Имунитете начин за защита на организма от генетично чужди вещества - антигени от екзогенен и ендогенен произход, насочени към поддържане и запазване на хомеостазата, структурната и функционална цялост на тялото, биологичната (антигенна) индивидуалност на всеки организъм и вида като цяло .

Има няколко основни вида имунитет.

Пример

Видовият имунитет може да бъде абсолютен или относителен.. Например, жаби, които са нечувствителни към тетаничен токсин, могат да реагират на приложението му, ако телесната им температура се повиши. Белите мишки, които не са чувствителни към никакъв антиген, придобиват способността да реагират на него, ако са изложени на имуносупресори или централният орган на имунитета, тимусът, е отстранен от тях.

придобит имунитет- това е имунитет към чувствителен към него антиген на човешки, животински и др. организъм, придобит в процеса на онтогенезата в резултат на естествена среща с този антиген на организма, например по време на ваксинация.

Пример за естествен придобит имунитетчовек може да има имунитет към инфекция, която възниква след заболяване, така нареченият постинфекциозен имунитет (например след коремен тиф, дифтерия и други инфекции), както и „проимунитет“, т.е. придобиването на имунитет към редица микроорганизми, живеещи в околната среда и в човешкото тяло и постепенно засягащи имунната система със своите антигени.

За разлика от придобития имунитетв резултат на инфекциозно заболяване или „скрита“ имунизация, в практиката широко се използва умишлена имунизация с антигени за създаване на имунитет към тях. За тази цел се използва ваксинация, както и въвеждане на специфични имуноглобулини, серумни препарати или имунокомпетентни клетки. Придобитият в този случай имунитет се нарича следваксинален имунитет и служи за защита срещу патогени на инфекциозни заболявания, както и други чужди антигени.

Придобитият имунитет може да бъде активен и пасивен.. Активният имунитет се дължи на активна реакция, активно участие в процеса на имунната система при среща с даден антиген (например постваксинален, слединфекциозен имунитет), а пасивният имунитет се формира чрез въвеждане на готови имунореагенти в тялото, което може да осигури защита срещу антигена. Тези имунореагенти включват антитела, т.е. специфични имуноглобулини и имунни серуми, както и имунни лимфоцити. Имуноглобулините се използват широко за пасивна имунизация, както и за специфично лечение на много инфекции (дифтерия, ботулизъм, бяс, морбили и др.). Пасивният имунитет при новородените се създава от имуноглобулини по време на плацентарния вътрематочен трансфер на антитела от майка на дете, играе съществена роля в защитата срещу много детски инфекции през първите месеци от живота на детето.

Тъй като при формирането на имунитетаучастват клетки на имунната система и хуморални фактори, обичайно е да се диференцира активен имунитет в зависимост от това кой от компонентите на имунните реакции играе водеща роля при формирането на защита срещу антигена. В тази връзка се различават клетъчен, хуморален, клетъчно-хуморален и хуморално-клетъчен имунитет.

Пример за клетъчен имунитетможе да служи като противотуморен, както и трансплантационен имунитет, когато цитотоксичните убийци Т-лимфоцити играят водеща роля в имунитета; имунитетът при токсинови инфекции (тетанус, ботулизъм, дифтерия) се дължи главно на антитела (антитоксини); при туберкулозата водеща роля играят имунокомпетентните клетки (лимфоцити, фагоцити) с участието на специфични антитела; при някои вирусни инфекции (вариола, морбили и др.) специфични антитела играят защитна роля, както и клетки на имунната система.

При инфекциозна и неинфекциозна патологияи имунологията, за да изяснят същността на имунитета, в зависимост от естеството и свойствата на антигена, използват и следната терминология: антитоксичен, антивирусен, противогъбичен, антибактериален, антипротозоен, трансплантационен, противотуморен и други видове имунитет.

И накрая, имунната, т.е. активен имунитет, може да се поддържа, поддържан или в отсъствието, или само в присъствието на антиген в тялото. В първия случай антигенът играе ролята на тригер, а имунитетът се нарича стерилен. Във втория случай имунитетът се третира като нестерилен. Пример за стерилен имунитет е постваксиналният имунитет с въвеждането на убити ваксини, а нестерилният имунитет е имунитетът при туберкулоза, който се запазва само при наличие на Mycobacterium tuberculosis в организма.

Имунитет (резистентност към антигени)тя може да бъде системна, т.е. генерализирана и локална, при която има по-изразена резистентност на отделни органи и тъкани, например лигавиците на горните дихателни пътища (поради което понякога се нарича мукозна).

Видов (наследствен) имунитет.

Вроден, специфичен, имунитет, той също е наследствен, генетичен, конституционален - това е генетично фиксираният, наследствен имунитет на даден вид и неговите индивиди към всеки антиген (или микроорганизъм), развит в процеса на филогенезата, поради биологичните характеристики на самия организъм, свойствата на този антиген, както и характеристиките на техните взаимодействия.

Примерчовешкият имунитет към определени патогени, включително тези, които са особено опасни за селскостопанските животни (чума по говедата, нюкасълска болест, която засяга птиците, шарка по конете и др.), човешката нечувствителност към бактериофаги, които заразяват бактериалните клетки, могат да служат. Генетичният имунитет може също да включва липсата на взаимни имунни реакции към тъканни антигени при еднояйчни близнаци; разграничаване на чувствителността към едни и същи антигени в различни линии животни, т.е. животни с различни генотипове.

Обяснете видовия имунитетВъзможно е от различни позиции, на първо място, липсата на рецепторен апарат в един или друг тип, който осигурява първия етап на взаимодействие на даден антиген с целеви клетки или молекули, които определят стартирането на патологичен процес или активирането на имунната система. Не е изключена и възможността за бързо унищожаване на антигена, например от ензими на тялото, или липса на условия за присаждане и възпроизвеждане на микроба (бактерии, вируси) в тялото. В крайна сметка това се дължи на генетичните характеристики на вида, по-специално липсата на гени за имунен отговор към този антиген.

Видовият имунитет може да бъдеабсолютни и относителни. Например, жаби, които са нечувствителни към тетаничен токсин, могат да реагират на приложението му, ако телесната им температура се повиши. Белите мишки, които не са чувствителни към никакъв антиген, придобиват способността да реагират на него, ако са изложени на имуносупресори или централният орган на имунитета, тимусът, е отстранен от тях.

МАЙ ЮНИ 2004 г

том LXXXY

ПУБЛИКАЦИЯ НА МИНИСТЕРСТВОТО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО НА ТАТАРСТАН И КАЗАНСКИЯ ДЪРЖАВЕН МЕДИЦИНСКИ УНИВЕРСИТЕТ

ТЕОРЕТИЧНА И КЛИНИЧНА МЕДИЦИНА

UDC 612.017.1

вроден имунитет

Руслан Меджитое, Чарлз Джани, Катедра по имунобиология, Йейлски университет, САЩ

Имунната система традиционно се разделя на вродени и адаптивни компоненти – всеки с различна функция и роля. Адаптивният компонент е организиран около два класа специализирани клетки, Т- и В-лимфоцити. Всеки лимфоцит проявява отделен тип структурно уникален рецептор, така че наборът от антигенни рецептори в общата популация от лимфоцити е много голям и изключително разнообразен. Размерът и разнообразието на този набор увеличават вероятността за всеки антиген да има лимфоцит със специфичен рецептор, който, когато се свърже с антигена, ще накара клетката да се активира и да се размножава бързо. Този процес, наречен клонова селекция, обяснява повечето от основните свойства на адаптивната имунна система.

В отговор на инфекция, развитието на клонинг на лимфоцити е абсолютно необходимо за ефективния имунен отговор. Отнема обаче от три до пет дни за образуването на необходимия брой клонове, които ще се диференцират в ефекторни клетки, което е повече от достатъчно време за повечето патогени да увредят гостоприемника. Напротив, ефекторните механизми на вродения имунитет, включително антимикробни пептиди, фагоцити, алтернативни

комплементния път, се активират веднага след заразяването и започват да контролират репликацията на патогена. Поради тази причина ограничаването на инфекцията до включването на лимфоцити отдавна се счита за основна функция на вродения имунитет. Става все по-ясно, че вродената имунна система има много по-важна, фундаментална роля в защитата на гостоприемника.

В тази статия ще разгледаме как вродената имунна система взаимодейства и контролира адаптивния имунен отговор. Клиничното значение на тези открития едва сега започва да се определя. Очакваме, че те ще допълнят нашето разбиране за защитата на организма срещу бактерии чрез развитието на дългосрочна антимикробна защита от адаптивната имунна система, както и механизмите, използвани за предотвратяване на автоимунни реакции.

Вродени и адаптивни стратегии

имунологично разпознаване

Основната разлика между адаптивната и вродената имунна система е в механизмите и рецепторите, използвани за имунологично разпознаване. В адаптивен

© 11. "Казан Медикъл Ж.", № 3

В имунната система Т- и В-клетъчните рецептори възникват соматично по време на тяхното развитие по начин, който осигурява на всеки лимфоцит структурно уникален рецептор. Тези рецептори не са кодирани в зародишните клетки, така че не са програмирани да разпознават даден набор от антигени. Обратно, изключително разнообразен набор от рецептори се формира на случаен принцип и лимфоцити, носещи "полезни" рецептори (напр. рецептори за патогени), се избират за последващо клоново разширяване чрез среща със специфични антигени. Нещо повече, тези полезни рецептори не могат да бъдат предадени на бъдещите поколения, въпреки че могат да осигурят ползи за оцеляване на потомството. Без значение колко полезни могат да бъдат, антигенните рецептори за рутинни патогени от околната среда трябва да се преоткриват от всяко поколение. Тъй като местата на свързване на антигенните рецептори възникват в резултат на случаен генетичен механизъм, наборът от рецептори включва рецептори, които се свързват не само с микроорганизми, но и с безвредни естествени агенти и собствени антигени. Активирането на адаптивния имунен отговор може да бъде пагубно за гостоприемника, когато антигенът е или собствен, или чужди антигени, които не са свързани с инфекциозни микроорганизми, тъй като имунният отговор в тези случаи води до автоимунни и алергични заболявания. Как имунната система определя произхода на антигена и необходимостта от развитие на имунен отговор? Последните проучвания показват, че вродената имунна система е тази, която играе важна роля в тези решения.

В хода на еволюцията вродената имунна система предшества адаптивната и някаква форма на вроден имунитет вероятно съществува във всички многоклетъчни организми. За разлика от адаптивния имунитет, вроденото имунно разпознаване се медиира от наследствено кодирани рецептори, което означава, че спецификата на всеки рецептор е генетично определена. Едно от предимствата на това наследствено право

Природата на рецепторите е тяхната еволюция при естествен подбор в посока на специфичност към инфекциозни агенти. Проблемът обаче е, че всеки организъм има ограничен брой гени в своя геном. Човешкият геном, например, съдържа 35 000 до 40 000 гена, повечето от които не са свързани с имунното разпознаване. За сравнение, има приблизително 1014 и 1018 различни соматично образувани имуноглобулинови рецептори и Т-клетъчни рецептори, съответно. Смята се, че общият брой рецептори, участващи във вроденото имунно разпознаване, е стотици. В допълнение, микробите са силно хетерогенни и могат да мутират много по-бързо от всеки от техните гостоприемници.

Стратегията на вродения имунитет не може да бъде разпознаване на всеки възможен антиген, а фокусиране върху няколко силно запазени структури в големи групи микроорганизми. Тези структури се наричат ​​патоген-свързани молекулни модели - PAMP (pathogen-associated molecular patterns), а рецепторите на вродената имунна система, които ги разпознават - pattern-recognition receptors - PRR (pattern-recognition receptors). Най-известните PAMP са бактериален липополизахарид, пептидогликан, липотейхоеви киселини, манани, бактериална ДНК, двойноверижна РНК и глюкани. Въпреки значителните химически разлики между тези вещества, всички PAMP имат общи свойства. Първо, всички PAMP се образуват само от микроби, а не от техния гостоприемник. Например, липополизахаридът се синтезира само от бактерии, PRR го разпознава, сигнализирайки на гостоприемника за наличието на инфекция в тялото. Второ, структурите, разпознати от вродената имунна система, обикновено са важни за оцеляването или патогенността на микроорганизмите. Трето, PAMP обикновено са инвариантни структури, присъщи на целия клас патогени. Например, всички грам-отрицателни бактерии съдържат LPS, следователно приемните рецептори, които разпознават модела на LPS, всъщност откриват всяка грам-отрицателна инфекция.

