28. Opisać mechanizm działania inhibitorów reduktazy HMGCoA (np. symwastatyny, atorwastatyny).

Substancje te w sposób zależny od dawki hamują reduktazę HMG-CoA, która jest niezbędna do przekształcenia 3-HMG-CoA w prekursor cholesterolu, mewalonian.

Ryc. 37). Zmniejsza to produkcję LDL i powstawanie blaszek miażdżycowych.

29. Omów wpływ statyn (np. prawastatyny, lowaspmtyny) na grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnic wieńcowych.

Wykazano, że substancje z tej grupy podczas długotrwałego stosowania znacznie zmniejszają grubość wewnętrznej i środkowej wyściółki tętnic. Odpowiednio zmniejsza się częstość udarów i zawałów serca oraz śmiertelność z ich powodu.

30. Omów działania niepożądane inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Skutki uboczne ograniczają się do niestrawności, zaparć i wzdęć. Opisano również poważniejsze powikłania - niedrożność kanalików nerkowych, rabdomiolizę i krótkowzroczność. Najczęściej obserwuje się to przy jednoczesnym użyciu środków, hamulca * "

Megabolizm inhibitorów reduktazy HMG-CoA (na przykład ogólnoustrojowe leki anty-®0A - lub antybiotyki macroshid), a także po spożyciu

ew. Może również wystąpić zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

miary, aminotransferaz).

31. Omów interakcje blokerów kanału wapniowego z inhibitorami reduktazy HMG-CoA.

Werapamil i diltiazem, działając na cytochrom CYP3A4, hamują metabolizm inhibitorów reduktazy HMG-CoA podczas ich pierwszego przejścia przez wątrobę.

32. Dlaczego grejpfrut jest przeciwwskazany podczas stosowania statyn

33. Opisz wpływ prawastatyny na stężenie HDL.

Wykazano, że prawastatyna zwiększa stężenie HDL u pacjentów z heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, jak również z dyslipoproteinemią typu 2a i 26 (klasyfikacja Fredericksona)

Więcej na temat INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA:

1. C10. WYMAGANIA GIPOLIPIDEMICHNI S10A. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE CHOLESTEROLU I TRÓJGLICERYDÓW WE KRWI SIROVATSI. C10AA. Inhibitory reduktazy HMG CoA
2. Naruszenie mitochondrialnej β-oksydacji kwasów tłuszczowych Niedobór średniołańcuchowej dehydrogenazy acylo-CoA

Wyniki kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem statyn wskazują, że leki te mają działanie hipolipemizujące, zmniejszają śmiertelność sercowo-naczyniową i ogólną, poprawiają jakość życia i rokowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHD) i miażdżycą tętnic.

We współczesnych warunkach, stosując atorwastatynę i rozuwastatynę, wykazano możliwość stabilizacji i odwrócenia rozwoju blaszek atroskarotycznych w tętnicach wieńcowych. Wyniki badań klinicznych statyn w ostatnich latach wykazały ich skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i ostrym zespołem wieńcowym.

Klasyfikacja inhibitorów reduktazy HMG-CoA opiera się zarówno na różnicach w budowie chemicznej statyn (leki otrzymywane w wyniku fermentacji grzybów i statyny syntetyczne), jak i na czasie rozpoczęcia stosowania w praktyce klinicznej (statyny generacji I-IV).

Wszystkie statyny są produkowane i stosowane w postaci tabletek. Z reguły statyny są przepisywane jednorazowo, zwykle przed snem, ze względu na fakt, że synteza cholesterolu zachodzi najintensywniej w nocy.

Atorwastatynę i rozuwastatynę można stosować o dowolnej porze dnia.

