Наследствени метаболитни заболявания Класификация (Yu.E. Veltishchev, Yu.I. Barashnev, L.O. Badalyan, 1992): I. Наследствени заболявания на въглехидратния метаболизъм: галактоземия; фруктоземия; гликогенова болест (гликогенози); пентозурия; агликогеноза.II. наследствени метаболитни заболявания

Наследствени заболявания и дефекти С редки изключения, индивидуалните наследствени заболявания са редки и не трябва да тревожат повечето родители. Въпреки това, като съвкупност, всички наследствени заболявания и дефекти представляват значителна част

Глава 9 Наследствени черти на Романови Спецификата на "кралската професия" предполага многобройни публични контакти между монарха и поданиците. Разбира се, за всеки от поданиците на Руската империя възможността просто да видят царя се превърна в една от основните

Пигментната хепатоза е група от наследствени заболявания, свързани с нарушен метаболизъм на билирубина, което води до пожълтяване на кожата при липса на изразени промени в структурата и функциите на черния дроб.

Относно хепатозата

Проблемите в метаболизма на билирубина са свързани с нарушение на улавянето и прехвърлянето на свободния билирубин от плазмата към чернодробните клетки или нарушение на свързването му с глюкуроновата киселина. Основните пигментни хепатози са синдром на Crigler-Najjar, синдром на Gilbert, синдром на Dubin-Johnson и синдром на Rotor. Основният симптом на хепатозата е жълтеникавостта на кожата и склерата с различна интензивност. Здравословното състояние на носителите на хепатоза най-често е нормално. Жълтеницата и хипербилирубинемията (повишени нива на билирубин в кръвта) се увеличават при емоционален стрес, физически стрес, остри инфекциозни процеси, често след пиене на алкохолни напитки. В този случай са възможни астеничен синдром (слабост, замайване, повишена умора), вегетативни нарушения (нарушение на съня, изпотяване), диспептични явления (липса на апетит, гадене) и др.. Тъпи болки и чувство на тежест в десния хипохондриум понякога се наблюдават. Черният дроб и далакът не са увеличени.

Лечение на хепатоза

Най-често не се изисква специално лечение на хепатозата. Достатъчно е да се ограничи физическото и нервното претоварване на пациента и да се предотврати въздействието на такива провокиращи фактори като алкохол, някои лекарства. Няма строги диетични ограничения, но се препоръчва щадяща диета в периода на повишени симптоми (вижте диета номер 5). В някои случаи се предписват лекарства, съдържащи фенобарбитал.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ - EURODOCTOR.ru -2005

Пигментни хепатозиТова е група от наследствени заболявания. Причината за пигментната хепатоза е дефект в един от ензимите, участващи в интрахепаталния метаболизъм на билирубина. В резултат на това се нарушава един от процесите на обработка на билирубина и се появява жълтеница. Наследствените пигментни хепатози включват:

• Синдром на Гилбърт
• Синдром на Crigler-Najjar
• Синдром на Дъбин-Джонсън
• Роторен синдром.

Синдром на Гилбърт.Това е наследствен дефицит на ензима глюкуронилтрансфераза. При липса на този ензим билирубинът не се свързва с глюкуроновата киселина. Билирубинът не се улавя от кръвта и не се екскретира. Количеството билирубин в кръвта се повишава и се появява жълтеница. При изследване на чернодробната тъкан под микроскоп се открива отлагане на златисто-кафяво вещество в чернодробните клетки, мастни чернодробни клетки и развитие на съединителна тъкан. Честотата на синдрома на Гилбърт е от 1 до 4%. При мъжете се среща приблизително 10 пъти по-често, отколкото при жените. Първите прояви на заболяването се появяват на възраст 10-25 години.

Заболяването продължава цял живот, с периоди на обостряне и ремисия. Някои пациенти развиват хроничен хепатит. Пациентите се оплакват от пожълтяване на кожата, тъпа болка и тежест в дясното подребрие, гадене, горчив вкус в устата и оригване. Апетитът обикновено е намален. Често има нарушения на изпражненията, метеоризъм. Това е придружено от главоболие, влошаване на съня, умора, световъртеж. Всички тези оплаквания се засилват под влияние на физическа активност, стрес, инфекциозни заболявания.

