Повечето болнични пациенти, подложени на терапия за различни хронични патологии, отбелязват, че в допълнение към основното лечение често им се предписват антихипоксанти и антиоксиданти. Също така, след изписване от болницата, лекарите силно препоръчват да се пие курс от витамини, които имат антиоксидантен ефект. Това позволява на тялото бързо да се справи с болестта. Антиоксидантите често се предписват на жени в положение, деца в пубертета, пациенти с имунодефицитни състояния, хора с повишена физическа активност.

Хипоксичен синдром - какво е това?

Хипоксичният синдром, като самостоятелно нарушение в тъканните клетки, не се наблюдава често. Въпреки това, той придружава повечето заболявания, независимо от техния произход. При хипоксия е много по-трудно за тялото да се справи със съществуващата патология.

Ако тъканите на органите получават по-малко кислород, това е придружено от следните нарушения:

Клетките не са в състояние да разпределят достатъчно количество енергия, необходимо на тялото.

Наблюдава се засилване на процесите на свободно окисление на радикалите.

Здравите клетки се разпадат по-бързо.

Затова лекарите, за да възстановят нормалното функциониране на клетките, за да могат да възприемат и използват кислород, предписват на пациентите антихипоксанти.

Показания за тяхното използване са следните състояния:

Шок, независимо от естеството на неговия произход.

Кома.

• Бременност, придружена от хипоксия на плода. Антихипоксантите се предписват както по време на раждане, така и по време на раждане.

  Нарушения на кръвообращението на различни органи.

  Изгаряния, травми, кръвозагуба.

  Екстремни спортове.

  Хронични заболявания на дихателната система.

Тези лекарства се предписват за повишаване на имунитета при различни заболявания, като се използват в комплексна терапевтична схема. Поради това те са намерили толкова широко приложение в медицинската практика.

Антиоксидантите, както и антихипоксантите, не позволяват на хипоксията да причини сериозни щети на човешкото здраве. На свой ред антихипоксантите се противопоставят на вредните ефекти на свободните радикали върху здравите клетки на тялото. Следователно има такива лекарства, които са включени в групата на антихипоксантите и антиоксидантите.

Те включват:

Актовегин. Ускорява метаболитните процеси в тъканите, подпомага тяхната регенерация, подобрява процесите на тяхното дишане и хранене.

Натриев полидихидроксифенилен тиосулфат.Това лекарство има изразен антихипоксичен ефект, насърчава нормалното дишане на тъканните клетки, повишава физическата издръжливост и емоционалната стабилност.

Етилтиобензимидазол хидробромид.Това лекарство поддържа работата на органите и тъканите по време на хипоксия на тялото, повишава защитните му сили. Човек става по-трудоспособен, издръжлив, внимателен.

Емоксипин. Предотвратява отрицателното въздействие на свободните радикали върху тялото, не им позволява да увреждат здравите клетки. Подпомага функционирането на организма при хипоксия.

Пробукол. Това лекарство допринася за нормализирането на метаболизма на мазнините в организма, има антиоксидантен ефект.

Етилметилхидроксипиридин сукцинат.Лекарството не позволява свободните радикали да увреждат здравите клетки на тялото, има ноотропен ефект и се използва като антихипоксично средство.

Лекарствата, описани по-горе, също могат да бъдат приписани на тази група, тъй като те имат както ефект на антихипоксанти, така и антиоксиданти. Трябва обаче да разберете, че въпреки че тези лекарства се предлагат без рецепта, те трябва да бъдат предписани от лекар. Всички те имат както противопоказания, така и странични ефекти, така че самолечението е неприемливо.

За лекаря:От 2010 до 2016г практикуващ лекар на терапевтичната болница на централното медицинско звено № 21, град Електростал. От 2016 г. работи в диагностичен център №3.

Групата на антихипоксантите включва лекарства, които повишават устойчивостта на организма към недостиг на кислород.

Причините за генерализирана хипоксия се разделят на екзогенни ("планинска" болест, престой в затворено пространство, неизправност на вентилатора и др.) И ендогенни (пневмония, пневмоторакс, бронхоспазъм, сърдечно-съдова недостатъчност, отравяне с тежки метали, цианиди, тироксин , грамицидин, динитрофенол и др.).

Локален вазоспазъм, атеросклероза, нарушения на кръвообращението, причинени от тромб или емболия, прекомерно напрежение на определени мускулни групи и др. Водят до локален недостиг на кислород (исхемия на мозъка, миокарда, крайниците).

При всяка хипоксия се развива предимно депресия, която се проявява чрез намаляване на съдържанието на креатин фосфат (особено в мозъка) и с едновременно повишаване на съдържанието на аденозин ди- и аденозинмонофосфорни киселини, както и неорганичен фосфат. Това води до нарушения в мембранния транспорт, процесите на биосинтеза и други клетъчни функции, както и до вътреклетъчна лактатна ацидоза, повишаване на вътреклетъчната концентрация на свободен калций и активиране на липидната пероксидация. Този проблем може да бъде решен, ако се използват антихипоксанти.

Като антихипоксанти се използват следните растения: планинска арника (настойка от цветове), кървавочервена (настойка, тинктура от цветове, плодове), сладка детелина (настойка от цветове, листа), невен (сок, настойка от цветове), (листа). сок, запарка от листа), (запарка от листа), планинска пепел (плодов сок), касис (плодов сок, запарка от плодове, листа).

Фармакокинетика

Амтизол(нерегистриран в Украйна) бързо навлиза в системите и органите с интравенозно вливане в разтвор на глюкоза, интрамускулно инжектиране и поглъщане.

Повечето полифенолни препарати (кверцетин и др.) се абсорбират добре, когато се приемат през устата. Лекарството олифен, когато се прилага интравенозно в 5% разтвор на глюкоза, бързо навлиза в органи и тъкани.

кверцетинСъщо така се абсорбира бързо при перорално приложение и навлиза в органите при интравенозно приложение под формата на корвитин, докато концентрацията му в кръвта бързо нараства. След биотрансформация в черния дроб, един от активните метаболити, халконът, който определя дългосрочния ефект на кверцетина, се екскретира главно с урината.

След интравенозно приложение липинкато липозомен състав, той циркулира в кръвта за около 2 часа.Максималното натрупване на лекарството се отбелязва в черния дроб и далака (до 20%), което се постига 5 минути след приложението и продължава 3-5 часа. Екскретира се с урината и изпражненията.

Мексидол(според химичната структура - 2-етил-6-метил-3-хидроксипиридин сукцинат) когато се прилага перорално, този антихипоксант се абсорбира бързо, преминава в органи и тъкани. При интрамускулно приложение се определя в кръвната плазма в рамките на 4 часа след приложението. Максималната концентрация е 3,5-4 μg ml "1, когато се прилага в доза от 400-500 mg. Мексидол бързо преминава от кръвообращението в органите и тъканите и бързо се елиминира от тялото. Лекарството се метаболизира в черния дроб и се екскретира от тялото с урината, главно под формата на глюкуронови конюгати, в малки количества - непроменени.

Мексикор(хидроксиметилетилпиридин сукцинат или 2-етил-6-метил-3-хидроксипиридин сукцинат) когато се прилага интравенозно за 30-90 минути, той се разпределя в органите и тъканите. Максималната плазмена концентрация при интрамускулно приложение се достига след 30-40 минути, възлизаща на 2,5-3 μg-ml "1. Определя се в кръвната плазма за 4-9 часа. Мексикор се метаболизира в черния дроб чрез глюкурониране с образуването на фосфат-3-хидроксипиридин, глюкуронови конюгати и други съединения. Някои метаболити на мексикор са фармакологично активни. Мексикор се екскретира бързо в урината главно под формата на конюгати, само малка част е непроменена. Фармакокинетичните профили при еднократно и курсово приложение правят не се различават съществено.

ефектът reamberinaкогато се прилага интравенозно, той се развива, когато лекарството навлезе в кръвния поток и продължава от 3 до 12 часа, в зависимост от функционалното състояние на бъбреците и скоростта на кръвния поток.

Лимонтар, съдържащ янтарна и лимонена киселина, се абсорбира добре, напълно се метаболизира до вода и въглероден диоксид, екскретира се с урината. Действие на лекарството Препаратите на убихинон бързо навлизат в органите и тъканите, убихинон композитум се абсорбира добре, екскретира се с урината.

Базирани на антихипоксанти цитохром Сс интрамускулно, интравенозно капково, по-бързо, перорално - по-бавно (лекарство цитомак) създава необходимата концентрация в кръвта, екскретира се главно в урината.

церулоплазминкогато се прилага интравенозно, бързо навлиза в органи и тъкани, катаболизира се в хепатоцитите и се екскретира с урината.

Глутаминова киселинадобре се абсорбира в храносмилателния канал и бързо прониква от кръвта през кръвно-мозъчната бариера в мембраните на мозъчните клетки, след което се използва по време на метаболизма, около 4-7% от лекарството се екскретира чрез бъбреците непроменено.

Аспарагинова киселинасъщо бързо навлиза в органите и тъканите. Аспартатът е носител на калиеви и магнезиеви йони и подпомага тяхното проникване в клетъчното пространство. Самият аспартат участва в метаболитните процеси.

карнитини други компоненти на кардонатния препарат (пиридоксал фосфат, лизин хидрохлорид, кокарбоксилаза хлорид, кобамамид) се абсорбират бързо от храносмилателния канал след поглъщане. Бионаличността на кардоната и неговите компоненти е около 80%, а максималната им концентрация в кръвната плазма се достига 1-2 часа след приложението. Компонентите на лекарството се метаболизират, за да образуват метаболити, които се екскретират от бъбреците. Елиминационният полуживот при перорален прием в зависимост от дозата е 3-6 часа.

Солкосерил(депротеинизиран хемодиализат от кръвта на млечни телета) бързо навлиза в органите и тъканите, ефектът му настъпва след 20 минути и продължава 3 часа при интравенозно и интрамускулно приложение.

Мелатонинът (лекарство за неврохормон на епифизната жлеза) се абсорбира добре и напълно, като претърпява преобладаващ метаболизъм по време на първото преминаване през черния дроб. Неговата бионаличност не надвишава 30-50%. Лекарството прониква през кръвно-мозъчната бариера, може да се натрупва в мастните тъкани. Мелатонинът се биотрансформира и екскретира в урината като 6-сулфоксимелатонин и непроменен мелатонин (0,1%).

