Лекция по патологична физиология

темата за канцерогенезата.

Карциногенезата е процес на развитие на тумори от всякакъв вид. Последният етап от растежа на тумора, с видими прояви, проявлението се нарича злокачествено заболяване (рак). Общи признаци на злокачествено заболяване:

1. Клетката придобива способност за неконтролирано, неконтролирано размножаване, делене

2. Хиперплазия успоредно с неконтролирано клетъчно делене, има нарушение на диференциацията, остава незряла, млада (това свойство се нарича анаплазия).

3. Автономия (независима от тялото), от контролиране, регулиране на процесите на жизнената дейност на стимулите. Колкото по-бързо расте туморът, толкова по правило клетките са по-малко диференцирани и толкова по-изразена е автономността на тумора.

4. Доброкачественият тумор се характеризира с нарушение на пролиферацията, няма нарушение на диференциацията, с растежа на доброкачествен тумор клетките просто се увеличават по брой, изтласквайки или притискайки околните тъкани. А злокачествените тумори се характеризират с така наречения инфилтративен растеж, туморните клетки покълват (като раковите клетки), унищожавайки околните тъкани.

5. Способност за метастазиране. Метастазите са клетки, които могат да се разпространят в тялото по хематогенен, лимфогенен път и да образуват огнища на туморния процес. Метастазите са признак на злокачествен тумор.

6. Туморната тъкан има отрицателно въздействие върху организма като цяло: интоксикация, причинена от продукти на туморния метаболизъм, туморен разпад. В допълнение, туморът лишава тялото от необходимите хранителни вещества, енергийни субстрати и пластмасови компоненти. Комбинацията от тези фактори се нарича ракова кахексия (изчерпване на всички системи за поддържане на живота). Туморният процес се характеризира с патологична пролиферация (неконтролирано клетъчно делене), нарушена клетъчна диференциация и морфологичен, биохимичен и функционален атипизъм.

Атипизмът на туморните клетки се характеризира като връщане към миналото, т.е. преход към по-древни, по-прости метаболитни пътища. Има много характеристики, които отличават нормалните клетки от туморните клетки:

1. Морфологичен атипизъм. Основното е промяната в клетъчната мембрана:

В туморните клетки площта на контактната повърхност намалява, броят на нексусите - контактите, които осигуряват адхезивността на клетъчните мембрани - намалява, съставът на мембранните гликопротеини се променя - въглехидратните вериги се скъсяват. Ембрионалните протеини, необичайни за зрелите клетки, започват да се синтезират в клетката, количеството на фосфотирозините се увеличава. Всичко това води до нарушаване на свойствата на контактното инхибиране, повишава лабилността, течливостта на мембраната. Обикновено клетките, влизащи в контакт една с друга, спират да се делят (има саморегулация на процеса на делене). В туморните клетки липсата на контактно инхибиране води до неконтролирана пролиферация.

Биохимичен атипизъм. Атипизмът на енергийния метаболизъм се проявява в преобладаването на гликолизата - по-древен метаболитен път. В туморните клетки се наблюдава отрицателен ефект на Пастьор, т.е. интензивната анаеробна гликолиза не намалява при преминаване от анаеробни условия към аеробни, но продължава (повишената гликолиза в туморните клетки причинява тяхната висока степен на оцеляване при хипоксични условия). Туморът активно абсорбира хранителни вещества. Наблюдава се феноменът на субстратните капани, който се състои в увеличаване на афинитета на ензима към субстрата (глюкоза), в туморните клетки активността на хексокиназата се увеличава 1000 пъти. Туморните клетки също са капан за протеини, което също води до кахексия.

Преобладаването на гликолизата води до повишаване на концентрацията на млечна киселина в туморните клетки, характерна е ацидозата, водеща до нарушаване на жизнената активност на самата клетка (зоната на некроза обикновено се намира в центъра на тумора).

Атипизъм в регулацията на растежа и диференциацията на туморните клетки. Процесите на растеж, диференциация на делене обикновено се контролират от централната ендокринна регулация, която се осъществява от соматотропен хормон, хормони на щитовидната жлеза и инсулин. В допълнение към тези общи фактори, всяка тъкан има свои собствени фактори на растеж и диференциация (епидермален растежен фактор, тромбоцитен фактор, интерлевкин). Индукцията на растежа и диференциацията започва с взаимодействието на растежния фактор с рецептора на растежния фактор върху клетъчната мембрана (в туморна клетка този етап може да бъде нарушен). На следващия етап се образуват вторични посредници - цикличен аденозин и гуанозин монофосфат, а за нормалния растеж и диференциация е характерно преобладаването на цикличния аденозин монофосфат (cAMP). Образуването на цикличен гуанозин монофосфат се комбинира с повишена пролиферация. Това е типична характеристика на туморните клетки. На следващия етап се образуват активни протеин кинази, чиято функция е фосфорилирането на клетъчните протеини. Обикновено протеин киназите фосфорилират протеини за серин, треонин и хистидин. В туморната тъкан протеин киназите са зависими от тирозин, т.е. протеиновото фосфорилиране протича чрез тирозин. Стимулирането на пролиферацията е свързано с образуването на протеини, фосфорилирани от тирозин.

Регулирането на растежа и диференциацията на туморни клетки също е свързано с калций-зависима протеин киназа. Обикновено калций-зависимата протеин киназа функционира като модулатор и балансира процесите на растеж и диференциация. Туморната клетка винаги се характеризира с хиперреактивност на калций-зависимата протеин киназа, докато действа като индуктор на пролиферация, стимулира образуването на фосфотирозин и засилва неконтролираното клетъчно възпроизвеждане.

Теории за развитието на туморния процес.

През 1755 г. английски учени публикуват изследване „За рака на кожата на скротума при коминочистачи“. Ракът в тази работа се счита за професионална болест, която коминочистачите страдат на възраст 30-35 години (въпросът за локализацията на тумора в скротума все още е неясен).Коминочистачите, почистващи комини, втриваха сажди в кожата си и след 10-15 години разви рак на кожата . Обяснението на механизмите на развитие на тази форма на рак беше началото на нова ера в изучаването на туморния процес. Установени са 2 основни фактора, предизвикващи развитието на рак - постоянно дразнене, увреждане; действието на някои вещества (сажди), които са наречени канцерогени. Вече са известни много канцерогени. Този модел на заболяването е възпроизведен от японски учени, които втривали сажди в ухото на заек в продължение на една година и получили първо доброкачествен (папилом), а след това злокачествен тумор.

Канцерогенните вещества, които се намират във външната среда, се наричат ​​екзогенни канцерогени: бензпирени, фенантрени, полициклични въглеводороди, амино-азосъединения, анилинови багрила, ароматни съединения, азбест, химически бойни вещества и много други.Има група ендогенни канцерогени - тези са вещества, които изпълняват определена полезна функция в организма, но при определени условия могат да причинят рак. Това са стероидни хормони (особено естрогени), холестерол, витамин D, продукти за преобразуване на триптофан. Дори се получава рак чрез инжектиране на вещества като глюкоза, дестилирана вода при определени условия. Туморните процеси принадлежат към групата на полиетиологичните заболявания, тоест няма един основен фактор, който да допринесе за развитието на тумор. Възниква при комбинация от множество условия и фактори, наследствена предразположеност или естествена резистентност. Развъждани са нулер животински линии, които никога не боледуват от рак.

Действието на канцерогените много често се съчетава с действието на физически фактори - механично дразнене, температурни фактори (в Индия рак на кожата при носители на казани с горещи въглища, при северните народи има по-висока честота на рак на хранопровода поради употреба на много гореща храна: гореща риба При пушачите следните фактори допринасят за развитието на рак на белия дроб - висока температура, която се създава при пушене, хроничен бронхит - причиняващ активна пролиферация и тютюнът съдържа метилхолантрени - силни канцерогени При моряците, лицеви ракът на кожата е професионално заболяване (излагане на вятър, вода, ултравиолетова радиация от слънцето), радиолозите имат повишена честота на левкемия.

Третата етиологична група са вирусите. Едно от основните потвърждения на вирусната теория за появата на рак е инокулацията на неклетъчен филтрат на животно с тумор в здраво. Неклетъчният филтрат съдържа вируса и здравото животно се разболява. От болни пилета левкемията беше трансплантирана в здрави пилета; беше възможно да се причини левкемия при почти 100% от пилетата. Описани са повече от 20% от различни вируси, които са способни да причинят различни форми на туморен процес при почти всички опитни животни. Открито е предаване на вируси, причиняващи рак, чрез млякото. Потомството на мишки с нисък рак беше поставено в женска с висок рак (мишките принадлежаха към линии с нисък рак и висок рак. Линиите с нисък рак не развиха спонтанно рак, линиите с висок рак развиха рак при почти 100% от случаи.). така е открит млечният фактор с вирусна природа, открит е вирусът, който причинява заболяване, а при хората - вирусът на Епщайн-Бар (ние причиняваме лимфом).

И така, формулирани са 3 основни теории за канцерогенезата, съответстващи на трите основни етиологични групи:

1. канцерогени

2. физични фактори

3. биологични фактори - вируси.

Основните теории, обясняващи патогенезата на рака са:

· Мутационната теория на канцерогенезата, която обяснява развитието на туморния процес като следствие от мутация. Канцерогенните вещества, радиацията предизвикват процес на мутация - геномът се променя, структурата на клетките се променя и възниква злокачествено заболяване.

Епигеномна теория за канцерогенезата. Наследствените структури не се променят, функцията на генома е нарушена. Епигеномният механизъм се основава на дерепресия на нормално неактивни гени и депресия на активни гени. Според тази теория в основата на туморния процес е дерепресията на древните гени.

Теория на вируса. Вирусите могат да съществуват в клетките дълго време, като са в латентно състояние, под въздействието на канцерогени, физически фактори, те се активират. Вирусът се интегрира в клетъчния геном, въвежда допълнителна информация в клетката, причинявайки разрушаване на генома и нарушаване на жизнените функции на клетката.

Всички тези теории са в основата на съвременната концепция за онкогените. Това е теорията за онкогенната експресия. Онкогените са гени, които допринасят за развитието на туморния процес. Онкогени са открити във вируси - вирусни онкогени и подобни открити в клетки - клетъчни онкогени (src, myc, sis, ha-ras). Онкогените са структурни гени, кодиращи протеини. Обикновено те са неактивни, потиснати, затова се наричат ​​протонкогени. При определени условия настъпва активиране или експресия на онкогени, синтезират се онкопротеини, които осъществяват процеса на трансформиране на нормална клетка в туморна (злокачествена). Онкогените се означават с буквата P, последвана от името на гена, да речем ras, и число - молекулното тегло на протеина в микродалтони (например Pras21).

Лекция по патологична физиология.

Тема на лекцията: канцерогенеза (част 2).

Класификация на онкопротеините.

Онкопротеините се класифицират по локализация в следните групи: 1. Ядрени, 2. Мембранни, 3. Цитоплазмени протеини.

Стабилна локализация само на ядрени онкопротеини, докато мембранните и цитоплазмените могат да се променят: мембранните се преместват в цитоплазмата и обратно. По функция се разграничават 5 групи онкопротеини:

1. Ядрени ДНК-свързващи протеини - митогени. Те изпълняват функцията за стимулиране на деленето на клетките. Тази група включва онкогенни продукти myc, myt.

