Ориз. Фиг. 19. Активиране на Т-лимфоцити-помощници под въздействието на суперантиген: а - класически начин на активиране; 6 - активиране от суперантиген.

Активирането на Т-лимфоцити-помощници под въздействието на суперантигени става по съвсем различен начин. В този случай суперантигенът не се поема от антиген-представящата клетка и не претърпява нормално смилане (обработка) за образуване на пептид. В този случай суперантигенът, така да се каже, заобикаля този етап, необходим за специфично разпознаване, и неспецифично се свързва с променливата част от бета веригата на рецептора за разпознаване на Т-клетките извън неговата антиген-специфична зона (място). Съществува вид кръстосано свързване на молекулите на главния комплекс за хистосъвместимост на антиген-представящата клетка с Т-клетъчния рецептор за разпознаване. При такъв механизъм на активиране на Т-лимфоцитите-помощници е възможно едновременно активиране на голям брой от тях.
По този начин отличителните черти на стимулацията на Т-лимфоцитите под въздействието на суперантигени са следните:

1. Това не изисква смилане (обработка) на антигена в антиген-представящата клетка;
2. Такава стимулация не зависи от антигенната специфичност на молекулите на HLA комплекса и рецептора за разпознаване на Т-клетките;
3. Суперантигенът е в състояние да стимулира 103-104 пъти повече лимфоцити от обработения антиген;
4. Алогенният (чужд) суперантиген може да стимулира както помощни (CD4+), така и убийци (CD8+) Т-лимфоцити;
5. Автоложният (собствен) суперантиген може да стимулира само Т-лимфоцити-помощници (CD4);
6. За пълно стимулиране на Т-лимфоцитите от чужд суперантиген е необходим допълнителен костимулационен сигнал.

Чужди суперантигени са описани за "Staphylococcus aureus (ентеротоксини A, B, C и др., токсин, който причинява синдром на токсичен шок, ексфолиативни токсини), Streptococcus pyogenes (еритрогенен токсин, токсини A, B, C, D); за Mycoplasmae arthitidis.
Под въздействието на тези суперантигени могат да се развият следните заболявания (състояния): хранително отравяне, синдром на токсичен шок, синдром на люспеста кожа, ревматична треска, артрит и др.
Установено е също, че някои туморни вируси, които са в клетъчния геном под формата на провирус, могат да кодират производството на протеин, който стимулира Т-лимфоцитите, действайки като суперантиген.
Разглеждат се три възможни механизма на участие на суперантигени в развитието на автоимунни заболявания.
А. Активиране на автореактивни Т-лимфоцити. Доказано супер
антигените могат директно да активират автореактивни Т-лимфоцити, които след това мигрират към съответните тъкани и причиняват автоимунни разстройства, произвеждайки цитокини и/или осъществявайки своята убиваща функция.
Б. Активиране на автореактивни В-лимфоцити. Извършва се поради факта, че суперантигенът свързва молекулите на клас II HLA комплекса, присъстващи на В-лимфоцитите, към Т-клетъчната антиген-разпознаваща рецепторна молекула. В този случай активирането на Т-лимфоцитите става без специфично разпознаване на антигена, но неспецифично под влиянието на суперантигена. Такъв Т-лимфоцит обаче произвежда съответните цитокини, които карат активирания автореактивен В-лимфоцит да започне да произвежда автоантитела. Последните образуват имунни комплекси и, установявайки се в тъканите, причиняват тяхното увреждане. Не е изключено В-лимфоцитите да се активират и чрез собствен антиген-разпознаващ имуноглобулинов рецептор.
Б. Активиране на антиген-представящи клетки. Суперантигените могат да активират антиген представящи клетки като макрофаги. Това води до освобождаване на цитокини, супероксидни. аниони и други възпалителни медиатори. Активирането на макрофагите може също да доведе до нарушено смилане (обработка) на антигени с последващо представяне на собствени антигени на автореактивни Т-лимфоцити.

1. Теорията на генетичното предразположение. Според съвременните данни съществува генетично обусловена предразположеност към развитие на автоимунни заболявания. Това предразположение се контролира от поне шест гена, разположени на различни хромозоми. Някои от тях се намират в главния комплекс за хистосъвместимост (HLA) на човек, чиято роля. в осъществяването на имунния отговор е от първостепенно значение. Установено е, че повечето автоимунни заболявания са свързани с наличието на следните антигени в човешкия HLA фенотип: DR2, DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидният артрит е свързан с HLA-DR4, тиреоидит. Хашимото - с HLA-DR5, множествена множествена склероза - с HLA-DR2, системен лупус еритематозус - с HLA-DR3.

Доказано е също, че автоимунните заболявания се развиват много по-често при жените, отколкото при мъжете. Например, честотата на системен лупус еритематозус при жените е 6-9 пъти по-висока, отколкото при мъжете. Смята се, че половите хормони играят важна роля в този случай.
В рамките на теорията за генетичната предразположеност са представени няколко хипотези, които обясняват участието на продуктите на HLA-комплекса в патогенезата на заболяванията като цяло и в частност на автоимунните заболявания.

1. Според рецепторната хипотеза, една от най-ранните, определени HLA антигени са рецептори за вируси, улесняващи тяхното фиксиране и проникване в клетката. Тази хипотеза има много аргументи както в полза, така и против. Например, при такова заболяване с ясна вирусна етиология като полиомиелит, както и при инфекциозна мононуклеоза, не се открива значима корелация с HLA антигените.

B. Хипотезата за модификацията (промяната) на автоложен собствен антиген (променено себе си). Според тази хипотеза модифицираният автоложен антиген се разпознава от имунната система като чужд (несобствен), което води до срив в толерантността.

1. Хипотеза за влиянието на хипотетичен Ir-ген върху предразположението към заболявания (нарушение на селекцията на антигенни детерминанти, наличие на "дупки" в репертоара на Т-лимфоцитите, нарушение на потискането, медиирано от Т-лимфоцитите).

D. Хипотеза за влиянието на некласическото картографиране на гени в HLA системата.Например, HSP-70, TNF гените, дефицитът на C4A, C2 са свързани със системен лупус еритематозус и пиогенна инфекция.

1. Теория на молекулярната мимикрия. Терминът "мимикрия" някога беше предложен, за да се обясни сходството, идентичността на антигенните детерминанти на някои микроорганизми с антигенните детерминанти на гостоприемника, поради което не се случва тяхното разпознаване от имунната система, което причинява развитието на инфекциозно заболяване. Понастоящем теорията за молекулярната мимикрия е променена и е представена от два варианта (фиг. 20).

А. Според първата версия на теорията, някои микроорганизми наистина имат кръстосана реактивност с антигенни детерминанти на гостоприемника, може би не поради идентичност, а поради доста ясно изразено сходство (хомология). Това обстоятелство има своето обяснение. Всъщност най-важната (и очевидно първоначална) роля на имунната система е да предпазва тялото от инфекции. За целта основните клетки на имунната система - Т- и В-лимфоцитите - са снабдени с антиген-разпознаващи рецептори с много различна специфичност, което им позволява да разпознават всеки инфекциозен агент, нахлул в тялото.
След като разпознае чужд агент, имунната система е защитена от два основни механизма: 1) производство на хуморални антитела;

Ориз. 20. Ролята на мимикрията в развитието на автоимунитет (обяснение в текста).

1. образуване на цитотоксични Т-лимфоцити. При първия защитен механизъм антителата атакуват извънклетъчните инфекциозни агенти и техните токсини, образувайки имунни комплекси; при втория механизъм, за да спасят целия организъм, цитотоксичните Т-лимфоцити трябва да унищожат собствените си клетки, в които се крият вътреклетъчните патогени.

