1.3 Клинична фармакокинетика (основни кинетични процеси, концепции за бионаличност, разпределение, константи на абсорбция и елиминиране, терапевтичен прозорец и др. Взаимодействие на лекарства и храна)
Ако фармакодинамичните механизми могат да бъдат изследвани в експерименти с животни или инвитрослед това върху изолирани клетъчни и тъканни култури

клинична фармакокинетика- второто важно

най-важният раздел на клиничната фармакология, операционна

разчита на данни, получени само с участието на лице. Този раздел изучава, от количествена и качествена страна, съвкупността от всички процеси на преминаване и трансформация на лекарството в здрав и болен организъм и разкрива модели между концентрацията на лекарството и наблюдаваните ефекти. Основните фармакокинетични процеси включват:
А) Освобождаване на лекарството от лекарствената форма
B) Абсорбция (абсорбция) C) Разпределение D) Метаболизъм

D) Екскреция (екскреция)

Разбирането на тези процеси ви позволява да изберете оптималния начин на приложение на лекарството, да дозирате правилно лекарството, да предвидите скоростта на настъпване и тежестта на фармакодинамичния ефект, неговата продължителност, да оцените вероятността от нежелани реакции, особено токсични, рационално да съставите комбинации от лекарства. Способността за използване на фармакокинетичните процеси в практиката е от особено значение при анализиране на неуспеха на фармакотерапията, както и при лечението на пациенти с тежки функционални нарушения на сърцето, черния дроб, бъбреците и др. Тези процеси се описват с редица количествени характеристики параметри, най-важните от които са:
Площ под фармакокинетичната крива (AUC) "концентрация-време" –
интегрален параметър, пропорционален на общото количество лекарства в тялото. Според този показател може да се прецени както максималната концентрация на лекарството в кръвта, така и скоростта на неговото приемане и екскреция от тялото.
Бионаличност (f) показва каква част от лекарството (%), когато се прилага екстраваскуларно, достига до системния кръвен поток и скоростта, с която протича този процес.
Абсолютна бионаличностсе определя като съотношението на AUC на лекарството, приложено чрез метода на изследване (перорално, интрамускулно) към AUC, когато се прилага интравенозно.
относно относителна бионаличностнапример при сравняване на две различни дозирани форми на едно и също лекарство.
Обща бионаличностотразява частта от дозата на лекарството, която, когато се приема перорално, достига до системното кръвообращение, както непроменена, така и под формата на метаболити, образувани по време на процеса на абсорбция („ефект на първо преминаване“, метаболизъм на първо преминаване)
Константа на абсорбция (Rab) – характеризирам-
е скоростта на навлизане на лекарства в системното кръвообращение по време на екстраваскуларно приложение.

Максимална концентрация (Cmax) -

характеризира ефикасността и безопасността на лекарството, неговата стойност не трябва да надхвърля терапевтичния диапазон.

Времето за достигане на максималната кон-

центриране (Tmax) -с линейна зависимост "концентрация-ефект" ви позволява да оцените времето на настъпване на максималния ефект на лекарството. Въпреки това, трябва да се отбележи, че за някои лекарства пикът фармакологичен

Общи положения

действието може да изостане от записаната максимална концентрация във времето.

Обем на разпределение (Vd) – условно докато-
индикатор, отразяващ степента на усвояване на лекарството от тъканите от плазмата или кръвния серум. Условно това е обемът, в който е необходимо да се разтвори цялата доза от лекарството, което е влязло в тялото, за да се получи концентрация, равна на плазмената му концентрация.
Клирънс (CL) -характеризира скоростта на "пречистване" на тялото от лекарственото вещество. Тази част от привидния обем на разпределение, която се освобождава от лекарството за единица време. В зависимост от пътищата на елиминиране на лекарството се разпределя общ, бъбречен и извънбъбречен клирънс.

Константа на скоростта на елиминиране (Kel) –

характеризира скоростта на процесите, водещи до отстраняване на лекарството от тялото.

Полуживот (T½)- пропорционални

константа на елиминиране на нален (T½ = 0,603 Kel)и показва за колко време концентрацията на лекарството в тялото е наполовина.

Фармакокинетичните процеси са тясно свързани с наблюдаваните фармакодинамични ефекти на лекарствата. На първо място, това се отнася до увеличаване на тежестта на фармакологичното действие на лекарството с увеличаване на дозата му. За повечето лекарства е установена доста висока линейна корелация между нивото на лекарството в кръвта и клиничната проява на ефекта. В същото време този ефект не може да нараства безкрайно при постоянно повишаване на концентрацията и е ограничен от определена физиологична граница. На практика трябва да се използва справочен материал, който обикновено съдържа основна информация за скоростта на нарастване, тежестта и продължителността на ефекта в зависимост от режима на дозиране на лекарството. Тези параметри се установяват по време на клинични изпитвания на лекарства при голям брой пациенти. Очевидно е, че скоростта на развитие и тежестта на ефекта ще бъдат максимални при интраваскуларно приложение на лекарството, алтернатива на което понякога може да бъде сублингвално приложение. Някои лекарства обаче изискват задължително първично преминаване през черния дроб, където се превръщат в активната си форма (повечето АСЕ инхибитори)

За цитиране:Насонов Е.Л. Фармакотерапия на ревматоиден артрит от гледна точка на медицината, основана на доказателства: нови препоръки // BC. 2002. № 6. С. 294

Институт по ревматология RAMS, Москва

РЕвматоидният артрит (RA) е автоимунно заболяване с неизвестна етиология, характеризиращо се със симетричен ерозивен артрит (синовит) и широк спектър от извънставни (системни) прояви. RA е изключително често срещано заболяване, засягащо приблизително 1% от населението на света. Основните признаци на РА включват постоянно прогресиращо ставно увреждане (хронична болка, деформация, дисфункция), водещо до инвалидизация и дори намаляване на продължителността на живота на пациентите (Фиг. 1).

Ориз. 1. Ревматоиден артрит: варианти на курса

Развитието и прогресирането на RA се определя от сложна комбинация от генетично определени и придобити дефекти („дисбаланс“) на нормални (имуно) регулаторни механизми, които ограничават патологичното активиране на имунната система в отговор на потенциално патогенни и често физиологични стимули . Това води до бърза трансформация на физиологичния (отбранителен) остър възпалителен отговор в хронично прогресивно възпаление, което е неразделна характеристика на RA. При RA преобладава Th1 типът имунен отговор, характеризиращ се с хиперпродукция на “провъзпалителни” цитокини, като интерлевкин (IL)-1, тумор некрозис фактор (TNF)-a (фиг. 2). Трябва да се подчертае, че прогресията на РА е динамично развиващ се процес, който (както по отношение на патогенетичните механизми, така и по клинико-инструментални и лабораторни прояви) условно се разделя на няколко етапа:

Ориз. 2. Ролята на цитокините в развитието на ревматоиден артрит

• ранен (асимптоматичен) стадий, характеризиращ се със съдова и клетъчна активация;
• напреднал (бързо хронично възпаление) стадий, проявяващ се с нарушение на ангиогенезата, активиране на ендотела, клетъчна миграция, инфилтрация от активирани CD4 + Т-лимфоцити на синовиалната тъкан, образуване на ревматоидни фактори и имунни комплекси, синтез на "про -възпалителни" цитокини, простагландини, колагеназа, металопротеинази;
• късен стадий, който се характеризира със соматична мутация и дефекти в апоптозата на синовиалните клетки.

Етиологията на RA е неизвестна. , което прави невъзможно провеждането на ефективна етиотропна терапия. Ето защо лечението на РА остава един от най-трудните проблеми на съвременната клинична медицина и фармакология. Въпреки това, дешифрирането на патогенетичните механизми, лежащи в основата на ревматоидното възпаление, послужи като основа за развитието на концепцията "патогенетична (базисна) терапия" която е създадена преди повече от 10 години. Сред "основните" включват голям брой лекарства, които са разнообразни по химична структура и фармакологични свойства. Обединява ги способността в по-голяма или по-малка степен и чрез различни механизми да потискат възпалението и/или патологичното активиране на имунната система. Напредъкът, постигнат в лечението на RA през последните години, е много ясно видим, когато се сравнят международните насоки (Американски колеж по ревматология) за фармакотерапия на RA, публикувани през 1996 и 2002 г. През това време бяха разработени нови „симптоматични“ (COX-2 инхибитори) и основни (лефлуномид, „анти-цитокини“) лекарства (Фиг. 3) и най-важното е концепцията за „ранна“ агресивна терапия на РА. по-ясно формулиран.

Ориз. 3. Съвременна фармакотерапия на ревматоиден артрит

Лечение на ревматоиден артрит

Основните задачи на фармакотерапията на РА са представени на фигура 4. През последните години стана особено очевидно, че най-висок процент на нарастване на рентгеновите промени в ставите се наблюдава именно в ранните стадии на РА , което корелира с лоша прогноза. Тъй като използването на "основни" лекарства в "ранен" RA ви позволява да промените хода на заболяването, лечението на RA (както и много други хронични човешки заболявания, като захарен диабет, артериална хипертония, коронарна артериална болест и др. ) трябва да започне възможно най-рано, за предпочитане в рамките на първите 3 месеца след поставяне на надеждна диагноза на РА (фиг. 5). Това е особено важно при пациенти с рискови фактори за лоша прогноза, които включват високи титри на ревматоиден фактор, изразено повишаване на ESR, увреждане на повече от 20 стави, наличие на извънставни прояви (ревматоидни възли, синдром на Sjögren, еписклерит). и склерит, интерстициална белодробна болест, перикардит, системен васкулит, синдром на Felty). Например, при серопозитивни пациенти с полиартрит в началото на заболяването, вероятността от тежко ерозивно увреждане на ставите през първите две години от заболяването е изключително висока (70%).

Ориз. 4. Задачи на терапията при ревматоиден артрит

Ориз. 5. Значението на ранната агресивна терапия за ревматоиден артрит

В същото време трябва да се обърне внимание на трудностите при диференциалната диагноза на "ранния" РА (< 6-12 мес от начала симптомов) от ряда других ревматических и неревматических заболеваний (грипп, краснуха, парвовирус В19, корь, гепатит, лайм-боррелиоз, серонегативные спондилоартропатии, микрокристаллические артриты, ревматическая лихорадка, СЗСТ, остеоартроз, ревматическая полимиалгия, системные васкулиты, опухолевый артрит и др.), которые могут начинаться с «ревматоидоподобного» поражения суставов. Ниже суммированы клинические и лабораторные признаки, позволяющие заподозрить дебют РА, при наличии которых пациент должен быть незамедлительно направлен на консультацию к врачу-ревматологу (рис. 6). После постановки достоверного диагноза РА (рис. 7) всем больным необходимо провести базовое клиническое (рис. 8), лабораторное и инструментальное (рис. 9) обследование.

Ориз. 6. Клинични признаци, предполагащи ревматоиден артрит

Ориз. 7. Критерии за диагностика на ревматоиден артрит

Ориз. 8. Клиничен преглед на пациенти с ревматоиден артрит

Ориз. 9. Лабораторни и инструментални изследвания на пациенти с ревматоиден артрит

При всяко посещение на пациента ревматологът трябва да оценява активността на заболяването (фиг. 10). Разработени са международни критерии за ефективност на терапията и клинична ремисия. Според критериите на Американския колеж по ревматология (ACR), 20% подобрение (ACR20) в оценката на подути и болезнени стави може да бъде доказателство за ефективността на терапията , заедно с 20% подобрение на 3 от 5 от следните параметри: обща оценка на ефективността на лечението според лекаря и пациента, оценка на интензитета на болката според пациента, оценка на степента на увреждане и индикатори "остра фаза" (фиг. 11). Оценката на радиологичната прогресия с помощта на метода на Sharp позволява оценка на ефекта от терапията върху изхода на заболяването (фиг. 12).