Жълтеницата може да бъде постоянна или по-лоша след излагане на тригери. Тежестта на жълтеницата варира от леко пожълтяване на склерата при някои пациенти до дифузно оцветяване на всички кожни обвивки. Понякога жълтеницата може да отсъства напълно. При биохимичен кръвен тест се открива повишено количество билирубин, други показатели обикновено остават нормални. Окончателната диагноза се установява чрез чернодробна биопсия.

Синдром на Crigler-Najjar.При този наследствен синдром ензимът глюкуронил трансфераза напълно отсъства в хепатоцитите и черният дроб не е в състояние да преработи билирубина. В кръвта на пациента рязко се увеличава количеството билирубин, който не е свързан с глюкуроновата киселина.

Има два вида на този синдром. При първия тип протичането на заболяването е доста тежко. Увеличаването на билирубина в кръвта се появява веднага след раждането на дете. Жълтеницата е много интензивна. Голямо количество билирубин има токсичен ефект върху нервната система: появяват се конвулсии, нарушения на мускулния тонус, нистагъм. В бъдеще детето изостава в умственото и физическото развитие.

Вторият тип синдром на Crigler-Najjar протича по-доброкачествено, съдържанието на билирубин в кръвта не е толкова високо, токсичният ефект върху централната нервна система е слабо изразен.

Синдром на Дъбин-Джонсън.Този синдром се причинява от нарушение на освобождаването на билирубин от чернодробните клетки. Билирубинът, комбиниран с глюкуронова киселина, не навлиза в жлъчката, а се връща в кръвта на пациента. Микроскопското изследване на черния дроб разкрива отлагане на тъмнокафяво пигментно вещество в областите на чернодробните клетки, които са в съседство с жлъчните пътища. Съставът на това вещество все още не е известен. Мъжете боледуват по-често. Първите прояви на заболяването се появяват в ранна възраст.

Появява се лека жълтеница. Пациентът е загрижен за оплаквания от слабост, умора, гадене, по-рядко има болки в корема, сърбеж по кожата. В кръвта се установява повишено количество билирубин, цветът на урината е тъмен. Сцинтиграфията на черния дроб разкрива нарушение на неговата екскреторна функция. Протичането на заболяването е благоприятно, но хронично. Обострянето на заболяването възниква при физически стрес, психо-емоционален стрес, излагане на алкохол.

Роторен синдром.Синдромът на Ротор или хроничната фамилна нехемолитична жълтеница е наследствено заболяване. Причината за него е същата като синдрома на Дъбин-Джонсън, но всички прояви на болестта са по-слабо изразени. Жълтеницата е лека. Повишаването на билирубина в кръвта е по-малко значимо. Урината е тъмна. Пациентите може да не се оплакват. Болестта протича хронично, в продължение на много години, без значително да нарушава живота на пациента.

Въпрос: Наследствени пигментни хепатози. Диференциално диагностични критерии.

Пигментни хепатозие група от наследствени заболявания. Причината за пигментните хепатози е дефект в един от ензимите, участващи в интрахепаталния метаболизъм на билирубина. В резултат на това се нарушава един от процесите на обработка на билирубина и се появява жълтеница. Наследствените пигментни хепатози включват:

Синдром на Гилбърт;

Синдром на Crigler-Najjar;

Синдром на Дъбин-Джонсън;

Роторен синдром;

Синдром на Гилбърт- фамилна жълтеница, причинена от неконюгирана, нехемолитична хипербилирубинемия поради дефицит на ензима уридин дифосфат глюкуронил трансфераза (UDGT) на черния дроб.

Синдромът на Гилбърт се отнася до заболявания с автозомно-доминантен тип наследяване. Генетичният субстрат на заболяването се състои в наличието на допълнителен динуклеотид върху TATAA промоторната област на UGT1A1 гена, разположен на 2-ра хромозома.

В повечето случаи клиничните симптоми на синдрома на Gilbert се развиват при пациенти на възраст 12-30 години.

Синдромът на Гилбърт се проявява с епизоди на жълтеница, които възникват спонтанно и изчезват спонтанно. Тези епизоди могат да бъдат провокирани от дехидратация, прием на алкохол, гладуване, менструация (при жени), стресови ситуации, повишена физическа активност, интеркурентни инфекции. Пациентите се оплакват от умора и дискомфорт в коремната кухина.

