).
• Diagnozę różnicową aHUS należy przeprowadzić za pomocą TMA w toczniu rumieniowatym układowym, stosowaniu niektórych leków i kwasicy metylomalonowej (1B).
• Zaleca się badanie poziomu przeciwciał przeciwko czynnikowi dopełniacza H (CFH), aby wykluczyć postać aHUS, w której pośredniczą przeciwciała (1B).
• W patogenezie aHUS zaleca się stosowanie ekulizumabu, przeciwciała monoklonalnego przeciwko składnikowi C5 dopełniacza, blokującego dystalny odcinek alternatywnej drogi jego aktywacji (1B).
• W przypadku stwierdzenia wysokiego poziomu przeciwciał przeciwko czynnikowi H można zastosować terapię immunosupresyjną rytuksymabem (2B).
• Terapia osoczem w postaci wymian osocza lub transfuzji świeżo mrożonego osocza jest zalecana, jeśli nie można natychmiast rozpocząć leczenia ekulizumabem (2B).
• W celu określenia czasu terapii ekulizumabem zaleca się kilkumiesięczną ocenę jego działania oraz wykonanie badania genetyki molekularnej w celu wykrycia mutacji w genach układu dopełniacza: CFH, CFI, CFB, C3, THBD, MCP (2B).

Wstęp

Zespół hemolityczno-mocznicowy jest jedną z najczęstszych przyczyn ostrej niewydolności nerek u dzieci; charakteryzuje się triadą objawów: niedokrwistość hemolityczna z ujemnym wynikiem testu Coombsa z obecnością rozdrobnionych krwinek czerwonych (schizocytów), małopłytkowość i ostra niewydolność nerek.

Objawy te są składowymi mikroangiopatii zakrzepowej - uogólnionej niedrożności naczyń małego kalibru przez zakrzepy powstałe w wyniku uszkodzenia śródbłonka. W wyniku uszkodzenia komórek śródbłonka dochodzi do mechanicznego uszkodzenia erytrocytów, aktywacji agregacji płytek krwi z tworzeniem się zakrzepów krwi w mikrokrążeniu, zwłaszcza w nerkach.

U małych dzieci w większości przypadków (90-95%) rozwija się tzw. typowy lub pobiegunkowy HUS (D + HUS), który jest wtórny do infekcji Escherichia coli, która wytwarza tzw. coli;STEC). Rzadziej Shigella i pneumokoki służą jako bodźce zakaźne. Inna postać HUS, zwana atypową, jest znacznie mniej powszechna (5-10% wszystkich przypadków) i jest wynikiem nieprawidłowości (często genetycznej) białek regulujących proces aktywacji dopełniacza.

Typowa gęś po biegunce

D+HUS w następstwie zakażenia STEC jest najczęstszą postacią HUS u dzieci. Odnotowuje się to głównie w wieku do 3 lat i rzadko - do 6 miesięcy. Częstotliwość wynosi ~ 2-3 przypadki na 10 000 dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Patogeneza

Zakażenie STEC wykrywa się w około 85% przypadków D+ HUS na podstawie posiewu kału lub wymazu z odbytu w podłożu Mac Conkeya z sorbitolem. Najczęstszym serotypem jest 0157:H7 (rzadziej O111, O103, 0121 itd.). Inne możliwości rozpoznania zakażenia STEC to wykrycie genu toksyny Shiga w kale za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy lub, rzadziej, oznaczenie przeciwciał IgM przeciwko lipopolisacharydom najpowszechniejszych grup serologicznych drobnoustroju w surowicy krwi.

Rezerwuarem zakażenia są jelita i odchody bydła. Możliwymi wektorami są również owce, kozy, konie, jelenie, koty, psy, ptaki i muchy. Człowiek zaraża się przez zjedzenie półpieczonej mielonej wołowiny, niepasteryzowanego, surowego mleka, sera, owoców, soków, warzyw, zanieczyszczonej wody ze studni i zbiorników, a także z powodu awarii wodociągu. Innymi ważnymi źródłami infekcji są bezpośredni kontakt dzieci ze zwierzętami lub ich odchodami oraz przenoszenie się z człowieka na człowieka.

D+ HUS może występować sporadycznie lub, jeśli zakażenie pochodzi z tego samego źródła, objawiać się w ciągu dni lub tygodni u rodzeństwa. Często członkowie rodziny mają biegunkę STEC bez rozwoju HUS.

Epidemie biegunki lub krwotocznego zapalenia jelita grubego wywołane zakażeniem STEC z jednego źródła, obejmujące setki osób, odnotowano w różnych krajach, częstość występowania HUS wśród nich wynosiła 10-20%.

Patogenetyczny związek między zanieczyszczeniem jelit STEC a HUS nie jest w pełni zrozumiały. Mikroorganizm przyczepia się do kosmków błony śluzowej okrężnicy i uwalnia toksynę Shiga. Nie jest jasne, w jaki sposób toksyna Shiga przemieszcza się z jelita do celu, czyli komórek śródbłonka naczyń. Transporterami toksyny Shiga mogą być neutrofile wielojądrzaste, monocyty lub płytki krwi. Toksyna przyłącza się do swojego receptora (globotriaosilceramid, Gb3) na komórkach śródbłonka naczyń w nerkach, ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i innych narządach.

Po związaniu się z Gb3 część aktywna toksyny Shiga wnika do komórki, hamując syntezę białek, co z kolei prowadzi do śmierci komórek śródbłonka. Shigatoksyna indukuje również lokalną produkcję cytokin, które wyzwalają kaskadę zdarzeń zapalnych i prokoagulacyjnych.

Obraz kliniczny

W fazie prodromalnej D+ HUS występują biegunki (w 90-95%), wymioty (w 30-60%) oraz bóle brzucha. W 70% przypadków po 1-2 dniach od początku choroby w kale pojawia się krew. Manifestacja HUS zaczyna się średnio po 6 (2-14) dniach. Bladość skóry, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, letarg, zmiana zachowania, lekka żółtaczka, zmniejszenie ilości oddawanego moczu po „krwawej” biegunce powinny zaalarmować lekarza o wystąpieniu HUS.

HUS zaczyna się nagle i charakteryzuje się typową kombinacją objawów.

• Niedokrwistość hemolityczna: Poziomy hemoglobiny są zwykle< 80 г/л, имеются шизоциты (2-10%); 70% пациентов нуждаются в трансфузии крови.
• Małopłytkowość (~ 50 000-70 000 x 10*9/l) nie jest na tyle ciężka, aby spowodować krwawienie w przypadku braku operacji, chociaż u niektórych dzieci rozwija się skórny zespół krwotoczny.
• Leukocytoza powyżej 20,0 x 10 * 9 / l w ciężkich przypadkach HUS jest częstym objawem.
• Ostra niewydolność nerek ze zwiększonym stężeniem kreatyniny i mocznika w surowicy. Około połowa pacjentów ma ciężką skąpomocz lub bezmocz, a 50-60% wymaga ostrej dializy.