2. Гуанозин трифосфат-свързващи онкопротеини. Тази група включва онкогенни продукти от семейството ras. Онкопротеините, свързващи гуанозин фосфат, допринасят за натрупването на цикличен гуанозин монофосфат в клетката, което допринася за ориентацията на клетката към туморен растеж.

3. Тирозин-зависими протеин кинази. Те допринасят за фосфорилирането на протеини от тирозин, повишават съдържанието на фосфотирозини в клетката. Целта за онкопротеините е винкулин, фибриноген. Под действието на онкопротеина върху тези мишени съдържанието на фосфотирозини в тях се увеличава 6-8 пъти. С увеличаване на фосфотирозините в тези протеини, които са част от мембраната, свойствата на клетъчната мембрана се променят. На първо място, адхезивното свойство намалява, контактното инхибиране се нарушава.

4. Хомолози на растежни фактори и рецептори на растежни фактори. Растежните фактори се образуват извън клетката, пренасят се по хематогенен път и взаимодействат със специфични рецептори. Ако се образува онкопротеин, който действа като растежен фактор, той се образува в самата клетка в резултат на експресия на онкоген, след което взаимодейства с рецептори, което води до стимулиране на растежа (механизмът на автокринна стимулация на растежа). Пример за такъв онкопротеин е продуктът на онкогена sis. Онкопротеинът P28sis не е нищо повече от фактор на растежа на тромбоцитите, т.е. в нормалните тъкани той стимулира образуването на тромбоцити, неговите цели са прекурсорните клетки на тромбоцитите. В този случай генът sis е слабо експресиран, но ако възникне експресия на онкоген, тромбоцитният растежен фактор започва да се образува вътре в клетките и стимулира клетъчния растеж.

Онкопротеините могат да функционират като растежни рецептори, те също се образуват в клетката в резултат на онкогенна експресия, локализирана в клетъчната мембрана, но за разлика от нормалния рецептор. Онкопротеиновият рецептор започва да взаимодейства с всеки растежен фактор, губи своята специфичност и клетъчната пролиферация се стимулира.

5. Променени мембранни рецептори (псевдорецептори). Тази група включва протеини, принадлежащи към групата на тирозин-зависимите протеин кинази, но има и други. В псевдорецептора са свързани 2 функции - функцията на растежния фактор и рецептора на растежния фактор. За да започнат протеините да изпълняват своята функция, е необходима експресията на протоонкогени в онкогени.

Механизъм на експресия на протоонкогени.

Експресията на протоонкогените е свързана с действието на различни канцерогенни фактори - йонизиращо лъчение, химически канцерогени, вируси. Има 2 вида влияние на вируса:

1. В структурата на вируса онкогенът обикновено не изпълнява никаква функция. Когато вирусен онкоген се въведе в клетъчния геном, той се активира (самият онкоген активира механизма на вмъкване) и онкопротеинът се синтезира.

2. Вирусът може да пренесе в клетката не онкоген, а промоторен ген. Промоторът е фактор, който няма канцерогенен ефект, но при определени условия може да засили този процес. В този случай промоторът трябва да бъде вмъкнат близо до клетъчния протоонкоген.

Химическите и физическите канцерогенни фактори стимулират мутационния механизъм на онкогенната експресия. Механизмът на мутация се основава на соматични мутации, тоест мутации, които възникват в тъкани и органи, които не са наследени. По своята същност те могат да бъдат както хромозомни, така и генни. Хромозомните мутации включват хромозомни аберации, делеции, транслокации, инверсии - всички варианти, когато настъпи прекъсване на хромозомата, което води до експресия на онкогени на мястото на прекъсване, тъй като онкогенът се освобождава от компенсаторното влияние на генома. В процеса на хромозомни аберации може да се разкрие влиянието на промоторния ген, който може да се прехвърли от една хромозома в друга, в друга част на хромозомата. При хронична миелогенна левкемия се открива променена филаделфийска хромозома 22 с много висока константа в левкоцитите. Характеризира се със загуба на част от рамото. Установено е, че тази мутация е следствие от взаимното преместване на хромозоми 9 и 22, като 9-та хромозома получава излишък от материал, а 22-ра губи част от рамото. В процеса на взаимна транслокация от хромозома 9 към хромозома 22 се прехвърля промотор, който се вмъква до онкогена. Последствието е стимулиране на онкогена mus, образува се ДНК-свързващ онкопротеин, митоген.

Точковите мутации също могат да доведат до експресия на онкогени, а точковите мутации са типични за някои онкогени (онкогени от семейството ras). Може би мутация в самия онкоген или в регулаторния ген с промяна в репресора, който регулира активността на онкогена, и онкогенът се активира. Следващият механизъм на онкогенна експресия е свързан с действието на транспозоните. Транспозоните са движещи се, скитащи или скачащи гени. Те се движат по ДНК и могат да бъдат интегрирани във всяко място. Тяхната физиологична функция е да увеличат активността на определен ген. Транспозоните могат да изпълняват функцията и експресията на онкогени, като действат като промотори. Отбелязано е, че в процеса на канцерогенеза, активността на мутационния процес, активността на транспозоните се увеличава рязко и механизмите за възстановяване рязко намаляват.

Амплификацията също е физиологичен механизъм за регулиране на активността на генома. Това е увеличаване на копията на гените, получени за подобряване на активността на гена, до 5, до максимум 10 копия. В условията на канцероген броят на копията на онкогените достига стотици (500-700 или повече, това е епигеномен механизъм на онкогенна експресия.

Друг епигеномен механизъм е деметилирането на ДНК. Под въздействието на химически канцерогени, активни радикали, протича процесът на деметилиране на ДНК. деметилираното място става активно.

За да може една нормална клетка да се превърне в туморна клетка, трябва да се активира група онкогени (от 2 до 6-8 или повече онкогени. Сега се изучават механизмите на взаимодействие между онкогените. Известно е, че взаимното активиране на онкогените е верижна реакция, тоест продуктът на един онкоген активира нов онкоген и т.н.

Етапи на карциногенеза:

1. Посвещение

2. Трансформация

3. Туморна агресия

Под действието на канцерогените в клетката се активира определена група онкогени. На етапа на започване най-често се наблюдава експресията на онкогени mu и mut (продуктите на тези онкогени са ДНК-свързващи митогени), стимулира се неконтролирана пролиферация. не настъпва диференциация, функцията се запазва. Това е дълга латентна - латентна фаза. Продължителността на инициационната фаза е приблизително 5% от продължителността на живота на вида (при хората, в зависимост от вида на тумора - 5,10,12 години, понякога много по-кратко). На началния етап ограничението на Hayflick се премахва. Характерно за една нормално развиваща се клетка е да извърши не повече от 30-50 митози, след което деленето спира и клетката умира. Това ограничение на броя на митозите се нарича граница на Хейфлик. Това не е така в туморната клетка; клетката се дели непрекъснато, неконтролируемо. Клетка във фазата на иницииране се нарича безсмъртна (безсмъртна), тъй като тя непрекъснато се самовъзпроизвежда, фазата на иницииране се нарича фаза на обезсмъртяване. Клетката в тази фаза може да се върне към пътя на нормалното развитие или да премине към следващата фаза на развитие - фазата на трансформация.

Трансформация настъпва, ако инициираната клетка продължава да бъде засегната от канцерогенен фактор и се експресира нова група онкогени. В клетъчната култура експресията на характерните за тази фаза онкогени от семейството ras се наблюдава с най-голямо постоянство; продуктите на тези онкогени свързват гуанозин трифосфат. експресията на онкогена sis също се появява в тази фаза. Експресията на тези онкогени води до окончателно злокачествено заболяване на клетката – нарушава се диференциацията и пролиферацията. Образуването на единични туморни клетки все още не води до туморен процес. Туморните клетки имат свойството на чуждост (антигени) за тялото. Смята се, че туморните клетки се образуват постоянно, но при достатъчен имунен контрол се унищожават. Преходът към етапа на прогресия на тумора зависи от състоянието на имунологичната реактивност.

Антигенните свойства на туморната клетка се проявяват по няколко механизма:

1. антигенно опростяване. Качествената промяна в гликопротеините е особено важна - въглехидратните вериги се съкращават.

2. Антигенно усложнение - поява на необичайни компоненти - повишаване на фосфотирозините.

3. Реверсия (връщане към миналото) – поява на ембрионални протеини в състава на мембраната на туморната клетка. Ембрионални протеини - алфа-кетопротеин и др.

4. Дивергенция.

Появяват се в тъканите на антигенни компоненти, които са необичайни за тази тъкан. Дивергенцията е като обмен на антигенни фрагменти. По този начин няма абсолютно чужд антиген, всички антигени са модификации на собствената тъкан на тялото, това са слаби мозаечни антигени.

Има няколко нива на защита срещу туморния антиген:

1. функцията на естествените убийци (естествени убийци) - те създават основната противотуморна защита. Те разпознават туморната клетка по негативна информация - липса на дълги гликопротеини и др. убиецът влиза в контакт с туморната клетка и я унищожава.

2. Сенсибилизираните Т-клетки убийци също унищожават чужди клетки. Ролята на хуморалния имунитет е спорна. Смята се, че комплексът от антитела на повърхността на туморните клетки предотвратява проявата на ефекта убиец.

Доказано е, че при имунодефицити рискът от развитие на тумори се увеличава 1000 пъти, а понякога и 10 000 пъти, както и при продължителна употреба на имуносупресори, глюкокортикоиди.

Етапът на туморна прогресия вече се характеризира с клинични прояви - масата на тумора се увеличава, инфилтративен растеж, се наблюдават метастази и завършва с ракова кахексия.

Процесът на съдово развитие в тумора се контролира от онкопротеина ангиогенин (сега се опитват да използват блокери на този протеин за лечение на тумора).

Постоянният признак на туморен растеж е увеличаването на броя на Т-супресорите спрямо Т-хелперите (не е ясно дали това е първичен или вторичен механизъм).

Известно е, че туморите са способни на регресия. При гущери, тритони често се образуват тумори в зоната на активна регенерация (опашка), които могат да се саморазрешат. Описани са случаи на резорбция на тумори при хора, но механизмът на това явление все още не е проучен.

Независимо от конкретната причина за туморната трансформация на клетката, хистологичната структура и локализацията на неоплазмата, в процеса на канцерогенеза могат да се разграничат няколко фактора. общи стъпки:

1) На първия етап се осъществява взаимодействието на химически, физични или биологични канцерогени с протоонкогени и антионкогени (онкосупресори) на нормалния клетъчен геном.

Протоонкогени– специфични гени на нормални клетки, които положително контролират процесите на пролиферация и мембранен транспорт.

Под влияние на мутации протоонкогените претърпяват така нареченото активиране, което допринася за превръщането им в онкогени, чиято експресия причинява появата и прогресията на тумори. Протоонкогенът може да се превърне в онкоген, когато дори един от 5000-те нуклеотида бъде заменен в него. В момента са известни около сто протоонкогени. Нарушаването на функциите на протоонкогените причинява тяхната трансформация в онкогени и насърчава туморната трансформация на клетката.

2) На втория етап на канцерогенезата (в резултат на ефекта на канцерогена върху генома) активността на антионкогените се потиска и настъпва трансформацията на протоонкогени в онкогени. Последващата онкогенна експресия е необходимо и достатъчно условие за туморна трансформация.

Антионкогени- гени, потискащи клетъчното делене. Известни са около две дузини от тях, те действат като инхибитори на провеждането на сигнали за регулиране на растежа в клетката и по този начин предотвратяват възможността за нерегулирана пролиферация. Следователно се смята, че антионкогените регулират негативно пролиферацията.

