Тази статия прави преглед на публикувани данни за интравезикална химиотерапия за повърхностен рак на пикочния мехур. Нивото на доказателства се основава на източници на информация: мета-анализ, системен преглед, рандомизирани и нерандомизирани контролирани клинични изпитвания и неконтролирани изпитвания или консенсусни документи.

Първата стъпка в лечението на повърхностни папиларен преходноклетъчен карцином е трансуретралната резекция, която позволява точно стадиране и градация на тумора. Но след ТУР преходноклетъчните карциноми рецидивират в 50%-80% от случаите, а прогресия на туморния процес се наблюдава в 14% от случаите. Поради това се препоръчва адювантна химиотерапия или имунотерапия. Имунотерапията с BCG ваксина остава най-ефективната форма на интравезикално лечение за предотвратяване на рецидив и прогресия на повърхностния рак на пикочния мехур. Въпреки това, употребата на BCG може да бъде придружена от значителен брой странични ефекти, включително потенциално фатални усложнения като BCG сепсис, инфекции на белите дробове, черния дроб, бъбреците и простатата. Интравезикалната химиотерапия е лишена от такива недостатъци, но нейната ефективност е недостатъчна, тъй като уротелиумът е почти непропусклива бариера за интравезикалните вещества. Интравезикалната химиотерапия също намалява честотата на рецидиви, но ефективността на настоящите химиотерапевтични лекарства за предотвратяване на прогресията на тумора остава недоказана.А. М. Камат et al в техния преглед на литературата съобщават за честота на рецидив от 44%, 39%, 36% и 39% съответно с тиотепа, адриамицин, митомицин С и епирубицин. Въпреки почти сходната ефикасност, лекарствата се различават по своята токсичност и съответно тежестта на страничните ефекти.

Следователно изследванията са насочени към подобряване на ефективността на интравезикалната химиотерапия. В същото време се предлагат различни подходи за решаване на този проблем. Някои изследователи се стремят да изберат най-оптималното време за вливане, докато други се стремят да подобрят фармакокинетиката на химиотерапевтичните лекарства чрез намаляване на тяхното разреждане, увеличаване на стабилността или подобряване на абсорбцията на лекарства от лигавицата на пикочния мехур. Някои изследователи проучват възможността за използване на нови химиотерапевтични средства или тяхната комбинирана употреба. Предложени методи за избягване на химиорезистентност с помощта на модулиращи агенти или тестванеинвитро върху химиочувствителността, за да се определи най-чувствителното лекарство.

Условия за вливане

Проучвания за определяне на оптималното време на вливане са проведени от началото на първите експерименти за използване на интравезикална химиотерапия при рак на пикочния мехур. През последните няколко години различни клинични проучвания доказаха ефективността на единична интравезикална инстилация веднага след ТУР при всяка форма на преходноклетъчен карцином на пикочния мехур. Дори най-малко злокачествените тумори на пикочния мехур, като папиларни уротелиални неоплазми с нисък злокачествен потенциал, рецидивират в 34% от случаите през първите 2 години, в 50% от случаите в рамките на 5 години и 64%- в рамките на 10 години. При тези тумори, както и при други тумори с нисък риск, ранното еднократно вливане може да намали риска от рецидив с 39%. Ранната еднодозова химиотерапия се препоръчва от Европейската урологична асоциация (EUA) като лечение на избор след ТУР за нискорискови тумори и като начална стъпка в лечението на високорискови тумори. Мета-анализ, проведен в рамките на EORTC (Европейска организация за изследване и лечение на рак), не открива значителна разлика в ефикасността между различните лекарства за химиотерапия. При съмнение за перфорация на пикочния мехур не трябва да се извършва инстилация, за да се избегнат сериозни усложнения. Времето на накапване също е от голямо значение. Във всички проучвания, включително мета-анализа на EORTC, инстилациите са извършени през първите 24 часа. д. Kaasinen и др установиха, че рискът от рецидив се удвоява, ако накапването не е извършено в рамките на 24 часа след TUR.

Самотните тумори се рецидивират в 35,8% от случаите по време на ранна еднократна инстилация, а в случай на множество тумори честотата на рецидивите достига 65,2%. Поради това се препоръчва при множество тумори и тумори с умерен и висок риск, в допълнение към ранното еднократно вливане, да продължите лечението с 4-8 седмични вливания.

Въпросът за продължителността на лечението все още е дискусионен. Проведено рандомизирано проучване EORTC показа, че назначаването на поддържащ курс на химиотерапия за 1 година (една инстилация на месец) не дава никакви предимства в сравнение с 6-месечен курс на лечение, ако пациентът получи първата инстилация веднага след TUR на тумора. Въз основа на резултатите от систематичен преглед на проведените клинични проучвания може да се заключи, че кратък интензивен курс през първите 3-4 месеца, при условие на ранно вливане, може да бъде толкова ефективен, колкото и дългосрочен режим на лечение. Последното може да се препоръча, ако не е извършена ранна химиотерапия.

Подобряване на фармакокинетиката на лекарства за интравезикално приложение

Остатъчното разреждане или прекомерната диуреза по време на периода на експозиция, нестабилността на основните химиотерапевтични агенти при ниско pH на урината, неадекватното време на експозиция и ограниченото проникване на лекарства в стената на пикочния мехур могат да допринесат за неуспеха на интравезикалната химиотерапия. Предлагат се няколко препоръки за прилагане в клиничната практика, за да се увеличи доставката на лекарства до туморните клетки.

Предотвратяване на разреждането на лекарството. Необходимо е да се обърне специално внимание на пълното изпразване на пикочния мехур преди въвеждането на химиотерапевтични лекарства. Преместването на катетъра или преместването на пациента може да бъде от допълнителна помощ.

Доказано е, че ограничаването на приема на течности 6 часа преди всяко вливане намалява диурезата и предотвратява разреждането на лекарството с 20%. Тази проста техника се препоръчва и от протокола EUA за повърхностен рак на пикочния мехур.

Пероралното приложение на 0,2 mg дезмопресин 1 час преди всяка инстилация е още по-ефективно, повишавайки интравезикалната концентрация на лекарството средно с 38%. Потенциалните клинични ползи от дезмопресин могат да бъдат донякъде ограничени от неговите странични ефекти. Въпреки това, той може да се използва, когато се изключи сърдечна недостатъчност или хипонатриемия. Приемът на течности трябва да бъде ограничен 1 час и 8 часа след приложението на дезмопресин, за да се избегне задържане на течности.

Алкализиране на урината. Стабилността на лекарството, клетъчната абсорбция и проникването в дълбоките мускулни слоеве на митомицин С се увеличават с алкализиране на урината с перорален прием на натриев бикарбонат. Доза от 1,5 g предната вечер, сутрин и 30 минути преди всяко вливане е достатъчна за постигане на оптимално pH на урината (>7).

Продължителността на излагане на химиотерапевтични лекарства. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да задържат инжектирания разтвор за 2 часа.

Въпреки това, няма проучвания, които да показват, че тази техника намалява честотата на рецидивите, така че препоръката се основава на косвени доказателства от различни източници.

Повишена пропускливост на стената на пикочния мехур. През последните години бяха разработени редица устройства за увеличаване на пропускливостта на лекарства, използвани за интравезикално приложение. Въпреки относителната им новост, тяхната ефективност е доказана от редица изследвания.

Интравезикална електрофореза на химиотерапевтични лекарства. Принципът се основава на електрокинетичното движение на заредени (йонни) молекули в електрическо поле. За разлика от пасивната дифузия на лекарството, която зависи от концентрационния градиент, електрофорезата е много по-ефективна и преди всичко зависи от силата на тока и количеството подадена електроенергия. Положителните йони на лекарството се въвеждат в тъканта от анода, отрицателните от катода. Транспортирането на незаредени разтвори се подобрява от две допълнителни електрокинетични явления: електроосмоза - транспорт на нейонизирани молекули като хидратационни обвивки на йонизирани частици, и електропорация - повишена тъканна пропускливост под въздействието на електрическо поле. Впоследствие са проведени редица експериментални изследвания, подкрепящи концепцията за увеличаване на транспорта на лекарства през уротелиума до по-дълбоките слоеве на стената на пикочния мехур (детрузор) с помощта на лекарствена електрофореза. И така, S. Di Stasi et al показаха значително повишени скорости на трансфер на митомицин С и оксибутинин в жизнеспособната стена на пикочния мехур под въздействието на електрофореза. Лабораторни изследвания, използващи препарати от човешки пикочен мехур, показват, че лекарствената електрофореза увеличава транспорта на митомицин С през уротелиума 6-9 пъти в сравнение с пасивната дифузия. В проучването на R.Colombo et al върху модела на маркерни тумори, ефективността на електрохимиотерапията с митомицин (20 минути) е приблизително равна на ефективността на интравезикалните инстилации на митомицин (2 часа) (честотата на пълните регресии, получени и при двете групи е 40%). Процентите на рецидиви при отговорилите са били по-високи в групата на вливане на митомицин (60%), отколкото в групата на електрохимиотерапия (33%). Времето до рецидив е по-дълго в групата с електрохимиотерапия с митомицин (средно 14,5 месеца спрямо 10 месеца).

През септември 2003 г. бяха докладвани резултатите от фаза III проучване, сравняващо ефикасността на BCG, електрофореза с митомицин С и интравезикални инстилации на митомицин С при лечението на повърхностен рак на пикочния мехур с лоша прогноза. Ефективността на електрофорезата с митомицин е приблизително 2 пъти по-висока от тази при пасивна дифузия на химиотерапевтичното лекарство. Така общият ефект след 3 и 6 месеца е съответно 53% и 58% за електрохимиотерапия и 28% и 31% за интравезикална химиотерапия с митомицин. Напротив, резултатите от интравезикалната електрофореза и BCG имунотерапията са сходни: общият ефект след 3 и 6 месеца е съответно 56% и 64% в групата на BCG. Така се стигна до заключението, че при рак на пикочния мехур с неблагоприятна прогноза електрохимиотерапията е много по-ефективна от пасивната дифузия на химиотерапевтичното лекарство и е сравнима с BCG имунотерапията.

Методът се понася добре, токсичността на интравезикалната електрохимиотерапия не се различава значително от обичайната. Системни странични ефекти и хематологична токсичност, свързани с възможната абсорбция на лекарството в кръвния поток, не са наблюдавани както при проучвания, използващи митомицин С, така и при използване на доксорубицин. При животни е доказано, че карциноматозните области на уротелиума са 100 пъти по-пропускливи за вода и електролити от нормалния уротелиум. Много е вероятно карциноматозните области да имат по-малко електрическо съпротивление от нормалния уротелиум и следователно има известна специфика за прилагане на лекарства в тези области.

Приложение на локална микровълнова хипертермия.Както е известно от литературата, злокачествените клетки са по-чувствителни към топлина от нормалните клетки. Хипертермията причинява инхибиране на синтеза на ДНК, РНК и протеини. Тези промени могат да бъдат фатални за клетката, ако възстановителните механизми не са ефективни. Локализираната хипертермия (синерго) показва синергичен ефект върху клетъчната смърт, когато се използва в комбинация с химиотерапия за лечение на много солидни тумори, включително преходноклетъчен карцином на пикочния мехур. В същото време, с помощта на специално микровълново оборудване и специални катетри (фиг. 1), температурата на стените на пикочния мехур се довежда до 42˚С.

Фигура 1. Система за интравезикална хипертермия (синергия). Евро. Ур., 46, 1, 2004.

Пациентите понасят относително добре комбинираната химиотерапия и термотерапия. Повечето нежелани реакции са локализирани, преходни и не могат да бъдат причина за прекъсване на лечението. По време на процедурата пациентите обикновено съобщават за леко желание за уриниране и понякога усещане за парене в уретрата. В някои случаи профилактичното приложение на антихолинергични лекарства значително намалява тези симптоми. Няколко пациенти са имали термична реакция на задната стена на пикочния мехур, която е била асимптоматична и е преминала без никаква намеса. Местоположението на тази термична реакция съответства на местоположението на върха на интравезикалния апликатор, който осигурява ефекта на микровълнова хипертермия. Използването на хипертермия намалява процента на рецидив до 14,3% една година след лечението, а след 2 години до 24,6%. Не е идентифицирана прогресия или градация на етапа. Според А.Г. Ван Дер Хайден et al при използване на хипертермия за профилактични цели при 15 от 24 пациенти със средно проследяване от 35,3 месеца не са открити рецидиви. Когато този метод е използван за целите на аблация, 12 от 28 пациенти са имали пълна ремисия на тумора, 83,3% от които са останали без тумор за средно 20 месеца.

Диметил сулфоксид, широко използван при лечението на интерстициален цистит ( DMSO , разтвор с противовъзпалително и бактериостатично действие), предизвиква аналгезия и нервна блокада, инхибиране на холинестеразата, вазодилатация и мускулна релаксация. DMSO има способността да прониква в тъканите без значително увреждане. Използва се за увеличаване на абсорбцията от пикочния мехур на химиотерапевтични лекарства като цисплатин, пирарубицин и доксорубицин.

В момента се проучват други методи. По-специално, говорим за използването на биоадхезивни микросфери с желатинообразен материал, които се придържат към лигавицата на пикочния мехур, допринасяйки за контролираното освобождаване на лекарството. Беше проведено проучване с помощта на такъв нов метод за интравезикално приложение на лекарството паклитаксел, което показа висока ефективност при аблация на слабо диференцирани тумори при животни.

Нови експериментални лекарства

За да се постигне максимална ефективност на интравезикалното лечение проведе редица изследвания на нови лекарства.

Антрациклиновият агент пирарубицин (тетрахидропиранил-доксорубицин) е единственото лекарство с доказана ефикасност за предотвратяване на рецидив след ТУР. Въпреки това не са открити публикувани статии, които да се сравняват с други често използвани лекарства (доксорубицин, митомицин С, епирубицин или адриамицин). Валрубицин, полусинтетично производно на адриамицин, показва известна полза при пациенти с BCG-резистентен CIS в клинично изпитване Фаза I и Фаза II . Въпреки че няма рандомизирани проучвания, валрубицин е одобрен за употреба в Съединените щати за интравезикално лечение на пациенти с BCG-резистентна CIS.

Много висока, хистологично потвърдена ефикасност в 67,4% от случаите във втората фаза на изследването е показана чрез използването на 6 интравезикални инстилации на 4 mg апазикуон (EO9, EOquin). Лекарството е неактивно, т.е. трябва да се активира от клетъчни редуктазни ензими, за да прояви своята цитотоксичност. Ензимът диокситимидин диафораза ( DTD ) играе централна роля в активирането на EO9 и около 40% от туморите на пикочния мехур имат по-висока активност DTD , в сравнение с нормалната тъкан на пикочния мехур, което потвърждава възможността за постигане на селективна токсичност срещу туморни клетки. В предклиничните проучвания концентрацията на EO9, необходима за постигане на 50% клетъчна смърт, е 6-78 пъти по-ниска от тази на митомицин С, в зависимост от използваната ракова клетъчна линия.

Гемцитабин е лекарство с широк спектър на антитуморна активност. След като влезе в клетката, той се фосфорилира в ДНК и РНК, което от своя страна води до потискане на клетъчния растеж (43,44). Когато се прилага системно, гемцитабин показва значителна активност срещу инвазивен рак на пикочния мехур като монотерапия, с ефикасност от 27%-38%. Във фаза II клинични изпитвания интравезикалните инстилации на гемцитабин при маркерни тумори със среден риск са довели до пълна регресия на тумора в 60% от случаите.

Винка алкалоидът винорелбин се използва при недребноклетъчен рак на белия дроб, метастатичен ракжлези, рак на простатата,мляко, устойчиво на хормонална терапия (в комбинация с малки дози кортикостероиди за перорално приложение). Във фаза I клинични проучвания винорелбин показва проапоптотичен ефект при рак на пикочния мехур. Винорелбин на молекулярно ниво повлиява динамичния баланс на тубулина в клетъчния микротубулен апарат, инхибира полимеризацията на тубулина чрез свързване предимно с митотичните микротубули, а при по-високи концентрации засяга и аксоналните микротубули.Лекарството блокира клетъчната митоза на етапа на метафаза G2-M, причинявайки клетъчна смърт по време на интерфаза или по време на последваща митоза.

Меглумин гама-линоловата киселина е есенциална мастна киселина с цитостатична активност, която показва подобна ефикасност в сравнение с други интравезикални лекарства във фаза I изпитвания.

Сурамин е антитрипанозомно лекарство с противоракови свойства, което блокира свързването на епидермалния растежен фактор (EGF) с неговите рецептори (EGFr). Във фаза I проучвания беше потвърдена възможността за този метод на лечение, поради ниската му системна и локална токсичност.[ 51].

Наред с други техники се провеждат проучвания върху фоточувствителни лекарства, които, когато се инжектират локално в пикочния мехур, селективно се натрупват в туморните клетки. След интравезикално приложение на светлинен източник се проявява цитотоксичният ефект на тези лекарства. Фотодинамичната терапия (PDT) се използва успешно при повърхностен рак на пикочния мехур, който не може да бъде излекуван от TUR, при първичен CIS и при BCG-резистентни тумори. Photofrin е първото фоточувствително лекарство, използвано при лечението на повърхностен рак на пикочния мехур, но има значителни локални и системни странични ефекти. В проучване на 51 пациенти с Ta и/или T1 TCC, 41% са имали пълен отговор, докато 39% са имали частичен отговор след една сесия на фотодинамична терапия. За папиларния преходноклетъчен карцином размерът на тумора е от значение: пълен отговор се наблюдава само ако диаметърът на тумора е по-малък от 2 cm. В мултифокално, рандомизирано проучване на 36 пациенти, предварителните данни показват 83% до 33% намаление на рецидива на тумора (50% подобрение) с единична сесия на фотодинамична терапия след пълна ТУР на тумор на пикочния мехур. Средното време до рецидив се е увеличило от 3 на 13 месеца с единична адювантна фотодинамична терапия. Дългосрочните данни за предотвратяване на рецидиви и прогресия на тумора след фотодинамична терапия все още са недостатъчни.

Така R. Waidelich et al прилагат 5-аминолевулинова киселина (5-ALA) орално. В същото време 3 от 5 пациенти с CIS и 4 от 19 пациенти с папиларни тумори не са имали рецидив по време на 36-месечно проследяване. Повечето пациенти са имали хемодинамични странични ефекти като хипотония и тахикардия. Тези системни странични ефекти могат да бъдат избегнати чрез интравезикални инстилации на 5-ALA. А. П. Бергер et al прегледа 31 пациенти, от които 10 вече са били подложени на БЦЖ имунотерапия. Средният период на проследяване е 23,7 месеца и 16 пациенти не са имали рецидиви на тумора, включително 4 от 10, при които BCG терапията е била неефективна. Страничните ефекти са инфекция на пикочните пътища и хематурия.