W obecności moczu stale określa się mikro- lub makrohematurię i białkomocz. Ponieważ bezmocz jest rozpoznawany późno, pacjenci stają się przewodnieni, więc pierwszymi objawami HUS mogą być hiponatremia i hiperwolemia z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym. W innych przypadkach dochodzi do odwodnienia z powodu biegunki i wymiotów. Stężenie potasu w surowicy, które początkowo może być niskie z powodu strat jelitowych, szybko wzrasta. Często występuje kwasica, hipokalcemia, hiperfosfatemia i hiperurykemia.

Objawy pozanerkowe

• Uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, które jest główną przyczyną śmierci, stwierdza się u ~20% dzieci: częstymi objawami są drgawki ogniskowe lub uogólnione, stridor, zaburzenia świadomości; możliwa hemiparestezja lub porażenie połowicze, ślepota korowa, śpiączka, czasami demózgowie z zajęciem pnia mózgu.

Początkowo wyniki tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego mogą być normalne lub wykazywać obszary o niskiej gęstości. W przypadku ograniczonego i odwracalnego uszkodzenia niedokrwiennego możliwa jest całkowita odbudowa układu nerwowego. Rozlane lub zlokalizowane w pniu mózgu zmiany martwicze mogą prowadzić do śmierci lub poważnych konsekwencji neurologicznych.

• Ciężkie uszkodzenie przewodu pokarmowego (~10%): ciężkie krwotoczne zapalenie jelita grubego z trwałym kredowaniem, bólem, wymiotami, częściową niedrożnością; rzadziej toksyczne rozdęcie okrężnicy, wgłobienie okrężnicy, perforacja okrężnicy lub ciężka martwica, wtórne zwężenie okrężnicy.

• Obrzęk trzustki w USG z podwyższoną aktywnością amylazy i lipazy (~10% pacjentów). Rzadko rozwija się martwicze zapalenie trzustki. W wyniku martwicy komórek wysp trzustkowych możliwy jest rozwój przejściowej lub trwałej cukrzycy insulinozależnej.

• Uszkodzenie wątroby (u 40%): objawia się hepatomegalią, podwyższoną aktywnością transaminaz i ma stosunkowo łagodny przebieg.

• Powikłania sercowo-naczyniowe (z wyjątkiem niewydolności serca spowodowanej hiperwolemią i nadciśnieniem) są rzadkie (2%) i obejmują niedokrwienie mięśnia sercowego z niewydolnością serca, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego lub tamponadę serca.

Prognoza

Śmiertelność w 2000 roku (głównie w wyniku uszkodzenia OUN) wynosiła 1-5%.

W większości przypadków podczas< 1-2 нед исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4 мес катамнестического наблюдения ~10% детей достигают терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек. В дополнение у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации (70-80 мл/1,73 м2 в мин), гипертензия или протеинурия.

Czynnikami ryzyka trwałego uszkodzenia nerek w ostrym stadium są: konieczność hemodializy przez ponad 5 dni, czas trwania oligoanurii powyżej 10 dni, liczba komórek wielojądrzastych > 20,0 x 10 e/l, uszkodzenie OUN, ciężki przebieg jelit. komplikacje. U większości pacjentów z tej grupy schyłkowa przewlekła niewydolność nerek rozwija się w ciągu 20-30 lat.

Postępowanie z dzieckiem z D+HUS

Pilnie potrzebne jest terminowe potwierdzenie faktu zakażenia STEC i określenie głównych objawów mikroangiopatii zakrzepowej, wskaźników azotemii, elektrolitów i podstawowych parametrów życiowych. Wraz z rozwojem skąpomoczu należy rozważyć możliwość rozpoczęcia dializ.

Korekta gospodarki wodno-elektrolitowej

Konieczne jest obliczenie płynu z jego ograniczeniem podczas przewodnienia i odwrotnie, wyrównanie strat ze stolcem, wymiotami i zachowaną diurezą, ponieważ odwodnienie może pogorszyć niedokrwienne uszkodzenie nerek i innych narządów. Oznakami przewodnienia mogą być przyrost masy ciała, nadciśnienie tętnicze, obrzęki, hiponatremia.

Próby zastosowania dużych dawek furosemidu (2-5 mg/kg mc.) rzadko dają efekt, podobnie jak terapia hipotensyjna lekami rozszerzającymi naczynia obwodowe, dlatego preferowana jest dializa, zwłaszcza w przypadku występowania ciężkiej hiperkaliemii i kwasicy metabolicznej, których korektę wprowadzenie roztworów wodorowęglanów i glukozy może nasilić hiperhydratację.

Odżywianie

Odżywianie, a także wodę i elektrolity najlepiej podawać doustnie, w razie potrzeby - przez zgłębnik żołądkowy. Ilość kalorii i białka powinna stanowić 100% zalecanego dziennego zapotrzebowania. Konieczność żywienia pozajelitowego powstaje w przypadku utrzymujących się wymiotów, biegunki i objawów zapalenia jelita grubego.

Transfuzja krwi

Masę erytrocytów podaje się przy poziomie hemoglobiny poniżej 70 g/L. Aby zapobiec immunizacji anty-HLA, zaleca się przeprowadzanie transfuzji przez specjalne filtry (zatrzymujące leukocyty i płytki krwi). W przypadku braku poważnego krwawienia i wskazań do zabiegów inwazyjnych (założenie cewnika centralnego lub dootrzewnowego, operacja jamy brzusznej) nie ma potrzeby podawania masy płytkowej. Ponadto wprowadzenie płytek krwi może zaostrzyć proces zakrzepicy.

Dializa

O potrzebie dializy decyduje przede wszystkim obecność lub brak skąpomoczu. Dializę (zwykle otrzewnową z cewnikiem Tenckhoffa) najlepiej rozpocząć przed wystąpieniem powikłań ostrej niewydolności nerek.

Terapia powikłań

Dzieci z nawet łagodnymi objawami neurologicznymi wymagają ścisłej obserwacji i częstych badań, często na oddziale intensywnej terapii: pogorszenie może się szybko rozwinąć.

Aby zapewnić terminową interwencję chirurgiczną w przypadku perforacji/martwicy jelit lub wtórnego zwężenia, w postępowanie z pacjentem powinien być zaangażowany chirurg. W przypadku cukrzycy konieczna jest insulinoterapia. U dzieci z kardiomegalią i niewydolnością serca zaleca się ścisłe monitorowanie pracy serca.