Инактивирането на антионкогените, причинено от техните мутации (точкови мутации и делеции), води до неконтролиран клетъчен растеж. Необходими са две мутации в двата му алела, за да се изключи антионкоген (тъй като антионкогените са рецесивни), докато само една (доминантна) мутация е достатъчна, за да превърне протоонкогена в активен онкоген.

Наличието на първа мутация в един от анти-онкогенните алели предразполага към развитие на тумор и ако такъв мутантен алел е наследен, то втората мутация е достатъчна за настъпване на туморна трансформация.

3) На третия етап от канцерогенезата, във връзка с експресията на онкогени, се синтезират онкопротеини и реализират своите ефекти (директно или с участието на клетъчни растежни фактори и техните рецептори). От този момент нататък генотипно променената клетка придобива туморен фенотип.

4) Четвъртият етап на канцерогенезата се характеризира с пролиферация и увеличаване на броя на туморните клетки, което води до образуване на неоплазма (туморен възел).

Сами по себе си потенциално канцерогенните вещества не предизвикват туморен растеж. В тази връзка те се наричат ​​прокарциногени или преканцерогени. В организма те претърпяват физични и химични трансформации, в резултат на което се превръщат в истински, крайни канцерогени.

Има два взаимосвързани етапа на химическата канцерогенеза:инициации и промоции.

На началния етапкрайният канцероген взаимодейства с гени, които контролират клетъчното делене и узряване (протоонкогени). В този случай възниква или мутация на протоонкогена (геномния механизъм за промяна на генетичната програма), или неговата регулаторна дерепресия (епигеномния механизъм). Протоонкогенът става онкоген. Това осигурява туморната трансформация на клетката. И въпреки че такава клетка все още няма туморен фенотип (тя се нарича "латентна" туморна клетка), процесът на иницииране вече е необратим. Инициираната клетка става обезсмъртена (безсмъртна). Той губи така наречената граница на Хейфлик: строго ограничен брой деления (обикновено около 50 в клетъчната култура на бозайници).

5607 0

Концепцията, че злокачествените тумори възникват в резултат на поетапни промени, се основава на епидемиологични, експериментални и молекулярно-биологични изследвания.

Преди много години, преди откриването на онкогените и антионкогените, онкоепидемиологията предполагаше, че честотата на рака, която нараства с остаряването на хората, се дължи на факта, че канцерогенезата преминава през редица независими етапи и тъй като мутацията е случай, процесът обикновено отнема много години.

Няма съмнение, че латентният период на рака (от първоначалните промени в клетката до първите клинични прояви) може да продължи до 10-20 години.

Теорията за онкогените и антионкогените, която се разви по-късно, потвърди това и постави солидна основа за концепцията за поетапна или поетапна или многоетапна карциногенеза.

Според тази концепция образуването на злокачествен тумор не е еднократно събитие, а верига от последователни взаимосвързани събития, всяко от които се дължи на влиянието на определени фактори, както външни, така и вътрешни. По време на тези събития има последователно натрупване на увреждане на клетъчния геном, което води до качествени промени в тяхната структура и функция, и. в крайна сметка до смущения в диференциацията и придобиването на свойства, присъщи на тумора.

Понастоящем в канцерогенезата се разграничават три етапа, които често се припокриват. Първият, необратим, етап се нарича иницииране, а канцерогените, които го причиняват, се наричат ​​инициатори. Вторият, обратим етап се нарича промоция, а съответните агенти се наричат ​​промотори. Третият етап е образуването на злокачествен тумор с всички присъщи свойства - прогресия (фиг. 3.22).

Ориз. 3.22. етапи на канцерогенеза.

През всеки от етапите действат определени етиологични фактори, всеки от които се отличава със специфични морфологични прояви и се характеризира със специални промени в генома.

Инициирането (или туморната трансформация) е първата стъпка, чиято същност е бърза (минути, часове), необратима и несмъртоносна промяна в генома на соматичните клетки под формата на мутации.

В този случай настъпва активиране на онкогени или потискане на антионкогени и съответно повишено възпроизвеждане на онкогенни протеини и загуба на протеини на регулаторни гени (антионкогени). Въпреки това, така трансформираните клетки остават неактивни без допълнителен стимул за пролиферация. Смята се, че по-нататъшният процес на канцерогенеза на този етап може да бъде прекъснат.

Промоцията е следващата стъпка, която се състои във взаимодействието между трансформираната клетка и редица промоторни фактори. В резултат на това се избират клетки с висока репродуктивна активност и се образува доста обширен клон от променени клетки, надарен с основните свойства на злокачествено заболяване, т.е. се появяват основните фенотипни признаци на тумора.

С други думи, образува се първичен туморен възел. Въпреки това, общоприето е, че туморът, образуван на този етап, не е способен да инфилтрира растежа и метастазите.

Прогресията се състои в появата на допълнителни промени в структурата на генома, когато мутациите и селективната селекция на клетъчни клонове (субклонове), които са най-адаптирани към променящите се условия на съществуване и най-агресивни към организма гостоприемник, водят до появата на морфологично откриваем тумор, вече надарен с наистина злокачествени свойства - инфилтриращ ( инвазивен) растеж и способност за метастазиране. По-долу е дадено по-подробно описание на отделните етапи на канцерогенезата.

Етап на иницииране

В етапа на иницииране възникват необратими, наследствени нарушения на генотипа (мутации) на нормална клетка, когато са изложени на незаконна доза канцероген (инициатор).

Канцерогенът не е специфичен мутаген, т.е. взаимодейства с ДНК на различни гени, но само активиране на онкогени и/или инактивиране на супресорни гени може да инициира последваща трансформация на нормална клетка в туморна клетка.

Въпреки това, както бе споменато по-горе, мутациите, причинени от канцероген, не винаги водят до започване, тъй като увреждането на ДНК може да бъде поправено. И в същото време дори еднократно излагане на инициатора може да доведе до канцерогенеза.

В крайна сметка под въздействието на канцерогените настъпва необратимо увреждане на генотипа на нормалната клетка и се появява предракова (трансформирана) клетка с наследствено фиксирани свойства, които я отличават от нормалната по редица начини.

Така трансформираните клетки се различават от нормалните по своето социално поведение и биохимични свойства. Социалното поведение на клетките е тяхната връзка с матрицата, върху която растат, и една с друга. Характеристиките на социалното поведение на трансформираните клетки са свързани предимно с нарушаването на тяхната морфология и движение. Трансформираните клетки са способни да произвеждат растежни фактори, които стимулират тяхното собствено (автокринно) възпроизвеждане.

В трансформираните клетки се засилва активният транспорт на захари, анаеробната гликолиза, променя се съставът на повърхностните гликопротеини и липиди. Най-важното свойство на трансформираните клетки е тяхното безсмъртие, без това свойство те не биха могли да образуват тумор.

И накрая, потомството на трансформираната клетка е способно на промоция, по време на която се подлага на подходяща селекция за способността да преодолее антитуморната защита и да придобие нови свойства (например метастази), които може да не зависят от канцерогена, причинил появата на оригинална туморна клетка,

По този начин понятията "трансформирани" и "туморни" клетки не са напълно идентични. Трансформираните клетки не показват признаци на злокачествено заболяване като инвазивен растеж и метастази.

В същото време само инициирането не е достатъчно за появата на „истинска“ злокачествена клетка, необходими са допълнителни стимули (промотори), което се случва на следващия етап от канцерогенезата.

Етап на промоция

Невъзстановените ДНК мутации в инициирани (трансформирани) клетки представляват първите важни стъпки в канцерогенезата, но това не е достатъчно, за да я завърши. Необходимо е получената мутация да стане фиксирана, т.е. трябва да се възпроизвеждат в потомствени клетки и да се размножават.

Следователно, за да се консолидира започването, клетка, модифицирана от канцероген, трябва да завърши поне един цикъл на пролиферация. Това е стимулирането на пролиферацията на инициираните клетки и фиксирането на съществуващи и рязко нарастващи нови мутации в процеса на делене в следващите поколения, които представляват същността на етапа на промоция.

Ясно е, че при бързо делене на клетките вероятността от увреждане на гените се увеличава драстично, което означава, че популацията от такива клетки е в състояние бързо да натрупа все по-голям брой нови мутации, от които могат да възникнат техните злокачествени варианти.

Фактори и вещества, които определят прехода към етапа на промоция и стимулират възпроизвеждането на инициирани клетки, се наричат ​​промотори. Тъй като функцията на промоторите е да стимулират деленето на инициирани клетки, те се наричат ​​също митогени.

Повечето промотори имат малко или никакви канцерогенни свойства. Химически съединения от екзогенно и ендогенно естество (някои лекарства, надеждна сол, хормони, жлъчни киселини, растежни фактори и др.) Могат да действат като промотори.

Промоторите също могат да действат като инициатори, ако се използват във високи дози и достатъчно дълго, а повечето "силни" канцерогени имат както иницииращи, така и промоторни свойства. Резултатът от комбинацията "инициатор-промотор" обаче е десетки и стотици пъти по-висок от канцерогенните ефекти на всеки от факторите, взети поотделно.

Ефектът на канцерогените-мутагени понякога се нарича иницииращ, а промоторите - активиращ. Иницииращият ефект е необратим и е свързан с ДНК мутация. Промоторният ефект е обратим. За разлика от инициирането, когато действието на промотора е прекратено, е възможно перорално развитие на канцерогенеза, поне в ранен стадий, и може да настъпи регресия на тумора.

Отбелязан е известен органотропизъм на промоторите, например естрогените са специфичен промотор на рак на гърдата и матката и др. В късния период на промоция, в допълнение към промоторите, може да има други механизми за регулиране на клетъчната пролиферация, като имунен надзор, агенти, стимулиращи прогресията и т.н., като активни агенти.

Така че, ако действието на инициатора причинява мутационно активиране на онкогена и/или инактивиране на антионкогена, тогава последващият ефект на промоторите води до повишена пролиферация и клонално размножаване на такива мутантни клетки. Това води до образуване на критична маса от инициирани клетки, освобождаването им от тъканен контрол, клонова селекция на жизнеспособни клетки, което създава големи възможности за инициираните клетки да реализират потенции на злокачествени.

Но това изисква дълъг и относително непрекъснат ефект на промоторите и само в строго последователна комбинация - първо иницииращи, а след това насърчаващи фактори (фиг. 3.23).

Ориз. 3.23. Диаграма на последователността на излагане на канцерогенни фактори в канцерогенезата. I - иницииращи и P - насърчаващи фактори

Ако промоторът се приложи преди започване или когато паузата между действието на инициатора и промотора е твърде дълга, туморът не възниква.

Крайният резултат от етапа на промоция е завършването на процеса на злокачествена трансформация (злокачествено заболяване), придобиването от клетката на основните характеристики на злокачествения фенотип и образуването на разпознаваем тумор.

Трябва да се отбележи, че термините "инициация" и "промоция" се отнасят само до събития в тези фази, а не до механизмите на канцерогенезата. Всеки от тези етапи включва много връзки, водещи до активиране на протоонкогени и/или инактивиране на супресорни гени и синтеза на онкопротеини. В този случай се разгръща цяла панорама от събития, в които участват каскади от най-разнообразни молекулярни процеси.