• Lowastatyna (Mevacor, Medostatin, Choletar) - dawka początkowa 20 mg raz dziennie bezpośrednio po obiedzie; docelową zawartość cholesterolu LDL w większości przypadków można osiągnąć po wyznaczeniu 40 mg / dobę. Obecnie lowastatyna praktycznie nie jest stosowana ze względu na pojawienie się bardziej nowoczesnych statyn.
• Symwastatyna (Zokor, Actolipid, Aterostat, Vasilip, Vero-simvastatin, Zovatin, Zorstat, Levomir, Simvahexal, Simvacard, Simvakol, Simvastatin-Verte, Simvalimit, Simvastol, Simvor, Simgal, Simlo) - przez równoważność dwa razy silniejsza niż lowastatyna, która to odbiór 10 mg/dzień Symwastatyna powoduje taką samą redukcję cholesterolu LDL jak lowastatyna w dawce 20 mg na dobę. Dawka początkowa 10-20 mg 1 raz dziennie; zawartość docelowa jest zwykle osiągana przy 40 mg; maksymalna dawka wynosi 80 mg (rzadko stosowana w praktyce ze względu na duże ryzyko powikłań - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, miopatii i rabdomiolizy).
• Prawastatyna (Lipostat) - jest przepisywana w dawce 20-40 mg / dobę. O każdej porze dnia. Dawka 80 mg nie była badana i nie jest powszechnie stosowana.
• Fluwastatyna (Leskol, Leskol XL - jest przepisywana w dawce 20-40 mg / dobę, ale częściej w postaci przedłużonego uwalniania 80 mg raz dziennie. Biorąc pod uwagę specyfikę farmakokinetyki (wysoka selektywność działania w wątroby i metabolizm przez izoformę 2C9 cytochromu P-450), fluwastatyna jest przepisywana pacjentom po przeszczepieniu narządu otrzymującym cytostatyki.
• Atorwastatyna (Liprimar, Atoris, Liptonorm, Torvacard, Tulip) to syntetyczna statyna trzeciej generacji. Jest dwa razy skuteczniejszy niż symwastatyna i fluwastatyna. Terapię rozpoczyna się od dawki 10-20 mg/dobę; jeśli nie ma efektu osiągnięcia poziomu docelowego, dawkę można zwiększyć do 40 mg. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym lub w grupie bardzo wysokiego ryzyka na podstawie wyników badań nad „agresywną” terapią hipolipemizującą (IDEAL, REVERSAL, MIRACLE, PROVE-IT TIM122) zaleca się przepisywanie atorwastatyny w dawce 80 mg / dzień.
• Rozuwastatyna (Crestor) przewyższa atorwastatynę pod względem równoważnej skuteczności. Jest to najnowszy z prezentowanych leków, a wiele zakrojonych na szeroką skalę badań nad jego stosowaniem nie zostało jeszcze zakończonych (GALAXY, JUPITER, CORONA, AURORA). Jednak już zakończone badania (STELLAR, MERCURY I, II, ASTEROID, METEOR, EXPLORER) wykazały maksymalną skuteczność leku. Jest przepisywany w dawce 5-10 mg / dobę; Maksymalna dawka stosowana głównie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią rodzinną wynosi 40 mg na dobę.

Obecnie szeroko stosowane są statyny generyczne. W Rosji zarejestrowanych jest ponad 30 generycznych statyn (odtworzonych kopii oryginalnych leków). Wszystkie leki generyczne zostały przetestowane pod kątem biorównoważności z oryginalnymi lekami, jednak porejestracyjne, ustalające fakty, badania kliniczne nie zostały przeprowadzone dla wszystkich leków generycznych, co zdaniem ekspertów Wszechrosyjskiego Towarzystwa Naukowego Kardiologów jest błędne, ponieważ praktyka pokazuje, że w niektórych przypadkach nie ma pełnej równoważności leków generycznych z oryginalnymi w zależności od stopnia zmiany w spektrum lipidowym.

Statyny generyczne są stosowane w takich samych dawkach jak statyny markowe. Z reguły pod względem działania hipolipemizującego nie ustępują one oryginalnym lekom, ale są tańsze, co w pewnym stopniu pomaga rozwiązać problem ich dostępności dla szerszego grona pacjentów.

Statyny są dobrze tolerowane i według badań klinicznych należą do najbezpieczniejszych grup leków.

Czasami przyjmowaniu statyn mogą towarzyszyć bóle brzucha, wzdęcia i zaparcia.

Wzrost aktywności enzymów wątrobowych ALT, AST obserwuje się u 1-5% pacjentów przyjmujących statyny. W zwyczajowej praktyce stosowania każdej ze statyn w monoterapii pierwsze monitorowanie aktywności enzymatycznej zaleca się po 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 3-6 miesięcy.

Jeśli aktywność przynajmniej jednego z wymienionych enzymów w dwóch kolejnych pomiarach przekroczy 3-krotnie górną granicę normy, należy odstawić statynę. W przypadku bardziej umiarkowanego wzrostu zawartości enzymów wystarczy ograniczyć dawkę leku.

Poziomy enzymów zwykle wracają do normy w krótkim czasie, a leczenie można wznowić za pomocą tego samego leku w niższej dawce lub innej statyny.

Według współczesnych koncepcji terapię statynami można zalecać pacjentom z przewlekłymi chorobami wątroby, niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, stłuszczeniem wątroby, pod warunkiem uważnego monitorowania aktywności enzymów wątrobowych.

Bardzo rzadko podczas przyjmowania statyn można zauważyć zmęczenie, zaburzenia snu, zaburzenia smaku, swędzenie skóry, bóle głowy, zawroty głowy; możliwe działanie teratogenne.

Rzadko (0,1-3%) podczas przyjmowania statyn obserwuje się miopatię i bóle mięśni, które objawiają się bólem i osłabieniem mięśni, któremu towarzyszy ponad 5-krotny wzrost aktywności CPK i wymagają odstawienia leku.