Рецептори за разпознаване на образи

Рецепторите на вродената имунна система, кодирани в генома, имат редица разлики от антигенните рецептори. Те се експресират от няколко ефекторни клетки на вродената имунна система, което е особено важно: макрофаги, дендритни клетки и В-лимфоцити - професионални антиген-представящи клетки. Експресията на RN не е клонална; всички клетки от този тип (например макрофаги) демонстрират рецептори със същата специфичност. В допълнение, веднага след като RNR идентифицира PAMP, клетката започва изпълнението на ефекторни функции без необходимост от пролиферация. Този факт обяснява високата степен на вродени имунни отговори.

Според тяхната структура RN принадлежат към няколко протеинови семейства. Например, богати на левцин повтарящи се домейни, калций-зависими лектинови домейни и протеинови домейни на рецептора на чистач често участват в разпознаването на PAMP. Според тяхната функция RN могат да бъдат разделени на три класа: секретирани, ендоцитни и сигнални.

Ориз. 1. Лектинов път на активиране на комплемента.

Активирането на лектиновия път на активиране на комплемента се медиира от маноза-свързващия лектин, който е RNR на микробните въглехидрати. Маноза-свързващият лектин е свързан със серинови протеази, мананс-свързващи лектин-свързани протеази 1 и 2 (LL8P1 и NL8P2). Взаимодействието на маноза-свързващия лектин с микробния лиганд води до активиране на тези протеази, които разцепват С2 и С4 компонентите на системата на комплемента. Продуктите на разцепване на C2a и C4b образуват C3 конвертаза, която инициира каскада от реакции, дължащи се на разцепването на C3. Комплексът от маноза-свързващия лектин и неговите протеази функционира по същия начин като С1 комплекса на класическия път на активиране на комплемента. Въпреки това, трябва да се подчертае, че серин протеиназите C1r и C1b се активират, когато C1c се свързва с комплекса антиген-антитяло, докато активирането на системата на комплемента може да настъпи директно при разпознаване на микроба, независимо от адаптивната имунна система.

C1r и C1b серинови протеази на класическия път на комплемента. Както и C1r и C1b, когато се активират, манан-свързващите протеази, свързани с лектин, водят до разцепване на C3 и активиране на C3 конвертаза, което в резултат подобрява каскадата на активиране на комплемента. Въпреки това, за разлика от

C1 протеаза, която изисква комплекс антиген-антитяло за активиране, манан-свързващи лектин-асоциирани протеази се активират при свързване на микробен лиганд към манан-свързващ лектин (фиг. 1).

Ендоцитните PRR се намират на повърхността на фагоцитите. След като разпознаят PAMP върху микробната клетка, тези рецептори медиират усвояването на патогена и доставянето му до лизозомите, където той се унищожава. Патогенните протеини се обработват и получените пептиди се представят от МНС молекули на повърхността на макрофага. Макрофаговият манозен рецептор, също член на калциево-зависимото лектиново семейство, е ендоцитен PRR. Той специфично разпознава въглехидрати с голям брой манози, характерни за микроорганизмите, и медиира тяхната фагоцитоза. Друг ендоцитен PRR, рецепторът за пречистване на макрофагите, се свързва с бактериалната стена и е съществен компонент на бактериалното изчистване от кръвообращението.

Сигналните PRR разпознават PAMP и активират пътищата на сигнална трансдукция за експресията на различни гени за имунен отговор, включително възпалителни цитокини.

Тол рецептори

Първият рецептор от фамилията toll е идентифициран в Drosophila като компонент на пътя на сигналната трансдукция, контролиращ дорзо-вентралната полярност на ембриона на мухата. Анализът на последователността на toll гена разкри, че той кодира трансмембранен протеин с голям извънклетъчен домен, съдържащ богати на левцин повторения. Последователността на цитоплазмения домен на toll протеина беше изненадващо подобна на цитоплазмения домен на IL-1 рецептора на бозайника. Освен това, както IL-1 рецепторът на бозайниците, така и таксата в Drosophila индуцират транскрипционно-активиращи сигнални пътища за транскрипция на ядрен фактор-kB (NF-kB). Членовете на това семейство играят ключова роля в индуцирането на имунни и възпалителни реакции при бозайници. При Drosophila микробната инфекция причинява бързо повишаване на нивата на различни антимикробни пептиди. Интересното е, че промоторните региони на гените, кодиращи тези пептиди, подобно на много гени на бозайници, са включени

участващи във възпалението и имунния отговор съдържат места за свързване на NF-кВ.

Тези открития предполагат, че Drosophila toll, освен че участва в ембриогенезата, участва в имунния отговор на възрастната муха, което беше демонстрирано от елегантните експерименти на групата на Хофман. Мутантите на Drosophila във функцията на toll гена са силно чувствителни към гъбични инфекции; обаче, инактивирането на toll гена не нарушава реактивността към бактериални инфекции. Тъй като плодовите мушици имат 9 toll протеина, разпознаването и отговорът на бактериалните патогени може да бъде програмата на други членове на семейството toll.

Хомолози на Drosophila toll са идентифицирани при бозайници и са наречени toll-like рецептори, TLRs. Първият характеризиран човешки TLR (сега наричан TLR4) стимулира, подобно на неговия двойник в Drosophila (фиг. 2), активирането на NF-kB сигналния път. Благодарение на това се осъществява експресията на различни цитокини и ко-стимулатори, които са решаващи за адаптивния имунен отговор. Тези факти предполагат, че TLR функционират като рецептори на вродената имунна система, което в момента е показано за два члена на семейството - TLR4 и TLR2.

Първото доказателство за връзка между TLR4 и вродената имунна система беше установяването на факта, че той е липополизахариден рецептор при мишки. Както спонтанната мутация, така и насочването на гена TLR4 при мишки ги лишава от реакцията им към LPS и ги прави резистентни към ендотоксинов шок. Обратно, при мишки с делеция на TLR2 гена, отговорът към липополизахарид не е нарушен. Така стана ясно, че за разпознаването на липополизахаридите е необходим TLR4, а не TLR2. Въпреки това, TLR4 не е единственият протеин, участващ в разпознаването на липополизахаридите. Първо, LPS взаимодейства със серумния протеин, LPS-свързващ протеин, който го предава на макрофага и В-лимфоцитния CD14 рецептор, прикрепен към клетъчната повърхност с гликозилфосфоинозитолова котва. Друг протеин е необходим за TLR-медиирано разпознаване

Ориз. 2. Сигнален път на Toll рецептора.

Някои от подобните на такса рецептори (TLR) служат като рецептори за разпознаване на образи (PRR) във вродената имунна система. Тяхното разпознаване на микробни продукти води до активиране на сигналния път на ядрения фактор-kB (NF-kB). В предложения пример, разпознаването на липополизахаридите се медиира от три различни генни продукта, CD14, TLR4 и MD-2. Свързването на липополизахарид към CD14 изглежда води до свързване на CD14 с комплекса TLR4-MD-2 и индуцира димеризация на TLR4. Активираният TLR4 набира свързания със серин-треонин протеин киназа адапторен протеин MyD88 към киназа, свързана с рецептор на интерлевкин-1 (IRAK). IRAK е допълнително фосфорилиран и взаимодейства с адапторния протеин фактор 6, свързан с фактора на туморната некроза (TRAF-6). Олигомеризацията на TRAF-6 активира член на семейството на митоген-активирани протеин кинази, киназа киназа (MAP3K), която директно или индиректно активира I-kB киназа 1 (IKK1) и I-kB киназа 2 (IKK2). Тези кинази фосфорилират I-kB в серинови остатъци, като по този начин маркират I-kB за разграждане и освобождаване на NF-kB, който се придвижва към ядрото и стимулира транскрипционното активиране на различни гени на възпалителни и имунни реакции.

MD-2, а вероятният комплекс за LPS разпознаване се състои от поне три компонента - CD 14, TLR4, MD-2. TLR4 и MD-2 постоянно

свързани помежду си и CD14 е включен в комплекса след LPS свързване (фиг. 2).

Мишки с TLR2 делеция не отговарят на два основни PAMPs, пептидогликан и липопротеини. При бозайниците са идентифицирани най-малко 10 TLRs, всички от които участват в разпознаването на основни микробни модели, които предизвикват вродени реакции на имунната система. Следователно смущенията в TLR гените трябва дълбоко да засегнат имунната система. Мишки (C3H/HeJ) с TLR4 мутация, например, са силно податливи на Грам-отрицателна инфекция. Очевидно полиморфизмът на TLR4 корелира с повишената човешка чувствителност към Грам-отрицателна инфекция.

Идентифицирани са мутации както в ектодомена, така и в цитоплазмения домен на човешки TLR4, въпреки че информацията за алелни варианти на човешки toll гени като цяло е ограничена. Остава да се види дали тези мутации ще повлияят на разпознаването на LPS и податливостта към инфекция.

вродено имунно разпознаване

и контрол на адаптивния имунен отговор

Както беше обсъдено по-рано, адаптивната имунна система има огромна способност да разпознава почти всяка антигенна структура, но произволно генерираните рецептори се свързват с антигени, независимо от техния произход - бактериален, екологичен или собствен. Обратно, рецепторите на вродената имунна система са специфични за структури, намиращи се изключително върху микробни патогени (PAMP), така че те сигнализират за наличието на инфекция. Сигналите, предизвикани от разпознаването от вродената имунна система, контролират активирането на адаптивните имунни отговори, като адаптивната имунна система реагира на патоген само след като той е бил открит от вродената имунна система. Например, Т-лимфоцитите използват антигенни рецептори, за да разпознаят лиганд под формата на пептид, свързан с молекула МНС II на повърхността на антиген представяща клетка. Въпреки това, тези пептиди могат да произхождат от собствени тъкани или

Ориз. 3. Рецептори, участващи във взаимодействието на вродения и придобития имунитет.

Когато свързаните с патогени молекулярни модели (PAMP) се разпознават от рецептори за разпознаване на образи (PRR), като 1011-подобни рецептори, се генерират сигнали, които активират адаптивната имунна система. Ендоцитните RNs, като макрофаговия манозен рецептор, се свързват с микробната стена и медиират патогенната фагоцитоза от антиген-представящи клетки (макрофаги, дендритни клетки). Микробните протеини се обработват в лизозоми за генериране на антигенни пептиди, които образуват комплекс с главни молекули на комплекса за хистосъвместимост (МНС) клас II на повърхността на макрофага. Тези пептиди се разпознават от Т-клетъчните рецептори. Когато патогенът се разпознае чрез сигнализиране на RNR, например IO11-подобни рецептори, се активират сигнални пътища, които причиняват експресията на цитокини, хемокини и костимулиращи молекули. По този начин RN играят роля както в образуването на комплекса пептид-МНС, така и в костимулацията, необходима за активирането на Т клетките.

микробен патоген. Въз основа на разпознаването само на пептид, Т-клетката не е в състояние да различи себе си от непознат, тъй като антигенните рецептори се генерират на случаен принцип. Разпознаването на пептид-МНС лиганда от антигенния рецептор не е достатъчно за активиране на Т клетката. Необходими са поне два сигнала за активиране - комплекс от пептида с молекулата МНС II и костимулаторен сигнал, медииран например от молекули CD80 или CD86 на повърхността на антиген-представящата клетка. Т-лимфоцитът може да се активира само ако антиген-представящата клетка ко-експресира антигена и CD80 или CD86 молекулите. Разпознаването на антигена в отсъствието на молекули CD80 или CD86 води до инактивиране или апоптоза на Т-лимфоцита.

Експресията на молекули CD80 и CD86 на повърхността на антиген-представяща клетка се контролира от вродената имунна система. TLR-тип рецепторите индуцират появата на тези молекули върху антиген-представящата клетка след разпознаване на нейния PAMP. PAMP присъстват само върху патогени; следователно TNRs индуцират експресията на CD80 и CD86 само в присъствието на инфекция.