етап на прогресия

Третият етап от трансформацията на тумора е прогресията. Ако първите два етапа могат да се считат за предклинични прояви на туморен растеж, тогава прогресията на тумора се проявява във вече образуван тумор. За прехода на неопластичния процес към фазата на прогресия са необходими няколко повтарящи се мутации (първите възникват по време на инициирането).

Въз основа на принципа за моноклоналния произход на рака, който постулира произхода на всички туморни клетки от една трансформирана стволова клетка, е логично да се приеме, че туморът трябва да бъде хомогенен по своята структура, т.е. трябва да се състои от клетки с еднакви морфологични и функционални характеристики. В действителност обаче това далеч не е така.

Първоначалната моноклонална природа на тумора не означава, че неговите клетки са стандартни. Обикновено туморните клетки се различават една от друга много повече от диференцираните клетки на съответната нормална тъкан, което дава основание да се говори за полиморфизма на повечето неоплазми. Добре известно е, че в хода на своето развитие много тумори стават по-агресивни и увеличават потенциала за злокачествено заболяване.

С други думи, в процеса на еволюция на неоплазмите се наблюдава комплекс от спазматични качествени промени, които обикновено се характеризират като тяхната прогресия. Доктрината за прогресията на туморите, формулирана от I. Foulds (1976), се оказа една от най-дълбоките концепции, разработени от съвременната онкология.

Показано е, че в процеса на растеж неопастичните клетки, от една страна, стават автономни от организма, но, от друга страна, са под постоянен натиск от различни фактори на селекция, т.е. се развива като едноклетъчен организъм. Именно еволюцията на клонингите, водеща до тяхното разнообразие и увеличаване на адаптивната жизнеспособност, а не само растеж и заселване, е същността на концепцията за "туморна прогресия".

Туморната прогресия не е просто увеличаване на размера на тумора, това е качествена промяна с появата на по същество нов тумор с различни свойства, въпреки неговия моноклонален произход.

Понастоящем прогресията се разбира като промяна в съвкупността от туморни признаци (карио-, гено- и фенотип, клетъчна диференциация) в посока на нарастващо прогресивно нарастване на злокачествеността.

Прогресията предполага, че в резултат на различни въздействия първичният клон на туморните клетки поражда множество субклонове, които се различават значително от него в морфофункционално отношение. Общата посока на тези различия се изразява в невероятна адаптивност към променящите се условия на съществуване и предоставяне на предимства на тумора в конкуренцията с организма за оцеляване.

В допълнение, растящият тумор има тенденция да се обогатява с такива субклонове, които "избиват излишното" в конкурентните междуклетъчни взаимоотношения. В този смисъл интратуморният подбор има насочен, адаптивен характер, тъй като се проявява в селекцията на клетки, най-адаптирани за по-нататъшно оцеляване, растеж, инвазия и метастази.

Смята се, че прогресията е следствие от множество натрупващи се мутации в туморните клетки. В същото време някои от тях могат да бъдат смъртоносни и да доведат до „отпадане” на субклона, а други да му осигурят доминираща роля, но в тумора винаги има достатъчно материал за селекция, особено ако вземем предвид отчетете мутагенния характер на терапевтичните ефекти върху него.

Процесът на възникване и развитие на структурни и функционални различия по време на разделянето на оригиналния клон на субклонове се нарича дивергенция на туморните клетки (лат. divergens - разминаващи се в различни посоки). В същото време скоростта на образуване на мутантни субклонове за различни тумори е много различна.

По този начин, в резултат на дългосрочна професия, неопластичният процес от първоначално моноклоналния стадий преминава в късния, поликлонален, а туморните клетки до момента на тяхното клинично откриване се характеризират с изразена хетерогенност, т.е. гено- и фенотипна хетерогенност. Хетерогенността е в основата на прогресията, насочена към засилване на злокачествените свойства на тумора "от лошо към по-лошо".

Изборът на най-злокачествените клетки, които са по-способни да оцелеят, не е пътят на прогреса, а пътят на антиеволюцията и унищожаването на организма, при който една изключително сложна клетка може да деградира до примитивно проста, която осигурява само себе си , но не и организма.

Така. чрез селекция на клетъчни популации и тяхното непрекъснато развитие към по-голяма автономност се формират субклонове, които са в състояние да избегнат имунния отговор, по-добре адаптирани към неблагоприятни условия (кислородна недостатъчност и др.), способни да инфилтрират растеж и метастази, устойчиви на радиация и лекарствена терапия и др. (фиг. 3.24).

Ориз. 3.24. Схема на туморната професия [Moiseenko V.I. и др. 2004].

Пример за лекарствена резистентност е генерирането на клетки с ген MDR1 от тумор, което е един от най-трудните проблеми при лечението на лекарства.

В допълнение, може да има променливост в реакцията на тумора към фактори, които инхибират (или стимулират) неговия растеж.

Например, в процеса на прогресия, способността на туморните клетки да реагират на хормонални влияния се променя и често чувствителните към хормони тумори стават хормонално резистентни поради загубата на специфични хормонални рецептори.

Туморната прогресия се характеризира с качествени промени в туморната тъкан, обикновено водещи до увеличаване на разликите между нея и оригиналната нормална тъкан.

Основните морфологични признаци на прогресия са загубата на органо- и хистотипната структура на тумора, намалена диференциация (анаплазия), цитогенетични промени и опростяване на ензимния му спектър.На молекулярно ниво прогресията се проявява чрез множество независими мутации в клетките.

В резултат на това по време на клиничното откриване на тумора неговите клетки се характеризират с изразена хетерогенност, което създава сериозни трудности за клинична и патоморфологична диагноза. Добре известно е колко трудно може да бъде откриването на първичен тумор, който не се проявява по никакъв начин при наличие на несъмнени далечни метастази, особено недиференцирани.

Фактори на селективна мутационна селекция на туморни клетки са: изразена генетична нестабилност; имунологични механизми; хормонални фактори; инфекция (обикновено вирусна); излагане на канцерогенни или токсични вещества; терапевтични (лъчева и медикаментозна терапия) мерки и др. Най-често тяхната генетична нестабилност предразполага към мутации на злокачествени клетки, т.е. висока степен на чувствителност към вторични (случайни, спонтанни) мутации по време на растежа на субклоните.

Важен фактор за прогресия е имунният контрол, тъй като клетките с особено висока концентрация на туморни антигени се унищожават от имунни механизми, докато растежът на агресивни (анапластични) клонове е придружен от антигенно опростяване и те успешно преминават селекцията.

При каквото и да е влияние честотата на мутациите се увеличава значително, ако туморните клетки загубят механизмите за тяхното елиминиране или коригиране, които се осигуряват главно от p53 супресорния ген, който контролира постоянството на генома чрез апоптоза. Следователно, инактивирането на р53 и блокирането на апоптозата на различни етапи от канцерогенезата до голяма степен определя по-нататъшното прогресиране на тумора.

Така ракът се развива от една клетка, но към момента на клиничната изява туморът е популация от разнородни клетки, което създава своя индивидуален "генетичен" портрет.

Именно способността на злокачествените клетки към изменчивост и образуване на клетъчни варианти е едно от най-коварните свойства на тумора. Първичният или "присъщият" признак на тумора е нерегулиран растеж, а останалите са "вторични" свойства или признаци, които просто се променят в хода на прогресията.

Следователно, злокачествените клетки дори на един и същи тумор се различават по метастатичен потенциал, радиорезистентност, чувствителност към противотуморни лекарства и т.н., което ги прави относително имунизирани срещу ефектите на специални лечения. Следователно прогресията на туморите определя не само хода, но и прогнозата на заболяването.

Съвсем очевидно е, че генетичната нестабилност, хетерогенността и селекцията се извършват много преди клиничното откриване на тумора. Развитието на тумор като моноклон и принципът на туморна прогресия са в съответствие с клиничните доказателства, че е необходим дълъг латентен период, за да може неоплазмата да достигне клинично разпознаваем стадий.

Способността на тумора да регресира и на туморните клетки да нормализират фенотипа отваря нови възможности за терапия, насочена не към унищожаването на туморната клетка, а към намаляване на злокачествените свойства и увеличаване на нейната диференциация).

Трябва също да се отбележи, че моноклоналната природа на рака и концепцията за туморна прогресия не отричат ​​определеното значение на идеята за полевата теория на онкогенезата.

Под въздействието на канцерогени в тъканта могат да се появят няколко трансформирани клетки, които могат да доведат до развитието на няколко туморни клонинга. В бъдеще те се конкурират помежду си и с имунната система, което може да доведе до смъртта на някои от тях.

Или може да се случи така, че няколко клонинга да оцелеят в еднаква борба и да настъпи мултицентрично развитие на рака, както многократно е наблюдавано в експериментални и клинични условия. В този случай всеки туморен център може да бъде представен от моноклон.

В края на тази глава може да се каже, че Въпреки значителния напредък, постигнат през последните години в разбирането на основните механизми на канцерогенезата, много въпроси остават неясни. Първоначалната еуфория, когато с откриването на онкогените и супресорните гени изглеждаше, че проблемът с рака е напълно решен, вече отмина. Мащабът на проблема се оказа непропорционално по-голям от очакваното.

Множеството молекулярни събития и неяснотата на взаимодействието на генетичните механизми по време на растежа на тумора са удивителни. И в същото време успехите, постигнати от молекулярната биология, ни позволяват да направим редица концептуални заключения.

Независимо от етиологичните фактори, неопластичната трансформация е последователен, многоетапен процес на натрупване на мутации и други генетични промени, резултат от сложна каскада от молекулярни трансформации и взаимодействия, при които се образува „координиран” ансамбъл от онкогени и супресорни гени. както и в резултат на неефективно функциониране на механизмите на вроден и придобит антитуморен имунитет.

Ключовите точки на карциногенезата са активирането на онкогените и инактивирането на супресорните гени, които възникват под въздействието на различни канцерогенни фактори.Промените в генетичната програма на клетката и нарушенията във вътреклетъчната сигнализация са основните характеристики на туморната клетка.

Съвкупността от генетични промени, от своя страна, осигуряват в резултат на доста дълга еволюция придобиването от туморната клетка и нейните потомци на редица специфични свойства. От тези позиции ракът, разбира се, трябва да се разглежда като генетично заболяване, което се развива в резултат на мутации, които се появяват по време на живота на индивида или са наследени от потомци.

Голямото разнообразие от онкогени и антионкогени и техните различни скорости на мутация очевидно позволяват възможността за тяхното комбиниране в етиологията на туморите. Това създава изключително сложна и объркваща картина, когато трябва да се анализира механизмът на възникване на всеки отделен тумор.

Именно това многообразие и хетерогенност силно ограничава възможностите за разработване на туморна терапия въз основа на познаването на генетичните промени, които са настъпили в тях. В същото време е много важно да се подчертае, че общият брой на такива генетични увреждания е най-малко 5-7 на туморна клетка.

Очевидно най-често такива мутации възникват последователно и независимо една от друга. Въпреки това е възможно и едновременното възникване на генетични нарушения.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Развитие на туморав резултат на действието на химически канцерогени понастоящем се разглежда като процес не едноетапен, а многоетапен. Многоетапният характер на канцерогенезата може да има два аспекта: 1) етнологичен - всеки етап се причинява от свой специфичен агент, 2) морфологичен - всеки етап има само свои собствени морфологични и биологични прояви.