Najgroźniejsze powikłanie leczenia statynami, rabdomioliza, czyli rozpad tkanki mięśniowej z możliwym uszkodzeniem kanalików nerkowych, pojawia się, gdy obecność miopatii nie zostanie w porę zdiagnozowana, a leczenie statyną jest kontynuowane.

Rabdomioliza jest ciężkim, zagrażającym życiu powikłaniem, któremu towarzyszą bóle mięśni, miopatia, osłabienie mięśni, ponad 10-krotny wzrost aktywności CPK, wzrost kreatyniny oraz ciemnienie koloru moczu w wyniku mioglobinurii.

W przypadku wystąpienia rabdomiolizy należy natychmiast odstawić statyny. Pacjent wymaga pilnej hospitalizacji. W szczególnie ciężkich przypadkach rabdomiolizy (niewydolność nerek) stosuje się pozaustrojowe metody oczyszczania krwi - plazmaferezę i hemodializę.

Rabdomioliza jest częściej obserwowana przy jednoczesnym wyznaczaniu statyn z fibratami, cytostatykami, antybiotykami makrolidowymi; w takich przypadkach pacjenci powinni być pod uważnym, intensywnym nadzorem lekarskim z kontrolą wszystkich tych enzymów przynajmniej raz w miesiącu.

Przyczyną częstszego występowania powikłań takiego połączenia jest fakt, że metabolizm lowastatyny, symwastatyny, atorwastatyny zachodzi poprzez układ cytochromu-450 i jego izoformę 3A4. Kompetycyjne wiązanie enzymu prowadzi do wzrostu stężenia statyn w osoczu krwi, a w konsekwencji do zwiększenia ich właściwości miotoksycznych.

Tabela pokazuje, przez które izoformy enzymu cytochromu P-450 zachodzi metabolizm różnych statyn, a także lista głównych leków innych klas, których metabolizm odbywa się za pośrednictwem tych samych izoform.

Cytochrom P 3A4	Cytochrom P 2C9
Cyklosporyna	Atenolol
Erytromycyna	Diklofenak
Felodypina	Heksobarbital
Lidokaina	N-desmetylodiazepam
Mibefradyl	tolbutamid
Midazolam	warfaryna
Nifedypina
chinidyna
Terbinafina
triazolam
Werapamil
warfaryna

W przypadku konieczności łączenia tych leków ze statynami, zwłaszcza silnie działającymi, należy przepisać minimalną dawkę statyn oraz dokładnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych i fosfokinazy kreatynowej (CPK) przynajmniej 1 raz w miesiącu.

Szczególną ostrożność należy zachować, jeśli pacjent dozna ciężkiego urazu podczas leczenia statynami, wykonywana jest duża operacja brzucha, występują zaburzenia endokrynologiczne lub elektrolitowe.

• Statyny wchodzą w interakcje z następującymi lekami: leki zobojętniające sok żołądkowy, antypiryna, kolestypol, digoksyna, erytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna, hormonalne środki antykoncepcyjne, amlodypina, inhibitory proteinazy.

  interakcje statyn.

  Interferujące leki	statyny	Wynik interakcji
  Leki przeciwgrzybicze – pochodne azolowe (ketokonazol, itrakonazol)	Lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, rozuwastatyna
  Leki immunosupresyjne (cyklosporyna)	Symwastatyna, fluwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna	Zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy
  Fibraty	Lowastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna, rozuwastatyna	Zwiększone ryzyko rozwoju miopatii
  Kwas nikotynowy

Reduktaza HMG-CoA:

1) zwiększyć a) insulinę

2) zmniejszyć b) glukagon

c) glukokortykoidy

d) mewalonian

e) cholesterol

WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ.

Mechanizm regulacji HMG CoA - reduktazy cholesterolowej:

a) aktywacja allosteryczna

b) modyfikacja kowalencyjna

c) indukcja syntezy

d) represja syntezy

e) aktywacja protektora

Próba 18.

WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ.

Koenzym reduktaza HMG CoA(synteza cholesterolu) Jest:

b) NADPH + H +

c) NADH + H +

e) biotyna

Próba 19.

WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ.

Mechanizm regulacji syntezy receptorów B 100, E dla cholesterolu LDL:

a) allosteryczna aktywacja enzymu regulatorowego

b) modyfikacja kowalencyjna

c) indukcja syntezy

d) represja syntezy

e) hamowanie enzymu regulatorowego przez mechanizm allosteryczny

Próba 20.

WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ.

Synteza pośrednia cholesterol jest wykorzystywany przez organizm do syntezy:

a) puryny

b) pirymidyny

c) koenzym Q

d) ornityna

e) tiamina

Próba 21.

DODAJ ODPOWIEDŹ.

Enzym regulujący konwersję cholesterolu w kwasach żółciowych wynosi ________________.

Próba 22.