Фармакодинамика

Амтизол, подобно на използваните по-рано производни на гуанилтиокарбамида (гутимин, тримин), насърчава навлизането на глюкоза в клетките на различни органи и тъкани. Лекарството повишава активността на хексокиназата и малатдехидрогеназата, насърчава използването на лактат и пируват и елиминира излишните водородни йони в цитозола на клетките. Това ускорява преноса на електрони. Лекарството повишава синтеза на АТФ, намалява консумацията на кислород, инхибира процесите, поддържайки нормалната структура на клетъчните и субклетъчните мембрани, насърчава дисоциацията на хемоглобина, осигурявайки по-добро доставяне на кислород до тъканите.

Олифен- натриева сол на поли-(-2,5-дихидро-ксифенилен) -4-тиосулфонова киселина - има изразени електрон-изтеглящи свойства, което се дължи на неговата полифенолна структура, така че лекарството има активиращ ефект върху дихателната верига на митохондриите , спомага за запазване на активния пул при интензивна консумация при пероксидазни реакции. Глутатионът играе важна роля в поддържането на функционалната активност и целостта на клетъчните и субклетъчните мембрани и е един от най-важните ендогенни антиоксиданти.

Антихипоксично действие кверцетинпоради антиоксидантните си свойства, тъй като нарушението на редокс хомеостазата също е в основата на хипоксичния синдром.

Основните антихипоксични средства са две групи лекарства, които повишават устойчивостта на клетката към кислороден дефицит. Възстановяването на функцията на дихателната верига в ранните стадии на хипоксия се осъществява чрез препарати от полифеноли (хинонови производни). В допълнение, възстановяването на функцията на дихателната верига на тези етапи на хипоксия може да се извърши чрез лекарства, които активират алтернативни пътища на окисление на пътя на NADH оксидазата. Компенсаторен метаболитен път за образуване на АТФ е сукцинатоксидазното окисление. Самата янтарна киселина обаче не прониква добре през клетъчните мембрани, така че обикновено се използват нейни производни (Mexidol, Mexicor) или прекурсори (глутаминова киселина, аспарагинова киселина). Мексидол е активен антихипоксант, главно поради антиоксидантната си активност. В същото време, при условия на хипоксия, лекарството предизвиква компенсаторно активиране на аеробната гликолиза и намалява инхибирането на окислителните процеси в цикъла на Кребс с увеличаване на съдържанието на АТФ и креатин фосфат, активиране на енергосинтезиращата функция на митохондриите и стабилизиране на клетъчните мембрани.Проявява се още 10-12 минути след приема.

Реамберин, включително N-(1-дезокси-О-глюцитол-1-ил)-N-метиламониев натриев сукцинат, натриев хлорид, калиев хлорид и магнезиев хлорид, подобрява компенсаторното активиране на аеробната гликолиза. Лекарството намалява степента на инхибиране на окислителните процеси в цикъла на Кребс, повишава вътреклетъчното натрупване на макроергични съединения - АТФ, креатин фосфат, активира антиоксидантната система на ензимите и инхибира процеса на липидната пероксидация в исхемичните органи, има стабилизиращ ефект върху мембрани на мозъчни клетки, миокард, черен дроб, бъбреци; стимулира репаративните процеси в миокарда и черния дроб.

Антихипоксично действие лимонтарсе проявява в резултат на общо метаболитно, антиоксидантно действие, стимулиране на редокс процесите, повишен синтез на АТФ, повишен апетит и стимулиране на стомашната секреция.

церулоплазминмултифункционален медсъдържащ протеин от a2-глобулиновата фракция на кръвния серум. Неговата активност като лекарство се определя от участието в синтеза на цитохром С-оксидаза, повишаване на активността на супероксид трансмутаза и някои други ензими. Церулоплазминът участва в транспорта на медта и окислението на желязото, в метаболизма на катехоламините и регулирането на тяхната функция. Поради поддържането на окислителната хомеостаза, лекарството има антихипоксичен ефект, има изразен мембранозащитен и детоксикиращ ефект.

Убихинон- мастноразтворим коензим с антиоксидантна активност. Участва в митохондриалния трансфер на електрони като един от компонентите и коензима, включен във веригата на сукцинат-Q, NAD-Q-редуктазни, цитохром-C-Q-оксидазни системи. В резултат на пълния цикъл на окисление-редукция на убихинон в дихателната верига на митохондриите се получава едновременното прехвърляне на два протона и два електрона от вътрешната повърхност на мембраната към външната, последвано от обратим транспорт на електрони от външната повърхност. В процеса на редокс реакции убихинонът взаимодейства с няколко ензимни системи, което осигурява неговата редукция. Това са NADH, сукцинат дехидрогеназна система и коензим Q-H-цитохром-С редуктазна система.

Цитохром-С(cytomac) е ензимен антихипоксичен агент, който извършва трансфер на електрони в един от последните етапи на дихателната верига, като по този начин го активира, намалявайки тежестта на хипоксията.

Изразени антихипоксантни свойства има комбинираното лекарство Energostim, което е балансиран комплекс от биологично активни вещества - никотинамид аденин динуклеотид (NAD), цитохром С и рибоксин, участващи в енергийния метаболизъм на клетките. Лекарството компенсира дефицита на най-важните метаболити за клетъчната биоенергетика - респираторния ензим цитохром С и коензима никотинамид аденин динуклеотид, който също е източник на синтез на аденилови нуклеотиди рибоксин, характерни за клетъчната хипоксия. В резултат на това се активират (деинхибират) гликолизата и цикълът на трикарбоксилната киселина, както и транспортът на електрони до 02 и свързаното с него окислително фосфорилиране. Едновременното включване на инозин в енергийния цикъл прави възможно възстановяването на общото съдържание на аденилови нуклеотиди de novo и активиране на пентозофосфатния път за синтеза на АТФ, НАДФ и . Способността на Енергостимул да премахва енергийния дефицит се съчетава със съдоразширяващ ефект и подобряване на микроциркулацията. В същото време Energostimul не намалява системното кръвно налягане, а повишава мозъчното кръвообращение.

Препарати от глутаминова киселина (самата киселина) и аспарагинова киселина - аспарками панангинв тялото те се превръщат в у-аминомаслена киселина, а тя, чрез янтарен полумиалдехид, в янтарна киселина. Янтарната киселина приема водородни йони от окисляеми субстрати в дихателната верига и повишава енергийното снабдяване на клетките, като по този начин допринася за повишаване на физическата работоспособност.

Благодарение на антиоксидантния си ефект, мелатонинът има и изразени антитоксични свойства – активен донор на електрони, ефективен носител на свободни радикали, който силно стимулира активността на ензимите глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза, глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, супероксид дисмутаза и др. , повишава нивото на SH-съдържащи антиоксиданти, има успокояващ ефект, ноотропно, противовъзпалително, действие.

Отбелязана е значителна антихипоксична и антиоксидантна активност в препарати, съдържащи селен. Поради високата електронодонорна активност, селен-съдържащите съединения инактивират свободните радикали и ензимите, които допринасят за тяхното натрупване. Селенът се намира в активния център на глутатион пероксидазата, който редуцира силно токсичните липидни пероксиди и лесно окисляващите се клетъчни компоненти до нетоксични хидрокси съединения поради редуцирания глутатион. В допълнение, селенът стимулира превръщането на метионин в цистеин и синтеза на глутатион, което също повишава антиоксидантния потенциал на тялото и детоксикацията на липидните пероксиди. Селенът е част от мултивитаминно-минерални комплекси (Vitrum, Vitrum cardio и др.).

Производни на GAM K (аминалон, фенибут, пикамилон, пантогам) и GAM K фрагменти - пиролидин, пирацетам и други рацетами са описани в раздела за ноотропи. Те могат да реализират своя антихипоксичен ефект, като се превърнат в кехлибарен полумиалдехид, който участва в транспорта на Н + във втория етап на дихателната верига. С използването на тези лекарства, поради подобреното използване на пирогроздена и млечна киселина, вътреклетъчната ацидоза изчезва и янтарният полумиалдехид се превръща в янтарна киселина, поддържайки процесите на окислително фосфорилиране в митохондриите, образуването на АТФ. По принцип образуването на янтарна киселина от GABA се случва в мозъчната тъкан.

Токоферол ацетатучаства в процесите на тъканно дишане, синтеза на хема, протеини, има антиоксидантно, радикално действие.

Аскорбинова киселинае компонент на окислително-възстановителните реакции и поради участието си в абсорбцията на желязо влияе върху синтеза на хема.

Витаминните препарати от група В са антихипоксанти поради ролята си на коензими на декарбоксилази, трансаминази, дезаминази, креатинфосфокиназа, К +, Na + -АТФаза, цитохром С-оксидаза, сукцинат дехидрогеназа и др., Което индиректно стимулира алтернативни пътища на метаболизъм на янтарна киселина - нейното образуване и обезвреждане.

Специално място сред антихипоксантите заемат невитаминните кофактори. Карнитинът улеснява проникването на дълго- и средноверижни мастни киселини в митохондриите, където остатъкът от оцетна киселина се отцепва от последните и се свързва с коензим А, което води до образуването на ацетил-коензим А. Мастните киселини в митохондриите претърпяват | 3-окисляване, освобождаване на енергия, натрупване във формата. Самите мастни киселини се превръщат в кетонови тела (ацетон, |3-хидроксимаслена и ацетооцетна киселини) и ацетат, които лесно проникват от клетката в кръвната плазма и след това се използват в различни метаболитни процеси. Благодарение на коензим А се регулира активността на пируват карбоксилазата, ключовият ензим на глюконеогенезата. Карнитинът подпомага усвояването на аминокиселините, амония, протеиновия синтез, клетъчното делене, биосинтетичните процеси, създаването на положителен азотен баланс, има невро-хепато-кардиопротективен ефект и е основният компонент на препарата Кардонат. Препаратът включва и лизин, който като незаменима аминокиселина участва във всички процеси на асимилация, растеж на костната тъкан, стимулира клетъчния синтез и поддържа сексуалната функция на жената.