Протичането на заболяването е вълнообразно. Триада от клинични прояви:

Жълтеница. Интензивността на жълтеницата е различна: от лек иктер на склерата до изразена жълтеница на кожата и лигавиците.

Ксантелазми на клепачите.

Честота на симптомите. Епизодите на жълтеница при пациенти (без хемолиза и хронично чернодробно заболяване) възникват спонтанно и преминават спонтанно.

Нивото на билирубин в кръвния серум може да се повиши до 6 mg / dl (102,6 μmol / l). При много пациенти обаче тази цифра не надвишава 3 mg / dl (51,3 μmol / l). Съдържанието на директен билирубин е по-малко от 20%. В 30% от случаите нивото на билирубина остава в нормални граници.

Диагнозата на синдрома на Гилбърт се основава на фамилна анамнеза, клинични прояви, резултати от лабораторни изследвания (общи, биохимични кръвни тестове, провокативни тестове).

За лечение на екзацербации на заболяването се използват лекарства (фенобарбитал, зиксорин), водещи до индуциране на активността на ензима UDFHT, участващ в процеса на конюгиране на билирубин.

Синдром на Crigler-Najjar- фамилна жълтеница, дължаща се на неконюгирана, нехемолитична хипербилирубинемия.

Генетичният субстрат на синдрома на Crigler-Najjar са мутации в гена UGT1A1, кодиращ ензима уридин дифосфат глюкуронил трансфераза (UDPGT) на черния дроб. Най-честата мутация е Gly71Arg. Среща се при приблизително 20% от населението на азиатския регион. Резултатът от тези мутации е или пълната липса на ензима (синдром тип I), или намаляване на неговата активност (синдром тип II).

Има два варианта на синдрома на Crigler-Najjar: тип I и тип II:

1. Синдром на Crigler-Najjar тип I.

1. Синдром тип I е описан през 1952 г. от американските педиатри J. F. Crigler и V. A. Najjar.
2. При синдром тип I генетичният дефект се проявява чрез пълната липса на UDFHT.
3. Проявява се чрез неонатална неконюгирана хипербилирубинемия - нивото на неконюгиран билирубин в кръвния серум още при раждането може да достигне 50 mg / dl (855 μmol / l). Това води до появата на тежка жълтеница в първите часове от живота на детето и билирубинова енцефалопатия, която е причина за увреждането на пациента.
4. Терапията с фенобарбитал е неефективна.
5. Рядко пациенти със синдром на Crigler-Najjar тип I оцеляват до юношеството. Смъртта на пациенти със синдром тип I се дължи на развитието на билирубинова енцефалопатия и настъпва през първите 2 години от живота.

2. Синдром на Crigler-Najjar тип II.

1. Синдром тип II е известен от 1962 г.

2. При синдром на Crigler-Najjar тип II, генетичен дефект проявява намаляване на активността на ензима UDFGT.

3. Синдром тип II може да се прояви през първите месеци от живота. При много пациенти със синдром на Crigler-Najjar тип II, жълтеницата не се появява до юношеството или няма клинични прояви на заболяването. В редки случаи (при интеркурентни инфекции или при условия на стрес) може да възникне билирубинова енцефалопатия.

4. При този вариант на хода на заболяването се отбелязват по-ниски нива на серумен билирубин. При пациенти със синдром тип II, серумните нива на неконюгиран билирубин могат да достигнат 20 mg/dl (342 µmol/l). След лечение с фенобарбитал, който стимулира активността на UDFHT, серумните нива на билирубин могат да намалеят с 25%.

5. Очакваната продължителност на живота на пациентите със синдром тип II е по-висока от тази на пациентите със синдром тип I.

Диагнозата на синдрома се основава на определяне на нивото на неконюгиран билирубин в кръвния серум (при синдром тип I, веднага след раждането, съдържанието на неконюгиран билирубин може да бъде 342-855 μmol / l; в кръвта няма фракция на конюгиран билирубин). серум), (при синдром тип II нивото на неконюгиран билирубин е 102,6-342 µmol/l).