Т-клетката, от своя страна, получава и двата сигнала, необходими за активиране, само ако нейният рецептор се свърже с пептид, получен от патогена, който е причинил експресията на CD80 или CD86 молекули чрез своя LPS-тип PAMP (фиг. 3).

Собствените антигени не се разпознават от рецепторите на вродената имунна система и следователно не индуцират експресията на SB80 или SB86. Този механизъм гарантира, че нормално се активират само специфични за патогена Т-клетки. След активиране Т-хелперите контролират други компоненти на адаптивния имунитет - активирането на цитотоксични лимфоцити, В-лимфоцити и макрофаги. По този начин разпознаването от вродената имунна система контролира всички основни аспекти на придобития имунен отговор чрез разпознаване на микроорганизми и индуциране на сигнали за задействане на адаптивен имунитет.

Вроден имунитет и болести

Като се има предвид важната роля на вродената имунна система в регулирането на всички аспекти на имунитета, става ясно, че дисфункцията на компонентите на тази система

темите са изпълнени с болести. Два основни вида генетични увреждания могат да доведат до имунологични нарушения - мутации, които инактивират рецептори или сигнални молекули, участващи във вроденото разпознаване, и мутации, които ги привеждат в постоянно активно състояние. Първият тип мутация води до различни имунодефицити, вторият – до възпалителни реакции и по този начин ще допринесе за развитието на различни състояния с възпалителен компонент, включително астма, алергии, артрит, автоимунни реакции. Наистина, мутациите в манозния рецептор и манан-свързващия лектин в човешки и миши макрофаги водят до повишена чувствителност към определени патогени. Докато се знае малко за TLR генните мутации, търсенето на TLR генни полиморфизми ще предостави нови прозрения за причините за имунни и възпалителни разстройства. Драматичен пример за ефекта от мутационното инактивиране на неизвестен компонент на сигналните пътища на TLR и RL-1 е описанието на пациент с повишена чувствителност към бактериална инфекция.

Заключение

Вроденият имунитет е най-ранната форма на имунна защита на гостоприемника, възникнала в ранните етапи от еволюцията на многоклетъчните организми, тъй като много гени за вродена защита присъстват не само в гръбначните, но и в безгръбначните, както и в растенията. Висшите гръбначни също имат адаптивна имунна система, чиито принципи са много различни от тези на вродения имунитет. Случайното генериране на изключително разнообразен набор от антигенни рецептори позволява на адаптивната имунна система да разпознава практически всеки антиген. Но цената на това разнообразие е невъзможността да се разграничат собствените антигени от не-собствените антигени. Вродената имунна система, напротив, разполага с ограничен брой рецептори, специфични за запазени микробни структури. Разпознаването на тези структури от вродената имунна система индуцира ко-стимулатори, цитокини и химио-

които привличат и активират антиген-специфични лимфоцити и предизвикват адаптивни имунни отговори.

ЛИТЕРАТУРА

1. Belvin MP, Anderson KV.// Annu. Rev. клетка. разработка Biol. - 1996. -Т.12. -С.393-416.

2. Beutler B. //Curr. мнение Immunol. - 2000. -Т.12. -П. 20-26.

3. Epstein J., Eichbaum Q., Sheriff S., Ezekowitz RA. // Curr. мнение Immunol. - 1996. -Т.8. -С.29-35.

4. Fearon D.T., Locksley RM // Science. - 1996. -Кн. 272.-С.50-53.

пет . Fraser I.P., Koziel H., Ezekowitz R.A.// Semin. Immunol. -1998. - Том 10. -P.363-372.

6. Гей N.J., Кийт F.J.// Природа. -1991. -Том 351. -С.355-356.

7. Ghosh S., May M.J., Koop E.B. //Годишно. Rev. Immunol. - 1998. -Т.16. -С.225-260.

8. Hashimoto C., Hudson K.L., Anderson K.V. // Cell. - 1988. -Кн. 52.-С.269-279.

9. Hoshino K., Takeuchi O., Kawai T. и др. // J. Immunol. -1999. -Vol. 162.-P.3749-3752.

10. Hoffmann J.A., Kafatos F.C., Janeway C.A., Ezekowitz R.A.// Наука. -1999. -Vol. 284.-P.1313-1318.

11. Imler J.L., Hoffmann J.A. // Curr. мнение микробиол. - 2000. -Кн. 3.-С.16-22.

14. Kuhns D.B., Long Priel D.A., Gallin J.I. // J. Immunol. -1997. -Vol. -158. -P.3959-3964.

15. Lemaitre B., Nicolas E., Michaut L., Reichhart JM., Hoffmann J.A. // клетка. -1996. -Vol. 86.-P.973-983.

16. Меджитов Р., Janeway C.A. Jr // Curr. мнение Immunol. - 1997. -Т.9. -С.4-9.

17. Меджитов Р., Престън-Хърлбърт П., Джейнуей С.А. младши // Природа. -1997. -Том 388. -С.394-397.

18. Меджитов Р, Джейнуей С.А. мл. // клетка. - 1997. -Кн. 91.-С.295-298.

19. Полторак А., Хе X., Смирнова И. и др. // Наука. -1998. -Том 282. -P.2085-2088.

20. Quershi S.T., Lariviere L., Leveque G. и др. // J. Exp. Med. - 1999. -Кн. 189.-P.615-625.

21. Rock F.L., Hardiman G., Timans J.C., Kastelein R.A., Bazan J.F. //Процес. Natl. акад. наука САЩ - 1998. - Том 95. -P.588-593.

22. Сузуки Х., Курихара Й., Такея М. и др. // Природа. - 1997. -Кн. 386.-P.292-296.

23. Шимазу Р., Акаши С., Огата Х. и др. //Exp. Med. - 1999. -Т.189. -P.1777-1782.

24. Thomas C.A., Li Y., Kodama T., Suzuki H., Silverstein S.C., El Khoury J.// J. Exp. Med. - 2000. -Кн. 19.-стр. 147-156.

25. Takeuchi O., Hoshino K., Kawai T. et al. // имунитет. - 1999. -Т.11. -С.443-451.

26. Takeuchi O., Kaufmann A., Grote K. et al. // J. Immunol. -2000. -Том 164. -P.554-557.

27. Райт С.Д., Тобиас П.С., Улевич Р.Дж., Рамос Р.А. // J.Exp. Med. - 1989. -Т.170. -P.1231-1241.

Съдържание

Защитна реакция или имунитет е реакцията на тялото към външна опасност и дразнители. Много фактори в човешкото тяло допринасят за неговата защита срещу различни патогени. Какво е вроден имунитет, как се защитава тялото и какъв е неговият механизъм?

Вроден и придобит имунитет

Самото понятие имунитет се свързва с еволюционно придобитите способности на организма да не позволява навлизането на чужди агенти в него. Механизмът за борба с тях е различен, тъй като видовете и формите на имунитет се различават по своето разнообразие и характеристики. По произход и формиране защитният механизъм може да бъде:

• вродени (неспецифични, естествени, наследствени) - защитни фактори в човешкото тяло, които са се формирали еволюционно и помагат в борбата с чужди агенти от самото начало на живота; също така този вид защита определя видовия имунитет на човек към заболявания, които са характерни за животните и растенията;
• придобити - защитни фактори, които се формират в процеса на живот, могат да бъдат естествени и изкуствени. Естествената защита се формира след излагане, в резултат на което тялото е в състояние да придобие антитела срещу този опасен агент. Изкуствената защита е свързана с въвеждането в тялото на готови антитела (пасивни) или отслабена форма на вируса (активни).

свойства на вродения имунитет

Жизненоважно свойство на вродения имунитет е постоянното присъствие в тялото на естествени антитела, които осигуряват първичен отговор на нахлуването на патогенни организми. Важно свойство на естествения отговор е комплиментната система, която представлява комплекс от протеини в кръвта, които осигуряват разпознаване и първична защита срещу чужди агенти. Тази система изпълнява следните функции:

• опсонизацията е процес на прикрепване на елементите на комплекса към увредената клетка;
• хемотаксис - набор от сигнали чрез химическа реакция, която привлича други имунни агенти;
• мембранотропен увреждащ комплекс - протеини на комплемента, които разрушават защитната мембрана на опсонизирани агенти.

Ключовото свойство на естествения отговор е първичната защита, в резултат на която тялото може да получи информация за нови чужди клетки за него, в резултат на което се създава вече придобит отговор, който при по-нататъшен сблъсък с подобни патогени, ще бъде готов за пълноценна битка, без да включва други защитни фактори (възпаление), фагоцитоза и др.).

Формиране на вроден имунитет

Всеки човек има неспецифична защита, тя е фиксирана генетично, може да бъде наследена от родителите. Видовата особеност на човек е, че той не е податлив на редица заболявания, характерни за други видове. За формирането на вродения имунитет важна роля играят вътрематочното развитие и кърменето след раждането. Майката предава на детето си важни антитела, които са в основата на първите му защитни сили. Нарушаването на образуването на естествена защита може да доведе до състояние на имунна недостатъчност поради:

• излагане на радиация;
• химически агенти;
• патогени по време на развитието на плода.

Фактори на вроден имунитет

Какво е вроден имунитет и какъв е неговият механизъм на действие? Съвкупността от общи фактори на вродения имунитет е предназначена да създаде определена линия на защита на тялото срещу чужди агенти. Тази линия се състои от няколко защитни бариери, които тялото изгражда по пътя на патогенните микроорганизми:

1. Епителът на кожата, лигавиците са основните бариери, които имат резистентност към колонизация. Поради проникването на патогена се развива възпалителна реакция.
2. Лимфните възли са важна защитна система, която се бори с патогена, преди той да навлезе в кръвоносната система.
3. Кръв - когато инфекция навлезе в кръвта, се развива системен възпалителен отговор, в който участват специални кръвни клетки. Ако микробите не умрат в кръвта, инфекцията се разпространява във вътрешните органи.

вродени имунни клетки

В зависимост от защитните механизми има хуморален и клетъчен отговор. Комбинацията от хуморални и клетъчни фактори създават единна защитна система. Хуморалната защита е реакцията на тялото в течната среда, извънклетъчното пространство. Хуморалните фактори на вродения имунитет се разделят на:

• специфични - имуноглобулини, които произвеждат В-лимфоцити;
• неспецифични - секрети на жлези, кръвен серум, лизозим, т.е. течности с антибактериални свойства. Хуморалните фактори включват системата на комплиментите.

Фагоцитоза - процесът на абсорбция на чужди агенти, възниква чрез клетъчна активност. Клетките, които участват в реакцията на организма, се делят на:

• Т-лимфоцитите са дългоживеещи клетки, които се делят на лимфоцити с различни функции (естествени убийци, регулатори и др.);
• В-лимфоцити - произвеждат антитела;
• неутрофили - съдържат антибиотични протеини, имат рецептори за хемотаксис, поради което мигрират към мястото на възпалението;
• еозинофили - участват във фагоцитозата, отговарят за неутрализирането на хелминти;
• базофили - отговорни за алергична реакция в отговор на стимули;
• моноцитите са специални клетки, които се превръщат в различни видове макрофаги (костна тъкан, бял дроб, черен дроб и др.), имат много функции, вкл. фагоцитоза, активиране на комплимента, регулиране на възпалителния процес.

Стимулатори на вродени имунни клетки

Последните проучвания на СЗО показват, че в почти половината от световното население важните имунни клетки - естествените клетки убийци - са в недостиг. Поради това хората са по-податливи на инфекциозни, онкологични заболявания. Има обаче специални вещества, които стимулират активността на убийците, те включват:

• имуномодулатори;
• адаптогени (тонизиращи вещества);
• протеини на трансферен фактор (TB).

Туберкулозата е най-ефективна; стимулатори на клетките на вродения имунитет от този тип са открити в коластрата и яйчния жълтък. Тези стимуланти се използват широко в медицината, те са се научили да изолират от естествени източници, така че протеините на трансферния фактор вече са свободно достъпни под формата на лекарства. Механизмът им на действие е насочен към възстановяване на увредата в ДНК системата, установяване на имунни процеси на човешкия вид.