Ориз. 10. Оценка на активността на ревматоидния артрит

Ориз. 11. Критерии за ефективност на лечението (ACR20 / ACR50 / ACR70)

Ориз. 12. Модифициран метод на Sharp

Нестероидни противовъзпалителни средства

Общият план за управление на пациенти с RA е показан на Фигура 13. Основният метод за симптоматично лечение на RA е назначаването на нестероидни противовъзпалителни средства. (НСПВС) за намаляване на болката и възпалението в ставите . Обикновено НСПВС се разделят на краткотрайни (диклофенак, кетопрофен, лорноксикам). (Ксефокам) и т.н.) (< 6 часов) и длительно-живущие (пироксикам, напроксен и др.) (> 6 часа). Въпреки това, няма ясна връзка между плазмения полуживот на НСПВС и неговата клинична ефикасност. "Краткотрайните" лекарства могат да се натрупват дълго време и във висока концентрация в областта на възпалението, например в ставната кухина. Следователно, една или две дози от "краткотрайните" лекарства често са толкова ефективни, колкото многократните дози. При избора на НСПВС е необходимо да се вземат предвид редица фактори: ефикасност, поносимост, безопасност и цена на лекарствата. При пациенти с рискови фактори за стомашно-чревни усложнения, т. нар. селективни инхибитори на циклооксигеназа (COX)-2 са лекарства на избор. Ограничение на монотерапията с НСПВС е, че тези лекарства рядко напълно потискат клиничните прояви на артрит, не повлияват прогресията на увреждането на ставите и причиняват странични ефекти, особено при възрастни хора. Рисковите фактори за стомашно-чревни нежелани реакции включват по-напреднала възраст (над 75 години), "язвена" анамнеза, едновременна употреба на глюкокортикостероиди, тежки съпътстващи заболявания, високи дози НСПВС или едновременна употреба на няколко лекарства. За профилактика и лечение на индуцирани от НСПВС стомашно-чревни лезии могат да се използват блокери на Н2-хистаминовите рецептори (само във високи дози), инхибитори на протонната помпа и мизопростол. Трябва да се подчертае, че въпреки че симптомите на диспепсия, които много често се появяват при приема на НСПВС, често се спират от ниски дози блокери на Н2-хистаминовите рецептори, тяхната употреба не само не намалява, но дори може да увеличи риска от тежки усложнения от стомашно-чревния тракт (перфорации, перфорирани язви и стомашно кървене). Въпреки че селективните COX-2 инхибитори са значително по-малко вероятно да причинят увреждане на стомашно-чревния тракт, отколкото "стандартните" НСПВС, нежелани реакции също могат да се появят по време на тяхното приложение, включително симптоми на диспепсия, забавяне на лечението на стомашни и дуоденални язви, задържане на течности, повишено кръвно налягане. В допълнение, едно проучване показа, че пациентите с RA, лекувани със селективен COX-2 инхибитор (rofecoxib), имат по-висока честота на тромботични усложнения (миокарден инфаркт), отколкото тези, лекувани с напроксен. Въпреки това, данни от други проучвания показват, че употребата на други селективни инхибитори на COX-2 - meloxicam и celecoxib не води до увеличаване на честотата на сърдечно-съдовата тромбоза в сравнение с пациентите, приемащи "стандартни" НСПВС. Употребата както на "стандартни" НСПВС, така и на селективни COX-2 инхибитори трябва да се извършва с изключително внимание при пациенти с намален интраваскуларен обем или оток, свързан със застойна сърдечна недостатъчност, нефротичен синдром, чернодробна цироза и с повишаване на креатинина повече от 2,5 mg %.

Ориз. 13. Лечение на пациенти с ревматоиден артрит

Глюкокортикоиди

Лечение с ниска (< 10 мг/сут) дозами глюкокортикоидов (ГКС) нередко позволява адекватен контрол на ревматоидното възпаление , не отстъпващи в това отношение на "основните" антиревматични лекарства с приемлив профил на токсичност, намаляване на скоростта на радиологична прогресия при пациенти с "ранен" активен РА (особено в комбинация с метотрексат). Назначаването на GCS е особено показано при пациенти, които не се повлияват от НСПВС или имат противопоказания за назначаването им в адекватна доза. За съжаление, при много пациенти опитът за отмяна на GCS води до обостряне на синовита, дори въпреки употребата на "основни" лекарства, т.е. развива се функционална глюкокортикоидна зависимост.

Лечение с ниска (< 10 мг/сут) дозами глюкокортикоидов (ГКС) нередко, не уступая в этом отношении «базисным» противоревматическим препаратам приемлемым профилем токсичности, снижением скорости рентгенологического прогрессирования у больных с «ранним» активным РА (особенно при сочетанном применении с метотрексатом). Особенно показано назначение ГКС у пациентов, не отвечающих на НПВП или имеющих противопоказания для их назначения в адекватной дозе. К сожалению, у многих пациентов попытка отмены ГКС приводит к обострению синовита, даже несмотря на использование «базисных» препаратов, то есть развивается функциональная глюкокортикоидная зависимость.

Пулсова терапия GCS (метилпреднизолон, дексаметазон) ви позволява да постигнете бързо (в рамките на 24 часа), но краткосрочно (3-12 седмици) потискане на активността на възпалителния процес, дори при пациенти, резистентни на предишна терапия. Ефектът на пулсовата терапия върху радиологичната прогресия на ставното увреждане обаче не е доказан.

Локална терапия с кортикостероиди е от второстепенно значение. Целта му е да потисне активния синовит в началото на заболяването и неговите обостряния в 1 или повече стави, да подобри ставната функция. Глюкокортикоидите обаче повлияват само локалния процес (а РА е системно заболяване) и предизвикват само временно подобрение. Най-ефективните продължителни глюкокортикоиди (триамцинолон, метилпреднизолон) и особено бетаметазон. Трябва да се има предвид, че не всяко обостряне на моноартрит при РА е свързано с активността на самото заболяване, това може да е проява на инфекциозен или микрокристален артрит. Не се препоръчва да се повтарят инжекциите на кортикостероиди в една и съща става повече от веднъж на всеки три месеца. Необходимостта от по-чести инжекции може да отразява неадекватността на "основната" терапия.

Въпреки че пациентите с RA са склонни да развиват остеопороза независимо от глюкокортикоидната терапия, пациентите, получаващи дори ниски дози перорални кортикостероиди, имат повишен риск от остеопоротични фрактури. Това налага необходимостта от периодично определяне на костната минерална плътност (BMD) с помощта на методи за костна денситометрия (около веднъж на всеки 12 месеца) и задължителното предписване на калций (1500 mg) и холекалциферол (400-800 IU на ден) от момента на GCS. администрация. При недостатъчна ефективност е препоръчително да се използват други антиостеопорозни лекарства, като бифосфонати и калцитонин.

Основна терапия

Ефективността на "базисните" лекарства под формата на моно- (Таблица 1) или комбинирана (Таблица 2) терапия по отношение на контролиране на симптомите на увреждане на ставите, положителен ефект върху радиологичната прогресия, функционалния статус и качеството на живот е установена. строго доказано в процеса на плацебо-контролирани проучвания. Смята се, че използването им може да намали общите разходи за медицински грижи за пациентите, а ранно започнатата адекватна „базова” терапия може да увеличи продължителността на живота на пациентите с РА. Индикация за незабавно (в рамките на 3 месеца) предписване на "базови" лекарства е ревматоиден артрит, при който, въпреки употребата на НСПВС в адекватни дози, продължават болки в ставите, сутрешна скованост (или общо неразположение), активен синовит, персистиращо повишаване на ESR или CRP и/или признаци на ерозивно увреждане на ставите.

Характеристиките на "основните" лекарства, използвани за лечение на RA, са представени в таблици 3 и 4. "Базовата" терапия намалява нуждата от НСПВС и глюкокортикоиди (и следователно вероятността от развитие на странични ефекти, които се появяват по време на лечението с тези лекарства ), подобрява качеството на живот и далечната прогноза. „Недостатъците“ на основната терапия включват необходимостта от внимателно проследяване на развитието на страничните ефекти (Таблици 5-7).

Изборът на едно или друго "базово" лекарство зависи от редица субективни и обективни фактори и трябва да бъде максимално индивидуализиран. За съжаление, сравнително малко проучвания са посветени на сравняване на ефикасността и безопасността на различни „базови“ лекарства и комбинирана терапия с няколко „базови“ лекарства. При жени в детеродна възраст, докато приемат повечето "основни" лекарства, е необходима ефективна контрацепция, а в случай на бременност или по време на кърмене трябва да се промени режимът на приемане на "основни" лекарства.

Като се има предвид високата безопасност, много ревматолози предпочитат да започнат "основна" терапия с назначаването хидроксихлорохин или сулфасалазин , чиято ефективност (особено при пациенти с "ранен" РА) с умерена активност е доказана в много изследвания. Въпреки че монотерапията с хидроксихлорохин не забавя радиологичната прогресия на ставното заболяване, тя като цяло е ефективна за подобряване на дългосрочната прогноза на заболяването. Сулфасалазинът потиска възпалението по-бързо от хидроксихлорохина през първия месец от лечението. В допълнение, на фона на лечението се наблюдава забавяне на радиологичната прогресия на заболяването. Страничните ефекти под формата на гадене и коремна болка са умерени и обикновено се развиват през първите няколко месеца от лечението. Честотата на страничните ефекти намалява с бавно увеличаване на дозата на лекарството. Въпреки това, левкопения и други по-тежки нежелани реакции могат да се развият по всяко време на лечението, което налага периодични лабораторни изследвания. При липса на клиничен ефект в рамките на 4 месеца е необходимо да се предпише друго "основно" лекарство.

При пациенти с "активен" RA или такива с рискови фактори за лоша прогноза, лекарството на избор е метотрексат , който има най-благоприятното съотношение ефикасност/токсичност. Това позволява да се разглежда като "златен стандарт" на фармакотерапията на РА при тестване на ефикасността и безопасността на новите „основни“ лекарства. Има данни, че повече от 50% от пациентите с РА могат да приемат метотрексат повече от 3 години, което е значително повече от другите „основни“ лекарства. Като цяло, прекъсването на лечението с метотрексат е по-често свързано с развитието на странични ефекти, отколкото с неуспех на лечението. Честотата на много странични ефекти (стоматит, гадене, диария, алопеция) може да бъде намалена с назначаването на фолиева киселина, без загуба на ефективност. Относителни противопоказания за назначаването на метотрексат са чернодробно заболяване, значителна бъбречна дисфункция, белодробно заболяване и злоупотреба с алкохол. Въпреки че най-честата нежелана реакция е повишаване на чернодробните ензими, рискът от тежко увреждане на черния дроб е нисък. Чернодробна биопсия е показана само при пациенти с персистиращо повишаване на чернодробните ензими след спиране на лекарството.

Пациенти, които са противопоказани за лечение с метотрексат, при които лечението с метотрексат (до 25 mg / седмица) не успява да постигне стабилно клинично подобрение или развива странични ефекти, е показано назначаването на ново „основно“ лекарство лефлуномид , "биологични" агенти , или други "основни" лекарства под формата на моно- или комбинирана терапия (фиг. 14). Намаляването на активността на RA и забавянето на радиологичната прогресия по време на лечение с лефлуномид е изразено в същата степен, както при метотрексат. В допълнение, лефлуномид може успешно да се използва в комбинация с метотрексат при пациенти, при които монотерапията с метотрексат не е достатъчно ефективна. Въпреки това, при пациенти, получаващи комбинирана терапия с метотрексат и лефлуномид, повишаването на концентрацията на чернодробните ензими се наблюдава много по-често, отколкото при монотерапия с лефлуномид. Трябва да се има предвид, че тъй като метаболизмът на лефлуномид зависи от чернодробната ентероциркулация, това лекарство има много дълъг полуживот и може да се задържи в тялото повече от 2 години. За елиминирането му се препоръчва употребата на холестирамин. Противопоказания за употребата на лефлуномид са чернодробни заболявания, имунодефицити, употребата на римфапицин, което води до повишаване на концентрацията на лефлуномид.

Ориз. 14. Лечение на пациенти с ревматоиден артрит с неуспех на метотрексат

Златните соли са сред ефективните лекарства за лечение на ревматоиден артрит. D-пенициламин и циклоспорин А сега се използват по-рядко, главно поради странични ефекти. Например, на фона на D-пенициламин е описано развитието на автоимунни синдроми (миастения гравис, синдром на Goodpasture, полимиозит). Дългосрочната употреба на циклоспорин А е ограничена от развитието на артериална хипертония и дозозависима бъбречна дисфункция, която понякога продължава след спиране на лекарството. В допълнение, много лекарства могат да причинят повишаване на нивото на циклоспорин А в кръвния серум и по този начин да допринесат за нефротоксичността на последния. Поради това циклоспорин А се препоръчва да се използва главно при пациенти с РА, които са "рефрактерни" към други "основни" лекарства.