Пациенти със синдроми на Crigler-Najjar и от двата вида се лекуват с фототерапевтични сесии. Пациентите със синдром тип I също се инжектират с плазма, извършват се обменни кръвопреливания. Трансплантацията на черен дроб подобрява прогнозата на заболяването. За лечение на синдром тип II се използват лекарства, които стимулират активността на UDFHT (фенобарбитал).

Синдром на Дъбин-Джонсън- наследствена пигментна хепатоза, причинена от нарушение на транспорта на билирубин от хепатоцитите до жлъчката.

Синдромът на Dubin-Johnson има автозомно-рецесивен модел на наследяване. Генетичният дефект се състои в появата на мутация в гена, който определя протеина, който е тубуларен органичен анионен транспортер (cMOAT). В резултат на това се нарушава хепатобилиарният транспорт на билирубин и органични аниони.

Тъмнокафяв пигмент, съдържащ меланиноподобен компонент, се натрупва в чернодробните хепатоцити, което е свързано с нарушение на екскрецията на епинефринови метаболити (тирозин, триптофан, фенилаланин). Пигментът се намира в лизозомите на хепатоцитите (като липофусцин) главно в центъра на лобулите. Черният дроб придобива тъмен цвят („шоколадов дроб“).

Заболяването се проявява с епизоди на жълтеница, конюгирана хипербилирубинемия и билирубинурия.

Диагнозата на синдрома на Дъбин-Джонсън се основава на откриването на конюгирана и неконюгирана хипербилирубинемия в кръвта (общ билирубин - 5 mg / dl или 85,5 μmol / l), в урината - билирубинурия.

Патогенетичната терапия не е разработена. Важно е да се избягва консумацията на алкохол. Пациентите трябва да бъдат информирани, че бременността, интеркурентните инфекции и употребата на орални контрацептиви могат да влошат жълтеницата.

Роторен синдром - доброкачествена фамилна хронична конюгирана хипербилирубинемия, унаследена по автозомно-рецесивен начин.

Заболяването се проявява в детска възраст и се проявява с лека жълтеница.

Диагнозата на синдрома на Ротор се основава на откриването на конюгирана и неконюгирана хипербилирубинемия в кръвта (общ билирубин - 5 mg / dl или 85,5 μmol / l), в урината - билирубинурия.

Лечението не е разработено. Прогнозата е благоприятна.

Пигментната хепатоза или генетично обусловената хипербилирубинемия е функционално заболяване, което се състои в нарушение на чернодробния метаболизъм на билирубина. Билирубинът е токсичен биохимичен пигмент, образуван в далака по време на разрушаването на умиращите червени кръвни клетки. Чрез порталната вена и нейните колатерали този пигмент навлиза в черния дроб с кръвен поток, реагира с глюкуроновата киселина, произведена от неговите клетки, неутрализира се, комбинира се с жлъчката и се екскретира с нея през жлъчния канал в дванадесетопръстника, действайки като мазнина емулгатор там.

Пигментната хепатоза е нарушение на чернодробния метаболизъм на билирубина

Ако възникне функционална недостатъчност на някакъв етап от тази дълга физиологична верига, нивото на билирубина в кръвта със сигурност ще се повиши според един от сценариите, които са описани в най-често срещания синдром на Gilbert, както и в Rotor, Dubin- Синдроми на Johnson и Crigler-Najjar.

На всеки етап от своя метаболизъм билирубинът се класифицира като:

• общ, циркулиращ в целия кръвен поток;
• индиректен, образуван по време на разграждането на червените кръвни клетки, но все още не в черния дроб;
• директен билирубин, вече свързан от глюкуронова киселина и влизащ в дванадесетопръстника.

Нормата на билирубина се измерва в микромола на литър и е:

• за общо - 8-20,5 (възрастни), 3,5-20,4 (деца над един месец);
• за директен - от 0 до 5,1 (при деца и възрастни);
• за индиректен - 0-16,5 (за всички възрасти).

Външна проява на повишен билирубин, свързана с нарушение на неговия метаболизъм, е пожълтяването на кожата и склерата на очните ябълки.

Клинични форми на пигментна хепатоза

Всички пигментни хепатози имат наследствена или придобита етиология. Придобитата пигментна хепатоза обикновено е резултат от вирусен хепатит или жълтеница. Вирусът провокира неуспех в метаболизма на билирубина.