По този начин имунитетът към инфекциозни агенти доста често има имунологичен компонент, или под формата на имунни комплекси, или цитотоксични Т-лимфоцити. От това следва, че развивайки антиинфекциозен отговор, имунната система трябва да "избере" силата, с която да се защитава: отговорът трябва да е достатъчен, за да елиминира патогена, но безвреден за тялото. Този баланс зависи от много условия: а) тежестта и продължителността на инфекцията; б) увреждащото действие на патогена и степента на имунния отговор; в) броя и значението на онези клетки гостоприемници, които са били унищожени в опит да се елиминира вътреклетъчният патоген.
Микроорганизмите експресират различни антигени, които са подобни, ако не и идентични, с тези на гостоприемника. Ако всички Т- и В-лимфоцити, способни да реагират с тези антигени, бъдат елиминирани по време на периода на развитие на толерантност, тогава ще има големи пропуски в защитните способности на имунната система, което ще позволи на тези микроорганизми свободно да нахлуват в тялото. Това обаче не е така, следователно онези Т- и В-лимфоцити, които разпознават инфекциозни агенти, които имат антигени, подобни на антигените на гостоприемника (кръстосано реагиращи антигени), могат да реагират със собствените си клетки, т.е. да имат автореактивност.
По този начин при създаване на толерантност в ембрионалния и ранния постнатален период не настъпва пълно унищожаване на автореактивни Т- и В-лимфоцити. Чрез задържане на автореактивни Т- и В-лимфоцити, тялото повишава способността на имунната система да устои на инфекциозни агенти, които имат подобни антигенни структури. И като следствие, развитието на защитен антиинфекциозен имунен отговор при определени условия може да доведе до развитие на автоимунен отговор (Таблица 17).
Таблица 17. Примери за молекулярна мимикрия при автоимунна патология при хора

болест	Собствен антиген	Несобствен антиген
Множествена склероза	миелинов основен протеин	Вирус на хепатит В, полимераза, фосфолипиден протеин на Saccharomyces cerevisial, CRMI протеин
	Декарбоксилаза на глутаминова киселина	Вирус Coxsackie, протеин 32-C
Първична билиарна цироза	Пируват дехидрогеназен комплекс (RDS-E2)	Ешерихия коли, протеин RDS-E2
Ревматична треска, засягаща сърцето	Сърдечни миозинови протеини	Бета-хемолитичен стрептокок, М-протеин
Болест на Чагас	Тежки вериги на сърдечен миозин	Trypanosoma cruzi, протеин B13

Трябва обаче да се има предвид, че автоимунният отговор (особено под формата на производство на хуморални автоантитела след инфекциозни заболявания) не винаги завършва с развитието на автоимунно заболяване.
Б. Според втората версия на теорията за молекулярната мимикрия, собствените (авто-, само-) антигени на гостоприемника могат да бъдат модифицирани под въздействието на различни фактори: продължително излагане на инфекциозни агенти, влиянието на свободните радикали, N 0, ксенобиотици, лекарства, фактори на околната среда (йонизиращо и ултравиолетово лъчение, излагане на ниски температури и др.). В резултат на такива влияния автоантигените се променят и се разпознават от имунната система като чужди (несобствени) - Произведените автоантитела и цитотоксични лимфоцити се свързват не само с модифицирани автоантигени, но и с истински автоантигени поради същата кръстосана реактивност (мимикрия, сходство). ).
Имунологичните механизми на тъканно увреждане при автоимунни заболявания включват всички тези ефекторни механизми, чрез които имунната система защитава организма от екзогенна намеса - хуморални антитела, имунни комплекси, цитотоксични Т-лимфоцити и цитокини. При развитието на патологичния процес тези фактори могат да действат както поотделно, така и заедно.
При директното действие на автоантитела върху клетките и тъканите на тялото, като правило, се активира системата на комплемента, което допринася за тяхното унищожаване. Възможен е вариант на "включване" на механизма на антитяло-зависим клетъчно-медииран лизис, т.е. с участието на К-клетки. В някои случаи автоантитела, насочени срещу функционално значими клетъчни рецептори, стимулират или инхибират специализирана клетъчна функция, без да я разрушават.
В случай, че се образуват циркулиращи имунни комплекси, състоящи се от автоантиген и автоантитела, различни причини могат да ги накарат да се установят в микроваскулатурата на различни органи (бъбреци, стави, кожа и др.) Или в места на хемодинамичен стрес, с изразен турбулентен ход (бифуркации, изпускане на големи съдове и др.). На местата, където се отлагат имунни комплекси, се активира комплементът, натрупват се гранулоцити и моноцити, отделящи различни ензими. Всичко това води до смъртта на клетките на "шоковия" орган.
Узряването на цитотоксичните Т-лимфоцити води до тяхното натрупване в засегнатата тъкан (периваскуларна инфилтрация) с последващо. поради развитието на убийствения ефект, включването на голям брой възпалителни клетки.
През последните години в развитието на автоимунните увреждания на клетките и тъканите се обръща голямо внимание на провъзпалителните цитокини – IL-1, alpha-ONF, gamma-IFN, IL-2, както и на активирането на апоптозата. механизми. Днес има доказателства, че автоимунното увреждане на тъканите може да се осъществи чрез механизма на неспецифично свързване на Fas + FasL и активирането на апоптозата. Това се дължи на факта, че Fas рецепторът се появява на повърхността на клетките, например В клетките на панкреаса и олигодендроцитите, под въздействието на различни стимули (предимно цитокини). Автореактивни Т-лимфоцити, експресиращи FasL, могат да се свържат с Fas рецептора и да индуцират апоптотична смърт на прицелните клетки.
Интерес представляват и следните наблюдения. Смята се, че конститутивната (първоначална) експресия на FasL върху клетъчната повърхност на привилегировани органи (напр. очи, тестиси) е защитна, позволявайки апоптоза да бъде индуцирана в Fas-положителни лимфоцити, когато те навлязат в съответните тъкани. Въпреки това, присъствието на Fas рецептор и Fas лиганд на повърхността на една и съща клетка може да причини автокринно самоубийство на такава клетка. Подобен механизъм се счита за една от причините за развитието на тиреоидит на Хашимото (на тироцитите има FasL и при определени влияния Fas рецепторите започват да се експресират силно върху мембраната на тироцитите).
Наличието на автоантитела само по себе си не показва развитието на заболяването. При ниски титри автоантителата се намират постоянно в кръвния серум на здрави индивиди и участват в поддържането на хомеостазата, осигуряват екскрецията на метаболитни продукти, идиотипния контрол и други физиологични процеси.
Въз основа на горните данни е възможно да се дефинират понятията "автоимунен процес" и "автоимунно заболяване".
Автоимунен процес (автоимунитет) е форма на имунен отговор, индуциран от автоантигенни детерминанти при нормални и патологични състояния; е един от механизмите за поддържане на хомеостазата. Тежестта на автоимунните процеси при нормални условия е незначителна.
Автоимунното заболяване е патологичен процес, при който автоантитела и/или клетъчен автоимунен отговор играят важна роля в неговата патогенеза.
Признаците, чрез които това или онова заболяване може да се класифицира като автоимунно, са формулирани от L. Vitebsky (1961).

1. Наличието на автоантитела или цитотоксични Т-лимфоцити, насочени срещу антигена, свързан с това заболяване.
2. Идентифициране на автоантигена, срещу който е насочен имунният отговор.
3. Прехвърляне на автоимунен процес с помощта на серум, съдържащ антитела или цитотоксични Т-лимфоцити.
4. Възможността за създаване на експериментален модел на заболяването с развитието на съответните морфологични нарушения, характерни за заболяването, чрез въвеждане на автоантиген.

Общите принципи на имунолабораторната диагностика на автоимунните заболявания се основават на следните характеристики:

1. Наличието на специфични автоантитела;
2. Наличието на специфична клетъчна сенсибилизация (открива се с помощта на реакцията на бластна трансформация - PBT и теста за инхибиране на миграцията на левкоцитите в присъствието на съответния автоантиген);
3. Повишени нива на гама глобулин и/или IgG;
4. Промяна в броя на Т-хелперите и Т-супресорите, което води до повишаване на имунорегулаторния индекс;
5. Намалени нива на компонентите на С3 и С4 комплемента;
6. Отлагания на имунни комплекси в засегнатите тъкани (IgG, IgM, C3, C4 и фибрин);
7. Инфилтрация на лимфоидни клетки на засегнатите тъкани;
8. Определяне на HLA фенотипа.