Terapia specyficzna

Nie ma sprawdzonej opcji leczenia, która mogłaby wpłynąć na przebieg D+ HUS. Heparyna, leki trombolityczne i przeciwpłytkowe, steroidy i świeżo mrożone osocze (FFP) nie mają istotnego wpływu. W ciężkich przypadkach, zwłaszcza gdy zajęty jest ośrodkowy układ nerwowy, przeprowadza się wymienną transfuzję osocza (PRT). Celem jest usunięcie czynników krzepnięcia, trombogenezy i zastąpienie FFP potencjalnie użytecznymi substancjami, głównie antytrombinami.

przeszczep nerki

Nie ma ryzyka rozwoju nawrotu D+ HUS po przeszczepieniu nerki. Należy omówić możliwość przeszczepienia od żyjącego spokrewnionego dawcy. Cyklosporyna nie jest przeciwwskazana. Na podstawie analizy przebiegu choroby należy w razie potrzeby wykluczyć atypowy HUS za pomocą molekularnych badań genetycznych.

Zapobieganie infekcji STEC i zapobieganie rozwojowi HUS

Rodziców małych dzieci należy zapoznać z zasadami zapobiegania zakażeniu STEC:

• mielona wołowina powinna być dobrze usmażona, aż na kawałku pojawi się szary kolor;
• dzieci do lat 3 nie powinny spożywać produktów niepasteryzowanych (mleka, serów, soków owocowych);
• przed gotowaniem, zwłaszcza po kontakcie z mieloną wołowiną, należy umyć ręce;
• dzieci, które dotykały bydła i innych zwierząt, powinny myć ręce i myć je po tym, jak również przed jedzeniem;
• aby zapobiec zanieczyszczeniu mięsa treścią jelit, konieczna jest kontrola uboju. Niezbędny jest właściwy nadzór i konserwacja sieci wodociągowej;
• Antybiotyki: Liczne badania wykazały, że antybiotykoterapia podczas biegunki zwiększa ryzyko rozwoju HUS, prawdopodobnie z powodu uwolnienia toksyny Shiga w wyniku lizy bakterii. Jednak ryzyko to nie zostało jeszcze udowodnione. Konieczne jest również wyjaśnienie, czy antybiotyki niepowodujące lizy bakteryjnej, takie jak makrolidy (azytromycyna), powinny być podawane rodzeństwu pacjentów z STEC-dodatnim HUS.

HUS wywołany zakażeniem Shigella dysenteriae typu 1

S. dysenteriae typu 1, który wytwarza toksynę Shiga, jest główną przyczyną HUS w regionach endemicznych, takich jak Bangladesz czy Afryka. Ten typ HUS jest cięższy niż STEC-HUS. W 20% przypadków obserwuje się bakteriemię, często z rozwojem wstrząsu septycznego i wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Śmiertelność waha się od 20-40%. U 40% rozwija się przewlekła niewydolność nerek, która w ciągu kilku lat osiąga stadium terminalne. Wczesne podanie antybiotyków (cefalosporyn III generacji lub chinolonów) zmniejsza ryzyko wystąpienia HUS u dzieci zakażonych S. dysenteriae typu 1.

HUS wtórny do Streptococcus pneumoniae

Istnieje specjalna postać HUS, która rozwija się bezpośrednio po zakażeniu S. pneumoniae (zapalenie płuc i/lub ropniak i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), głównie u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Mechanizm rozwoju tej postaci HUS jest szczególny. Neuraminidaza S. pneumoniae atakuje kwas N-acetylo-neuraminowy powierzchni komórki, odsłaniając w ten sposób zimny antygen T (kryptoantygen; antygen Thomsena-Friedenreicha) - składnik błon komórkowych erytrocytów, płytek krwi, komórek śródbłonka kłębuszków nerkowych. Osoba ma naturalne przeciwciała przeciwko antygenowi T, które prowadzą do aglutynacji czerwonych krwinek i uruchomienia procesów, które ostatecznie prowadzą do rozwoju HUS. W infekcjach pneumokokowych dodatni test aktywacji T wskazuje na zwiększone ryzyko rozwoju HUS. Bezpośredni test Coombsa jest zwykle również dodatni. Śmiertelność, głównie z powodu zapalenia opon mózgowych, wynosi ~10%. Kolejne 10% pacjentów szybko rozwija ESRD; 20% ma skutki resztkowe - zaburzenia czynności nerek, nadciśnienie.

Wprowadzenie osocza i niemytych erytrocytów jest przeciwwskazane, ponieważ zawierają one przeciwciała anty-T IgM, które mogą wywołać nawrót HUS. Niektóre prace świadczą o skuteczności STD, a następnie zastąpienia albuminą.

nietypowa gęś

Nie ma powszechnie akceptowanej definicji aHUS. Jedno z dostępnych podań stwierdza, że ​​aHUS to HUS bez chorób współistniejących. Pod pojęciem choroby współistniejącej rozumie się zapalenie krwi i okrężnicy spowodowane zakażeniem STEC, pneumokokowe zapalenie płuc, toczeń rumieniowaty układowy, zakrzepową plamicę małopłytkową, dziedziczne zaburzenia metabolizmu kobalaminy, ekspozycję na leki chorobotwórcze i inne stany patologiczne, które mogą powodować TMA. W węższym i bardziej tradycyjnym znaczeniu aHUS jest wynikiem HUS, w którym pośredniczy dysfunkcja układu regulacji dopełniacza z niekontrolowaną aktywacją jego alternatywnej ścieżki.

Wariant atypowy stanowi 5-10% wszystkich przypadków HUS u dzieci i jest głównie wynikiem rozregulowania układu dopełniacza. Niektóre rzadkie przypadki u niemowląt (kwasica metylomalonowa) są wynikiem dziedzicznej nieprawidłowości w wewnątrzkomórkowym metabolizmie kobalaminy (witaminy B12). Według różnych badań częstość występowania aHUS waha się od 1 do 7 przypadków na 1 000 000 mieszkańców.

Patogeneza

Układ dopełniacza jest głównym czynnikiem ochrony przed mikroorganizmami. W normalnej regulacji aktywacja dopełniacza jest specyficznie kierowana na powierzchnię drobnoustroju, ale jest tłumiona na powierzchni komórek gospodarza. Po aktywacji dopełniacza powstaje konwertaza C3bBb, która prowadzi do konwersji C3 do C3b.

W rezultacie C3b osadza się na powierzchni drobnoustrojów (opsonizacja) i tworzy się kompleks atakujący błonę (MAC lub C5b9), co prowadzi do lizy komórki drobnoustroju. Na powierzchni komórki gospodarza proces ten jest ściśle kontrolowany przez białka regulatorowe, do których należą komplementarny czynnik H (CFH), czynnik I (CFI) i CD46 lub białko kofaktora błony, białko zakotwiczone na powierzchni komórki nie krążącej (MCP). Te trzy czynniki działają razem, aby zapobiec aktywacji i odkładaniu się C3b na komórkach.

