Фактите от историята на откриването на пеницилина са поразителни със своя драматизъм. Съветската школа по микробиология, ръководена от професор Ермолиева, откри уникален пеницилин

На 3 септември светът празнува рождения ден на пеницилина. Това лекарство е открито от Александър Флеминг. В цялата история на човечеството не е имало друго лекарство, което да спаси толкова много човешки животи. "Пеницилинът направи повече от 25 дивизии, за да спечели Втората световна война!" Това бяха думите, с които Флеминг, Чейн и Флори получиха Нобелова награда за биология и медицина. подготви селекция от интересни факти за това невероятно лекарство.

Факт #1

Небрежността на шотландския микробиолог Александър Флеминг доведе до откриването на пеницилина. Когато се върнал в лабораторията си на 3 септември 1928 г., след като отсъствал цял месец, той забелязал петриево блюдо, вътре в което се образувало плесенясало петно. Ученият забеляза, че всички микробни колонии изчезнаха около мухъла. Това явление заинтересува Флеминг и той проведе изследване на съдържанието на чашата. Мухълът принадлежал към рода Penicillaceae и ученият нарекъл веществото, убиващо микробите, пеницилин.

Факт #2

Флеминг публикува доклад за новото си откритие през 1929 г. в британско списание, посветено на експерименталната патология. През същата година той все още прави изследвания и скоро открива, че е трудно да се работи с пеницилин, производството му е изключително трудоемко и е невъзможно да се изолира в чист вид. В допълнение, екстрактът от мухъл се оказа нестабилен, бързо се отстрани от тъканите и не беше възможно да се създаде необходимата концентрация за пълното унищожаване на бактериите.

Факт #3

Флеминг продължи в болницата своите експерименти за локално приложение на пеницилин, използвайки екстракт от мухъл външно за лечение на възпалителни огнища. Резултатите бяха доста благоприятни, но в никакъв случай не чудотворни, тъй като в точното време лекарството загуби своята активност. През 1931 г., говорейки в Кралската стоматологична клиника, той отново описва пеницилина като обещаващо лекарство. През 1932 г. Флеминг публикува резултатите от своите експерименти за лечение на инфектирани рани в списание Pathology and Bacteriology.

Факт #4

В средата на 1939 г. младият английски професор Хауърд Уолтър Флори, ръководител на катедрата по патология в Оксфордския университет, и биохимикът Ърнест Чейн, по искане на Флеминг, се опитват да получат чист пеницилин. Само след две години на разочарование и поражение те успяха да се сдобият с няколко грама от кафявия прах.

Факт #5

Когато Англия обявява война на Германия на 3 септември 1939 г., Oxford Group, страхувайки се от германска окупация, решава да спаси чудотворната плесен на всяка цена. Чейн и Флори пренасят контрабандно своя наркотик в Съединените щати за анализ, като накисват кафявата течност в подплатата на саката и джобовете си. Достатъчно беше един от тях да оцелее, така че запазените плесенни спори да им позволят да възобновят работата си.Едва в средата на 1940 г. беше възможно да се получи пеницилин в необходимото за изследване количество.

Факт #6

Първите инжекции на новия агент са направени на човек на 12 февруари 1941 г. Един от лондонските полицаи се порязал с бръснач, докато се бръснел. Развива се отравяне на кръвта. Първата инжекция пеницилин е поставена на умиращ пациент. Състоянието на пациента веднага се подобри. Но имаше твърде малко пеницилин, доставките му бързо пресъхнаха. Болестта се завръща и пациентът умира. Въпреки това науката триумфира, тъй като беше убедително доказано, че пеницилинът действа чудесно срещу отравяне на кръвта. Няколко месеца по-късно учените успяха да натрупат такова количество пеницилин, което можеше да бъде повече от достатъчно, за да спаси човешки живот. Щастливецът беше петнадесетгодишно момче, което имаше отравяне на кръвта, което не можеше да бъде излекувано. Той е първият човек, чийто живот е спасен от пеницилин.

През 1941 г. СССР иска от съюзниците проба от лекарството. Отговор обаче нямаше. Тогава през 1942 г., под ръководството на ръководителя на Всесъюзния институт по експериментална медицина Зинаида Висарионовна Ермолева, от плесента, събрана от стените на бомбоубежището, при най-трудни условия е получен домашен пеницилин. Съветското лекарство се нарича "пеницилин-крустозин". Производството му започва през 1944 г. в предприятията на химическата и фармацевтичната промишленост по метода на повърхностно култивиране на гъбата.

Факт #8

През 1943 г. пеницилинът е произведен за първи път масово в Пеория, Илинойс, в завода на Хирам Уокър. Някога уискито се е „варило“ тук с голямо майсторство, а винарната е разполагала с отлично оборудване за ферментация. Но скоро става ясно, че тези помещения са твърде малки за увеличаване на производството на лекарството, което налага разширяване на бизнеса.

Факт #9

Нуждата от пеницилин расте всеки ден. Важно беше да се увеличи не само количеството на лекарството, но и неговата активност. Интересен тест на антибиотиците се провежда през януари 1944 г., когато професор Флори пристига в Москва с група чуждестранни учени. Донесе си пеницилина и реши да го сравни с руския. Нашият препарат се оказа по-активен от чуждия: 28 единици срещу 20 в 1 ml. Тогава професор Флори и американският учен Сандърс предложиха да се проведат клинични изпитвания, за да се оцени ефектът на лекарството върху пациентите. И отново нашият домашен пеницилин спечели.