Разглеждане на първия аспекте пряко свързано с разбирането на етиологичните фактори, които играят роля при възникването и развитието на човешките злокачествени тумори. Най-приетата схема в момента е двуетапна.На първия етап (иницииране) се осъществява описаното по-горе взаимодействие на генотоксичния канцероген с клетъчния геном, което води до неговата пълна или частична трансформация.

На втория етап(промоция) настъпва или трансформация на частично трансформирана клетка в туморна клетка, или пролиферация на напълно трансформирана клетка с образуването на тумор. Тази хипотеза за двуетапно развитие на тумори беше предложена преди повече от 40 години на базата на експерименти, проведени върху кожата на мишки, където единична субканиогенна доза от BP, MX или DMBA (7,12-dimethylbenz(a) антрацен) се използва като инициатор, а промотор - продължително приложение на кротоново масло.

Определено модели на посвещение- промоционална комбинация инициатор - промоторът е ефективен само в посочения, а не в обратен ред; инициирането е необратимо, а промоцията е обратима до определен момент, т.е. отмяната на промотора може да доведе до регресия на възникналите папиломи, инициаторът може да се приложи веднъж и промоторът трябва да се използва дълго време; ефектът от комбинацията на инициатора с промотора е многократно по-голям от сумата от ефектите на всеки от тях, взети поотделно и т.н. Последното беше особено показателно: ако приложената доза ПАВ и приложената доза кротоново масло от сами по себе си или изобщо не са причинили кожни папиломи, или са причинили единични тумори, комбинацията им в определената последователност е довела до появата на множество папиломи във всички или почти всички мишки. При достатъчно дълго прилагане на кротоново масло част от папиломите стават злокачествени.

Защото в тези експерименти приложена доза кротоново маслоне причинява тумори сам по себе си, беше направено заключението, че инициирането - насърчаването - е увеличаване на канцерогенезата от неканцерогенен агент. Практическото значение на това заключение би трябвало да е голямо, като се има предвид, че очевидно има повече неканцерогенни агенти, способни да стимулират туморния растеж в човешката среда, отколкото самите канцерогени.Развитието на тумори под въздействието само на канцерогени (без никакви допълнителни ефекти) се обяснява с факта, че те имат n инициираща n промоторна активност и те започват да се наричат ​​"пълни" канцерогени.

По време на три десетилетиятова явление се възпроизвежда само върху кожата на мишки, поради което се смяташе за експериментално любопитство, свързано не само с хората, но и с развитието на тумори в други органи на животни.От 70-те години на миналия век феноменът на започване - насърчаване е възпроизвежда се върху тумори на вътрешните органи на мишки, плъхове и хамстери, причинени от голямо разнообразие от канцерогени. Тъй като хипотезата за двуетапната канцерогенеза сега постоянно се използва при анализа на възможните причини за развитието на човешки тумори, трябва накратко да се спрем на нови експериментални модели на иницииране-промоция.

Използването на тези модели направи възможно идентифицирането 2 групи стимуланти на карциногенезатанякои, които влияят на транспорта, метаболизма на канцерогените, тяхното свързване с ДНК, т.е. етапа на започване на тумора (те се наричат ​​кокарциногени), а други - промотори, които стимулират пролиферацията в туморни клетки, които вече са възникнали, т.е. ускоряване на туморния растеж, без значение колко канцерогенен е. Модификаторите, които инхибират тези етапи на канцерогенезата, се наричат ​​съответно актиканцерогени и антипромотори. По този начин, ако модификаторът се въведе преди или едновременно с действието на канцерогена, тогава той ще повлияе на инициациите.За да се изследва активността на промотора, модификаторът трябва да се прилага след прекратяване на действието на канцерогена.

Като инициаторив такива експерименти се използват канцерогени, тропични към даден орган.Най-голям брой изследвания са проведени върху тумори на черния дроб на плъхове: тук промоторният ефект е упражнен от фенобарбитал, полихлорирани бифенили, пестициди, ДДТ и диелдрин, хексахлоробензен, естроген лекарства, жлъчни киселини и ускорени системи за откриване на промоторна активност тумори на дебелото черво при плъхове промотори са някои жлъчни киселини, диета с високо съдържание на мазнини За тумори на пикочния мехур - захарин, алопуринол, натриев аскорбикат, натриев ериторбат, натриев фенилфенат, фенотиазин, бутилхидроксаванинзол. По отношение на бъбречните тумори при плъхове промоторите са тестостерон пропионат, нефротоксични агенти (фолиева киселина, дихлорофеинлевцинимид, натриева сол на нитрилооцетна киселина, циклодекстрин и др.).

Индуциране на тумори на маткатаи млечна жлеза може да се ускори от естрогени, а тумори на жлезистия стомах при плъхове - от жлъчни киселини, готварска сол, тумори на щитовидна жлеза - от метил- и пропилтиоурацил, йод-дефицитна диета, 3-амио-1,2, 4-триазол, фенобарбитал, 4,4"-диаминодифенилметан

Рак- рак, (тук - раков тумор), генезиспроизход, произход. Карциногенеза- наука, която представя съвременните възгледи за произхода на туморите, не само раковите. По-широкото и етимологично правилно наименование на процеса за руската онкология е бластогенезата. В чуждестранната литература и двете понятия често се смятат за идентични.

Във всеки многоклетъчен организъм през целия жизнен процес клетъчният състав на тъканите се актуализира, докато обемът на определена тъкан или орган е относително постоянен. Естествената смърт на клетките, която настъпва поради апоптоза, се контролира от тялото. Възстановяването на изгубените клетки става благодарение на възпроизвеждането и диференциацията на стволови клетки, които са под строг контрол. Този процес се контролира от растежни фактори. Контролът се осъществява чрез няколко механизма, някои от които са дешифрирани, но много процеси остават неясни. Стволовите клетки могат до определен момент да бъдат в недиференцирано състояние или да имат първоначално минимални признаци на диференциация и при получаване на определен сигнал претърпяват трансформация в клетка от съответната тъкан. В процеса на размножаване те могат да натрупат генетични промени, които постепенно увеличават риска от дегенерация на клетката и превръщането й в тумор. Има нарастващ функционален дисбаланс между гените, които контролират клетъчната апоптоза.

Етиологията и патогенезата на туморите се изучават в секцията по експериментална онкология. За това се използват различни модели на туморна патология при животни: спонтанни и индуцирани от излагане на канцерогени, както и трансплантирани тумори и туморни тъканни култури. Експерименталните данни показват, че всеки тумор, включително дисембриогенетичен, може да бъде възпроизведен в животно с помощта на канцерогенни ефекти. Съвременните методи на биохимия и имунология, цитология, електронна микроскопия позволяват на молекулярно ниво

за изследване на промените в генетичния апарат на клетката в процеса на малигнизиране.

Въпреки активното изучаване на етиологията и патогенезата на туморите, в съвременните представи за тези проблеми остават много нерешени въпроси. По този начин признаците на клетъчна атипия придружават клетъчното възпроизвеждане по време на физиологични процеси, но до определен момент клетките не са туморни. По този начин отправната точка трябва да се счита за мутагенния ефект на определен фактор върху хромозомния апарат на клетката.

Тумори- специален вид патология, която е доста разпространена в дивата природа. Туморите са известни както при растенията, така и при всички класове животни. Те се характеризират с автономен растеж и възпроизвеждане на клетките в огнището на заболяването, като първоначално растежът на тумора възниква от първоначалния зародиш, без да се включват в този процес околните непроменени клетки.

Според съвременните концепции туморите се появяват в резултат на нарушение във всяко място на регулацията на репродуктивните процеси. Ако този контрол е нарушен, може да възникне излишък на тъкан със съответната диференциация (хиперплазия). Според клиничните наблюдения най-често това се случва в средна и напреднала възраст, поради което ракът обикновено се проявява като заболяване на възрастните хора. С течение на времето в клетките на тази зона се натрупват мутации, появяват се признаци на доброкачествен и след това злокачествен тумор.

злокачествен тумор, неоплазма - специална форма на тъканен растеж, която има определени специфични свойства. Признаци на злокачествено заболяванев момента се признават следните.

1. Неограничен, неконтролируем от организма гостоприемник, процесът на възпроизвеждане на клетките.Всяка клетка от нормалната тъкан има свойството на апоптоза. апоптоза- генетично програмирана клетъчна смърт след определен период от време. Без външно влияние туморната клетка не умира или умира само заедно със своя носител.

2. Способността за метастазиране.Метастази- явление, при което туморните клетки се откъсват от основния фокус, пренасят се в тялото чрез лимфа или кръв. Някои клетки, които са се отделили от първичната туморна маса, преместени с потока на лимфата или кръвта в други области на тялото, дават тласък на растеж

вторични тумори - метастази. Туморните клетки са слабо свързани помежду си, лесно се отделят от получения конгломерат и навлизат в съдовото легло, но фактът, че клетката навлиза в съдовото легло, не означава, че ще се развие метастаза. Известно е, че въпреки наличието на туморни емболи, рядко се развиват метастази в някои органи (далак, миокард, скелетни мускули). По този начин появата на метастази не може да се сведе само до механично запушване на капилярите от туморни емболи. Клетката трябва да навлезе в извънклетъчното пространство, което се дължи на свойствата на туморната клетка да разрушава съдовия ендотел. Раковите метастази в своето развитие също преминават през фаза промоции.Има разпространение на туморния процес в тялото.

3. Инвазивен, инфилтративен, локално деструктивен растеж.Инфилтративен туморен растеж- проникване на туморни клетки в околните непроменени тъкани. Основната характеристика злокачествентумор е неговото излизане от територията, предназначена за тази тъкан. Ако туморът прорасне в подлежащата тъкан, настъпва инвазия на туморните клетки - първият признак на злокачествен тумор.

Всички следващи поколения злокачествени туморни клетки, както и първоначалните, притежават всички изброени свойства: способност за непрекъснат процес на възпроизвеждане, инфилтративен растеж и метастази.

Последните два знака не са абсолютно специфични. Например, един вид прожекции (метастази) могат да дадат гноен фокус (септикопиемия), ендометриоза (разрастване на ендометриума в различни органи). Инвазивният растеж е характерен за нервните елементи и меланобластите в ембрионалния период на развитие, трофобластите по време на бременност. Механизмът на тези процеси е различен, но важното е, че подобни свойства не са характерни само за туморите.

тумор, бластома (от гръцки. бластос- кълнове, зародиш) неоплазма- патологичен процес, придружен от прекомерна, нерегулирана пролиферация на тъкани, които се състоят от качествено променени клетки на тялото, които са загубили своята диференциация. Карциногенеза, бластогенеза, неогенеза, онкогенеза - (неос- нов, onkos- тумор генезис- произход, поява) - термини, обозначаващи процеса на трансформация на нормална клетка в туморна клетка. Туморна трансформация, (бластна трансформация) -

критичен стадий на онкогенезата, т.е. моментът на окончателната трансформация на нормална клетка в туморна клетка. Трудно се фиксира в експеримента, а в клинични условия е почти неуловим. Друг признак на злокачествено заболяване е разпространението на туморни клетки в околните тъкани, където не трябва да има клетки в тази тъкан. Този втори признак на тумора, инвазивен растеж, е характерен само за злокачествените тумори.

Една от най-важните характеристики на туморите е морфологичната. Той показва от каква тъкан се е развил туморът. Броят на видовете тумори, известни днес, е около двеста. Ракът е една от разновидностите на злокачествени тумори, а именно злокачествен тумор, произхождащ от клетки на епителната тъкан (лигавици, кожа, епител на жлезите). Има няколко варианта на структурата на рака: плоскоклетъчен, базалноклетъчен, аденокарцином и др., Развиващи се от различни слоеве и видове епител. Най-често се среща рак на жлезата - аденокарцином. Лигавиците се намират в повечето вътрешни органи, така че рак може потенциално да възникне във всеки от тях.