Наследствените хепатози възникват без връзка с жълтеница, просто поради вродената предразположеност на организма към тях. Вирусът може само да ускори заболяването.

Според статистиката на СЗО приблизително 5% от пациентите с вирусен хепатит страдат от интермитентна пигментна жълтеница от младежки характер, с други думи, синдром на Гилбърт. Този синдром на наследствена хипербилирубинемия се проявява клинично, както следва:

Повишен индиректен билирубин при синдром на Гилбърт

• нивото на индиректния билирубин в кръвта умерено се повишава;
• активността на глюкуронил трансферазата, която ускорява разграждането на билирубина и екскрецията му с жлъчката, намалява с около една трета от нормалната скорост;
• фенобарбитал понижава билирубина;
• морфологичното и функционално състояние на черния дроб е нормално, само пигментни петна по кожата показват жълтеница;
• видът на наследяване на заболяването е автозомно доминантен.

Сред генетично обусловената жълтеница синдромът, описан от Гилбърт, е най-леката и най-лечимата форма на хепатоза пигментоза. Много по-опасен, особено за децата, е синдромът на Crigler-Najjar, когато разрушаващата билирубин глюкуронил трансфераза в кръвта напълно отсъства или се съдържа в недостатъчни количества.

Този синдром при деца обикновено се проявява в две форми. В един вариант жълтеницата започва да прогресира още от първите часове на живота, тъй като билирубинът се свързва в малко количество. Поради това свободният билирубин се натрупва в мозъка, причинявайки тежка интоксикация и бърза смърт на детето.

Вторият вариант на патологията не е толкова фатален. Това се дължи на факта, че концентрацията на глюкуронилтрансфераза в кръвта, която се понижава през първата година от живота на бебето, по-късно достига достатъчно високи нива, които трябва постоянно да се поддържат с помощта на подходящи лекарства.

В случай, че делът на несвободния, но свързания билирубин в кръвния поток се увеличи, човек развива синдроми на Ротор или Дъбин-Джонсън, характеризиращи се с подобни симптоми, сред които най-показателните са мастна дегенерация на мозъка, жълтеникавост на кожата и лигавиците.

И двете заболявания, за разлика от синдрома на Гилбърт, са доста редки и засягат предимно млади мъже, които са наследствено предразположени към тези видове пигментна хепатоза. Болестите не се лекуват напълно, поддържащата терапия трябва да се провежда през целия живот.

Диагностика на вродена жълтеница

Синдромът на Gilbert е най-честата форма на наследствена пигментна хепатоза. В класическата версия той е представен от три симптома:

• телеангиектазия в областта на лицето;
• ксантелазма в клепачите;
• жълто оцветяване на кожата.

Основният външен признак за наличието на синдрома е иктеричната пигментация на склерата на окото, повече или по-малко ясно изразена. Кожата е рядко оцветена и слабо в подобие на лек жълтеникав загар. По този начин точната диагноза най-често се установява само по време на биохимичен анализ.

Пациентите, страдащи от тази патология, се оплакват от тежест в дясното подребрие, където се намира черният дроб, както и умора, водеща до астения.

Иктеричните прояви могат да бъдат както епизодични, така и постоянни, когато заболяването вече е в хронична форма. Сърбежът на оцветената кожа, характерен за вирусния хепатит, липсва при тази патология.

Самата интензивност на жълтеникавостта може да се увеличи поради гладуване, злоупотреба с алкохол, физическа умора, както и намаляване на имунитета, например при инфекциозни заболявания.

Инструменталните методи за диагностициране на синдрома на Гилбърт включват:

За диагностициране на синдрома на Gilbert се провежда тест с фенобарбитал.

• кръвна проба за общ билирубин (в случай на патология нивото му може да варира в диапазона от 21-51 микромола на литър; физическата активност и свързаните с нея заболявания повишават този показател, той става от 85 до 140);
• тест с фенобарбитал: приемането на това лекарство селективно намалява нивото на билирубина чрез повишаване на активността на ензима глюкуронил трансфераза, който разрушава общия билирубин;
• нискокалорична диета: на нейния фон съдържанието на билирубин в кръвния поток на пациент със синдром на Gilberg може да се увеличи със 100% (този метод е твърде рискован и понякога изисква последващо използване на билирубин-понижаващи лекарства);
• директна генетична диагностика на област от черния дроб за наличие на UGT1A1, генът, който причинява синдрома.