Факт #10

По искане на професор Флори да предостави руски пеницилин за по-нататъшни изследвания, нарочно му беше даден американски щам, уж като негова проба. Връщайки се в Америка, Флори разгледа получените материали и беше разочарован. В доклада си той пише: "Съветската плесен се оказа не crustosum, а notatum, като тази на Флеминг. Руснаците не откриха нищо ново." Но съветските учени просто "изтриха носовете" на американските си колеги, но не беше лесно да се установи мащабно производство на това лекарство в разрушена страна.

Самият пеницилин, по настояване на Флеминг, не е патентован. Той вярваше, че лекарство, което спасява живота на хората, не трябва да служи като източник на доходи.

Ако попитате някой образован човек за това кой е открил пеницилина, тогава в отговор можете да чуете името Флеминг. Но ако погледнете съветските енциклопедии, публикувани преди петдесетте години на миналия век, няма да намерите това име там. Вместо британски микробиолог се споменава фактът, че руските лекари Полотебнов и Манасеин първи обръщат внимание на лечебния ефект на мухъла. Вярно е, именно тези учени през 1871 г. са забелязали, че глаукумът потиска размножаването на много бактерии. И така, кой наистина е открил пеницилина?

Флеминг

Всъщност въпросът кой и как е открил пеницилина изисква по-подробно проучване. Преди Флеминг и дори преди тези руски лекари Парацелз и Авицена са знаели за свойствата на пеницилина. Но те не можаха да изолират веществото, което придава на мухъла лечебни сили. Само микробиологът на Св. Мери, тоест Флеминг. И ученият тества антибактериалните свойства на отвореното вещество върху своя асистент, който се разболя от синузит. Лекарят инжектира малка доза пеницилин в максиларната кухина и вече три часа по-късно състоянието на пациента се подобрява значително. И така, Флеминг откри пеницилина, който обяви на 13 септември 1929 г. в своя доклад. Тази дата се счита за рожден ден на антибиотиците, но те започнаха да се използват по-късно.

Изследванията продължават

Читателят вече знае кой е открил пеницилина, но си струва да се отбележи, че беше невъзможно да се използва лекарството - трябваше да се почисти. По време на процеса на пречистване формулата стана нестабилна, веществото загуби свойствата си много бързо. И само група учени от Оксфордския университет се справиха с тази задача. Александър Флеминг беше възхитен.

Но тук пред експертите възниква нов проблем: плесента расте много бавно, така че Александър решава да опита друг вид, откривайки по пътя ензима пеницилаза, вещество, което може да неутрализира пеницилина, произвеждан от бактерии.

САЩ срещу Англия

Този, който откри пеницилина, не можа да започне масово производство на лекарството в родината си. Но неговите помощници Флори и Хийтли се преместват в Съединените щати през 1941 г. Там те получиха подкрепа и щедро финансиране, но самата работа беше строго секретна.

Пеницилин в СССР

Във всички учебници по биология пишат как са открили пеницилина. Но никъде няма да прочетете как лекарството започва да се произвежда в Съветския съюз. Вярно е, че има легенда, че веществото е било необходимо за лечението на генерал Ватутин, но Сталин забранява използването на отвъдморско лекарство. За да се овладее производството възможно най-скоро, беше решено да се закупи технология. Дори изпратиха делегация в посолството на САЩ. Американците се съгласиха, но по време на преговорите те увеличиха цената три пъти и оцениха знанията си на тридесет милиона долара.

Отказвайки, СССР направи това, което направиха британците: пуснаха патица, която домашният микробиолог Зинаида Ермолиева произвежда крустозин. Това лекарство беше подобрено, което беше откраднато от капиталистически шпиони. Това беше измислица на чиста вода, но жената наистина създаде производството на лекарството в своята страна, но качеството му се оказа по-лошо. Затова властите прибягнаха до трик: купиха тайната от Ернст Чейн (един от асистентите на Флеминг) и започнаха да произвеждат същия пеницилин като в Америка, а крустозинът беше забравен. Така че, както се оказва, няма отговор на въпроса кой е открил пеницилина в СССР.

разочарование

Силата на пеницилина, която беше толкова високо ценена от медицинските светила на времето, се оказа не толкова мощна. Както се оказа, с течение на времето микроорганизмите, причиняващи заболявания, стават имунизирани срещу това лекарство. Вместо да мислят за алтернативно решение, учените започнаха да измислят други антибиотици. Но да измами микробите не успява и до днес.

Наскоро СЗО обяви, че Флеминг предупреждава срещу прекомерната употреба на антибиотици, което може да доведе до факта, че лекарствата не могат да помогнат при доста прости заболявания, тъй като те вече няма да могат да навредят на микробите. И намирането на решение на този проблем вече е задача на други поколения лекари. И трябва да го потърсите сега.

Колко нещастни случаи доведоха до откриването на едно от най-ефективните лекарства на 20 век и как прозорецът на лабораторията и стената на бомбоубежището помогнаха за това, четете в рубриката История на науката.