Mutacje tych białek prowadzą do utraty ochrony komórek śródbłonka przed uszkodzeniem przez końcowe produkty aktywacji alternatywnego szlaku dopełniacza. Innymi słowy, proces hamowania nadmiernej aktywności układu dopełniacza zostaje zakłócony, co prowadzi do realizacji szkodliwego działania produktów końcowych jego alternatywnej drogi na komórki śródbłonka wraz z rozwojem TMA.

aHUS jest związany z mutacjami CFH u 20-25% pacjentów, MCP u 15% i CFI u 10%. Mutacje czynnika B (CFB) są niezwykle rzadkie (1%), podczas gdy mutacje C3 dopełniacza występują u 10% pacjentów. Mutacje w genie trombomoduliny (THBD) są rzadkie. Około 10% dzieci ma powiązane mutacje. Ponadto 10% dzieci nabyło czynnościowy niedobór CFH z powodu obecności przeciwciał anty-CFH. Tylko 30% chorób aHUS nie znajduje obecnie właściwego wyjaśnienia z punktu widzenia genetyki molekularnej.

Diagnostyka

Opierając się na definicji aHUS, w celu postawienia rozpoznania u dziecka należy wykluczyć inne przyczyny rozwoju TMA, przede wszystkim D+ HUS (pobiegunkowy). W niektórych przypadkach biegunkę obserwuje się również na początku aHUS, dlatego konieczne jest wykluczenie w odpowiednim czasie zakażenia STEC, jak również zakażenia S. pneumoniae.

Ponadto jako możliwe przyczyny TMA należy wykluczyć toczeń rumieniowaty układowy, zakażenie wirusem HIV, zakażenie wirusem H1N1, istniejące wcześniej nadciśnienie złośliwe, zespół HELLP podczas porodu, zażywanie narkotyków (cyklosporyna A), kwasicę metylomalonową.

Szczególną uwagę należy zwrócić na wykluczenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP). Konieczne jest zbadanie poziomu czynnika ADAMTS13, który odpowiada za inaktywację czynnika von Willebranda u wszystkich pacjentów z TMA, którego ciężki niedobór (ADAMTS13< 5% нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер и ассоциируется с наследственным полным дефицитом ADAMTS13. Приобретенные формы в результате наличия анти-ADAMTS антител у детей встречаются исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Ponieważ wiele mutacji prowadzi raczej do dysfunkcji białek dopełniacza niż do zmian ich stężenia w osoczu, poziomy CFH, CFI, C3 i CFB mogą pozostać prawidłowe nawet w obecności mutacji. Sama analiza genetyki molekularnej wymaga znacznego czasu, a uzyskanie jej wyników w ostrej fazie choroby jest wręcz nierealne. Jednak wysoce pożądane w procesie monitorowania pacjentów jest określenie strategii ich długoterminowej terapii.

Objawy kliniczne

Bardzo wczesny początek (nawet w okresie noworodkowym) jest charakterystyczny dla aHUS związanego z mutacjami CFH i CFI (średni wiek odpowiednio 6 i 2 miesiące).

I odwrotnie, w przypadku mutacji MCP choroba zawsze zaczyna się po 1 roku życia. Warianty aHUS z niezidentyfikowanymi mutacjami mogą rozpocząć się w każdym wieku. Przeciwciała anty-CFH są bardziej powszechne w okresie dojrzewania.

Niektóre infekcje (górne drogi oddechowe, gorączka, nieżyty żołądkowo-jelitowe) wyzwalają pierwszy epizod HUS i nawrót, niezależnie od wariantu genetycznego, u 2/3 pacjentów. Biegunka wywołuje aHUS u 1/3 chorych, co czasem utrudnia różnicowanie z D+ HUS (typowe).

U 1/4 pacjentów aHUS ma charakter rodzinny (choruje rodzeństwo, rodzice, dziadkowie). Nieskomplikowany wywiad rodzinny nie wyklucza możliwości genetycznego przeniesienia choroby. Tylko połowa nosicieli mutacji w rodzinie podczas swojego życia ma objawy choroby.

Prognoza

Ogólnie rokowanie w aHUS jest złe. Śmiertelność w ostrej fazie wynosi 5-10%. U około 50% pacjentów rozwija się schyłkowa niewydolność nerek, częściej w ciągu 1 roku od wystąpienia objawów. Objawy pozanerkowe, częściej uszkodzenie OUN (drgawki, śpiączka, ogniska niedokrwienne w rezonansie magnetycznym), obserwuje się u ponad 20% chorych.

Nawroty aHUS obserwuje się we wszystkich wariantach, częściej u chorych z mutacją MCP. Prowokującym infekcjom tą mutacją towarzyszy ostra hemoliza, małopłytkowość i ostra niewydolność nerek w wyniku hemoglobinurii. W większości tych przypadków funkcja nerek jest w pełni przywrócona. Odstęp czasowy między nawrotami czasami waha się od kilku tygodni do wielu lat.

Najkorzystniejsze rokowanie notuje się dla MCP, najbardziej niekorzystne dla CFH i towarzyszących mutacji. We francuskim badaniu śmierć lub schyłkową niewydolność nerek w okresie krótszym niż 1 rok od początku choroby obserwowano u 60% z mutacją CFH, u 37% z mutacją CFI, u 33% z mutacją C3, u 60 % z mutacjami złożonymi, u 32% w grupie o nieznanej etiologii i 0% z mutacją MCP. Pacjenci z przeciwciałami anty-CFH w przypadku wczesnego leczenia wymianą osocza mają korzystny przebieg choroby.

Leczenie

Osocze

Wprowadzenie FFP od dawna jest pierwszą linią terapii. Jednak jego skuteczność, według badań retrospektywnych, nie zapobiega rozwojowi terminalnej przewlekłej niewydolności nerek. FFP jest źródłem normalnych CFH, CFI, C3 i CFB, a także dużej liczby innych białek funkcjonalnych. Wymiana osocza usuwa zmutowane przeciwciała CFH, CFI, C3, CFB i anty-CFH. Wstępne usunięcie osocza w STD zapobiega hiperwolemii i ryzyku rozwoju niewydolności serca w wyniku wprowadzenia dużych ilości FFP.

Terapia osoczem jest najskuteczniejsza w przypadku mutacji CFH. W przypadku mutacji MCP jego skuteczność jest praktycznie nieobecna, ponieważ kodowane białko ulega ekspresji na błonach komórkowych, to znaczy w fazie stałej, a nie w obiegu.

Preferowana jest plazmafereza błonowa z zastępczą objętością 50-60 ml na kg masy ciała. Alternatywą są infuzje FFP w objętości 10-20 ml/kg.

Ekulizumab

Podejście terapeutyczne do aHUS uległo radykalnej poprawie wraz z odkryciem i wprowadzeniem do praktyki klinicznej ekulizumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko frakcji C5 końcowego stadium kaskady dopełniacza. Lek zapobiega rozszczepieniu C5, prowadzącemu do powstania prozapalnych składników C5a i prozakrzepowych C5b-9, eliminując w ten sposób ich patogenne działanie. Do tej pory ekulizumabem leczono ponad 189 pacjentów z aHUS; lek jest zatwierdzony w wielu krajach, w tym w Rosji.