Synteza cholesterolu w wątrobie wzrasta wraz z dietą bogatą w:

a) białka

b) węglowodany

c) tłuszcze zwierzęce

d) oleje roślinne

d) witaminy

USTAL ŚCISŁĄ ZGODNOŚĆ.

Enzym: Proces:

1) 7a hydroksylaza cholesterolowa a) synteza estrów cholesterolu w komórce

2) AChAT b) synteza estrów cholesterolu we krwi

na powierzchni HDL

3) hydroksylaza 1-cholesterolu c) synteza kwasów żółciowych w wątrobie

4) LCAT d) synteza hormonów steroidowych

e) tworzenie formy aktywnej

witamina D3 w nerkach

WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ.

Triglicerydy chylomikronów i VLDL ulegają hydrolizie:

a) lipaza trzustkowa

b) lipaza triacyloglicerydowa

c) lipaza lipoproteinowa

DODAJ ODPOWIEDŹ.

DODAJ ODPOWIEDŹ.

Statyny zmniejszają aktywność reduktazy HMG-CoA poprzez mechanizm hamowania ______________ ____________.

MECZ

(do każdego pytania - kilka poprawnych odpowiedzi, każda odpowiedź może być użyta jeden raz)

USTAW ODPOWIEDNIĄ SEKWENCJĘ.

Przepływ cholesterolu z wątroby do tkanek obwodowych:

a) powstawanie LDL

b) przyłączenie we krwi Apo C do VLDL

c) tworzenie VLDL

d) działanie LP-lipazy

e) wychwyt lipoprotein przez specyficzne receptory tkankowe

WYBIERZ WSZYSTKIE POPRAWNE ODPOWIEDZI.

Funkcje HDL we krwi:

a) transport cholesterolu z tkanek pozawątrobowych do wątroby

b) dostarczanie apoprotein do innych leków we krwi

c) funkcje antyoksydacyjne w stosunku do zmodyfikowanego LDL

d) zabierają wolny cholesterol i przenoszą estry cholesterolu

LP we krwi

e) transport cholesterolu z wątroby do tkanek obwodowych

WYBIERZ WSZYSTKIE POPRAWNE ODPOWIEDZI.

Czynnikami ryzyka miażdżycy są:

a) hipercholesterolemia

b) palenie

c) wysokie ciśnienie krwi

d) utrata masy ciała

e) hipodynamia

Odpowiedzi na temat: „METABOLIZM CHOLESTEROLU. Lipoproteiny”

1. D 2 . B 3 . A 4. A

5. B 6. V 7. G 8 . D

9. B 10 .G 11 . b, c, d 12 . a, b, d, e

13. a, b, d, e 14 . 1c, 2a, 3d, 4b

15. mewalonian, reduktaza HMGCoA

16. 1a 2bcd

21. hydroksylaza 7α-cholesterolu

22. pne

23. 1c, 2a, 3d, 4b

25. wzrasta

26 . konkurencyjne odwracalne

27. 1ad 2bwg

28. vbgad

29. a B C D

30. a, b, c, d

1. Temat 20. Zaburzenia metabolizmu lipidów

Samodzielna praca uczniów na zajęciach

Miejsce – Zakład Biochemii

Czas trwania lekcji to 180 minut.

2. Cel lekcji: uczyć studentów samodzielnej pracy z literaturą specjalną i referencyjną na proponowany temat poprzez rozwiązywanie problemów sytuacyjnych, rozsądne wypowiadanie się na określone tematy, dyskutowanie z kolegami i odpowiadanie na ich pytania; utrwalić wiedzę na temat "Chemia i metabolizm lipidów".

3. Zadania szczegółowe:

3.1. Student musi wiedzieć:

3.1.1. Budowa i właściwości lipidów.

3.1.2. Trawienie lipidów w przewodzie pokarmowym.

3.1.3. Metabolizm tkankowy kwasów tłuszczowych (utlenianie i synteza).

3.1.4. Wymiana ciał ketonowych.

3.1.5. Synteza trójglicerydów i fosfolipidów.

3.1.6. Interkonwersja alkoholi azotowych.

3.1.7. Wymiana cholesterolu. Wymiana estrów cholesterolu.

3.1.8. CTC jako pojedynczy szlak metabolizmu lipidów, węglowodanów i białek.

3.2. Student musi umieć:

3.2.1. Analizować, streszczać i prezentować materiały literaturowe.

4. Motywacja: umiejętność prawidłowej adaptacji materiałów leksykalnych i artykułów w czasopismach jest niezbędna do pracy przyszłego specjalisty; znajomość metabolizmu lipidów, metabolizmu ciał ketonowych, cholesterolu w warunkach prawidłowych i patologicznych jest niezbędna do praktycznej pracy lekarza.