На 13 септември 1929 г. шотландският бактериолог Александър Флеминг на среща на Клуба за медицински изследвания в St. Университетът Мери в Лондон за първи път обяви, че е открил първия антибиотик - пеницилин. Впоследствие се признава, че пеницилинът е едно от най-големите медицински открития на ХХ век, а този век вече е много богат на открития в медицината. Както и да е, през 1945 г. Флеминг става един от носителите на Нобелова награда, присъдена специално за откриването на пеницилина.

В Нобеловата си реч Флеминг тогава заявява: „Казват, че аз съм изобретил пеницилина. Но никой човек не може да го измисли, защото това вещество е създадено от природата. Не съм изобретил пеницилина, просто привлякох вниманието на хората към него и му дадох име." Всъщност ситуацията с пеницилина е още по-интересна: изглежда, че природата е трябвало да работи усилено и да организира цяла мрежа от инциденти, за да принуди хората, преди всичко самия Флеминг, да открият това вещество.

Като начало Флеминг става лекар отчасти случайно. Като се има предвид цялата гама от таланти, нашият герой може да избере друга научна посока, дори да се занимава с изкуство (от детството си обичаше да рисува) или да стане военен. По съвет на по-големия си брат той избира медицината и кандидатства на национален конкурс за постъпване в медицинския факултет в СУ „Св. Дева Мария. След като постига перфектни резултати на изпита и става хирург след дипломирането си, Флеминг е свързан с тази болница до края на живота си.

Александър Флеминг

Имперски военни музеи/Wikimedia Commons

Той отиде да работи в лабораторията за изследване на рани и показа таланта си на изследовател, като показа, че карболовата киселина, тогава широко използвана за лечение на отворени рани, не е подходяща като антисептик. Факт е, че той убива левкоцитите, които създават защитна бариера в тялото и в крайна сметка допринася за оцеляването на патогенните бактерии в тъканите.

Следващият инцидент се случи на Флеминг през 1922 г., когато той откри ензим, по-късно наречен лизозим. Този ензим убива някои бактерии, без да уврежда здравите тъкани. Лошото тук беше, че ученият не беше много спретнат и не обичаше да подрежда лабораторната си маса. Веднъж, когато беше настинал, той кихна в петриево блюдо, където отгледа бактерии в хранителна среда и не я дезинфекцира, както изискват правилата. Няколко дни по-късно по цвета на утайката в тази чаша установи, че на местата, където е попаднала слюнката му, бактериите са унищожени.

Гъба, съдържаща пеницилин

Wikimedia Commons

Вярно е, че лизозимът не действа много добре като антисептик: той действа много бавно върху повечето бактерии, така че Флеминг първо започва да използва лизозим, когато пише авангардни картини, където различни цветове върху платното се създават от различни бактерии. За да попречи на тези бактерии да пълзят от едно цветно петно ​​в друго, той третира границите на такива петна с лизозим.

Но в лабораторията Флеминг мислеше повече за намирането на добър антисептик, отколкото за своята картина. И през 1928 г. историята се повтаря с неговата неточност. По някакво чудо в една от неговите недезинфекцирани панички на Петри, където той засява колония от Staphylococcus aureus, се появи плесен от съседна лаборатория - доста рядка плесенна гъба Penicillium notatum. След няколко дни тя разтвори засятата култура и там, където падна в чашата, вместо жълта мътна маса се видяха капки, подобни на роса.

Тук Флеминг имаше прозрение: той предположи, че плесенните гъбички имат смъртоносен ефект върху бактериите. Това предположение беше потвърдено и ученият получи интензивно жълто вещество от тази гъба, което той нарече пеницилин.

Установено е, че дори разреденият 500-800 пъти пеницилин инхибира растежа не само на стафилококи, но и на стрептококи, пневмококи, гонококи, дифтериен бацил и антраксен бацил, но не действа на ешерихия коли, тифен бацил и патогени на грип, паратиф, холера. Изключително важно откритие е липсата на вредно действие на пеницилина върху човешките левкоцити, дори в дози, многократно по-високи от фаталната за стафилококите доза. Това означава, че пеницилинът е безвреден за хората.

Флеминг прекарва около година в изучаване на свойствата на откритото от него вещество и въпреки че не успява да го получи в чист вид, все пак решава да разкаже на колегите си за него.

Пеницилинът на Флеминг става истински антибиотик много по-късно, след като изследванията му през 1938 г. са продължени от професора от Оксфордския университет, патолог и биохимик Хауърд Флори и химика Ернст Борис Чейн, емигрирал от Германия след идването на власт на нацистите. След година опити учените успяха да направят това, което Флеминг не успя - да получат първите 100 милиграма чист пеницилин. Въпреки това, гъбата, от която е получен пеницилинът, се оказа твърде капризна, беше необходимо да се намери по-„послушен“ и ефективен заместител за нея.

Хауърд Флори и Ернст Борис Чейн

Wikimedia Commons

За тази цел Чейн привлича за работа други специалисти: бактериолози, химици и лекари. Създадена е така наречената Оксфордска група. Работата на групата беше успешна и през 1941 г. пеницилинът за първи път спаси човек с отравяне на кръвта от сигурна смърт - той стана 15-годишен тийнейджър.