Злокачествените тумори, произхождащи от тъканни клетки с мезенхимен произход (мускулни, хрущялни, костни, мастна тъкан и др.) се наричат. саркоми.Саркомите са по-чести при млади хора. Ракът се среща 10-15 пъти по-често от саркома, възрастните хора са по-склонни да се разболеят. В допълнение към рака и саркома има много други злокачествени тумори: меланоми, различни тумори на хемопоетичната тъкан.

3.1. ТЕОРИИ ЗА ПРОИЗХОДА НА ТУМОРИ

Увеличаването на обема на тъканите в областта на патологичния фокус (подуване) придружава някои други нетуморни патологични процеси - травма, възпаление и др. Това се дължи на оток и лимфоцитна инфилтрация на увредената област. Интензивна клетъчна пролиферация се наблюдава и при различни физиологични и патологични процеси: заздравяване на рани, продуктивно възпаление, регенерация, организация на хематоми и капсулиране на чужди тела, хиперплазия и др. Във всички тези случаи той има адаптивен и защитен характер. Истинските тумори растат чрез увеличаване на броя на трансформираните клетки.

Теоретични предположения за природата на туморите са били изразени отдавна, но хипотези, въз основа на които могат да се провеждат научни изследвания, се появяват едва през 18-19 век. с появата на микроскопията и появата на хистологията. Идеите за структурата на тъканите и възможността за изследване на техните дълбоки слоеве с помощта на рентгенови лъчи също бяха сериозен стимул за развитието на онкологията.

Ранният етап на идеите за естеството на онкологичните заболявания се свързва с имената на Вирхов, Конхайм, Фишер-Вазелс и др., Въз основа на голям клиничен материал Р. Вирхов (1867) предлага етиологичното значение на повтарящите се механични и химични увреждания. за появата на ракови тумори. Kongeym (1877) предполага дистопията на зародишните зачатъци като причина за развитието на тумори. Според теорията на Fischer-Wazels (1929) особено значение се придава на регенерацията в процеса на онкогенезата, която може да провокира трансформацията на клетките в туморни клетки. Теорията за химическата канцерогенеза е потвърдена от клинични наблюдения. Още в края на 18 век П. Пот описва рак на скротума при коминочистачи. През 1916 г. са публикувани класическите изследвания на Ямагива и Ичикава, показващи възможността за получаване на индуцирани от въглищен катран тумори при животни.

В момента съществуват различни теории и хипотези за онкогенезата - наследствени, химични, вирусни, хромозомни и др., Нито една от които все още не може да се счита за единна, общоприета. Всички теории отразяват само различни аспекти на един процес - увреждане на клетъчния геном.

Към днешна дата е доказано, че всяка жива клетка съдържа протоонкогени в структурата на ДНК. Това са участъци от клетъчния геном, някои полипептидни съединения, които при определени условия преминават в активна форма - онкогени. Последните от своя страна предизвикват бластна трансформация на клетката (злокачествена дегенерация, канцерогенеза), което води до туморен растеж. Има много фактори, които допринасят за преминаването на протоонкогена в активна форма - химикали, радиация, слънчева светлина, вируси и др.

По време на туморната трансформация се наблюдават процеси, за обозначаването на които се използват: специални условия.За да се разберат процесите, протичащи в туморната тъкан, е необходимо да се прави разлика между тяхното съдържание.

Хиперплазия- увеличаване на броя на клетките без техните качествени промени. Пролиферация- размножаване. Дисплазия- процес, при който се открива атипична пролиферация, нарушение на формата на структуриране и организация на клетъчните слоеве, това явление най-често се споменава за оценка на степента на туморна трансформация на тъканта като цяло. В зависимост от тежестта на ядрената и клетъчната атипия се разграничава дисплазия с ниска, умерена и висока степен, докато структурата и формата на клетките се променят, те имат различен размер и форма. Дисплазията обикновено се придружава от явления антиутопии(наслояване, потапяне) на клетъчни слоеве. Докато за всяка отделна клетка степента атипияпо пътя към превръщането му в тумор.

В туморната клетка, като правило, нейните ултраструктурни свойства се променят драматично. Изследването на туморни клетки с електронна микроскопия дава възможност да се проследи наличието на много по-голям брой митохондрии,осигуряване на клетката с енергия и повишаване на интензивността на метаболитните процеси. Появяват се анормални митохондрии, тяхната форма, размер и местоположение се променят. В клетката се появяват допълнителни ядра. Често туморните клетки са многоядрени и съотношението на цитоплазмата и ядрото обикновено се променя към увеличаване на ядрото. Проследява се рязък атипизъм на ултраструктурата на всички клетъчни органели, изразява се и в увеличаване на техния брой и форма. Туморната клетка съдържа значително количество лизозомии повишаване на тяхната функционална активност, насочена към осигуряване на жизнената активност на туморната клетка поради хидролизата на протеини, мазнини, въглехидрати и образуването на първоначални продукти, които клетката не може да синтезира.

Значително изразена степен на атипия, определена чрез светлинна и ултраструктурна микроскопия, се обозначава с термина "анаплазия". тъканна анаплазия- липса на клетъчна диференциация, загуба на способността на клетките да образуват нормални тъканни структури и загуба на тяхната специализирана функция, връщането им към по-примитивен вид.

Тези морфологични детайли обединяват анапластичните и ембрионалните туморни клетки до известна степен и сочат тяхната по-голяма метаболитна активност. Когато се прилага за тумори, този термин не е точен, тъй като клетките не се връщат към предишни етапи на еволюция. По време на онкогенезата клетките придобиват

различна от нормалната диференциация по време на регенерация или ембриогенеза, поради което е по-правилно да се използва терминът "катаплазия". катаплазияклетки (ката- префикс, обозначаващ движение отгоре надолу) - приближаване до по-примитивна структура, незряла тъкан. В допълнение, тумори могат да се наблюдават явления метаплазия,което е заместването на един вид зряла тъкан с друга, развиваща се от същия зародишен слой, е патология на клетъчната диференциация. апоптоза- процесът на програмирана клетъчна смърт е основното естествено средство за защита срещу прекомерна пролиферация и прогресия на тумора. автономия- неконтролируем растеж.

Процесът на онкогенеза има свои собствени модели и етапи. Основните етапи са както следва: започване, промоция, разделяне на променената клетка и накрая действителният растеж на тумора. Във фаза посвещениенастъпват необратими нарушения на клетъчния генотип: мутации, хромозомни пренареждания, клетката става предразположена към трансформация. Този скрит период има различна продължителност и различен резултат. Такава клетка може да остане и да съществува известно време сред непроменени клетки или да умре, без да се превърне в тумор.

След това, на същия предклиничен етап, след завършване на началната фаза, фазата промоции.Има засилена трансформация на протоонкогени в онкогени. Втората фаза се характеризира с това, че клетката придобива фенотип, съответстващ на променения генотип. Фенотипът на трансформираната клетка се реализира в хода на нейната жизнена дейност под формата на атипия, различна степен на външни промени. Този етап също е обратим, клетката може да се върне към нормален фенотип. Дългосрочното излагане на канцерогени е необходимо, за да може трансформираният фенотип да стане стабилен.

Инициирането и насърчаването се дължат на действието на канцерогени от външната или вътрешната среда. Втората фаза на предклиничния рак завършва с разделянето на такава трансформирана клетка. Това е началото на растежа на самия тумор, който почти веднага придобива автономен характер. Следващият етап е фиксиране на нарушения генотип в дъщерни клетки - клониране. След това започва да се образува колония от трансформирани клетки. Появилата се колония от туморни клетки все още не надвишава размера на образуването с диаметър 1-2 mm. В тази форма тази колония може да съществува неограничено време. Продължителността му

пряко зависи от степента на загуба на механизмите на апоптоза и степента на имунния отговор. Значителна роля на този етап принадлежи на ангиогенезата, която осигурява доставката на хранителни вещества до мястото на развитие на тумора. Този процес зависи от производството на подходящия съдов ендотелен растежен фактор. Производството на ензими, наречени металопротеинази, разрушава междуклетъчното вещество. В този момент настъпва растеж на кръвоносните съдове и повишено възпроизвеждане на променени клетки и започва самата фаза на растеж на тумора. Колония от туморни клетки получава условия за по-нататъшен растеж и разпространение и излизане от първичния фокус. Натрупването на туморна маса възниква не само поради интензивното възпроизвеждане на клетките, но и поради по-дългия живот, както и поради повишеното снабдяване на тумора с пластмаса, което се дължи на процесите на неоангиогенеза.

На този етап от онкогенезата естеството на клетъчното делене се различава от всички физиологично определени видове възпроизвеждане. Онкогенът кодира информационна РНК и започва синтезата на хормон, специфичен протеин, като епидермален растежен фактор. В същото време на клетъчната повърхност се появява излишък от рецептори за този протеин. Така клетката стимулира собственото си делене, но механизмите за превключване от програмата за апоптоза към друга програма остават неясни до края.

Рецепторите получават сигнала на синтезирания протеин, след което този сигнал се предава на клетъчното ядро ​​и достига до същия онкоген. Последният нарушава процесите на естествена регулация на количеството произведен протеин и вместо ограничаване на синтеза му се получава порочен кръг на излишно производство, което обикновено се нарича апокринна стимулация на клетката. На определен етап ефектът от апокринната стимулация на една клетка, поради постоянното производство на стимулиращи растежни фактори, се превръща в паракринна стимулация на съседни клетки. Първо, броят на рецепторите на тяхната повърхност се увеличава, след това сигналът се предава на клетъчното ядро, стимулирайки там гените, отговорни за производството на същите фактори. Има нарушение на възстановяването на ДНК, диференциацията и апоптозата на клетките, което води до развитие на предрак и рак в късните етапи на канцерогенезата.

Биохимичните свойства на клетките, които са загубили нормална диференциация, се променят. Изразява се биохимична анаплазия на тумори

се компресира от редица метаболитни характеристики, които ги отличават от нормалните тъкани. Туморната тъкан е богата на холестерол, гликоген и нуклеинови киселини. В туморната тъкан гликолитичните процеси преобладават над окислителните, има малко аеробни каталитични системи; цитохромоксидаза и каталаза. Изразените гликолитични процеси са придружени от натрупване на млечна киселина в тъканта. Тази особеност на туморния метаболизъм също засилва сходството му с ембрионалната тъкан, в която преобладават явленията на анаеробна гликолиза. Наборът от хормонални и други специфични рецептори може да се промени на повърхността на туморните клетки.

Туморна прогресия - промени в свойствата на тумора, докато расте. Обикновено се свързва с повишаване на едно или повече от изброените свойства към по-голяма агресивност, например, има загуба на чувствителност на тумора към лечение с хормони и други лекарства. Тези явления са свързани с натрупването и задълбочаването на генетични нарушения, възникващи в туморните клетки. Прогресията на тумора върви в посока на засилване на признаците на злокачествено заболяване.