Витамин В12 коензим(цианокобамид) има анаболен ефект, активира метаболизма на въглехидрати, протеини, пептиди, участва в синтеза на лабилни метилови групи, образуването на холин и метионин, нуклеинови киселини, креатин, а също така допринася за натрупването на съединения, съдържащи сулфхидрилни групи в еритроцитите. Освен това, като растежен фактор, кобамамидът стимулира функцията на костния мозък, еритропоезата, допринася за нормализирането на функцията на черния дроб и нервната система, активира системата за коагулация на кръвта, във високи дози води до повишаване на коагулационните процеси. .

Витамин В1 коензим(кокарбоксилаза) има регулаторен ефект върху метаболитните процеси в организма – въглехидратна, мастна обмяна и най-вече върху окислителното декарбоксилиране на кетовите киселини (пирогроздена, а-кетоглутарова и др.). Кокарбоксилазата участва в пентозофосфатния път на разграждане на глюкозата, намалява нивото на млечна и пирогроздена киселина, подобрява усвояването на глюкозата, трофиката на нервната тъкан и допринася за нормализиране на функцията на сърдечно-съдовата система.

Витамин В6 коензим(пиридоксал-5-фосфат) играе важна роля в метаболизма, главно в централната и периферната нервна система. Той е коензим от ензими, участващи в метаболизма на аминокиселините (процесите на декарбоксилиране, трансаминиране и др.), Участва в метаболизма на триптофан, метионин, цистеин, глутамин и други аминокиселини. В метаболизма на хистамин участва като коензим на хистаминаза, допринася за нормализиране на липидния метаболизъм, повишава количеството на гликоген в черния дроб и подобрява процесите на детоксикация. Пиридоксал фосфатът катализира нервно-мускулната активност, особено при астения, умора и претрениране.

Когато липоевата (дитиоктовата) киселина се превръща в дихидролипоева киселина, се образува редокс система, която участва в транспорта на водород в митохондриите. Препаратите с липоева киселина имат антиоксидантна активност, стимулират превръщането на оксихемоглобина в метхемоглобин. Липоевата киселина е кофактор на ензими, участващи в метаболизма на въглехидратите и мазнините, активира ензимите на цикъла на трикарбоксилната киселина, образуването на коензим А, както и пластичните процеси.

Инозин (рибоксин)- нуклеозид, прекурсор на АТФ, активира пластични процеси, синтез на нуклеинова киселина, регенерация.

Магнезиевите и калиеви соли на оротовата киселина, поради самата киселина, са прекурсори на пиридинови нуклеотиди, които са част от нуклеиновите киселини, насърчават протеиновия синтез и регенерацията на тъканите.

Солкосерилсъдържа широк спектър от естествени вещества с ниско молекулно тегло, гликолипиди, нуклеозиди, аминокиселини, олигопептиди, основни микроелементи, електролити, други метаболити, поради което увеличава консумацията на кислород от тъканите, стимулира синтеза на АТФ, подобрява транспорта на глюкоза (има инсулиноподобна активност ), стимулира образуването на колаген, ангиогенезата, увеличава намалената пролиферация на обратимо увредени клетки, има цитопротективна активност, е синергист на растежния фактор.

Липинг, модифициран яйчен фосфатидилхолин (лецитин), има антихипоксичен ефект, спомага за увеличаване на скоростта на дифузия на кислород от белите дробове към кръвта и от кръвта към тъканите, нормализира процесите на тъканно дишане, възстановява функционалната активност на ендотелните клетки, синтез и освобождаване на фактора на ендотелна релаксация, подобрява микроциркулацията и реологичните свойства на кръвта. Липинът инхибира процесите на липидна пероксидация в кръвта и тъканите, поддържа активността на антиоксидантните системи на организма, проявява мембранозащитен ефект, функционира като неспецифичен детоксикатор и повишава неспецифичния. При вдишване има положителен ефект върху белодробния сърфактант, подобрява белодробната и алвеоларната вентилация и увеличава скоростта на транспортиране на кислород през биологичните мембрани.

Антихипоксичният ефект е отбелязан в комплексния препарат от липофлавон, който съдържа кверцетин и лецитин. Липофлавонът има противовъзпалителни, заздравяващи рани, ангиопротективни свойства.

При хипоксични състояния е препоръчително да се прилага интравенозно церулоплазмин, съдържащ мед протеин от а2-глобулиновата фракция на кръвния серум, който има антихипоксиращ ефект и е един от най-мощните антиоксиданти в човешкия кръвен серум (in vivo).

Преди това барбитуратите също се считаха за антихипоксанти поради свойството на фенобарбитала да повишава активността на трансаминазите, които прехвърлят аминогрупата към кето киселини и по този начин допринасят за образуването и използването на янтарна киселина, стабилизират мембраните, предпазват ги от пероксиди и освобождават радикали.

Всички тези лекарства могат да се използват в спортната медицина при състояния, придружени от умора, хипоксия след състезания и интензивни тренировки. В допълнение, тези лекарства имат показания за употреба в медицинската практика.

Държавна химико-фармацевтична академия в Санкт Петербург 1
Северозападният държавен медицински университет на името на N.N. И. И. Мечникова 2
ООО "НТФФ "ПОЛИСАН" 3

S.V.Okovity 1 , D.S.Sukhanov 2 , V.A.Zaplutanov 3
Хипоксията е универсален патологичен процес, който придружава и определя развитието на голямо разнообразие от патологии. В най-общ вид хипоксията може да се определи като несъответствие между енергийните нужди на клетката и производството на енергия в системата на митохондриалното окислително фосфорилиране. За подобряване на енергийния статус на клетката могат да се използват фармакологични препарати - антихипозанти, представени от основните пет групи (инхибитори на окислението на мастни киселини, сукцинатсъдържащи и сукцинатобразуващи агенти, естествени компоненти на дихателната верига, изкуствени редокс системи, макроергични съединения). Статията предоставя информация за механизмите на действие, основните ефекти и резултатите от клиничните изпитвания на лекарства, за които антихипоксичният ефект е основен или клинично значим. Обръща се внимание на лекарства, съдържащи сукцинат, които съчетават свойствата на балансиран полийонен разтвор и антихипоксант (Reamberin, Cytoflavin, Remaxol), ефективно реализирайки своя терапевтичен ефект при голямо разнообразие от патологии (исхемичен инсулт, токсична, хипоксична и дисциркулаторна енцефалопатия, инфекциозни заболявания, постхипоксично увреждане на ЦНС при новородени, различни интоксикации и др.).

Хипоксията е универсален патологичен процес, който придружава и определя развитието на голямо разнообразие от патологии. В най-общ вид хипоксията може да се определи като несъответствие между енергийните нужди на клетката и производството на енергия в системата на митохондриалното окислително фосфорилиране. Причините за нарушаване на производството на енергия в хипоксична клетка са двусмислени: нарушения на външното дишане, кръвообращението в белите дробове, кислородната транспортна функция на кръвта, нарушения на системното, регионално кръвообращение и микроциркулация, ендотоксемия. В същото време дефицитът на водещата клетъчна енергийна система - митохондриалното окислително фосфорилиране, е в основата на нарушенията, характерни за всички форми на хипоксия. Непосредствената причина за този дефицит при преобладаващата част от патологичните състояния е намаляването на доставката на кислород към митохондриите. В резултат на това се развива инхибиране на митохондриалното окисление. На първо място, активността на NAD-зависимите оксидази (дехидрогенази) от цикъла на Кребс се потиска, докато активността на FAD-зависимата сукцинат оксидаза, която се инхибира по време на по-изразена хипоксия, първоначално се запазва.
Нарушаването на митохондриалното окисление води до инхибиране на свързаното с него фосфорилиране и следователно причинява прогресиращ дефицит на АТФ, универсалния източник на енергия в клетката. Енергийният дефицит е същността на всяка форма на хипоксия и причинява качествено сходни метаболитни и структурни промени в различни органи и тъкани. Намаляването на концентрацията на АТФ в клетката води до отслабване на неговия инхибиторен ефект върху един от ключовите ензими на гликолизата, фосфофруктокиназата. Гликолизата, която се активира по време на хипоксия, частично компенсира липсата на АТФ, но бързо причинява натрупване на лактат и развитие на ацидоза с произтичащото от това автоинхибиране на гликолизата.
Хипоксията води до сложна модификация на функциите на биологичните мембрани, засягайки както липидния двоен слой, така и мембранните ензими. Основните функции на мембраните са повредени или модифицирани: бариерна, рецепторна, каталитична. Основните причини за това явление са енергиен дефицит и активиране на неговия фон на фосфолиполиза и липидна пероксидация (LPO). Разграждането на фосфолипидите и инхибирането на техния синтез води до повишаване на концентрацията на ненаситени мастни киселини и повишаване на тяхната пероксидация. Последният се стимулира в резултат на потискане на активността на антиоксидантните системи поради разпадането и инхибирането на синтеза на техните протеинови компоненти, и на първо място супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CT), глутатион пероксидаза (GP). ), глутатион редуктаза (GR) и др.
Енергийният дефицит по време на хипоксия допринася за натрупването на Ca 2+ в цитоплазмата на клетката, тъй като енергийно зависимите помпи, които изпомпват Ca 2+ йони от клетката или ги изпомпват в цистерните на ендоплазмения ретикулум, са блокирани и натрупването на Ca 2+ активира Ca 2+ -зависимите фосфолипази. Един от защитните механизми, предотвратяващи натрупването на Ca 2+ в цитоплазмата, е поглъщането на Ca 2+ от митохондриите. В същото време се увеличава метаболитната активност на митохондриите, насочена към поддържане на постоянството на интрамитохондриалния заряд и изпомпване на протони, което е придружено от увеличаване на потреблението на АТФ. Порочен кръг се затваря: липсата на кислород нарушава енергийния метаболизъм и стимулира свободнорадикалното окисление, а активирането на свободнорадикалните процеси, увреждащи мембраните на митохондриите и лизозомите, задълбочава енергийния дефицит, което в резултат може да причини необратими увреждания и клетъчна смърт.
При липса на хипоксия някои клетки (например кардиомиоцити) получават АТФ чрез разграждането на ацетил-КоА в цикъла на Кребс, а глюкозата и свободните мастни киселини (FFA) са основните източници на енергия. При адекватно кръвоснабдяване 60-90% от ацетил-КоА се образува поради окисляването на свободни мастни киселини, а останалите 10-40% се дължат на декарбоксилирането на пирогроздена киселина (PVA). Приблизително половината PVC вътре в клетката се образува поради гликолиза, а другата половина се образува от лактат, влизащ в клетката от кръвта. Катаболизмът на FFA изисква повече кислород, отколкото гликолизата, за да се произведе еквивалентно количество АТФ. При достатъчно снабдяване на клетката с кислород системите за енергийно снабдяване с глюкоза и мастни киселини са в състояние на динамично равновесие. При условия на хипоксия количеството на входящия кислород е недостатъчно за окисляването на мастните киселини. В резултат на това в митохондриите се натрупват недостатъчно окислени активирани форми на мастни киселини (ацилкарнитин, ацил-КоА), които са в състояние да блокират аденин нуклеотидната транслоказа, което е придружено от потискане на транспорта на АТФ, произведен в митохондриите, в цитозола и увреждане на клетъчните мембрани , притежаващи миещо действие.
Могат да се използват няколко подхода за подобряване на енергийния статус на клетката:

• повишаване на ефективността на използването на дефицитен кислород от митохондриите поради предотвратяване на разединяването на окисляването и фосфорилирането, стабилизиране на митохондриалните мембрани
• отслабване на инхибирането на реакциите на цикъла на Кребс, особено поддържане на активността на сукцинатоксидазната връзка
• замяна на изгубени компоненти на дихателната верига
• образуване на изкуствени редокс системи, шунтиращи претоварената с електрони дихателна верига
• спестяване на използването на кислород и намаляване на кислородната нужда на тъканите или инхибиране на начините за неговото потребление, които не са необходими за спешно поддържане на живота в критични условия (нефосфорилиращо ензимно окисление - терморегулаторно, микрозомално и др., неензимно липидно окисление)
• повишено производство на АТФ по време на гликолиза без увеличаване на производството на лактат
• намаляване на потреблението на АТФ за процеси, които не определят аварийната поддръжка на живота в критични ситуации (различни реакции на синтетична редукция, функциониране на енергозависими транспортни системи и др.)
• външно въвеждане на високоенергийни съединения

Понастоящем един от начините за прилагане на тези подходи е използването на лекарства - антихипоксанти.

Класификация на антихипоксантите
(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005)

Пионер в разработването на антихипоксанти у нас е Катедрата по фармакология на ВМА. Още през 60-те години, под ръководството на професор В.М. Виноградов са създадени първите антихипоксанти с поливалентен ефект: гутимин и след това амтизол, които впоследствие са били активно изследвани под ръководството на професорите L.V. Пастушенкова, A.E. Александрова, А.В. Смирнова. Тези лекарства са показали висока ефективност, но, за съжаление, в момента не се произвеждат и не се използват в медицинската практика.

1. Инхибитори на окислението на мастни киселини

Средства, подобни по фармакологични ефекти (но не и по структура) на гутимин и амтизол, са лекарства - инхибитори на окислението на мастни киселини, които в момента се използват главно в комплексната терапия на коронарна болест на сърцето. Сред тях са директни инхибитори на карнитин палмитоилтрансфераза-I (перхекселин, етомоксир), частични инхибитори на окисление на мастни киселини (ранолазин, триметазидин, мелдоний) и индиректни инхибитори на окисление на мастни киселини (карнитин).
Перхекселини етомоксирспособен да инхибира активността на карнитин палмитоилтрансфераза-I, като по този начин нарушава прехвърлянето на дълговерижни ацилни групи към карнитин, което води до блокиране на образуването на ацилкарнитин. В резултат на това интрамитохондриалното ниво на ацил-КоА намалява и съотношението NADCHN 2 /NAD намалява, което е придружено от повишаване на активността на пируват дехидрогеназата и фосфофруктокиназата и следователно стимулиране на окислението на глюкозата, което е по-енергийно полезно в сравнение с окисляване на мастни киселини.
Перхекселин се приема през устата в дози от 200-400 mg дневно за период до 3 месеца. Лекарството може да се комбинира с антиангинални лекарства, но клиничната му употреба е ограничена от странични ефекти - развитие на невропатия и хепатотоксичност. Etomoxir се използва в доза от 80 mg на ден до 3 месеца, но въпросът за безопасността на лекарството не е окончателно решен, предвид факта, че той е необратим инхибитор на карнитин палмитоил трансфераза-I.
Триметазидин, ранолазин и мелдоний се класифицират като частични инхибитори на окислението на мастни киселини. Триметазидин(Preductal) блокира 3-кетоацилтиолаза, един от ключовите ензими в окисляването на мастни киселини. В резултат на това се инхибира окисляването на всички мастни киселини в митохондриите - както дълговерижните (броят на въглеродните атоми е повече от 8), така и късоверижните (броят на въглеродните атоми е по-малък от 8), но натрупването на активирани мастни киселини в митохондриите не се променя по никакъв начин. Под въздействието на триметазидин се увеличава окислението на пируват и гликолитичното производство на АТФ, концентрацията на АМФ и АДФ намалява, натрупването на лактат и развитието на ацидоза се инхибират и окислението на свободните радикали се потиска.
В момента лекарството се използва за исхемична болест на сърцето, както и други заболявания, базирани на исхемия (например с вестибулокохлеарна и хориоретинална патология). Получени са доказателства за ефективността на лекарството при рефрактерна ангина пекторис. При комплексно лечение на коронарна артериална болест, лекарството се предписва под формата на лекарствена форма с продължително освобождаване в еднократна доза от 35 mg 2 пъти на ден, продължителността на курса може да бъде до 3 месеца.
В европейско рандомизирано клинично изпитване (RCT) на триметазидин (TEMS) при пациенти със стабилна ангина, употребата на лекарството допринася за намаляване на честотата и продължителността на епизодите на миокардна исхемия с 25%, което е придружено от повишаване на толерантност към физическо натоварване на пациентите. Прилагането на лекарството в комбинация с I-блокери (BAB), нитрати и блокери на калциевите канали (CCB) допринася за повишаване на ефективността на антиангинозната терапия.
Ранното включване на триметазидин в комплексната терапия на острия период на инфаркт на миокарда (МИ) спомага за ограничаване на размера на миокардната некроза, предотвратява развитието на ранна постинфарктна дилатация на лявата камера, повишава електрическата стабилност на сърцето, без да засяга ЕКГ параметрите и сърдечната честота променливост. В същото време, в рамките на голям RCT EMIR-FR, очакваният положителен ефект от кратък курс на интравенозно приложение на лекарството върху дългосрочната, вътреболнична смъртност и честотата на комбинираната крайна точка при пациенти с MI не беше потвърдено. Триметазидин обаче значително намалява честотата на продължителни стенокардни пристъпи и рецидивиращ МИ при пациенти, подложени на тромболиза.
При пациенти след МИ, допълнителното включване на триметазидин с модифицирано освобождаване в стандартната терапия може да постигне намаляване на броя на стенокардните пристъпи, намаляване на употребата на краткодействащи нитрати и повишаване на качеството на живот (проучване PRIMA) .
Малко RCT предостави първите данни за ефикасността на триметазидин при пациенти със ЗСН. Доказано е, че дългосрочното приложение на лекарството (20 mg 3 пъти дневно в продължение на приблизително 13 месеца) подобрява функционалния клас и контрактилната функция на лявата камера при пациенти със сърдечна недостатъчност. В руското проучване PREAMBLE при пациенти със съпътстващи заболявания (IHD + CHF II-III FC), триметазидин (35 mg 2 пъти на ден) демонстрира способността леко да намали CHF FC, да подобри клиничните симптоми и толерантността към упражнения при такива пациенти. Въпреки това, за да се определи окончателно мястото на триметазидин за лечение на пациенти с CHF, са необходими допълнителни изследвания.
Страничните ефекти при приема на лекарството са редки (дискомфорт в стомаха, гадене, главоболие, замаяност, безсъние).
Ранолазин(Ranexa) също е инхибитор на окисляването на мастни киселини, въпреки че неговата биохимична цел все още не е установена. Има антиисхемичен ефект, като ограничава използването на FFA като енергиен субстрат и увеличава използването на глюкоза. Това води до производството на повече АТФ на единица консумиран кислород.
Ранолазин обикновено се използва в комбинирана терапия при пациенти с коронарна артериална болест заедно с антиангинозни лекарства. По този начин RCT ERICA показа антиангинозната ефикасност на ранолазин при пациенти със стабилна стенокардия, които са имали пристъпи, въпреки приемането на максималната препоръчвана доза амлодипин. При жените ефектът на ранолазин върху тежестта на симптомите на ангина и толерантността към физическо натоварване е по-слаб, отколкото при мъжете.
Резултатите от RCT MERLIN-TIMI 36, проведено за изясняване на ефекта на ранолазин (интравенозно, след това перорално 1 g на ден) върху честотата на сърдечно-съдови събития при пациенти с остър коронарен синдром, показват, че ранолазин намалява тежестта на клиничните симптоми, но не повлияват дългосрочния риск от смърт и МИ при пациенти с CAD.
В същото проучване антиаритмичната активност на ранолазин е открита при пациенти с ОКС без ST елевация през първата седмица след хоспитализацията (намаляване на броя на епизодите на камерна и суправентрикуларна тахикардия). Предполага се, че този ефект на ранолазин е свързан със способността му да инхибира късната фаза на натриевия поток в клетката по време на реполяризация (късен I Na ток), което причинява намаляване на вътреклетъчната концентрация на Na + и Ca 2+ претоварване на кардиомиоцитите, предотвратяване на развитието както на механична миокардна дисфункция, придружаваща исхемия, така и на неговата електрическа нестабилност.
Ранолазин обикновено не предизвиква изразени странични ефекти и няма значителен ефект върху сърдечната честота и кръвното налягане, но при използване на относително високи дози и в комбинация с BAB или BCC канали могат да се наблюдават умерено тежки главоболия, замаяност и астенични явления . В допълнение, възможността за увеличаване на QT интервала от лекарството налага определени ограничения върху клиничната му употреба.
Мелдоний(Милдронат) обратимо ограничава скоростта на биосинтеза на карнитин от неговия прекурсор, γ-бутиробетаин. В резултат на това медиираният от карнитин транспорт на дълговерижни мастни киселини през митохондриалните мембрани е нарушен, без да се засяга метаболизма на късоверижните мастни киселини. Това означава, че meldonium практически не е в състояние да упражнява токсичен ефект върху митохондриалното дишане, тъй като не може напълно да блокира окисляването на всички мастни киселини. Частичната блокада на окислението на мастните киселини включва алтернативна система за производство на енергия - окисление на глюкоза, което е много по-ефективно (12%), използвайки кислород за синтеза на АТФ. В допълнение, под въздействието на мелдоний, концентрацията на γ-бутиробетаин, която може да индуцира образуването на NO, се увеличава, което води до намаляване на общото периферно съдово съпротивление (OPVR).
Мелдоний и триметазидин, със стабилна стенокардия, намаляват честотата на пристъпите на стенокардия, повишават толерантността на пациентите към физическо натоварване и намаляват потреблението на краткодействащ нитроглицерин. Лекарството има ниска токсичност, не предизвиква значителни странични ефекти, но при употребата му може да се появи кожен сърбеж, обриви, тахикардия, диспептични симптоми, психомоторно възбуда и понижаване на кръвното налягане.
карнитин(витамин B t) е ендогенно съединение и се образува от лизин и метионин в черния дроб и бъбреците. Той играе важна роля в транспорта на дълговерижни мастни киселини през вътрешната митохондриална мембрана, докато активирането и проникването на по-ниски мастни киселини се случва без картинитин. В допълнение, карнитинът играе ключова роля в образуването и регулирането на нивата на ацетил-КоА.
Физиологичните концентрации на карнитин имат насищащ ефект върху карнитин палмитоилтрансфераза I и увеличаването на дозата на лекарството не увеличава транспортирането на ацилни групи на мастни киселини в митохондриите с участието на този ензим. Това обаче води до активиране на карнитин ацилкарнитин транслоказа (която не е наситена с физиологични концентрации на карнитин) и спад в интрамитохондриалната концентрация на ацетил-КоА, който се транспортира до цитозола (чрез образуване на ацетилкарнитин). В цитозола излишъкът от ацетил-CoA е изложен на ацетил-CoA карбоксилаза, за да образува малонил-CoA, който има свойствата на индиректен инхибитор на карнитин палмитоилтрансфераза I. Намаляването на интрамитохондриалния ацетил-CoA корелира с повишаване на нивото на пируват дехидрогеназа, която осигурява окислението на пирувата и ограничава производството на лактат. По този начин антихипоксичният ефект на карнитина е свързан с блокирането на транспорта на мастни киселини в митохондриите, зависи от дозата и се проявява при предписване на високи дози от лекарството, докато ниските дози имат само специфичен витаминен ефект.
Едно от най-големите RCTs, използващо карнитин, е CEDIM. По време на прилагането му беше показано, че дългосрочната терапия с карнитин в достатъчно високи дози (9 g веднъж дневно в продължение на 5 дни, последвано от преход към перорално приложение на 2 g 3 пъти дневно в продължение на 12 месеца) при пациенти с МИ се ограничава дилатацията на лявата камера. В допълнение, положителен ефект от употребата на лекарството е получен при тежки травматични мозъчни наранявания, фетална хипоксия, отравяне с въглероден оксид и др., Въпреки това, голямата вариабилност в курсовете на употреба и не винаги адекватната политика на дозиране затрудняват за интерпретиране на резултатите от подобни изследвания.