Войната, която пламна по това време, не позволи масовото производство на пеницилин в Англия и през лятото на 1941 г. групата от Оксфорд отиде да подобри технологията в Съединените щати. При екстракта от американска царевица добивът на пеницилин се увеличава 20 пъти. Тогава решихме да потърсим нови щамове мухъл, по-продуктивни от Penicillium notatum, веднъж влязъл през прозореца на Флеминг. Лабораторията на групата започва да получава проби от мухъл от цял ​​свят. Групата беше допълнена и от Мери Хънт, която скоро получи прякора „Мухлясалата Мери“, защото купуваше всички мухлясали продукти на пазара. Случи се така, че именно тя донесе от пазара развален пъпеш, в който беше открит високопродуктивният сорт, търсен от учените - P. Chrysogenum.

Въз основа на този щам е разработена технология за масово производство на пеницилин. През 1945 г. производството на това лекарство достига 15 тона годишно, а през 1950 г. - 150 тона.

Механизмът на действие на пеницилините се оказва много сложен и едва през 1957 г. е изяснен от американския изследовател Джеймс Парк, който открива нуклеотид, който инхибира растежа на клетъчната стена на много микроби.

Модел на химичната структура на пеницилина

Wikimedia Commons

Допълнителни изследвания показаха основния недостатък на пеницилините: патогените бързо свикнаха с тяхното присъствие. Така че, ако през 1945 г. гонореята беше напълно излекувана с една инжекция пеницилин в 300 хиляди единици, то в началото на 70-те години това изискваше курс от десет пъти по-мощни инжекции. Към 1998 г. 78% от гонококите са развили резистентност към антибиотици от групата на пеницилина. Поради тази причина всеки антибиотик е бил и остава основното лекарство на 20 век. През 21 век учените са изправени пред предизвикателството да създадат ново лекарство, с което микробите вече няма да могат да свикнат.

Любопитна е съдбата на раждането на пеницилина в СССР. През 1941 г. разузнаването получава информация, че в Англия се създава чудодейно антимикробно лекарство на базата на някакъв вид плесен. Веднага започнахме работа в тази посока и още през 1942 г. микробиологът Зинаида Ермолиева получи пеницилин от плесен Penicillium crustosumвзет от стената на едно от бомбоубежищата в Москва. През 1944 г. лекарството е успешно тествано върху ранени войници.

Зинаида Ермолева

Wikimedia Commons

Съветският пеницилин обаче, при цялото значение на този резултат, беше несъвършен и не можеше да бъде произведен в количествата, необходими за фронта. В допълнение, пациентите поради това значително повишават температурата, докато западният пеницилин не предизвиква никакви странични ефекти. Не беше възможно да се закупят технологии за масово производство на това „лекарство на века“ в Съединените щати, тъй като в чужбина имаше забрана за продажба на всякакви технологии, свързани с пеницилин.

Тогава ситуацията е спасена от Ернст Чейн, който е автор на английския патент за пеницилин. Той предлага помощта си на Съветския съюз и през 1948 г. с негова помощ нашите учени успяват да разработят необходимата технология, според която един от московските фармацевтични заводи веднага започва да произвежда лекарства.

През 1945 г. Александър Флеминг, Хауърд Флори и Ърнст Борис Чейн са удостоени с Нобелова награда за физиология или медицина. В Нобеловата лекция Флеминг отбелязва, че „феноменалният успех на пеницилина е довел до интензивно изследване на антибактериалните свойства на плесените и други низши членове на растителното царство. Само няколко от тях имат такива свойства.

През останалите десет години от живота си ученият е удостоен с 25 почетни степени, 26 медала, 18 награди, 30 награди и почетно членство в 89 академии на науките и научни дружества.

На 11 март 1955 г. Флеминг умира от инфаркт на миокарда. Погребан е в катедралата "Свети Павел" в Лондон - до най-почитаните британци. В Гърция, където ученият беше на посещение, в деня на смъртта му беше обявен национален траур. А в Барселона, Испания, всички цветарки в града изсипаха китки цветя от кошниците си върху паметна плоча с името на великия бактериолог и лекар.

„Когато се събудих призори на 28 септември 1928 г., със сигурност не планирах революция в медицината с моето откритие на първия в света антибиотик или бактерия убиец“, този запис в дневника е направен от Александър Флемингчовекът, който изобрети пеницилина.

Идеята за използване на микроби за борба с микробите датира от 19 век. Още тогава на учените е било ясно, че за да се справят с усложненията на раните, човек трябва да се научи да парализира микробите, които причиняват тези усложнения, и че микроорганизмите могат да бъдат унищожени със собствена помощ. В частност, Луи Пастьороткри, че антраксните бацили се убиват от някои други микроби. През 1897г Ърнест Дюшенизползва плесента, тоест свойствата на пеницилина, за лечение на тиф при морски свинчета.

Всъщност датата на изобретяването на първия антибиотик е 3 септември 1928 г. По това време Флеминг вече е известен и има репутация на брилянтен изследовател, той изучава стафилококи, но лабораторията му често е неподредена, което е причината за откритието.

Пеницилин. Снимка: www.globallookpress.com

На 3 септември 1928 г. Флеминг се завръща в лабораторията си след едномесечно отсъствие. След като събра всички култури от стафилококи, ученият забеляза, че плесенните гъбички се появяват на една чиния с култури и колониите от стафилококи, присъстващи там, бяха унищожени, докато други колонии не бяха. Флеминг приписва гъбичките, които растат на чинията с неговите култури, към рода Penicillaceae и нарича изолираното вещество пеницилин.