Диференциална диагноза на наследствена хепатоза

Сходството на симптомите прави много заболявания свързани, затруднява поставянето на правилна диагноза, а оттам и точна, целенасочена терапия. Синдромите на Gilbert, Rotor, Dabin-Johnson не са изключение. По отношение на симптомите те са подобни на всички жълтеници и преди всичко на хемолитичните пигментни хепатози.

Изясняването на диагнозата се извършва на няколко етапа:

1. Провеждане на анализ за вирусен хепатит в остра или хронична форма и изключване от диагнозата. Основно внимание се обръща на съдържанието на ретикулоцити в кръвния серум, чието разпадане повишава концентрацията на билирубин.
2. Проучване на епидемиологичната история на пациента за неговото наследствено предразположение към пигментна хепатоза.
3. Изследване на далака и черния дроб за определяне на техния размер и плътност (с вирусен хепатит те са увеличени, със синдрома на Gilbert не са).
4. Кръвен тест за билирубин (с хемолитична жълтеница е по-висок от 51 µmol / l, понякога значително).
5. Изключване от диагнозата на хемолитична анемия, подобна на която може да се дължи на хипербилирубинемия поради наличието на голямо количество свободен билирубин в кръвния поток.
6. Тестове за персистиращ хепатит, също подобен на пигментната хепатоза, не само по отношение на симптомите, но и по отношение на активността на тяхното проявление.
7. Проучване на развитието на болестта във времето: как се променя размерът на черния дроб; как се отнася до нарушаването на неговите функции.
8. Кръвен тест за наличие на HbsAg антиген, който изследва за антитела, които се срещат при хепатит B, и HCV антиген, който открива хепатит C. Този тест е още по-точен, когато се извършва чернодробна биопсия.

1. Дуоденално сондиране на черния дроб, холангиография, ултразвук.

Само провеждането на целия цикъл от тези изследвания позволява на клинициста да постави правилна диагноза и да разработи необходимия курс на лечение, за да елиминира възможно най-много последствията от съществуващата патология.

Лечение на пигментна хепатоза

Наследствената жълтеница се лекува по различни начини. Синдромът на Гилбърт изисква най-малко внимание. Някои учени смятат, че това е просто генетично обусловена особеност на индивида, която може да бъде коригирана дори с помощта на обикновена диета и здравословен начин на живот. Единствените ограничения тук се отнасят до:

При пигментна хепатоза прекомерната физическа активност е противопоказана

• пиене на големи количества течности и храни, които претоварват черния дроб, а именно мазни храни и алкохол;
• дълги паузи в храненето;
• професионален спорт и прекомерно физическо натоварване;
• инсолации, които увеличават пигментацията на кожата;
• физиотерапия, загряване на зоната на локализация на черния дроб.

При екзацербации на всички видове пигментна хепатоза също са показани витаминна терапия и холеретични лекарства. Високият билирубин, който причинява лошо здраве, бързо понижава фенобарбитала както в чиста форма, така и като част от валокордин и корвалол.

Урсосан има най-голям ефект при нормализиране на функциите на черния дроб и неговите жлъчни пътища.Механизмът му на действие позволява:

• стабилизират клетъчните мембрани в чернодробните тъкани - намаляват тяхната пропускливост и по този начин повишават устойчивостта на външни влияния;
• увеличаване на отделянето на жлъчка в дванадесетопръстника и намаляване на концентрацията на билирубин в кръвния поток;
• нормализира производството на антитела при хепатит В и С;
• разтварят холестеролните плаки по стените на кръвоносните съдове и увеличават притока на кръв в черния дроб;
• предотвратяване на разрушаването на чернодробните клетки чрез отслабване на ефектите на токсините върху тях, включително билирубин, както и образуването на съединителна тъкан на тяхно място;
• лекува вирусен хепатит С и В в хронични и остри форми, холелитиаза, холангит от склерозиращ тип, първична билиарна цироза.