5. Zadanie do samokształcenia: uczniowie powinni zapoznać się z zalecaną literaturą, korzystając z pytań do samodzielnej nauki.

Główny:

5.1.1. Materiał wykładowy i materiały praktycznej pracy na temat „Lipidy”.

5.1.2. Berezov T.T., Korovkin B.F. „Chemia biologiczna”. - M., Medycyna. - 1998. - S.194-203, 283-287, 363-406.

5.1.3. Biochemia: podręcznik / wyd. ES Severina. - M.: GEOTAR-Med., 2003. - S.405-409, 417-431, 437-439, 491.

Dodatkowy:

5.1.4. Klimov AN, Nikulcheva N.G. Metabolizm lipidów i lipoprotein oraz jego zaburzenia. Przewodnik dla lekarzy, Petersburg. - 1999 r. - Piotr. - 505 s.

5.2. Przygotuj się do kontroli testowej.

6. Pytania do samodzielnej nauki:

6.1. Synteza ciał ketonowych, ich wykorzystanie przez organizm jest normalne.

6.2. Pojęcie kwasicy ketonowej. Przyczyny powstania ketozy, ochronne

mechanizmy zapobiegające śmiertelnym konsekwencjom dla organizmu.

6.3. Co to jest b-oksydacja kwasów tłuszczowych. Wymagania wstępne dla

proces.

6.4. Synteza fosfolipidów. Możliwości syntezy w organizmie.

6.5. Interkonwersja alkoholi azotowych.

6.6. Sfingolipidozy, gangliozydozy. Powody, które do nich prowadzą

występowanie.

6.7. Trawienie lipidów w przewodzie pokarmowym.

6.8. Kwasy żółciowe. Budowa i funkcje w organizmie.

6.9. cholesterol. Przyczyny wysokiego poziomu cholesterolu we krwi. Synteza, rozkład i transport cholesterolu.

6.10. Pojęcie lipoprotein.

6.11. Przyczyny rozwoju miażdżycy

6.12. Peroksydacja lipidów i bioantyoksydanty.

6.13. Przemiany kwasu arachidonowego w organizmie.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA są najbardziej aktywnymi lekami hipocholesterolemicznymi. Mechanizm akcji :

Enzym reduktaza HMG-CoA bierze udział w tworzeniu cholesterolu w komórce. Statyny blokują aktywność tego enzymu, co prowadzi do zmniejszenia tworzenia się cholesterolu;

spadkowi syntezy cholesterolu w hepatocytach towarzyszy wzrost syntezy dużej liczby receptorów dla LDL, w wyniku czego następuje zwiększona ekstrakcja z krwi i dalszy spadek poziomu LDL;

wzrost liczby receptorów dla LDL przyczynia się do obniżenia poziomu we krwi i ich prekursorów - VLDL, co również sprzyja redukcji zarówno cholesterolu LDL, jak i całkowitego.

Lowastatyna (mewakor) jest nieaktywnym laktonem wyizolowanym z grzyba Aspergillus terreus; w wątrobie lowastatyna jest przekształcana w substancję czynną, która jest wychwytywana przez hepatocyty i wywiera w nich działanie hamujące na enzym reduktazę HMG-CoA, powodując zmniejszenie syntezy cholesterolu i LDL. Lowastatyna jest dostępna w tabletkach 0,02 g.

Na początku leczenia lek jest przepisywany 20 mg 1 raz dziennie podczas kolacji. Ustalono, że pojedyncza dawka wieczorem jest bardziej skuteczna niż pojedyncza dawka rano. Wynika to z faktu, że cholesterol jest syntetyzowany głównie w nocy. Po około miesiącu, przy braku efektu hipocholesterolemicznego, dawkę zwiększa się do 40 mg. Ta dawka lowastatyny może być przyjmowana w 1 dawce z obiadem lub w 2 dawkach (ze śniadaniem i kolacją). Po kolejnych czterech tygodniach dzienną dawkę leku można zwiększyć do 80 mg, należy koniecznie podzielić ją na 2 dawki (podczas śniadania i kolacji).

Leczenie lowastatyną można kontynuować przez długi czas (kilka miesięcy lub nawet lat), ponieważ lek jest dość bezpieczny.

Zakończono również badanie, którego wyniki dowiodły, że lowastatyna jest w stanie zapobiegać, a nawet powodować regresję (regresję) miażdżycy tętnic wieńcowych oraz zmniejszać ich zwężenie. Ustalono również, że lowastatyna spowalnia postęp miażdżycy tętnic szyjnych.

symwastatyna (zokor) - podobnie jak lowastatyna, pozyskiwana z grzybów, jest związkiem nieaktywnym, „prolekiem”, w wątrobie zamienia się w substancję czynną hamującą reduktazę HMG-CoA. Symwastatynę stosuje się w dziennej dawce 20-40 mg. Tolerancja leku jest dobra, leczenie prowadzi się przez wiele miesięcy, a nawet lat.