В хода на по-нататъшни изследвания Флеминг забеляза, че пеницилинът засяга бактерии като стафилококи и много други патогени, които причиняват скарлатина, пневмония, менингит и дифтерия. Въпреки това, предоставеното от него лекарство не помогна срещу коремен тиф и паратиф.

Продължавайки изследванията си, Флеминг установява, че пеницилинът е труден за работа, производството е бавно и пеницилинът не може да съществува в човешкото тяло достатъчно дълго, за да убие бактериите. Също така ученият не може да извлече и пречисти активното вещество.

До 1942 г. Флеминг подобрява новото лекарство, но до 1939 г. не е възможно да се разработи ефективна култура. През 1940 г. немско-английски биохимик Ернст Борис Чейни Хауърд Уолтър Флори, английски патолог и бактериолог, активно се занимават с опит за пречистване и изолиране на пеницилин и след известно време успяват да произведат достатъчно пеницилин за лечение на ранените.

През 1941 г. лекарството е натрупано в достатъчно количество за ефективна доза. Първият спасен с новия антибиотик е 15-годишен тийнейджър с отравяне на кръвта.

През 1945 г. Флеминг, Флори и Чейн получават Нобелова награда за физиология или медицина „за откриването на пеницилина и неговите лечебни ефекти при различни инфекциозни заболявания“.

Стойността на пеницилина в медицината

В разгара на Втората световна война в Съединените щати производството на пеницилин вече беше поставено на конвейера, което спаси десетки хиляди американски и съюзнически войници от гангрена и ампутация на крайници. С течение на времето методът за производство на антибиотици беше подобрен и от 1952 г. сравнително евтиният пеницилин започна да се използва в почти световен мащаб.

С помощта на пеницилин могат да се лекуват остеомиелит и пневмония, сифилис и родилна треска, могат да се предотвратят инфекции след наранявания и изгаряния - преди всички тези заболявания да са били фатални. В хода на развитието на фармакологията са изолирани и синтезирани антибактериални лекарства от други групи, а когато са получени други видове антибиотици,.

лекарствена резистентност

В продължение на няколко десетилетия антибиотиците са се превърнали почти в панацея за всички болести, но дори самият откривател Александър Флеминг предупреждава, че пеницилинът не трябва да се използва, докато заболяването не бъде диагностицирано, а антибиотикът не трябва да се използва за кратко време и в много малки количества. , тъй като при тези условия бактериите развиват резистентност.

Когато през 1967 г. беше идентифициран пневмокок, нечувствителен към пеницилин, и през 1948 г. бяха открити устойчиви на антибиотици щамове на Staphylococcus aureus, на учените стана ясно, че.

„Откриването на антибиотиците беше най-голямата благодат за човечеството, спасението на милиони хора. Човекът създава все повече и повече антибиотици срещу различни инфекциозни агенти. Но микрокосмосът се съпротивлява, мутира, микробите се адаптират. Възниква парадокс - хората разработват нови антибиотици, а микрокосмосът развива своята резистентност “, каза Галина Холмогорова, старши изследовател в Държавния изследователски център за превантивна медицина, кандидат на медицинските науки, експерт на Лигата на здравето на нациите.

Според много специалисти, че антибиотиците губят ефективността си в борбата с болестите, до голяма степен са виновни самите пациенти, които не винаги приемат антибиотици стриктно според показанията или в необходимите дози.

„Проблемът със съпротивата е изключително голям и засяга всички. Това предизвиква голямо безпокойство у учените, можем да се върнем в предантибиотичната ера, защото всички микроби ще станат резистентни, нито един антибиотик няма да действа върху тях. Нашите неумели действия доведоха до факта, че може да останем без много мощни лекарства. Просто няма да има с какво да се лекуват такива ужасни болести като туберкулоза, ХИВ, СПИН, малария“, обясни Галина Холмогорова.

Ето защо лечението с антибиотици трябва да се третира много отговорно и да се спазват редица прости правила, по-специално:

През февруари 2014 г. първият телевизионен канал излъчи документално-игрален филм „Мухъл“, който разказва за участието на мухъла във вековната история на човечеството. Филмът предизвика заслужена критика както от микробиолози, така и от историци, но отново - след излизането на романа на Вениамин Каверин "Отворената книга" (1946-1954, окончателно издание 1980) и двете му екранизации (1973 и телевизионен сериал през 1977- 1979). .) - привлече широко внимание към историята на вътрешния пеницилин. В „Мухъл“ се разказва апокрифна версия как по време на войната нечовешките съюзници не си поделили пеницилина със Съветския съюз, но тогава хитрите чекисти не им дали нито грам от нашия по-добър пеницилин – крустазин. Какво казват документите и човешките свидетелства за това? Както често се случва, страниците от историята на съветската наука и техника в същото време се оказват страници от историята на сталинските репресии.

Историята на създаването на пеницилин в СССР отразява епохата и се основава на солидна детективска история, която е свързана с борбата за живота на хората и научните приоритети, когато Съветският съюз, изглежда, беше безнадеждно зад Запада ..