"Антицитокинова" терапия

Едно от най-ярките постижения във фармакотерапията на РА е свързано с разработването на принципно нова група лекарства, наречени „биологични“ агенти, чийто механизъм на действие е свързан с потискане на синтеза на „про- възпалителни" цитокини - TNF-a и IL-1, играещи, както вече беше отбелязано, фундаментална роля в имунопатогенезата на RA. Понастоящем при лечението на RA се използват 3 групи лекарства, 2 от които са моноклонални антитела (mAbs) срещу TNF-a - инфликсимаб (Remicade) и рекомбинантен разтворим TNF-a рецептор, свързан с Fc фрагмента на IgG (Etanercept) - инхибират синтеза и биологичните ефекти на TNF-a и рекомбинантен разтворим IL-1 антагонист (Anakinra), който потиска функционалната активност на IL-1 . Получени са данни, че използването на биологични инхибитори на TNF-a и IL-1 може да намали активността на имунопатологичния процес и да постигне клиничен ефект, да подобри качеството на живот и да забави рентгенографската прогресия на ставните увреждания дори при пациенти които са резистентни към предишна терапия със стандартни „базови” лекарства. Всички лекарства са ефективни в комбинация с метотрексат при пациенти с активен РА, които не се повлияват от монотерапия с метотрексат. Infliximab е одобрен за приложение в комбинация с methotrexate, а Etanercept и Anakinra - като монотерапия или в комбинация с други "базови" лекарства, с изключение на "биологичните" TNF-a инхибитори.

Екстракорпорални процедури

В комплексното лечение на тежък РА, резистентен на стандартна „базова” терапия, е препоръчително да се предписват различни екстракорпорални процедури, в т.ч. плазмафереза и имуноадсорбция с помощта на стафилококов протеин А .

Комбинирана терапия

Тъй като монотерапията с "основни" лекарства в много случаи не позволява да се контролира прогресията на RA, въпросът за възможността за използване комбинирана терапия с няколко "основни" лекарства (Таблица 2). Най-добре проучените комбинации са циклоспорин и метотрексат и "тройна" терапия с метотрексат, сулфасалазин и хидроксихлорохин. Въпреки това, трябва да се подчертае, че въпреки че комбинацията от циклоспорин и метотрексат е по-ефективна от монотерапията с метотрексат, при продължителна употреба при някои пациенти се наблюдава развитие на артериална хипертония и повишаване на нивата на креатинина.

По-обещаващо направление в лечението на RA изглежда комбинираната терапия с "основни" (метотрексат, лефлуномид) и "биологични" (инфликсимаб и др.) лекарства.

Нефармакологични лечения

За да се предотврати прогресирането на деформацията на ставите, трябва да се промени стереотипът на двигателната активност. Например, за да се предотврати развитието на улнарна девиация, ръката трябва да извършва радиална, а не лакътна флексия: отворете крана и завъртете ключа в ключалката не с дясната ръка, а с лявата ръка и т.н. Важен компонент на RA лечението е физиотерапия . При слаба или умерена активност са показани различни методи. физиотерапия , особено лазерно облъчване на засегнатите стави. Санаториалното лечение е показано само при пациенти с минимална активност на РА или в ремисия. Като ортопедична помощ използват се ортези - специални термопластични устройства, които се носят по време на сън и държат ставата в правилна позиция. Широко приложение намира протезирането на тазобедрените и коленните стави и оперативното лечение на деформации на ръцете и краката.

По този начин през последните 5 години е постигнат значителен напредък в лечението на РА, значително повече от всички предходни години. Надяваме се, че практическото използване на представените препоръки, базирани на международния опит в лечението на РА и „медицина, основана на доказателства“, значително ще подобри прогнозата на това сериозно заболяване.

Литература:

1. Насонов Е.Л. Противовъзпалителна терапия при ревматични болки. Москва, Издателство М-СИТИ, 1996, 345 с.

2. Насонов Е.Л. Нестероидни противовъзпалителни средства (Перспективи на приложение в медицината) Москва, Анко, 2000 Москва,

3. Насонов Е.Л. Нестероидни противовъзпалителни средства при ревматични заболявания: стандарти за лечение на рак на гърдата, 2001 г.; 9, 7-8; 265-270.

4. Насонов Е.Л. Перспективи за фармакотерапия на възпалителни ревматични заболявания: моноклонални антитела към фактора на туморната некроза. RMJ, 2001, 9, 7-9, 280-284

5. Насонов Е.Д., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблемът с остеопорозата в ревматологията. Москва. STIN, 1997; 429 страници

6. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоиден артрит , Москва, "АНКО", 2001 г., 328 страници.

7. Харис Е,Д. мл. Ревматоиден артрит: патофизиология и последици за терапията. Н. англ. J. Med., 1990; 322: 1277-1289

8. Специален комитет по клинични насоки на Американския колеж по ревматология. Насоки за лечение на ревматоиден артрит. Arthritis Rheum., 1996; 39: 713-722.

9. Специален комитет по клинични насоки на Американския колеж по ревматология. Насоки за проследяване на лекарствената терапия при ревматоиден артрит. Arthritis Rheum., 1996;39:723-731.

10. Подкомитет на Американския колеж по ревматология относно насоките за ревматоиден артрит. Насоки за лечение на ревматоиден артрит. 2002 актуализация. Артрит Ревматизъм.2002;46:328-346.

Използването на лекарства, започнало с възникването на медицината, през почти цялата й история (до 20-ти век) има емпиричен характер. Предпоставките за формирането на научните основи на фармакотерапията се появяват едва през 19 век. във връзка с появата на експерименталната фармакология и развитието на функционална посока в клиничните изследвания, както и благодарение на успехите на микробиологията и химията, които станаха основа за раждането на химиотерапията. През 20 век научно-техническият прогрес промени качествено развитието на медицинските науки, включително фармакологията, определи създаването и производството на нови фармакологични препарати в безпрецедентен мащаб, разнообразни по своя спектър на действие и тежестта на влияние върху различни функции на тялото, както и върху динамиката на патологичните процеси. В същото време клиничните дисциплини се обърнаха към обширен арсенал от технически средства за функционална и лабораторна диагностика, което направи възможно обективното оценяване и наблюдение на ефектите на лекарствата в клинична среда. На този етап развитието на клиничната фармакология допринесе за напредъка на фармакотерапията (вж. Клинична фармакология), един от основателите на който у нас е Б.Е. Вотчал.

Научните принципи на съвременната фармакотерапия се формират въз основа на фармакологични данни за взаимодействието на лекарствата с тялото, преди всичко върху техните фармакодинамикаи фармакокинетика,характеристиките на които клиничната фармакология изучава при болен човек, данни от различни медицински науки, които разкриват патологичната физиология и биохимичната (биофизична) същност на процесите, които съставляват патогенезата на заболяването, както и данни от клиничните дисциплини, които изучават отразяване на тези процеси върху симптомите на заболяването, чиято динамика може да бъде критерий за клинична оценка на качеството и степента на постигнатия фармакологичен ефект.

Тактиката на употреба на лекарството се основава на данни за механизма на неговото действие, бионаличност (абсорбция), разпределение в тъканите и елиминиране от тялото.

За ограничен брой използвани лекарства фармакологичният ефект е неспецифичен резултат от физичните или химичните свойства на лекарството (например, осмотична диуреза с използване на манитол, елиминиране на ацидозата с въвеждането на натриев бикарбонат), директно химическо взаимодействие на лекарството с което и да е вещество (например свързване на излишната мед от хелати с хепатоцеребрална дистрофия) или включването на част от химическата структура на лекарството в биомолекула (например синтеза на метилнорадреналин, когато метилдопа е въведени в тялото). За по-голямата част от лекарствата естеството на фармакологичния ефект се разглежда в рамките на рецепторната теория, която предполага повече или по-малко селективно взаимодействие на молекулата на лекарството с биомолекули (най-често с ензими на биологични мембрани), които извършват специфичен функция в метаболизма или регулиране на определени дейности. Вероятността от взаимодействие е по-голяма, колкото по-висока е концентрацията на лекарството в средата на неговото взаимодействие с рецепторите. Концентрацията, която осигурява фармакологичния ефект, достатъчен за реализиране на терапевтичния ефект, съответства на терапевтичната концентрация. Ако необходимият фармакологичен ефект, дължащ се на взаимодействие с рецептори, се очаква в рамките на един орган (мозък, сърце, бъбреци и т.н.), тогава този орган може да се разглежда като цел на действието на лекарството.

Концентрацията на лекарството в зоната на неговата реакция с рецепторите, както и неговото разпределение в тялото и екскрецията зависят от дозата на лекарството, неговата бионаличност с избрания начин на приложение в тялото (т.е. способността за проникване по пътя към мястото на действие през различни бариери - стените на стомашно-чревния тракт, кръвоносните капиляри, интерстициалната среда, клетъчните мембрани и др.), върху характеристиките на транспорта, способността да се свързват с плазмените протеини и да се подлагат на метаболизъм. Транспортът на лекарства през различни бариери може да бъде пасивен (по градиента на концентрация на веществото) и активен (с изразходване на енергия за пренос на лекарствени молекули през мембрани). Пасивно се транспортират повечето мастноразтворими лекарства, които лесно проникват през липидния слой на клетъчните мембрани, както и неелектролити и нейонизирани молекули на киселини и основи. Разпределението на лекарството в тялото зависи от пропускливостта на хистохематичните бариери за него и така наречения обем на разпределение (вж. Фармакокинетика). За лекарства, които са почти напълно свързани с плазмените протеини (дигитоксин, бутадион и др.), Обемът на разпределение е почти равен на обема на плазмата и само малка част от общото количество на приложеното лекарство навлиза в тъканите. При комбинираната употреба на лекарства, които се конкурират за свързване с плазмените протеини, едно лекарство може да бъде изместено от тази връзка от друго и молекулите на освободеното лекарство могат да преминат в тъканите, което може да доведе до увеличаване на фармакологичния ефект и токсични ефекти.

Основното място на метаболизма на лекарството са чернодробните клетки, а екскрецията се извършва главно чрез бъбреците (чрез филтриране в гломерула и активна екскреция от тубуларния епител) и през стомашно-чревния тракт. В чернодробните клетки лекарствата се подлагат на ензимно окисление или редукция с образуването на метаболити, много от които впоследствие образуват съединения с глюкуронова, сярна и оцетна киселина, глицин, които практически са лишени от биологична активност и бързо се екскретират от бъбреците.

Поддържането на стабилна концентрация на лекарството в областите на неговото взаимодействие с рецепторите (обикновено свързано с концентрацията му в кръвната плазма) се осигурява чрез въвеждане на лекарството в тялото със същата скорост като елиминирането му. Последният се забавя при заболявания на черния дроб и бъбреците. Известни лекарства, които индуцират активността на чернодробните микрозомални ензими и по този начин ускоряват собствения си метаболизъм (мепротан, сибазон и др.) И метаболизма на други лекарства (фенобарбитал, прогестерон и др.), Както и метаболитни супресори (етаперазин, хлорамфеникол, PASK). и т.н.). Комбинираната им употреба с други лекарства може да промени скоростта на елиминиране на последните.

При различните индивиди едни и същи дози лекарства често предизвикват различни по степен, а понякога и по качество фармакологични ефекти, което подчертава ролята на реактивността на организма при формирането на тези ефекти. За да се характеризират реакциите на тялото към лекарството, се използват такива понятия като чувствителност към лекарството, което се характеризира с прагови дози от лекарството, които предизвикват първоначални реакции, както и резистентност или резистентност към лекарството - значително намаляване или отсъствие на фармакологичен ефект при използване на максимално допустимата доза.

Развитието на фармакотерапията се характеризира с нейното усъвършенстване по отношение на определени нозологични форми (например антиревматична фармакотерапия), патологични процеси (фармакотерапия на възпаление, дистрофия и др.), Както и синдроми (например противошокова, деконгестантна фармакотерапия), което отговаря на задачата за лечение на болести, а не на конкретен пациент. Това е отразено във фармакологичните класификации лекарства,по-специално според тяхната нозологична насоченост (например противотуберкулозни лекарства), патогенетично, антисиндромно или симптоматично действие (например противовъзпалителни, антипаркинсонови, антитусивни лекарства), включително и определянето на редица лекарствени групи според техният клинично най-значим фармакологичен ефект (например кардиотонични лекарства, диуретици, отхрачващи средства и др.). Тази посока на развитие на фармакотерапията има определени предимства, главно поради възможността за обобщена формулировка на нейните действителни проблеми и използването на експериментални модели за решаването им.Въпреки това, това не изключва необходимостта от разработване на основите за индивидуализация на фармакотерапията. в практическото му приложение при конкретен пациент.