В табл. 18 показва някои автоимунни заболявания, антигени, към които се развива имунен отговор при това заболяване, и HLA антигени, които са значително по-чести при това заболяване (антигените са отбелязани със звездичка, чиято причинна роля в развитието на автоимунитет е доказана) .
Таблица 18. Болести, свързани с HLA (Lechler, 1994; Yao-Hua Song et al. 1996; Menard, El-Amini, 1996)

болест		HLA- антигени
цьолиакия	Алфа глиадин	DR3, DR7
Синдром на Гудпасчър	Колаген на базалната мембрана на гломерулите на бъбрека *	DR2
Болест на Грейвс	Тиротропинов рецептор*	DR3, DR5
Тиреоидит на Хашимото	Тиреоглобулин*, микрозоми	DR3, DR5
инсулинозависим захарен диабет	Декарбоксилаза на глутаминова киселина (CHK-65 и DHA-67), инсулинов рецептор, тирозин фосфатаза 1A-2 и 1A-2p, P-клетки на панкреаса *	DR3, DR4
Множествена склероза	Миелинов основен протеин*	DR2, DR4
тежка миастения гравис	Ацетилхолинов рецептор*	DR3
Болест на Бехтерев	неизвестен	B27
Синдром на Райтер	неизвестен	B27
злокачествена анемия	Н+/К+-АТФаза, вътрешен фактор*, стомашни париетални клетки	DR5
Нарколепсия	неизвестен	DR7
Прогресивна системна склероза	ДНК топоизомераза, РНК полимераза	DR5
Псориазис вулгарис	неизвестен	DR7
Ревматоиден артрит	Fc фрагмент на IgG *, колаген, калпастатин	DR7, DR21
Ювенилен ревматоиден артрит	Fc фрагмент на IgG*, колаген	DR5
SLE	Двуверижна ДНК*, кардиолипин, фактори на кръвосъсирването, Sm, RD, RNP	DR3, DR2
витилиго	Тирозиназа	DR4

болест	Антиген, към който се развива имунен отговор	HLA- антигени
Херпетиформен дерматит	Глиадин, ретикулин *	DR3
Пемфигус вулгарис	"Re V антигенен комплекс", епидермис, междуклетъчни връзки *	DR4, DRw6
ревматична треска	Миокард (стрептокок)	¦ -
булозен пемфигоид	Антиген на кожната базална мембрана *	-
Увеит	Антиген на предната камера	-
Симпатикова офталмия	антиген на хороидеята	-
Автоимунна хемолитична анемия	еритроцити *	-
Идиопатична тромбоцитопенична пурпура	Тромбоцити *	-
Първична билиарна цироза	Митохондрии *	-
Хронично активен	Гладък мускул *, ядрен антиген ген	-
хепатит	патоцити
Неспецифичен улцерозен колит	Антиген на дебелото черво	-
болест на Крон	Чревен антиген (Е. coli)	-
Синдром на Sjögren	Ядрени антигени: SS-A, SS-B *	-
Дерматомиозит	Ядрен антиген Go-I*, антиген на скелетната мускулатура	-
Системна склеродермия	Ядрен антиген Scl-70 *	-
Смесени заболявания на съединителната тъкан	Ядрен антиген RNP*	-

Както е установено, автоимунизацията на тялото може да бъде резултат от:

• 1) Освобождаване на изолирани антигени в кръвния поток. Известно е, че тези антигени не участват в механизма на отрицателна селекция на Т- и В-лимфоцити в тимуса и костния мозък и не се развива толерантност към тях в редица от тези клетки. Взаимодействието на имунокомпетентни клетки с такива антигени винаги води до индуциране на имунен отговор с последващ имунен отговор към тези антигени. Примери за изолирани антигени са: миелинов основен протеин, обикновено отделен от имунната система от кръвно-мозъчната бариера, антигени на спермата и лещата на окото. Установено е, че по време на наранявания, възпалителни заболявания, вирусни и бактериални инфекции тези антигени навлизат в кръвта;
• 2) Появата на нови антигенни детерминанти върху клетките и тъканите. Това може да е резултат от метаболитно разстройство в тъканите и клетките (дефект в синтеза на макромолекули, нарушение на тяхната хидролиза в лизозомите, аномалии в гликозилирането на протеини и др.), Модификация на клетъчните мембрани под въздействието на лекарствени и токсични вещества. вещества, вирусна инфекция или образуването на единична антигенна детерминанта от автоантиген с вирусен пептид или лекарствен продукт. Антителата, които се появяват по време на имунизацията, поради способността си за кръстосана реакция, са в състояние да атакуват нормалната тъкан и да предизвикат възпалително-деструктивни процеси в нея;
• 3) Молекулярна мимикрия. Установено е, че редица вируси и бактерии съдържат идентични или подобни на човешките антигенни детерминанти. Изследване на около 600 вирус-специфични серума, способни да реагират с 11 вида вируси, показа, че в 3% от случаите те реагират с висока активност с нормални човешки тъкани. Тези данни подкрепят идеята, че молекулярната мимикрия е доста често срещано явление.

Данните, показани в таблица 11-2, показват, че съществува молекулярна мимикрия между голямо разнообразие от инфекциозни агенти и структури в човешкото тяло. В тази връзка трябва да се помни, че антигенните детерминанти на протеините (т.е. тези образувания, които предизвикват имунни отговори и с които взаимодействат продуктите на имунния отговор) често са представени от няколко (7-10) аминокиселинни остатъка.

Ролята на молекулярната мимикрия в развитието на автоимунната патология е добре демонстрирана от следните данни: развитието на автоимунен енцефалит след имунизация на зайци с полимеразния пептид на хепатит В, който е 60% хомоложен на човешкия миелинов основен протеинов пептид; развитие на миокардит по време на стрептококова инфекция, когато антистрептококовите антитела показват висока реактивност към антигени на сърдечния мускул и т.н. Тези наблюдения показват, че защитни антитела (клетки), произведени срещу инфекция, поради способността за кръстосана реакция с подобни структури, могат да индуцират автоимунни увреждане на тъканите.

4) Повишена и нетипична експресия на HLA молекули върху клетките. Имунологично изследване на инсулинозависимия ЗАХАРЕН ДИАБЕТ показва, че при индивиди с тази патология бета-клетките на панкреаса експресират HLA клас I антигени с висока плътност, значително по-висока, отколкото при здрави индивиди, както и голямо количество HLA клас II антигени, които тези клетки обикновено изобщо не се експресират. Подобни данни са получени при изследването на болестта на Грейвс. При пациенти с жлезисти клетки на щитовидната жлеза се наблюдава атипична експресия на клас II HLA антигени.

Смята се, че атипичната експресия на клас II HLA антигени върху бета клетките на панкреаса и жлезистите клетки на щитовидната жлеза и анормалното представяне на антигена от тях са пусковият механизъм в автоимунизацията на организма. Това мнение има и убедително експериментално потвърждение. Показано е при трансгенни мишки, че индуцирането на експресията на МНС клас 2 молекули върху бета-клетките на панкреаса води до развитие на диабет, който е придружен от модел на лимфоцитна инфилтрация на Лангерхансовите острови. Повишената, атипична експресия на клас II HLA антигени върху клетки, които обикновено не го експресират, може да бъде предизвикана от вещества както от микробна природа, така и от ендогенен произход.

Експериментите in vitro показват, че под въздействието на IFN-gamma, експресията на клас II HLA антигени се осъществява върху различни видове клетки: чревни епителиоцити, панкреатични бета клетки, жлезисти клетки на щитовидната жлеза, хепатоцити и бъбречни клетки. Трябва да се отбележи, че при пациенти със системен лупус еритематозус по време на активния ход на заболяването се наблюдава повишено ниво на IFN-гама в серума. Известно е, че инфекциите, възпаленията и травмите могат да действат като индуктори на този цитокин. Важно свойство на IFN-gamma е способността му да индуцира производството на редица цитокини, включително IL-1. При развитието на автоимунни реакции, както следва от редица изследвания, този интерлевкин може да действа като костимулатор на активирането на клонове на автореактивни Т-лимфоцити.

5) Поликлонално активиране на В-лимфоцити.

Известно е, че поликлоналното В-клетъчно активиране може да доведе до производството на антитела с различна специфичност. Когато клонове на автореактивни В-лимфоцити се активират чрез този механизъм, се смята, че появяващите се автоантитела могат да действат като отключващ фактор за заболяването. Много вируси (цитомегаловирус, вирус на Epstein-Barr, вирус на морбили), бактерии (грам-отрицателни) и техните компоненти (токсини, ДНК, протеолитични ензими) имат свойствата на поликлонални активатори. В тази връзка трябва да се отбележи, че системните автоимунни заболявания винаги са придружени от производството на автоантитела с много различна специфичност: антинуклеарни, анти-ДНК, антитела срещу колаген, еластин, Т- и В-лимфоцити, тромбоцити, еритроцити и др.

Важно е да се подчертае, че натрупаният до момента клиничен и експериментален материал показва многофакторния характер на етиологията на автоимунните заболявания. Трябва също да се добави, че според съвременните данни има генетична детерминираност на тяхното развитие. Установено е, че предразположението към автоимунопатология се контролира от няколко гена, някои от които са разположени в главния комплекс на хистосъвместимост. Доказано е, че повечето автоимунни заболявания са свързани с наличието на следните антигени в HLA фенотипа: DR2, DR3, DR4, DR5. Ревматоидният артрит е свързан с HLA-DR4, тиреоидитът на Хашимото е свързан с HLA-DR5, множествената склероза е свързана с HLA-DR2, а системният лупус еритематозус е свързан с HLA-DR3. Автоимунните заболявания са много по-чести при жените, отколкото при мъжете.