Заместник-народен комисар по здравеопазването на СССР А. Г. Натрадзе каза: „Изпратихме делегация в чужбина за закупуване на лиценз за производство на пеницилин по дълбок метод. Те пробиха много висока цена - $ 10 млн. Консултирахме се с министъра на външната търговия А. И. Микоян и се съгласихме на покупката. Тогава ни казаха, че са сгрешили в изчисленията си и че цената ще бъде $20 млн. Отново обсъдихме въпроса с правителството и решихме да платим и тази цена. Тогава казаха, че няма да ни продадат лиценз дори за 30 милиона долара.”

Юрий Вилович ЗЕЙФМАН, син на Уил Йосифович Зейфман, който изигра важна роля в появата на вътрешния пеницилин, помогна за изясняване на много въпроси, появата на антибиотици в СССР и свързаното с това увеличаване на продължителността на живота на съветските хора. Подобно на баща си, Юрий Вилович е химик, следователно, изучавайки материали, свързани с живота и работата на баща му, той имаше възможност да разбере този въпрос доста професионално:

Какво оставаше да се прави в тези условия? Следвайте примера на британците и докажете своя приоритет в производството на пеницилин. Съветските вестници бяха пълни с съобщения за изключителните успехи на микробиолога Зинаида Ермолиева, която успя да произведе домашен аналог на пеницилина, наречен крустозин, и, както може да се очаква, той е много по-добър от американския. Не беше трудно да се разбере от тези доклади, че американските шпиони са откраднали тайната на производството на крустозен, защото те никога не биха се сетили за това в тяхната капиталистическа джунгла.

По-късно Вениамин Каверин (неговият брат, вирусологът Лев Зилбер, беше съпругът на Ермолиева) публикува романа „Отворена книга“, който разказва как главният герой, чийто прототип е Ермолиева, въпреки съпротивата на враговете и бюрократите, дава на хората чудотворния крустозин. Това обаче не е нищо повече от произведение на изкуството. Зинаида Ермолиева, базирана на гъбата Penicillium crustosum, наистина установи производството на крустозин, но качеството на домашния пеницилин беше по-ниско от американското.

В допълнение, пеницилинът на Yermolyeva е произведен чрез повърхностна ферментация в стъклени "матраци". И въпреки че бяха инсталирани навсякъде, където беше възможно, обемът на производство на пеницилин в СССР в началото на 1944 г. беше около 1000 пъти по-малък от този в САЩ, лекарството, което имахме, беше получено по занаятчийски начин в количества, които бяха напълно несъвместими с нужди на домашното здравеопазване, а освен това е бездействал. Между другото, проблемът с организирането на бързо и висококачествено серийно производство на всяко изобретение и създаването на конкурентен продукт на негова основа все още е слабо решен у нас. Затова през 1945 г. за ускоряване на работата във Всесъюзния химико-фармацевтичен институт (ВНИХФИ) е създадена лаборатория по пеницилинова технология. И през юни 1946 г. баща ми, извикан от армията, оглави тази лаборатория.

Създателят на съветския пеницилин Вил Йосифович Зейфман е роден през 1911 г. в планината. Киелце, в полската част на Руската империя. Баща му беше шивач, а майка му шивачка. През 1914 г. семейството се премества в Коканд (Туркменистан), а през 1921 г. в Ташкент, където баща ми завършва гимназия и започва да учи в института, като завършва обучението си през 1932 г. вече в Москва, в Химико-технологичния институт. След това една година служи в армията и две години работи в Института за чисти химически реактиви, а през 1936 г. се премества в село Обухово близо до Москва, за да работи в завода Акрихин (от 1938 г. - като ръководител на техническия отдел В началото на 1940 г. бащата е призован в Червената армия, а от лятото на 1943 г., като част от отделен батальон за химическа защита, участва в битките на 3-ти украински фронт.Украйна - Румъния - Унгария - Чехословакия, военни ордени и медали, лека рана и тежък контузиен удар. , във ВНИХФИ, в поделение, ръководено от баща му, със съветите на професорите Н. И. Гелперин и Л. М. Уткин, въз основа на данни от съветското разузнаване, получени от агентите Твен и "Черни" (известен още като "Петър", "Черен") през 1946 г. е създадена полузаводска инсталация, която се основава както на свойствата на самия пеницилин, така и на неговия производител.

Въздухът, в който растеше гъбата, беше необходимо активно да се аерира с кислород - това беше направено от създадения апарат за дълбока ферментация; беше необходима и стерилизация на въздуха и цялото оборудване, тъй като производителят беше изключително чувствителен към микробни примеси. Освен това, в началото на работата, извличането на продукта от културалната течност беше постигнато с помощта на така нареченото сушене чрез замразяване - замразяване на течната фаза до t`= -50−60°C и отстраняване на водата във формата лед с помощта на висок вакуум. Тази технология, в разширен мащаб, формира основата на първите заводи за пеницилин, построени в Москва и Рига. Това произвежда жълт аморфен продукт с ниска активност, който също е пироформ, т.е. предизвиква повишаване на температурата при пациентите. В същото време проби от пеницилин, дошли от чужбина, бяха кристален прах, стабилен по време на съхранение и без странични ефекти. Добре си спомням често повтарящите се разговори вкъщи: нашето е жълто аморфно, тяхното е бяло кристално. За специалистите беше ясно, че ще са необходими много време, средства и усилия за постигането на същия резултат, а интересите на националното здравеопазване изискваха всички тези проблеми да бъдат разрешени възможно най-скоро. Постепенно става ясно, че у нас този антибиотик се произвежда от 1944 г. по метода на повърхностно култивиране на гъбата. Въпреки това, по това време Съединените щати, след като са инвестирали официални средства (повече от 20 милиона долара), разработиха и пуснаха мощни инсталации за производство на пеницилин чрез дълбок метод за отглеждане на гъбичките и през същата 1944 г. получиха 90% от цялото световно производство на антибиотик. Вече не беше възможно да се получи технологията на дълбокия метод за производство на пеницилин с помощта на съветското разузнаване. по това време резидентурата на СССР вече беше под строга шапка от ФБР на САЩ.