Основни принципи и елементи на фармакотерапевтичната тактика.Повечето от принципите на фармакотерапията съвпадат с принципите на терапията като цяло, основните включват принципите на безопасност (лечението не трябва да бъде по-опасно от болестта), рационалност, контролируемост и индивидуализация.

Изискването за безопасност на лечението е особено актуално за съвременната фармакотерапия, която се провежда с високоактивни лекарства, които често са плурипотентни по отношение на различни функции на организма и не винаги предвидими дългосрочни последици от тяхното приложение. Следователно, първият от въпросите, които възникват при предписване на лечение, е въпросът за самата необходимост от намеса на лекарството в хода на заболяването. След установяване на такава необходимост, предписването на лекарство е възможно, ако вероятността от неговия терапевтичен ефект надвишава вероятността от нежелани последици от употребата му.

Разумни съмнения относно безопасността на употребата на което и да е лекарство (вж. Странични ефекти на лекарства) определят стратегическия принцип на лечение, който може да се формулира като принципа на минимизиране на фармакотерапията. Това включва ограничаване на обхвата на фармакотерапията в цялостния комплекс от лечение на пациента само чрез количеството и продължителността на употребата на лекарства, без които лечението е или невъзможно (недостатъчно ефективно), или изисква използването на по-„опасни“ от фармакотерапия, методи на лечение. Осигуряването на този принцип се улеснява от правилната оценка на възможностите за поне частична замяна на фармакотерапията с такива нелекарствени методи за лечение на черния дроб като физиотерапия, балнеолечение, климатолечение, психотерапия, рефлексотерапияи т.н.

Принципът на рационалност предполага оптималното съотношение на ефикасност и безопасност на фармакотерапията, поради което се осигурява максимално възможен терапевтичен ефект на лекарствата с най-нисък риск от техните нежелани ефекти. Принципът на рационалност е в основата на изграждането на фармакотерапевтична тактика в конкретна клинична ситуация, чийто анализ дава възможност да се обоснове изборът на най-подходящото лекарство (комбинация от лекарства), лекарствена форма, доза и начин на приложение на лекарството в тялото, както и прогнозиране на продължителността на фармакотерапията. Последният се определя, като се вземе предвид не само очакваната динамика на заболяването, но и очакваната динамика на фармакологичния ефект и възможността за формиране на различни видове наркотична зависимост.При показания за комбинирана употреба на няколко лекарства принципът на рационалност включва медицинска оценка на сравнителната значимост на тези показания, за да се ограничи броят на предписаните лекарства (принципът на икономичната фармакотерапия). По този начин възможността за етиотропна терапия или назначаването на агенти, които прекъсват патогенезата на основния патологичен процес (възпаление, алергична реакция и др.), Може в някои случаи да елиминира или сведе до минимум необходимостта от употребата на симптоматични агенти или лекарства, действащи върху вторичните връзки на патогенезата.

Фармакотерапиятрябва да се контролира. Този принцип предвижда непрекъснат медицински анализ и оценка както на очакваните, така и на непредвидените резултати от употребата на лекарството, което позволява навременна корекция на избраната тактика на лечение чрез промяна на дозата и методите на приложение на лекарството, замяна на неефективно лекарство, което е причинило странични ефекти, с друг и т.н. Осигуряването на този принцип се основава на използването на обективни критерии и методи за оценка на качеството и степента на терапевтичния ефект, както и на ранното откриване на нежелани и странични ефекти на лекарствата. В съответствие с този принцип трябва да се избягва употребата на лекарства, чийто ефект не може да бъде оценен в очаквания срок поради липса на ясни критерии за постигането му.

Принципът на индивидуализация на фармакотерапията все още не е приложим във всички случаи, поради което интензивното развитие на научните предпоставки за неговото утвърждаване е една от основните характеристики на съвременния подход към лечението на наркотици. Отчитането на индивидуалните различия в действието на лекарствата в зависимост от състоянието на пациента и характеристиките на патогенезата на заболяването дава, според B.E. Watchala (1965), основата за борба с най-големия недостатък на фармакотерапията - шаблонът. Това също се улеснява от разкриването на модели, които определят променливостта на фармакокинетиката на лекарството в зависимост от генетичните характеристики на индивидите (вж. Фармакогенетика), възрастта на пациента, както и формата на патологията и специфичните условия за употреба на лекарството (фаза на патологичния процес, взаимодействие на комбинирани лекарства и др.). Практическото прилагане на принципа на индивидуализацията характеризира най-високото ниво на владеене на метода на фармакотерапията, определя се от широчината на клиничното мислене, високото ниво на обща терапевтична квалификация на лекаря и също зависи от пълнотата на информацията за взаимодействие на лекарството с тялото на пациента.

В съответствие с изложените принципи основните елементи на тактиката на рационалната фармакотерапия при конкретен пациент включват определяне на индикации за фармакотерапия, избор на лекарство, начини и средства за неговото приложение, определяне на дозата, избор на критерии и средства за контрол на фармакотерапията и обосновавайки отмяната му.

Показания за фармакотерапиясе определят въз основа на общите принципи на лечение на тази форма на патология, които лекарят счита в съответствие с установените диагнозазаболяване и възможни усложнения, оценка на неговото прогноза,степента на дисфункция, наличието на прояви на болестта, причиняващи страдание на пациента. Фармакотерапията не е показана, ако заболяването не е болезнено за пациента и прогнозираният изход не зависи от употребата на лекарства, както и в случаите, когато нелекарствените методи на лечение са не по-малко успешни, безопасни или имат предимства или дори неизбежни (например необходимост от спешни хирургични операции).

Ако има индикации за фармакотерапия, последната се определя от целите, постигането на които се предполага, че се осигурява от употребата на лекарството, въз основа на познаването на неговата фармакодинамика. Оценяват се и възможните противопоказания за фармакотерапия, сред които на този етап може да има неяснота в диагнозата (например противопоказания за употребата на аналгетици при остър корем) и несъвместимост на медикаментозно и нелекарствено лечение, напр. дефибрилацияза сърдечна аритмия след предходна употреба сърдечни гликозиди.Понякога неяснотата на диагнозата, напротив, може да бъде индикация за фармакотерапия за диагностика ex juvantibus. В някои случаи показанията за употребата на лекарства се определят от резултатите от пробното лечение.

Източниците на грешки при оценката на показанията за фармакотерапия могат да бъдат липсата на информираност на лекаря за сравнителната терапевтична стойност на различните методи на лечение, неправилна прогноза, но най-често неточността и непълнотата на диагнозата на заболяването. Например, относително висока честота на неоправдана употреба на сулфонамиди и антибиотици при вирусни респираторни заболявания се дължи на грешки в етиологичната диагноза.

В процеса на определяне на обхвата на фармакотерапията се обосновават индикации за комплексна фармакотерапия, т.е. използването на лекарства за различни цели и използването на комбинации от лекарства за постигане на една от целите на фармакотерапията. Показания за комплексна фармакотерапия могат да бъдат наличието на два или повече различни патологични процеса при пациент (поради усложнения или съпътстващи заболявания), всеки от които изисква лекарствено лечение (например развитие на белодробна емболия при пациент с циркулаторна недостатъчност срещу на фона на активен ревматизъм) или характеристики на хода на заболяването, изискващи едновременно провеждане на етиологична и патогенетична и (и) симптоматична фармакотерапия.

Целта на комбинацията от лекарства може да бъде засилване на терапевтичния ефект (с недостатъчна ефективност на едно лекарство) или увеличаване на вероятността (с непълна етиологична или патогенетична диагноза при тежко болен пациент), намаляване на дозата на токсично или нежелано лекарство , както и неутрализиране на нежелания ефект на основното лекарство. Укрепването на терапевтичния ефект, както и намаляването на дозата на лекарството, се постига чрез комбинация от синергисти на потенциране или адитивно действие на лекарства, които взаимно допълват спектъра на фармакологичното действие, както и чрез комбинация от основното лекарство с лекарство, което повишава неговия фармакологичен ефект. Рационални са например комбинацията от резерпин и дихидралазин за постигане на хипотензивен ефект: калиеви препарати с глюкоза и инсулин за елиминиране на хипокалиемия и др. Неутрализирането на нежеланото действие на основното лекарство се постига чрез комбинирането му с антагонисти на нежеланото действие или със средства, които компенсират причинените смущения. За тази цел те комбинират например нитроглицерин с ментол (антагонизъм в ефекта върху мозъчните съдове с възможен синергизъм в антиангинозния ефект), салуретици с калий-съхраняващи диуретици и калиеви препарати и др.

Грешките при избора на комбинации от лекарства и техните комбинации в рамките на комплексната фармакотерапия най-често се дължат на недостатъчна информираност на лекаря за лекарствена несъвместимост,което е особено често при предписване на лекарствени "коктейли" за интравенозни инфузии и при избора на комбинации за неутрализиране на нежеланите ефекти на лекарството, без да се отчита възможността за намаляване на техния терапевтичен ефект (както например при предписване на алкали за елиминиране на страничните ефекти на салицилати).

Избор на лекарстваили тяхната комбинация е един от най-критичните и трудни елементи на фармакотерапията. Той включва сравнение на характеристиките на действие, фармакокинетиката, токсичността и други свойства на лекарства от същия тип с особеностите на патогенезата на заболяването и неговите прояви при този пациент (като се вземат предвид общото му състояние, наличието на съпътстващи заболявания , спешността на ситуацията), както и съвместимостта на лекарствата, ако е необходимо, тяхната комбинация и други данни както за лекарството, така и за пациента. Така че, при показания за назначаване на сърдечни гликозиди за миокардна недостатъчност, лекарят не може да счита такива лекарства като коргликон, строфантин, целанид, дигоксин, дигитоксин за еквивалентни за избор само защото целевият кардиотоничен ефект е еднакво постижим при използване на който и да е от тях ( в еквивалентни дози). Например, за продължителна употреба от изброените лекарства не могат да бъдат избрани само интравенозни лекарства (Korglycon, Strofantin), а най-адекватните за тази клинична ситуация се избират от тези, използвани през устата. Ако пациентът има недостатъчност на аортната клапа, предимство има целанидът, който при същия кардиотоничен ефект намалява пулса в по-малка степен от дигоксина и цигитоксина. Последните лекарства имат предимства при тахисистолната форма на предсърдно мъждене, t . до, те инхибират атриовентрикуларната проводимост в по-голяма степен. Съпътстващата бъбречна недостатъчност възпрепятства избора на дигоксин (лекарството се екскретира главно в урината), а чернодробното заболяване възпрепятства избора на дигитоксин (лекарството се метаболизира главно). При едновременната употреба на сърдечни гликозиди с лекарства, които се свързват с плазмените протеини (например сулфонамиди), вземете предвид конкурентната способност за такава връзка в някои гликозиди (например дигитоксинът се свързва с плазмените протеини с 97%) и липсата му в други (например в строфантин). В спешна ситуация един от важните критерии за избор на конкретно лекарство е скоростта на настъпване на ефекта. По този начин максималният ефект при интравенозно приложение на сърдечни гликозиди се постига след прилагане на коргликон след 30 мин(започва след 5 мин), строфантин - след 40-60 мин(начало на действие в 5-10 мин), а дигоксин само след 1 1/2 -3 ч.

В процеса на избор на лекарства се прилага принципът на "икономична фармакотерапия", ако е възможно. Така че, при пациенти с високо кръвно налягане и коронарна болест на сърцето, проявяващи се с ангина пекторис и сърдечна аритмия, вместо комбинирана употреба на антихипертензивни, антиангинални и антиаритмични лекарства, в някои случаи е достатъчно да се предпише само едно лекарство от групата на b - блокери (вж. Адреноблокиращи агенти) за постигане на всички необходими ефекти (хипотензивен, антиангинален, антиаритмичен).