3.2. ЕТАПИ НА КАРЦИНОГЕНЕЗА. ЕКЗОГЕННИ И ЕНДОГЕННИ КАНЦЕРОГЕНИ

Съвременната наука недвусмислено е доказала, че всяка жива клетка на Земята съдържа протоонкогени (специални полипептидни вещества), които при определени условия се превръщат в активна форма - онкогени. Но онкогените вече изграждат взривна, злокачествена версия на клетката, която поражда туморен растеж. Има много фактори, които допринасят за преминаването на протоонкогена в активна форма - химикали, радиация, слънчева светлина, вируси и др. Всички тези фактори по своята същност са канцерогенни.

Според съвременните представи канцерогенеза - многоетапен процес на натрупване на генетични мутации и други нарушения на ДНК, водещи до нарушаване на клетъчния цикъл, диференциация, апоптоза, както и до неефективно функциониране на клетъчния имунитет. Канцерогенезата преминава през няколко етапа на натрупване на генетични промени с различна продължителност и времето, необходимо за окончателния транс-

образуването на клетка в тумор се различава не само при различните тумори, но и при отделните индивиди. Това до голяма степен се дължи на продължителността на излагане на канцерогена, неговата доза, както и устойчивостта на организма.

Излагането на канцероген може да бъде продължително в малки дози или единично, но с голяма интензивност (слънчева радиация, радиация). Факторите, които насърчават прехода на протоонкогена в активна форма, се наричат ​​канцерогенни.

Според експерти на СЗО (1979 г.) "канцероген е агент, който поради своите физични или химични свойства може да причини необратими промени и увреждания в онези части от генетичния апарат, които упражняват контрол върху соматичните клетки. Сред тях се разграничават ендогенни и екзогенни канцерогени. екзогененканцерогенните фактори обикновено се разделят на механични, физични, химични, радиационни, вирусни. От многото причини, които увеличават риска от развитие на злокачествен тумор в тялото, тяхното значение като възможен водещ фактор е неравностойно. Смята се, че хранителните характеристики в развитието на рака са водещи и варират от 30-35%. Тютюнопушенето определя развитието на рак в 30%, вирусните причинители - в 17%, алкохолът - в 4%, замърсяването на околната среда - в 2%, обременената наследственост - в 1-2%.

Най-значими в развитието на предракови и следователно туморни патологии са ефектите на механичните фактори. (хронично нараняване) и различни химикали,влизащи в тялото с храната, както и тютюнопушенето. И така, 80-90% от всички форми на рак при хората са резултат от фактори на околната среда: химикали, вируси, физически агенти (рентгенови, радиеви и ултравиолетови лъчи). За излагане на радиация е възприета безпрагова концепция за канцерогенеза. Дори минимални дози радиация могат да провокират бласт трансформация. Под въздействието на радиация могат да се развият тумори в различни органи. За най-голям се счита рискът от хемобластози по кожата, костите, белите дробове, млечните и щитовидните жлези и др.

Канцерогенните вещества включват представители на различни класове химични съединения: полициклични въглеводороди, азобагрила, ароматни амини, нитрозамини и др.

трен, 9,10-диметил-1,2-бензантрацен и др.), които имат локален туморогенен ефект, до амино азотни съединения (ортоамино-азотолуен и др.), които имат селективен органотропен ефект, и някои други класове на съединения. Това са предимно полициклични ароматни въглеводороди, които се образуват при изгарянето на въглища, нефт, бензин и тютюн. Канцерогените влизат в човешкото тяло чрез вдишване, както и с храна и вода. Най-често срещаният канцероген - 3,4-бензпирен, който се появи в резултат на урбанизацията и човешката промишлена дейност, се използва като индикатор за замърсяване на въздуха.

Мутация в гените и промяна в тяхната функция може да възникне под влияние на различни причини, като в домашни условия водещите рискови фактори за развитието на рак са недохранването и тютюнопушенето. Разглежда се най-значимият, широко разпространен и потенциално елиминиран канцерогенен фактор пушене.Според оценки на СЗО приблизително 80-85% от случаите на рак на белия дроб, 80% от рака на устните, 75% от рака на хранопровода, 40% от рака на пикочния мехур и 85% от рака на ларинкса са свързани с тютюнопушенето. Ярък показател за значението на тютюнопушенето за развитието на различни тумори е борбата с тютюнопушенето в САЩ, в резултат на която броят на онкологичните заболявания намалява с около 0,5% годишно. По отношение на разпространението на тютюнопушенето Русия заема едно от първите места в света. Приблизително 50-60% от мъжете са активни пушачи, броят на жените пушачи е много висок.

Още по-мощен канцероген, консумиран от хората, е етанол.Всеки отделен фактор може да доведе до 2-3 пъти повишаване на риска, а комбинирани увеличават риска над 15 пъти. Установено е, че консумацията на повече от 100 мл чист алкохол на ден допринася за развитието на тумори на храносмилателната система, млечната жлеза и редица други заболявания. Връзката между консумацията на алкохол и повишения риск от развитие на тумори на устната кухина, фаринкса, хранопровода, ларинкса, черния дроб, гърдата, белия дроб и дебелото черво е доказана от множество епидемиологични изследвания. Доста дълго време твърдението за опасностите от тютюнопушенето, дори сред онколозите, не беше разбрано. Най-простото проучване (интервюиране на пациенти, изследвани за предполагаеми тумори и след това сравняването им с окончателните диагнози) установи силна връзка с пушенето на рак на белия дроб и в

последващи и органи на устната кухина, фаринкса и ларинкса, простатата, бъбреците и др.

Екзогенните фактори включват различни вещества, които влизат в тялото с храната, в някои случаи с питейната вода. С тях в човешкото тяло влизат и двете вещества, които насърчават канцерогенезата и я инхибират. Увеличаването на приема на фибри, пектини и фетати, открити в зеленчуците и плодовете, помага за свързването на канцерогените.

Нормалният прием на витамини и микроелементи в организма е необходим за стабилната работа на системата за неутрализиране на канцерогените и възстановяване на ДНК. Епидемиологичните проучвания показват, че витамин А и каротинът играят значителна превантивна роля при развитието на епителни неоплазми. При превантивните мерки попълването на дефицита на каротин се осигурява от подходящи хранителни добавки. Отслабва устойчивостта на организма към канцерогенни влияния, както и недостатъчното използване и усвояване на други витамини, особено С, Е, В2 и РР, които регулират процесите на кератинизация и определят жизнеспособността на общия имунитет. Дефицитът на тези вещества е сериозен рисков фактор за развитие на плоскоклетъчен карцином на горните дихателни пътища, храносмилателния тракт и белите дробове.

Различни неблагоприятни екологични ситуации, индивидуални и битови условия, навици и хранителни навици също трябва да се наричат ​​​​екзогенни. 30-70% от случаите на рак на дебелото черво са свързани с прекомерна консумация на мазнини, сол, нитрити и нитрати, пушени меса и консерванти, дефицит на фибри и витамини, прекомерна енергийна стойност на храната. Доказана е ролята на мазнините, особено на наситените мазнини, в етиологията и патогенезата на рака на гърдата, простатата, дебелото черво и ректума и белия дроб.

Генотоксичните канцерогени, активатори и кокарциногени включват продукти, замърсени с нитрити, нитрати, соли на тежки метали, арсен, берилий, кадмий, олово, никели др.. Изследването на такива вещества е важно не само от гледна точка на изясняване на етиологията на туморите, но има и други задачи - отстраняването им от околната среда на човека, за да се предотврати образуването на тумори.

Изследванията в областта на вирусологията доведоха до откриването на редица вируси, които причиняват тумори при животни. Понастоящем

Доказано е, че някои човешки тумори са с вирусен характер. Това е вирусът на Epstein-Barr, който причинява назофарингеален рак и лимфом на Бъркит. Понастоящем вирусът на хепатит B и C се свързва с хепатоцелуларен рак. Тези вируси са вторият най-важен канцерогенен фактор в света след тютюнопушенето. До 80% от всички първични злокачествени чернодробни тумори са свързани с тези агенти. На практика е доказано значението на превенцията на хепатоцелуларен рак. Широкото прилагане на специфична ваксинация значително намалява риска от развитие на хепатоцелуларен рак сред популациите с високо ниво на инфекция.

Четири семейства вирусиидентифицирани като етиологични агенти на човешки злокачествени тумори. Ракът на шийката на матката, ларинкса, пениса, вулвата, ануса, кожата е свързан с човешки папиломен вирус (HPV-16, HPV-18, HPV-33). Освен това е известно, че онкогенните вируси нямат видова специфичност (Zilber L.A., 1967, Svet-Moldavsky G.Ya., 1967). Установено е, че вирусите от херпесната група са синергисти с човешките папиломавируси в етиологията на гениталните неоплазми. Този факт ни позволява да обясним механизма на прилагане на много рискови фактори. Отбелязано е значението на фактори като социално-икономически статус и сексуална безразборност в развитието на тумори на гениталиите. Има ясна зависимост на относителния риск от броя на сексуалните партньори и наситеността на сексуалната история. Това определя и позволява разработването на мерки за профилактика и ранна диагностика на такива заболявания. Например инфекцията с човешкия папиломен вирус и свързаните с нея промени в епитела на шийката на матката са в основата на формирането на рискови групи.

Някои видове лимфоми са свързани с ДНК-съдържащи вируси, а развитието на Т-клетъчна левкемия е свързано с РНК-съдържащи ретровируси. Към днешна дата са натрупани доста убедителни доказателства за вирусния произход на някои други тумори: менингиоми, глиобластоми, меланоми, LGM, сарком на Капоши. Смята се, че фактът на инфекция с човешкия папиломен вирус не е достатъчен за развитието на тумор. Необходимо е да се повлияят някои кофактори от екзогенна или ендогенна природа, за да се активира вирусната канцерогенеза. Доказано е, че такива екзогенни кофактори могат да бъдат тютюнопушенето, както и допълнителни вирусни инфекции, като херпес симплекс. (херпес симплекс).

В някои случаи контактът с определено вещество провокира развитието на определен вид рак. Така най-честият фактор, провокиращ развитието плеврален мезотелиом- рядък тумор, който се развива в кухината на плеврата, перикарда или перитонеума - е контакт с азбест.Времето, изминало между такъв контакт и развитието на тумора, може да бъде 20 години или повече. Няма ясна връзка между интензивността и продължителността на контакт с азбест и локализацията на развитието на тумора. Повечето автори са склонни да вярват, че перитонеалните тумори се развиват след по-дълъг контакт. Често тези тумори се диагностицират късно, въпреки че се различават по относително бавно развитие.

Свържи се с берилий(производство на мелхиор) провокира развитието на хронични възпалителни промени в белите дробове, на фона на които се развива професионален рак на белия дроб, по-рядко рак на други органи. Берилиозата се характеризира с образуване на грануломи в дисталните части на белите дробове с преобладаваща локализация в долните и средните части. Всъщност това е системно заболяване, тъй като са засегнати лимфни възли, черен дроб, далак, бъбреци, кожа, миокард и др.

Онкогенно действие рентгенови лъчи и различни радиоактивни източницизабелязани и активно изследвани от самото начало на тяхното използване в медицината. Радиоактивният йод предизвиква развитие на рак на щитовидната жлеза и др. Процесът на прогресиране от ниска степен на атипия към висока степен може да отнеме от няколко месеца до няколко години. Развитието на рака е многоетапен и често доста продължителен процес. По-често появата на тумор се предхожда от появата на предракови образувания. Прогресията на предраковата патология се дължи на продължаващото действие на канцерогенни фактори. Прекратяването на това действие може да предотврати злокачествено заболяване, дори когато предраковото заболяване е на път да се превърне в рак.