Опитите на съветското ръководство да купи официално лиценз за производство на пеницилин в дълбочина от нашите съюзници през Втората световна война бяха неуспешни, те отказаха да закупят лиценз от нас. Тогавашните ръководители на медицинската индустрия Натрадзе и Третяков обосноваха пред правителството необходимостта от изпращане на комисия от специалисти в САЩ и Англия, която да помогне на съветските външнотърговски организации да направят правилния избор при закупуването на технологии и най-новото оборудване за производство на пеницилин. По указание на А. И. Микоян, който самият в средата на 30-те години донесе от Съединените щати много технологии за хранително-вкусовата промишленост, беше създадена комисия, състояща се от директора на новосъздадения Всеруски изследователски институт по пеницилин, проф. Бородин, служител на VNIHFI, професор Л. М. Уткин и баща ми, който ръководи катедрата по експериментална технология във VNIIP. През август 1947 г. комисията заминава за САЩ.

Започналата по това време Студена война и политиката на пряка дискриминация в търговията със СССР изключително затрудниха изпълнението на задачата, възложена на тази комисия и търговски мисии. Правителството на САЩ, въпреки предварителното споразумение между нашето Министерство на търговията и редица американски фирми, им забрани да продават на Съветите всичко, свързано с производството на пеницилин. Три месеца по-късно комисията трябваше да замине за Англия. Но дори и там се оказа, че британските фирми, напълно зависими от американските, отказаха да продават пеницилин. Тогава се разкри единствената възможност за изпълнение на задачата - да използва предложението на професор Чейн, автор и собственик на патента за получаване на пеницилин с необходимото качество, да ни продаде своя патент и да предостави данните, които имаше за промишленото производство на пеницилин. Цената на тази сделка беше многократно по-ниска от изискваната от англо-американските фирми преди това. Предложението на Чейн е прието и в продължение на девет месеца баща му работи за него в Оксфордската лаборатория, където завършва изследването „Рационални биологични методи за производство на пеницилин“ и се запознава с друга работа, извършена от Чейн. Освен това Чейн даде на баща си щам на култура, която произвежда стрептомицин, която баща му незаконно - в джоба на якето си - изнесе от Англия и прехвърли на VNIIP.

Именно този щам послужи като основна основа за производството в Съюза на друг антибиотик - активно средство за борба с туберкулозата. През септември 1948 г. комисията, след като приключи работата си, се завърна в родината си. В деня на отплаването от Англия обаче се случи извънредно събитие - неговият лидер, професор Бородин (носител на орден Ленин, който беше в приятелски отношения с Микоян), не се появи за отплаването на кораба, той остана в Англия, а след това замина за САЩ (съпругата му и 12-годишният му син изчезнаха и семейството ни никога повече не чу за тях). Бородин стана дезертьор (чл. 64 от Наказателния кодекс на РСФСР: държавна измяна под формата на бягство в чужбина)! По-късно това събитие значително усложни положението на бащата, но след пристигането си в Москва той направи доклад на Микоян за свършената работа и съобщението му беше прието с одобрение.

Малко истинска химия

В краткия период след завръщането му лабораторията, ръководена от баща му, продължава да подобрява важни моменти в синтеза и изолирането на пеницилин. След като Чейн и колегите му успяха да определят структурата на пеницилина в резултат на усърдна и висококачествена работа, стана известно, че всички пеницилини, получени чрез биосинтеза, са много сходни по структура и техните молекули се основават на бициклична система, а самите те се различават по естеството на страничните вериги (четири опции) и всички те имат биологична активност in vitro (in vitro), а само един - бензилпеницилин - всъщност е лекарство, активно in vivo (в тялото). Работата е там, че отделните пеницилини се различават по природата на страничния радикал, който се изгражда от гъбичките-производители от остатъците в средата за култивиране на органични киселини. В същото време не всички киселини и не с еднаква ефективност са в състояние да включат гъбичките в молекулата на пеницилина. Ефективността на използването на органични киселини като прекурсори на странични радикали зависи от редица фактори, като условия на култивиране, щам производител, концентрация на прекурсора, неговата форма и окисляемост по време на ферментация и др.

Основното условие, което определя използването на киселина в биосинтезата, е нейната химическа структура. Т. П. Верховцева (1964) формулира основните химични характеристики на веществата, които потенциално могат да бъдат прекурсори. Беше отбелязано, че веществата, които са ефективно включени в молекулата на пеницилина, като правило са различни β-заместени оцетни киселини; α-метиленовата група на оцетната киселина трябва да е свободна. Пръстеновите системи, които заместват водорода при β-въглеродния атом на оцетната киселина, трябва да имат определена структура. Ароматният радикал на прекурсора не трябва да съдържа повече от една или две заместени групи. Въвеждането на алкохол, кетон, нитрил и карбоксилни групи в състава на алифатната киселина води до намаляване на ефективността на използването му от гъбичките в биосинтезата на пеницилин; киселини, съдържащи аминогрупа или халогенни атоми, обикновено не са включени в молекулата на пеницилина.