Видео: вроден имунитет

внимание!Информацията, предоставена в статията, е само за информационни цели. Материалите на статията не призовават към самолечение. Само квалифициран лекар може да постави диагноза и да даде препоръки за лечение въз основа на индивидуалните характеристики на конкретен пациент.

Открихте ли грешка в текста? Изберете го, натиснете Ctrl + Enter и ние ще го поправим!

9.1. Въведение в имунологията9.1.1. Основните етапи в развитието на имунологията

Всеки човек на планетата (с изключение на еднояйчните близнаци) има присъщи само на него генетично определени характеристики на биополимери, от които е изградено тялото му. Но тялото му живее и се развива в пряк контакт с представители на живата и неживата природа и различни биоорганични молекули от естествен или изкуствен произход, които имат биологична активност. Веднъж попаднали в човешкото тяло, отпадъчните продукти и тъканите на други хора, животни, растения, микроби, както и чужди молекули могат да се намесят и да нарушат биологичните процеси, застрашавайки живота на индивида. Отличителна черта на тези агенти е тяхната генетична чуждост. Често такива продукти се образуват в човешкото тяло в резултат на синтетичната дейност на обитаващата ни микрофлора, клетъчни мутации и всякакви модификации на макромолекулите, от които сме изградени.

За да се предпази от нежелана и разрушителна намеса, еволюцията създаде специална система за противодействие сред представителите на дивата природа, чийто кумулативен ефект беше обозначен като имунитет(от лат. имунитас- освобождаване от нещо, неприкосновеност). Този термин е бил използван още през Средновековието, за да обозначи например освобождаване от плащане на данъци, а по-късно - неприкосновеността на дипломатическата мисия. Значението на този термин точно съответства на биологичните задачи, които еволюцията е определила по отношение на имунитета.

Основните са разпознаването на генетичното различие на нашественика от собствените му структури и елиминирането на влиянието му върху биологичните процеси, протичащи в тялото, с помощта на комплекс от специални реакции и механизми. Крайната цел на дейността на имунната защитна система е поддържането на хомеостазата, структурната и функционална цялост и генетичната индивидуалност както на отделния организъм, така и на вида като цяло, както и разработването на средства за предотвратяване на подобни интервенции в бъдеще.

Следователно имунитетът е начин за защита на тялото от генетично чужди вещества от екзогенен и ендогенен произход, насочен към поддържане и поддържане на хомеостазата, структурната и функционална цялост на тялото и генетичната индивидуалност на всеки организъм и вид като цяло.

Имунитетът като общобиологично и общомедицинско явление, неговите анатомични структури, механизми на функциониране в организма се изучава от специална наука - имунология. Тази наука възниква преди повече от 100 години. С напредването на човешкото познание се променят възгледите за имунитета, за неговата роля в организма, за механизмите на имунните реакции, разширява се обхватът на практическото използване на постиженията на имунологията и в съответствие с това самото определение на имунологията като наука променен. Имунологията често се тълкува като наука, която изучава специфичния имунитет към патогени на инфекциозни заболявания и разработва начини за защита срещу тях. Това е едностранчив поглед, който не дава цялостно, цялостно научно разбиране, основано на същността и механизмите на имунитета и неговата роля в живота на организма. На настоящия етап от развитието на учението за имунитета имунологията може да се определи като общобиологична и общомедицинска наука, която изучава методите и механизмите за защита на организма от генетично чужди субстанции от екзогенен и ендогенен произход с цел поддържане на хомеостазата, структурна и функционална цялост на тялото и генетичната индивидуалност на индивида и вида като цяло. Такава дефиниция подчертава, че имунологията като наука е една, независимо от обекта на изследване: човек, животни или растения. Разбира се, анатомичната и физиологичната основа, набор от механизми и реакции, както и начини за защита срещу антигени в представители на животните

и растителният свят ще варира, но основната същност на имунитета от това няма да се промени. В имунологията има три области: медицинска имунология (хомоимунология), зооимунология и фитоимунология, които изучават имунитета съответно при човека, животните и растенията, като във всяка от тях - общ и частен. Един от най-важните му раздели е медицинската имунология. Днес медицинската имунология решава такива важни проблеми като диагностика, профилактика и лечение на инфекциозни заболявания (имунопрофилактика или ваксинология), алергични състояния (алергология), злокачествени тумори (имуноонкология), заболявания, в механизма на които играят роля имунопатологичните процеси ( имунопатология), имунни взаимоотношения на майката и плода на всички етапи на репродукцията (имунология на репродукцията), изучава имунните механизми и има практически принос за решаването на проблема с трансплантацията на органи и тъкани (трансплантационна имунология); може също така да се отдели имунохематологията, която изучава връзката между донор и реципиент по време на кръвопреливане, имунофармакология, която изучава ефекта на лекарствените вещества върху имунните процеси. През последните години се появиха клиничната и екологична имунология. Клиничната имунология изучава и разработва проблемите на диагностиката и лечението на заболявания, произтичащи от вродени (първични) и придобити (вторични) имунни дефицити, докато екологичната имунология се занимава с влиянието на различни фактори на околната среда (климатогеографски, социални, професионални и др.) върху имунната система .

Хронологично имунологията като наука вече е преминала два големи периода (Улянкина Т.И., 1994): периодът на протоимунологията (от античния период до 80-те години на XIX век), свързан със спонтанното, емпирично познание за защитните реакции на организма и периодът на възникване на експерименталната и теоретична имунология (от 80-те години на XIX век до второто десетилетие на XX век). През втория период завършва формирането на класическата имунология, която има предимно характер на инфекциозната имунология. От средата на 20 век имунологията навлиза в третия, молекулярно-генетичен период, който продължава и до днес. Този период се характеризира с бързо развитие на молекулярната и клетъчна имунология и имуногенетика.

Защитата от болестта едра шарка чрез ваксиниране на човек с кравешка шарка беше предложена преди повече от 200 години от английския лекар Е. Дженър, но това наблюдение беше чисто емпирично. Следователно, основателите на научната имунология се считат за френския химик Л. Пастьор, който откри принципа на ваксинацията, руския учен зоолог И.И. Мечников - авторът на учението за фагоцитозата и немският биохимик П. Ерлих, който формулира хипотезата за антителата. През 1888 г., за изключителните заслуги на Л. Пастьор към човечеството, Институтът по имунология (сега Институт Пастьор) е основан с обществени дарения, което е школа, около която се групират имунолози от много страни. Руските учени активно участваха във формирането и развитието на имунологията. Повече от 25 години I.I. Мечников е бил заместник-директор по науката в института Пастьор, т.е. беше негов най-близък помощник и съратник. Много изключителни руски учени са работили в института Пастьор: М. Безредка, Н.Ф. Гамалея, Л.А. Тарасович, Г.Н. Габричевски, И.Г. Савченко, С.В. Коршун, Д.К. Заболотни, В.А. Барыкин, Н.Я. и Ф.Я. Чистовичи и много други. Тези учени продължиха да развиват традициите на Пастьор и Мечников в имунологията и по същество създадоха руската школа по имунология.

Руските учени притежават много изключителни открития в областта на имунологията: I.I. Мечников полага основите на учението за фагоцитозата, В.К. Високович е един от първите, които формулират ролята на ретикулоендотелната система в имунитета, G.N. Габричевски описва феномена на хемотаксиса на левкоцитите, F.Ya. Чистович стои в началото на откриването на тъканни антигени, М. Райски установява феномена на реваксинацията, т.е. имунологична памет, М. Сахаров – един от основателите на учението за анафилаксията, акад. Ел Ей Зилбер стои в основата на учението за туморните антигени, акад. P.F. Здродовски обосновава физиологичното направление в имунологията, акад. Р.В. Петров има значителен принос за развитието на неинфекциозната имунология.

Руските учени с право са лидери в разработването на фундаментални и приложни проблеми на ваксинологията и имунопрофилактиката като цяло. Имената на създателите на ваксини срещу туларемия (B.Y. Elbert и N.A. Gaisky), антракс (N.N. Ginzburg), полиомиелит са добре известни у нас и в чужбина.

лита (М. П. Чумаков, А. А. Смородинцев), морбили, паротит, грип (А. А. Смородинцев), Ку-треска и тиф (П. Ф. Здродовски), полианатоксини срещу инфекции на рани и ботулизъм (А. А. Воробьов, Г. В. Выгодчиков, П. Н. Бургасов) и др. Руски учените взеха активно участие в разработването на ваксини и други имунобиологични препарати, стратегии и тактики за имунопрофилактика, глобално елиминиране и намаляване на нивото на инфекциозните заболявания. По-специално, по тяхна инициатива и с тяхна помощ едрата шарка е ликвидирана по света (В. М. Жданов, О. Г. Анджапаридзе), успешно е ликвидиран полиомиелитът (М. П. Чумаков, С. Г. Дроздов).

Имунологията за сравнително кратък исторически период постигна значителни резултати в намаляването и елиминирането на човешките заболявания, запазването и поддържането на здравето на хората на нашата планета.

9.1.2. Видове имунитет

Способността за разпознаване на чужди структури и защита на собственото тяло от нашественици се формира доста рано. Нисшите организми, по-специално безгръбначните (гъби, червеи, червеи), вече имат елементарни системи за защита срещу всякакви чужди вещества. Човешкото тяло, както всички топлокръвни животни, вече има сложна система за противодействие на генетично чужди агенти. Но анатомичната структура, физиологичните функции и реакциите, които осигуряват такава защита при определени животински видове, при хората и низшите организми, в съответствие с нивото на еволюционно развитие, се различават значително.

По този начин фагоцитозата и алогенното инхибиране, като една от ранните филогенетични защитни реакции, са присъщи на всички многоклетъчни организми; диференцирани клетки, подобни на левкоцити, които изпълняват функциите на клетъчния имунитет, се появяват вече в коелентерати и мекотели; циклостомите (миноги) имат зачатъци на тимуса, Т-лимфоцити, имуноглобулини, отбелязва се имунна памет; рибите вече имат лимфоидни органи, типични за висшите животни - тимус и далак, плазмени клетки и антитела от клас М; птиците имат централен орган на имунитета под формата на торба на Фабрициус, те имат способността да реагират незабавно под формата на свръхчувствителност

Тип. И накрая, при бозайниците имунната система достига най-високо ниво на развитие: формират се Т-, В- и А-системи на имунните клетки, осъществява се тяхното кооперативно взаимодействие, способността да се синтезират имуноглобулини от различни класове и форми на имунен отговор появява се.

В зависимост от нивото на еволюционно развитие, характеристиките и сложността на формираната имунна система, способността на последната да реагира с определени реакции на антигени, в имунологията е обичайно да се разграничават определени видове имунитет.

Така беше въведена концепцията за вроден и придобит имунитет (фиг. 9.1). Вроден или видов имунитет, той също е наследствен, генетичен, конституционен - ​​това е генетично фиксиран, наследствен имунитет на индивиди от даден вид към всеки чужд агент, разработен в процеса на филогенеза. Пример за това е човешкият имунитет към определени патогени, включително тези, които са особено опасни за селскостопанските животни (чума по говедата, нюкасълска болест по птиците, шарка по конете и др.), човешка нечувствителност към бактериофаги, които заразяват бактериалните клетки. Видовият имунитет може да се обясни от различни позиции: неспособността на чужд агент да се придържа към клетките и целевите молекули, които определят началото на патологичния процес и активирането на имунната система, бързото му унищожаване от ензимите на макроорганизмите и липсата на условия за колонизация на макроорганизма.

Видовият имунитет може да бъде абсолютени роднина.Например, жаби, нечувствителни към тетаничен токсин, реагират на прилагането му чрез повишаване на телесната им температура. Лабораторните животни, които са нечувствителни към всеки чужд агент, реагират на него на фона на въвеждането на имуносупресори или отстраняването на централния орган на имунитета - тимуса.

Придобитият имунитет е имунитетът към чужд агент на човешки или животински организъм, който е чувствителен към него, придобит в процеса на индивидуално развитие, т.е. развитие на всеки индивид. Неговата основа е силата за имунна защита, която се реализира само при необходимост и при определени условия. Придобитият имунитет, или по-скоро неговият краен резултат, не се наследява сам по себе си (за разлика от потентността, разбира се), той е индивидуален опит през целия живот.