раждането е оставено да претърпи лека трансформация. Разликата между здрави и атипични туморни клетки може да се проследи и на субклетъчно ниво. Стандартният набор от 46 хромозоми може да бъде повече или по-малко. Местоположението и дължината на локусите в хромозомите се променят, протоонкогените се превръщат в онкогени, което води до развитие на тумор. Достатъчно надежден обективен критерий за оценка на степента на дисплазия сега се признава като съдържанието на ДНК в клетъчното ядро ​​(клетъчна плоидност). Диплоидният набор от хромозоми показва по-висока степен на клетъчна диференциация. При "естественото" развитие на тумори, както първични, така и метастатични, има тенденция към натрупване и влошаване на признаците на злокачествено заболяване.

При първичния тумор и метастазите степента на злокачественост е различна. Обикновено при метастатичните тумори степента на увреждане на клетъчната диференциация е по-значима, отколкото при първичния тумор, т.е. клетките в метастазите са по-малко зрели, отколкото в първичния тумор и това се проявява чрез по-бърз растеж на метастазите в сравнение с първичния тумор. Времето за поява на метастази след разпознаване на първичния тумор може да бъде различно. Понякога метастазите се развиват много бързо и се диагностицират преди откриването на първичния тумор, но по-често се развиват след 1-2 години. В някои случаи 7-10 години след отстраняването на първичния тумор се развиват така наречените късни, латентни, латентни метастази.

По този начин туморът е патология, причинена от увреждане на генетичния апарат на клетката, което причинява смущения в процесите на делене, диференциация и обновяване на клетъчния състав. Понастоящем се разграничават следните етапи на канцерогенеза. В ранните етапи това са промени на ниво прогениторна клетка или стволова клетка на дадена тъкан, последвани от увреждане на ДНК, мутация в генома на соматичната клетка, водеща до активиране на протоонкогени и инактивиране на апоптоза и супресорни гени. От особено значение в този процес е мутацията на гени, кодиращи синтеза на протеини на растежни фактори и протеини, които блокират тези фактори, както и протеини, които регулират процеса на апоптоза и са отговорни за потискането и унищожаването на дефектните клетки. Има нарушение на възстановяването на ДНК, пролиферацията, диференциацията и апоптозата на клетките, което води до развитие на предрак и рак в късните етапи на канцерогенезата.

В клетките на повечето тумори генетичните дефекти са множество. Мутациите в ранните етапи на клетъчната диференциация имат по-голям канцерогенен ефект. Процесът на злокачествено заболяване е многоетапен, придружен от сложно увреждане на гените. Интересна двуетапна теория за канцерогенезата, разработена от A.G. Кнудсън (1971). Според тази теория първата мутация в генетичния апарат може да възникне на етапа на зародишната клетка. Тъй като получената мутация е наследствена, това води до образуването на клонинг от клетки с висок риск от туморна трансформация. Последващите генетични увреждания настъпват много по-късно в съответната прицелна тъкан. Това се дължи на семейни, наследствени форми на рак. В тази връзка има спорадични форми на рак, когато и двата етапа на увреждане са настъпили по време на живота, и наследствени форми, когато вторият "удар" падна върху генетичния клетъчен апарат, който вече е подготвен от раждането.

Процесът на бластна трансформация непрекъснато протича в тялото. През деня в тялото могат да се образуват около един милион мутирали клетки, което е около 0,1 cm3 в обем.При адекватно повишаване на имунното напрежение опасните за тялото клетки умират и не възниква тумор. Някои от тях се трансформират в нормални, а повечето се унищожават от тялото, тъй като се разпознават като чужди. Защо има срив в имунната система и следващата потенциално туморна клетка не е унищожена, остава неясно. Колкото по-възрастно е тялото, толкова повече причини да се очакват нарушения на имунните процеси в различни органи. Следователно туморите все още остават болест на възрастните хора.

Развитието на злокачествен тумор може да продължи няколко години. Известни са средните скорости на растеж на туморите. От образуването на първата ракова клетка до тумор с диаметър 2 cm при рак на гърдата са необходими около 3 години (Denox, 1970). Според други данни при рак на гърдата средното време за удвояване на клетките е 272 дни. Това означава, че са необходими около 10 години, за да се развие тумор от един кубичен сантиметър. Средно ракът на стомаха расте малко по-бързо. Смята се, че от появата на рак на стомаха до клиничната му изява минават приблизително 2-3 години. Ракът на белия дроб до 1,0-1,5 см в диаметър се развива в рамките на 6-8 години, а ракът на стомаха -

в рамките на 5-7 години. Началните и предклиничните стадии на рак на шийката на матката, според V.K. Vinnitskaya (1979), последните 12-15 години. Понякога има светкавични форми на растеж - в рамките на няколко месеца.

ендогенни фактори. Появата на тумори е възможна и на фона на промени във вътрешната среда на тялото, по-специално поради хормонален дисбаланс. Най-важни са хормоналните фактори. Ролята на естрогените в развитието на рак на гърдата е общопризната. Естрогенозаместителната терапия, провеждана при редица патологични състояния, води до повишен риск от развитие на рак на ендометриума. Дългосрочни хронични заболявания, които намаляват имунитета, малформации на ембриогенезата и др. са ендогенни рискови фактори за развитие на рак. Някои ендогенни метаболитни продукти също притежават свойствата на канцерогени: стероидни хормони, метаболити на триптофан и др., В случай на тяхното прекомерно натрупване или качествена промяна. Известен е фактът на стимулиране на онкогенезата при затлъстяване, което винаги е придружено от излишък на естрогени.

Появата на злокачествен тумор може да бъде улеснена от такива ендогенни фактори като наследствено предразположение към рак, предишни заболявания и намаляване на имунологичния статус. Установено е, че туморният растеж е съпроводен с увреждане на Т- и В-лимфоцитите и намаляване на общата имунологична реактивност на организма. Доста често в клиничната практика се наблюдават продължителни възпалителни процеси, които са придружени от изразени пролиферационни процеси. Често туморът се развива на фона на доброкачествена неоплазма.

3.3. СЪВРЕМЕННИ ТЕОРИИ ЗА КАРЦИНОГЕНЕЗАТА

Най-разпространените представи за причините за туморните заболявания е т.нар полиетиологичнитеория, предполагаща възможността за развитие на тумор под въздействието на различни туморогенни фактори, изброени по-горе.

В допълнение към полиетиологичното, независимо значение има вирусентеория, тъй като има идея, че вирусите играят роля в появата на всички тумори, а различните канцерогенни агенти имат само допринасяща стойност. Според някои

вирусолози (Жданов В.М.), сапрофитни вируси или вируси, които причиняват инфекциозни заболявания (херпесни вируси, аденовируси и др.) Могат да имат онкогенен ефект.

Според тази теория в клетката има различни вируси, които са в състояние на биологично равновесие с клетката и целия организъм. Патологичните процеси не възникват, докато този баланс не е нарушен. Клетката и вирусът са постоянно изложени на различни фактори на външната и вътрешната среда (физични и химични) и при определени условия вирусът придобива способността да проникне в клетъчния геном. Това води до редица патологични изменения в клетката, по-често до нейната смърт, но е възможен и онкогенен ефект. Механизмът на апоптозата е нарушен, жизненият цикъл на клетката не е завършен навреме. Всичко това показва големи трудности при търсенето на антивирусна профилактика на тумори.

Единственото конкретно направление за профилактика на рака остава предотвратяването на въздействието върху тялото на онези многобройни физически и химични фактори на външната и вътрешната среда, които провокират онкогенния ефект на вирусите върху клетката. Това е в основата на основните направления на съвременната профилактика на злокачествените тумори.

Сравнително нова е теорията тъканмеханизъм на канцерогенеза. Основава се на нарушение на тъканната хомеостаза в резултат на продължителна хронична пролиферация, причиняваща нарушение на клетъчната диференциация. Тъканната теория за карциногенезата е алтернатива на доминиращата в момента мутационна (клонова селекция) концепция за рак, според която туморните клетки са резултат от мутации и последваща селекция и клониране на клетки, които имат фундаментални разлики не само от клетката предшественик, но и от стволовата клетка, която влиза в тази тъкан. Има достатъчно доказателства, че стволовите клетки и прогениторните клетки („коммитирани“ клетки) имат известна „злокачественост“ дори при липса на канцерогенен ефект върху тъканта.

В обобщение, основните положения на тъканната теория за канцерогенезата са следните. Канцерогенният (увреждащ) ефект върху тъканта причинява, от една страна, смъртта на определен брой клетки, а от друга страна, стимулира компенсаторната хронична пролиферация. В тъканта кон-

концентрация на растежни фактори и намаляване на концентрацията на халони, които контролират деленето на стволови клетки. Увеличава се броят на стволовите и комитираните клетки в тъканта. Настъпва така наречената "ембрионизация" на тъканта, клетките губят трансмембранни рецептори и адхезионни молекули и "злокачествеността" на стволовите и комитираните клетки се проявява напълно при липса на тъканен контрол върху митотичния цикъл. Развива се злокачествен тумор, развива се процесът на метастази.

Тъканната теория за карциногенезата логично обосновава произхода на туморите на фона на някои предракови състояния, но едва ли може да се използва напълно за обяснение на вирусната канцерогенеза и трансформациите на туморните клетки в резултат на надеждни ДНК мутации под въздействието на, например, радиация фактори. В тъканната теория на рака решаващо значение се придава на промяната в междуклетъчните и междутъканните взаимоотношения, което не се отрича в полиетиологичната теория, но в последната на тези фактори не се придава толкова решаващо значение. Както често се случва, истината очевидно е по средата: мутационните и тъканните теории за канцерогенезата се допълват взаимно и могат да бъдат използвани за създаване на единна теория за произхода на злокачествените тумори.

Растежът и развитието на тумора безспорно зависят от състоянието на реактивността на организма. Устойчивостта към ефектите на канцерогените е индивидуална, като цяло зависи от имунната система и корелира с общата устойчивост на организма. Доказана е способността на тялото да неутрализира канцерогените до определени граници, което определя разликата в дозата и времето на тяхното излагане, което в крайна сметка причинява развитието на тумор. Това стана абсолютно очевидно, когато бяха открити специфични туморни антигени в туморните клетки, а те са различни в различните тумори. Туморните клетки, съдържащи антигени, чужди на тялото, причиняват образуването на хуморални антитуморни антитела в него, но тяхната роля в развитието на защитен антитуморен имунитет е незначителна.

Много по-важен е клетъчният имунитет, който се развива според вида на трансплантационния имунитет. Морфологично този процес се проявява чрез натрупване на имунокомпетентни клетки в туморната строма и особено в тъканта, граничеща с тумора: Т- и В-лимфоцити, плазмоцити, макрофаги. Клиника-мор-

Фологичните наблюдения показват, че в случаите, когато туморната строма е богата на имунокомпетентни клетки, туморът се развива бавно. При липса на такава инфилтрация, туморите растат бързо и метастазите се появяват рано. Освен това беше отбелязано, че в ранните стадии на развитие на тумора, дори преди появата на метастази, има признаци на антигенна стимулация в регионалните лимфни възли под формата на хиперплазия на лимфните фоликули с увеличаване на размера на техните репродуктивни центрове . Установено е също, че кръвните лимфоцити на пациенти с туморен процес имат директен цитотоксичен ефект върху туморните клетки, като ги унищожават в тъканна култура.