W przypadku skojarzonego stosowania plazmaferezy zaleca się dodatkowe podawanie leku, ponieważ ta ostatnia usuwa część leku z krążenia. Biorąc pod uwagę pojedyncze doniesienia o ryzyku rozwoju meningokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych na tle stosowania ekulizumabu, zaleca się wcześniejsze szczepienie i/lub profilaktyczne stosowanie antybiotyków.

Opublikowane wyniki badań kontrolowanych wykazały szybkie ustąpienie aktywności hemolizy (średnio 7-14 dni) i oznaki aktywnej TMA u 88% pacjentów z remisją hematologiczną w trakcie leczenia u większości pacjentów. Wzrost wskaźnika przesączania kłębuszkowego średnio o 32 ml/1,73 m2 na minutę od wartości wyjściowej odnotowano z największym nasileniem na początku leczenia. U dzieci wzrost wskaźnika przesączania kłębuszkowego był wyraźniejszy (64 ml/1,73 m2 na minutę). W niektórych przypadkach obserwowano powolną poprawę czynności nerek (ponad 2 lata). Większość pacjentów wyeliminowała potrzebę dializ.

Porównując grupy pacjentów, którzy otrzymywali i nie otrzymywali ekulizumabu, stwierdzono istotną różnicę w ilościowym stosunku tych, którzy osiągnęli terminalny etap CRF do 1 roku obserwacji (odpowiednio 25 i 63%).

Biorąc pod uwagę patogenetyczną ważność terapii trwającej całe życie u nosicieli mutacji w genach układu dopełniacza, czas trwania terapii ekulizumabem pozostaje dyskusyjny. W pojedynczym zgłoszeniu przerwania leczenia ekulizumabem u 10 dorosłych pacjentów u trzech doszło do nawrotu TMA z postępującym pogorszeniem czynności nerek.

Leczenie podtrzymujące

W wariantach aHUS, w których pośredniczy przeciwciało CFH, oprócz udowodnionej skuteczności ekulizumabu można zastosować terapię immunosupresyjną. Opisano pozytywne wyniki w odniesieniu do zmian hematologicznych i wskaźników czynności nerek na tle stosowania pulsacyjnych iniekcji cyklofosfamidu w dawce 0,5 g/1,73 m2, kortykosteroidów i rytuksymabu. Pozytywnej dynamice klinicznej towarzyszył spadek miana przeciwciał przeciwko CFH. W leczeniu podtrzymującym oprócz kortykosteroidów stosowano mykofenolan mofetylu.

Zapobieganie infekcjom

Większość epizodów aHUS jest wywołana infekcjami, co wiąże się z koniecznością wyeliminowania przewlekłych ognisk infekcji migdałków, migdałków i zębów. U niektórych pacjentów obserwowano nawroty po szczepieniu. Jednak korzyści ze szczepienia znacznie przewyższają ryzyko. Zalecamy wszystkie szczepienia, w tym przeciw grypie.

Przeszczep nerki z powodu aHUS

Wśród dzieci wymagających przeszczepienia nerki w wyniku HUS odsetek pacjentów z atypowym wariantem może sięgać nawet połowy. Ryzyko nawrotu aHUS bezpośrednio po transplantacji jest niezwykle wysokie u pacjentów z mutacjami CFH (~80%), CFI i C3 (>50%). Transplantację wykonano tylko u 3 pacjentów z mutacją CFB: wszyscy utracili nerki w wyniku nawracającego aHUS.

Ponieważ przeszczepiona nerka nie zawiera zmutowanego białka MCP, prawdopodobieństwo nawrotu aHUS z tymi mutacjami jest bardzo niskie. Większość pacjentów z nawrotem aHUS traci nerki w czasie krótszym niż 1 rok. Zakrzepica jest kolejną przyczyną utraty nerek u dzieci.

Tylko u nielicznych pacjentów udało się zapobiec nawrotom aHUS poprzez wykonanie sesji STD przed operacją iw okresie potransplantacyjnym. Bardziej optymistyczne perspektywy wiążą się ze stosowaniem ekulizumabu w przed- i pooperacyjnym okresie transplantacji. Istnieją doniesienia o 13 pacjentach z utratą poprzedniego przeszczepu, u których wprowadzenie ekulizumabu na kilka godzin przed przeszczepieniem iw ciągu 24 godzin po nim ze stopniowym przejściem do standardowego schematu leczenia pomogło zapobiec odrzuceniu i nawrotowi TMA.

Ponieważ CFH, podobnie jak CFI, CFB i C3, są syntetyzowane w wątrobie, jako opcję terapeutyczną można rozważyć przeszczep wątroby i nerki lub izolowany przeszczep wątroby w przypadku zachowanej czynności nerek. Jednak wstępne wyniki wykazały, że metoda ta jest gorszą skutecznością od zastosowania ekulizumabu.

Wniosek

Zespół hemolityczno-mocznicowy stanowi poważny problem terapeutyczny w pediatrii i nefrologii dziecięcej, będąc jedną z głównych przyczyn ostrej niewydolności nerek z możliwością przekształcenia się w terminalną przewlekłą niewydolność nerek w różnym czasie od początku choroby.

Chociaż HUS związany z STEC z typowym objawem biegunki jest najczęstszą postacią, konieczne jest staranne potwierdzenie etiologii zakaźnej, aby jak najszybciej wykluczyć atypowy HUS i HUS związany z chorobą pneumokokową.

W odniesieniu do STEC-HUS (typowego) zaleca się odpowiednie leczenie objawowe z terminowym podłączeniem dializy, jeśli to konieczne. Rokowanie w tym przypadku zależy głównie od czasu trwania okresu bezmoczu i towarzyszących mu uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego.

Atypowy HUS polega najczęściej na mutacjach genowych prowadzących do dysfunkcji kaskady dopełniacza z niekontrolowaną aktywacją szlaku alternatywnego. Przy ogólnie niekorzystnym rokowaniu dla tej postaci ze skłonnością do nawrotów obiecujące jest leczenie ekulizumabem, który blokuje końcowe składowe kaskady dopełniacza.

JAKIŚ. Tsygin, T.V. Wasurina, T.V. Margieva, P.V. Ananin,

RANO. Mazo, AA Puszkow, K.V. Sawostyanow

jest niezwykle rzadką (sierocą) chorobą związaną z . Według systemu ICD-10 jest zakodowany jako D59.3

Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS). Prognoza. Powoduje.

Niestety, rokowanie w przebiegu choroby jest często złe. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) to zagrażająca życiu przewlekła choroba charakteryzująca się uszkodzeniem wielu narządów i tkanek. Choroba występuje w przybliżeniu jednakowo u dzieci i dorosłych. Choroba opiera się na mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w której w małych naczyniach krwionośnych tworzą się skrzepy krwi. Z tego powodu dopływ krwi jest zakłócony, a narządy cierpią.