Фигура 2. Механизъм на действие на фотодинамичната терапия (Medscape)

Механизмът на действие на фотодинамичната терапия (фиг. 2) включва: цитотоксично действие, предизвикано от синглетния кислород и свободните радикали; увреждане на съдовия ендотел с тромбоза и хипоксия; интензивно локално възпаление, комбинирано с имунен отговор. Следователно PDT причинява симптоми на цистит (т.нар. пост-PDT синдром): често уриниране, позиви за уриниране, никтурия, надпубисна болка и спазъм на пикочния мехур. Интензитетът и продължителността на симптомите са пряко свързани с дозата на фотодинамичната терапия, степента на увреждане на детрузора след предишно лечение, интензивността на острото възпаление и наличието на карцином in situ (което увеличава фотофриновата фиксация). Най-опасният страничен ефект на PDT е персистиращата контрактура на пикочния мехур, която според различни проучвания е установена при 4%-24% от пациентите.

Натриевият порфимер е друго фоточувствително лекарство за вливане, което е доказано, че е ефективно при BCG-резистентни CIS. Хиперицинът и новоразработеният PAD-S31 са показали висока ефективност при унищожаването на тумори на пикочния мехур при експериментални животни. Въпреки всички изследвания, които се правят върху фотодинамичната терапия, изследването на тези лекарства при хора все още е ограничено до неконтролиран и нерандомизиран брой отделни случаи (доказателства от ниво III).

При правилен подбор и обучение на пациентите проблемите с фоточувствителността на кожата са минимални. Излагането на слънце обаче трябва да се избягва в продължение на 6 седмици след инжектирането на Photofrin. Въвеждането на нови фотосенсибилизатори и опростяването на WB-PDT лазера ще доведе до по-широко използване на фотодинамичната терапия при лечението на рак на пикочния мехур.

Възможни перорални химиопрофилактики като тегафур, ефлорнитин дифлуорометилорнитин, типифарниб, фенретинид, целекоксиб, витамини, флуорохинолони (и други антибиотици) могат да бъдат ефективни in vitro и при експерименти с животни. Досега има само Фаза I 3 рандомизирани клинични проучвания при хора, които показват, че дългосрочното перорално приложение на тегафур (прекурсор на 5-флуороурацил) след ТУР предотвратява рецидив на повърхностен преходноклетъчен карцином на пикочния мехур. Пероралните химиопрофилактични лекарства могат да се използват в бъдеще като допълнение към интравезикалната химиотерапия, но не се смята, че те могат напълно да заменят инстилациите след ТУР. Всъщност е възможно синергично взаимодействие, тъй като те имат различни механизми на действие и употреба. Въпреки че изглежда малко вероятно перорално прилаганото лекарство да бъде толкова ефективно, колкото силно концентрирано лекарство в пряк контакт с тумора.

Комбинираната употреба на лекарства

Теоретично, едно от предимствата на последователното използване на химиотерапия и имунотерапия може да бъде различни механизми на действие с повишен антитуморен ефект. Второто предимство е повишаване на активността на фибронектин на фона на развитието на химически цистит, което може да има положителен ефект върху адхезията на BCG частици към стената на пикочния мехур. Основната отрицателна точка на комбинацията от химиотерапевтично лекарство с BCG е възможното повишаване на токсичността. В проучването EORTC с маркерни тумори, последователната употреба на mitomyc C (4 инстилации) и BCG (6 инстилации) при пациенти с тумори с нисък стадий и градация води до пълна регресия на тумора в 69% от случаите. В CIS комбинацията от интравезикална химио-имунотерапия е значително по-ефективна по отношение на честотата на рецидивите на 24-ия месец и продължителността на периода без рецидив.

Някои изследователи предлагат използването на експериментални цитотоксични лекарства за повишаване на ефективността на конвенционалните лекарства за химиотерапия. Основава се на концепцията за синергичен ефект на две лекарства с различен механизъм на действие. Тамоксифен, ципрофлоксацин, гама-линолова киселина, сурамин са изследвани в комбинация с интравезикални препарати в няколко поколения клетки и при животни (мишки), с окуражаващи резултати. Има само едно клинично проучване на перорален тегафур в комбинация с интравезикална терапия след TUR, което показва малко по-добри резултати в сравнение с интравезикална терапия самостоятелно. В това проучване обаче не са демонстрирани статистически данни. Въпреки че комбинираната употреба на лекарства е привлекателен подход, в момента няма доказателства и документирани проучвания по тази тема, за да се препоръчат комбинации от лекарства за употреба в момента.

Модулиращи агенти

Модулиращите агенти са нецитотоксични съединения, които засилват ефектите на определени химиотерапевтични лекарства. Появата им е улеснена от идентифицирането на някои биохимични процеси, които участват в механизмите за развитие на лекарствена резистентност. Проучена е възможността за използване на фармакологична интервенция за възстановяване на чувствителността към лекарства. Има клинични, добре документирани примери в онкологията, като използването на левковорин в комбинация с 5-флуороурацил при рак на дебелото черво, стомаха и рак на гърдата.

Верапамил, блокер на калциевите канали, инхибира активността на P-170 гликопротеин и е най-изследваният модулатор при повърхностен рак на пикочния мехур. Гликопротеин P-170 действа като мембранна канална помпа, причинявайки изтичане на антрациклини и други химиотерапевтични агенти, което прави клетките устойчиви на техните ефекти. Голям брой изследвания in vitro върху колонии от ракови клетки на пикочния мехур и in vivo при опити с животни показват, че верапамил се свързва с резистентни клетки, блокира гликопротеина P-170, като по този начин подобрява цитостатичния ефект на епирубицин, пирарубицин, тиотепа, адриамицин, пепломицин и митомицин C Верапамил също е изследван при хора, показвайки значително по-добри резултати за профилактични комбинации на верапамил с адриамицин в сравнение с адриамицин самостоятелно след TUR (доказателство ниво I) във фаза III рандомизирано проучване. Проучването включва 157 пациенти, средният период на проследяване е- 38,5 месеца. В групата пациенти, получаващи адриамицин като монотерапия, честотата на рецидивите е значително по-висока. Въпреки това, не е открита значителна разлика в аблативния ефект на комбинацията от адриамицин с верапамил в сравнение с монотерапията с адриамицин за маркерни тумори във фаза II клинично изпитване. По този начин има достатъчно доказателства в подкрепа на добавянето на верапамил към адриамицин за превенция на рецидив след ТУР. Оптималната доза е 5 ампули верапамил (25 mg/10 ml физиологичен разтвор) към адриамицин (50 mg/40 ml физиологичен разтвор) за постигане на общ обем от 50 ml. Верапамилът е евтин, не предизвиква локални странични ефекти, сърдечно-съдови нарушения, т.к. не навлиза в системното кръвообращение.

Гликопротеинът P-170 може също да бъде инхибиран от стероидните хормони, естрамустин, което е демонстрирано в in vitro експерименти върху колонии от ракови клетки на пикочния мехур. Проучва се второ поколение P-170 гликопротеинови инхибитори и включва лекарства като бирикодар и валсподар. Последният е обстойно изследван в клинични проучвания и е показал висока токсичност и съмнителна ефикасност. По-малко токсично трето поколение модулатори, включително лекарства като тариквидар, зосукидар, ланиквидар и ONT-093, в момента се изследва във фаза I и II проучвания.

Тестове за химиочувствителност. Изборът на интравезикално лекарство обикновено се основава на способността или опита с конкретния агент в клиничната практика. Неуспехите на интравезикалната химиотерапия обаче са свързани главно с резистентност към едно или повече лекарства. Изборът на лекарства въз основа на тестове за химиочувствителност, за разлика от емпиричната терапия, е нов изследователски подход.

Тестването на лекарството за маркерни тумори може да се разглежда като пример за in vivo химиочувствителен тест, използван при пациенти, който често се прави във фаза II проучвания. Теоретично, инстилацията, извършена преди TUR, може да оцени ефективността на лекарството в клиничната практика. Положителният отговор, като индикатор, е стимул за продължаване на по-нататъшни вливания след TUR. В този случай обаче може да се тества само едно лекарство.

Едно in vitro изследване дава възможност да се сравни ефективността на различни химиотерапевтични агенти чрез третиране на първична клетъчна култура, получена от биопсия, с различни химиотерапевтични агенти и да се определи цитотоксичността на всеки от тях. Вече са разработени тестове за химиочувствителност за рак на стомаха, дебелото черво и ректума, хранопровода, черния дроб, панкреаса, хемопоетичната система, белите дробове, яйчниците, гърдата, главата и шията, мозъка, кожата, костите, тимуса, паращитовидната жлеза, бъбреците, пикочния мехур, тестисите. Въпреки ограниченията на in vitro изпитванията и съмнителната им екстраполация към in vivo резултати, ползата от хемочувствителното тестване вече е демонстрирана при мултиформен глиобластом и други видове рак.

Наскоро беше проучено, че заедно с едноклетъчните механизми на резистентност, като експресията на гена P-170 гликопротеин mdr-1, многоклетъчните механизми също участват в лекарствената резистентност. В резултат на адхезията клетка към клетка и клетка към строма, многоклетъчната устойчивост може да бъде демонстрирана само в триизмерни култури. Туморните сфероиди възпроизвеждат in vitro не само едноклетъчни, но и многоклетъчни механизми на резистентност, превръщайки се в по-надежден модел за определяне на химиочувствителността на лекарството. Наскоро беше извършен тест за химиочувствителност за рак на пикочния мехур, базиран на използването на 3D сфероидна култура.

Изследване за химиочувствителност in vitro може да се използва за определяне на индивидуалната чувствителност на тумора към множество лекарства преди инстилации. Те могат да се използват рутинно в клиничната практика, за да се избере най-доброто лекарство за всеки пациент и потенциално да се намалят или забавят честотата на рецидивите. Тези тестове са скъпи и отнемат време, но анализът на разходите и ползите би бил положителен, ако могат да се избегнат неефективни вливания. Това би довело до намаляване на рецидивите, предотвратяване на операцията и намаляване на усложненията. Въпреки това, нито едно проучване все още не е показало доказателства за клинична ефикасност на теста за химиочувствителност при повърхностен TCC. Въпреки че се очаква намаляване на честотата на рецидивите, все още е твърде рано да се използва тест за химиочувствителност в клиничната практика.

Заключение

Доказателства от ниво I предполагат необходимостта от ранно следоперативно интравезикално вливане за всички повърхностни тумори (GR: A). По-нататъшно лечение с 4- и 8-седмични курсове също се препоръчва за тумори със среден риск (препоръка степен A). Поддържащата терапия до 6 месеца вероятно подобрява ефикасността на лечението, въпреки че няма убедителни доказателства за това (GR: C). Приемът на течности трябва да бъде ограничен и урологът трябва да се увери, че пикочният мехур е изпразнен преди вливане (препоръка от степен С). Може да се приложи перорален дезмопресин, за да се избегне по-нататъшно свръхразтваряне на химиотерапевтичното лекарство (GR: C). Алкализирането на урината с натриев бикарбонат е желателно за подобряване на действието на митомицин С (GR: C). Верапамил може да се инстилира с адриамицин (GR: A) или с други химиотерапевтични лекарства (GR: B), за да се увеличи тяхната ефективност. Локалната хипертермия и EMDA са достъпни методи, които могат да се прилагат във всяка болница въз основа на анализ на разходите и ползите (степен на препоръка А).