Ze względu na działanie hipocholesterolemiczne symwastatyna jest uważana za najsilniejszy z inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Ustalono, że symwastatyna hamuje postęp miażdżycy tętnic wieńcowych, a nawet może zmniejszać stopień ich zwężenia i powodować regresję procesu miażdżycowego.

Ustalono, że leczenie symwastatyną nie tylko prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego o 25%, cholesterolu LDL o 35%, przy jednoczesnym podwyższeniu poziomu cholesterolu HDL we krwi o 8%, ale także znacznie zwiększa przeżywalność pacjentów ( o 30%) ze względu na znaczny spadek śmiertelności z powodu choroby wieńcowej (o 42%).

Prawastatyna - jest postacią aktywną iw przeciwieństwie do lowastatyny i symwastatyny ma działanie antylipidemiczne bez wcześniejszego metabolizmu w wątrobie. Jest pochodną metabolitów grzybów. 60% leku jest wydalane przez nerki, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzienna dawka prawastatyny wynosi 20-40 mg. Pod wpływem leczenia prawastatyną poziom cholesterolu LDL zmniejsza się o 25-30%, poziom cholesterolu we krwi zmniejsza się o 20-25%, poziom cholesterolu HDL wzrasta o 5-8%. Jednocześnie stwierdzono spowolnienie progresji miażdżycy naczyń wieńcowych, pozytywny wpływ na przebieg kliniczny choroby niedokrwiennej serca (mniejsza częstość zawałów serca i zgonów zarówno z powodu choroby wieńcowej, jak i zgonów pozasercowych). Tolerancja leku jest dobra. Leczenie może trwać kilka miesięcy, a nawet lat.

fluwastatyna (lekol) - nowy, w pełni syntetyczny inhibitor reduktazy HMG-CoA. W przeciwieństwie do lowastatyny, symwastatyny i prawastatyny, lek ten nie jest pochodną metabolitów grzybów, podstawą jego cząsteczki jest pierścień indolowy. Fluwastatyna jest początkowo aktywnym lekiem, w przeciwieństwie do innych statyn, które stają się aktywne w wyniku metabolizmu w wątrobie. Lek nie przenika przez barierę krew-mózg, jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, wydalany z organizmu głównie przez drogi żółciowe: 95% wchłoniętej dawki wydalane jest z kałem, a jedynie 5% wydalane jest z moczem. nerki.

Fluwastatyna jest przepisywana wieczorem w dziennej dawce 20-40 mg; tolerancja i skuteczność nie zależy od pory posiłku. Działanie hipolipemizujące fluwastatyny rozwija się już w pierwszym tygodniu, osiąga maksimum po 3-4 tygodniach i utrzymuje się na osiągniętym poziomie podczas dalszego leczenia.

Efekt hipolipemizujący fluwastatyny zależy od dawki, całkowity cholesterol we krwi zmniejsza się o 22-25%, cholesterol LDL - o 24-31%, poziom trójglicerydów może spaść o 8-16% (efekt ten nie zawsze jest wyraźnie wyrażony) . Wzrasta zawartość cholesterolu HDL we krwi (o 4-23%).

Stwierdzono poprawę funkcji śródbłonka tętnic po leczeniu fluwastatyną, co sprzyja zmniejszeniu odczynów spastycznych tętnic wieńcowych. Opisano zdolność fluwastatyny do zwiększania perfuzji niedokrwionych obszarów mięśnia sercowego po 12 tygodniach leczenia.

W przypadku konieczności obniżenia wysokiego poziomu nie tylko cholesterolu LDL, ale także trójglicerydów, wskazane jest połączenie fluwastatyny z bezofibratem, zachowując 12-godzinny odstęp między przyjmowaniem tych leków.

Połączenie fluwastatyny i kwasu nikotynowego ma skuteczne działanie hipolipidemiczne.

Fluwastatyna jest skutecznym i bezpiecznym lekiem hipolipemizującym, wskazanym przede wszystkim do długotrwałej terapii pacjentów z hiperlipoproteinemią typu IIA (podwyższony poziom cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL).

Atorwastatyna - nowy syntetyczny inhibitor rsduktazy HMG-CoA o wyraźnym działaniu hipocholesterolemicznym. Ponadto lek znacznie obniża poziom trójglicerydów. Stosuje się go w przypadku hiperlipoproteinemii typu IIA, IIB, IV w dawce 5-10 mg/dobę.

Skutki uboczne leczenia statynami

Statyny (wastatyny) są dość bezpiecznymi, dobrze tolerowanymi lekami hipolipemizującymi. Jednak czasami mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

Wpływ na wątrobę . Statyny działają selektywnie w komórkach wątroby. Dlatego u około 1% pacjentów możliwy jest wzrost poziomu ALT we krwi, zwykle przy stosowaniu dużych dawek leków. Prawdopodobieństwo uszkodzenia wątroby wzrasta przy łącznym stosowaniu statyn i fibratów. Zmiany te szybko ustępują po odstawieniu leków.