Przyczyną choroby jest niewydolność układu dopełniacza, jego bardzo aktywna aktywność zamiast chronić organizm zaczyna go niszczyć. Poziom aktywności kontrolują specjalne białka, które w atypowym zespole hemolityczno-mocznicowym (aHUS) są znacznie upośledzone, a proces wymyka się spod kontroli.

Im dłużej trwa toksyczny agresywny wpływ na organizm, tym bardziej szkodliwe stają się konsekwencje: niewydolność nerek, rozwój udaru lub zawału serca.

W związku z tym przy wczesnej diagnostyce, gdy choroba zostanie wykryta na początkowym etapie, możliwe jest ograniczenie szkodliwych skutków atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS), a tym samym danie człowiekowi szansy na normalne, pełne życie.

Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS). Dziedzictwo.

Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) jest uważany za chorobę dziedziczną tylko w 20% przypadków, z autosomalnym recesywnym lub dominującym typem transmisji. W około połowie przypadków nie jest możliwe zidentyfikowanie mutacji genetycznej. Dlatego analiza DNA w atypowym zespole hemolityczno-mocznicowym (aHUS) nie jest najważniejszą metodą diagnostyczną, na jej podstawie nie można wnioskować o rozpoczęciu lub przerwaniu terapii.

Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) występuje równie często na całej planecie, nie stwierdzono zależności od płci ani rasy pacjentów. Ze względu na rzadkość występowania choroby trudno mówić o dokładnej liczbie pacjentów, istnieją sugestie, że choroba występuje u około 1 do 9 przypadków na milion osób.

Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS). Objawy kliniczne.

Objawy atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS) występują zarówno razem, jak i osobno. Każdy z objawów klinicznych choroby powinien ostrzec.

Tak więc objawy atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS) to:

• Ciągłe zmęczenie i złe samopoczucie;
• Uszkodzenie nerek aż do konieczności hemodializy z powodu schyłkowej niewydolności nerek;
• Obrzęk, uczucie ciężkości w nogach;
• Zmniejszona diureza;
• Zwiększona kreatynina we krwi;
• Zmniejszona szybkość filtracji kłębuszkowej;
• Nadciśnienie tętnicze;
• zakrzepica pozanerkowa;
• białkomocz;
• encefalopatia;
• dezorientacja;
• konwulsje;
• Udar;
• zawał serca;
• Kardiomiopatia z rozwojem niewydolności serca;
• Wysokie ciśnienie krwi;
• Uszkodzenie naczyń oka;
• uszkodzenie płuc;
• Uszkodzenie skóry. Wysypka;
• Ból brzucha;
• Biegunka;
• Wymiociny;
• zapalenie jelita grubego;
• Zapalenie trzustki.

Kilka przyczyn może powodować objawy atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS), często stają się one wyzwalaczem początku choroby. Tutaj są:

• Biegunka;
• Nieżyt żołądka i jelit;
• infekcje górnych dróg oddechowych;
• Ciąża i poród;
• glomerulopatia;
• twardzina skóry;
• toczeń rumieniowaty układowy;
• złośliwe nadciśnienie tętnicze;
• Nowotwory złośliwe;
• Transplantacja nerki i szpiku kostnego.

Wszystkie one zwiększają zakłócenia w układzie dopełniacza. Czasami wystarczy jeden czynnik, aby objawiła się choroba, ale mogą też działać łącznie.

Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS). Diagnostyka.

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) jest następstwem atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS), ale nie tylko aHUS, ale także inne choroby mogą powodować tak poważne następstwa. Dlatego tak ważna jest diagnostyka różnicowa w celu kwalifikacji manifestacji atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS).

Po pierwsze, atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) nie ma objawów zapalenia krwi na samym początku choroby, a po drugie, biegunka może powodować samą chorobę, a nie być jej objawem. Na tym etapie należy wykluczyć zakażenia STEC i Streptococcus pneumoniae.

Ponadto metodą wykluczenia badamy pacjentkę pod kątem tocznia rumieniowatego układowego, AIDS, nadciśnienia złośliwego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej, zespołu HELLP u kobiet rodzących oraz szeregu innych chorób.

Przypominamy, że analiza genetyczna nie jest w 100% wiarygodna; u niektórych pacjentów z potwierdzonym atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym (aHUS) nie wykryto żadnych naruszeń w odpowiednim genie.

Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS). Leczenie.

Leczenie infuzjami osocza, wymiana płomienia. Na chwilę obecną metoda uważana jest za mało skuteczną, u niektórych pacjentów powoduje nieznaczną poprawę sprawności, a u innych okazuje się praktycznie bezużyteczna.

Hemodializa. Zabieg sztucznego oczyszczania organizmu eliminuje jedynie skutki niewydolności układu dopełniacza, ale jednocześnie nie wpływa na proces nadmiernego tworzenia białek. Jest w stanie wydłużyć życie pacjenta o kilka lat. Pozostaje możliwość rozwoju pozanerkowej mikroangiopatii zakrzepowej.

Przeszczep. Nerkę, która utraciła swoją funkcję, można zastąpić nową, ale postępująca choroba może ponownie zacząć niszczyć narządy i tkanki. 90% pacjentów ponownie doświadcza objawów atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS). Istnieje duże ryzyko nawrotu po przeszczepie. Czasami możliwe jest wykonanie podwójnego przeszczepu, zarówno wątroby, jak i nerki, ale stwarza to ogromną trudność w znalezieniu idealnego dopasowania dwóch narządów od dawcy. Ponadto nawet tak złożona manipulacja może nie dać gwarantowanego pozytywnego wyniku. Mikroangiopatia zakrzepowa rozwija się w innych narządach.

Ekulizumab. Jedyny lek, który wpływa na mechanizm rozwoju choroby, a nie na skutki choroby. Ekulizumab wiąże składnik dopełniacza i tym samym zapobiega kumulacji czynników negatywnych. Lek jest zarejestrowany w Rosji i udowodnił swoją skuteczność. Osoby z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym (aHUS) nie odczuwają ciągłego zmęczenia, nie rozwijają się u nich uszkodzenia narządów i tkanek. Wprowadzenie do praktyki lekarskiej ekulizumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko C5, frakcji końcowej fazy kaskady dopełniacza, znacząco zwiększa długość życia pacjentów, a samo życie staje się pełne.

Charakteryzuje się triadą objawów – niedokrwistością hemolityczną, trombocytopenią i ostrą niewydolnością nerek, która dominuje w obrazie klinicznym choroby. HUS obserwuje się głównie u dzieci do 2-3 roku życia, czasem w starszym wieku.

Powoduje:

O alergii wirusowo-zakaźnej i lekowej jako możliwej przyczynie zespołu hemolityczno-mocznicowego świadczy jego częsty rozwój bezpośrednio po ostrych infekcjach dróg oddechowych lub przewodu pokarmowego, niekiedy po przyjęciu różnych leków. W patogenezie HUS obecnie duże znaczenie mają reakcje autoalergiczne, które prowadzą do wykrzepiania wewnątrznaczyniowego z rozwojem mikroangiopatii układowej.