Литератураа

1. Kurth K.H., Bouffioux C., Sylvester R., van der Meijden A.P., Oosterlinck W., Brausi M.. The EORTC Genitourinary Group. Лечение на повърхностни тумори на пикочния мехур: постижения и нужди. EUR Urol. 2000;37:1-9.
2. Bohle A., Jocham D., Bock P.R. Интравезикален бацил Calmette-Guerin срещу митомицин С за повърхностен рак на пикочния мехур: официален мета-анализ на сравнителни проучвания за рецидив и токсичност. J Urol. 2003; 169: 90-95.
3. Bohle A., Bock P.R. Интравезикален бацил Calmette-Guerin срещу митомицин С при повърхностен рак на пикочния мехур: официален мета-анализ на сравнителни проучвания върху прогресията на тумора. Урология. 2004;63:682-686 дискусия 6-7.
4. Sylvester R.J., Van der Meijden A., Lamm D.L.. Интравезикалният бацил Calmette-Guerin намалява риска от прогресия при пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур: мета-анализ на публикуваните резултати от рандомизирани клинични проучвания. J Urol. 2002; 168: 1964-1970.
5. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H. et al.. Комбиниран анализ на Европейската организация за изследване и лечение на рака и Съвета за медицински изследвания рандомизира клинични изпитвания за профилактично лечение на рак на пикочния мехур в стадий TaT1. Европейска организация за изследване и лечение на рак Кооперативна група за рак на пикочно-половата система и Работна група на Съвета за медицински изследвания за повърхностен рак на пикочния мехур. J Urol. 1996; 156: 1934-1940, 40-1.
6. van der Meijden A.P., Sylvester R., Oosterlinck W., et al.. Насоки на EAU за диагностика и лечение на уротелиален карцином in situ. EUR Urol. 2005;48:363-371 Теруо М., Уатанабе Х., Кобаяши Т. Абсорбция на противоракови лекарства през епитела на пикочния мехур. Урология, 27:148, 1986.
7. Kamat A.M., Lamm D.L. Интравезикална терапия за рак на пикочния мехур. Урология. 2000;55:161-168.
8. Fujii Y., Kawakami S., Koga F., Nemoto T., Kihara K.. Дългосрочен резултат от папиларни уротелиални неоплазми на пикочния мехур с нисък злокачествен потенциал. BJU Int. 2003;92:559-562.
9. Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der Meijden A.P.. Едно незабавно следоперативно вливане на химиотерапия намалява риска от рецидив при пациенти с рак на пикочния мехур в стадий T1: мета-анализ на публикувани резултати от рандомизирани клинични проучвания. J Urol. 2004;171:2186-2190тест 435.
10. Van der Meijden A.P.M., Bohle A., Oosterlinck W. и др. Насоки за немускулно инвазивен рак на пикочния мехур: Европейска асоциация по урология; 2001 г.
11. Kaasinen E., Rintala E., Hellstrom P., et al. Finn Bladder Group. Фактори, обясняващи рецидивите при пациенти, подложени на режими на химиоимунотерапия за често повтарящ се повърхностен карцином на пикочния мехур. Eur Urol 2002; 42:167-174.
12. Bouffioux C., Kurth K.H., Bono A. и др. Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочно-половата система. Интравезикална адювантна химиотерапия за повърхностен преходноклетъчен карцином на пикочния мехур: резултати от 2 рандомизирани проучвания на Европейската организация за изследване и лечение на рак с митомицин С и доксорубицин, сравняващи ранни спрямо забавени инстилации и краткосрочно спрямо дългосрочно лечение. J Urol. 1995; 153: 934-941.
13. Sylvester R.J., Oosterlinck W., Witjes JA. Графикът и продължителността на интравезикалната химиотерапия при пациенти с немускулно инвазивен рак на пикочния мехур: систематичен преглед на публикуваните резултати от рандомизирани клинични изпитвания. ЕвроУрол 2008; 53:709-719.
14. Au J.L., Badalament R.A., Wientjes M.G., et al. Методи за подобряване на ефикасността на интравезикален митомицин С: резултати от рандомизирано проучване фаза III. J Natl Cancer Inst. 2001 г.; 93:597-604.
15. Cliff A.M., Heatherwick B., Scoble J., Parr N.J. Ефектът на гладуване или дезмопресин преди лечението върху концентрацията на митомицин С по време на интравезикално приложение. BJU Int. 2000 г.; 86:644-647.
16. Gasion Burgues J.P., Jimenez Cruz J.F.. Подобряване на ефикасността на интравезикалната химиотерапия. Eur Urol 2006; 50:225-234.
17. Stillwell G.K. Електростимулация и йонофореза. В: Наръчник по физикална медицина и рехабилитация, 2-ро изд. Редактирано от F.H. Русен. Св. Луис: W.B. Saunders Co., гл. 14, 1971 г.
18. Ролевич А.И., Суконко О.Г., Красни С.А., Жуковец А.Г. Интравезикална електрофореза на доксорубицин при повърхностен рак на пикочния мехур. Резултати от проспективно рандомизирано проучване http://urobel.uroweb.ru/news/id-15.
19. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G., Rigatti P., Parma A., Mazza G., Vicini A., Stephen R.L. Интравезикално електромоторно приложение на лекарства за лечение на повърхностен рак на пикочния мехур: Сравнително проучване фаза II. Урология 1998; 51:506-509.
20. Gurpinar T., Truong L.D., Wong H.Y., Griffith D.P. Електромоторно приложение на лекарства в пикочния мехур: животински модел и предварителни резултати. J. Urol. 1996 г.; 156:1496.
21. Riedl CR, Knoll M., Pfluger H.. Детрузорна стимулация чрез интравезикална EMDA на бетанехол. J. Endourol., suppl. 10: P7-236, 1996.
22. Ди Стази С.М., Кастаньола М., Веспасиани Г., Джанантони А., Канкрини А., Микали Ф., Стивън Р.Л. In vitro изследване на пасивна срещу електромоторна дифузия на митомицин С в стената на човешкия пикочен мехур. Предварителни резултати. J Urol 151: 447A, 1994.
23. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L.F., Salonia A., Montorsi F., Scattoni V., Roscigno M., Rigatti P. Термохимиотерапия и електромоторно лекарствено приложение на митомицин С при ерадикация на повърхностен рак на пикочния мехур. Пилотно проучване на маркерна лезия. Евро. Урол. 2001. Т. 39. С. 95-100.
24. Di Stasi S., Giannantoni A., Stephen R., Navarra P.., Capelli G., Massoud R., Vespasiani G.. Интравезикален електромотивен митомицин c срещу пасивен транспортен митомицин C за високорисков повърхностен рак на пикочния мехур: проспективно рандомизирано проучване . J Urol. 2003. V. 170. 777-782.
25. Giannantoni A., Di Stasi S.M., Chancellor M.B., Constantini E., Porena M.. Нови граници в интравезикалните терапии и доставката на лекарства. Eur Urol 2006; Том 50, брой 6: 1183-1193.
26. Hicks R.M., Ketterer B., Warren R.C. Ултраструктурата и химията на луминалната плазмена мембрана на пикочния мехур на бозайниците: структура с ниска пропускливост за вода и йони. Фил. прев. Рой. соц. London Biol. Sci., 268:23, 1974.
27. Майер J.L. Клиничната ефикасност на локализираната хипертермия. Cancer Res 1984; 44:4745-4751.
28. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L. et al.. Термохимиотерапия и електромоторно лекарствено приложение на митомицин С при повърхностно ликвидиране на рак на пикочния мехур, пилотно проучване върху маркерна лезия. EUR Urol. 2001 г.; 39:95-100.
29. Ди Стази С.М., Джанантони А., Стивън Р.Л. et al.. Интравезикален електромотивен митомицин С срещу пасивен транспортен митомицин С за високорисков повърхностен рак на пикочния мехур: проспективно рандомизирано проучване. J Urol. 2003 г.; 170:777-782.
30. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N. и др. Предварителни европейски резултати от локална микровълнова хипертермия и химиотерапевтично лечение при междинен или високорисков повърхностен преходноклетъчен карцином на пикочния мехур. EUR Urol. 2004;46:65-71 дискусия 72.
31. Colombo R., Da Pozzo L.F., Salonia A. и др. Мултицентрично проучване, сравняващо интравезикална химиотерапия самостоятелно и с локална микровълнова хипертермия за профилактика на рецидив на повърхностен преходноклетъчен карцином. J Clin Oncol. 2003 г.; 21:4270-4276.
32. Colombo R., Lev A., Da Pozzo L., Freschi M., Gallus G., Rigatti P.. Нов подход, използващ локална комбинирана микровълнова хипертермия и химиотерапия при лечение на повърхностен преходен карцином на пикочния мехур. J Urol 1995; 153:959-963.
33. Melchior D., Packer C.S., Johnson T.C., Kaefer M.. Диметил сулфоксид: променя ли функционалните свойства на стената на пикочния мехур? J Urol 2003; 170:253-258.
34. Lu Z., Yeh T.K., Tsai M., Au J.L., Wientjes M.G.. Заредени с паклитаксел желатинови наночастици за интравезикална терапия на рак на пикочния мехур. Clinic Cancer Res. 2004 г.; 10:7677-7684.
35. Eroglu M., Irmak S., Acar A., ​​​​Denkbas E.B.. Дизайн и оценка на система за доставяне на мукоадхезивен терапевтичен агент за следоперативна химиотерапия при повърхностен рак на пикочния мехур. Int J Pharmacol. 2002 г.; 235:51-59.
36. Le Visage C., Rioux-Leclercq N., Haller M., Breton P., Malavaud B., Leong K.. Ефикасност на паклитаксел, освободен от биоадхезивни полимерни микросфери върху модел на повърхностен рак на пикочния мехур. J Urol. 2004 г.; 171:1324-1329.
37. Okamura K., Ono Y., Kinukawa T. и др. Рандомизирано проучване на еднократно ранно вливане на (2?R)-4?-O-тетрахидропиранил-доксорубицин за единичен повърхностен карцином на пикочния мехур. рак. 2002;94:2363-2368.
38. Steinberg G., Bahnson R., Brosman S., Middleton R., Wajsman Z., Wehle M.. The Valrubicin Study Group. Ефикасност и безопасност на валрубицин за лечение на рефрактерен карцином на bacillus Calmette-Guerin in situ на пикочния мехур. J Urol. 2000; 163: 761-67.
39. Hendricksen K., Witjes J.A. Лечение на немускулно инвазивен бърборещ рак със среден риск. ЕвроУрол 2007; доп. 6:800-808.
40. Witjes J.A. Управление на BCG неуспехи при повърхностен рак на пикочния мехур: преглед. Eur Urol 2006; 49:790-797.
41. Li D., Gan Y., Wientjes M.G., Badalament R.A., Au J.L.. Разпределение на DT-диафораза и редуциран никотинамид аденин динуклеотид фосфат: цитохром р450 оксидоредуктаза в тъкани на пикочния мехур и тумори. J Urol 2001; 166:2500-2505.
42. Gontero P., Tizzani A.. Интравезикален гемцитабин: състояние на техниката. ЕвроУрол 2007; доп. 6:800-808.
43. Witjes J.A., van der Heijden A.G., Vriesema J.L., Peters G.J., Laan A., Schalken J.A. Интравезикален гемцитабин: фаза 1 и фармакокинетично проучване. EUR Urol. 2004 г.; 45:182-186.
44. Palou J., Carcas A., Segarra J. et al. Фаза I фармакокинетично изследване на единична интравезикална инстилация на гемцитабин, приложен непосредствено след трансуретрална резекция плюс множество произволни биопсии при пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур. J Urol. 2004;172:485-488.
45. Serretta V., Galuffo A., Pavone C., Allegro R., Pavone-MacAluso M.. Гемцитабин при интравезикално лечение на Ta-T1 преходен клетъчен карцином на пикочния мехур: фаза I-II проучване на маркерни лезии. Урология. 2005 г.; 65:65-69.
46. Gontero P., Casetta G., Maso G. et al. Проучване фаза II за изследване на аблативната ефикасност на интравезикалното приложение на гемцитабин при повърхностен рак на пикочния мехур (SBC) със среден риск. EUR Urol. 2004 г.; 46:339-343.
47. Bonfil R.D., Gonzalez A.D., Siguelboim D. et al. Имунохистохимичен анализ на Ki-67, p21waf1/cip1 и апоптоза в маркерни лезии от пациенти с повърхностни тумори на пикочния мехур, лекувани с интравезикална терапия с винорелбин в предварителна фаза I проучване. BJU Int. 2001 г.; 88:425-431.
48. Bonfil R.D., Russo D.M., Binda M.M., Delgado F.M., Vincenti M.. По-висока антитуморна активност на винфлунин от винорелбин срещу ортотопичен миши модел на преходноклетъчен карцином на пикочния мехур. Urol Oncol. 2002 г.; 7:159-166.
49. Харис Н.М., Крук Т.Дж., Дайър Дж.П. и др. Интравезикална меглумин гама-линоленова киселина при повърхностен рак на пикочния мехур: проучване за ефикасност. EUR Urol. 2002;42:39-42.
50. Uchio E.M., Linehan W.M., Figg W.D., Walther M.M.. Изследване на фаза I на интравезикален сурамин за лечение на повърхностен преходноклетъчен карцином на пикочния мехур. J Urol. 2003; 169: 357-360.
51. Berger A.P., Steiner H., Stenzl A., Akkad T., Bartsch G., Holtl L.. Фотодинамична терапия с интравезикално вливане на 5-аминолевулинова киселина за пациенти с рецидивиращ повърхностен рак на пикочния мехур: едноцентрово проучване. Урология. 2003 г.; 61:338-341.
52. Waidelich R., Beyer W., Knuchel R. et al. Фотодинамична терапия на цял пикочен мехур с 5-аминолевулинова киселина, използваща източник на бяла светлина. Урология. 2003;61:332-337.
53. Nseyo U.O., DeHaven J., Dougherty T.J. и др. Фотодинамична терапия (PDT) при лечение на пациенти с резистентен повърхностен рак на пикочния мехур: дългогодишен опит. J Clin Laser Med Surg. 1998; 16: 61-68.
54. Waidelich R., Stepp H., Baumgartner R., Weninger E., Hofstetter A., ​​​​Kreigmair M.. Клиничен опит с 5-аминолевулинова киселина и фотодинамична терапия за рефрактерен повърхностен рак на пикочния мехур. J Urol 2001; 165: 1904-1907.
55. Lamm D., Colombel M., Persad R., Soloway M., Bohle A., Palou J., Witjes JA, Araza H., Buckley R., Brausi M.. Препоръки от клиничната практика за лечение на немускулно инвазивни рак на пикочния мехур. ЕвроУрол 2008; доп. 7:651-666.
56. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E., Nurmi M., Alfthan O.. Редуваща профилактика на вливане на митомицин С и бацил Calmette-Guerin за рецидивиращ папиларен (етапи Ta до T1) повърхностен рак на пикочния мехур. Finn Bladder Group. J Urol 1996; 156 (1): 56-59.
57. van der Heijden A.G., Witjes J.A.. Интравезикална химиотерапия: актуализация - нови тенденции и перспективи. EAU Update Series 2003; Т.1, №2: 71-79.
58. Witjes J.A., Карис C.T., Mungan N.A., Debruyne F.M., Witjes W.P.Резултати от рандомизирано проучване фаза III на последователна интравезикална терапия с митомицин C и бацил Calmette-Guerin срещу митомицин C самостоятелно при пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур. J Urol 1998; 160 (5): 1668-1671.
59. Сървър Пастор Г., Ригаберт Монтиел М., Банон Перес В. и др. Орален тегафур плюс митомицин срещу интравезикален митомицин самостоятелно за предотвратяване на рецидив в стадий Та на тумори на пикочния мехур. Actas Urol Esp. 2003 г.; 27:438-441.
60. Naito S., Kotoh S., Omoto T. и др. Групата по урологична онкология на университета Кюшу. Профилактична интравезикална инстилационна химиотерапия срещу рецидив след трансуретрална резекция на повърхностен рак на пикочния мехур: рандомизирано контролирано проучване на доксорубицин плюс верапамил срещу доксорубицин самостоятелно. Рак Chemother Pharmacol. 1998 г.; 42:367-372.
61. Tsushima T., Ohmori H., Ohi Y. et al. Интравезикална инстилационна химиотерапия на адриамицин със или без верапамил за лечение на повърхностен рак на пикочния мехур: крайните резултати от съвместно рандомизирано проучване. Рак Chemother Pharmacol. 1994 г.; 35: S69-S75.
62. Greenberg P.L., Lee S.J., Advani R. et al. Митоксантрон, етопозид и цитарабин със или без валсподар при пациенти с рецидивираща или рефрактерна остра миелоидна левкемия и високорисков миелодиспластичен синдром: изпитване фаза III (E2995). J Clin Oncol. 2004 г.; 22:1078-1086.
63. Thomas H., Coley H.M.. Преодоляване на резистентност към множество лекарства при рак: актуализация на клиничната стратегия за инхибиране на р-гликопротеин. контрол на рака. 2003 г.; 10:159-165.
64. Iwadate Y., Fujimoto S., Namba H., Yamaura A.. Обещаваща преживяемост за пациенти с мултиформен глиобластом, лекувани с индивидуализирана химиотерапия въз основа на in vitro тестове за лекарствена чувствителност. BrJ рак. 2003 г.; 89:1896-1900.
65. Burgues J.P. Тест за хемочувствителност за повърхностен рак на пикочния мехур, базиран на триизмерна култура на туморни сфероиди от проби от биопсия: Ph.D. дисертация. Медицински факултет на Университета на Валенсия; Валенсия, Испания; 2005 г.
66. Oddens J.R, van der Meijden A.P.M., Sylvester R.. Едно незабавно следоперативно вливане на химиотерапия при пациенти с нисък риск Ta, T1 рак на пикочния мехур. Винаги ли е безопасно? EUR Urol. 2004 г.; 46:336-338.
67. Manyak M.J, Ogan K.. Фотодинамична терапия за рефрактерен повърхностен рак на пикочния мехур: дългосрочни клинични резултати от единично лечение с използване на интравезикална дифузионна среда. J Endourol. 2003 г.; 17:633-639.
68. Kamuhabwa A.A., Roskams T., D’Hallewin M.A., Baert L., Van Poppel H., de Witte PA. Фотодинамична терапия на цялата стена на пикочния мехур на преходноклетъчен карцином на тумори на пикочния мехур на плъх с използване на интравезикално администриран хиперицин. Int J Рак. 2003 г.; 107:460-467.
69. Asanuma H., Arai T., Morimoto Y. et al. Фотодинамична терапия с PAD-S31, нов хидрофилен хлоринов фотосенсибилизатор, в ортотопичен модел на тумор на пикочния мехур на плъх. J Urol. 2005 г.; 174:2016-2021.
70. Nseyo U.O. Фотодинамична терапия. В Lamm D.L., изд. Урологичните клиники на Северна Америка, Филаделфия, Пенсилвания: W.B. Saunders Co.; 1992 г.; 19:591-599.
71. Nseyo U.O., Crawford E.D., Shumaker B. et al. Фотодинамичната терапия като алтернатива на цистектомията при рефрактерен карцином in situ. Доклади на 86-та годишна среща на Американската асоциация за изследване на рака; 1995 18-22 март; Торонто, Канада: 36:A1856.

Адювантна химиотерапия и имунотерапия

Въпреки факта, че радикално извършената TUR като правило позволява пълно отстраняване на повърхностни тумори на пикочния мехур, въпреки това те често (в 30-80% от случаите) рецидивират, а при някои пациенти заболяването прогресира.

Въз основа на резултатите от 24 рандомизирани проучвания, включващи 4863 пациенти с повърхностни тумори на пикочния мехур, през 2007 г. Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочния мехур разработи метод за проспективна оценка на риска от рецидив и прогресия на тумора. Методологията се основава на 6-точкова система за оценка на няколко рискови фактора: броя на туморите, максималния размер на тумора, честотата на рецидивите в историята, стадия на заболяването, наличието на CIS, степента на тумора. диференциация. Сумата от тези точки определя риска от рецидив или прогресия на заболяването в%.

Системата за изчисляване на рисковите фактори за рецидив и прогресия на повърхностни тумори на пикочния мехур

рисков фактор	Повторение	Прогресия
Броят на туморите
единственият
Диаметър на тумора
По-рано съобщаван рецидив
първичен рецидив
по-малко от 1 рецидив на година
повече от 1 рецидив на година
Стадий на заболяването
Степен на диференциация
Общо точки		Групи повърхностни тумори на пикочния мехур според рисковите фактори Тумори с нисък риск: единствените; силно диференциран; размер Високорискови тумори: слабо диференциран; многократни; силно рецидивиращ; Тумори с междинен риск: Ta-T1; средно диференциран; многократни; размер >3 см. От горните данни става ясно необходимостта от адювантна химиотерапия или имунотерапия след TURB при почти всички пациенти с повърхностен рак. Целите и предполагаемите механизми на локалната химио- и имунотерапия са да се предотврати имплантирането на ракови клетки в ранните стадии след ТУР. намаляване на възможността за рецидив или прогресия на заболяването и аблация на остатъчната туморна тъкан в случай на непълното й отстраняване („хемиреежекция“). Интравезикална химиотерапия Има две схеми на интравезикална химиотерапия след TUR на пикочния мехур за повърхностен рак: еднократна инсталация в ранните етапи след операцията (в рамките на първите 24 часа) и адювантно многократно приложение на химиотерапевтично лекарство. Еднократно вливане в ранните етапи след операцията Митомицин, епирубицин и доксорубицин се използват с еднакъв успех за интравезикална химиотерапия. Интравезикалното приложение на химиотерапевтични лекарства се извършва с помощта на уретрален катетър. Лекарството се разрежда в 30-50 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид (или дестилирана вода) и се инжектира в пикочния мехур за 1-2 ч. Обичайните дози за митомицин са 20-40 mg, за епирубицин - 50-80 mg. за доксорубицин 50 мг. За да се предотврати разреждането на лекарството в урината, пациентите в деня на вливането рязко ограничават приема на течности. За по-добър контакт на химиотерапевтичното лекарство с лигавицата на пикочния мехур се препоръчва често да се променя позицията на тялото преди уриниране. При използване на митомицин трябва да се има предвид възможността от алергична реакция със зачервяване на кожата на дланите и гениталиите (при 6% от пациентите), което е лесно да се предотврати чрез щателно измиване на ръцете и гениталиите веднага след първото уриниране. след накапване на лекарството. Сериозни локални и дори системни усложнения обикновено възникват при екстравазация на лекарството, така че ранното поставяне (в рамките на 24 часа след ТУР) е противопоказано, ако се подозира екстра- или интраперитонеална перфорация на пикочния мехур, което обикновено може да възникне при агресивна ТУР на пикочния мехур. Поради опасност от системно (хематогенно) разпространение, локалната химиотерапия и имунотерапия също са противопоказани при груба хематурия. Еднократно инсталиране на химиотерапевтично лекарство намалява риска от рецидив с 40-50%, въз основа на което се извършва при почти всички пациенти. Еднократно инжектиране на химиотерапевтично лекарство на по-късна дата намалява ефективността на метода 2 пъти. Намаляване на честотата на рецидивите се наблюдава в рамките на 2 години, което е от особено значение при пациенти с нисък онкологичен риск, за които еднократната инсталация се е превърнала в основен метод на метафилактика. Въпреки това, една инсталация е недостатъчна за среден и особено висок онкологичен риск и такива пациенти, поради високата вероятност от рецидив и прогресия на заболяването, се нуждаят от допълнителна адювантна химиотерапия или имунотерапия. Адювантна многодозова химиотерапия Лечението на рак на пикочния мехур се състои в многократно интравезикално приложение на същите химиотерапевтични лекарства. Химиотерапията е ефективна за намаляване на риска от рецидив. но не е достатъчно ефективен, за да предотврати прогресията на тумора. Данните за оптималната продължителност и честота на интравезикалната химиотерапия са противоречиви. Според рандомизирано проучване Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочния мехур, месечно поставяне за 12 месеца не подобрява резултатите от лечението в сравнение с това за 6 месеца, при условие че първото поставяне е извършено веднага след TUR Според други рандомизирани проучвания. честотата на рецидив при едногодишен курс на лечение (19 инсталации) е по-ниска в сравнение с 3-месечен курс (9 инстилации) на епирубицин. Интравезикална имунотерапия При пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур с висок риск от рецидив и прогресия, най-ефективният метод за метафилаксия е интравезикалната имунотерапия с BCG ваксина, въвеждането на която води до изразен имунен отговор: цитокини (интерферон y, интерлевкин-2 и др. ) . стимулиране на клетъчните фактори на имунитета. Този имунен отговор активира цитотоксични механизми, които са в основата на ефективността на BCG за предотвратяване на рецидиви и прогресия на заболяването. BCG ваксината се състои от отслабени микобактерии. Разработена е като ваксина срещу туберкулоза, но има и противотуморно действие. BCG ваксината е лиофилизиран прах, който се съхранява замразен. Произвежда се от различни компании, но всички производители използват култура от микобактерии. от Института Пастьор във Франция. BCG ваксината се разрежда в 50 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид и незабавно се инжектира в пикочния мехур през уретралния катетър под силата на тежестта на разтвора. Адювантното лечение на рак на пикочния мехур започва 2–4 седмици след TURBT (времето, необходимо за повторна епителизация), за да се намали рискът от хематогенно разпространение на живи бактерии. В случай на травматична катетеризация, процедурата за вливане се отлага за няколко дни. След накапване в продължение на 2 часа пациентът не трябва да уринира, често е необходимо да се промени позицията на тялото за пълно взаимодействие на лекарството с лигавицата на пикочния мехур (обръща се от едната страна на другата). В деня на вливането трябва да спрете приема на течности и диуретици, за да намалите разреждането на лекарството в урината. Пациентите трябва да бъдат предупредени за необходимостта от почистване на тоалетната след уриниране, въпреки че рискът от битово замърсяване се счита за хипотетичен. Въпреки предимствата на BCG пред адювантната химиотерапия, общоприето е, че имунотерапията се препоръчва само при пациенти с висок риск от рак. Това се дължи на вероятността от развитие на различни, включително страхотни, усложнения (цистит, треска, простатит, орхит, хепатит, сепсис и дори смърт). Поради развитието на усложнения често е необходимо да се спре адювантната терапия. Ето защо не е оправдано назначаването му при пациенти с нисък онкологичен риск. Основните показания за назначаване на BCG ваксина: наличието на остатъчна туморна тъкан след TUR; метафилактика на рецидив на тумор при пациенти с висок онкологичен риск. Голямо значение се отдава на прилагането на BCG ваксина при пациенти с висок риск от прогресия на заболяването, тъй като е доказано, че само това лекарство може да намали риска или да забави прогресията на тумора. Абсолютни противопоказания за терапия с BCG: имунна недостатъчност (например на фона на приема на цитостатици); веднага след ТУР; груба хематурия (риск от хематогенна генерализация на инфекция, сепсис и смърт); травматична катетеризация. Относителни противопоказания за терапия с BCG: инфекция на пикочните пътища; чернодробно заболяване, което изключва възможността за използване на изониазид в случай на туберкулозен сепсис; туберкулоза в историята; тежки съпътстващи заболявания. Класическата схема на адювантна BCG терапия е емпирично разработена от Morales преди повече от 30 години (седмична инсталация за 6 седмици). По-късно обаче се оказа, че 6-седмичен курс на лечение не е достатъчен. Има няколко варианта на тази схема, вариращи от 10 инсталации за 18 седмици до 30 инсталации за 3 години. Въпреки че оптималният общоприет режим за употреба на BCG все още не е разработен, повечето експерти са съгласни, че ако се понася добре, продължителността на лечението трябва да бъде най-малко 1 година (след първия 6-седмичен курс се провеждат повторни 3-седмични курсове след 3, 6 и 12 месеца). При нисък или среден риск от рецидив и много нисък риск от прогресия е необходимо да се извърши еднократна инсталация на химически препарат. С нисък или умерен риск от прогресия, независимо от степента на риск от рецидив. след еднократно инжектиране на химически препарат е необходима поддържаща адювантна интравезикална химиотерапия (6-12 месеца) или имунотерапия (BCG за 1 година). При висок риск от прогресия е показана интравезикална имунотерапия (BCG за поне 1 година) или незабавна радикална цистектомия. При избора на конкретна терапия е необходимо да се преценят възможните усложнения. Лечение на рак на пикочния мехур (етапи Т2, Т3, Т4) Лечение на рак на пикочния мехур (етапи Т2, Т3, Т4) - системна химиотерапия при рак на пикочния мехур. Приблизително 15% от пациентите с рак на пикочния мехур също са диагностицирани с регионални или далечни метастази, а при почти половината от пациентите метастазите възникват след радикална цистектомия или лъчева терапия. Без допълнително лечение преживяемостта на такива пациенти е незначителна. Основното химиотерапевтично лекарство при системна химиотерапия е цисплатин, но под формата на монотерапия резултатите от лечението са значително по-ниски от тези в сравнение с комбинираната употреба на това лекарство с метотрексат, виноластин и доксорубицин (MVAC). Въпреки това, лечението на рак на пикочния мехур MVAC е придружено от тежка токсичност (смъртността по време на лечението е 3-4%). През последните години беше предложено да се използва новото химиотерапевтично лекарство гемцитабин в комбинация с цисплатин, което направи възможно постигането на подобни резултати при MVAC със значително по-ниска токсичност. Комбинираната химиотерапия при 40-70% от пациентите е частично или напълно ефективна, което служи като основа за нейното използване в комбинация с мистектомия или лъчева терапия при неоадювантна или адювантна терапия. Неоадювантна комбинирана химиотерапия Показана за пациенти със стадий T2-T4a преди радикална цистектомия или лъчева терапия и е насочена към лечение на рак на пикочния мехур с възможни микрометастази, намалявайки вероятността от повторно образуване. а при някои пациенти и за запазване на пикочния мехур. Пациентите го понасят по-лесно до основното лечение (цистектомия или лъчетерапия), но рандомизираните проучвания показват малка или никаква ефективност. При някои пациенти (малък тумор, липса на хидронефроза, папиларна структура на тумора, възможност за пълно визуално отстраняване на тумора чрез TUR) в 40% от случаите адювантната химиотерапия в комбинация с радиация избягва цистектомия, но са необходими рандомизирани проучвания за такава препоръка. Адювантна системна химиотерапия Различните му режими (стандартен режим на MVAC, същите лекарства във високи дози, гемцитабин в комбинация с цисплатин) са в процес на проучване в рандомизирано проучване на Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочния мехур, което все още не позволява една от възможностите си да бъде препоръчан. Режимът MVAC за метастатични лезии е ефективен само при > 15-20% от пациентите (удължавайки живота само с 13 месеца). В същото време резултатите са по-добри при пациенти с метастази в регионални лимфни възли в сравнение с метастази в отдалечени органи. Когато комбинацията от MVAC е неефективна, се открива висока ефективност на промяна на режима към гемцитабин и паклитаксел. Като първична терапия добри резултати са получени с комбинацията от гемцитабин цисплатин и паклитаксел. В заключение трябва да се отбележи, че системната химиотерапия не е показана при инвазивен рак на пикочния мехур без наличие на метастази. Оптималните показания за употребата му могат да бъдат определени само след приключване на рандомизирани проучвания.