Клинични и експериментални данни показват, че развитието на автоимунните заболявания се основава на същите механизми, които имунната система използва за защита на организма от екзогенна намеса - антитела, цитотоксични Т-лимфоцити. Експериментът установи, че водеща роля във формирането на автоимунни процеси играят помощните Т-лимфоцити (CD4+ клетки). На модела на експериментален автоимунен енцефалит, тиреоидит и артрит е установено, че тези заболявания могат да се прехвърлят от болни здрави животни с помощта на сенсибилизирани Т-хелперни клетки, както и да се потиснат чрез прилагане на анти-CD4+ антитела на животни, които елиминират или потискат активността на Т-хелперните лимфоцити. Резултатите, получени при изследване на експериментален енцефалит, показват, че количественото съотношение на Tn1- и Tn2-клетките играе важна роля в развитието на автоимунни заболявания: Tn1-клетките допринасят за развитието на процеса, а Tn2-клетките - върху напротив, блокирай го.

Основните пътища за развитие на автоимунни реакции са показани на фигура 11-4. В случай на развитие на клетъчен имунен отговор, ефекторните автореактивни Т-убийци се образуват от наивни Т-цитотоксични клетки с помощта на Tn-клетки. Сенсибилизация на наивни Т-цитотоксични лимфоцити възниква, когато те взаимодействат с автоантиген, представен или от самите прицелни клетки, или от антиген-представящи клетки в комбинация с клас I МНС молекули. Образуваните Т-убийци, когато срещнат клетки, които носят този автоантиген (клетки-мишени), взаимодействат с тях с помощта на специфичен рецептор и предизвикват тяхното лизиране чрез производството на перфорини. Смъртта на целевата клетка може също да бъде индуцирана с помощта на фрагментини и Fas лиганд. В този случай клетъчната смърт се развива чрез апоптоза. Такъв механизъм за развитие на автоимунна патология е характерен за инсулинозависимия ЗАХАРЕН ДИАБЕТ, множествена множествена склероза.

В случай на развитие на хуморален имунен отговор към автоантиген, плазмените клетки се образуват от В-лимфоцити, с помощта на Т-лимфоцити или без тяхно участие. Автоантителата, които произвеждат, могат да имат следните ефекти:

• 1) за лизиране на клетки, носещи специфичен автоантиген (с участието на системата на комплемента в процеса). (Такъв механизъм е в основата на развитието на автоимунна хемолитична анемия, синдром на Goodpasture и други заболявания);
• 2) да има стимулиращ ефект при взаимодействие със съответната антигенна структура. (Този резултат се наблюдава при болестта на Грейвс. Автоантителата към тиреостимулиращия рецептор на тиреоидните клетки, взаимодействайки с него, причиняват нерегулирана хиперактивация на щитовидната жлеза, което води до развитие на тиреотоксикоза);
• 3) имат блокиращ ефект. (Този ефект е в основата на миастения гравис. Автоантителата, произведени при това заболяване, потискат работата на ацетилхолиновите рецептори в нервно-мускулните синапси, а също така причиняват тяхното разграждане, което е причина за развитието на заболяването);
• 4) образуват имунни комплекси чрез взаимодействие с разтворими антигени. (Токсичният ефект на имунните комплекси е в основата на развитието на такива заболявания като постстрептококов гломерулонефрит, анкилозиращ спондилит, ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус). Увреждащият тъканите ефект на имунните комплекси се състои в способността им да активират системата на комплемента, да концентрират гранулоцити и моноцити на мястото на тяхното отлагане и също така да активират тези клетки. Активирането на гранулоцитите и моноцитите води до производството на протеолитични ензими и поликатионни протеини в околните тъкани, които заедно с активираните компоненти на комплемента (MAC, C3a, C5a) причиняват възпалително-дистрофични процеси в тъканите.

Автоимунни заболявания- заболявания, в патогенезата на които водеща роля играят автореактивните лимфоцити, които разпознават антигените на собствения си организъм като чужди и предизвикват патологични процеси, характеризиращи се с разрушаване на целевите клетки и целевите тъкани, както и нарушение на техните функции (и двете намаляват и увеличаване) и, като правило, развитието на хронично възпаление. Ефекторните процеси на автоимунните заболявания се осъществяват чрез хуморални (автоантитела) и/или клетъчни (автореактивни клонове на лимфоцити) имунни реакции. Хиперпродукцията на провъзпалителни цитокини придружава почти всички автоимунни заболявания.

AZ класификация:Специфичен за орган- индуцират се автоантитела срещу един или група компоненти на един орган. Най-често това са трансбариерни антигени, към които няма естествена (вродена) толерантност. Те включват: тиреоидит на Хошимото, тиреотоксикоза, пернициозна анемия, болест на Адисон, неинсулинозависим диабет (тип II).

Системен- автоантителата реагират с широк спектър от антигени, присъстващи в различни клетки и тъкани. Молекулите в различни органи и тъкани се превръщат в самоантигени, които не са изолирани. Автоантитела към клетъчни ядра и др. AutoAT на фона на съществуваща ИТ. Има системен характер, проявяващ се с множество лезии. Такива патологични процеси включват системен лупус еритематозус, дискоиден лупус еритематозус, дерматомиозит (склеродермия), ревматоиден артрит. смесени заболяваниявключват и двата горепосочени механизма. Ако се докаже ролята на автоантителата, те трябва да са цитотоксични срещу клетките на засегнатите органи или да действат директно чрез комплекса антиген-антитяло, които, отложени в тялото, причиняват неговата патология (улцерозен колит, билиарна цироза, синдром на Шерген) .

Имунокомплекс AZ:(гломерулонефрит, серумна болест) - тези AZ, които следват тип III AR.

Основният метод за диагностициране на автоимунна хемолитична анемия е тестът на Coombs. Основава се на способността на антитела, специфични за IgG или компоненти на комплемента (особено C3) да аглутинират еритроцитите, покрити с IgG или C3.

Механизми на тъканно увреждане: АП II, III и IV тип.

Лечението е симптоматично.

19. Хипотези за възникване и етиология на автоимунните заболявания.

Етиология и патогенеза.Следователно, проявата на автоимунен деструктивен процес се инициира от патогенен външен фактор.

Причините за стартирането на AZ:

Антигенна мимикрия на патогени;

Микробни суперантигени

Разрушаване на тъкан от патоген

Дисфункция на регулаторните Т-лимфоцити

Дисбаланс между пролиферация и апоптоза на лимфоцити

Асоциация на AZ с определени MHC AG

Хипотезата за бариерните антигени.В тялото има така наречените бариерни антигени, към които липсва естествена (вродена) толерантност. Такива антигени се намират в лещата, други елементи на окото, половите жлези, мозъка и черепните нерви. След наранявания, при тежки възпалителни процеси те навлизат в кръвообращението и срещу тях се образуват автоантитела.

Хипотезата за кръстосано реагиращи антигени.Някои микроорганизми имат антигени, които реагират кръстосано с антигени от нормални тъкани на гостоприемника. При дълъг престой на такива антигени в тялото настъпва активиране на В-лимфоцитите. Това нарушава естествената толерантност и предизвиква появата на автоантитела с автоагресивни свойства. Например, наличието на такива антигени в β-хемолитичен стрептокок от група А води до ревматично увреждане на клапния апарат на сърцето и ставите.

Хипотеза за забранените клонинги.В организма могат да се появят автоагресивни клонове на лимфоцити, които взаимодействат с антигените на нормалните тъкани и ги унищожават. Това освобождава предварително скрити автоантигени, ендогенни стимуланти и митогени, които засилват тези реакции.

Хипотезата на Fuedenerg.Предполага се, че е налице генетично програмирана слабост на имунния отговор към определен антиген. Такъв селективен имунитет причинява освобождаването на различни автоантигени, срещу които се произвеждат автоантитела, сенсибилизирани лимфоцити.

Хипотеза за дефицит на Т-супресори.Слабостта на Т-супресорите (намаляване на съдържанието или инхибиране на функцията) води до факта, че В-клетките излизат извън контрола на обратната връзка и започват да реагират на нормалните тъканни антигени с образуването на автоантитела.

Хипотеза за "ослепяване" на лимфоцитите.Автоантителата при определени условия блокират възприемащите рецептори на лимфоцитите, които разпознават "свое" и "чуждо". Това води до разпадане на естествената толерантност.

Задействащи фактори:инфекции, лекарства, околна среда, хормони.

ГЛАВА 3. АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Автоимунните заболявания са сред важните медицински проблеми на съвременното човечество. Те засягат 5% от населението на света. Например, само в Съединените щати 6,5 милиона души са засегнати от ревматоиден артрит, най-често срещаното автоимунно заболяване. Понастоящем на имунолозите са известни повече от 80 различни автоимунни заболявания. Много от тях водят до тежки страдания, увреждане и дори смърт. Често тези заболявания се срещат в юношеска и млада възраст. Освен чисто медицински, автоимунните заболявания са и социален проблем: в много случаи те водят до инвалидизация на хора в активна възраст.