Колкото повече опит и по-висока квалификация има лекарят, толкова по-успешен е обикновено изборът на фармакотерапия, но често възникващата необходимост от употреба на лекарства преди завършване на прегледа на пациента с непълна диагноза (например при липса на данни за вече установения причинител на остра пневмония) обективно намалява вероятността за избор на оптималното лекарство за този случай. Следователно окончателният избор на лекарството понякога се налага в хода на лечението и за да не е само случайна последица от опити и грешки, лекарят трябва да анализира възможните причини за неефективността на предписаните преди това лекарства, за да рационализира избора на нов. Така например пълната липса на ефект от употребата на еритромицин при пациент с остра пневмония (ако не се дължи на ниска доза или намаляване на бионаличността на лекарството) определя избора на антибиотик с различен спектър на действие и прави нелогичен изборът на пеницилин с подобен спектър на действие.

Изборът на пътища и методи за приложение на лекарства. Има ентерален (орален и ректален) и парентерален начин на приложение на лекарството. Последните включват неинжектиране (сублингвално, под формата на вдишване, приложение върху кожата и лигавиците) и инжектиране (подкожно, интрамускулно, интравенозно, интраартериално), включително инжекции в кухината (субарахноидално, интраплеврално, в кухината на стави и др.), пътища на приложение. В този случай методите на приложение могат да варират. И така, интравенозно лекарството може да се прилага чрез пункционна игла и през катетър, приложението може да бъде бързо (болус), бавно струйно и бавно капково и т.н.

При избора на пътя и метода на приложение, степента на спешност на необходимата помощ, състоянието на системите на тялото, които осигуряват бионаличността на лекарството (стомаха и червата за ентералните лекарствени форми, периферното кръвообращение за лекарствата, прилагани подкожно и др.) се вземат предвид, както и характеристиките на заболяването, което определя предимствата на всякакви лекарствени форми и методи на приложение на лекарства, включително необходимостта от създаване на особено високи концентрации на лекарството в кръвта или във фокуса на патологичния процес. . В някои случаи е подходяща комбинация от начини на приложение на лекарството (например интравенозно и ендобронхиално приложение на антибиотик при остър белодробен абсцес).

Когато се използват лекарства перорално, съотношението на техния прием към времето на приема на храна е от голямо значение, което в зависимост от природата може значително да повлияе на ефекта и фармакокинетиката на лекарството в организма, променяйки рН на средата в стомаха и абсорбцията на лекарството, участвайки в разреждането на лекарството и взаимодействайки с тях до инактивиране. Така например, когато се приема гризеофулвин заедно с мазни храни, абсорбцията на лекарството се увеличава, когато се приема тетрациклин с мляко и други продукти, съдържащи Ca 2+, неговата бионаличност намалява. Повечето резорбтивни лекарства трябва да се приемат между храненията (60-30 минпреди хранене), освен ако изрично не са посочени условията за по-рационално отношение към ритъма и характера на храненето. Непосредствено преди хранене, по време или веднага след хранене се използват например ензимни препарати (стомашен сок, панкреатични ензими и др.).

Определяне на дозата на лекарствотопроизведени според начина на приложение. Разликите в дозата обаче могат да бъдат доста значителни. Така например дневната доза натриева сол на бензилпеницилин при интралумбално приложение при пациенти с гноен менингит (2000-5000 IU) е много по-малка, отколкото при интравенозно и интрамускулно приложение на лекарството (до 50 000 000 IU или повече).

Определяйки индивидуалната доза на лекарството, изхождайте от идеята за неговата средна доза, т.е. дозата, която осигурява терапевтични концентрации на лекарството в тялото с избрания начин на приложение при по-голямата част от пациентите (при така наречения среден пациент): индивидуалната доза се определя като отклонение от средната, необходима в конкретен случай. Необходимостта от намаляване на дозата възниква поради свързани с възрастта характеристики или патология на системите за елиминиране на лекарства, с хипопротеинемия, свръхчувствителност или ограничение на броя на рецепторите в целевите органи (например за сърдечни гликозиди при миокардит), с индивидуална свръхчувствителност на пациент към това или подобни по действие лекарства, което често се наблюдава, например, по отношение на кофеин, бензодиазепинови производни и др. Може да са необходими дози, по-високи от средните, когато бионаличността на лекарството е намалена, ниската чувствителност на пациента към него, както и при едновременната употреба на лекарства с конкурентни свойства или ускоряване на метаболизма или екскрецията на това лекарство. Индивидуалната доза на лекарството може да се различава значително от средната, посочена в справочниците: например индивидуалната доза атропин, която причинява сухота в устата, варира от 2 до 100 капки от 0,1% разтвор при различни хора. Ако тя надвишава одобрената по-висока доза, лекарят трябва стриктно да обоснове необходимостта и възможността за такова превишение. В процеса на употреба на лекарства, тяхната доза се коригира в зависимост от наблюдавания ефект и може да се промени с промяна в състоянието на пациента и общия обем на фармакотерапията.

Като се има предвид целта и в зависимост от продължителността на действие на прилаганото лекарство, се определя единична, дневна и понякога курсова доза. При определяне на еднократна доза критерият за нейната адекватност е необходимият терапевтичен ефект в очакваната продължителност на лекарството след еднократното му приложение. В някои случаи количеството на лекарството за еднократна употреба съответства на част от известната дневна доза, разделена на няколко еднократни дози. За да се осигури непрекъснатост на ефекта на лекарствата с кратко действие (няколко часа), тяхната дневна доза се изчислява въз основа на продължителността на действие на една доза, която определя интервалите между приема на лекарства през деня. Дози лекарства, които се натрупват в организма или дават кумулативен ефект (вж. Кумулация), могат да бъдат различни в началото на лечението (начални дози, натоварващи дози) и по време на лечението (поддържащи дози). За такива лекарства се разработват различни начални схеми на дозиране, осигуряващи различна скорост на настъпване на ефекта в зависимост от скоростта на насищане (например, схеми за бързи, средни и бавни скорости на дигитализация са разработени за дигиталисови кумулиращи сърдечни гликозиди). Поддържащата дневна доза се определя в такива случаи след постигане на терапевтичен ефект въз основа на количеството на лекарството, натрупано до този момент в тялото, и коефициента на дневно елиминиране на лекарството. Курсовата доза в повечето случаи се определя от динамиката на патологичния процес под въздействието на фармакотерапията и динамиката на ефективността на използваното лекарство. Редица лекарства се характеризират с намаляване на ефекта, тъй като се използват в резултат на тахифилаксия, ускорен метаболизъм поради индукция на чернодробни ензими, образуване на антитела към лекарството и по други причини. За лекарства, които са силно токсични или могат да причинят лекарствена зависимост, курсовата доза има регламентирани ограничения за абсолютното количество на използваното лекарство или за допустимата продължителност на употребата му.

Избор на критерии и средства за контрол на действието на лекарстватанеобходими както за оценка на терапевтичния ефект, така и за идентифициране на техните нежелани ефекти. Като критерии могат да бъдат избрани динамиката на субективните усещания на пациента (например болка, сърбеж, жажда, апетит, качество на съня и др.) И динамиката на обективните признаци на заболяването. Тъй като субективните усещания на пациента могат да бъдат много променливи, независимо от лекарството (да не говорим за възможността за дисимилация, влошаване), обективните критерии са за предпочитане. Търсенето им е желателно и в случай на употреба на лекарства, чийто ефект се оценява предимно субективно (например аналгетици, антидепресанти). По-специално трябва да се има предвид, че изчезването на всеки симптом на заболяването обикновено е придружено от разширяване на обхвата на функционалните възможности на пациента; това може да се открие с помощта на определени обективни тестове (например, увеличаване на обхвата на движение на засегнатата става след прием на аналгетик, промяна в поведението и интелектуалната дейност след употреба на антидепресант и др.).

Критериите за ефект или нежелано действие са само тези промени в състоянието на пациента, които могат да бъдат поставени в разумна връзка с употребата на лекарството. Например, убедителен показател за антикоагулантния ефект на хепарина е удължаването на времето за съсирване на кръвта.

Сравнителната стойност на клиничните, инструменталните и лабораторните методи на изследване като средство за обективен контрол на фармакотерапията се определя от степента на специфичност на промените, открити с тяхна помощ, за действието на дадено лекарство. Методите, които позволяват количествено характеризиране на контролирани промени, имат предимства, но само ако не са по-малко специфични. Така например контролът на насищането с дигоксин чрез динамиката на клиничните прояви на сърдечна недостатъчност и промените в ЕКГ е по-адекватен и по-добре допринася за откриването на дигиталисова интоксикация, отколкото чрез динамиката на концентрацията на лекарството в кръвта, което е изразено чрез количествени параметри, но не отразява ефекта на дигоксин върху миокарда.

Грешките при оценката на ефектите на дадено лекарство най-често са свързани с недостатъчно отчитане на факта, че идентифицирането на промените, очаквани от неговото действие, само по себе си не доказва причинно-следствената връзка на тези промени с фармакологичния ефект на това лекарство. Динамиката на наблюдавания симптом може да се определи и от такива причини като психотерапевтичен ефект, подобен на ефекта плацебо,съпътстващ ефект на друг агент, използван едновременно (например изчезване на екстрасистоли под действието на антиангинално, а не антиаритмично лекарство, използвано едновременно), както и възстановяване на нарушени функции, които не са свързани с лечение или регресия на патологичния процес. поради началото на възстановяване или ремисия на заболяването. Правилната оценка на връзката между признаците на подобрение на състоянието на пациента и действието на лекарствата ви позволява своевременно да преразгледате показанията за отделни лекарства, да отмените ненужните (например, ако свързаният ефект е достатъчен) или да ги замените с повече ефективни такива.

Обосновка за преустановяване и спиране на лекарствените продуктипълна фармакотерапия или някакъв етап от нея. Продължаването на фармакотерапията след възстановяване на пациента е противопоказано. В процеса на комплексна фармакотерапия необходимостта от отмяна на определено лекарство или тяхната комбинация е оправдана от постигането на целта на фармакотерапията, която обикновено се свързва или с завършването на патологичния процес (за етиотропни и патогенетични лечебни средства), или с възстановяването или компенсирането на всяка функция, чието нарушение е служило като индикация за назначаването на това лекарство. В допълнение, обосновката за оттегляне на лекарството по време на терапията може да бъде: намаляване или изчезване на терапевтичния ефект поради особеностите на фармакологичното действие на лекарството или образуването на необратими промени в целевите органи по време на заболяването; преобладаването на даден етап от терапията на противопоказанията над показанията за предписване на лекарството поради динамиката на патологичния процес или поради увеличаването на риска от опасни последици от употребата на лекарството във времето (особен случай на такава обосновка за анулиране е завършване на курса за лекарства с регулирана курсова доза или продължителност на употреба); проявата на токсичен или страничен ефект на лекарството, изключвайки възможността за заместване на лекарството (например интоксикацията с дигиталис е абсолютно противопоказание за употребата на всички сърдечни гликозиди).

Отмяната на лекарството е абсолютно противопоказана, ако това е единственото средство за поддържане на жизнените функции - дишане, кръвообращение, метаболизъм. Противопоказание за премахването на лекарството може да бъде и декомпенсацията на функциите, които осигуряват адаптирането на пациента към околната среда, което се очаква във връзка с премахването му.

При някои заболявания, както и при вродени и придобити патологични състояния, има нужда от т. нар. поддържаща фармакотерапия за дълго време, понякога за цял живот. Това се случва в случаите, когато лекарството се използва като средство за заместваща фармакотерапия (например инсулин при захарен диабет), при формирането на лекарствено-зависим вариант на хода на заболяването със заплаха от смърт поради отнемане на лекарството ( например глюкокортикоиди при хормонално-зависима бронхиална астма), както и при корекция на стабилни функционални нарушения, които значително влияят върху адаптацията на пациента към околната среда и прогнозата на заболяването (например, доживотна употреба на сърдечни гликозиди при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност със сърдечно заболяване).