За цитиране:Фигурка К.М. Химиотерапия на тумори на пикочните пътища // BC. 2003. № 11. С. 631

Руски център за изследване на рака. Н.Н. Блохин RAMS

Да сеПикочните пътища включват събирателни канали, чашки, легенче, уретер, пикочен мехур и уретра. Тяхната лигавица е покрита с преходен епител, с изключение на дисталната част на уретрата, която е облицована с плосък епител. Преходният епител има генетично и морфологично сходство в целия уринарен тракт. Освен наименованието „преходен епител” в литературата често се използва терминът „уротелиум”.

Сред органите на пикочните пътища, пикочният мехур е най-често засегнат от злокачествени новообразувания: ракът на пикочния мехур е около 2-2,5% от всички видове рак . В структурата на онкологичната заболеваемост в руското население ракът на пикочния мехур представлява 4,4% от всички тумори при мъжете и 1,1% при жените. Туморите на таза и уретера са много по-редки и представляват съответно около 7% и 1% от всички злокачествени новообразувания на бъбреците и горните пикочни пътища. Първичният рак на уретрата е много рядък.

Повече от 90% от туморите на пикочните пътища са преходноклетъчен карцином, около 7% са плоскоклетъчни неоплазми, аденокарциномът е рядък.

Повечето от трудовете, посветени на химиотерапията на уротелиалния рак, се занимават с лечението на рак на пикочния мехур (РПМ). Предполага се, че преходноклетъчните тумори на горните пикочни пътища реагират на химиотерапия по същия начин, както неоплазмите на пикочния мехур.

Лекарствената терапия се използва както за повърхностен, така и за инвазивен и дисеминиран рак на пикочния мехур. При повърхностни неоплазми интравезикалната химиотерапия се използва главно след радикално хирургично отстраняване на тумора. Основната цел на адювантната химиотерапия е предотвратяване на рецидив на заболяването и предотвратяване на прогресията на тумора. .

Най-активните химиотерапевтични лекарства за интравезикално приложение са тиофосфамид, митомицин С, доксорубицин, епирубицин. Използват се различни единични дози и схеми на лечение. Според обобщените данни на много автори, които са провели рандомизирани проучвания за изследване на ефекта от профилактичната химиотерапия върху честотата на рецидивите на РМЖ, рецидивите на повърхностния РМЖ след трансуретрална резекция (ТУР) на пикочния мехур са средно около 60%. Профилактичното приложение на тиофосфамид намалява честотата им средно със 17%, доксорубицин - с 18%, митомицин С - с 15%.

По-късни рандомизирани проучвания, обхващащи значителен брой пациенти, също потвърждават положителния ефект на адювантната интравезикална химиотерапия за намаляване на честотата на рецидивите на повърхностния рак на пикочния мехур, не разкриват значителни разлики в честотата на прогресия на тумора и не отбелязват разлики в дългосрочното лечение резултати между пациенти, които са получили профилактично лечение и тези, които са получили само TUR.

Интересни данни са публикувани от Tolley et al. относно адювантната употреба на митомицин С при пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур след трансуретрална резекция. Авторите анализират честотата на рецидив на рак на пикочния мехур в три групи пациенти: в група 1, 40 mg митомицин се инжектира в пикочния мехур за 1 час не по-късно от 24 часа след TUR; в група 2 митомицин се прилага веднъж след TUR на същата доза и след това такива инстилации се извършват веднъж на всеки 3 месеца през цялата година; в група 3 не се провежда адювантна терапия. Анализът показа, че рискът от рецидив е намалял в група 1 с 34%, в група 2 с 50% (р=0,01 и 0,0001) в сравнение с пациентите от група 3.

Трябва да се отбележи, че интравезикалната адювантна химиотерапия е по-малко ефективна от интравезикалната BCG терапия. Последното не само намалява честотата на рецидивите средно с 45%, но също така намалява вероятността от прогресия на тумора. Трансуретралната резекция на пикочния мехур, последвана от интравезикална имунотерапия с BCG ваксина, се счита за „златен стандарт“ за лечение на повърхностен рак на пикочния мехур. За съжаление високата токсичност на BCG ограничава приложението му.

Европейската урологична асоциация препоръчва еднократна интравезикална инстилация на химиотерапия за всички пациенти след ТУР. Пациентите с нисък риск от рецидив не се нуждаят от допълнителна химиотерапия. Пациентите със среден и висок риск от рецидив трябва да преминат 4-8-седмичен курс на интравезикална химиотерапия или BCG терапия. Възможността за поддържаща интравезикална химиотерапия за повече от 6 месеца, ако няма рецидив, не е доказана.

Проучват се нови химиотерапевтични лекарства за повърхностен рак на пикочния мехур. Dalbagni et al провеждат фаза 1 проучване на интравезикален гемцитабин при 18 пациенти с BCG-резистентен повърхностен рак на пикочния мехур. Използвани са дози, вариращи от 500 до 2000 mg. Гемцитабин се инжектира в пикочния мехур за 1 час два пъти седмично в продължение на 3 седмици. След едноседмична почивка се проведе втори курс от същата химиотерапия. В резултат на лечението 7 пациенти са имали пълна регресия на тумора (отрицателни цитологични и хистологични находки), а 4 пациенти са имали смесен отговор (отрицателни резултати от биопсия, но положителни цитологични находки). В момента се провеждат няколко проучвания за изследване на ефикасността на гемцитабин при повърхностен рак на пикочния мехур.

В допълнение към адювантната употреба, интравезикалната химиотерапия може да се използва и като независим метод на лечение. Обикновено в такива случаи става дума за пациенти с рак на пикочния мехур in situ или пациенти с повърхностни тумори, които по една или друга причина не могат да бъдат лекувани оперативно. Най-често използваната интравезикална химиотерапия е митомицин. Въпреки това, ефикасността на in situ химиотерапията при рак е по-ниска от тази на BCG терапията.

За повишаване на ефективността в схемата на лечение се включват няколко химиотерапевтични лекарства или се използва комбинация от химиотерапия с имунотерапия. Комбинираната употреба на няколко лекарства позволява постигане на задоволителни резултати и същевременно намаляване на токсичността на BCG терапията.

в РОНК им. Н.Н. Blokhin RAMS също изследва ефективността на интравезикалната химиотерапия при повърхностен рак на пикочния мехур. Използвани са адриабластин, фармарубицин, тиофосфамид и митомицин. Беше показано, че Най-ефективните лекарства за лечение на папиларен рак на пикочния мехур са фарморубицин. (степента на обективна ремисия е 64,3%) и митомицин (честота на пълна регресия 30,8%, частична регресия - 15,4%). По отношение на адювантната химиотерапия са използвани адриамицин и тиотеф. Най-голяма ефективност показва тиофосфамид, чиято употреба позволява да се намали честотата на рецидивите с 21,6% в сравнение с контролната група пациенти, които не са получили адювантно лечение след TUR.

По отношение на повърхностните тумори на бъбречното легенче и уретера, хирургичното лечение се счита за метод на избор (интракавитарната химиотерапия практически не се използва). Обсъждат се проблемите на интракавитарната BCG терапия, има малко публикации за резултатите от имунотерапията, но методът все още не е намерил широко приложение.

Преходноклетъчният карцином на уретрата се развива най-често вторично при пациенти с рак на пикочния мехур. При засягане на уретрата предпочитание се дава на хирургичния метод на лечение. Има малко опити за интрауретрално приложение на химиотерапевтични лекарства и е изключително трудно да се прецени ефективността на този метод на лечение.

Системната химиотерапия за уротелиален рак започва да се развива бързо през 80-те години на миналия век и първоначално се използва за дисеминирани тумори. След като е доказана ефективността на метотрексат и други противотуморни средства като доксорубицин, цисплатин, винбластин, дойде ред да се използват комбинации от тези лекарства. Бяха разработени режими на химиотерапия , като основните са CMV (цисплатин 100 mg/m 2 интравенозно капково на ден 2, метотрексат 30 mg/m 2 интравенозно на дни 1 и 8, винбластин 4 mg/m 2 интравенозно на дни 1 и 8), CISCA (цисплатин 70 mg/m 2 интравенозно капково на ден 1, доксорубицин 40 mg/m 2 интравенозно на ден 1, циклофосфамид 400 mg/m 2 интравенозно на ден 1), MVAC (метотрексат 30 mg/m 2 интравенозно на дни 1, 15 и 22, винбластин 3 mg/m 2 интравенозно на дни 2, 15 и 22, доксорубицин 30 mg/m 2 интравенозно на ден 2, цисплатин 70 mg/m 2 интравенозно капково на ден 2). Най-голяма ефективност беше отбелязана при прилагането на режима M-VAC : обективен ефект е регистриран при 72% от пациентите, а 36% са с пълна ремисия. Резултатите от лечението са по-добри при пациенти с метастази в лимфни възли, отколкото при пациенти с висцерални метастази. Пациентите с пълна регресия на тумора са имали дългосрочна преживяемост. Метастазите на рак на бъбречното легенче и уретера са по-чувствителни към химиотерапията, отколкото метастазите на рак на пикочния мехур.

Впоследствие е проведено рандомизирано проучване, сравняващо ефективността на два химиотерапевтични режима: CISCA и M-VAC. Пълна и частична регресия на тумора се наблюдава при 65% при режима M-VAC и при 46% при режима CISCA (p<0,05). Средняя выживаемость была 11,2 мес. и 8,4 мес. после применения M-VAC и CISCA соответственно . Таким образом, схема M-VAC подтвердила свое преимущество перед другими видами комбинированной химиотерапии и до последнего времени считалась основным режимом при лечении больных распространенным уротелиальным раком.

Напредъкът в химиотерапията за дисеминирани уротелни тумори доведе до използването му при локално напреднал рак на пикочния мехур като неоадювантно и адювантно лечение.

Целите на неоадювантната химиотерапия (CT) са: 1) намаляване на размера или стадия на тумора; 2) повишаване на абластичността на операцията и увеличаване на резектабилността на тумора; 3) въздействие върху микрометастазите.

При провеждане на неоадювантна химиотерапия става възможно да се определи чувствителността на тумора към противотуморни средства in vivo. Това е много важен момент, тъй като ви позволява своевременно да се ориентирате относно по-нататъшното лечение на пациента. В случаите, когато КТ е неефективна, на пациента се предлага цистектомия. Ако след два курса на лечение има значително намаляване на тумора (повече от 50%), тогава химиотерапията може да продължи до пълна регресия или се добави лъчева терапия. Ако приемем, че "отговорът" на микрометастазите ще бъде същият като този на първичния тумор, може да се надяваме на подобрени резултати от лечението. Ранното лечение на микрометастазите увеличава възможностите на КТ, тъй като лекарствата действат върху малки обеми от най-активната част от клетките. Накрая, при пълна регресия на неоплазмата, става възможно да се спаси пикочния мехур.

Наред с горните предимства, неоадювантната химиотерапия има и някои недостатъци: първо, не всички пациенти се нуждаят от химиотерапия за микрометастази; второ, използваната комбинирана химиотерапия е доста токсична, наблюдават се смъртни случаи поради усложнения на лечението; трето, ако неоадювантната химиотерапия е неефективна, се губи време за извършване на радикална операция.

Оценката на ефекта от неоадювантната химиотерапия е най-трудният момент. Въпреки използването на най-модерните методи за изследване (CT, MRI), грешката достига 30-40%. Според RCRC RAMS при 75% от пациентите с клинично пълна регресия на тумора, които са претърпели цистектомия, туморни клетки са открити хистологично в дебелината на стената на пикочния мехур. Тоест постигането на клинично пълна регресия не означава излекуване на пациента. Поради това повечето специалисти извършват цистектомия дори при пациенти с клинично пълна регресия на тумора.

Резултатите от неоадювантната химиотерапия са противоречиви. Някои автори съобщават за подобрение в дългосрочните резултати от лечението, други показват, че подобрението се отнася само за пациенти с напреднал стадий на заболяването - Т3 - Т4, трети не отбелязват предимството на преживяемостта на пациентите, които са получили предоперативна терапия в сравнение с тези, които получи само хирургично лечение. Има мнение, че неоадювантната химиотерапия само разделя пациентите на пациенти с добра прогноза (постигнали пълна регресия на тумора) и лоша прогноза (лекувани с частичен ефект или без ефект).

Адювантна химиотерапия се провежда при пациенти с висок риск от рецидив след радикална операция. . Факторите, които увеличават вероятността от рецидив, включват хистологично потвърдени метастази в отдалечени регионални лимфни възли, туморна инфилтрация на паравезикална тъкан, туморна инвазия в лимфните или кръвоносните съдове.

Положителното качество на адювантната химиотерапия е, че тя засяга предполагаемите микрометастази - минималният обем на тумора създава най-благоприятните условия за постигане на положителен резултат. Освен това химиотерапията се прилага след операцията и ако тя е неефективна, не се губи време преди радикално оперативно лечение, както може да се случи при неоадювантната химиотерапия. Основният недостатък на следоперативната химиотерапия е липсата на контрол върху нейната ефективност. Предполага се, че някои пациенти получават очевидно неефективна терапия, което може да доведе до нежелани последствия.

Има няколко проспективни контролирани проучвания, изследващи ефикасността на адювантната химиотерапия. В проучване на Skinner et al. включва пациенти, които са претърпели цистектомия за локално напреднал рак на пикочния мехур (pT3-4, pN+). Използвана е комбинация от химиотерапевтични лекарства CISCA. Проведени 3-4 курса следоперативна химиотерапия. Само 61% от пациентите са успели да прехвърлят планираната терапия. Контролната група се състои от пациенти, които не са лекувани след операцията. Средната преживяемост в групата на химиотерапия е 4,3 години, а в контролната група е 2,4 години. Следоперативната химиотерапия позволи да се увеличи периода без рецидив с 14 месеца. Разликата в резултатите обаче не беше значителна.