2. Сукцинатсъдържащи и сукцинатобразуващи средства

2.1. Продукти, съдържащи сукцинат

Практическа употреба като антихипоксанти се намира в лекарства, които поддържат активността на сукцинатоксидазната връзка по време на хипоксия. Тази FAD-зависима връзка от цикъла на Кребс, която по-късно се инхибира по време на хипоксия в сравнение с NAD-зависимите оксидази, може да поддържа производството на енергия в клетката за определено време, при условие че митохондриите съдържат окислителен субстрат в тази връзка, сукцинат (янтарна киселина). Сравнителният състав на препаратите е даден в табл.1.
През последните години беше установено, че янтарната киселина реализира своите ефекти не само като междинен продукт в различни биохимични цикли, но и като лиганд на орфан рецептори (SUCNR1 , GPR91), разположен върху цитоплазмената мембрана на клетките и свързан с G-протеини (G i /G o и G q). Тези рецептори се намират в много тъкани, предимно в бъбреците (епител на проксималните тубули, клетки на юкстагломеруларния апарат), както и в черния дроб, далака и кръвоносните съдове. Активирането на тези рецептори от сукцинат, присъстващ в съдовото легло, увеличава реабсорбцията на фосфат и глюкоза, стимулира глюконеогенезата и повишава кръвното налягане (чрез индиректно увеличаване на образуването на ренин). Някои ефекти на янтарната киселина са показани на фиг.1.

Таблица 1. Сравнителен състав
препарати, съдържащи сукцинат

Компонент на лекарството	Реамберин (400 ml)	Ремаксол (400 ml)	Цитофлавин (10 ml)	Хидроксиметилетилпиридин сукцинат (5 ml)
ПАРЕНТЕРАЛНИ ФОРМИ
янтарна киселина
N-метилглюкамин
Никотинамид
Инозин
Рибофлавин мононуклеотид
Метионин
NaCl
KCl
MgCl
УСТНИ ФОРМИ
янтарна киселина
Хидроксиметилетилпиридин сукцинат
Никотинамид
Инозин
Рибофлавин мононуклеотид

Фиг. 1. Някои ефекти на екзогенно приложена янтарна киселина

Едно от лекарствата, създадени на базата на янтарна киселина, е реамберин- който е балансиран полийонен разтвор с добавяне на смесена натриева N-метилглюкаминова сол на янтарна киселина (до 15 g / l).
Инфузията на Reamberin се придружава от повишаване на pH и буферния капацитет на кръвта, както и алкализиране на урината. В допълнение към антихипоксичната активност, Reamberin има детоксикиращо (с различни интоксикации, по-специално алкохол, противотуберкулозни лекарства) и антиоксидантно (поради активиране на ензимната връзка на антиоксидантната система) действие. Prerat се използва при дифузен перитонит със синдром на полиорганна недостатъчност, тежка съпътстваща травма, остри мозъчно-съдови инциденти (по исхемичен и хеморагичен тип), директни реваскуларизационни операции на сърцето.
Употребата на Reamberin при пациенти с многосъдови лезии на коронарните артерии по време на присаждане на аорто-мамарен коронарен артериален байпас с левокамерна пластика и / или заместване на клапа и използването на екстракорпорална циркулация в интраоперативния период може да намали честотата на различни усложнения в ранния стадий. постоперативен период (включително реинфаркти, инсулти, енцефалопатия).
Употребата на Reamberin на етапа на излизане от анестезия води до съкращаване на периода на събуждане на пациентите, намаляване на времето за възстановяване на двигателната активност и адекватно дишане и ускоряване на възстановяването на мозъчните функции.
Доказано е, че Reamberin е ефективен (намалява продължителността и тежестта на основните клинични прояви на заболяването) при инфекциозни заболявания (грип и ТОРС, усложнени от пневмония, остри чревни инфекции), поради високото си детоксикиращо и индиректно антиоксидантно действие.
Има малко странични ефекти на лекарството, главно краткотрайно усещане за топлина и зачервяване на горната част на тялото. Reamberin е противопоказан при състояния след черепно-мозъчна травма, придружени от мозъчен оток.
Лекарството има комбиниран антихипоксичен ефект цитофлавин(янтарна киселина, 1000 mg + никотинамид, 100 mg + рибофлавин мононуклеотид, 20 mg + инозин, 200 mg). Основният антихипоксичен ефект на янтарната киселина в тази формулировка се допълва от рибофлавин, който поради своите коензимни свойства може да повиши активността на сукцинат дехидрогеназата и има индиректен антиоксидантен ефект (поради редукция на окисления глутатион). Предполага се, че никотинамидът, който е част от състава, активира НАД-зависими ензимни системи, но този ефект е по-слабо изразен от този на НАД. Благодарение на инозина се постига увеличаване на съдържанието на общия пул от пуринови нуклеотиди, което е необходимо не само за ресинтеза на макроерги (АТФ и GTP), но и на вторични посредници (cAMP и cGMP), както и нуклеинови киселини . Способността на инозина донякъде да потиска активността на ксантиноксидазата, като по този начин намалява производството на високоактивни форми и кислородни съединения, може да играе определена роля. Въпреки това, в сравнение с други компоненти на лекарството, ефектите на инозина са забавени във времето.
Цитофлавин намира основно приложение при хипоксични и исхемични увреждания на ЦНС (исхемичен инсулт, токсична, хипоксична и дисциркулаторна енцефалопатия), както и при лечение на различни патологични състояния, включително в комплексното лечение на критично болни пациенти. По този начин употребата на лекарството осигурява намаляване на смъртността при пациенти с остър мозъчно-съдов инцидент до 4,8-9,6% срещу 11,7-17,1% при пациенти, които не са получавали лекарството.
В доста голям RCT, който включва 600 пациенти с хронична церебрална исхемия, цитофлавин демонстрира способността да намалява когнитивно-мнестичните разстройства и неврологичните разстройства; възстановява качеството на съня и подобрява качеството на живот.
Клиничната употреба на Cytoflavin за профилактика и лечение на постхипоксични лезии на ЦНС при недоносени деца с церебрална хипоксия/исхемия може да намали честотата и тежестта на неврологичните усложнения (тежки перивентрикуларни и интравентрикуларни кръвоизливи, перивентрикуларна левкомалация). Използването на цитофлавин в острия период на перинатално увреждане на ЦНС позволява постигане на по-високи показатели за умствено и двигателно развитие на децата през първата година от живота. Показана е ефективността на лекарството при деца с гноен бактериален менингит и вирусен енцефалит.
Страничните ефекти на Cytoflavin включват хипогликемия, хиперурикемия, хипертонични реакции, инфузионни реакции с бърза инфузия (усещане за горещина, сухота в устата).
Ремаксол- оригинално лекарство, което съчетава свойствата на балансиран полийонен разтвор (в който допълнително се въвеждат метионин, рибоксин, никотинамид и янтарна киселина), антихипоксант и хепатотропно средство.
Антихипоксичният ефект на Remaxol е подобен на този на Reamberin. Янтарната киселина има антихипоксичен ефект (поддържа активността на сукцинатоксидазната връзка) и индиректен антиоксидантен ефект (запазва резерва от редуциран глутатион), докато никотинамидът активира НАД-зависимите ензимни системи. Поради това се осъществява както активирането на синтетичните процеси в хепатоцитите, така и поддържането на тяхното енергийно снабдяване. Освен това се предполага, че янтарната киселина може да действа като паракринен агент, освобождаван от увредени хепатоцити (например по време на исхемия), засягайки перицитите (Ito клетки) в черния дроб чрез SUCNR1 рецептори. Това предизвиква активиране на перицитите, които осигуряват синтеза на компоненти на извънклетъчния матрикс, участващи в метаболизма и регенерацията на клетките на чернодробния паренхим.
Метионинът участва активно в синтеза на холин, лецитин и други фосфолипиди. В допълнение, под влиянието на метионин аденозилтрансферазата от метионин и АТФ в тялото се образува S-аденозилметионин (SAM).
Ефектът на инозина беше обсъден по-горе, но си струва да се спомене, че той също има свойства на нестероиден анабол, който ускорява репаративната регенерация на хепатоцитите.
Remaxol има най-забележим ефект върху проявите на токсемия, както и цитолизата и холестазата, което му позволява да се използва като универсално хепатотропно лекарство за различни чернодробни лезии както в терапевтични, така и в превантивни схеми на лечение. Ефективността на лекарството е установена при вирусно (CVHC), лекарствено (противотуберкулозни средства) и токсично (етанол) увреждане на черния дроб.
Подобно на екзогенно прилагания SAM, remaxol има лек антидепресивен и антиастеничен ефект. В допълнение, при остра алкохолна интоксикация, лекарството намалява честотата и продължителността на алкохолния делириум, намалява продължителността на престоя на пациентите в интензивното отделение и общата продължителност на лечението.
Като комбинирано лекарство, съдържащо сукцинат, може да се разглежда хидроксиметилетилпиридин сукцинат(мексидол, мексикор) - представлява комплекс от сукцинат с антиоксиданта емоксипин, който има относително слаба антихипоксична активност, но увеличава транспорта на сукцинат през мембраните. Подобно на емоксипин, хидроксиметилетилпиридин сукцинат (OMEPS) е инхибитор на свободнорадикалните процеси, но има по-изразен антихипоксичен ефект. Основните фармакологични ефекти на OMEPs могат да бъдат обобщени, както следва:

• активно реагира с пероксидни радикали на протеини и липиди, намалява вискозитета на липидния слой на клетъчните мембрани
• оптимизира енергосинтезиращите функции на митохондриите при хипоксични условия
• има модулиращ ефект върху някои мембранно свързани ензими (фосфодиестераза, аденилат циклаза), йонни канали, подобрява синаптичната трансмисия
• блокира синтеза на някои простагландини, тромбоксан и левкотриени
• подобрява реологичните свойства на кръвта, инхибира агрегацията на тромбоцитите

Основните клинични изпитвания на OMEPS са проведени за изследване на неговата ефективност при заболявания с исхемичен произход: в острия период на инфаркт на миокарда, коронарна артериална болест, остър мозъчно-съдов инцидент, дисциркулаторна енцефалопатия, вегетоваскуларна дистония, атеросклеротични заболявания на мозъка и други съпътстващи състояния. чрез тъканна хипоксия.
Максималната дневна доза не трябва да надвишава 800 mg, еднократна доза - 250 mg. OMEPS обикновено се понася добре. Някои пациенти могат да изпитат гадене и сухота в устата.
Продължителността на приема и изборът на индивидуална доза зависи от тежестта на състоянието на пациента и ефективността на терапията с OMEPS. За да се направи окончателна преценка за ефикасността и безопасността на лекарството, са необходими големи RCT.

2.2. Сукцинат-образуващи агенти

Способността да се превръща в сукцинат в цикъла на Робъртс (g-аминобутиратен шънт) също е свързана с антихипоксично действие. натриев хидроксибутират, въпреки че не е много изразено. Трансаминирането на g-аминомаслената киселина (GABA) с ±-кетоглутарова киселина е основният път за метаболитно разграждане на GABA. Полумиалдехидът на янтарната киселина, образуван по време на неврохимичната реакция, се окислява с помощта на сукцинат семиалдехид дехидрогеназа с участието на NAD в янтарна киселина, която е включена в цикъла на трикарбоксилната киселина. Този процес протича предимно в нервната тъкан, но при условия на хипоксия може да се реализира и в други тъкани.
Това допълнително действие е много полезно при използване на натриев оксибутират (OH) като обща анестезия. В условията на тежка циркулаторна хипоксия хидроксибутиратът (във високи дози) за много кратко време успява да задейства не само механизмите за клетъчна адаптация, но и да ги засили чрез преструктуриране на енергийния метаболизъм в жизненоважни органи. Следователно не трябва да се очаква забележим ефект от въвеждането на малки дози анестетик.
Благоприятният ефект на ОН по време на хипоксия се дължи на факта, че той активира енергийно по-благоприятния пентозен път на метаболизма на глюкозата с насочването му към пътя на директното окисление и образуването на пентози, които са част от АТФ. В допълнение, активирането на пентозния път на окисление на глюкозата създава повишено ниво на NADPCH, като необходим кофактор в синтеза на хормони, което е особено важно за функционирането на надбъбречните жлези. Промяната в хормоналния фон по време на приема на лекарството е придружена от повишаване на съдържанието на глюкоза в кръвта, което дава максимален добив на АТФ на единица използван кислород и е в състояние да поддържа производството на енергия в условия на кислороден дефицит.
ОН мононаркозата е минимално токсичен вид обща анестезия и следователно има най-голяма стойност при пациенти в състояние на хипоксия с различна етиология (тежка остра белодробна недостатъчност, загуба на кръв, хипоксично и токсично увреждане на миокарда). Показан е и при пациенти с различни видове ендогенна интоксикация, придружена от оксидативен стрес (септични процеси, дифузен перитонит, чернодробна и бъбречна недостатъчност).
Страничните ефекти при употребата на лекарства са редки, главно при интравенозно приложение (моторно възбуждане, конвулсивно потрепване на крайниците, повръщане). Тези нежелани реакции с употребата на хидроксибутират могат да бъдат предотвратени по време на премедикация с метоклопрамид или спрени с прометазин (дипразин).
Антихипоксичният ефект също е частично свързан с обмена на сукцинат. полиоксифумарин, който е колоиден разтвор за интравенозно приложение (полиетилен гликол с добавяне на NaCl, MgCl, KI, както и натриев фумарат). Полиоксифумаринът съдържа един от компонентите на цикъла на Кребс - фумарат, който прониква добре през мембраните и лесно се използва в митохондриите. При най-тежката хипоксия крайните реакции на цикъла на Кребс се обръщат, т.е. те започват да протичат в обратна посока и фумаратът се превръща в сукцинат с натрупването на последния. Това осигурява конюгирана регенерация на окисления NAD от неговата редуцирана форма по време на хипоксия и, следователно, възможността за производство на енергия в NAD-зависимата връзка на митохондриалното окисление. С намаляване на дълбочината на хипоксията посоката на крайните реакции на цикъла на Кребс се променя към обичайната, докато натрупаният сукцинат активно се окислява като ефективен източник на енергия. При тези условия фумаратът също се окислява предимно след превръщане в малат.
Въвеждането на полиоксифумарин води не само до постинфузионна хемодилуция, в резултат на което вискозитетът на кръвта намалява и нейните реологични свойства се подобряват, но и до увеличаване на диурезата и проява на детоксикиращ ефект. Натриевият фумарат, който е част от състава, има антихипоксичен ефект.
В допълнение, полиоксифумаринът се използва като компонент на перфузионната среда за първично запълване на веригата на машината сърце-бял дроб (11% -30% от обема) по време на операции за коригиране на сърдечни дефекти. В същото време включването на лекарството в състава на перфузата има положителен ефект върху стабилността на хемодинамиката в постперфузионния период и намалява необходимостта от инотропна поддръжка.
Конфумин- 15% инфузионен разтвор на натриев фумарат, който има забележим антихипоксичен ефект. Има известен кардиотоничен и кардиопротективен ефект. Използва се при различни хипоксични състояния (хипоксия с нормоволемия, шок, тежка интоксикация), включително в случаите, когато прилагането на големи обеми течност е противопоказано и не могат да се използват други инфузионни лекарства с антихипоксично действие.