Ако има индикации и няма противопоказания за спиране на лекарството, лекарят определя необходимата скорост на отнемане, като взема предвид факта, че промените в тялото, причинени от лекарството, могат да придобият патогенно значение в случай на едновременно спиране на приема му - така наречения синдром на отнемане. В най-голяма степен това се отнася за лекарства, които действат на ниво регулаторни системи със структури за обратна връзка (вж. Функционални системи), преди всичко към хормони и средства за медиаторно действие. Така, например, с премахването на дългосрочната употреба на глюкокортикоиди е възможно развитието на надбъбречна недостатъчност (поради липса на адренокортикотропен хормон); внезапното спиране на клонидин при хипертоници е причина за тежки хипертонични кризи и др. Възможните опции за отнемане включват: спиране на приложението на лекарството, което е възможно за по-голямата част от лекарствата в случай на краткосрочна употреба; анулиране чрез постепенно намаляване на дневната доза във времето, необходимо за регресия на функционалните промени, свързани с фармакологичния ефект (например, повишена чувствителност на адренергичните рецептори поради употребата на симпатолитици или адренорецепторни блокери), или за възстановяване на потиснати от лекарството функция (например, секреция на адренокортикотропен хормон, потиснат от въвеждането на глюкокортикоиди); анулиране "под прикритие" на друго фармакологично лекарство, което предотвратява развитието на нежелани ефекти от отнемането (например премахване на глюкокортикоиди на фона на употребата на "хормоносъхраняващи" противовъзпалителни, имуносупресивни или други лекарства. Всеки от Изброените варианти се избират, като се вземе предвид прогнозата на така наречения синдром на отнемане въз основа на конкретни данни за фармакодинамиката на лекарството и функционалното състояние на системите, участващи в проявите на фармакологичния ефект.

Характеристики на фармакотерапията при деца и възрастни хора.До средата на 20 век. характеристиките на фармакотерапията са изследвани главно при деца и едва през 60-те години. в рамките на възрастовата фармакология се появи гериатрична посока.

Фармакотерапия при децасе различава в по-сложен подход за определяне на своята тактика, т.к. по естеството на взаимодействието с повечето лекарства, тялото на детето се доближава до тялото на възрастен едва на 12-14-годишна възраст. Разликите в състоянието на системите, които реагират с лекарството и определят неговия транспорт, метаболизъм и екскреция в различни периоди от постнаталното развитие на детето, са толкова значителни, че изключват всякаква стандартизация в тактиката на фармакотерапията при деца, без да вземат предвид степента на развитие на тези системи за даден възрастов период.

Най-вече характеристиките на взаимодействието на тялото с лекарството се изразяват при новородени и кърмачета. За бионаличността на лекарствата в ентерални лекарствени форми през тези периоди, изобилието от циркулаторна и лимфна васкуларизация на стомаха и червата, ниската киселинност на стомашния сок (3-4 пъти по-ниска, отколкото при възрастни) и високата пропускливост на порите на чревната стена за големите молекули са от съществено значение. Като цяло тези характеристики улесняват пасивния транспорт на лекарства, особено алкалоиди (кофеин и др.), Докато бионаличността на лекарства, които изискват активен транспорт, е намалена при кърмачета (например тетрациклин, рибофлавин, ретинол се абсорбират по-лошо). Количеството албумин в плазмата на новородени и кърмачета е по-малко, отколкото при възрастни, докато много лекарства са по-слабо свързани с протеини и по-лесно се изместват от естествени метаболити, като билирубин. Това създава условия за повишена десорбция (освобождаване от свързване с протеини) на свързани с протеини лекарства (дигоксин, сулфонамиди и др.) И увеличаване на свободната фракция на лекарството в кръвта със съответно увеличаване на действието до токсично, което е особено важно е да се има предвид при хипербилирубинемия на новородени и при комбинирана употреба на лекарства, които са конкурентно свързани с плазмените протеини. Някои лекарства се отстраняват по-бавно от кръвта, колкото по-малко е детето. По този начин полуживотът на сибазон от кръвта при недоносени новородени е 2 пъти по-дълъг, отколкото при доносени, и 4 пъти по-дълъг, отколкото при деца на възраст 4-8 години.

Разпределението на лекарствата в тялото на детето следва същите модели като при възрастен, но проникването на повечето от тях в различни органи, включително мозъка, при новородени и кърмачета е по-високо, отколкото при по-големи деца, поради непълно развитие. на хистохематични бариери. Това се дължи по-специално на повишения прием на различни мастноразтворими лекарства в мозъка, вкл. редица хапчета за сън, чийто инхибиторен ефект върху мозъка на новородените е по-изразен, отколкото при възрастните. В същото време много от тези лекарства се сорбират от мозъчната тъкан в по-малка степен; при новородени съдържа по-малко липиди. Характеристиките на кинетиката на водоразтворимите лекарства се определят от големия обем извънклетъчна вода в тялото на новородени и кърмачета, както и от високата скорост на обмен на извънклетъчна вода (почти 4 пъти по-висока, отколкото при възрастни), което допринася за по-бързо елиминиране на лекарствата.

Метаболитното инактивиране на лекарствата при деца е ограничено поради по-малката маса на чернодробния паренхим, ниската активност на окислителните ензими и системата за детоксикация чрез образуване на конюгати с глюкуронова киселина, която завършва образуването си едва до 12-годишна възраст. При новородени са установени и качествени разлики в биотрансформацията на редица лекарства (например хлорпромазин, сибазон, промедол), характеризиращи се с образуването на метаболити, които не се срещат при по-големи деца и възрастни. Изобилието от изключения от моделите, установени при възрастни, изисква познаване на характеристиките на биотрансформацията на отделните лекарства. Известно е например, че при новородени и кърмачета значително се забавя метаболизмът на амидопирин, бутадион, сибазон, хлорамфеникол, морфин и редица други лекарства. Достатъчно обоснована трябва да се счита позицията, според която при деца скоростта на метаболизма на лекарствата, завършваща с образуването на конюгати със сярна киселина, не се различава значително от тази при възрастни, а за лекарства, инактивирани в резултат на образуването на конюгати с глюкуроновата киселина метаболизмът е толкова по-бавен, колкото по-малка е възрастта на детето.

Екскрецията на лекарства от бъбреците при новородени и деца от първата година от живота обикновено се забавя както поради по-ниската, отколкото при възрастни, гломерулна филтрация (според освобождаването на креатинин - около 2 пъти), така и по-ниската пропускливост на базалната мембрана на бъбречните гломерули и поради непълното развитие на ензимите системи, които осигуряват екскреция в тубулите на бъбреците на лекарства и техните метаболити. Някои лекарства, като бензилпеницилин, при деца вече на възраст 2-3 месеца. се отделя със същата скорост, както при възрастни.

При избора на лекарство, в допълнение към характеристиките на неговата фармакокинетика при деца, се вземат предвид и характеристиките на неговата фармакодинамика, които зависят от нивото на развитие на системите, които определят прилагането на фармакологичния ефект в дадена възраст на детето. дете. Например, хипотензивният ефект на ганглиоблокерите при деца от първите две години от живота е слаб, при кърмачета хипертензивният ефект на ефедрин е отслабен с изразен ефект върху кръвното налягане на мезатон и др. Терапевтичното значение на очаквания фармакологичен ефект е свързано с риска от нежелани лекарствени реакции, чиято вероятност и естество не са еднакви при деца на различна възраст и при възрастни. Така например, в сравнение с по-големите деца при деца от първите 3 месеца. живот, вероятността от развитие на хемолиза и метхемоглобинемия поради употребата на нитрофурани, викасол и други лекарства е много по-висока, поради високото съдържание на фетален хемоглобин в кръвта им. Вероятността от токсични ефекти на лекарства в еквивалентни (на единица телесно тегло) дози при новородени и кърмачета е по-ниска за някои лекарства (адреналин, стрихнин), за други е по-висока (морфин, хлорамфеникол, тетрациклин и др.). Като се вземат предвид нежеланите ефекти на лекарствата, I.V. Марков и В.И. Калиничева (1980) разграничава групи лекарства, чиято употреба при новородени не е по-опасна, отколкото в други възрастови групи (пеницилини, макролиди, нистатин, кофеин, фенобарбитал и др.); лекарства, използвани с повишено внимание (атропин, хлорпромазин, амидопирин, сърдечни гликозиди, аминофилин, гентамицин, линкомицин); лекарства, противопоказани при новородени (левомицетин, тетрациклин, канамицин, мономицин, налидиксова киселина, сулфонамиди, салицилати, морфин и морфиноподобни аналгетици).

Определянето на дозата на лекарството при деца не може да се ограничи до търсенето на критерии за еквивалентност на дозата на възрастен (по телесно тегло, телесна повърхност и т.н.), тъй като метаболизмът и екскрецията на лекарствата в. децата могат да бъдат качествено различни от тези на възрастните. Средните дози на лекарствата се определят от клиничния опит от употребата им в различни възрастови групи деца. Въз основа на този опит са установени общи модели на дозиране в единици маса (грамове, милиграми), обем (капки, милилитри), активност на 1 килограмателесно тегло или 1 м 2телесна повърхност или за 1 месец или 1 година от живота на детето за отделни лекарства (анаприлин, еуфилин и др.), а по-сложно - в милиграми на 1 килограмателесно тегло за определени възрастови периоди (като се вземат предвид свързаните с възрастта промени в системите за метаболизъм на лекарствата и реактивността на тялото на детето).

Изборът на критерии за ефект и средства за контрол на лекарственото действие при деца във всички възрастови групи е ограничен главно от обективни признаци на динамиката на патологичния процес, синдром или симптом, т.к. субективните критерии (информативност на оплакванията на пациента) са много по-малко ценни, отколкото при възрастните, а при децата от първата година от живота те обикновено отсъстват. Използването на обективни инструментални контроли също е ограничено, което изисква активно участие на пациента в изследването (определена поза, произволно забавяне или учестяване на дишането и др.). Всичко това затруднява провеждането на контролирана фармакотерапия, особено при малки деца. Съответно се увеличава значението на непрекъснатото клинично наблюдение на най-малките отклонения в състоянието на различни функции и поведение на детето на фона на употребата на лекарството, особено в очакваните периоди на неговото фармакологично действие.

Анулирането на лекарства при деца се извършва по същите причини, както при възрастните.

Фармакотерапия при пациенти в напреднала и сенилна възрастпридобива характеристики, тъй като тялото претърпява промени в метаболизма, бариерните функции на тъканите, метаболизма и системите за отделяне на лекарства, както и чувствителността към лекарства на различни органи и реактивността на тялото като цяло. Липсата на предпазливост при избора и дозирането на лекарства при пациенти в напреднала възраст е очевидно една от причините за тяхната по-голяма честота на странични ефекти (според различни изследователи при хора над 70 години страничните ефекти на лекарствата се наблюдават 3-7 пъти по-често, отколкото при пациенти на възраст 20-30 години).

Бионаличността на лекарствата, използвани ентерално при възрастни хора, е намалена поради намаляване на секреторните, двигателните и абсорбционните функции на стомашно-чревния тракт. Разпределението на лекарствата се влияе от намаляването на съдържанието на вода в тялото и количеството албумин в кръвта, което е характерно за възрастните и сенилни хора, намаляването на масата на повечето органи, броя на функциониращите кръвоносни съдове и стесняване на техния лумен и промяна в пропускливостта на хистохематичните бариери. Масата на чернодробния паренхим при лица над 70-годишна възраст е намалена, антитоксичната функция на черния дроб е намалена, активността на окислителните ензими е отслабена. Това е свързано със забавяне на метаболизма на лекарствата, по-специално тези, чието инактивиране завършва с образуването на сулфати. Скоростта на отделяне на лекарства от бъбреците също се намалява поради отслабването на енергозависимата екскреция през епитела на тубулите, намаляване на броя на функциониращите нефрони (при лица над 70 години те стават 30-50 % по-малко), намаляване на ефективността на бъбречния плазмен поток и скоростта на гломерулна филтрация.

Тактиката на фармакотерапията при пациенти в напреднала и сенилна възраст трябва да включва: ограничаване на избора на лекарства с ниска токсичност: предписване на по-високи дози при първоначалната употреба на лекарства в ентерални лекарствени форми; намаляване на дозата на лекарствата (особено при парентерално приложение), екскретирани от бъбреците или бавно метаболизирани в черния дроб. Дозите на някои лекарства (невролептици, кардиотоници, диуретици и др.), Препоръчвани за първоначална употреба при хора в напреднала и сенилна възраст, са средно 1/2 доза от възрастен на средна възраст. Тези разпоредби обаче не се прилагат за всички лекарства (например витамини, много антибиотици и сулфонамиди могат да се използват в нормални дози), следователно, за да се разработи рационална фармакотерапевтична тактика, трябва да се вземе предвид особеността на фармакологичните ефекти, които при възрастни и сенилни хора се определя от промени в чувствителността към определени лекарства и дори качествени промени в реакциите към отделни лекарства.