В проучване на Stockle et al. при пациенти с pT3-4a pN1-2 рак на пикочния мехур, режимът M-VAC е използван за адювантна химиотерапия; 69% от пациентите са получили 2-3 курса химиотерапия. Контролната група не е получила лечение след цистектомия. При средно проследяване от 24 месеца. рецидив на заболяването е открит при 17% от пациентите, получаващи следоперативно лечение, и при 78% в контролната група. Няма значителна разлика в общата преживяемост, въпреки че преживяемостта без заболяване е по-висока в групата на химиотерапия.

Няма консенсус относно ефективността на адювантната химиотерапия. Някои автори смятат, че той подобрява дългосрочните резултати от лечението в групата пациенти с висок риск от рецидив средно с 20-30%. Въпреки това, въпросът за целесъобразността на адювантното лечение остава обект на изследване.

Използването на режими на химиотерапия, базирани на употребата на цисплатин при уротелиален рак, е свързано със значителна токсичност. Токсичните прояви са развитието на неутропения и инфекциозни усложнения на нейния фон; изразен мукозит, причиняващ затруднено хранене, диария, които влошават общото състояние на пациента, водят до загуба на тегло, слабост. Освен това се наблюдават гадене и повръщане, бъбречна, сърдечна и неврологична токсичност. Въпреки успеха на химиотерапията при дисеминирани тумори, средната преживяемост е около 1 година, дългосрочната преживяемост се наблюдава само при 15-20% от пациентите. По-малко от 5% от пациентите преживяват 5 години. Поради това беше необходимо да се създадат нови подходи за лечение на уротелиален рак, които да намалят токсичността на терапията и да подобрят дългосрочните резултати.

Един от тези подходи е да се увеличат дозите на химиотерапевтичните лекарства с едновременната употреба на фактори, стимулиращи колониите. EORTC е рандомизирано проучване, сравняващо стандартен M-VAC с висока доза M-VAC с фактор, стимулиращ гранулоцитни колонии. Проучването показа, че в групата пациенти, лекувани с високодозов режим, честотата на мукозита и проявите на миелотоксичност намалява, но делът на обективните ремисии и продължителността на живота е еднакъв и в двете групи. Режимът с висока доза M-VAC понастоящем не се препоръчва като стандартно лечение.

Нови режими и режими за уротелиален рак са изследвани във връзка с появата на нови химиотерапевтични лекарства. Един от най-обещаващите е гемцитабин, противотуморен агент от групата на антиметаболитите. , който показва висока активност при пациенти с преходен уротелиален карцином.

Клиничното изследване на гемцитабин започва през 1994 г. По време на фаза I изпитвания на лекарството, единична доза гемцитабин е 875-1370 mg/m 2 . Лекарството се прилага чрез 30-минутна инфузия седмично в продължение на 3 последователни седмици от всеки 4-седмичен цикъл. Обективен ефект се наблюдава при 27% от пациентите. В резултат на това проучване се определя основната токсичност на гемцитабин: неутропения (53%), анемия (53%), тромбоцитопения (20%), нехематологична токсичност (повишени нива на AST, ALT) е отбелязана при 27% , температура в 60%, повръщане в 40%. Установена е и ограничаваща дозата хематологична токсичност на гемцитабин - 1370 mg/m 2 веднъж седмично.

Като се имат предвид окуражаващите резултати от фаза I, проучване фаза II на монотерапия с гемцитабин при пациенти с TBC беше проведено в няколко центъра в Северна Америка и Европа. Общо 107 пациенти с дисеминиран рак на пикочния мехур са получили лечение с процент на ремисия от около 25%.

Към днешна дата са завършени няколко големи изпитвания фаза II, използващи режима гемцитабин-цисплатин. Терапията се провежда по следната схема: гемцитабин 1000 mg/m 2 чрез интравенозна инфузия на 1, 8 и 15 ден; цисплатин 70-100 mg/m 2 чрез интравенозна инфузия на ден 1 или 2 от всеки цикъл. Интервалът между циклите на лечение е 28 дни. Общият отговор на лечението е 48-66% с процент на пълна ремисия 15-28%.

Високата ефикасност и добрата поносимост на комбинацията от гемцитабин и цисплатин позволява тя да бъде сравнена със стандартния режим на MVAC. Към днешна дата е завършено голямо, рандомизирано, мултинационално, многоцентрово проучване фаза III. Проучването включва 405 пациенти с рак на пикочния мехур в стадий IV, които преди това не са получавали химиотерапия. Първата група включва 203 пациенти (гемцитабин + цисплатин), втората група включва 202 пациенти (MVAC). Общата преживяемост, времето до прогресия, прогресията с лечението и процентите на ремисия (49% с гемцитабин плюс цисплатин и 46% с MVAC) са сходни и в двете групи. Въпреки това, токсичността е по-малка и поносимостта е по-добра при лечение с гемцитабин + цисплатин. В допълнение, адюванти и поддържащи лекарства (кръвопреливане, антиеметици, аналгетици) се използват в по-малка степен в режима на GC.

Поради това, лечение с гемцитабин + цисплатин се оказа по-безопасно и е алтернатива на режима на MVAC за локално напреднал и дисеминиран уротелен рак . Схемата гемцитабин + цисплатин може да се използва като стандартно лечение при тези пациенти.

Таксаните са друг клас противоракови лекарства. Механизмът на действие е да стимулира полимеризацията на клетъчния протеин тубулин и да предотврати неговата деполимеризация, което води до нарушаване на образуването на клетъчното вретено и задържане на клетките в G2 и M фазите на митозата. Употребата на доцетаксел при пациенти с метастатичен уротелиален рак като първа линия химиотерапия е довела до обективна ремисия при 31% от пациентите. Въпреки това, употребата на доцетаксел при пациенти, които преди това са получавали химиотерапия с други лекарства, постига отговор само при 13% от пациентите.

Употребата на паклитаксел в комбинация с метотрексат и цисплатин води до обективна регресия на тумора при 40% от пациентите, лекувани преди това с химиотерапия с M-VAC. Освен това са изследвани комбинации от паклитаксел с цисплатин, карбоплатин, но най-обещаващо е въвеждането на паклитаксел в комбинация от гемцитабин с цисплатин.

Проучването включва нелекувани преди това пациенти с локално напреднал или метастатичен рак на пикочния мехур, които са имали измерими прояви на заболяването. Цисплатинът се прилага на ден 1 във фиксирана доза от 70 mg/m2. Паклитаксел и гемцитабин са приложени на ден 1 и 8 с повишаване на дозата. Общо са приложени до 6 курса химиотерапия с интервал от 3 седмици. Проучването включва 61 пациенти, включително 15 във фаза I. Дозоограничаващата токсичност е астения. Паклитаксел 80 mg/m 2 и гемцитабин 1000 mg/m 2 се препоръчват за фаза II на изследването. Този режим в окончателната форма е получен от 49 пациенти. Основната нехематологична токсичност е астения степен 2 при 18 пациенти, с ранно начало при 5 от тях и астения степен 3 при 4 пациенти. Неутропения и тромбоцитопения степен 3-4 са наблюдавани съответно при 27 (55%) и 11 (22%) пациенти. Фебрилна неутропения е регистрирана при 11 пациенти, 1 пациент е починал от неутропеничен сепсис. Комбинацията се оказа активна при всички дозови нива. Ефектът е оценен при 58 от 61 пациенти. При постигнати 16 (27,6%) пълни и 29 (50%) частични ефекта общата ефективност на терапията е 77,6% (95% доверителен интервал, 60-98%). Средната преживяемост е известна само при пациенти от фаза I на проучването, която е 24 месеца. Авторите заключават, че комбинацията от паклитаксел, цисплатин и гемцитабин е доказано безопасна и силно активна при пациенти с напреднал рак на пикочния мехур.

Пациентите с уротелиални тумори често развиват нарушена бъбречна функция и следователно използването на схеми на химиотерапия с включване на цисплатин е нежелателно. Необходими са алтернативни лечения. Хюсеин и др. изследват ефикасността на комбинация от паклитаксел, карбоплатин и гемцитабин при 49 пациенти, които не са били подлагани на химиотерапия в напреднал стадий на уротелиален рак. Лечението се провежда по схемата: паклитаксел 200 mg/m 2 на 1-вия ден, карбоплатин AUC-5 на 1-вия ден и гемцитабин 800 mg/m 2 на 1-вия и 8-ия ден. 43 пациенти са имали преходноклетъчен рак, 6 са имали плоскоклетъчен или смесен рак. Проведени са общо 272 курса химиотерапия, средно всеки пациент е получил 6 курса (от 1 до 15). Основната токсичност е хематологична: неутропения степен 3-4 (съответно при 17 и 19 пациенти), тромбоцитопения степен 3 - при 15 пациенти, степен 4 - при 6, анемия степен 3 и 4 е регистрирана съответно при 10 и 2 пациенти. Периферна невропатия от 3-та степен е отбелязана при 4 пациенти, диария - при 2 пациенти. Честотата на фебрилната неутропения е 1,4% и няма смъртни случаи поради токсичност. Възможно е да се оцени ефективността на лечението при 47 пациенти от 49. При 15 пациенти (32%) е отбелязана пълна регресия на заболяването, при 17 (36%) - частична регресия. Обективният ефект се наблюдава при всички туморни локализации, вкл. при 15 (68%) от 22 пациенти с висцерални метастази. Средната продължителност на живота е 14,7 месеца, 59% от пациентите са живели 1 година. По този начин комбинацията от паклитаксел, карбоплатин и гемцитабин показа висока ефикасност при лечението на пациенти с напреднал уротелиален рак.

По този начин резултатите от лекарствената терапия на уротелиалния рак, постигнати през последното десетилетие, позволяват да се припише на хемочувствителни тумори. При повърхностни неоплазми на пикочния мехур еднократното интравезикално приложение на митомицин веднага след трансуретрална резекция показва висока ефективност за предотвратяване на рецидиви. При локално напреднали и дисеминирани тумори се появи нов стандарт на химиотерапия - схемата гемцитабин + цисплатин. Той е също толкова ефективен, колкото режима M-VAC, но е по-малко токсичен и се понася по-лесно от пациентите. По-нататъшните перспективи на лекарствената терапия за уротелиален рак са свързани с изследването на трикомпонентни комбинации с включване на таксани, разработването на схеми на химиотерапия от втора линия и преодоляване на механизмите на туморна резистентност.

Литература:

1. Давидов М.И., Аксел Е.М. „Злокачествени новообразувания в Русия и страните от ОНД през 2000 г.“. Москва, 2002 г.

2. Lamm D.L. „Диагностика и лечение на рак на пикочния мехур“. "Противоракови лекарства." - 1992. - Том 3 (Допълнение 1). - С. 39-47.

3. Kurth K., Tunn U., Ay R., Schroder F.H. и др. „Адювантна химиотерапия за повърхностен преходноклетъчен карцином на пикочния мехур: дългосрочни резултати от рандомизирано проучване на европейска организация за изследване и лечение на рак, сравняващо доксорубицин, етоглуцид и само трансуретрална резекция“. Дж. Урол., 1997, кн. 158, № 2, стр. 378-384.

4. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Григор K.M., Lallemand G. и работната група на Съвета за медицински изследвания за повърхностен рак на пикочния мехур. „Ефект на интравезикален митомицин С върху рецидив на новодиагностициран повърхностен рак на пикочния мехур: допълнителен доклад със 7 години проследяване“. Дж. Урол.”, 1996, кн. 155, № 4, стр. 1233-1238.

5. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Lamm D.L. „Интравезикален Bacillus Calmette-Guerin намалява риска от прогресия при пациент с повърхностен рак на пикочния мехур: мета-анализ на публикуваните резултати от рандомизирани клинични изпитвания“. J. Urol., 2002, том. 168, № 5, стр. 1964-1970.

6. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. и др. „Насоки за рак на пикочния мехур“ „Европ. Урол.”, 2002, кн. 41, № 2, стр. 105-112.

7. Dalbagni G., Russo P., Sheinfeld J., et al. „Фаза I изпитване на интравезикален гемцитабин при bacillus Calmette-Guerin-рефрактерен преходно-клетъчен карцином на пикочния мехур“. Дж. Clin. Oncol.", 2002, 20: 3193-3198.

8. Lundholm C., Norlen B.J., Ekman P., Jahnson S., et al.. „Рандомизирано проспективно проучване, сравняващо дългосрочни интравезикални инстилации на Mitomycin C и Bacillus Calvette-Guerin при пациенти с повърхностен карцином на пикочния мехур“. „J. Urol.“ 1996, V.156, N2 (част 1), P 372-376.

9. Секине Х., Фукуи И., Ямада Т. и др. „Интравезикална последователна терапия с митомицин С и доксорубицин за карцином in situ на пикочния мехур: по-дълъг резултат от проследяване“. Дж. Урол.”, 1994, кн. 151, бр. 1, стр. 27-30.

10. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. Последователен бацил Calmette-Guerin и епирубицин срещу бацил Calmette-Guerin самостоятелно за повърхностни тумори на пикочния мехур: рандомизирано проспективно проучване. Дж. Урол.”, 1999, кн. 162, № 2, стр. 339-342"

11. Wijkstrom H., Kaasinen E., Malmstrom P-U., et al. „Скандинавско проучване, сравняващо интравезикалните инстилации на редуване на митомицин С и BCG с BCG самостоятелно при карцином in situ на пикочния мехур“. Дж. Урол.”, 1999, кн. 161, № 4 Годишна среща на AUA 1-6 май 1999 г., Далас, Тексас. С. 286 № 1107.

12. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Романов В.А., Бурназ А.О. „Интравезикална химиотерапия при повърхностни тумори на пикочния мехур“. „Урол. и Нефрол.", 1992, № 4-6, стр. 13-15.

13. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Романов В.А., Чебин Н.Л. „Нашият опит в лечението на пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур“. „Урол. и Нефрол.", 1995, № 5, стр. 35-37.

14. Harker W., Meyers F.J., Freiha F.S., et al. „Цисплатин, метотрексат и винбластин (CMV): ефективен режим на химиотерапия за метастатичен преходноклетъчен карцином на пикочните пътища: проучване на онкологична група в Северна Калифорния“. Дж. Clin. Oncol.", 1985, 3: 1463-1470

15. Logothetis C.J., Samuels M.L., Ogden S. и др. „Химиотерапия с циклофосфамид, доксорубицин и цисплатин при пациенти с локално напреднали уротелни тумори със или без нодални метастази“. Дж. Урол.”, 1985, кн. 134, P.460-464.

16. Sternberg C.N., Ягода A., Scher H.I., et al. „Предварителни резултати от M-VAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин) за преходноклетъчен карцином на уротелиума“. Дж. Урол.”, 1985, кн. 133, стр. 403-407.

17. Sternberg C.N., Ягода A., Scher H.I., et al. „Метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин за напреднал преходноклетъчен карцином на уротелиума: ефикасност и модели на отговор и рецидив“. "Рак", 1989, том. 64, стр. 2448-2458.

18. Logothetis C.J., Dexeus F., Sella A. и др. „Проспективно рандомизирано проучване, сравняващо CISCA с M-VAC химиотерапия при напреднали метастатични уротелни тумори“. Дж. Clin. Oncol., 1989, 8:1050-1055.

19. Regalado R.I., Chechile G.E., Errando C., Marcuello E., et al. „Неоадювантна химиотерапия (карбовин) при инвазивен рак на пикочния мехур“. Дж. Урол.”, 1997, кн. 157, № 4. Деветдесет и второ годишно събрание на БЗНС, 12-17 април 1997 г. № 1513.

20. Malmstrom P-U., Rintala E., Wahlqvist R., Hellstrom P. и др., „Петгодишно проследяване на проспективно проучване на радикална цистектомия и неоадювантна химиотерапия: скандинавско проучване на цистектомия I“. Дж. Урол.”, 1996, кн. 155, № 6, стр. 1903-1906.

21. Bassi P., Pagano F., Pappagallo G., Cosciani S. и др. „Неоадювантна M-VAC химиотерапия на инвазивен рак на пикочния мехур: G.U.O.N.E. многоцентрово изпитване фаза III. European Urology, 1988, 33, S1. XIII конгрес на Европейската асоциация по урология, 21-25 март 1998 г., Барселона”. № 567.

22. Cortesi E. Неоадювантно лечение за локално напреднал рак на пикочния мехур: рандомизирано проспективно клинично изпитване. Тридесет и първа годишна среща на Американското дружество по клинична онкология, 20-23 май 1995 г. Програма/Процедури. Лос Анджелис, Калифорния. № 623.

23. Per-Uno M., Erkki R., Rolf W., et al. „Неоадювантна химиотерапия при рак на пикочния мехур: рандомизирано проучване.“ Сканиране. J. Urol. Nephrol, 1993, 27: 355-362.

24. Skinner D.G., Daniels J.R., Russell C.A., et al. „Ролята на адювантната химиотерапия след цистектомия за инвазивен рак на пикочния мехур: Проспективно сравнително проучване“. Дж. Урол.”, 1991, кн. 145, стр. 459-464.

25. Stockle M., Meyenburg W., Wellek S., et al. „Напреднал рак на пикочния мехур (стадии pT3b, pT4a, pN1 и pN2): Подобрена преживяемост след радикална цестектомия и адювантни цикли на химиотерапия – резултати от контролирано проспективно проучване.“ Дж. Урол.”, 1992, кн. 148, стр. 302-307.

26. Sternberg C.N., de Mulder H.P., Schornagel J., et al. „Рандомизирано проучване фаза III при напреднали тумори на уротелиалния тракт с висока доза интензивна M-VAC химиотерапия и G-CSF срещу класически M-VAC“. ASCO 2000, стр. 329

27. Pollera CF, Ceribelli A, Crecco M, et al: „Седмичен гемцитабин при напреднал рак на пикочния мехур: предварителен доклад от фаза I проучване“. "Ann Oncol", 1994, 5: 182-184.

28. DeLena M, Gridelli C, Lorusso V, et al: „Активност на гемцитабин (обективни отговори и подобрение на симптомите) при резистентен рак на пикочния мехур в стадий IV“ (резюме). "Proc Am Soc Clin Oncol", 1996 15: 246.

29. Stadler WM, Kuzel TM, Roth B, et al: „Фаза II проучване на гемцитабин с едно лекарство при нелекувани преди това пациенти с метастатичен уротелиален рак.“ "J Clin Oncol.", 1997, 15: 3394-3398.

30 Moore MJ, Tannock IF. Ernst DS, et al.. „Гемцитабин: обещаващ нов агент при лечението на напреднал уротелиален рак“. J Clin. Oncol.", 1997, 15, 3441-3445

31. Kaufman D. Stadler W, Carducci M, et al. „Гемцитабин (GEM) плюс цисплатин (CDDP) при метастатичен преходноклетъчен карцином (TCQ: крайни резултати от проучване във фаза II“. „Proc Am Soc Clin Oncol“ 1998.17. 320a. резюме 1235.