Ориз. 9.1.Класификация на видовете имунитет

Разграничете естественои изкуственипридобит имунитет. Пример за естествен придобит имунитет при хората е имунитетът към инфекция, който възниква след инфекциозно заболяване (т.нар. постинфекциозен имунитет), например след скарлатина. Изкуствено придобитият имунитет се създава умишлено, за да се формира имунитетът на организма

към специфичен агент чрез въвеждане на специални имунобиологични препарати, като ваксини, имунни серуми, имунокомпетентни клетки (виж Глава 14).

Придобитият имунитет може да бъде активени пасивен. активен имунитетпоради прякото участие на имунната система в процеса на нейното формиране (например имунитет след ваксинация, след инфекция). Пасивен имунитетОбразува се поради въвеждането в тялото на готови имунореагенти, които могат да осигурят необходимата защита. Тези лекарства включват антитела (имуноглобулинови препарати и имунни серуми) и лимфоцити. Пасивният имунитет се формира в плода в ембрионалния период поради проникването на майчините антитела през плацентата и по време на кърмене - когато детето абсорбира антитела, съдържащи се в млякото.

Тъй като клетките на имунната система и хуморалните фактори участват във формирането на имунитета, обичайно е да се диференцира активен имунитет в зависимост от това кой от компонентите на имунните реакции играе водеща роля в образуването на защита срещу антигена. В тази връзка разграничете хуморален, клетъченимунитет. Пример за клетъчен имунитет е трансплантационният имунитет, когато цитотоксичните убийци Т-лимфоцити играят водеща роля в имунитета. Имунитетът при токсинови инфекции (дифтерия) и интоксикации (тетанус, ботулизъм) се дължи главно на антитела (антитоксини).

В зависимост от посоката на имунитета, т.е. природата на чуждия агент, секрет антитоксично, антивирусно, противогъбично, антибактериално, антипротозойно, трансплантационно, противотуморнои други видове имунитет.

Имунитетът може да се поддържа, да се поддържа или в отсъствието, или само в присъствието на чужд агент в тялото. В първия случай такъв агент играе ролята на провокиращ фактор и се нарича имунитет стериленвъв втория - нестерилни.Пример за стерилен имунитет е постваксиналният имунитет с въвеждането на убити ваксини, а нестерилният имунитет е имунитетът при туберкулоза, който се поддържа от постоянното присъствие на Mycobacterium tuberculosis в организма.

имунитет може да бъде системен,тези. генерализиран, разпространяващ се в цялото тяло и местен,при което

има по-изразена резистентност на отделни органи и тъкани. Като правило, като се вземат предвид особеностите на анатомичната структура и организацията на функциониране, понятието "местен имунитет" се използва за обозначаване на устойчивостта на лигавиците (поради което понякога се нарича лигавица) и кожата. Такова разделение също е условно, тъй като в процеса на формиране на имунитет тези видове имунитет могат да преминават един в друг.

9.2. вроден имунитет

Вродена(вид, генетичен, конституционален, естествен, неспецифичен) имунитет- това е резистентността към инфекциозни агенти (или антигени), развита в процеса на филогенеза, наследена, присъща на всички индивиди от един и същи вид.

Основната характеристика на биологичните фактори и механизми, които осигуряват такава устойчивост, е наличието в тялото на готови (предварително формирани) ефектори, които са в състояние да осигурят унищожаването на патогена бързо, без дълги подготвителни реакции. Те представляват първата защитна линия на тялото срещу външна микробна или антигенна агресия.

9.2.1. Фактори на вроден имунитет

Ако разгледаме траекторията на движение на патогенен микроб в динамиката на инфекциозния процес, тогава е лесно да се види, че тялото изгражда различни защитни линии по този път (Таблица 9.1). На първо място, това е покривният епител на кожата и лигавиците, който има устойчивост на колонизация. Ако патогенът е въоръжен с подходящи инвазивни фактори, тогава той прониква в субепителната тъкан, където се развива остра възпалителна реакция, ограничаваща патогена на входната врата. Следващата станция по пътя на патогена са регионалните лимфни възли, където той се транспортира с лимфа през лимфните съдове, дрениращи съединителната тъкан. Лимфните съдове и възли реагират на въвеждането на развитието на лимфангит и лимфаденит. След като преодолеят тази бариера, микробите проникват в кръвта през еферентните лимфни съдове - в отговор може да се развие системен възпалителен отговор.

ветеринарен лекар. Ако микробът не умре в кръвта, тогава той се разпространява хематогенно във вътрешните органи - развиват се генерализирани форми на инфекция.

Таблица 9.1.Фактори и механизми на антиинфекциозен имунитет (принцип на слоеста антимикробна защита според Mayansky A.N., 2003)

Факторите на вродения имунитет включват:

Кожа и лигавици;

Клетъчни фактори: неутрофили, макрофаги, дендритни клетки, еозинофили, базофили, естествени килъри;

Хуморални фактори: система на комплемента, разтворими рецептори за повърхностните структури на микроорганизмите (структури на модела), антимикробни пептиди, интерферони.

Кожа и лигавици.Тънкият слой от епителни клетки, покриващ повърхността на кожата и лигавиците, е бариерата, която е практически непропусклива за микроорганизмите. Той разделя стерилните тъкани на тялото от външния свят, населен с микроби.

Кожапокрити с многослоен плосък епител, в който се разграничават два слоя: рогов и базален.

Кератиноцитите на роговия слой са мъртви клетки, които са устойчиви на агресивни химични съединения. На тяхната повърхност няма рецептори за адхезивни молекули на микроорганизми, поради което те са силно устойчиви на колонизация и са най-надеждната бариера за повечето бактерии, гъбички, вируси и протозои. Изключение е S. aureus, Pr. акне, I. pestis,и те най-вероятно проникват или през микропукнатини, или с помощта на кръвосмучещи насекоми, или през устата на потните и мастните жлези. Най-уязвими са устата на мастните и потните жлези, космените фоликули в кожата, тъй като тук слоят кератинизиран епител изтънява. В защитата на тези зони важна роля играят продуктите на потните и мастните жлези, съдържащи млечни, мастни киселини, ензими, антибактериални пептиди, които имат антимикробен ефект. Именно в устата на кожните придатъци се намира дълбоката резидентна микрофлора, която образува микроколонии и произвежда защитни фактори (виж Глава 4).

В епидермиса, в допълнение към кератиноцитите, има още два вида клетки - клетки на Лангерханс и клетки на Грийнщайн (обработени епидермоцити, които съставляват 1-3% от кариоцитите на базалния слой). Клетките на Лангерханс и Грийнщайн са с миелоиден произход и се класифицират като дендритни. Предполага се, че тези клетки са противоположни по функция. Клетките на Лангерханс участват в представянето на антигена, предизвикват имунен отговор, а клетките на Грийнщайн произвеждат цитокини, които ги потискат.

Мунични реакции в кожата. Типичните кератиноцити и дендритни клетки на епидермиса, заедно с лимфоидните структури на дермата, участват активно в реакциите на придобития имунитет (виж по-долу).

Здравата кожа има висока способност за самопочистване. Това е лесно да се докаже, ако върху повърхността й се нанесат нетипични за кожата бактерии - след известно време такива микроби изчезват. На този принцип се основават методите за оценка на бактерицидната функция на кожата.

Лигавици.Повечето инфекции не започват от кожата, а от лигавиците. Това се дължи, първо, на по-голямата им повърхност (лигавици около 400 m 2, кожа около 2 m 2), и второ, на по-малка сигурност.

Лигавиците нямат стратифициран плосък епител. На повърхността им има само един слой епителиоцити. В червата това е еднослоен цилиндричен епител, бокални секреторни клетки и М-клетки (мембранни епителни клетки), разположени в слоя епителиоцити, покриващи лимфоидни натрупвания. М-клетките са най-уязвими към проникването на много патогенни микроорганизми поради редица характеристики: наличието на специфични рецептори за някои микроорганизми (салмонела, шигела, патогенна ешерихия и др.), които не се намират в съседни ентероцити; изтънен лигавичен слой; способността за ендоцитоза и пипоцитоза, което осигурява улеснен транспорт на антигени и микроорганизми от чревната тръба до свързаната с лигавицата лимфоидна тъкан (виж Глава 12); липсата на мощен лизозомален апарат, характерен за макрофагите и неутрофилите, поради което бактериите и вирусите се движат в субепителното пространство без разрушаване.

М-клетките принадлежат към еволюционно формирана система за улеснен транспорт на антигени до имунокомпетентни клетки, а бактериите и вирусите използват този път за своята транслокация през епителната бариера.

Подобно на чревните М-клетки, епителиоцитите, свързани с лимфоидната тъкан, се намират в лигавиците на бронхоалвеоларното дърво, назофаринкса и репродуктивната система.

Резистентност към колонизация на покривния епител.Всеки инфекциозен процес започва с адхезията на патогена към

повърхността на чувствителните епителиоцити (с изключение на микроорганизмите, предавани чрез ухапвания от насекоми или вертикално, т.е. от майката на плода). Само като се закрепят, микробите придобиват способността да се размножават на входната врата и да образуват колония. Токсините и ензимите за патогенност се натрупват в колонията в количество, необходимо за преодоляване на епителната бариера. Този процес се нарича колонизация. Колонизационната резистентност се разбира като устойчивост на епитела на кожата и лигавиците към колонизация от чужди микроорганизми. Устойчивостта на колонизацията на лигавиците се осигурява от муцин, секретиран от гоблетни клетки и образуващ сложен биофилм на повърхността. В този биослой са вградени всички защитни средства: резидентна микрофлора, бактерицидни вещества (лизозим, лактоферин, токсични метаболити на кислород, азот и др.), секреторни имуноглобулини, фагоцити.

Ролята на нормалната микрофлора(вижте глава 4.3). Най-важният механизъм за участие на резидентната микрофлора в колонизационната резистентност е способността им да произвеждат бактериоцини (антибиотичноподобни вещества), късоверижни мастни киселини, млечна киселина, сероводород, водороден пероксид. Такива свойства притежават лакто-, бифидобактерии, бактероиди.

Благодарение на ензимната активност на анаеробните бактерии в червата, жлъчните киселини се деконюгират с образуването на дезоксихолева киселина, която е токсична за патогенни и опортюнистични бактерии.

Муцинзаедно с полизахаридите, произведени от резидентни бактерии (по-специално лактобацили), той образува подчертан гликоналикс (биофилм) върху повърхността на лигавиците, който ефективно предпазва местата на сцепление и ги прави недостъпни за случайни бактерии. Бокаловидни клетки образуват смес от сиало- и сулфомуцини, чието съотношение варира в различните биотони. Особеностите на състава на микрофлората в различни екологични ниши до голяма степен се определят от количеството и качеството на муцина.

Фагоцитни клетки и продукти от тяхната дегранулация.Макрофагите и неутрофилите мигрират към мукозния биослой на повърхността на епитела. Заедно с фагоцитозата, тези клетки отделят биоцидни

nye продукти навън, съдържащи се в техните лизозоми (лизозим, пероксидаза, лактоферин, дефанзини, токсични метаболити на кислород, азот), които повишават антимикробните свойства на секретите.

Химични и механични фактори.В устойчивостта на покривния епител на лигавиците важна роля играят секрети с изразени биоцидни, антиадхезивни свойства: сълзи, слюнка, стомашен сок, ензими и жлъчни киселини на тънките черва, цервикални и вагинални секрети на репродуктивната система. на жените.

Благодарение на целенасочените движения - перисталтиката на гладката мускулатура в червата, ресничките на ресничестия епител в дихателните пътища, урината в отделителната система - получените секрети, заедно с микроорганизмите, които съдържат, се придвижват по посока на изхода и се извеждат.

Резистентността на колонизацията на лигавиците се повишава от секреторни имуноглобулини А, синтезирани от свързаната с лигавицата лимфоидна тъкан.

Покривният епител на лигавичния тракт непрекъснато се регенерира поради стволови клетки, разположени в дебелината на лигавиците. В червата тази функция се изпълнява от клетки на криптите, в които заедно със стволовите клетки се намират клетки на Панет - специални клетки, които синтезират антибактериални протеини (лизозим, катионни пептиди). Тези протеини защитават не само стволовите клетки, но и покривните епителни клетки. При възпаление на стената на лигавицата производството на тези протеини се увеличава.