Селективното отсъствие на имунореактивност на организма към специфичен антиген се нарича имунологична толерантност. Дългогодишните усилия на учените са довели до разбирането, че толерантността към собствените молекули не е присъща на тялото от самото начало. Придобива се по време на вътреутробното развитие.

След раждането на човек имунологичната толерантност се поддържа от следните механизми (основни):

• 
  Елиминиране на имунореактивни клетки с нежелана специфичност (забранени клонове по Бърнет) - унищожаването им в тимуса;
• 
  Резултат от дейността на регулаторни клетки с потискащи функции;
• 
  Имунологично усилване с антитела, антигени, CEC, цитокини.

Цел:Изучаване на етиологията и патогенезата на автоимунните заболявания, разглеждане на съвременните методи за тяхната диагностика и лечение

Въпроси за самоподготовка.

1. 
   Понятия за автоантигени, техните видове
2. 
   Биологична и патогенетична роля на автоантителата
3. 
   Автоимунни заболявания, критерии, видове
4. 
   Хипотези за възникване на автоимунни заболявания
5. 
   Механизми за осъществяване на автоимунни процеси
6. 
   Клинични примери за автоимунни заболявания
7. 
   Диагностика на автоимунни заболявания
8. 
   Основни принципи на лечение на автоимунни заболявания

Материал за самообучение (клинични и патофизиологични аспекти):

1. Концепции за автоантигени, техните видове.

Антигените, срещу които се развива автоимунен отговор, се наричат ​​автоантигени.

В тялото присъстват следните видове автоантигени:

1. 
   Естествени автоантигени (първични) - антигени на имунологични бариерни тъкани (леща, стъкловидно тяло на окото, нервна тъкан, антигени на сперматозоиди, щитовидна жлеза). Тези антигени се наричат ​​още изолирани - обикновено те не влизат в контакт с клетките на имунната система.
2. 
   Придобити (вторични, модифицирани автоантигени), образувани под въздействието на физични, химични, биологични (микробни) фактори:

Модифицираните телесни автоантигени не са истински автоантигени, т.к това са нови, "чужди" вещества за организма и антителата, произведени срещу тях, не са автоантитела.

Истинските автоантитела реагират с един или друг естествен (непроменен) тъканен антиген. В процеса на нормален имунен отговор организмът се защитава от чужди антигени (например вируса на ХИВ, хепатит B и C), дори с цената на смъртта на собствените си променени клетки. Но модифицираните антигени могат да доведат до нарушаване на естествената имунологична толерантност към нормалните телесни клетки с развитието на автоимунна реакция (срещу, в нашия пример, ХИВ-свободни Т хелпери).

Сред придобитите фактори в развитието на БА е уместно да се говори за наличието на:

Кръстосани антигени, например, когато инфекциозните агенти имат подобна антигенна структура с човешки тъканни антигени. В същото време за развитието на БА са необходими имунорегулаторни нарушения.

Неоантигени - вмъкване на нуклеинови киселини на вируса в генома на клетката гостоприемник и експресия върху клетъчната мембрана на индуцирани от вируса неоантигени, които инициират автоимунни заболявания.

Суперантигените са имуногенни протеини, секретирани от патогени (микоплазма, хемолитичен стрептокок; стафилококи, вируси), които са мощни активатори на Т и В клетките. Суперантигените могат да се активират без необходимост от представяне от макрофаги (директно).

2. Биологична и патогенетична роля на автоантителата.

Наличието на автоантитела не винаги е признак на автоимунна патология и при всички здрави хора автоантитела към ДНК, компоненти на цитоскелета, миелин, цитохром С, колаген, трансферин, компоненти на сърдечни клетки, бъбреци, еритроцити, фибробласти обикновено присъстват в малки количества в кръвния серум; антиидиотипни антитела (срещу имуноглобулини), които участват в регулацията на имунния отговор. Титърът на антителата нараства с възрастта. Това се отнася за определянето на ревматоидни и антинуклеарни фактори, както и антитела, открити в реакцията на Васерман с фосфолипидни и кардиолипинови антигени. При 70-годишните в най-малко 60% от случаите се откриват автоантитела срещу различни тъкани и клетки (без съответните клинични прояви). Според теорията на Уолфорд за стареенето, по време на живота на организма възниква промяна в антигенните детерминанти поради мутации, нарушения на транскрипцията. Той също така повишава чувствителността на стареещия организъм към действието на екзогенни фактори, които могат да причинят автоимунни нарушения.

Увеличаване на титъра на автоантитела срещу определен орган също се установява във фазата на възстановяване на неговата функция и структура, на фона на инфекциозни заболявания и лекарствена терапия. Вече е окончателно установено, че те присъстват в нисък титър при приблизително 10% от нормалната популация и са маркери за тъканно увреждане в резултат на химически или други ефекти, като исхемично увреждане на миокарда. С прекратяването на такова излагане и отстраняването на разрушените тъкани, автоантителата обикновено изчезват.

Биологичната (защитна роля) на автоантителата се определя от факта, че те:

1. 
   Те осигуряват транспорт на метаболитни продукти, отстраняване на остарели макромолекули, излезли от естествени и разрушени клетъчни и субклетъчни структури.
2. 
   Те неутрализират метаболитните продукти на клетките, влизащи в кръвта, и имат защитен ефект (санитарна функция).
3. 
   Те са предшественици на антитела към екзогенни антигени.
4. 
   Те действат като частен механизъм на имунорегулация (антиидиотипни антитела).

3. Автоимунни заболявания, критерии, видове.

Разграничават се следните понятия: автоимунни процеси и автоимунни заболявания. Да сеавтоимунни процеси включват състояния, при които имунната система разпознава антигенните детерминанти на собствените тъкани на организма и произвежда автоантитела и антиген-специфични лимфоцити, които нямат патогенетично значение в осъществяването на възпалението. При естествена или инициирана клетъчна смърт вътреклетъчните структури (вътреклетъчни, "мембранни" - подобни на "бариерните" антигени) се изхвърлят във външната, по отношение на клетъчната среда, които насочват имунната система към такива клетки и са инициаторите на имунната система изпълнява своята санитарна функция. При стрес се произвеждат краткотрайни специфични антитела срещу увредените структури на участващите в него системи, които действат като „прахосмукачки“ на увредените от стреса (нежизнеспособни) структури. Дългосрочните и често повтарящи се стресове причиняват забавяне на антителата, нарушаване на хомеостатичните реакции и могат да причинят развитие на автоимунни заболявания, склероза и тумори.

Автоимунни заболявания (AD) - патологични процеси, при които е доказано, че автоимунните реакции играят основна или значима патогенетична роля. В същото време автоантителата и антиген-специфичните лимфоцити вече взаимодействат с непроменени автоантигени на органи и тъкани, причинявайки хронични възпалителни реакции в тях - „възпаление на имунна основа“.

Критериите за автоимунни заболявания са:

1. 
   Автоантитела или сенсибилизирани лимфоцити трябва да бъдат открити във всички случаи на това заболяване, поне в някои от неговите стадии.
2. 
   Автоантигенът(ите), причиняващ (e) развитието на автоимунни реакции, трябва да бъде открит и характеризиран.
3. 
   Трябва да се покаже възможността за прехвърляне на заболяването (водещ синдром) на друг организъм чрез прехвърляне на серумни антитела или сенсибилизирани лимфоцити.
4. 
   Заболяването трябва да се моделира експериментално чрез автоимунизиране на животни със собствен антиген.

Автоимунната патология може да засегне различни органи и тъкани на човек. Понякога се атакува един орган, като панкреаса при юношески диабет или централната нервна система при множествена склероза. В други случаи, като системен лупус еритематозус и ревматоиден артрит, патологичните промени засягат много органи.

Класификация на автоимунните заболявания, като се вземе предвид етиологичният фактор:

аз . Първични автоимунни заболявания със или без генетично предразположение (неизвестна етиология):

1. Органоспецифични (тиреоидит на Хашимото, първичен микседем, тиреотоксикоза, атрофичен гастрит, някои форми на първично безплодие, инсулинозависим диабет тип I, миастения гравис).

2. Органно неспецифични (системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит, дерматомиозит, системна склеродермия, смесени заболявания на съединителната тъкан, рецидивиращ полихондрит). Органно-неспецифичните БА се наричат ​​още системни или колагенози.

3. Междинен тип (пемфигус, пемфигоид, първична билиарна цироза, хроничен активен хепатит, синдром на Sjögren, улцерозен колит, целиакия, синдром на Goodpasture).

4. Автоимунни заболявания на кръвта (автоимунна хемолитична анемия, автоимунна тромбоцитопения, автоимунна неутропения).