Wpływ na mięśnie . U niektórych pacjentów możliwe są bóle mięśni, bolesność mięśni, osłabienie mięśni i zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi. Ryzyko uszkodzenia mięśni wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu statyn i fibratów.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, utrata apetytu, zaparcia, wzdęcia.

Zaburzenia snu . Obserwuje się je głównie przy stosowaniu lowastatyny i symwastyny, przy leczeniu prawastatyny możliwy jest ból głowy.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA nie wpływają niekorzystnie na gospodarkę węglowodanową i purynową, co umożliwia zastosowanie tych leków w leczeniu hiperlipoproteinemii u pacjentów z cukrzycą, otyłością, dną moczanową i bezobjawową hiperurykemią.

Charakterystyka porównawcza skuteczności leków hipolipemizujących

Skuteczność leków hipolipemizujących ocenia się zwykle na podstawie następujących wskaźników:

stopień obniżenia poziomu cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, innych lipidów i lipoprotein w surowicy;

zdolność do spowolnienia postępu procesu miażdżycowego (głównie w tętnicach wieńcowych) lub spowodowania jego odwrotnego rozwoju;

wpływ długotrwałej terapii na śmiertelność z powodu CHD, śmiertelność sercowo-naczyniową i ogólną oraz ryzyko rozwoju CHD u osób „bezobjawowych” z hipercholesterolemią.

Wpływ leków hipolipemizujących na poziom lipidów we krwi

lek, dawka	Zmiana poziomu we krwi, %
	Cholesterol całkowity	cholesterolu LDL	Cholesterol HDL
Cholestyramina, 24 g/dzień
Kwas nikotynowy, 4 g/dzień
Gemfibrozyl, 1,2 g dziennie
probukol, 1 g/dzień
Lowastatyna 40 mg/dobę
Prawastatyna 40 mg/dobę
Fluwastatyna 40 mg/dobę
Symwastatyna 40 mg/dobę

Jak widać z tabeli, statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA), zwłaszcza symwastatyna, najbardziej aktywnie obniżają stężenie cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego we krwi.

Najbardziej znaczący wzrost poziomu HDL-C odnotowano w leczeniu kwasem nikotynowym, spadek zawartości trójglicerydów we krwi jest najbardziej charakterystyczny dla kwasu nikotynowego i gemfibrozylu.

Pod względem wpływu na stężenie LDL-C 10 mg symwastatyny odpowiada w przybliżeniu 20 mg lowastatyny, 20 mg prawastatyny lub 40 mg fluwastatyny na dobę.

Jak wspomniano powyżej, celem terapii hipolipemizującej u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest obniżenie i utrzymanie stężenia LDL-C poniżej 100 mg/dl (< 2.6 ммоль/л), что может быть достигнуто лишь с помощью препаратов, способных снижать этот показатель на 20-35%. Этим требованиям соответствуют лишь ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) в дозах: ловастатин - 30 мг/сут, правастатин - 20 мг/сут, симвастатин - 15 мг/сут согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1994).

Ogromne znaczenie praktyczne ma fakt, że aktywna terapia hipolipemizująca, która obniża poziom cholesterolu LDL o co najmniej 20%, korzystnie wpływa na stan naczyń wieńcowych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA – lowastatyna i symwastyna – są pierwszymi lekami hipolipemizującymi, które w monoterapii mogą zapobiegać progresji miażdżycy tętnic wieńcowych, a nawet powodować jej regres u pacjentów z chorobą wieńcową z hiperlipidemią.

Symwastatyna spełnia wszystkie trzy warunki nowoczesnych leków hipolipemizujących:

obniża poziom cholesterolu LDL w surowicy krwi o co najmniej 20%, a w wielu przypadkach zapewnia długotrwałe utrzymanie normocholesterolemii (stężenie cholesterolu całkowitego poniżej 5,2 mmol/l);

spowalnia postęp miażdżycy naczyń wieńcowych, a nawet przyczynia się do jej odwrócenia;

zmniejsza ryzyko wystąpienia śmiertelnych i niezakończonych zgonem powikłań choroby wieńcowej, poprawia przeżycie pacjentów z łagodną lub umiarkowaną hipercholesterolemią.

Wybór leków hipolipemizujących z uwzględnieniem zawartości cholesterolu i trójglicerydów we krwiprogram cholesterolu, USA)

Zróżnicowane zastosowanie leków obniżających poziom lipidów fundusze

Leki obniżające poziom lipidów należy przepisywać z uwzględnieniem rodzaju hiperlipidemii, a także poziomu cholesterolu całkowitego i trójglicerydów we krwi.