3. Естествени компоненти на дихателната верига

Практическо приложение са намерили и антихипоксантите, които са естествени компоненти на дихателната верига на митохондриите, участващи в преноса на електрони. Те включват цитохром c(Цитомак) и убихинон(Убинон). Тези лекарства по същество изпълняват функцията на заместителна терапия, тъй като по време на хипоксия, поради структурни нарушения, митохондриите губят някои от своите компоненти, включително носители на електрони.
Експериментални изследвания показват, че екзогенният цитохром С по време на хипоксия прониква в клетката и митохондриите, интегрира се в дихателната верига и допринася за нормализирането на произвеждащото енергия окислително фосфорилиране.
Цитохром С може да бъде полезна комбинирана терапия за критично заболяване. Лекарството е показало висока ефективност при отравяне със сънотворни средства, въглероден оксид, токсични, инфекциозни и исхемични увреждания на миокарда, пневмония, нарушения на мозъчното и периферното кръвообращение. Използва се и при асфиксия на новородени и инфекциозен хепатит. Обичайната доза на лекарството е 10-15 mg интравенозно, интрамускулно или перорално (1-2 пъти дневно).
Комбинирано лекарство, съдържащо цитохром С е енергостим. В допълнение към цитохром С (10 mg), той съдържа никотинамид динуклеотид (0,5 mg) и инозин (80 mg). Тази комбинация има адитивен ефект, при който ефектите на NAD и инозин допълват антихипоксичния ефект на цитохром С. В същото време, екзогенно приложен NAD до известна степен намалява дефицита на цитозолния NAD и възстановява активността на NAD-зависимите дехидрогенази, участващи в синтеза на АТФ , допринася за интензифициране на дихателната верига. Благодарение на инозина се постига увеличаване на съдържанието на общия пул от пуринови нуклеотиди. Лекарството се предлага за употреба при MI, както и при състояния, придружени от развитие на хипоксия, но доказателствената база в момента е доста слаба.
Убихинон (коензим Q 10) е коензим, широко разпространен в клетките на тялото, който е производно на бензохинона. Основната част от вътреклетъчния убихинон е концентрирана в митохондриите в окислени (CoQ), редуцирани (CoH 2, QH 2) и полуредуцирани форми (семихинон, CoH, QH). В малко количество присъства в ядрата, ендоплазмения ретикулум, лизозомите, апарата на Голджи. Подобно на токоферола, убихинонът се намира в най-големи количества в органите с висок метаболизъм - сърцето, черния дроб и бъбреците.
Той е носител на електрони и протони от вътрешната към външната страна на митохондриалната мембрана, компонент на дихателната верига, и също така е способен да действа като антиоксидант.
Убихинон(Ubinon) може да се използва главно в комплексната терапия на пациенти с коронарна болест на сърцето, с инфаркт на миокарда, както и при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН).
Когато се използва лекарството при пациенти с ИБС, клиничният ход на заболяването се подобрява (главно при пациенти с функционален клас I-II), честотата на пристъпите намалява; повишена толерантност към физическа активност; съдържанието на простациклин се увеличава в кръвта и тромбоксанът намалява. Трябва обаче да се има предвид, че самото лекарство не води до увеличаване на коронарния кръвен поток и не допринася за намаляване на нуждата от кислород на миокарда (въпреки че може да има лек брадикардичен ефект). В резултат на това антиангинозният ефект на лекарството се проявява след известно, понякога доста дълго време (до 3 месеца).
В комплексната терапия на пациенти с коронарна болест на сърцето убихинон може да се комбинира с бета-блокери и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим. Това намалява риска от развитие на левокамерна сърдечна недостатъчност, сърдечни аритмии. Лекарството е неефективно при пациенти с рязко намаляване на толерантността към физическо натоварване, както и при наличие на висока степен на склеротична стеноза на коронарните артерии.
При CHF употребата на убихинон в комбинация с дозирана физическа активност (особено във високи дози, до 300 mg на ден) може да увеличи силата на контракциите на лявата камера и да подобри ендотелната функция. Лекарството има значителен положителен ефект върху функционалния клас на пациентите с CHF и броя на хоспитализациите.
Трябва да се отбележи, че ефективността на убихинон при CHF до голяма степен зависи от плазменото му ниво, което от своя страна се определя от метаболитните нужди на различните тъкани. Предполага се, че положителните ефекти на лекарството, споменати по-горе, се проявяват само когато плазмената концентрация на коензим Q 10 надвишава 2,5 μg / ml (нормалната концентрация е приблизително 0,6-1,0 μg / ml). Това ниво се постига при предписване на високи дози от лекарството: приемането на 300 mg на ден коензим Q 10 води до 4-кратно увеличение на кръвното му ниво от първоначалното, но не и при използване на ниски дози (до 100 mg на ден) . Следователно, въпреки че са проведени редица проучвания при CHF с назначаването на пациенти с убихинон в дози от 90-120 mg на ден, изглежда, че използването на високодозова терапия трябва да се счита за най-оптимално за тази патология.
В малко пилотно проучване лечението с убихинон намалява миопатичните симптоми при пациенти, лекувани със статини, намалява мускулната болка (с 40%) и подобрява ежедневната активност (с 38%), за разлика от токоферола, който се оказва неефективен.
Лекарството обикновено се понася добре. Понякога са възможни гадене и разстройство на изпражненията, тревожност и безсъние, в който случай лекарството се спира.
Като производно на убихинон може да се разглежда идебенон, който в сравнение с коензим Q 10 има по-малък размер (5 пъти), по-малка хидрофобност и по-голяма антиоксидантна активност. Лекарството прониква през кръвно-мозъчната бариера и се разпределя в значителни количества в мозъчната тъкан. Механизмът на действие на идебенона е подобен на този на убихинона. Наред с антихипоксични и антиоксидантни ефекти, той има мнемотропен и ноотропен ефект, който се развива след 20-25 дни лечение. Основните показания за употребата на идебенон са цереброваскуларна недостатъчност от различен произход, органични лезии на централната нервна система.
Най-честият страничен ефект на лекарството (до 35%) е нарушение на съня поради неговия активиращ ефект, поради което последният прием на идебенон трябва да се извърши не по-късно от 17 часа.

4. Изкуствени редокс системи

Създаването на антихипоксанти с електрон-изтеглящи свойства, които образуват изкуствени редокс системи, има за цел да компенсира до известна степен дефицита на естествения акцептор на електрони, кислорода, който се развива по време на хипоксия. Такива лекарства трябва да заобиколят връзките на дихателната верига, претоварени с електрони при хипоксични условия, да „отстранят“ електроните от тези връзки и по този начин до известна степен да възстановят функцията на дихателната верига и свързаното с нея фосфорилиране. В допълнение, изкуствените акцептори на електрони могат да осигурят окисляването на пиридиновите нуклеотиди (NADH) в цитозола на клетката, като по този начин предотвратяват инхибирането на гликолизата и прекомерното натрупване на лактат.
От агентите, които образуват изкуствени редокс системи, натриевият полидихидроксифенилен тиосулфонат е въведен в медицинската практика - изсушаващо масло(хипоксен), който е синтетичен полихинон. В интерстициалната течност лекарството очевидно се дисоциира на полихинонов катион и тиолов анион. Антихипоксичният ефект на лекарството се свързва преди всичко с наличието в неговата структура на полифенолния хинонов компонент, който участва в шунтирането на електронния транспорт в дихателната верига на митохондриите (от комплекс I до III). В постхипоксичния период лекарството води до бързо окисляване на натрупаните редуцирани еквиваленти (NADP H 2, FADH). Способността лесно да образува семихинон му осигурява забележим антиоксидантен ефект, който е необходим за неутрализиране на LPO продуктите.
Употребата на лекарството е разрешена при тежки травматични лезии, шок, загуба на кръв, обширни хирургични интервенции. При пациенти с коронарна болест на сърцето намалява исхемичните прояви, нормализира хемодинамиката, намалява кръвосъсирването и общата консумация на кислород. Клиничните проучвания показват, че включването на изсушаващо масло в комплекса от терапевтични мерки намалява смъртността при пациенти с травматичен шок, има по-бързо стабилизиране на хемодинамичните параметри в следоперативния период.
При пациенти със сърдечна недостатъчност на фона на Olifen, проявите на тъканна хипоксия намаляват, но няма особено подобрение на помпената функция на сърцето, което ограничава употребата на лекарството при остра сърдечна недостатъчност. Липсата на положителен ефект върху състоянието на нарушена централна и интракардиална хемодинамика при MI не позволява да се формира недвусмислено мнение за ефективността на лекарството при тази патология. В допълнение, маслината не дава директен антиангинален ефект и не елиминира ритъмните нарушения, които възникват по време на МИ.
Олифен се използва в комплексната терапия на остър деструктивен панкреатит (ОДП). При тази патология ефективността на лекарството е по-висока, колкото по-рано започва лечението. При предписване на Olifen регионално (интрааортално) в ранната фаза на ADP трябва внимателно да се определи моментът на поява на заболяването, тъй като след периода на контрол и наличието на вече образувана панкреатична некроза, употребата на лекарството е противопоказана. .
Въпросът за ефективността на олифен в острия период на цереброваскуларни заболявания (декомпенсация на дисциркулаторна енцефалопатия, исхемичен инсулт) остава отворен. Показано е отсъствието на ефекта на лекарството върху състоянието на главния мозък и динамиката на системния кръвен поток.
Сред страничните ефекти на маслините могат да се отбележат нежелани вегетативни промени, включително продължително повишаване на кръвното налягане или колапс при някои пациенти, алергични реакции и флебит; рядко краткотрайно чувство на сънливост, сухота в устата; с MI, периодът на синусова тахикардия може да бъде до известна степен удължен. При продължителна употреба на маслини преобладават два основни нежелани реакции - остър флебит (при 6% от пациентите) и алергични реакции под формата на хиперемия на дланите и сърбеж (при 4% от пациентите), по-рядко се срещат чревни разстройства (при 1% от хората).

5. Макроергични съединения

Антихипоксант, създаден на базата на естествено за организма макроергично съединение - креатин фосфат, е лекарството Neoton. В миокарда и в скелетните мускули креатин фосфатът действа като резерв от химична енергия и се използва за ресинтеза на АТФ, чиято хидролиза осигурява енергията, необходима за свиването на актомиозина. Действието както на ендогенно, така и на екзогенно приложен креатин фосфат е директно фосфорилиране на ADP и по този начин увеличаване на количеството на ATP в клетката. В допълнение, под въздействието на лекарството, сарколемалната мембрана на исхемичните кардиомиоцити се стабилизира, тромбоцитната агрегация намалява и пластичността на еритроцитните мембрани се увеличава. Най-изследван е нормализиращият ефект на неотон върху метаболизма и функциите на миокарда, тъй като в случай на миокардно увреждане има тясна връзка между съдържанието на високоенергийни фосфорилиращи съединения в клетката, оцеляването на клетките и способността за възстановяване на контракцията функция.
Основните показания за употребата на креатин фосфат са МИ (остър период), интраоперативна миокардна исхемия или исхемия на крайниците, ХСН. Трябва да се отбележи, че еднократната инфузия на лекарството не повлиява клиничния статус и състоянието на контрактилната функция на лявата камера.
Показана е ефективността на лекарството при пациенти с остър мозъчно-съдов инцидент. В допълнение, лекарството може да се използва в спортната медицина за предотвратяване на неблагоприятните ефекти от физическото пренапрежение. Включването на неотон в комплексната терапия на ХСН позволява като правило да се намали дозата на сърдечните гликозиди и диуретиците. Дозите на интравенозното вливане на лекарството варират в зависимост от вида на патологията.
За да се направи окончателна преценка за ефикасността и безопасността на лекарството, са необходими големи RCT. Икономическата осъществимост на използването на креатин фосфат също изисква допълнително проучване, предвид високата му цена.
Страничните ефекти са редки, понякога е възможно краткотрайно понижаване на кръвното налягане при бърза интравенозна инжекция в доза над 1 g.
Понякога АТФ (аденозинтрифосфорна киселина) се счита за макроергичен антихипоксант. Резултатите от използването на АТФ като антихипоксант са противоречиви и клиничните перспективи са съмнителни, което се обяснява с изключително слабото проникване на екзогенния АТФ през непокътнати мембрани и бързото му дефосфорилиране в кръвта.
В същото време лекарството все още има определен терапевтичен ефект, който не е свързан с директен антихипоксичен ефект, който се дължи както на неговите невротрансмитерни свойства (модулиращ ефект върху адрено-, холин-, пуринови рецептори), така и на ефекта върху метаболизъм и клетъчни мембрани на продукти от разграждане на АТФ - АМФ, сАМР, аденозин, инозин. Последният има вазодилататорен, антиаритмичен, антиангинален и антиагрегационен ефект и осъществява своите ефекти чрез Р1-Р2-пуринергични (аденозинови) рецептори в различни тъкани. Основната индикация за употребата на АТФ в момента е облекчаването на пароксизмите на суправентрикуларна тахикардия.
Завършвайки характеристиката на антихипоксантите, трябва още веднъж да подчертаем, че използването на тези лекарства има най-широки перспективи, тъй като антихипоксантите нормализират самата основа на жизнената активност на клетката - нейната енергия, която определя всички други функции. Следователно използването на антихипоксични средства в критични състояния може да предотврати развитието на необратими промени в органите и да има решаващ принос за спасяването на пациента.
Практическото използване на лекарства от този клас трябва да се основава на разкриването на техните механизми на антихипоксично действие, като се вземат предвид фармакокинетичните характеристики, резултатите от големи рандомизирани клинични изпитвания и икономическата осъществимост.