Колонизационната устойчивост на покривния епител се осигурява от целия набор от защитни механизми на вродения и придобит (секреторни имуноглобулини) имунитет и е в основата на устойчивостта на организма към повечето микроорганизми, живеещи във външната среда. Липсата на специфични рецептори върху епителните клетки за определени микроорганизми изглежда е основният механизъм на генетична резистентност на животни от един вид към микроби, патогенни за животни от друг вид.

9.2.2. Клетъчни фактори

Неутрофили и макрофаги.Способността за ендоцитоза (абсорбция на частици с образуването на вътреклетъчна вакуола) е

дават всички еукариотни клетки. Именно по този начин много патогенни микроорганизми проникват в клетките. Въпреки това, повечето от заразените клетки нямат механизми (или са слаби), които осигуряват унищожаването на патогена. В процеса на еволюция в тялото на многоклетъчните организми са се образували специализирани клетки, които имат мощни системи за вътреклетъчно убиване, основната "професия" на които е фагоцитоза (от гръцки. фагос- Поглъщам цитос- клетка) - абсорбцията на частици с диаметър най-малко 0,1 микрона (за разлика от пиноцитозата - абсорбцията на частици с по-малък диаметър и макромолекули) и унищожаването на уловените микроби. Тези свойства се притежават от полиморфонуклеарни левкоцити (главно неутрофили) и мононуклеарни фагоцити (тези клетки понякога се наричат ​​професионални фагоцити).

Идеята за защитната роля на подвижните клетки (микро- и макрофаги) е формулирана за първи път през 1883 г. от I.I. Мечников, удостоен с Нобелова награда през 1909 г. за създаването на клетъчно-хуморалната теория на имунитета (съвместно с П. Ерлих).

Неутрофилите и мононуклеарните фагоцити имат общ миелоиден произход от хемопоетичните стволови клетки. Тези клетки обаче се различават по редица свойства.

Неутрофилите са най-многобройната и подвижна популация от фагоцити, чието съзряване започва и завършва в костния мозък. Около 70% от всички неутрофили се съхраняват като резерв в депата на костния мозък, откъдето под въздействието на подходящи стимули (провъзпалителни цитокини, продукти от микробен произход, C5a компонент на комплемента, колониестимулиращи фактори, кортикостероиди, катехоламини), те могат спешно да се придвижат през кръвта до фокуса на тъканна деструкция и да участват в развитието на остър възпалителен отговор. Неутрофилите са "силата за бърза реакция" в антимикробната защитна система.

Неутрофилите са краткотрайни клетки, продължителността на живота им е около 15 дни. От костния мозък те навлизат в кръвта като зрели клетки, които са загубили способността си да се диференцират и размножават. От кръвта неутрофилите преминават към тъканите, в които или умират, или излизат на повърхността на лигавиците, където завършват своя жизнен цикъл.

Мононуклеарните фагоцити са представени от промоноцити на костния мозък, кръвни моноцити и тъканни макрофаги. Моноцитите, за разлика от неутрофилите, са незрели клетки, които, навлизайки в кръвния поток и по-нататък в тъканите, узряват в тъканни макрофаги (плеврални и перитонеални, клетки на Купфер на черния дроб, алвеоларни, интердигитални клетки на лимфните възли, костен мозък, остеокласти, микроглиоцити , мезангиални бъбречни клетки, тестикуларни сертолиеви клетки, клетки на Лангерханс и Грийнщайн на кожата). Продължителността на живота на мононуклеарните фагоцити е от 40 до 60 дни. Макрофагите не са много бързи клетки, но те са разпръснати във всички тъкани и за разлика от неутрофилите не се нуждаят от такава спешна мобилизация. Ако продължим аналогията с неутрофилите, тогава макрофагите във вродената имунна система са „специални сили“.

Важна характеристика на неутрофилите и макрофагите е наличието в тяхната цитоплазма на голям брой лизозоми - гранули с размер 200-500 nm, съдържащи различни ензими, бактерицидни и биологично активни продукти (лизозим, миелопероксидаза, дефензини, бактерициден протеин, лактоферин, протеинази, катепсини, колагеназа и др.). d.). Благодарение на такова разнообразно "въоръжение" фагоцитите имат мощен разрушителен и регулаторен потенциал.

Неутрофилите и макрофагите са чувствителни към всякакви промени в хомеостазата. За тази цел те са снабдени с богат арсенал от рецептори, разположени на тяхната цитоплазмена мембрана (фиг. 9.2):

Рецептори за разпознаване на извънземни - Toll-подобни рецептори (Toll-подобен рецептор- tlr),открит за първи път от A. Poltorak през 1998 г. в плодовата мушица и впоследствие открит в неутрофили, макрофаги и дендритни клетки. По отношение на значимостта, откритието на Toll-подобни рецептори е сравнимо с по-ранното откритие на антиген-разпознаващи рецептори в лимфоцитите. Toll-подобните рецептори не разпознават антигени, чието разнообразие е изключително голямо в природата (около 10-18 варианта), а по-груби повтарящи се молекулярни въглехидратни и липидни модели - структури на шаблони (от английски. модел- модел), които не са в клетките на организма гостоприемник, но присъстват в протозои, гъбички, бактерии, вируси. Репертоарът от такива модели е малък и възлиза на около 20 парчета.

Ориз. 9.2.Функционални структури на макрофага (схема): AG - антиген; DT - антигенна детерминанта; FS - фагозома; LS - лизозома; LF - лизозомни ензими; PL, фаголизозома; PAG - обработен антиген; G-II - клас II антиген на хистосъвместимост (MHC II); Fc - рецептор за Fc фрагмента на имуноглобулиновата молекула; C1, C3a, C5a - рецептори за компоненти на комплемента; γ-IFN - рецептор за γ-MFN; С - секреция на компоненти на комплемента; PR - секреция на пероксидни радикали; ILD-1 - секреция; TNF - секреция на тумор некрозисфактор; SF - секреция на ензими

рианти. пътна такса-подобните рецептори са семейство мембранни гликопротеини, известни са 11 вида такива рецептори, способни да разпознават цялата палитра модел-структура на микроорганизмите (липополизахариди, глико-, липопротеини-

das, нуклеинови киселини, протеини на топлинен шок и др.). Взаимодействието на Toll-подобни рецептори с подходящите лиганди задейства транскрипцията на гени за провъзпалителни цитокини и костимулиращи молекули, които са необходими за миграцията, клетъчната адхезия, фагоцитозата и представянето на антиген към лимфоцитите;

Манозо-фукозни рецептори, които разпознават въглехидратните компоненти на повърхностните структури на микроорганизмите;

Рецептори за боклук (рецептор за почистване)- за свързване на фосфолипидните мембрани и компонентите на собствените разрушени клетки. Участват във фагоцитозата на увредени и умиращи клетки;

Рецептори за C3b и C4c компоненти на комплемента;

Рецептори за Fc фрагменти на IgG. Тези рецептори, както и рецепторите за компонентите на комплемента, играят важна роля в свързването на имунните комплекси и фагоцитозата на бактерии, маркирани с имуноглобулини и комплемент (опсонизиращ ефект);

Рецептори за цитокини, хемокини, хормони, левкотриени, простагландини и др. позволяват да взаимодействат с лимфоцитите и да реагират на всякакви промени във вътрешната среда на тялото.

Основната функция на неутрофилите и макрофагите е фагоцитозата. Фагоцитозата е процесът на абсорбция от клетката на частици или големи макромолекулни комплекси. Състои се от няколко последователни етапа:

Активиране и хемотаксис - целенасочено движение на клетките към обекта на фагоцитоза към нарастваща концентрация на хемоатрактанти, чиято роля играят хемокини, компоненти на комплемента и микробни клетки, продукти на разграждане на телесни тъкани;

Адхезия (прикрепване) на частици към повърхността на фагоцита. Важна роля в адхезията играят Toll-подобните рецептори, както и рецепторите за Fc фрагмента на имуноглобулина и C3b компонента на комплемента (такава фагоцитоза се нарича имунна фагоцитоза). Компонентите на имуноглобулините M, G, C3b-, C4b-комплемент подобряват адхезията (те са опсонини), служат като мост между микробната клетка и фагоцита;

Абсорбция на частици, тяхното потапяне в цитоплазмата и образуване на вакуола (фагозома);

Вътреклетъчно умъртвяване (умъртвяване) и смилане. След абсорбцията частиците на фагозомите се сливат с лизозоми - образува се фаголизозома, в която бактериите умират под действието на бактерицидни гранулирани продукти (независима от кислород бактерицидна система). В същото време консумацията на кислород и глюкоза се увеличава в клетката - развива се така наречената респираторна (окислителна) експлозия, която води до образуването на токсични метаболити на кислород и азот (H 2 O 2, супероксид O 2, хипохлорен киселина, пироксинитрит), които имат висока бактерицидна активност (кислород-зависима бактерицидна система). Не всички микроорганизми са чувствителни към бактерицидните системи на фагоцитите. Гонококи, стрептококи, микобактерии и други оцеляват след контакт с фагоцити, такава фагоцитоза се нарича непълна.

Фагоцитите, в допълнение към фагоцитоза (ендоцитоза), могат да извършват своите цитотоксични реакции чрез екзоцитоза - освобождаване на техните гранули навън (дегранулация) - по този начин фагоцитите извършват извънклетъчно убиване. Неутрофилите, за разлика от макрофагите, са способни да образуват извънклетъчни бактерицидни капани - по време на активиране клетката изхвърля нишки на ДНК, в които се намират гранули с бактерицидни ензими. Поради лепкавостта на ДНК, бактериите се придържат към капаните и умират под действието на ензима.

Неутрофилите и макрофагите са най-важната връзка във вродения имунитет, но тяхната роля в защитата срещу различни микроби не е еднаква. Неутрофилите са ефективни при инфекции, причинени от извънклетъчни патогени (пиогенни коки, ентеробактерии и др.), Които предизвикват развитието на остър възпалителен отговор. При такива инфекции сътрудничеството неутрофил-комплемент-антитяло е ефективно. Макрофагите предпазват от вътреклетъчни патогени (микобактерии, рикетсии, хламидии и др.), Които причиняват развитието на хронично грануломатозно възпаление, където сътрудничеството между макрофаги и Т-лимфоцити играе основна роля.

В допълнение към участието в антимикробната защита, фагоцитите участват в отстраняването на умиращи, стари клетки и техните разпадни продукти, неорганични частици (въглища, минерален прах и др.) От тялото. Фагоцитите (особено макрофагите) са антиген-

съставни части, те имат секреторна функция, синтезират и отделят широк спектър от биологично активни съединения: цитокини (интерлевкини-1, 6, 8, 12, тумор некрозисфактор), простагландини, левкотриени, интерферони α и γ. Благодарение на тези медиатори, фагоцитите участват активно в поддържането на хомеостазата, възпалението, адаптивния имунен отговор и регенерацията.

Еозинофилипринадлежат към полиморфонуклеарните левкоцити. Те се различават от неутрофилите по това, че имат слаба фагоцитна активност. Еозинофилите абсорбират някои бактерии, но тяхното вътреклетъчно убиване е по-малко ефективно от това на неутрофилите.

Естествени убийци.Естествените убийци са големи клетки, подобни на лимфоцити, които произхождат от лимфоидни предшественици. Те се намират в кръвта, тъканите, особено в черния дроб, лигавицата на репродуктивната система на жените и далака. Естествените убийци, подобно на фагоцитите, съдържат лизозоми, но не притежават фагоцитна активност.

Естествените убийци разпознават и елиминират целевите клетки, които имат променени или липсващи маркери, характерни за здрави клетки. Известно е, че това се случва предимно с клетки, мутирали или засегнати от вируса. Ето защо естествените убийци играят важна роля в противотуморното наблюдение, унищожаването на клетки, заразени с вируси. Естествените убийци упражняват цитотоксичния си ефект с помощта на специален протеин, перфорин, който, подобно на мембранно-атакуващия комплекс на комплемента, образува пори в мембраните на целевите клетки.