При органоспецифичен типавтоимунни заболявания - автоантителата са специфични за един компонент или група от компоненти на един орган. Примери: Тиреоидит на Хашимото - антитела към тиреоглобулин, тиреопероксидаза; тиреотоксикоза - антитела към повърхностния рецептор на клетките на щитовидната жлеза; пернициозна анемия - антитела срещу вътрешния фактор на Castle клетките на стомаха; Болест на Адисън (надбъбречна недостатъчност) - антитела към клетките на надбъбречните жлези; симпатикова офталмия - антитела към ириса и стъкловидното тяло, флогогенен увеит - антитела към лещата на здраво око, при хроничен автоимунен хепатит - антитела към гладката мускулатура, антимитохондриални антитела, антинуклеарен фактор, чернодробни микрозоми, ревматоиден фактор и др.

При органно неспецифичниПри вид автоимунно заболяване автоантителата и сенсибилизираните лимфоцити реагират с различни тъкани от този или дори друг животински вид, например антинуклеарни антитела. Автоимунната реакция се развива на фона на съществуващата толерантност. Примери: SLE (антитела срещу ДНК, ядро, микрозоми, кардиолипин, рибонуклеопротеини, рибозомни протеини). Ревматоиден артрит (антитела към Fc фрагмента на имуноглобулин G), склеродермия (антитела към ядрото, Fc фрагмент на IgG).

При междинентип автоимунни заболявания, процесът е локализиран в определен орган, но се откриват и органно-неспецифични антитела. Специфичността на откриването на антитела обаче все още се проучва.

II . Вторични автоимунни заболявания (известна или подозирана етиология)- ревматизъм, постинфарктни или посткардиотомични синдроми, лекарствени автоимунни реакции, дилатативна кардиомиопатия, хроничен гломерулонефрит.

III. Заболявания с генетични дефекти на комплемента - ангиоедем, лупус-подобни синдроми.

IV. Бавна вирусна инфекция - множествена склероза, постваксинални реакции.

v. Комбинация от предишните групи.

4. Хипотези за възникване на автоимунни заболявания

Отдавна е известно, че податливостта към автоимунни заболявания често е фамилна и колкото по-близка е връзката, толкова по-вероятно е да има същите автоимунни патологии. Така че, ако един от близнаците е болен от едно или друго автоимунно заболяване, тогава наличието на същото заболяване във втория се наблюдава много по-често при еднояйчните близнаци в сравнение с разнояйчните близнаци. В същото време вероятността за наличие на едно и също автоимунно заболяване при еднояйчни близнаци никога не достига 100% (обикновено 20-30%), което също убедително показва значението на външните фактори. Комбинираното влияние на наследствени фактори и фактори на околната среда може да се проследи чрез анализиране на предразположеността на различни етнически групи към автоимунни заболявания. Коренното население на Източен Сибир, за разлика от руснаците, практически не страда от множествена склероза, но разпространението на множествена склероза сред руснаците, живеещи в този регион, е 2-4 пъти по-ниско, отколкото сред руснаците от европейската част на Русия.

Че автоимунната патология е генетично програмирана , също показва получаването на линии от животни със спонтанно развиващи се автоимунни заболявания. Експериментите за кръстосване на такива линейни животни позволиха да се определи, че автоимунният отговор е под контрола на поне три гена. Данните, получени при изследване на автоимунни заболявания при човека, също показват полигенния характер на автоимунната патология. Чувствителността към автоимунизация не зависи от нито един ген, а се определя от комбинация от няколко гена (вероятно около десет), които контролират както имунния отговор, така и структурните характеристики на компонентите на целевия орган. Важна роля във формирането на генетично предразположение принадлежи на гените на системата на основния комплекс за тъканна съвместимост, чиито продукти са необходими за разпознаването на специфични антигени от Т-лимфоцитите. Връзката между развитието на болестта и алелните варианти на отделните гени на тази сложно организирана система е убедително доказана при ювенилен диабет, ревматоиден артрит, множествена склероза и други заболявания. Например при органоспецифични автоимунни заболявания особено често се среща хаплотипът HLA - B8, DR3, въпреки че тиреоидитът на Хашимото е свързан с DR 5.

И така, може да се разграничи, че няколко генетични фактора участват в развитието на автоимунни заболявания:

1. 
   гени, които определят общото предразположение към автоимунна патология (органоспецифична или органонеспецифична);
2. 
   гени, които определят специфична мишена – антигена или антигените, срещу които е насочена автоимунната реакция.

Влиянието на генетичните фактори може да се осъществи и чрез Ir гени; с помощта на гени, които контролират супресорния ефект. Фактът, че при изследваните лица са регистрирани различни клинични форми на автоимунни заболявания, показва, че се унаследява само предразположението към автоимунизация.

При жените се регистрира по-висока честота на AZ: андрогените са имуносупресори, естрогените са имуностимуланти; елиминирането на имунните комплекси се засилва под въздействието на андрогените и се отслабва от естрогените. В тази връзка предполага необходимостта от търсене на хормонални нарушения в имунокомплексния синдром и възможността за използване на андрогени в този вариант на имунопатология.

И така, иницииращите фактори на автоимунните заболявания са:

1. 
   Инфекции (модификация на антигени на собствени тъкани, кръстосани реакции, образуване на неоантигени, суперантигени, лимфотропизъм, директна стимулация на ефекторни клетки).
2. 
   Модифициране на собствени тъканни антигени чрез лекарства.
3. 
   Нарушаване на саморазпознаването.
4. 
   Дисфункция на имунорегулаторните клетки

Много автори представят следните хипотези за възникване на автоимунни заболявания:

Хипотезата за бариерните тъкани. Нарушаване на хистагематичните бариери и контакт с имунокомпетентни клетки на тъкани, към които няма имунологична толерантност: лещата и други елементи на окото, половите жлези, мозъка, черепните нерви съдържат бариерни антигени. След нараняване, включително (оперативно), по време на тежки възпалителни процеси те навлизат в кръвта и срещу тях възникват автоантитела. Не е ясно обаче как при увреждане на едното око синтезираните автоантитела навлизат в лещата на другото око с непокътната бариера и я увреждат при развитие на симпатиково възпаление (симпатикова офталмия). Такива заболявания са изключително трудни за лечение.

Хипотеза за забранените клонинги. В тялото се появяват автоагресивни клонове на лимфоцити, натрупват се, взаимодействат с антигени на нормалните тъкани, унищожават ги, причинявайки освобождаване на предварително скрити антигени, ендогенни стимуланти и митогени, които усилват тези реакции, особено В-лимфоцитите.

Хипотезата за кръстосано реагиращи антигени. От голям интерес за изследователите е търсенето на инфекциозни агенти, които могат да допринесат за развитието на автоимунни заболявания чрез механизма на молекулярната мимикрия. Известни са много микроорганизми, някои протеини от които имат известно структурно сходство с човешките протеини, действащи като автоантигени. Такива микроорганизми могат да предизвикат автоимунна кръстосана реакция както на антитела, така и на Т-лимфоцити. По-специално, за вирусите на множествена склероза, морбили и хепатит В, вирусът на Ebstein-Barr е посочен като възможни агенти, причиняващи молекулярна мимикрия. Кръстосаните реакции могат да служат като тригер за автосенсибилизация към бактериални антигени. Например, β-хемолитичен стрептокок от група А има общи (хетерогенни) детерминанти с антигени на миокардната сарколема и гломерулната базална мембрана; антигенната структура на трипанозомите има общи детерминанти със сърдечния мускул; въвеждането на ваксина срещу бяс, получена от мозъчна тъкан на заек, може да доведе до автоимунно увреждане на мозъка на пациента поради общи антигенни детерминанти на мозъчна тъкан на човек и заек. Сходството на антигените на щамовете Е. coli 014 и 086 със структурите на лигавицата на дебелото черво е от патогенетично значение за развитието на колит. Производството на антитела срещу ДНК (антинуклеарни фактори) може да се дължи на ДНК-съдържащи вируси, което се случва при системен лупус еритематозус (СЛЕ). Кръстосано реагиращите антигени са широко разпространени в природата и често причиняват производството на антитела, но механизмите на автоагресия са сравнително редки.

Хипотезата на Фюденберг. Характерна е генетично програмирана слабост на имунния отговор към специфичен антиген, т.е. специфичен имунен дефицит. Ако носителят на антигена е микроорганизъм, тогава се развива инфекция с тенденция към хронично протичане, в резултат на което е възможно разрушаване на тъканите, освобождаване на различни автоантигени, срещу които се произвеждат автоантитела, сенсибилизирани лимфоцити.