Objawy:

W przebiegu choroby wyróżnia się trzy okresy: prodromalny (1-14 dni), szczytowy (1-3 tygodnie), okres rekonwalescencji lub zgonu.

Okres prodromalny przebiega albo jako ostra choroba żołądkowo-jelitowa z bólami brzucha, wymiotami (niekiedy fusami od kawy), biegunką (często stwierdza się smugi krwi w kale) lub jako ostra choroba układu oddechowego z wysoką gorączką, umiarkowanie ciężkimi objawami nieżytowymi, neurotoksykozą (adynamia, senność, drgawki, utrata przytomności).

Po początkowym okresie może nastąpić poprawa, a u niektórych dzieci nawet widoczna poprawa.
Właściwie okres hemolityczny charakteryzuje się rozwojem niedokrwistości hemolitycznej, zespołu krwotocznego z trombocytopenią, zaburzeniami neuropsychicznymi i uszkodzeniem nerek.

Obraz kliniczny z reguły charakteryzuje się polimorfizmem. W niektórych przypadkach przeważają objawy kryzysu hemolitycznego, w innych objawy ostrej niewydolności nerek. Wszyscy pacjenci mają niedokrwistość hemolityczną, która występuje w pierwszych dniach okresu szczytowego.

Występuje bladość skóry, czasami z żółtawym odcieniem. W przypadku ciężkiej żółtaczki określa się hiperbilirubinemię (głównie z powodu pośredniej bilirubiny). Wielu pacjentów ma hepatosplenomegalię. Bezpośrednia reakcja Coombsa jest ujemna. Niedokrwistości towarzyszy spadek liczby erytrocytów do 1 800 000-830 000 i hemoglobiny do 25-30 U, retikulocytoza, erytroblastoza, obecność (zmienionych form erytrocytów i ich fragmentacji (anizopoikilocytoza, schistocyty, mikrocyty, ciałka Julie).

Mechaniczna, osmotyczna i kwasoodporność erytrocytów jest prawidłowa. Zespół krwotoczny objawia się zmianami skórnymi (od drobnych wybroczyn do rozległych krwotoków), krwawieniami z nosa. Obniżony indeks protrombiny i fibrynogenu w połączeniu z trombocytopenią jako przejaw wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Małopłytkowość nie jest określona u wszystkich pacjentów, dlatego czynnik naczyniowy ma pierwszorzędne znaczenie w pojawieniu się zespołu krwotocznego. Hemolizie ulegają nie tylko erytrocyty pacjenta, ale także przetoczone mu erytrocyty dawcy.

Uważa się, że hemoliza opiera się na czynniku mechanicznego uszkodzenia erytrocytów podczas przechodzenia przez zwężone światło naczynia włosowatego. Uszkodzenie nerek może objawiać się zespołem nerczycowym, nadciśnieniem, krwiomoczem, leukocyturią. Kombinacja zespołów nerkowych jest inna. U większości pacjentów rozwija się ostra niewydolność nerek z objawami oligoanurii, szybko postępującej hiperazotemii, kwasicy, hiperkaliemii, hipermagnezemii.

Diagnoza:

Rozpoznanie HUS opiera się na obecności trzech cech: niedokrwistości hemolitycznej, plamicy małopłytkowej i mocznicy. Patologicznie anatomicznie w nerkach z HUS wykrywa się trzy rodzaje zmian: mikroangiopatię zakrzepową, obustronną całkowitą lub ogniskową martwicę kory, zapalenie kłębuszków nerkowych ze stwardnieniem kłębuszków nerkowych. W innych narządach skrzepy krwi znajdują się w małych naczyniach.

HUS pod względem objawów klinicznych i morfologicznych jest podobny do zespołu Moshkowitza. W przeciwieństwie do HUS choroba Moszkowitza występuje głównie u starszych dzieci i dorosłych, a jej rokowanie jest znacznie gorsze. Mikrozakrzepica w chorobie Moshkowitza obserwuje się głównie w naczyniach mięśnia sercowego, wątroby, trzustki, nadnerczy, szpiku kostnego, rzadziej w nerkach. HUS charakteryzuje się uszkodzeniem naczyń nerek, które dominuje od początku choroby.

Leczenie zespołu hemolityczno-mocznicowego:

Leczenie HUS powinno mieć na celu zahamowanie autoagresji i zapobieganie wykrzepianiu wewnątrznaczyniowemu. Obecność uogólnionej hemolizy wewnątrznaczyniowej jako głównego mechanizmu patogenetycznego jest wskazaniem do stosowania heparyny, którą można przepisać w dawce 200-300 j.m. na 1 kg masy ciała na dobę. Aby stłumić agresję autoimmunologiczną, stosuje się prednizolon w dawce 2,5-3 mg na 1 kg masy ciała na dzień i inne glukokortykoidy.

Poza tym kompleksowa terapia nie różni się od leczenia prowadzonego w stadium oligoanurycznym ostrej niewydolności nerek o innej etiologii i powinna być ukierunkowana na eliminację przewodnienia, dyselektrolitemii, kwasicy i niedokrwistości we wczesnych stadiach choroby. W przypadku braku efektu leczenia zachowawczego wskazane jest zastosowanie hemodializy. HUS jest ciężki, często kończy się śmiercią. W ostatnich latach dzięki terapii przeciwzakrzepowej część dzieci w pełni wyzdrowiała.

• Spożycie skażonej żywności lub wody
  • Chociaż spożywanie niedogotowanego mięsa jest najpowszechniejsze, ogniska HUS związane z Escherichia coli były związane ze spożyciem wielu innych substancji, takich jak ser, drób, warzywa lub woda, które zostały skażone E. coli O157:H7.
• Znana toksyczna epidemia E. coli
  • Zgłaszano również duże epidemie E. coli O157:H7, większość przypadków jest sporadyczna lub występuje w małych skupiskach.
• Narażenie na zakażone osoby w instytucjach
  • Transmisja toksycznej E. coli z osoby na osobę została opisana w przedszkolach, domach opieki i innych miejscach.
• genetyczne predyspozycje
  • W zespołach rodzinnych i niektórych sporadycznych przypadkach może być autosomalny dominujący lub recesywny. Stwierdzono nieprawidłowości w ilości i funkcji czynnika H, ​​czynnika I i kofaktora błonowego, z których wszystkie są zaangażowane w regulację dopełniacza.