9.2.3. Хуморални фактори

комплементна система.Системата на комплемента е многокомпонентна полиензимна самосглобяваща се система от серумни протеини, които обикновено са в неактивно състояние. Когато микробните продукти се появят във вътрешната среда, започва процес, който се нарича активиране на комплемента. Активирането протича като каскадна реакция, когато всеки предишен компонент на системата активира следващия. В процеса на самосглобяване на системата се образуват активни продукти на разпадане на протеини, които изпълняват три важни функции: причиняват перфорация на мембраната и клетъчен лизис, осигуряват опсонизация на микроорганизмите за тяхната по-нататъшна фагоцитоза и инициират развитието на съдови възпалителни реакции.

Комплемент, наречен "алексин", е описан през 1899 г. от френския микробиолог J. Bordet, а след това от немския микробиолог P. Ehrlich, наречен комплемент (допълнение- добавяне) като допълнителен фактор към антитела, които причиняват клетъчен лизис.

Системата на комплемента включва 9 основни протеини (означени като С1, С2-С9), както и подкомпоненти - продукти на разцепване на тези протеини (Clg, C3b, C3a и др.), инхибитори.

Ключовото събитие за системата на комплемента е нейното активиране. Може да се случи по три начина: класически, лектин и алтернативен (фиг. 9.3).

Класически начин.При класическия път комплексите антиген-антитяло са активиращият фактор. В същото време Fc фрагментът и IgG на имунните комплекси активират субкомпонента Cr, Cr се разцепва до образуване на Cls, който хидролизира C4, който се разцепва на C4a (анафилотоксин) и C4b. C4b активира C2, който от своя страна активира компонента C3 (ключов компонент на системата). Компонентът C3 се разцепва на анафилотоксин C3a и опсонин C3b. Активирането на C5 компонента на комплемента също е придружено от образуването на два активни протеинови фрагмента: C5a, анафилотоксин, хемоатрактант за неутрофили, и C5b, активиращ C6 компонент. В резултат на това се образува комплекс C5, b, 7, 8, 9, който се нарича мембранно атакуващ. Крайната фаза на активирането на комплемента е образуването на трансмембранна пора в клетката, освобождаването на нейното съдържание навън. В резултат на това клетката набъбва и лизира.

Ориз. 9.3.Начини за активиране на комплемента: класически (а); алтернатива (b); лектин (c); C1-C9 - компоненти на комплемента; AG - антиген; АТ - антитяло; ViD - протеини; P - пропердин; MBP - маноза-свързващ протеин

лектинов път.В много отношения е подобен на класическия. Единствената разлика е, че в пътя на лектина, един от протеините на острата фаза, маноза-свързващият лектин, взаимодейства с манозата на повърхността на микробните клетки (прототипът на комплекса антиген-антитяло) и този комплекс активира С4 и С2 .

Алтернативен път.Той протича без участието на антитела и заобикаля първите 3 компонента С1-С4-С2. Алтернативният път се инициира от компонентите на клетъчната стена на грам-отрицателни бактерии (липополизахариди, пептидогликани), вируси, които се свързват последователно с протеини Р (пропердин), В и D. Тези комплекси директно превръщат С3 компонента.

Сложна каскадна реакция на комплемента възниква само в присъствието на Са и Mg йони.

Биологични ефекти на продуктите за активиране на комплемента:

Независимо от пътя, активирането на комплемента завършва с образуването на мембранен атакуващ комплекс (C5, 6, 7, 8, 9) и клетъчен лизис (бактерии, еритроцити и други клетки);

Получените C3a, C4a и C5a компоненти са анафилотоксини, те се свързват с рецепторите на кръвните и тъканните базофили, предизвикват тяхната дегранулация - освобождаване на хистамин, серотонин и други вазоактивни медиатори (медиатори на възпалителния отговор). В допълнение, C5a е хемоатрактант за фагоцитите, той привлича тези клетки към фокуса на възпалението;

C3b, C4b са опсонини, повишават адхезията на имунните комплекси с мембраните на макрофаги, неутрофили, еритроцити и по този начин засилват фагоцитозата.

Разтворими рецептори за патогени.Това са кръвни протеини, които директно се свързват с различни запазени, повтарящи се въглехидратни или липидни структури на микробната клетка ( модел-структури). Тези протеини имат опсонични свойства, някои от тях активират комплемента.

Основната част от разтворимите рецептори са острофазови протеини. Концентрацията на тези протеини в кръвта нараства бързо в отговор на развитието на възпаление по време на инфекция или увреждане на тъканите. Протеините в острата фаза включват:

С-реактивен протеин (той съставлява по-голямата част от протеините в острата фаза), наречен поради способността му да

се свързват с фосфорилхолин (С-полизахарид) пневмококи. Образуването на комплекса С-реактивен протеин-фосфорилхолин насърчава бактериалната фагоцитоза, тъй като комплексът се свързва с Clg и активира класическия път на комплемента. Протеинът се синтезира в черния дроб и концентрацията му се повишава бързо в отговор на интерлевкин-b;

Серумният амилоид Р е подобен по структура и функция на С-реактивния протеин;

Маноза-свързващият лектин активира комплемента през лектиновия път, е един от представителите на серумните протеини-колектини, които разпознават въглехидратните остатъци и действат като опсонини. Синтезира се в черния дроб;

Белодробните сърфактантни протеини също принадлежат към семейството на колектин. Те имат опсонично свойство, особено по отношение на едноклетъчна гъба Pneumocystis carinii;

Друга група острофазови протеини са желязосвързващите протеини - трансферин, хаптоглобин, хемопексин. Такива протеини предотвратяват растежа на бактерии, които се нуждаят от този елемент.

Антимикробни пептиди.Един такъв пептид е лизозимът. Лизозимът е муромидазен ензим с молекулно тегло 14 000-16 000, който предизвиква хидролизата на муреин (пептидогликан) на бактериалната клетъчна стена и техния лизис. Открит през 1909 г. от P.L. Лащенков, избран през 1922 г. от А. Флеминг.

Лизозимът се намира във всички биологични течности: кръвен серум, слюнка, сълзи, мляко. Произвежда се от неутрофили и макрофаги (съдържат се в техните гранули). Лизозимът има по-голям ефект върху грам-положителните бактерии, основата на клетъчната стена на които е пептидогликан. Клетъчните стени на грам-отрицателните бактерии също могат да бъдат увредени от лизозима, ако преди това са били изложени на мембранния атакуващ комплекс на системата на комплемента.

Дефензините и кателицидините са пептиди с антимикробна активност. Те се образуват от клетки на много еукариоти и съдържат 13-18 аминокиселинни остатъка. Към днешна дата са известни около 500 такива пептида. При бозайниците бактерицидните пептиди принадлежат към семействата дефензин и кателицидин. Гранулите на човешките макрофаги и неутрофили съдържат α-дефензини. Те се синтезират и от епителните клетки на червата, белите дробове и пикочния мехур.

семейство интерферони.Интерферонът (IFN) е открит през 1957 г. от A. Isaacs и J. Lindemann, докато изучават намесата на вируси (от лат. интер- между, ferens- лагер). Интерференцията е явлението, когато тъканите, заразени с един вирус, стават резистентни към инфекция от друг вирус. Установено е, че такава резистентност е свързана с производството на специален протеин от заразените клетки, който се нарича интерферон.

В момента интерфероните са добре проучени. Те са семейство гликопротеини с молекулно тегло от 15 000 до 70 000. В зависимост от източника на производство тези протеини се разделят на интерферони тип I и тип II.

Тип I включва IFN α и β, които се произвеждат от инфектирани с вирус клетки: IFN-α - от левкоцити, IFN-β - от фибробласти. През последните години са описани три нови интерферона: IFN-τ/ε (трофобластен IFN), IFN-λ и IFN-K. IFN-α и β участват в антивирусната защита.

Механизмът на действие на IFN-α и β не е свързан с директен ефект върху вирусите. Причинява се от активирането в клетката на редица гени, които блокират възпроизвеждането на вируса. Ключовата връзка е индуцирането на синтеза на протеин киназа R, която нарушава транслацията на вирусна иРНК и задейства апоптоза на заразени клетки чрез Bc1-2 и каспаза-зависими реакции. Друг механизъм е активирането на латентна РНК ендонуклеаза, която причинява разрушаването на вирусната нуклеинова киселина.

Тип II включва интерферон γ. Произвежда се от Т-лимфоцити и естествени клетки убийци след антигенна стимулация.

Интерферонът постоянно се синтезира от клетките, концентрацията му в кръвта обикновено се променя малко. Въпреки това, производството на IF се засилва от инфекция на клетките с вируси или действието на неговите индуктори - интерфероногени (вирусна РНК, ДНК, сложни полимери).

Понастоящем интерфероните (както левкоцитни, така и рекомбинантни) и интерфероногените се използват широко в клиничната практика за профилактика и лечение на остри вирусни инфекции (грип), както и за терапевтични цели при хронични вирусни инфекции (хепатит B, C, херпес, множествена склероза). и т.н.). Тъй като интерфероните имат не само антивирусна, но и противотуморна активност, те се използват и за лечение на онкологични заболявания.

9.2.4. Характеристики на вроден и придобит имунитет

Понастоящем факторите на вродения имунитет обикновено не се наричат ​​неспецифични. Бариерните механизми на вродения и придобития имунитет се различават само по точността на настройка на "чужденец". Фагоцитите и разтворимите рецептори на вродения имунитет разпознават "образи", а лимфоцитите са детайлите на такава картина. Вроденият имунитет е еволюционно по-стар метод за защита, присъщ на почти всички живи същества от многоклетъчни, растения до бозайници, поради бързината на реакция при нахлуването на чужд агент, той формира основата на резистентността към инфекции и защитава организма от повечето патогенни микроби. Само онези патогени, с които факторите на вродения имунитет не могат да се справят, включват лимфоцитен имунитет.

Разделянето на антимикробните защитни механизми на вродени и придобити или преимунни и имунни (според Khaitov R.M., 200b) е условно, тъй като ако разгледаме имунния процес във времето, тогава и двете са връзки в една и съща верига: първо, фагоцитите и разтворими рецептори за модел- структури на микроби, без такова редактиране развитието на лимфоцитен отговор впоследствие е невъзможно, след което лимфоцитите отново привличат фагоцити като ефекторни клетки за унищожаване на патогени.

В същото време разделянето на имунитета на вроден и придобит е целесъобразно за по-добро разбиране на това сложно явление (Таблица 9.2). Механизмите на вродената резистентност осигуряват бърза защита, след което тялото изгражда по-силна, слоеста защита.

Таблица 9.2.Характеристики на вроден и придобит имунитет

Краят на масата. 9.2

Задачи за самоподготовка (самоконтрол)

9746 0

английска дума "имунитет", който определя всички механизми, използвани от тялото за защита срещу чужди агенти от околната среда, идва от латинския термин "имунис"значение "освободен". Тези агенти могат да бъдат микроорганизми или техни продукти, храни, химикали, лекарства, полени или люспи и животински косми. Имунитетът може да бъде вроден или придобит.

вроден имунитет

Вроденият имунитет се поддържа от всички елементи, с които човек се ражда и които винаги присъстват и са достъпни при поискване, за да предпазят тялото от чужди агресори. В табл. 1.1 обобщава и сравнява някои свойства на вродената и адаптивната имунна система. Елементите на вродената система са черупките на тялото и неговите вътрешни компоненти, като кожа и лигавици, кашличен рефлекс, които представляват ефективна бариера за чужди агенти.

Киселинността (pH) и секретираните мастни киселини са ефективни химични бариери срещу проникването на много микроорганизми. Системата на комплемента е друг неклетъчен елемент на вродената имунна система.

Таблица 1.1. Основни свойства на вродената и адаптивната имунна система

Има много други компоненти на вродения имунитет: температура, интерферони, други вещества, отделяни от левкоцитите, и молекули, които разпознават структури на патогени, които могат да се свързват с различни микроорганизми (Toll-подобни рецептори или TLRs), както и серумни протеини, като B -лизин, ензима лизозим, полиамини и кинини.