Що се отнася до биологичното значение на биосинтезата на пеницилинова молекула с определен радикал, М. М. Левитов изразява гледната точка, според която гъбата неутрализира токсичния за нея продукт, който е прекурсор, включвайки го в молекулата на антибиотика. Веществото, добавено към средата като прекурсор, в допълнение към основното си предназначение - изграждането на страничен радикал, може да се използва от гъбичките в други метаболитни пътища. В същото време някои от веществата под въздействието на гъбични ензими се превръщат в такива съединения, които от своя страна могат да участват в образуването на пеницилин. В резултат на това вместо един пеницилин в културата на гъбата се натрупват два или повече нови вида му.

Например, по време на биосинтеза на бензил- и феноксиметилпеницилини при определени условия на култивиране, прекурсорите могат да бъдат окислени от гъбични ензимни системи до орто- и парахидрокси-заместени киселини, които, включвайки се в молекулата на пеницилина, водят до образуването на нови видове . Една от причините за високата ефективност на β-заместените киселини е тяхната сравнителна устойчивост на ензимно окисление. Във връзка с използването на прекурсори не само като структурен компонент на молекулата на пеницилина, трябва да се обърне значително внимание на тяхната концентрация в средата. Емпирично избраната оптимална концентрация на прекурсори за биосинтеза е много по-висока от тази, необходима на гъбата за изграждане на антибиотична молекула. При изследване на биосинтезата на бензилпеницилин от различни щамове се наблюдава известна корелация между окислителния капацитет на културата и оптималната концентрация на прекурсора. Щамовете, които по-енергично окисляват фенилоцетната киселина, изискват присъствието на по-голямо количество от прекурсора, за да постигнат максимално ниво на антибиотика в средата, отколкото тези, които го консумират по-пестеливо. При провеждане на процеса на ферментация в промишлен мащаб определянето на оптималната концентрация на прекурсора е от решаващо значение, тъй като неговият дефицит намалява биосинтезата на пеницилин, а излишъкът му е токсичен за гъбичките и влияе неблагоприятно върху качеството на крайния продукт. Различните щамове на пеницилиума се различават по връзката си с фенилоцетната киселина или фенилацетамида както по отношение на големината на стимулиращия ефект на прекурсорите върху биосинтезата на пеницилина, така и по скоростта на тяхното потребление по време на ферментацията.

Консумацията на фенилоцетна киселина започва от първите часове на ферментацията, като в първите часове тя се окислява, а използването като прекурсор - само по време на биосинтезата на пеницилина. За по-пълното му използване е необходимо да се осигурят такива условия на процеса, при които определено количество от прекурсора да остане в средата за около три до четири дни. От тази гледна точка фенилацетамидът е по-ефективен прекурсор от фенилоцетната киселина. Този факт, очевидно, може да се обясни с факта, че фенилацетамидът се окислява по-бавно от гъбичките. Първо се дезаминира, за да се образува фенилоцетна киселина, която след това е част от молекулата на бензилпеницилина.

Като пример, потвърждаващ различната окислителна ензимна активност по отношение на фенилацетамид, могат да се цитират експериментите на L. M. Lurie (1963), в които е показано, че щам № 369 включва 90% от прекурсора, въведен в средата в молекулата на пеницилина ; щам № 194 използва 70% за биосинтеза на пеницилин, а останалата част се оползотворява по други метаболитни пътища, а щам № 136 окислява основното количество от прекурсора и само 21% го свързва в антибиотична молекула. Тъй като високата концентрация на фенилацетамид може да бъде токсична за гъбичките и за да се избегне образуването на голямо количество пеницилини с други радикали в такива случаи, се препоръчва прекурсорът да се добавя периодично на всеки 12 часа до края на процеса. , в количество 0,4-0,5%. Има препоръки за въвеждане на по-малко токсичен продукт, фенилоцетна киселина, вместо фенилацетамид.

Въвеждането на фенилоцетна киселина във високи концентрации под формата на натриева сол може да предизвика алкализиране на културалната течност в ранните етапи на ферментацията. За да се избегне това, или прекурсорът се използва под формата на киселина, или добавките на киселина и сол се редуват в зависимост от pH на културалната течност. pH на средата има значително влияние върху типичния състав на пеницилините. Когато средата се алкализира до pH 8,6, количеството на пеницилин V намалява повече от два пъти. Очевидно това явление е свързано с инактивирането му в алкална среда. Един от пеницилините, получен сравнително наскоро чрез насочен биосинтез, е 2-карбоксиетилмеркаптометилпеницилин, който ефективно потиска растежа на грам-отрицателни бактерии. Получава се чрез въвеждане на 2-карбоксиетилмеркаптооцетна киселина в средата.

Прекурсорите значително стимулират общия добив на пеницилин. Например, един от мутантите на Penicillium chrysogenum, който при липса на прекурсор образува 2500 U/ml различни пеницилини и пеницилиноподобни вещества, когато се култивира върху среда с фенилоцетна киселина, е в състояние да синтезира до 8000 U/ml. ml бензилпеницилин, без примеси на други пеницилини.