32. Mancarella S. Lorusso V. Manzione L, et al. Гемцитабин/цисплатин при напреднал преходноклетъчен карцином на пикочните пътища (TCQ: фаза II мултицемерно проучване. Eur J Cancer 1999, 35 (Допълнение 4), S347, резюме 1405.

33. Moore JM. Winquist EW, Murray N, et al. „Гемцитабин плюс цисплатин, активен режим при напреднал уротелиален рак: проучване фаза II на Групата за клинични изпитвания на Националния онкологичен институт на Канада“. Clin Oncol., 1999.17, 2876-2881.

34. Von der Maase H, Hansen S.W., Roberts J.T. et. ал. „Гемцитабин и цисплатин срещу MVAC при напреднал или метастатичен рак на пикочния мехур: резултати от голямо, рандомизирано, многонационално, многоцентрово проучване фаза III“. J Clin Oncol., 2000, 17, 3068-3077.

35. de Wit R., Kruit W. H., Stoter G., et al. „Доцетаксел (Taxotere): активно средство при метастатичен уротелен рак: резултати от проучване във фаза II при пациенти, които не са лекувани предварително с химиотерапия“, „Br. J. Cancer, 1998, 78: 1342-1345.

36. McCaffrey J.A., Hilton S., Mazumdar M. „Изпитване фаза II на доцетаксел при пациенти с напреднал или метастатичен преходноклетъчен карцином“. "J Clin Oncol.", 1997, 15: 1853-1857.

37. Tu S.M., Hossa E., Amato R. и др. Комбинираната химиотерапия с паклитаксел, цисплатин и метотрексат е активна при лечението на рефрактерни уротелиални злокачествени заболявания. Дж. Урол.”, 1995, кн. 154, стр. 1719-1722.

38. Bellmunt J., Guillem V., Paz-Ares L. et al. „Фаза I-II проучване на паклитаксел, цисплатин и гемцитабин при напреднал преходно-клетъчен карцином на уротелиума“. Дж. Clin. Oncol.", 2000, 18: 3247 - 3255.

39. Hussain M., Vaishampayan U., Du W. et al. „Комбинацията паклитаксел, карбоплатин и гемцитабин е активно лечение за напреднал уротелен рак“. "J Clin Oncol", 2001, 19:2527-2533.

Интравезикална химиотерапия при пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур: възможности за подобряване на ефективността и перспективи

К.М. Фигурка

ГУРОНТИ ги. Н.Н. Блохин RAMS

Ракът на пикочния мехур (РПМ) е на първо място сред неоплазмите на отделителната система. Повече от половината пациенти с първа диагноза имат повърхностен тумор: папиларен - Ta, T1 - или плосък, често невидим - рак in situ (CIS).

Сред повърхностните неоплазми на пикочния мехур (BM) около 70% са папиларни тумори, ограничени от лигавицата на стената на пикочния мехур. По правило това са силно диференцирани неоплазми, които рядко се повтарят и прогресират. За разлика от това, CIS, който представлява 1-4% от първичните тумори и е свързан с повърхностни неоплазми в 5% от случаите, е агресивен тумор и, ако не се лекува, прогресира в 54% от случаите в рамките на 5 години.

Характеристиките на хода на повърхностния рак на пикочния мехур след хирургично отстраняване на тумора са чести рецидиви и тенденция към прогресия, т.е. към преход към инвазивен рак или намаляване на степента на диференциация на туморните клетки (G). Рецидивите на повърхностния рак на пикочния мехур след трансуретрална резекция на пикочния мехур (ТУР) се развиват средно при 60-70% от пациентите в рамките на 5 години, а степента на прогресия е около 15-20%.

Причините за рецидив са дифузният характер на неопластични промени в уротелиума, наличието на огнища на CIS, свързани с папиларен тумор; възможността за имплантиране на туморни клетки по време на операция; малки тумори, пропуснати по време на ТУР. Цистоскопията 2-6 седмици след TUR при 32-64% от пациентите разкрива неоплазми, които не са били отстранени по време на трансуретрална резекция.

Факторите, влияещи върху рецидива на тумора, прогресията на тумора и резултатите от лечението са: броят на туморите по време на ТУР; анамнеза за рецидив, рецидив в рамките на 3 месеца; размер на тумора - колкото по-голям е туморът, толкова по-висок е рискът от рецидив; диференциация на туморни клетки (G).

Въз основа на прогностични фактори се разграничават няколко рискови групи: тумори с нисък риск (стадий Ta, G1 диференциация, единични

тумор с размер под 3 см); високорискови тумори (стадий T1, степен G3, множество или често рецидивиращи тумори, CIS); тумори със среден риск (всички други тумори, Ta-1, G1-2, множествени, повече от 3 cm в диаметър).

Провеждането на повторен TUR в ранните етапи значително намалява честотата на рецидивите в бъдеще. Радикалността на TUR се увеличава по време на операцията с използване на флуоресцентен контрол. Въпреки това, при повърхностен рак на пикочния мехур само хирургичното лечение не е достатъчно. Наред с хирургичното отстраняване на тумора е необходимо да се проведе лечение, насочено към предотвратяване на рецидиви и предотвратяване на прогресията. За тази цел се използва интравезикална химиотерапия (IVCT) или имунотерапия.

Най-ефективните лекарства за повърхностен рак на пикочния мехур са адриамицин (доксорубицин), фармарубицин (епирубицин), митомицин

С, тиофосфамид. Освен това се използват етоглуцид (еподил) и валрубицин.

Понастоящем IVCT като независим метод на лечение се използва рядко, главно в CIS в случаите, когато интравезикалната BCG терапия не е показана. Според L. Boccon-Gibod (1999) честотата на пълните регресии е 38-53%, в зависимост от използваното химиотерапевтично лекарство. Като цяло, ефективността на IVCT при CIS е по-ниска от ефективността на интравезикалната BCG терапия, с помощта на която се постига пълна регресия при 70% от пациентите.

Публикуван е мета-анализ на резултатите от лечението на 700 пациенти с CIS. 444 пациенти са имали съпътстващи папиларни тумори. Девет рандомизирани проучвания сравняват ефикасността на BCG с тази на лечението с митомицин С (347 пациенти), епирубицин (168 пациенти), адриамицин (143 пациенти) и комбинация от адриабластин и митомицин С (42 пациенти). Използвани са 5 различни щама BCG. Пълна регресия на тумора се наблюдава при 68,1% от пациентите в групата на BCG и при 51,5% в групата на HPCT. В дългосрочен план (средно време на проследяване 3,6 години) е наблюдаван ход на заболяването без рецидив при 46,7% в групата на BCG и в

26,2% в HPHT групата. Дългосрочната полза от BCG е по-малка в сравнение с групата на митомицин C, но ако се използва поддържаща терапия с BCG, тази разлика става значима (p = 0,04). В групата на BCG има 26% намаление на риска от прогресия. Авторите заключават, че BCG е лекарството на избор при лечението на CIS.

При папиларни лезии VPCT се предписва предимно като адювантно лечение след TURBT. През 1992г

Д.Л. Lamm прегледа публикуваните данни за ефективността на адювантната употреба на тиофосфамид, доксорубицин и митомицин С при повърхностен рак на пикочния мехур. Оказа се, че използването на интравезикална химиотерапия след TUR води до намаляване на честотата на рецидивите средно с 15-18%. Адювантната IPCT не повлиява скоростта на прогресия на повърхностния рак на пикочния мехур. Няма значителни разлики в ефикасността на двете лекарства.

По-скорошни рандомизирани проучвания, обхващащи значителен брой пациенти, също потвърдиха положителния ефект на адювантната IPCT върху намаляване на честотата на рецидивите на повърхностния рак на пикочния мехур, не разкриха значителни разлики в честотата на прогресия на тумора и не отбелязаха разлики в дългосрочното лечение резултати между пациенти, които са получили профилактично лечение, и тези, които са претърпели само ТУР.

Предимството по отношение на честотата на рецидивите в групата пациенти, получаващи адювантна IPCT, намалява с увеличаване на времето за проследяване. Съвместно контролирано проучване, проведено от EORTC и MRC за профилактична химиотерапия за повърхностен рак на пикочния мехур, обхващащо около 2500 пациенти, показва намаляване на честотата на рецидивите за 5-годишен период от само 7%.

Подходите към избора на химиотерапевтично средство и режима на IVCT, осъществимостта и вида на поддържащото лечение се определят от лекаря в зависимост от неговия опит; често тези решения са субективни. Въпреки това има редица разпоредби, които са потвърдили своята важност и се препоръчват за широко приложение.

Редица проучвания показват високата ефективност на еднократно вливане на химиотерапевтичен агент в пикочния мехур за най-кратко време след TUR. Да, D.A. Толи и др. изследва честотата на рецидивите на РМЖ при 3 групи пациенти:

Група 1 получи еднократно интравезикално вливане на 40 mg митомицин за 24 часа след TUR; във 2-ра група въвеждането на митомицин след TUR беше допълнено с тримесечие

профилактични инстилации за 1 година; в група 3 не е проведена адювантна химиотерапия. В резултат рискът от рецидив в 1-ва група намалява с 34% (p=0,01), а във 2-ра група - с 50% (p=0,001) в сравнение с пациентите, които не са получавали HPCT.

Е. Бокопа и др. публикувани данни от рандомизирано проучване на единична доза от 30 mg mitomycin C в рамките на 6 часа след TUR при пациенти с нисък риск от рецидив. 57 пациенти са оценени в групата на митомицин С (група 1) и 64 в групата за наблюдение (група 2). Ранен рецидив е отбелязан в 15,8% от случаите в група 1 и в 34,3% в група 2 (p<0,05), Однако различия в частоте поздних рецидивов и общей частоте рецидивов были недостоверными: соответственно 33,3 и 40,3% в 1-й группе и 34,3 и 54,1% во

2-ро. Само 1 пациент във всяка група прогресира. Страничните ефекти на митомицин С са минимални. Авторите заключават, че еднократното приложение на mitomycin C след TUR увеличава интервала без рецидиви и намалява честотата на ранните рецидиви, но не повлиява честотата на късните и пълните рецидиви. Ранното приложение на химиотерапевтичното лекарство позволява да се контролира имплантирането на туморни клетки.

Понастоящем Европейската урологична асоциация препоръчва еднократна ранна химиотерапия за всички пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур след ТУР. Допълнително лечение в групата с нисък риск може да не се провежда, в групата с междинен риск химиотерапията трябва да продължи, а в групата с висок риск е показана интравезикална BCG терапия.

Въпросът за продължителността на VPHT, необходимостта от поддържащо лечение не е решен. По този начин са публикувани данни за по-висока ефикасност на 1-годишна превантивна IVCT с епирубицин в сравнение с 3-месечен курс: честотата на рецидивите е съответно 13 и 31,5%.

Има съобщения, при които ефективността на поддържащото лечение не е потвърдена

Резултатите от стандартната IVCT като цяло са по-лоши от тези от интравезикалната имунотерапия с BCG ваксина. Въпреки това, поради високата си токсичност, интравезикалната BCG терапия се препоръчва главно при силно злокачествени тумори, когато рискът от прогресия на заболяването надвишава риска от усложнения. При тумори с нисък и среден риск се предпочита IPT. Провеждат се изследвания за подобряване на ефективността на

активността на HPHT и доближаването на нейните резултати до резултатите от BCG терапията. В същото време се проучват възможностите за използване на нови противоракови лекарства.

Проведени са редица проучвания за комбинираното използване на химиотерапевтични лекарства и BCG ваксина. E. Rintala и др. изследват ефикасността на IVCT с митомицин С (група 1) и редуване на митомицин С и BCG (група 2) в рандомизирано проучване при 188 пациенти с бърз рецидив на Ta и T1 рак на пикочния мехур след TUR. Лечението е проведено в продължение на 2 години. Рецидиви по време на периода на вливане са открити съответно при 64% и 62% от пациентите в 1-ва и 2-ра група. Средното време до 1-ви рецидив е 12 месеца в 1-ва група и 7 месеца във 2-ра. И в двете групи честотата на рецидивите значително намалява в сравнение с тази при същите пациенти преди началото на профилактичното лечение (само след ТУР). Авторите не откриват разлика в ефективността на двете лечения.

J.A. Witjes и др. след TUR пациентите със среден и висок риск от рецидив бяха рандомизирани в 2 групи: 90 пациенти от 1-ва група получиха 4 седмични вливания на 40 mg митомицин С и след това 6 седмични вливания на BCG (Tice); 92 пациенти от 2-ра група са получили 10 седмични инстилации митомицин С, по 40 mg всяка. Честотата на бактериалния и химичния цистит е сходна и в двете групи. Алергичните реакции, включително кожен обрив, са по-чести в групата на митомицин С (р=0,08). Системните реакции са по-чести в група 1 (p=0,07). При средно време на проследяване от 32 месеца, рецидиви са настъпили при 35 и 42 пациенти (p=0,36), а прогресия е настъпила съответно при 5 и 4 (p=0,70) от 1-ва и 2-ра група. Следователно няма разлики в ефикасността и токсичността между двете групи.

Оценени са резултатите от лечението на 304 пациенти с CIS, които са получили терапия в 2 групи: група 1 - 6 седмични инстилации на 40 mg митомицин С, последвани от еднократни месечни инжекции последователно BCG (120 mg) и митомицин С; група 2 - само интравезикална BCG терапия при 120 mg по същата схема. Продължителността на лечението е 1 година, средното време на проследяване е 56 месеца. Пълна регресия на тумора в края на лечението се наблюдава при 78,9% и 77,9% от случаите съответно в групи 1 и 2. Средният безрецидивен период е 39,1 месеца в 1-ва група, във 2-ра група не е постигнат (p=0,03). Петгодишната преживяемост без заболяване е съответно 40,7% и 53,8%. Имаше тенденция към подобрена преживяемост без прогресия в група 2 (p=0,07). Авторите заключават, че употребата на монотерапия с BCG е повече

по-ефективни, но редуващите се лечения се понасят по-добре.

Ефикасността на адювантната IVCT е изследвана с редуващи се инжекции от 150 mg BCG ваксина и 50 mg епирубицин (група 1) и само 150 mg BCG (група 2). Инстилациите се извършват седмично в продължение на 6 седмици, след това месечно в продължение на 10 месеца. Оценени са 124 пациенти, средното време на проследяване е 30,4 месеца. Разликите в честотата на рецидивите и прогресията на рака на пикочния мехур между двете групи не достигат нивото на статистическа значимост. Интервалът до 1-ви рецидив в 1-ва група е по-дълъг, отколкото във 2-ра (p=0.05). Честотата на токсичността и усложненията е била значително по-ниска при интермитентно лечение (27,3%), отколкото само при BCG (70,7%; p=0,001). Беше заключено, че последователната терапия с BCG/епирубицин е сравнима с BCG самостоятелно по ефикасност и я превъзхожда по отношение на токсичността.

Правят се опити за използване на HPHT на фона на назначаването на имуномодулатори. По този начин, профилактичната IVCT с епирубицин (8 седмични инстилации на 30 mg епирубицин в 30 ml физиологичен разтвор за 12 седмици след TUR) в комбинация с перорално приложение на Lactobacillus Casey Preparation е по-ефективна от епирубицин самостоятелно в същата схема: при средно следване -до 24,5 месеца 3-годишната преживяемост без рецидив е съответно 71,1 и 58,4%. Проявите на токсичност на HPHT в двете групи не се различават.

По-рано бяха публикувани резултатите от няколко проучвания за комбинираното използване на химиотерапевтично лекарство и интерферон-а. U. Ungelmann et al. в рандомизирано проучване при 3 групи пациенти е изследвана ефективността на адювантното интравезикално приложение на митомицин С, интерферон-а и комбинация от тези лекарства. Рецидивите на заболяването се развиват съответно в 21,7, 18,2 и 0% от случаите. Авторите заключават, че комбинацията от митомицин С и интерферон е по-ефективна от двете лекарства поотделно.

Проучва се комбинираното използване на няколко химиотерапевтични лекарства, както и по-високи единични и общи дози химиотерапевтични лекарства.

Ефективността на последователното използване на митомицин С и доксорубицин е изследвана от H. Sekine et al. при 43 пациенти с CIS. Пълна регресия на тумора е постигната при 32 (74%) пациенти. Тринадесет (41%) пациенти с пълна регресия впоследствие развиват рецидив на заболяването. От 11 пациенти, които не са отговорили на лечението, 2 полу-

ная регресия е получена след повторение на същия курс. 3- и 5-годишната преживяемост без рецидив на пациенти с пълна регресия е съответно 63 и 57%. При 8 пациенти е отбелязано прогресиране на заболяването. Химичният цистит е бил при по-голямата част от пациентите, от които 18 са имали тежък цистит, изискващ лечение.

Публикувани са резултатите от използването на висока доза епирубицин в адювантното лечение на TI2 BC. Епирубицин е прилаган при 80 mg веднъж седмично в продължение на 4 седмици и след това веднъж месечно в продължение на 11 месеца. Средно време на проследяване 38 месеца. При 52 (43,3%) пациенти са открити рецидиви на заболяването, средното време до рецидив е 44 месеца.

В друго проучване, където авторите са използвали ниски единични дози епирубицин (30 mg), е показано, че интензифицирането на лечението и по този начин увеличаването на общата доза химиотерапия до 360 mg за 10-12 седмици (в сравнение със 180 mg за 6 седмици) -12 седмици) също води до увеличаване на преживяемостта без заболяване.

Интерес представляват проучвания, насочени към повишаване на ефективността на HPHT чрез увеличаване на концентрацията на химиотерапевтичното лекарство в MP. И така, M. Kuroda et al. в многоцентрово проучване, което включва 622 пациенти с BC Ta-T1, G1-G2, изследвахме ефективността на IPCT с епирубицин. Пациентите са рандомизирани в 3 групи. Единична доза епирубицин в групи 1, 2 и 3 е съответно 20, 30 и 40 mg. Всеки път лекарството се разтваря в същото количество физиологичен разтвор - 40 ml. Пациентите от 1-ва група са претърпели 17 инстилации през годината, 2-ра - 12 инстилации за 7 месеца,

3-ти - 9 инстилации за 4 месеца. Графикът на първите 9 вливания беше еднакъв и в 3-те групи. Общо пациентите са получили съответно 340, 360 и 360 mg епирубицин. Времето, през което заболяването е рецидивирало при 50% от пациентите, е съответно 688, 1007 и 1186 дни. По този начин авторите показват, че най-големият антитуморен ефект се получава при използването на по-висока концентрация на епирубицин, въпреки по-краткия профилактичен курс. Нежеланите реакции под формата на полакиурия и болезнено уриниране също се развиват значително по-често с повишаване на концентрацията на химиотерапевтичното лекарство. Няма статистически значими разлики в честотата на дизурия, хематурия и контрахиран МП.