W niektórych przypadkach wskazana jest skojarzona terapia hipolipemizująca:

przy bardzo wyraźnej hipercholesterolemii, w celu obniżenia poziomu cholesterolu LDL, często stosuje się dietoterapię i dwa leki, zaleca się połączenie sekwestrantów kwasów żółciowych z kwasem nikotynowym lub lowastatyną;

przy jednoczesnym wzroście poziomu cholesterolu LDL i trójglicerydów wskazane jest połączenie sekwestrantów kwasów żółciowych z kwasem nikotynowym lub gemfibrozylem.

Inne środki obniżające stężenie lipidów

benzaflawina - pochodna ryboflawiny. Lek ma właściwości witaminy B2, zwiększa zawartość flawin w wątrobie, przywraca metabolizm energetyczny w mitochondriach wątroby. Ponadto benzaflawina obniża poziom glukozy we krwi, cholesterolu, trójglicerydów, beta-lipoprotein. Początek działania hipolipemizującego obserwuje się już w 2-4 dniu kuracji, obniżenie poziomu cholesterolu o 23%, beta-LP o 21%, triglicerydów o 30%, efekty te utrzymują się przez cały okres kuracji . Benzaflawinę podaje się doustnie w dawce 0,04-0,06 g 1-2 razy dziennie. Tolerancja leku jest dobra, nie ma skutków ubocznych, kuracja trwa kilka miesięcy.

Niezbędne - kompleksowy preparat zawierający niezbędne fosfolipidy, nienasycone kwasy tłuszczowe, witaminy B6, B12, nikotynamid, pantotenian sodu.

Lek nasila katabolizm cholesterolu. Jest najskuteczniejszy w hiperlipoproteinemiach typu IIA i IIB. Przypisuj 2 kapsułki 3 razy dziennie przez 2-3 miesiące 3-4 razy w roku.

W ostatnich latach stwierdzono, że niezbędne fosfolipidy poprawiają zdolność HDL do ekstrakcji i transportu cholesterolu z tętnic, tj. Essentiale zwiększa przeciwmiażdżycowe właściwości akceptora cholesterolu i właściwości transportu cholesterolu HDL.

lipostabil - lek, który jest podobny w mechanizmie działania do Essentiale. Jest stosowany w leczeniu hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii, ale częściej w hiperlipoproteinemiach typu IIA i IIB. Stosować zwykle doustnie w kapsułkach - 1-2 kapsułki 3 razy dziennie przez 3 miesiące.

1 kapsułka zawiera niezbędne fosfolipidy – 300 mg, teofilinę – 50 mg.

1 ampułka (10 ml) zawiera niezbędne fosfolipidy – 500 mg, witaminę B6 – 4 mg, kwas nikotynowy – 2 mg, adenozyno-5-monofosforan – 2 mg.

Zbilansowane kompleksy multiwitaminowe

Terapia multiwitaminowa jest odpowiednia w kompleksowym leczeniu pacjentów z miażdżycą, ponieważ sprzyja katabolizmowi aterogennych lipoprotein oraz usprawnia procesy metaboliczne w mięśniu sercowym, wątrobie i mózgu.

Terapia eferentna

Terapia eferentna w kompleksowej terapii pacjentów z miażdżycą sprzyja wydalaniu z organizmu cholesterolu i aterogennych lipoprotein. Stosowane są następujące metody terapii eferentnej: enterosorpcja, hemosorpcja, afereza LDL.

Terapia hepatotropowa

Wątroba jest głównym narządem biorącym udział w syntezie i metabolizmie lipoprotein. Korekta upośledzonej zdolności czynnościowej wątroby przyczynia się do manifestacji pozytywnego efektu złożonej terapii hipolipemizującej. Essentiale, lipostabil, kompleksy multiwitaminowe, preparaty koenzymowe (kokarboksylaza, kwas liponowy, fosforan pirydoksalu, flawinian, kobamamid) mają pozytywny efekt hepatotropowy.

Fosforan pirydoksalu - jest koenzymową postacią witaminy B6, podaje się doustnie w dawce 0,02-0,04 g 3-4 razy dziennie przez 1-1,5 miesiąca.

Flawinat - postać koenzymu witaminy B2, wstrzykiwana domięśniowo w dawce 0,002 g (wcześniej zawartość ampułki rozpuszcza się w 2 ml wody do wstrzykiwań) 2-3 razy dziennie przez 1-1,5 miesiąca.

Kobamamid - forma koenzymu witaminy B12, stosowana doustnie w dawce 0,0005-0,001 g 3-6 razy dziennie przez 1-1,5 miesiąca.

Również przydatne leczenie ryboksyna (prekursor ATP stymulujący syntezę białek). Stosuje się go w dawce 0,2-0,4 g 3 razy dziennie przez 1-1,5 miesiąca.