При хора в напреднала и сенилна възраст са установени закономерни характеристики на реакциите към лекарства, действащи върху централната нервна система, което е свързано по-специално с увеличаване на стареенето на тялото на дистрофични промени в невроните, с намаляване на броя на нервни клетки и броя на аксоните, а също и с намаляване на функционалната активност на ц.н.с. Показано е, че за проявата на възбуждащ ефект върху c.n.s. фенамин, стрихнин, ефедрин при възрастните хора са необходими по-големи дози от тези лекарства, отколкото при хора на средна възраст. Към лекарства, които потискат централната нервна система, по-специално към барбитурати и други хипнотици. невролептици от различни групи, включително резерпин, наркотични аналгетици, някои бензодиазепинови производни (хлозепид) и др., напротив, се отбелязва повишена чувствителност. Директният фармакологичен ефект на тези лекарства се постига в по-малки дози и често се комбинира с изразени прояви на нежелани реакции (потискане на дишането, мускулна релаксация, възбуждане на центъра за повръщане), докато употребата на тези лекарства в дози, които са терапевтични за средни възрастни хора често води до интоксикация. По този начин трябва да се внимава, когато се използват дори нискотоксични хипнотици и седативи при възрастни хора (описани, например, отравяне с бромид), особено невролептици.

При възрастните хора по-често, отколкото в други възрастови групи, има нужда от употребата на кардиотонични, антихипертензивни и диуретични лекарства. Клиничните наблюдения показват повишена чувствителност на миокарда на възрастните хора към токсичния ефект на сърдечните гликозиди. Това благоприятства избора на лекарства с ниска кумулативност, бавния темп на първоначална дигитализация и изисква по-често проследяване на адекватността на избраната доза. При избора на антихипертензивни лекарства се взема предвид повишен риск от рязко понижаване на кръвното налягане и протостатичен колапс с употребата на ганглиоблокери, симпатолитици, както и нежелан ефект върху централната нервна система. редица лекарства (резерпин, дехидралазин). Под въздействието на салуретици при възрастните хора може да има по-изразена загуба на калий (на единица обем диуреза) с по-лоша толерантност към тези загуби и способността за възстановяване на електролитния баланс, отколкото при хората на средна възраст. В същото време често се отбелязва свръхчувствителност към действието на алдостеронови антагонисти, в резултат на което те могат да се използват в по-ниски дози.

Има причини да се смята, че едновременната употреба на витаминни комплекси, по-специално витамини B 1, B 6, B 15, допринася за повишаване на ефективността и намаляване на нежеланите последици от фармакотерапията при хора в напреднала и сенилна възраст.

Характеристики на фармакотерапията при бременни жени и кърмачки.Предотвратяването на нежеланите ефекти върху плода и кърмачето на лекарства, които преминават през плацентата или се екскретират в майчиното мляко, е централно място в тактиката на фармакотерапията при бременни жени и кърмачки.

Характеристики на фармакотерапията при бременни женидо голяма степен се определят от прогнозата за ефекта на лекарството върху развиващия се плод. Плацентарната бариера е пропусклива в различна степен за по-голямата част от лекарствата. Попадайки в кръвта и тъканите на плода, лекарството може да предизвика: фармакологичен ефект; ембриотоксичен ефект, нарушено развитие на плода, тератогенен ефект.

Фармакологичният ефект върху плода, в зависимост от дозата на лекарството, може да се различава значително от този, наблюдаван при бременна жена. По този начин назначаването на бременна жена с индиректни антикоагуланти в дози, които причиняват умерено намаляване на протромбина при нея, може да причини множество кръвоизливи в тъканите на плода. Количествените и качествените характеристики на фармакологичния ефект в тялото на плода се определят от несъвършеното развитие на неговите системи, които взаимодействат с лекарствата, особеностите на тяхното разпределение в тъканите (например мезатон се натрупва в мозъка на плода 3 пъти повече, отколкото в бременна жена), метаболизъм и екскреция.

Ембриотоксичният ефект е най-характерен за лекарства, които са инактивирани от метаболизма си, т.к ензимната активност на чернодробните микрозоми в плода е ниска. Несъвършеният метаболизъм обяснява високата токсичност за плода на левомицетин, морфин, краткодействащи барбитурати (хексенал, тиопентал-натрий) с по-малка токсичност на дългодействащи барбитурати (барбитал, фенобарбитал), които се екскретират от тялото предимно непроменени. Особена форма на необичайното действие на лекарства, които изместват свързания с протеини билирубин, е така наречената жълтеница на мозъчните ядра. Наблюдава се при плода, когато се предписва на бременни жени за дълго време или във високи дози лекарства, свързани с плазмените протеини (сулфонамиди, сибазон, хидрокортизон и др.), И се обяснява със слабостта на кръвно-мозъчната бариера в плода и слабата връзка на билирубина с плазмения протеин.

Индиректният ефект на лекарствата върху развитието на плода има различни форми. Те включват, например, фетални респираторни нарушения, дължащи се на намаляване на плацентарния кръвоток или хипоксемия, когато бременни жени използват адреномиметици, които причиняват вазоспазъм, хемоглобин-свързващи вещества (нитрити), лекарства, които провокират прибременна екзацербация на бронхиална астма (ацетилсалицилова киселина и др.); дефицит на витамини от група В при използване на антибиотици, диуретици, лаксативи; калциев дефицит при използване на тетрациклин; синдром на хиперкортизолизъм, дължащ се на изместването на кортизола от лекарства, свързани с плазмените протеини.

Тератогенният ефект на лекарствата е най-силно изразен през така наречените критични периоди на ембриогенезата - периода на имплантация (първата седмица след зачеването), периода на плацентация (9-12 седмици) и особено през периода на органогенезата (3- 6 седмици от бременността). От втория триместър на бременността вероятността от тератогенен ефект на лекарствата намалява, но не е напълно изключена, т.к. фините процеси на функционална диференциация на феталните тъкани продължават. Смята се, че тератогенният ефект на някои лекарства се дължи на способността им да се включат в метаболизма на плода поради сходството на химичната им структура с естествените метаболити (например, тератогенната активност на халидомид се свързва със сходството му с рибофлавин). При експерименти с животни аномалиите в развитието на плода се причиняват от голям брой лекарства, но тъй като са установени и видови различия, стойността на експерименталните данни за прогнозиране на тератогенния ефект на отделните лекарства при хора не е висока. От средствата, засягащи централната нервна система, тератогенна активност е установена, в допълнение към талидомид, в производни на фенотиазин (причиняващи различни аномалии в развитието при животни и фокомелия при хора), резерпин, мепротан, хлозепид; експериментално установена висока тератогенна активност на някои витаминни препарати, по-специално ретинол (цепнато небце при 100% от животните, аненцефалия при 50%. възможна микрофталмия, липса на леща), никотинова киселина, както и бензилпеницилин (синдактилия при 45% от животните ), адренокортикотропен хормон, кортизон, цитостатични средства.

По този начин, като се вземе предвид ефектът на лекарствата върху плода, всеки фармакотерапияв първия триместър на бременността има относителни противопоказания поради непълните към момента данни за тератогенната активност на лекарствата. В следващите периоди на бременността има противопоказания за лекарства с ембриотоксичен ефект и нарушаващи нормалното развитие на плода, както и за лекарства, които влияят на родовата дейност. Фармакотерапията се провежда през този период само при сериозни показания, включително появата на заболявания, които сами по себе си нарушават хода на бременността и развитието на плода.

Най-често необходимостта от употребата на лекарства при бременни жени възниква във връзка с инфекциозни заболявания, както и флеботромбоза, която често усложнява хода на бременността, артериална хипертония и оток. При избора на лекарства в тези случаи се взема предвид техният относителен риск за плода през този период на бременността.

От антибактериалните средства през първия триместър на бременността, ампицилин, който няма тератогенна активност, оксацилин, който слабо прониква през плацентарната бариера, комбинация от тези лекарства (ампиокс), както и цефалоспорини.Въпреки това, във високи дози, тези лекарства, подобно на сулфонамидите, могат да причинят появата на "жълтеница на мозъчните ядра" в плода. Еритромицинът прониква сравнително слабо през плацентарната бариера (концентрациите във феталната плазма са 5 пъти по-ниски, отколкото в плазмата на майката). През първия триместър на бременността дългодействащите сулфонамиди са противопоказани, т.к. имат тератогенна активност. Във всички периоди на бременност трябва да се изключи употребата на тетрациклин и левомицетин, които имат изразен ембриотоксичен ефект.

От антикоагулантите се предпочита хепаринът, който не преминава през плацентарната бариера и следователно е безвреден за плода. Индиректните антикоагуланти са противопоказани не само поради риска от кръвоизливи в плода, но и употребата им през първия триместър на бременността също заплашва с аномалии в развитието.

Антихипертензивните лекарства и диуретиците често се използват при токсикоза през втората половина на бременността, когато тератогенният ефект е малко вероятен. За предпочитане е метилдопа, по-рядко октадин, при хипертонични кризи венозно - апресин (40-100 мг) и дихлотиазид (150-200 мг) под формата на еднократни инфузии (трябва да се помни, че продължителната употреба на дихлотиазид причинява развитие на хипергликемия, хипербилирубинемия и тромбоцитопения в плода). Резерпин, чиято биотрансформация е бавна дори при новородено, в дневна доза за бременна жена е повече от 0,5 мгможе да причини хиперсекреция в носа и бронхите на плода и в резултат на това запушване на дихателните пътища. Използването на ганглиоблокери се избягва поради заплахата от мекониален илеус в плода.

От диуретиците фуроземидът има тератогенна активност, но през втората половина на бременността употребата му практически не е ограничена. Когато се използва дихлотиазид при бременни жени с прееклампсия, се взема предвид възможността за повишаване на нивото на пикочната киселина в кръвта.

Характеристики на фармакотерапията при кърмещи майкиса намалени, за да се намали рискът от нежелани ефекти на лекарствата, приемани от майката, върху кърмачето. Те влизат в тялото на детето по време на хранене и могат да имат токсичен ефект върху лекарствата, използвани за измиване на зърната, по-специално разтвори на борна киселина (натрупват се в тъканите на детето, водят до метаболитна ацидоза и увреждане на бъбреците) и оловен ацетат (заплахата интоксикация с олово с развитие на енцефалопатия). Жените, които използват такива разтвори, трябва да измият добре зърната си с вода, преди да нахранят бебето.

Екскрецията на различни лекарства от млечната жлеза е различна; концентрацията на някои от тях (например тиоурацил) в кърмата може да бъде няколко пъти по-висока, отколкото в кръвната плазма на майката, което може да причини както фармакологични ефекти, така и токсични ефекти върху тялото на детето. Дори малко количество лекарства, които проникват в кърмата, не винаги е безопасно както по отношение на токсичните ефекти (поради несъвършенството на метаболизма на лекарствата в тялото на бебето), така и поради възможна сенсибилизация на тялото на детето с образуването на лекарствена алергия.Литиевите соли, тиоурацил, налидиксова киселина, амантадин, златни препарати, препарати с радиоактивен калций и йод са противопоказани за кърмещи майки. Колкото по-ниска е възрастта на бебето, толкова по-противопоказано е лечението на майката с изониазид (нарушава усвояването на витамин В6), хлорамфеникол (токсичен ефект), тетрациклини (нарушено развитие на зъбите, скелета на детето); сулфонамиди, салицилати трябва да се използват с повишено внимание. Ако е необходимо да се използват тези лекарства от кърмачка за дълго време или във високи дози, препоръчително е детето да се прехвърли на изкуствено хранене.

Библиография: Votchal B.E. Скици на клиничната фармакология, М., 1965; Западнюк В.И. Гериатрична фармакология, Киев, 1977 г.; Маркова И.В. и Калиничев В.И. Педиатрична фармакология, Л., 1980; Хмелевская С.С. Организация на медицинските грижи за възрастни и стари хора, Киев, 1983 г.

Патологични промени в костно-ставния апарат са възникнали още при нашите далечни предци. И съвременната медицина носи разочароващи факти: повече от половината от населението на нашата страна (над 65 години) страдат от ставни заболявания; един от тях - артрозата - не засяга само 3% от възрастните хора, останалите се сблъскват с неговите прояви. Ревматоидният полиартрит след 5 години от началото на развитието му води до инвалидност. Основната причина за това явление е липсата на адекватно лечение, затова е разработен международен протокол за лечение на хронични ставни заболявания.