Всички тези елементи или директно действат върху патогенния обект, или засилват реакцията на тялото към него. Други компоненти на вродения имунитет включват фагоцитни клетки като гранулоцити, макрофаги и микроглиални клетки на централната нервна система (ЦНС), които участват в унищожаването и отстраняването на чужд материал, който прониква през физическите и химичните бариери.

придобит имунитет

Придобитият имунитет е по-специализиран от вродения имунитет и поддържа защитните сили, осигурени от вродения имунитет. От гледна точка на еволюцията, придобитият имунитет се появява сравнително късно и е наличен само при гръбначните животни.

Въпреки че индивидът вече е роден със способността да задейства имунен отговор срещу чужда инвазия, имунитетът се придобива само при контакт с нахлуващия обект и е специфичен за него; оттук и името му, придобит имунитет.

Първоначалният контакт с чужд агент (имунизация) дава началото на верига от събития, които водят до активиране на лимфоцити и други клетки, както и до синтез на протеини, някои от които имат специфична реактивност срещу чуждия агент. В този процес индивидът придобива имунитет, който му позволява да устои на последваща атака или да се предпази от повторна среща със същия агент.

Откриването на придобития имунитет определя появата на много концепции на съвременната медицина. От векове се признава, че хората, които не са умрели от смъртоносни болести като бубонна чума и едра шарка, по-късно са били по-устойчиви на болестта от хората, които преди това не са се сблъсквали с тях.

Окончателното откритие на придобития имунитет се приписва на английския лекар Е. Дженър, който в края на 18в. експериментално предизвикан имунитет срещу едра шарка. Ако Е. Дженър проведе експеримента си днес, медицинският му лиценз щеше да бъде анулиран и той самият щеше да стане ответник в сензационно дело: той инжектира малко момче с гной от лезия в млечница, което имаше кравешка шарка, относително доброкачествено заболяване, свързано до едра шарка .

След това умишлено заразил момчето с едра шарка. Но контактът с патогена не е причинил заболяване! Във връзка със защитния ефект от въвеждането на патогена ваксиния (vaccinia от латинската дума "vacca", което означава "крава"), процесът на получаване на придобит имунитет се нарича ваксинация.

Теорията за ваксинацията или имунизацията е разработена от Л. Пастьор и П. Ерлих почти 100 години след експеримента на Е. Дженър. През 1900 г. става ясно, че имунитетът може да бъде предизвикан не само срещу микроорганизми, но и срещу техните продукти. Сега знаем, че може да се развие срещу безброй естествени и синтетични вещества, включително метали, химикали с относително ниско молекулно тегло, въглехидрати, протеини и нуклеотиди.

Веществото, към което възниква имунен отговор, се нарича антиген. Терминът е създаден, за да демонстрира способността на дадено вещество да генерира производство на антитела. Разбира се, сега е известно, че антигените могат да генерират както антитяло, така и Т-клетъчно медиирани отговори.

Активна, пасивна и осиновителна имунизация

Придобитият имунитет се предизвиква чрез имунизация, която може да се постигне по няколко начина.

• Активна имунизация - имунизация на индивид чрез въвеждане на антиген.
• Пасивна имунизация - имунизация чрез трансфер на специфични антитела от имунизиран към неимунизиран индивид.
• Адоптивна имунизация – Трансфер на имунитет чрез трансфер на имунни клетки

Характеристики на придобития имунен отговор

Придобитият имунен отговор има няколко общи характеристики, които го характеризират и го отличават от други физиологични системи като кръвоносната, дихателната и репродуктивната системи. Това са следните характеристики:

• специфичността е способността да се разпознават определени молекули сред много други и да се реагира само на тях, като по този начин се избягва случаен недиференциран отговор;
• адаптивност - способността да се реагира на невиждани преди това молекули, които в действителност може да не съществуват на Земята в естествената среда;
• разпознаването между "свое" и "чуждо" е основното свойство на спецификата на имунния отговор; способността да се разпознават и реагират на чужди ("чужди") молекули и да се избягва реакцията на собствените. Това разпознаване и разпознаване на антигени се предава от специализирани клетки (лимфоцити), които носят антиген-специфични рецептори на повърхността си;
• памет - способността (както в нервната система) да си спомня предишен контакт с чужда молекула и да реагира на него по познат начин, но с голяма сила и скорост. Терминът "анамнестичен отговор" се използва за описание на имунологичната памет.

Клетки, участващи в придобития имунен отговор

Дълги години имунологията остава емпирична наука, в която ефектите от въвеждането на различни вещества в живите организми се изучават главно от гледна точка на получените продукти. Голям напредък е постигнат с появата на количествени методи за откриване на тези продукти на имунния отговор. През 50-те години на миналия век след откритието, че лимфоцитите са клетки, които играят основна роля в имунния отговор, акцентът в имунологията се измества драстично и в нея възниква нова област - клетъчната имунология.

Сега е установено, че има три основни типа клетки, участващи в придобития имунен отговор, и е необходимо сложно взаимодействие между тях, за да се предизвика пълноценен имунен отговор. От тях два вида клетки имат обща лимфоидна прогениторна клетка, но по-нататък тяхната диференциация протича в различни посоки. Една клетъчна линия узрява в тимуса и се нарича Т клетки.

Други узряват в костния мозък и са В клетки. Клетките от В- и Т-лимфоцитните линии се различават по много функционални характеристики, но имат една важна способност в имунния отговор, а именно, имат антигенна специфичност. По този начин в имунния отговор основните функции - разпознаване и отговор - се изпълняват от лимфоцити.

Антиген представящи клетки (APC), като макрофаги и дендритни клетки, са трети тип клетки, участващи в придобития имунен отговор. Въпреки че тези клетки нямат антиген-специфични рецептори, както лимфоцитите, те изпълняват важна функция - обработват (обработват) и представят антиген на специфични рецептори (Т-клетъчни рецептори) на Т-лимфоцитите. Антиген-представящите клетки имат на повърхността си два вида специални молекули, участващи в представянето на антигена.

Тези молекули, наречени основни молекули на хистосъвместимия комплекс (МНС) клас I и II, са кодирани от набор от гени, които също са отговорни за отхвърлянето или присаждането на трансплантирана тъкан. Обработеният антиген се свързва нековалентно с МНС клас I или клас II молекули (или и двете). Антигенът, представен върху молекули МНС клас 1, се представя и участва в активирането на една от подгрупите Т клетки (цитотоксични Т клетки), докато антигенът, обработен и експресиран върху APC в комбинация с молекули МНС клас II, води до активиране на други субпопулации (Т-клетки-помощници).

В допълнение, други видове клетки, като неутрофили и мастоцити, също участват в имунните отговори. Всъщност те участват както във вродените, така и в адаптивните имунни отговори. Те участват главно в ефекторната фаза на реакцията. Тези клетки не са в състояние да разпознаят специфично антиген.Те се активират от различни вещества, наречени цитокини, които се освобождават от други клетки, включително активирани антиген-спениформени лимфоцити.

Теория на клоновата селекция

Повратна точка в имунологията е разпространението през 50-те години. Дарвинова теория за клетъчно-базирана специфичност в имунния отговор. Това беше вече общоприетата теория за клоновата селекция, предложена и развита от Jerne и Burnet (и двамата Нобелови лауреати), а също и от Talmage. Основните постулати на тази теория са обобщени по-долу.

Специфичността на имунния отговор се основава на способността на неговите компоненти (а именно антиген-специфични Т- и В-лимфоцити) да разпознават определени чужди молекули (антигени) и да реагират на тях, за да ги елиминират. Неразделна част от тази теория е необходимостта от клонална делеция (унищожаване, премахване) на лимфоцити, способни да бъдат автореактивни. При липса на такъв механизъм автоимунните реакции биха се появявали постоянно. За щастие, лимфоцитите с рецептори, които се свързват със собствените антигени, се елиминират рано в развитието, като по този начин се повишава толерантността към структурите на собственото тяло (фиг. 1.1).

Тъй като, както беше посочено по-рано, имунната система е в състояние да разпознае огромно разнообразие от чужди антигени, остава да се види как се осъществява реакцията към всеки един антиген. В допълнение към вече доказания постулат, че автореактивните лимфоцитни клонинги са инактивирани, теорията за избор на родословие предполага:

• че Т- и В-лимфоцитите, характеризиращи се с огромно разнообразие от специфичности, съществуват дори преди да е настъпил какъвто и да е контакт с чужд антиген;
• лимфоцитите, участващи в имунния отговор, имат антиген-специфични рецептори на техните повърхностни мембрани. В резултат на свързването на антигена с лимфоцита клетката се активира и отделя различни вещества. В случая на В-лимфоцитите рецепторите са молекули (антитела), които имат същата специфичност като антителата, които клетката впоследствие ще произведе и секретира. Т клетките имат рецептори, наречени Т клетъчни рецептори (TCR). За разлика от В клетките, Т лимфоцитите произвеждат вещества, които се различават от техните повърхностни рецептори и са други протеинови молекули, наречени цитокини. Те участват в елиминирането на антигена чрез регулиране на други клетки, необходими за организиране на ефективен имунен отговор;
• всеки лимфоцит носи на повърхността си рецепторни молекули само с една специфичност, както е показано на фиг. 1.1 за В клетките, което е вярно и за Т клетките.

Посочва се наличието на широк спектър от възможни разлики в специфичността, които се формират в процеса на възпроизвеждане и диференциация, преди да се осъществи контакт с чуждо вещество, към което трябва да има реакция.

В отговор на прилагането на чужд антиген от всички налични разновидности (специфичности) се избират тези, които са специфични за антигена и позволяват свързването му (виж фиг. 1.1). Показаната на фиг. 1.1 за В клетки също е подходящ за Т клетки, но Т клетките имат рецептори, различни от антитела, и секретират молекули, различни от антитела.

Ориз. 1.1. Теория за клонална селекция на В клетки, които произвеждат антитела

Останалите постулати на теорията за клоналната селекция обясняват процеса на селекция на клетки чрез антиген от целия репертоар от налични клетки.

• Имунокомпетентните лимфоцити се свързват с чужд антиген или част от него, наречена епитоп, чрез своите повърхностни рецептори. При подходящи условия се получава стимулиране на тяхната пролиферация и диференциация в клетъчни клонове със съответни идентични рецептори за определена част от антигена, наречена антигенна детерминанта или епитоп. В В-клетъчните клонинги това води до синтеза на антитела с точно същата специфичност.Комплексът от антитела, секретирани от различни клонове, представлява поликлонален антисерум, способен да взаимодейства с различни епитопи, представени върху антигена. Т клетките също ще бъдат избрани за подходящите антигени или части от тях. Всяка избрана Т клетка ще бъде активирана, за да се раздели и да образува клонинги със същата специфичност. По този начин, при клонален отговор към антиген, броят на реагиращите клетки ще бъде умножен и получените клетки ще освободят различни цитокини. Последващият контакт със същия антиген ще доведе до активиране на много клетки или клонове със същата специфичност. Вместо да синтезират и освобождават антитела, както правят В клетките, Т клетките синтезират и освобождават цитокини. Тези цитокини, които са разтворими медиатори, действат върху други клетки, за да растат или да се активират, за да елиминират допълнително антигена. Няколко отделни участъка от антигена (епитопи) могат да бъдат разпознати, съответно, за да се създадат антитела към тях, ще бъдат стимулирани няколко различни клона на В-клетки, които от своя страна всички заедно ще създадат антиген-специфичен антисерум, който комбинира антитела с различна специфичност (виж Фиг. 1.1) . Всички Т клетъчни клонове, разпознаващи различни епитопи на един и същ антиген, ще бъдат активирани, за да изпълняват своята функция.
• Последният постулат беше добавен, за да обясни способността за разпознаване на собствени антигени, без да предизвиква реакция.
• Циркулиращите автоантигени, влизащи в местата на развитие на незрели лимфоцити, преди да започне определен етап от тяхното съзряване, осигуряват "изключване" на тези клетки, които специфично ще разпознаят тези автоантигени и по този начин предотвратяват появата на последващ имунен отговор.

Така формулирана, теорията за клоналната селекция има наистина революционно въздействие върху имунологията и променя подхода към нейното изучаване.

Р. Койко, Д. Съншайн, Е. Бенджамини