Друго многоцентрово проучване се опитва да подобри резултатите от HPCT чрез увеличаване на концентрацията на лекарството. Пациентите са получили адювантна химиотерапия с митомицин С в 2 групи. Пациентите от основната група са инструктирани да се въздържат от пиене

8 часа преди приложение на митомицин С и по време на задържане на лекарството (2 часа); те са получили 1,3 g натриев бикарбонат перорално предната вечер, сутринта в деня на HPHT и 30 минути преди вливането. Непосредствено преди вливане с катетър цялата урина се евакуира под ултразвуков контрол (остават по-малко от 10 ml) и 40 mg митомицин С в 20 ml стерилна вода се инжектира интравезикално през катетъра чрез гравитация. Пациентите от контролната група не получават инструкции и натриев бикарбонат, не постигат пълно изпразване на МП и им се инжектират 20 mg митомицин С в 20 ml стерилна вода. Адювантната IPCT е започнала в рамките на 28 дни след TUR. Протоколът включва 230 пациенти, 201 са оценени в края на лечението: 99 пациенти в контролната група и 102 в основната група. Курс без рецидив при пациенти, завършили лечение в основната и контролната група в продължение на 5 години, е регистриран в 41,0 и 24,6% от случаите, а времето до рецидив е съответно 29,1 и 11,8 месеца (р = 0,005). Не е отбелязана хематологична токсичност. Дизурията е по-честа в основната група (33,3%), отколкото в стандартната група (17,9%). Дизурия III степен има при 4 пациенти от основната група и нито един от контролната група. Един пациент във всяка група преустанови лечението поради дизурия.

Редица автори виждат възможността за оптимизиране на HPHT в комбинация с локална хипертермия. Предполага се, че под въздействието на хипертермия пропускливостта на клетъчната мембрана за лекарства се увеличава, реакцията на лекарството с ДНК се увеличава и процесите на възстановяване на ДНК се инхибират.

Публикувани са предварителни резултати от многоцентрово европейско проучване за комбинираното използване на HPHT и локална хипертермия. Проучването включва 115 пациенти с РМЖ Ta-T1, принадлежащи към групи с висок и междинен риск, от които 41 пациенти са резистентни на BCG терапия. На всички е направена ТУР, отстранени са тумори. Лечението се състои в инстилиране на 20 mg митомицин С в 50 ml физиологичен разтвор в MP. За да се поддържа постоянна концентрация на лекарството след 30 минути, разтворът на митомицин С, разреден с урина, се заменя с нов. Химиотерапията се провежда на фона на локална хипертермия 41-44 ° C. Продължителност на сесията 60 мин. Прекарани 6-8 седмични, а след това 4-6 месечни сесии. Оценени са 90 пациенти, средното време на проследяване е 18 месеца. Риск от рецидив в рамките на 1 година - 14,3%, в края

2 години наблюдение - 24,6%. При пациенти с рецидиви след терапия с BCG рискът от рецидив е 23,1 и 41,2% съответно след 1 и 2 години. Страничните ефекти са отбелязани при 65 пациенти и се състоят от

термична промяна на задната стена на MP. По правило тези наранявания не са придружени от симптоми и преминават сами. Тъканна реакция към хипертермия се наблюдава при 24% от пациентите. По време на лечението пациентите отбелязват умерено тежка дизурия, императивни позиви. Няма системни реакции, тъй като въпреки повишаването на абсорбцията на митомицин С в условията на локална хипертермия, плазмената концентрация при използваните дози на химиотерапията е значително по-ниска от токсичната.

Относително ниската ефективност на HPCT при РМЖ се дължи до голяма степен на резистентността на туморните клетки към лекарства. Някои клетки имат първична резистентност, някои я придобиват по време на химиотерапия. Има няколко механизма, отговорни за множествената лекарствена резистентност. Що се отнася до антрациклините, механизмът на резистентност към тях се състои в активното освобождаване на лекарството от клетката чрез специални гликопротеини (p-GP), разположени в ядрените и цитоплазмените мембрани и действащи като помпи. През 90-те години беше установено, че верапамил инхибира действието на p-GP, предотвратява освобождаването на антрациклини от клетката и по този начин засилва цитотоксичния ефект на химиотерапевтичните лекарства. Освен това има доказателства, че pH на средата, в която се намира химиотерапевтичното лекарство, влияе върху неговата ефективност.

Н.М. Харис и др. провеждат проучване за определяне на цитотоксичната активност на епирубицин в зависимост от рН на средата и наличието на верапамил. Работата е извършена in vitro върху RMP клетъчна линия, чувствителна и устойчива на химиотерапия. Проучването показа, че промяната в реакцията на средата към алкалната страна (до pH 8,0) е по-изразена (увеличаване на интрануклеарната концентрация на епирубицин) клетки, които са чувствителни към химиотерапевтичното лекарство, отколкото резистентни клетки. Добавянето на верапамил възстановява резистентните клетки към епирубицин. Това беше особено очевидно, когато pH се увеличи от 6,0 на 8,0.

Методът на йонофорезата - движението на заредени частици в електрическо поле - отдавна се използва в медицината. През 90-те години на миналия век беше показано в проучване in vitm, че проникването на митомицин С в стената на MP в електрическо поле е 4-7 пъти по-голямо, отколкото при пасивна дифузия. По-късно в клиниката се прилага разработеният метод EMDA (electromotive drug Administration), включително за лечение на повърхностен рак на пикочния мехур. Адювантното използване на метода с използването на митомицин С направи възможно постигането на безрецидивен курс на

болка при 56,6% от пациентите със среден период на проследяване от 14,1 месеца. Честотата на страничните ефекти (болка над матката, дизурия) е умерена. Впоследствие беше показано, че в групата на високорисковите пациенти методът EMDA с използването на митомицин С не отстъпва по отношение на ефективността на BCG терапията и почти 2 пъти превъзхожда стандартната IPCT с митомицин С.

Наскоро бяха публикувани резултатите от използването на електрофореза с доксорубицин при повърхностен BC Ta-T1 G1-G2. Основната група се състои от 17 пациенти с маркерен или неотстранен тумор. В контролната група (17 пациенти) е използвана конвенционална IVCT с доксорубицин. Пълна регресия на тумора е постигната при 64,7% от пациентите в основната група и при 35,5% в контролната група. Честотата на усложненията не се различава. При 4 пациенти от основната и 5 контролни групи лечението е прекъснато поради развили се усложнения (химичен цистит

8, изгаряне на дъното на пикочния мехур - 1).

Голям брой проучвания са посветени на употребата на химиотерапевтични лекарства, които преди това не са били използвани за интравезикално приложение. Един от тях е гемцитабин, който вече се е доказал в системната химиотерапия. При метастатичен и инвазивен рак на пикочния мехур комбинацията гем-цитабин + цисплатин е стандартна.

Редица проучвания фаза I са изследвали поносимостта на гемцитабин в дози от 500-2000 mg. Лекарството се разтваря в 50-100 ml физиологичен разтвор; експозицията в пикочния мехур е 60-120 минути. Плазмените концентрации на гемцитабин са неоткриваеми или ниски, с пик между 30 и 60 минути. Нивото на метаболита дифлуоро-родеоксиуридин достига максимално ниво

5 μM, което показва много ниско преминаване на лекарството в системното кръвообращение. Локалната токсичност е незначителна, проявяваща се с позиви за уриниране, дизурия от I степен и не изисква специално лечение. Рядко се наблюдава дизурия II степен. Язвена лезия на лигавицата на пикочния мехур е описана при 1 пациент. Рядко се наблюдават системни нежелани реакции. Описани са главоболие, умора, тежест в краката, световъртеж и температура под 38°C по време на първите вливания. Хематологичната токсичност се наблюдава рядко и като правило не надвишава степен I. Отбелязана е чернодробна токсичност под формата на повишаване на активността на AST и ALT

Гемцитабин е показал висока ефективност във фаза II клинични проучвания. И така, R. Gontero и др. които изследват ефикасността на гемцитабин върху маркерни тумори при пациенти с рецидивиращ рак на пикочния мехур със среден риск, отбелязват пълна регресия на тумора при 22 (56%) от 39 пациенти.

другарю При 17 пациенти, които не са се повлияли от лечението, не се наблюдава прогресия на заболяването.

Описани са резултатите от многоцентрово проучване, обхващащо 116 пациенти със среден и висок риск Ta-T1 или CIS рак на пикочния мехур. Извършена е TUR и гемцитабин (2000 mg в 50 ml физиологичен разтвор) е приложен адювантно за 1 час веднъж седмично в продължение на 6 седмици. 1 година след лечението 29 (25,43%) пациенти имат рецидив на заболяването (7 от тях с прогресия) средно 7 месеца след ТУР. Рецидивите се развиват по-често при вече лекувани пациенти (p = 0,0408) и по-често при T1, отколкото при Ta (p = 0,0018). В групата с междинен риск рецидивите са при 25,92% от пациентите (2 с прогресия), а в групата с висок риск - при 77,14% (5 с прогресия), но няма разлики в преживяемостта на тези пациенти. При BCG-рефрактерните пациенти честотата на рецидивите е 32,5%, докато при пациентите, които преди това не са получавали BCG терапия, тя е 21% (p = 0,4863).

Друго проучване изследва ефикасността на IPC с гемцитабин при маркерни тумори при 42 пациенти. Лечението е започнало 7-15 дни след ТУР. Лекарството (2000 mg) се прилага веднъж седмично в продължение на 8 седмици. Пълна регресия е постигната при 28 (66,6%) пациенти, 14 (33,3%) пациенти не са се повлияли от лечението. Странични ефекти (хематурия, дизурия) са наблюдавани при 6 пациенти.

И.В. Серегин и др. използва гемцитабин при 14 пациенти с рак на пикочния мехур, резистентен на BCG терапия. Лекарството се предписва 2-3 седмици след TUR на всички видими тумори, 1000 mg в 100 ml физиологичен разтвор с експозиция от 2 часа, Инстилациите се извършват 2 пъти седмично за

3 седмици След едноседмична почивка се повтаря подобен курс. Безрецидивен курс на заболяването е отбелязан при 10 (71,5%) пациенти, средната продължителност на периода без рецидив е 11,3 месеца. При 4 пациенти се разви рецидив, прогресия на заболяването не се наблюдава.

По този начин гемцитабин се оказа ефективно лекарство, когато се използва интравезикално при пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур. Интересно е, че при определяне in vitro на чувствителността на неоплазмите на пикочния мехур към химиотерапевтичните агенти, използвани за HPCT, най-високата е установена за гемцитабин, докато доксорубицин и митомицин С са ефективни само в 40% от случаите. Възможно е гемцитабин да бъде лекарството на избор за втора линия IVCT, особено при пациенти с рецидиви след BCG терапия, които не отговарят на условията за цистектомия. Проучванията фаза III трябва да продължат, за да се натрупат данни.

употреба на доцетаксел. Протоколът включва пациенти с BC Ta, T1 и CIS с рецидиви след предишна интравезикална терапия. Проведени са 6 седмични вливания на доцетаксел, като се започне от 5 mg, с нарастващи дози до достигане на максимално поносимата доза. Ефикасността се оценява чрез цистоскопия с биопсия, цитология на урината и КТ. 14 (78%) от 18 пациенти са завършили лечението. Нито един от пациентите не е имал абсорбция на доцетаксел и няма нито един случай на токсичност от III-IV степен. При 9 (64%) пациенти е отбелязана токсичност I-II степен, най-честата е дизурия. При 8 (57%) пациенти не е имало признаци на заболяването в края на лечението. При средно проследяване от 5,6 месеца, нито един от пациентите, които са постигнали пълна регресия, не е развил рецидив.

Така доцетаксел демонстрира минимална токсичност и липса на системна абсорбция. Необходими са клинични изпитвания фаза II.

Маркер, бяха резецирани. Проведено

6 седмични вливания на EOquin (apaz-iquone, EO9). Ефектът се оценява 2-4 седмици след последното вливане. Един пациент преустанови лечението поради странични ефекти. Хистологично доказан пълен ефект се наблюдава при 30 (65%) пациенти. Не е отбелязана прогресия към инвазивен рак на пикочния мехур. Локалната токсичност е сравнима с тази на митомицин С и епирубицин, но е по-рядка и по-лека от тази на BCG.

По този начин HPHT се използва широко при лечението на пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур. Като цяло е по-ниска от ефективността на интравезикалната BCG терапия. Провеждат се множество проучвателни проучвания за подобряване на резултатите от HPHT. Комбинацията от химиотерапевтични лекарства с BCG и други имуномодулатори, комбинираното използване на няколко химиотерапевтични лекарства и създаването на условия за засилване на ефекта им върху тумора (увеличаване на концентрацията, промяна на pH на средата и др.), Допълнителното използване на определени физическите фактори (хипертермия, електрофореза) могат да увеличат ефективността на HPCT и да я доближат до ефективността на BCG с по-малко странични ефекти. Бъдещите перспективи са свързани с разработването и проучването на нови лекарства (вече доказани гемцитабин, доцетаксел, EOquin™ и др.), преодоляващи лекарствената резистентност.

Литература

1. Kaasinen E., Wijkstro m H., Malmstro m P.-U. и др. Редуване на инстилации на митомицин С и BCG срещу само BCG при лечение на карцином in situ на пикочния мехур: скандинавско проучване. Eur Urol 2003; 43:637-45.

2. Herr H. Стойността на втората трансуретрална резекция при оценка на пациенти с тумори на пикочния мехур. Урология 1999; 162:74-6.

3. Klan R., Loy V., Huland H. Остатъчен тумор, открит при рутинна втора трансуретрална резекция при пациенти с преходноклетъчен карцином на пикочния мехур в стадий Т1. Урология 1991; 146:316-8.

4. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. et al. Насоки за рак на пикочния мехур. Eur Urol 2002; 41 (2): 105-12.

5. Матвеев B.P. Химиотерапия за повърхностен рак на пикочния мехур. В книгата. Клинична онкоурология. Изд. проф. Б. П. Матвеева. М., 2003; с. 260-70.

6. Sylvester R., Van der Meijden A., Witjes J.A., Kurth K. Bacillus Calmette-Guerin химиотерапия срещу интравезикално лечение на карцином in situ: метаанализ на публикуваните резултати от рандомизирани клинични изпитвания. Eur Urol Suppl 2005; 4(3): 219.

7. Lamm D.L. Диагностика и лечение на рак на пикочния мехур. Противоракови лекарства 1992; 3 (1): 39-47.

8. Kurth K., Tunn U., Ay R. et al. Адювантна химиотерапия за повърхностен преходноклетъчен карцином на пикочния мехур: дългосрочни резултати от рандомизирано проучване на европейска организация за изследване и лечение на рак, сравняващо само доксорубицин, етоглуцид и трансуретрална резекция. J Urol 1997; 158 (2): 378-84.

9. Pawinski A., Bouffioux C., Sylvester R. et al. Мета-анализ на EORTC/MRC произволни смесени клинични изпитвания за профилактично лечение на Ta, T1 рак на пикочния мехур. J Urol 1996; 155:492А.

10. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Григор K.M., Lallemand G. и работната група на Съвета за медицински изследвания за повърхностен рак на пикочния мехур. Ефект на интравезикален митомицин С върху рецидив на новодиагностициран повърхностен рак на пикочния мехур: допълнителен доклад със 7 години проследяване. J Urol 1996; 155 (4): 1233-8.

11. Solsona E., Iborra I., Ricos J. Y et al. Ефективност на еднократно незабавно вливане на митомицин С при пациенти с нискорисков повърхностен рак на пикочния мехур: краткосрочно и дългосрочно проследяване. J Urol 1999; 161(4): 1120-3.

12. Европейска асоциация по урология. Насоки. 2006 г.; Р. 1-17.

13. Кога Х., Куройва К., Ямагуши А. и др. Рандомизирано контролирано проучване на краткосрочна срещу дългосрочна профилактична интравезикална инстилационна химиотерапия за рецидив след трансуретрална резекция на Ta/T1 преходноклетъчен карцином на пикочния мехур. J Urol 2004; 171 (1): 153-7.

14. Sekine H., Fukui I., Yamada T et al. Интравезикална последователна терапия с митомицин С и доксорубицин за карцином in situ на пикочния мехур: по-дълъг резултат от проследяване. J Urol 1994; 151 (1): 27-30.

15. Юрченко А.Н., Сафиулин К.Н., Карякин О.Б. Лечение на повърхностен рак на пикочния мехур при пациенти с лоша прогноза. Онкоурология 2005; (2): 46-50.

16. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. Последователен бацил Calmette-Guerin и епирубицин срещу бацил Calmette-Guerin самостоятелно за повърхностни тумори на пикочния мехур: рандомизирано проспективно проучване. J Urol 1999;

17. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E. et al. Редуваща профилактика на вливане на митомицин С и Bacillus Calmette-Guerin за рецидивиращ папиларен (стадии Ta до T1) повърхностен рак на пикочния мехур.

J Urol 1996; 156 (1): 56-60.

18. Wijkstrom H., Kaasinen E., Malmstrom P.-U. и др. Скандинавско проучване, сравняващо интравезикалните инстилации на редуване на митомицин С и BCG с BCG самостоятелно при карцином in situ на пикочния мехур. J Urol 1999; 161 (4): 286.

19. Witjes J.A., Карис C.TM., Mungan N.A. и др. Резултати от рандомизирано проучване фаза III на последователна интравезикална терапия с митомицин С и Bacillus Calmette-Guerin срещу митомицин С самостоятелно при пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур. J Urol 1998; 160(5): 1668-72.

20. Koga H., Hasui Y, Fujimoto N. et al. Рандомизирано контролирано проучване на профилактична интравезикална инстилационна химиотерапия в комбинация с перорално приложение на препарат от Lactobacillus Casei срещу интравезикална инстилационна химиотерапия самостоятелно за рецидив след трансуретрална резекция на повърхностен рак на пикочния мехур. J Urol 2005; 173 (4): 249.

21. Ungelmann U., Knopf H.J., Graff J. et al. Профилактика чрез вливане на интерферон-a2b при повърхностен рак на пикочния мехур - проспективно, контролирано проучване с три групи. Противоракови лекарства 1992; 3 (Допълнение 1): 33-7.

22. Torelli F, Catanzaro F (Desio), Conti G. et al. Висока доза епирубицин при профилактично лечение на T1G2 повърхностни тумори на пикочния мехур. Eur Urol 2001; 39 (1 Допълнение 2): ​​11-4.

23. Мицумори К., Цучия Н., Хабучи Т. и др. Ранно интравезикално вливане на големи дози епирубицин за предотвратяване на рецидив на повърхностен карцином на пикочния мехур след трансуретрална резекция. BJU Int 2004; 94:317-21.