Хипотеза за нарушение на супресорната функция на клетките на имунната система. Това води до излишък от Т-хелперни клетки, които могат да стимулират автореактивните В клетки да образуват антитела. Намаляването на супресорния потенциал води до развитие на такива заболявания като: SLE, захарен диабет, множествена склероза, миастения гравис, ревматоиден артрит, автоимунна хемолитична анемия, първична билиарна цироза на черния дроб.

Хипотеза за заслепяване на лимфоцитите. Автоантителата при определени условия блокират възприемащите рецептори на лимфоцитите, които разпознават "свое" и "чуждо", което води до нарушаване на естествената толерантност и образуване на автоимунен процес, водещ до автоимунно заболяване.

експресионна индукция HLA - д-р - Ag върху клетки, които ги нямат. Обикновено има много HLA-DR-Ag върху APC клетки (макрофаги, Лангерхансови клетки, кожни дендритни клетки, В клетки, глиални клетки) те служат като маркери, чрез които лимфоцитите разпознават "своите" макрофаги и други APC клетки. Но ако HLA антигените се появят на повърхността на клетките, където обикновено не трябва да бъдат, тогава тези клетки с техните антигени могат да бъдат разпознати като чужди. По този начин, при пациенти с автоимунен тиреоидит, клас II антиген на хистосъвместимост се експресира на повърхността на клетките на щитовидната жлеза, в резултат на което тиреоидните антигени се разпознават от лимфоцитите като чужди и са способни да индуцират автоимунен отговор.

Активиране на поликлонални В клетки (байпасен шънт).

Както е известно, тимус-зависимите антигени - липополизахариди, компоненти на коклюшен и бруцелозен бацил, HIV вирус и др., могат да предизвикат поликлонална активация на В-лимфоцитите. Смята се, че това е една от причините за появата на автоантитела. Действието на този механизъм обяснява наличието на студени автоантитела към еритроцитите при пациенти със сифилис, студови аглутинини при микоплазмена пневмония. Също така е важно да се намали апоптозата на Т-хелперните клетки, които активират В-лимфоцитите.

Нарушаване на имунологичната мрежа "идиотип-анти-идиотип"

В този случай идиотипите (рецептори за регулаторни антитела - антиидиотипове)) на Т- и В-клетките се считат за антигенни рецептори. През последните години беше доказано наличието на антирецепторни антитела срещу клетъчните рецептори за ацетилхолин, инсулин и други хормони. Някои форми на захарен диабет, устойчиви на инсулинова терапия, се обясняват с автоимунитет с натрупване на автоантитела срещу клетъчни рецептори, които възприемат инсулиновия сигнал. Идиотипните детерминанти реагират с комплементарни антиидиотипни структури на имуноглобулини и лимфоцити, а антиидиотипите могат да действат както стимулиращо, така и депресивно. Всъщност в процеса на формиране на мрежата идиотип-антиидиотип, образуването на автоантитела е задължително и естествено. Например, има естествен процес на разграждане на тъканните клетки с последващо обновяване на клетъчните структури. За да се елиминират нежизнеспособните части на клетките, срещу тях се произвеждат антитела (антиидиотипове от 1-ви ред). Когато стимулът бъде прекратен (ефективно елиминиране на тези структури), тези антитела се блокират от производството на антитела, които ги контролират (антиидиотипове от втори ред). Интересни данни са получени при изследване на антиидиотипни антитела. Установено е, че клиничната ремисия при редица системни заболявания е придружена от производството на антиидиотипни антитела. Миастения гравис се развива само при тези новородени, които не са развили антиидиотипни антитела, а известният терапевтичен ефект на гамаглобулините (високи дози) се дължи на наличието на антиидиотипни антитела в техния състав. При липса на възможност за развитие на антиидиотипове от втори ред (нарушения в имунната система или енергийно-пластичен дефицит), процесът на производство на антитела срещу тъканите продължава и в крайна сметка може да доведе до автоагресия. Показателно е, че повечето варианти на имунен дефицит и имунопатология се развиват на фона на дефекти в протеиновия синтез. Дефицитът на протеин (енергиен дефицит) може да допринесе за лошото качество и непродуктивното създаване на антиидиотипове и по този начин за превръщането на естествената "санитарна" реакция в имунопатология или автоагресия. От гледна точка на профилактиката на AD, особено при вирусни инфекции, пълноценната протеинова диета и висококалоричното лесно смилаемо хранене са особено важни. Много е важно клиницистите да не се увличат от нюансите на лекарствената терапия, а да създадат солидна основа под формата на енергийно-пластично осигуряване на защитните способности на организма.

Индуциране от вируси и други агенти на мутация и модификация на активността на гени, които регулират производството на цитокини и техните рецептори.

Зависимостта на разпространението на автоимунните заболявания от живота в големите градове, от предишни инфекции, от нивото на контакти с други хора, както и идентифицирането на райони с изключително висока заболеваемост и възникване на микроепидемии - всичко това предполага ролята на на инфекциозните агенти като основен екологичен фактор в развитието на автоимунни заболявания. Някои патогенни бактерии и вируси (стафилококи, стрептококи, ретровируси) произвеждат така наречените суперантигени - токсични протеини, които могат неспецифично да стимулират лимфоцитите, предизвиквайки мощен имунен отговор. Ако нормалните антигени активират само една на 10 000 Т клетки, тогава суперантигените активират четири от пет, тоест повечето от Т лимфоцитите на тялото. Логично е да се предположи, че сред тях със сигурност ще има автоимунни и, бидейки "по-ядосани и по-мобилни" след излагане на суперантигена, те ще започнат да разрушават тъканите на собственото си тяло. Такъв механизъм на активиране вероятно участва в развитието на ревматоиден артрит, заболяване, при което се развива хронично възпаление на ставите, сърцето, кръвоносните съдове и белите дробове. Когато вирус навлезе в клетка, ензимна атака върху повърхностната мембрана на клетката може да модифицира присъстващите там антигени и антителата срещу тези антигени, тъй като са на повърхността, могат да имат изразен цитотоксичен ефект (индиректно: чрез фагоцити, NK клетки или протеини от системата на комплемента). Впоследствие, когато напускат клетката, вирусните частици носят антигени на клетъчната стена, включени в техните собствени повърхностни гликопротеини.

От голямо значение за развитието на автоимунни заболявания са токсичните вещества, които срещаме у дома и на работното място: химически бои, органични разтворители, оловни соли и много други. Високи нива на заболеваемост от различни автоимунни заболявания се отбелязват в райони с развита промишленост и силно замърсяване на околната среда. Неравномерното разпределение на някои заболявания в различните региони е свързано с климата, релефа, състава на почвата и други географски характеристики на района. Под въздействието на определени лекарства, физическите - (изгаряне, измръзване радиация) също променят тъканите на тялото с образуването на сложни и междинни модифицирани антигени. В определен процент от случаите автоимунните заболявания се дължат на употребата на имунопрепарати и различни медикаменти. Те включват ваксини, серуми, γ-глобулини, интерферони. И така, метилдопа може да причини хемолитична анемия, хидралазин - SLE, сулфонамиди - периартериит нодоза, пиразолонови производни - агранулоцитоза. Редица традиционни лекарства, които не принадлежат към имуностимулантите, но имат своите свойства, могат, ако не предизвикат, тогава във всеки случай да влошат появата на имунопатология. Следните лекарства са надарени с имуностимулиращ ефект: антибиотици (еритромицин, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофурани (фуразолидон), антисептици (хлорофилипт), психотропни (пирацетам, ноотропил), амфетамин, мезокарб, плазмозаместващи разтвори (хемодез, реополиглюкин). , желатин). Укрепване на имунните отговори, тези лекарства се реализират при определени условия, в зависимост от патологичния процес, дози. Соматичните мутации могат да допринесат за появата на клонове на автоантитела и сенсибилизирани лимфоцити, които реагират срещу собствените си клетки.

Редица автоимунни заболявания са придружени от туморна лезия на лимфоидната тъкан. Индивидите с лимфопролиферативни заболявания обаче показват симптоми на автоимунни заболявания. Такава връзка може да бъде резултат от злокачествена трансформация на лимфоидна тъкан с постоянна антигенна стимулация, или първичен дефект в имунокомпетентни клетки, или пролиферация на анормален клетъчен клон (в резултат на мутация). Общата причина за всички тези нарушения може да бъде вирусна инфекция.

Автоимунните процеси придружават първичните имунодефицити: IgA дефицит, хипогамаглобулинемия, имунодефицит с хиперпродукция на IgM. Имунодефицитът е придружен от нарушение на имунорегулацията и може да доведе до премахване на естествената имунологична толерантност на организма.