Болката като постоянен спътник на живота

За почти всеки човек с диагноза полиартрит болката става постоянен спътник в живота. Най-често болката е свързана с развитието на възпаление на вътрешния слой на ставната торба, който покрива повърхността на всички елементи, които образуват ставата (включително сухожилията), с изключение на хрущяла. Основните функции на този слой са храненето на хрущяла, омекотяването и защитата на ставната кухина от проникване на инфекция в нея.

Изследванията показват тъжна картина:

• при 1/5 от всички пациенти с полиартрит постоянната болка в интензитета надвишава средния праг;
• интензитетът на болката засяга повече продължителността на живота на възрастните хора, отколкото рискът от развитие на животозастрашаващи състояния.

Острата болка причинява развитието на функционална непълноценност на ставата още в ранните стадии на заболяването. Той потапя човек в състояние на постоянен емоционален стрес, тревожност и дори депресия, което от своя страна води до сърдечно-съдови нарушения. Следователно премахването на синдрома на болката е приоритет при лечението на полиартрит от всякакъв произход.

Официални стандарти за фармакотерапия

Първият проблем, към който са насочени звената във веригата на правилно подбрана терапия, е премахването на болката. В традиционната фармакологична практика за тази цел се използват аналгетици и нестероидни противовъзпалителни средства.

Първа връзка: противовъзпалителна терапия

Възпалението на ставата протича с отделянето на специфични протеини (възпалителни медиатори), които предизвикват разпадането на ставните тъкани и появата на общи симптоми: висока температура, умора, слабост. НСПВС инхибират синтеза на тези протеини и подобряват цялостното благосъстояние. Обикновено се предписват следните лекарства:

• диклофенак;
• индометацин;
• пироксикам;
• ибупрофен.

Но представителите на тази група лекарства имат много странични ефекти, които причиняват развитието на вторични патологии на фона на основното лечение. Така че са установени следните видове отрицателни ефекти на тези лекарства върху тялото на пациента:

• увреждане на стомашно-чревния тракт, способността да провокира образуването на ерозия и кървене;
• увреждане на бъбречната тъкан, което води до развитие на интерстициален нефрит;
• изразен отрицателен ефект върху клетките и чернодробната функция;
• опасността от употреба при пациенти със съпътстващи белодробни заболявания, поради способността да провокират пристъпи на бронхоспазъм;
• забавяне на процесите на възстановяване на хрущялния слой на ставата;
• повишаване на кръвното налягане.

Тези странични ефекти значително намаляват качеството на живот на пациентите с полиартрит. Затова фармаколозите насочиха усилията си към създаването на ново поколение противовъзпалителни лекарства и постигнаха добри резултати.

Лекарствата от ново поколение (така наречените селективни инхибитори на COX2) са в състояние да потиснат синтеза на протеини, които провокират възпаление не само в ставите, но и в други органи и тъкани, по-специално в кръвоносните съдове. В същото време те имат редица предимства пред своите предшественици:

• много по-малко вероятно да предизвика развитие на вторична патология от страна на храносмилателната система;
• нямат отрицателен ефект върху синтеза на нови клетки на хрущялната тъкан на ставата;
• не разрушавайте бъбречната тъкан;
• инхибират образуването на клетки, които разрушават костната тъкан, поради което са особено ефективни при съпътстваща остеопороза;
• могат да се използват при пациенти с артериална хипертония, тъй като не влияят значително на повишаването на стойностите на кръвното налягане;
• може да се използва дълго време като основно фармацевтично средство при пациенти с деформиращ остеоартрит с изразен синдром на постоянна болка.

Въпреки това, много лекари упорито продължават да лекуват полиартрит с лекарства от друга група НСПВС, придържайки се към остарелите стандарти на лечение. Освен това има необосновани предположения за отрицателния ефект на селективните COX 2 инхибитори върху състоянието на сърдечно-съдовата система и тяхната способност да причиняват чернодробна дисфункция. Последните изследвания доказват непоследователността на подобни твърдения.

Основните представители на тази група лекарства:

• нимезулид;
• мелоксикам;
• селебрекс (целекоксиб);
• рофекоксиб;
• етодолак;
• цимикоксиб и други коксиби;
• лорноксикам.

Въпреки това, когато се приема дори най-ефикасното от тези лекарства, е необходимо да се намери оптималната доза, тъй като малките количества водят до недостатъчен ефект, а твърде големите дози са токсични. Nimesulide (nise) е най-ефективен при дневна доза от 200 mg; Мелоксикам - 15 mg, Celebrex - 100-400, средно 200 mg.

Втора връзка: аналгетици

Европейските и местните ревматолози се придържат към гледната точка, че основното лекарство за лечение на полиартрит трябва да бъде анестетик, а курсът на приемане на НСПВС трябва да бъде отстрани и да бъде възможно най-кратък. Но като се има предвид факта, че полиартритът е дългосрочно заболяване, което е придружено от постоянно възпаление на ставните елементи, много експерти все още поставят на първо място нестероидните противовъзпалителни средства.

Най-известните лекарства, използвани сред аналгетиците, са катадолон, реопирин и бутадион. Последното лекарство се предлага и под формата на мехлем, което позволява да се прилага локално в лезията.

Трета връзка: хондропротектори

Хондропротекторите са бавнодействащи лекарства, които ви позволяват да контролирате процесите, протичащи вътре в ставата с полиартрит. Те се основават на един от 2-те основни компонента на хрущяла: глюкозамин и хондроитин. Има лекарства, които включват и двата компонента.

Няма фундаментална разлика в ефектите от приемането на един от горните компоненти, тъй като те са тясно свързани в тялото: глюкозаминът стимулира производството на хондроитин, а хондроитинът, разграждайки се, образува глюкозамин. И двата инструмента могат не само да забавят разпадането на хрущялните слоеве на ставата, но и частично да ги възстановят. Освен това е доказано, че тези лекарства имат аналгетичен и противовъзпалителен ефект. Противовъзпалителните свойства на хондроитина ни позволяват да го разглеждаме като обещаващо лекарство за лечение на заболявания, които не са свързани с опорно-двигателния апарат.

Основните лекарства от тази група:

• терафлекс (комплексна подготовка);
• хондроитин сулфат;
• дона (монопрепарат на базата на глюкозамин);
• артра.

Всички те трябва да се приемат продължително време, тъй като първият ефект се проявява едва след месец от началото на приема.

Четвърта връзка: мускулни релаксанти

Тези лекарства елиминират рефлексните мускулни спазми като един от факторите, които провокират развитието на болка. Те повишават терапевтичната активност на нестероидните противовъзпалителни средства с около 1/4.

Използването на мускулни релаксанти помага да се постигне следният ефект:

• намаляване на синдрома на болката;
• предотвратяват образуването на контрактури;
• подобряване на функцията на опорно-двигателния апарат.

Най-често се използват релаксанти от централен тип действие: сирдалуд, мидокалм, баклофен, транксен, диазепам. Всички те имат широк спектър от странични ефекти: причиняват сънливост, мускулна слабост, сухота в устата, понижаване на кръвното налягане. Sirdalud и midokalm се считат за най-меките препарати.

Народни средства като допълнение към основното лечение

Традиционната медицина предлага голямо разнообразие от средства за лечение на полиартрит. Най-ефективни от тях са средствата за апи- и фитотерапия.

Сред пациентите с полиартрит е популярно лечение с компреси или разтривки с различни спиртни тинктури. Това наистина е добър начин за облекчаване на болката и донякъде намаляване на възпалението, но трябва да се помни, че традиционната медицина все още не може да предложи ефективно патогенетично лечение на полиартрит. Следователно, неговите методи могат да се използват само заедно с традиционния режим на лечение.

Не трябва да забравяме, че традиционната медицина често използва продукти, базирани на растителни суровини. А съвременните условия на околната среда карат човек дълбоко да се съмнява в качеството му и безопасността на активните компоненти.

Не забравяйте да се консултирате с вашия лекар, преди да лекувате заболявания. Това ще помогне да се вземе предвид индивидуалната поносимост, да се потвърди диагнозата, да се увери, че лечението е правилно и да се изключат отрицателните лекарствени взаимодействия. Ако използвате рецепти без консултация с лекар, това е изцяло на ваша отговорност. Цялата информация на сайта е представена с информационна цел и не е медицинска помощ. Вие носите цялата отговорност за приложението.

Фармакотерапия- интегрална концепция, обозначаваща набор от методи на лечение, основани на употребата на лекарства.

Основният принцип на клиничната фармакотерапия- рационалност. Изборът на лекарства трябва да бъде минимален по отношение на броя на наименованията и дозите и в същото време адекватен на тежестта на заболяването, за да се осигури ефективна помощ на страдащ човек.

Фармакотерапията трябва да е ефективна, т.е. да осигури в определени клинични ситуации успешното решаване на задачите на лечението. Стратегическите цели на фармакотерапията могат да бъдат различни: лечение (в традиционния смисъл), забавяне на развитието или облекчаване на обостряне, предотвратяване на развитието на заболяването (и неговите усложнения) или премахване на болезнени или прогностични неблагоприятни симптоми. При хроничните заболявания медицинската наука е определила основната цел за лечение на пациенти с контрол на заболяването с добро качество на живот (т.е. субективно добро състояние на пациента, физическа подвижност, липса на болка и дискомфорт, способност за самообслужване, социална активност).

Основната задача на фармакотерапията- Подобряване качеството на живот на пациента. Качеството на живот се определя от следните критерии:

Физическа подвижност;

Липса на болка и дискомфорт;

Способността да се обслужва сам;

Способност за нормална социална активност.

Назначаването на лекарства не може да се извършва „за всеки случай“, без определени показания.

Рискът, свързан с приемането на лекарства, се превърна в основен медицински проблем през последните 40 години. Това безпокойство се засили след катастрофата с талидомида през 1960-61 г., когато след приемането му от бременни жени се родиха деца, които ужасиха света със своята грозота. Това беше изключително драматичен пример от цялата практика на лекарствената терапия.

Има следните видове фармакотерапия:

1. Етиотропен (елиминиране на причината за заболяването).

2. Патогенетични (повлияват механизма на развитие на заболяването).

3. Заместване (компенсиране на липсата на жизненоважни вещества в организма).

4. Симптоматично (елиминиране на отделни синдроми или симптоми на заболяването).

5. Общо укрепване (възстановяване на счупени части от адаптивната система на тялото).

6. Превантивна (предотвратяване на развитието на остър процес или обостряне на хроничен).

При остро заболяване лечението най-често започва с етиотропна или патогенетична фармакотерапия. При обостряне на хронични заболявания изборът на вида на фармакотерапията зависи от естеството, тежестта и локализацията на патологичния процес, възрастта и пола на пациента, състоянието на неговите компенсаторни системи, в повечето случаи лечението включва всички видове фармакотерапия.

Преди започване на фармакотерапия трябва да се определи необходимостта от нея.

Ако е необходима намеса по време на заболяването, лекарството може да бъде предписано, при условие че вероятността от неговия терапевтичен ефект е по-голяма от вероятността от нежелани последици от употребата му.

Фармакотерапията не е показана, ако заболяването не променя качеството на живот на пациента, неговият прогнозиран резултат не зависи от употребата на лекарства, както и ако нелекарствените методи на лечение са ефективни и безопасни, по-предпочитани или неизбежни (за например необходимост от спешна операция).

Един от най-важните принципи на клиничната фармакология е да се предписва лекарство, когато има индикация за това.

Назначаването на "за всеки случай" витамини от група В, които проявяват алергенни свойства при редица хора, увеличава броя на анафилактичните реакции.

Повишената температура е защитна реакция на организма и в по-голямата част от случаите при температури под 38 ° C не се изисква назначаването на антипиретици.

„Говори се“ беше рутинното предписване на антибиотици за вирусни заболявания от първия ден на заболяването за „предотвратяване на вторична инфекция“.

Доказано е, че броят на бактериалните усложнения при вирусна инфекция не зависи от употребата на антибиотици, а при ретроспективен анализ на случаите на АС с фатални антибиотици е установено, че в 60% от случаите няма индикации за тяхното рецепта.

В същото време си струва да се обърне внимание на репутацията на фармацевтичната компания, тъй като едни и същи лекарства, произведени от различни компании, могат да имат сериозни качествени разлики.