24. Kuroda M., Niijima T, Kotake T et al. Ефект от профилактичното лечение с интравезикален епирубицин върху рецидив на повърхностен рак на пикочния мехур - 6-то проучване на Японската група за изследване на урологичния рак (JUCRC): рандомизирано проучване на интравезикален епирубицин в доза от 20 mg/40 ml, 30 mg/40 ml, 40 mg/40ml. Eur Urol 2004; 45:600-5.

25. Au J L.-S., Badalament R.A., Wientjes G. et al. Методи за подобряване на ефикасността на интравезикален митомицин С: резултати от рандомизирано проучване фаза III. J Natl Cancer Inst 2001; 93 (8): 597-604.

26. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N. и др. Предварителни европейски резултати от локална микровълнова хипертермия и химиотерапевтично лечение при междинен или високорисков повърхностен преходноклетъчен карцином на пикочния мехур. Eur Urol 2004; 46 (1): 65-72.

Учебна схема

Въведение.

Особен проблем е лечението на повърхностни тумори на пикочния мехур, тоест тумори с инвазия не по-дълбоко от лигавичния слой (Ta, T is, T1 N0 M0). През последните години трансуретралната резекция на пикочния мехур (ТУР) се превърна в основен метод за лечение на повърхностен рак на пикочния мехур, който практически измести други органосъхраняващи методи на хирургично лечение. Честотата на рецидивите след ТУР обаче е изключително висока (50-90%). Появата на рецидиви е свързана с дифузния характер на неопластични промени в лигавицата на пикочния мехур, множеството туморни микроби, наличието на неоткриваеми огнища на карцином in situ, свързани с папиларни тумори, и възможността за имплантиране на туморни клетки по време на операция. В допълнение, радикалната ТУР понякога не е осъществима при мултицентричен туморен растеж, в присъствието на ракови места in situ. Всички тези фактори ни принуждават да търсим допълнителни методи за лечение и начини за предотвратяване на рецидив на рак на пикочния мехур чрез използване на различни възможности за интравезикална терапия.

Интравезикалното приложение на противоракови лекарства може да бъде терапевтично, когато се извършват инстилации за постигане на регресия на остатъчни тумори след TUR и/или карцином in situ фокуси, и профилактично, когато лекарствата се прилагат след TUR при липса на визуализирани тумори и отрицателна цитология на урината. Според естеството на противотуморния агент интравезикалната терапия се разделя на 2 групи: химиотерапия и имунотерапия. Идеалното лекарство за интравезикално лечение или профилактика трябва да има 2 основни качества: висока антитуморна ефикасност срещу преходноклетъчен рак на пикочния мехур и минимални локални и системни токсични странични ефекти, както остри, така и хронични.

Досега най-често срещаният метод за интравезикална терапия при повърхностен рак на пикочния мехур е цитостатичната терапия. Интравезикалната химиотерапия се използва от 1961 г., много различни лекарства са използвани като средства за вливане, но само 3 от тях са били ефективни: митомицин, доксорубицин, тиофосфамид. Най-голямо приложение в клиничната практика намери митомицин С. Традиционно лекарството се прилага седмично в доза от 30-40 mg в продължение на 6-8 седмици, понякога основният курс се допълва с месечни вливания в продължение на 6-12 месеца. Според повечето от проведените клинични проучвания адювантната интравезикална химиотерапия с митомицин С значително намалява броя на рецидивите в сравнение с контролната група. Според различни автори предимството на профилактичната химиотерапия с митомицин С е 7–33% (според честотата на рецидивите след ТУР). Lamm предоставя анализ на 5 рандомизирани проучвания, включващи 859 пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур. Средната честота на рецидиви в групата пациенти, които са получавали инстилации с митомицин, е 37%, докато в групата пациенти, които са претърпели само TURB, рецидивите са диагностицирани в 52% от случаите (предимството на митомицин С е средно 15%). В същото време повечето проучвания показват, че интравезикалната химиотерапия с митомицин С не води до намаляване на скоростта на прогресиране на туморния процес. В тази връзка редица автори предлагат използването на режим на еднократна инжекция в ранния постоперативен период и съобщават за еднаква ефективност на тази техника в сравнение с традиционните продължителни интрапурални схеми на химиотерапия при пациенти с добра или междинна прогноза (Solsona E., 1999).

От 70-те години на миналия век се проучва възможността за интравезикална имунотерапия и имунопрофилактика на повърхностния рак на пикочния мехур. Данните от експериментални и клинични проучвания показват, че имунологично активните лекарства могат да играят важна роля в лечението на пациенти с тази патология, като имат както директен, така и индиректен ефект както върху туморните клетки, така и върху клетките в различни етапи на туморна трансформация, което има голямо значение при профилактична интравезикална терапия.

От неспецифичните имуномодулатори най-изследваното лекарство е БЦЖ ваксината, която е използвана за първи път в клиничната практика през 1976 г. от Моралес. Интравезикалната BCG терапия е ефективен метод за лечение и профилактика на рецидиви на повърхностния рак на пикочния мехур. Но BCG ваксината, когато се използва интравезикално, има доста изразена локална и системна токсичност, което често води до развитие на нежелани реакции и усложнения (цистит, грануломи, треска). Като жива ваксина BCG може да доведе до инфекция на пациента и медицинския персонал с туберкулоза, описани са случаи на смърт след интравезикално вливане на BCG. Интравезикалното приложение на BCG ваксината е противопоказано при хематурия, цистит, който продължава след предишното вливане, намален капацитет на пикочния мехур и анамнеза за туберкулоза. Тези недостатъци на BCG терапията налагат търсенето на по-безопасни лекарства за интравезикално лечение и профилактика на рецидив на повърхностния рак на пикочния мехур.

Понастоящем се използват редица рекомбинантни и нативни имунологично активни лекарства за имунотерапия на злокачествени тумори на пикочния мехур, като интерферон-алфа, интерферон-бета, интерферон-гама, интерлевкин-2, интерлевкин-1, тумор некрозис фактор, keyhole лимпет хемоцианин ”, бропиримин, стрептококов екстракт OK-432 и др. Интерферон-a2b (IFN-a2b) се характеризира с най-широк спектър от имунотерапевтични приложения. IFN-a2b е гликопротеин, произвеждан от левкоцити и макрофаги. Антитуморният ефект на IFN-a2b се дължи на неговите антипролиферативни, антивирусни ефекти, способност да стимулира NK-клетките (естествени убийци), Т- и В-лимфоцитите, фагоцитозата.

Възможността и осъществимостта на използване на IFN-a2b за лечение на рак на пикочния мехур е показана в няколко експериментални проучвания върху клетъчни култури и животни. Повечето от клиничните проучвания са посветени на интравезикална имунотерапия, използваща IFN-a2b като средство за предотвратяване на рецидив на повърхностен рак на пикочния мехур. За да проучат профилактичната ефикасност на IFN-a2b, повечето автори са използвали режим на седмични вливания в продължение на 12 седмици, последвани от ежемесечни вливания в продължение на 1 година.

В рандомизирано проучване на Portillo et al. е извършена интравезикална имунопрофилактика на IFN-a2b след ТУР в група от 30 пациенти, същият брой пациенти са включени в контролната група. Дозата на лекарството е 60 милиона IU. Всички пациенти са имали прогнозни неблагоприятни тумори: T1G2-3 и рецидивиращ T1G1. Рецидивите са се развили в 23,3% от случаите в групата на IFN и при 36,6% от пациентите в контролната група. В същото време, сред рецидивиращите тумори, прогресията (инвазивен растеж в мускулния слой на стената) се наблюдава в 35,7% от случаите в контролната група и само в 8,3% от случаите в групата на пациентите, лекувани с IFN. Периодът без рецидив е 11,5 месеца в групата на имунотерапията и 6,7 месеца в групата на TUR. По време на лечението не са наблюдавани местни и общи странични ефекти. Авторите заключават, че интравезикалното използване на IFN-a2b е ефективно за предотвратяване на рецидив и прогресия на повърхностни тумори на пикочния мехур и безопасността на лечението. В друго проучване на испански автори, включващо 26 пациенти и проведено по подобен режим, дозата на лекарството е 50 милиона IU. Рецидиви са наблюдавани в 38% от случаите, прогресия - в 3,8%, продължителността на периода без рецидив е 25,7 месеца. Hoeltl сравнява превантивния ефект на IFN-a2b при дози от 100 милиона IU и 10 милиона IU. При 44 пациенти с Ta/T1G1/G2 тумори, ефикасността и при двата режима на дозиране е еднаква, средният период до рецидив е съответно 22,36 и 22,23 месеца. Възможността за постигане на добър резултат с интравезикална имунопрофилактика с ниски дози IFN-a2b е показана и в други проучвания.
Трябва също да се отбележи намаляване на честотата на рецидивите и увеличаване на продължителността на периода без рецидив при провеждане на 2 курса на продължителни инстилации на IFN за 5 дни.

През последните години бяха публикувани редица проучвания за ново направление на интравезикална терапия: комбинацията от IFN-a2b с цитостатици и BCG ваксината. Поради ниската си токсичност при интравезикално приложение, IFN може успешно да се комбинира с други противотуморни лекарства, което позволява да се намали тяхната доза и съответно нежеланите реакции и да се повиши ефективността на лечението.

В проучване на Engelmann et al., включващо 66 пациенти, е изследвана ефективността на монотерапията с mitomycin C (20 mg) и IFN a-2b (10 милиона IU), както и комбинираната терапия с тези два препарата. В групата пациенти, лекувани с митомицин С, рецидиви са диагностицирани в 23% от случаите, в групата, лекувана с IFN-a2b - в 18%, при комбинирана терапия не са отбелязани рецидиви (среден период на проследяване - 6,2 месеца). Същата ефективност на IFN-a2b и митомицин С при профилактична употреба също е показана в друга работа. В рандомизирано проучване на финландски автори комбинацията от 50 mg epirubicin и 10 милиона IU IFN-a2b е значително по-ефективна от монотерапията с тези лекарства (81 пациенти, период на проследяване - 20 месеца).

Цел на изследването.

Целта на това проучване е да изследва ефикасността и сравнителната оценка на четири различни лечения за повърхностен рак на пикочния мехур: TURBT, последвано от адювантна интравезикална имунотерапия с uIntron A, TURBT, последвано от адювантна интравезикална химиотерапия с митомицин, TURBT, последвано от адювантна интравезикална хемоимунотерапия с митомицин и Интрон А, ТУР на пикочния мехур последвано от проследяване.

За постигането на тази цел бяха поставени следните задачи:
Определете честотата на рецидивите във всяка изследвана група.
Определете честотата на прогресиране на туморния процес (развитие на инвазия на мускулния слой) във всяка изследвана група.
Определете продължителността на периода без рецидив във всяка изследвана група.
Оценете естеството и степента на токсичността и страничните ефекти във всяка изследвана група.

Критерии за включване.
Хистологично доказан преходноклетъчен карцином на пикочния мехур.
Стадий на заболяването, който позволява пациентът да бъде включен в изследването: стадий 0 (Ta, Tis NXM0) и стадий I (T1NXM0).
Липса на предварително и съпътстващо специално лечение (химиотерапия, имунотерапия или лъчева терапия).
Възраст - 17 - 75 години.
Статусът на СЗО е по-малък от 2.

Критерии за изключване:
Предшестващо и съпътстващо специално лечение (химиотерапия, имунотерапия или лъчетерапия) Възрастта е под 17 или над 75 години.
Пациенти с активен инфекциозен процес или сериозни интеркурентни заболявания в стадия на декомпенсация.
Пациенти, които не могат да посетят здравно заведение, участващо в протокола за контролни прегледи.
Статусът по скалата на СЗО е повече от 2.

Информация за лекарства.
Рекомбинантен интерферон алфа-2b (интрон А)

Описание на лекарството: Интрон А - стерилен,
стабилна форма на високо пречистен IFN алфа-2b, произведен чрез рекомбинантна ДНК технология. Рекомбинантният IFN alfa-2b е водоразтворим протеин с молекулно тегло около 19 300 далтона. Интрон А се получава от клон на Е. coli, в който чрез генно инженерство е въведен плазмид с IFN алфа-2b ген от човешки левкоцит.
Активността на Intron A се измерва в международни единици (IU). Лекарството се произвежда от Schering-Plough (САЩ) във всяка от следните дозировки: 3 IU/флакон, 5 IU/флакон, 10 IU/флакон. Intron A съдържа 9 mg NaCl и 5 mg човешки серумен албумин. Лекарството се произвежда в лиофилизирана форма за инжектиране.
Приготвяне на разтвор: Intron Разтвор за интравезикално приложение се приготвя непосредствено преди приложение чрез добавяне на 50,0 ml 0,9% разтвор на NaCl (физиологичен разтвор). Получената смес трябва да се разклати, докато се получи бистър разтвор.
Указания за съхранение: Интрон А бутилка да се съхранява в хладилник или фризер при температура от +2 до +8 С до употреба.
Стабилност: Разтворът на Intron A трябва да се използва веднага след приготвянето му.

Митомицин

Източник на закупуване: лечебни заведения, верига аптеки
Описание на лекарството: Митомицинът е противотуморен антибиотик, изолиран от гъбичките Streptomyces caespitosus, структурно се състои от хинон, азиридин и уретан. Веществото представлява синьо-виолетови кристали, термостабилни с висока точка на топене и лесно разтворими в органични разтворители.
Лекарството се произвежда от Kiowa (Япония) - Mitomycin C - във всяка от следните дози: 2 mg / флакон, 10 mg / флакон, 20 mg / флакон и от Bristol-Myers Squibb (САЩ) - Mutamycin - в дози: 5 mg/флакон (съдържа 10 mg манитол), 20 mg/флакон (40 mg манитол) и 40 mg/флакон (80 mg манитол).
Приготвяне на разтвор: Разтворът на митомицин за интравезикално приложение се приготвя непосредствено преди приложение чрез добавяне на 50,0 ml 0,9% разтвор на NaCl (физиологичен разтвор). Получената смес трябва да се разклати, докато се получи разтвор.
Указания за съхранение: Да се ​​съхранява при температура 15-25°C, на защитено от светлина място.
Стабилност: Разтворът на митомицин трябва да се използва веднага след приготвянето му.
Начин на приложение: Интравезикални инстилации.

План за лечение.
Всички пациенти ще бъдат регистрирани в водещия център за събиране на данни на следния адрес: 125264 Москва, 2-ри Botkinsky proezd, 3 MNIOI im. П.А. Герцена Русакова I. G. Пациентите ще бъдат рандомизирани в 4 групи според критериите за включване.
Лечението започва при всички пациенти с трансуретрална резекция (ТУР) на пикочния мехур. Критерии за радикално извършена ТУР на пикочен мехур са: 1. Липса на тумори в пикочния мехур (вкл. биопсични препарати от туморното легло). 2. Липса на туморни клетки в цитологията на урината (отрицателна цитология на урината).
Пациентите от група 1 след ТУР на пикочния мехур са подложени на интравезикална химиотерапия с митомицин.
Митомицин се прилага интравезикално в доза от 40 mg (в 50,0 ml физичен разтвор) през катетъра еднократно в ранния следоперативен период (не по-късно от 6 часа след края на операцията) в продължение на 2 часа, след което лекарството се евакуира. от кухината на пикочния мехур.

Пациентите от група 2 са подложени на интравезикална имунотерапия с Intron A.
Пациентите се подлагат на 5 курса имунотерапия с интервал от 3 седмици. Продължителността на всеки курс е 3 дни. Единична доза от лекарството е 6 милиона IU, дневна доза от 12 милиона IU, курсова доза от 36 милиона IU. Общата доза Intron A за целия период на лечение е 180 милиона IU. Половината от дневната доза на лекарството (6 милиона IU), разтворена ex tempora в 50,
През катетъра в предварително изпразнения пикочен мехур се инжектира 0 ml стерилен физиологичен разтвор, последвано от задържане на разтвора в кухината на пикочния мехур за 3 часа. Пациентите редовно променят позицията на тялото през това време, след което лекарството се екскретира по време на уриниране. Освен това по същия начин се извършва въвеждането и евакуацията на втората половина от дневната доза Intron A. Курсът започва на 1-вия ден от интравезикалните инстилации на Intron A. Инстилациите започват веднага след изчезването на дизуричните явления, но не по-късно от 14 дни от деня на операцията.
Схема на лечение:
Седмица 0 - TURB
Седмица 1 - Ден 1 - 12 милиона IU интрон А интравезикално (в 2 разделени дози)
Ден 2 - 12 милиона IU интрон А интравезикално (в 2 разделени дози)
Ден 3 - 12 милиона IU интрон А интравезикално (в 2 разделени дози)
Седмица 2-3 - почивка
Курсовете се повтарят на всеки 21 дни в продължение на 3,5 месеца.
В бъдеще пациентите от тази група се наблюдават.
Пациентите от група 3 след ТУР на пикочния мехур са подложени на интравезикална химиоимунотерапия с митомицин и интрон А.
Въвеждането на митомицин и интон А се извършва в същите дози и по същите схеми, както в групи 1 и 2.
В бъдеще пациентите от тази група се наблюдават.
Пациентите от група 4 се подлагат на ТУР на пикочния мехур, адювантна интравезикална терапия не се провежда. Пациентите се наблюдават динамично.

Преглед на пациента преди лечението.
Пълна анамнеза и преглед на пациента, включително определяне на общото състояние, съпътстващи неракови заболявания и проведеното лечение за тях.
Лабораторните изследвания включват пълна кръвна картина с левкоцитна формула и брой на тромбоцитите, общ анализ на урината, биохимичен кръвен тест, ЕКГ.
Цистоскопия с туморна биопсия.
Ултразвук на пикочен мехур и корем.
Рентгенография на белите дробове.

Преглед на пациента по време на лечението.

Естество на изследването	Групи с адювантна интравезикална терапия	Динамична група за наблюдение
Изследване на пациента		На всеки 3 месеца
Общ кръвен анализ	Преди започване на всеки курс на лечение	На всеки 3 месеца
Анализ на урината	Преди започване на всеки курс на лечение	На всеки 3 месеца
Цистоскопия	На всеки 3 месеца	На всеки 3 месеца
Цитологично изследване на урината	Преди започване на всеки курс на лечение	На всеки 3 месеца
Ултразвук на пикочния мехур	На всеки 3 месеца	На всеки 3 месеца
ултразвук на корема	На всеки 6 месеца	На всеки 6 месеца
Рентгенова снимка на белите дробове	Ежегодно	Ежегодно

Всеки метод на изследване може да бъде предписан непланирано и допълнително по решение на лекуващия лекар.

Критерии за спиране на лечението.
Рецидив на тумора или далечни метастази.
Развитие на токсичност, определено като необратимо или степен IV.
Неспазване от страна на пациента на изискванията на протокола.
Отказ на пациента да участва в изследването.

Въпроси на статистиката.

Статистическата обработка на резултатите от изследването ще бъде извършена в МНИОИ. П. А. Херцен с помощта на подходящи статистически методи.

(Посетен 11 пъти, 1 посещения днес)