Diagnostyka różnicowa

Choroba	Oznaki/objawy różnicowe	Badania różnicowe
Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)	Chociaż historycznie opisywano jako mające wyższy wskaźnik objawów neurologicznych i mniejszą niewydolność nerek niż HUS, istnieje tak duże nakładanie się tych dwóch, że niektórzy eksperci zalecają traktowanie ich jako jednej jednostki. Wstępne odkrycie niskiego poziomu enzymu rozszczepiającego von Willebranda ADAMTS13 u wielu pacjentów z typowymi cechami TTP, ale nie typowymi dla HUS, sugeruje różne mechanizmy patofizjologiczne.	Poziomy enzymu rozszczepiającego von Willebranda ADAMTS13, którego niedobór jest związany z patogenezą TTP, są bardziej stabilne w TTP niż w HUS
nadciśnienie złośliwe	Może mieć patologiczne cechy mikroangiopatii zakrzepowej o cechach podobnych do HUS; dlatego konieczne jest uwzględnienie nadciśnienia złośliwego jako rozpoznania różnicowego. Charakterystyczną cechą jest znacznie podwyższone ciśnienie krwi.	Liczba płytek krwi jest zwykle prawidłowa w nadciśnieniu złośliwym.
Zapalenie naczyń	Istniejące wcześniej rozpoznanie lub historia objawów sugerujących stan reumatologiczny wymagają uwzględnienia zapalenia naczyń w rozpoznaniu.	Testy serologiczne w kierunku stanu podstawowego mogą być pozytywne, ale nie ma testów pozwalających na rozróżnienie przyczyny HUS.
Stan przedrzucawkowy	Ustalenie różnych przyczyn małopłytkowości występujących w okresie okołoporodowym i poporodowym może być trudne. HUS ma tendencję do występowania w okresie poporodowym, co odróżnia go od stanu przedrzucawkowego.	Pacjenci z TTP/HUS mają zwykle więcej schistocytów w rozmazie obwodowym niż osoby ze stanem przedrzucawkowym.
zespół HELLP	HUS ma tendencję do pojawiania się w okresie poporodowym, co odróżnia go od HELLP (hemoliza, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych i mała liczba płytek krwi).	Pacjenci z TTP/HUS mają zwykle więcej schistocytów w rozmazie obwodowym niż pacjenci z zespołem HELLP.

Leczenie

Leczenie epidemicznego HUS

Zdecydowana większość pacjentów z HUS, około 90%, to dzieci z enterokrwotocznym zakażeniem Escherichia coli. Dzieci z typowym objawem krwawej biegunki, bólu brzucha, nudności i wymiotów powinny być hospitalizowane. Może to przyspieszyć ocenę i utrzymanie objętości wewnątrznaczyniowej, a tym samym zmniejszyć ryzyko powikłań i ryzyko transmisji.

Cele leczenia są pomocne: Utrzymanie objętości płynu wewnątrznaczyniowego: U dzieci z trombocytopenią i fragmentacją krwinek czerwonych, z podwyższonym stężeniem kreatyniny lub bez, należy podejrzewać E. coli O157:H7 i przypuszczalnie leczyć w czasie oceny. Należy zwrócić szczególną uwagę na równowagę płynów i monitorowanie ilości wydalanego moczu. Właściwe nawodnienie jest ważne, aby zminimalizować ryzyko uszkodzenia nerek. Szczególną uwagę należy zwrócić na zapobieganie przeciążeniu krążeniowo-oddechowemu, zwłaszcza że u tych pacjentów istnieje ryzyko wystąpienia skąpomoczu.

Ciśnienie krwi należy monitorować i leczyć, jeśli jest podwyższone. Nadciśnienie tętnicze może być wtórne do zwiększenia objętości wewnątrznaczyniowej u pacjentów, u których rozwija się skąpomocz lub bezmocz, lub wtórne do aktywacji układu renina-angiotensyna i należy je kontrolować, aby uniknąć zaostrzenia uszkodzenia nerek. Blokery kanału wapniowego są preferowanymi lekami do leczenia nadciśnienia tętniczego w ostrej fazie. Inhibitory konwertazy angiotensyny na ogół nie są zalecane w stanach ostrych ze względu na problemy ze zmniejszoną perfuzją nerek, ale są zalecane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek po HUS.

Unikanie interwencji, które mogą zwiększać ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia nerek: Zaleca się unikanie stosowania antybiotyków, leków przeciwbiegunkowych (przeciwbiegunkowych), opioidów czy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Stosowanie antybiotyków w zakażeniach enterokrwotocznych Escherichia coli nie jest zalecane ze względu na możliwe zwiększone ryzyko HUS. Stwierdzono, że leki przeciwperystaltyczne zwiększają ryzyko wystąpienia powikłań HUS i OUN.

Transfuzje płytek krwi są związane z pogorszeniem stanu klinicznego i należy ich unikać, jeśli to możliwe. Niedokrwistość jest powszechna i może rozwijać się szybko, co wymaga transfuzji krwinek czerwonych. Około 50% pacjentów wymaga dializy w ostrej fazie. Pacjenci, u których rozwinęła się nieodwracalna niewydolność nerek, są kwalifikowani do przeszczepienia nerki. Stosowanie wymiany osocza w przypadku toksycznej biegunki związanej z bakteriami E. coli u osób dorosłych zostało zalecone na podstawie jej skutecznego zastosowania podczas wybuchu epidemii.

Leczenie sporadycznego i wtórnego HUS

Około 10% pacjentów z klinicznym HUS nie ma biegunki prodromalnej, a populacja ta składa się głównie z osób dorosłych. Chociaż prawdopodobieństwo wystąpienia ADAMTS13 jest większe, a zatem może to być grupa o innej patofizjologii niż pacjenci, u których obraz kliniczny bardziej przypomina zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP) (mniej ciężka dysfunkcja nerek), istnieje tak istotna nakładanie się TTP i HUS, że wielu ekspertów zaleca traktowanie ich jako jednego podmiotu.

Wymiana osocza jest centralną częścią terapii. Nie ma jednoznacznych dowodów na to, że wspomagająca terapia kortykosteroidami lub heparyną jest skuteczna. HUS związany z chemioterapią lub przeszczepem szpiku kostnego generalnie ma złe rokowanie, a odpowiedź na wymianę osocza nie została ustalona. Dializę przeprowadza się u pacjentów z niewydolnością nerek. Przeszczep nerki można wykonać u pacjentów z nieodwracalną niewydolnością nerek, chociaż odsetek nawrotów jest wysoki u pacjentów z mutacjami czynnika H lub I dopełniacza.

Pacjenci z nieprawidłowościami w białku kofaktora błony mają mniejszą częstość nawrotów choroby.

Leczenie pacjentów z HUS związanym ze Streptococcus pneumoniae

Wymiana osocza jest przeciwwskazana u pacjentów z HUS związanym ze Streptococcus pneumoniae, ponieważ wlew osocza zawierającego naturalne przeciwciała przeciwko antygenowi Thomsena-Friedenreicha może pogorszyć aglutynację. Pacjenci z zakażeniem paciorkowcowym powinni być leczeni odpowiednimi antybiotykami zgodnie z lokalnymi protokołami i wrażliwością na antybiotyki.