Доста често автоимунните процеси при хората са придружени от промени в тимусната жлеза. Лимфоепителни тимоми се срещат при 10-20% от хората, страдащи от миастения гравис. Доста често се открива комбинация от автоимунизация с дисплазия на тимуса (със SLE, тиреоидит на Хошимото, автоимунна хемолитична анемия).

Какво е автоимунно заболяване?Това е патология, при която основният защитник на организма - имунната система - започва по погрешка да унищожава собствените си здрави клетки вместо чужди - патогенни.

Защо имунната система греши толкова фатално и каква е цената на тези грешки? Не ви ли се струва странно, че съвременната медицина не си задава този въпрос ЗАЩО? В реалната медицинска практика цялото лечение на автоимунно заболяване се свежда до премахване на симптомите. Но натуропатията подхожда към това по съвсем различен начин, опитвайки се да преговаря с „имунитета“, който е полудял чрез прочистване на тялото, промяна на начина на живот, възстановяване на процесите на детоксикация и нервна регулация.

В тази статия ще разберете какви форми на автоимунни заболявания съществуват, така че ако желаете, ще се запознаете допълнително с конкретните стъпки, които можете да предприемете, ако не искате просто да чакате да се развият по-нататък. Приемането на природни средства не отменя „медицината като цяло“. В началния етап можете да ги комбинирате с лекарства и едва когато лекарят е сигурен в реално подобрение на състоянието, можете да решите да коригирате лекарствената терапия.

Механизмът на развитие на автоимунни заболявания

Същността на механизма на развитие на автоимунните заболявания е изразена най-ясно от Паул Ерлих, немски лекар и имунолог, описвайки всичко, което се случва в засегнатия организъм, като ужаса на самоотравянето.

Какво означава тази ярка метафора? Това означава, че първо потискаме имунитета си, а след това той започва да ни потиска, като постепенно унищожава абсолютно здрави и жизнеспособни тъкани и органи.

Как функционира нормално имунитетът?

Имунитетът, който ни е даден, за да се предпазваме от болести, се изгражда в пренаталния етап и след това се подобрява през целия живот, като отблъсква атаките на всички видове инфекции. Така всеки човек има вроден и придобит имунитет.

В същото време имунитетът в никакъв случай не е модна абстракция, която съществува в разбирането на хората: това е отговорът, който органите и тъканите, които съставляват имунната система, дават на атака от чужда флора.

Имунната система включва костен мозък, тимус (тимусна жлеза), далак и лимфни възли, както и назофарингеални сливици, чревни лимфоидни плаки, лимфоидни възли, съдържащи се в тъканите на стомашно-чревния тракт, дихателните пътища и органите на пикочната система.

Типичен отговор на имунната система на атаката на патогенни и опортюнистични микроорганизми е възпаление в онези места, където инфекцията действа най-агресивно. Тук се „борят“ лимфоцити, фагоцити и гранулоцити - специфични имунни клетки от няколко разновидности, които образуват имунен отговор, което в крайна сметка води до пълно възстановяване на човек и също така създава защита през целия живот срещу повтарящи се „разширения“ на определени инфекции.

Но - така трябва да бъде в идеалния случай. Нашият начин на живот и отношение към собственото ни здраве, заедно със събитията, които се случват около нас, внасят свои собствени корекции в защитната система на човешкото тяло, която се е развила в продължение на хиляди години на еволюция.

Хранейки се с химизирана и еднообразна храна, ние разрушаваме тъканите на собствения си стомах и черва, увреждаме черния дроб и бъбреците. Вдишвайки фабричната, автомобилната и тютюневата воня, ние не оставяме шанс на нашите бронхи и бели дробове. Спомнете си още веднъж - именно в тези органи са концентрирани лимфоидните тъкани, произвеждащи основните защитни клетки. Хроничните възпалителни процеси всъщност разрушават тъканите на здрави органи в миналото, а с тях и възможността за пълноценна защита на тялото.

Хроничният стрес предизвиква сложна верига от нервни, метаболитни и ендокринни нарушения: симпатиковата нервна система започва да надделява над парасимпатиковата, движението на кръвта в тялото се променя патологично, настъпват груби промени в метаболизма и производството на определени видове хормони. Всичко това в крайна сметка води до потискане на имунитета и образуване на имунодефицитни състояния.

При някои хора дори сериозно отслабена имунна система се възстановява напълно след корекция на начина на живот и хранене, пълна рехабилитация на огнища на хронични инфекции и добра почивка. При други имунната система "ослепява" толкова много, че престава да прави разлика между приятел и враг, започвайки да атакува клетките на собственото си тяло, които е предназначена да защитава.

Резултатът е развитие на автоимунни възпалителни заболявания. Те вече не са инфекциозни, а алергични по природа, поради което не се лекуват с антивирусни или антибактериални лекарства: тяхната терапия включва инхибиране на прекомерната активност на имунната система и нейната корекция.

Топ най-често срещаните автоимунни заболявания

В света сравнително малко хора страдат от автоимунни заболявания - около пет процента. Въпреки че в т.нар. В цивилизованите страни всяка година те стават повече. Сред разнообразието от открити и изследвани патологии има няколко от най-често срещаните:

Хроничен гломерулонефрит (ХГН)- автоимунно възпаление на гломерулния апарат на бъбреците (гломерул), характеризиращо се с голяма вариабилност на симптомите и видовете поток. Сред основните симптоми са появата на кръв и белтък в урината, хипертония, явления на интоксикация - слабост, летаргия. Протичането може да бъде доброкачествено с минимални симптоми или злокачествено - с подостри форми на заболяването. Във всеки случай CGN рано или късно завършва с развитието на хронична бъбречна недостатъчност поради масивна смърт на нефрони и набръчкване на бъбреците.

Системен лупус еритематозус (СЛЕ)- системно заболяване на съединителната тъкан, при което има множествена лезия на малките съдове. Протича с редица специфични и неспецифични симптоми - еритематозна "пеперуда" по лицето, дискоиден обрив, треска, слабост. Постепенно SLE засяга ставите, сърцето, бъбреците, причинява промени в психиката.

Тиреоидит на Хашимото- автоимунно възпаление на щитовидната жлеза, което води до намаляване на нейната функция. Пациентите имат всички специфични признаци на хипотиреоидизъм - слабост, склонност към припадък, непоносимост към студ, намалена интелигентност, наддаване на тегло, запек, суха кожа, чупливост и значително изтъняване на косата. Самата щитовидна жлеза е добре осезаема.

Ювенилен захарен диабет (диабет тип I)- увреждане на панкреаса, което се среща само при деца и млади хора. Характеризира се с намаляване на производството на инсулин и увеличаване на количеството глюкоза в кръвта. Симптомите могат да липсват дълго време или да се проявяват с повишен апетит и жажда, внезапна и бърза загуба на тегло, сънливост, внезапно припадане.

Ревматоиден артрит (RA)- автоимунно възпаление на тъканите на ставите, което води до тяхната деформация и загуба на способността на пациентите да се движат. Характеризира се с болка в ставите, подуване и треска около тях. Има промени и в работата на сърцето, белите дробове, бъбреците.

Множествена склероза- автоимунно увреждане на обвивките на нервните влакна както на гръбначния, така и на главния мозък. Характерни симптоми са нарушена координация на движенията, замаяност, треперене на ръцете, мускулна слабост, нарушена чувствителност на крайниците и лицето, частична пареза.

Истинските причини за автоимунни заболявания

За да обобщим всичко по-горе и да добавим малко чисто научна информация, причините за автоимунните заболявания са следните:

Дългосрочен имунен дефицит, произтичащ от вредна екология, неправилно хранене, лоши навици и хронични инфекции
Дисбаланс във взаимодействието на имунната, нервната и ендокринната системи
Вродени и придобити аномалии на стволови клетки, гени, самите органи на имунната система, както и други органи и групи от клетки
Кръстосани реакции на имунната система на фона на имунодефицит.

Известно е, че в "изостаналите" страни, където хората се хранят лошо и предимно с растителна храна, автоимунните заболявания са слабо развити. Понастоящем е известно със сигурност, че излишъкът от химизирана храна, мазни, протеини, заедно с хроничния стрес, води до чудовищни ​​сривове на имунитета.

Следователно "Системата Соколински" винаги започва с прочистване на тялото и поддържане на нервната система и вече на този фон можете да опитате да успокоите имунната система.

Автоимунните заболявания все още остават един от най-важните и все още нерешени проблеми на съвременната имунология, микробиология и медицина, поради което лечението им все още е само симптоматично. Едно нещо е, ако причината за сериозно заболяване е грешка на природата, а съвсем друго - когато предпоставките за неговото развитие са създадени от самия човек, който по никакъв начин не се интересува от здравето си. Грижете се за себе си: вашата имунна система е колкото отмъстителна, толкова и търпелива.