Литература

1. Афанасиев В.В. Цитофлавин в интензивното лечение: ръководство за лекари. Санкт Петербург, 2006 г.
2. Биологични и клинични аспекти на употребата на коензим Q 10 в кардиологичната практика. М., 2009.
3. Хипоксен. Приложение в клиничната практика (основни ефекти, механизъм на действие, приложение). М., 2009.
4. Гуревич К.Г. Използването на триметазидин в съвременната клинична практика. Фарматека. 2006 г.; 5:62-65.
5. Калвинш И.Я. Милдронат. Механизъм на действие и перспективи за неговото приложение. Рига, 2002.
6. Костюченко A.L., Semigolovsky N.Yu. Съвременните реалности на клиничната употреба на антихипоксанти. PHARMindex: ПРАКТИК. 2002 г.; 3:102-122.
7. Кондрашова М.Н. Хормоноподобно действие на янтарната киселина. Въпрос. Biol. Пчелен мед. и Pharm. химия. 2002 г.; 1:7-12.
8. Лукянова Л.Д. Молекулярни механизми на хипоксия и съвременни подходи към фармакологичната корекция на хипоксичните разстройства // Фармакотерапия на хипоксия и нейните последствия при критични състояния / Доклади на Всеруската научна конференция. Санкт Петербург, 2004.
9. Одинак ​​М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. Оценка на ефективността на цитофлавин при остър исхемичен инсулт (резултати от многоцентрово отворено рандомизирано контролно и сравнително проучване). Вестник по неврология и психиатрия. С.С. Корсаков. 2010 г.; 12:29-37.
10. Оковити С.В., Смирнов А.В., Шуленин С.Н. Клинична фармакология на антихипоксанти и антиоксиданти. Санкт Петербург, 2005 г.
11. Перепеч Н.Б. Неотон (механизми на действие и клинични приложения) / 2-ро издание. Санкт Петербург, 2001.
12. Проблеми на хипоксията: молекулярни, физиологични и медицински аспекти / Изд. Л. Д. Лукянова, И. Б. Ушаков. М.-Воронеж, 2004.
13. Реамберин: реалност и перспективи / Сборник научни статии. Санкт Петербург, 2002.
14. Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г. Съвременни подходи към церебропротективната терапия на недоносени новородени в условията на интензивно отделение и интензивна терапия. Вестник по неврология и психиатрия. С.С. Корсаков. 2011 г.; 1:37-33.
15. Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Корекция на хипоксични и исхемични състояния с помощта на антихипоксанти. Военен Пчелен мед. Журнал. 1992 г.; 10:36-40.
16. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антихипоксанти в спешната медицина. Анестезиол. и реаниматор. 1998 г.; 2:50-55.
17. Суслина З.А., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Терапевтична ефикасност на инфузионния разтвор на цитофлавин в клиничната практика. Клинична медицина. 2010 г.; 4:61-68.
18. Тихомирова О.В., Романцов М.Г., Михайлова Е.В., Говорова Л.В. Патогенетично обосновано направление за корекция на нарушенията на антиоксидантната система при деца с остри чревни инфекции. Експериментирайте. и клин. фармакол. 2010 г.; 9:28-34.
19. Председателят Б.Р. Ефикасност и безопасност на лекарство за метаболитен модулатор при хронична стабилна ангина: преглед на доказателства от клинични изпитвания. J. Cardiovasc. Pharmacol. Там. 2004 г.; 9: S47-S64.
20. Colonna P., Illiceto S. Инфаркт на миокарда и ремоделиране на лявата камера: резултати от проучването CEDIM. Am. Heart J. 2000; 139: S.124-S130.
21. He W., Miao F. J.-P., Lin D. C.-H. et al. Междинни продукти от цикъла на лимонената киселина като лиганди за осиротели G-протеин-свързани рецептори. Природата. 2004 г.; 429:188-193.
22. Херман Х.П. Енергийно стимулиране на сърцето. Сърдечно-съдови лекарства Ther. 2001 г.; 15:405-411.
23. Лопасчук Г.Д. Оптимизиране на енергийния метаболизъм на сърцето: как може да се манипулира метаболизма на мастните киселини и въглехидратите? Корон. Artery Dis. 2001 г.; 12: S8-S11.
24. Marzilli M. Кардиопротективни ефекти на триметазидин: преглед. Curr. Med. Рез. мнение 2003 г.; 19:661-672.
25. Минко Т., Уанг Й., Пожаров В. Възстановяване на клетъчно хипоксично увреждане от фармакологични агенти. Curr. Pharm. Дес. 2005 г.; 11:3185-3199.
26. Morrow D.A., Scirica B.M., Karwatowska-Prokopczuk E. et al. Ефекти на ранолазин върху повтарящи се сърдечно-съдови събития при пациенти с остри коронарни синдроми без ST-елевация. Рандомизираното проучване MERLIN-TIMI 36. ДЖАМА. 2007 г.; 297: 1775-1783.
27. Myrmel T., Korvald C. Нови аспекти на миокардната кислородна консумация. Преглед с покана. Сканиране. Cardiovasc. J. 2000; 34:233-241.
28. Sabbah H.H., Stanley W.C. Частични инхибитори на окисление на мастни киселини: потенциално нов клас лекарства за сърдечна недостатъчност. Евро. J. Сърце. провалят се. 2002 г.; 4:3-6.
29. Schofield R.S., Hill J.A. Роля на метаболитно активните лекарства в лечението на исхемична болест на сърцето. Am. J. Cardiovasc. лекарства. 2001 г.; 1:23-35.
30. Стенли W.C. Частични инхибитори на окисление на мастни киселини за стабилна ангина. Експертно мнение. разследване. лекарства. 2002 г.; 11:615-629.
31. Стенли У.К., Чандлър М.П. Енергиен метаболизъм в нормално и неуспешно сърце: потенциал за терапевтични интервенции? Cardiovasc. Рез. 2002 г.; 7:115-130.
32. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Антиангинална ефикасност на ранолазин, когато се добави към лечение с амлодипин. Проучването ERICA (ефикасност на ранолазин при хронична стенокардия). J. Am. Coll. кардиол. 2006 г.; 48: 566-575.
33. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Метаболитни подходи към лечението на исхемична болест на сърцето: гледна точка на клиниците. Отзиви за сърдечна недостатъчност. 2002 г.; 7:187-203.

Антихипоксантите са лекарства, които могат да предотвратят, намалят или премахнат проявите на хипоксия чрез поддържане на енергийния метаболизъм в режим, достатъчен за поддържане на структурата и функционалната активност на клетката поне на нивото на приемлив минимум.

Един от универсалните патологични процеси на клетъчно ниво при всички критични състояния е хипоксичният синдром. В клинични условия "чистата" хипоксия е рядка, най-често усложнява хода на основното заболяване (шок, масивна кръвозагуба, дихателна недостатъчност от различно естество, сърдечна недостатъчност, кома, колаптоидни реакции, фетална хипоксия по време на бременност, раждане, анемия , хирургични интервенции и др.).

Терминът "хипоксия" се отнася до състояния, при които приемът на O2 в клетката или използването му в нея е недостатъчно за поддържане на оптимално производство на енергия.

Енергийният дефицит в основата на всяка форма на хипоксия води до качествено сходни метаболитни и структурни промени в различни органи и тъкани. Необратимите промени и клетъчната смърт по време на хипоксия се причиняват от нарушаване на много метаболитни пътища в цитоплазмата и митохондриите, появата на ацидоза, активиране на свободнорадикалното окисление, увреждане на биологичните мембрани, засягащи както липидния двоен слой, така и мембранните протеини, включително ензими. В същото време недостатъчното производство на енергия в митохондриите по време на хипоксия причинява развитието на различни неблагоприятни промени, които от своя страна нарушават функциите на митохондриите и водят до още по-голям енергиен дефицит, което в крайна сметка може да причини необратими увреждания и клетъчна смърт.

Нарушаването на енергийната хомеостаза на клетката като ключова връзка във формирането на хипоксичен синдром поставя задачата на фармакологията да разработи средства, които нормализират енергийния метаболизъм.

, , ,

Какво представляват антихипоксантите?

Първите високоефективни антихипоксанти са създадени през 60-те години. Първото лекарство от този тип е гутимин (гуанилтиоурея). Модификацията на молекулата на гутимин показа особеното значение на наличието на сяра в нейния състав, тъй като заместването й с O2 или селен напълно премахна защитния ефект на гутимин по време на хипоксия. Следователно по-нататъшното търсене се насочи към създаването на съдържащи сяра съединения и доведе до синтеза на още по-активен антихипоксант амтизол (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол).

Назначаването на амтизол през първите 15-20 минути след масивна кръвозагуба в експеримента доведе до намаляване на количеството кислороден дълг и доста ефективно активиране на защитните компенсаторни механизми, което допринесе за по-добра толерантност на загубата на кръв на фона на критично намаляване на обема на циркулиращата кръв.

Използването на амтизол в клинични условия доведе до подобно заключение за важността на ранното му приложение за повишаване на ефективността на трансфузионната терапия при масивна кръвозагуба и предотвратяване на тежки нарушения в жизненоважни органи. При такива пациенти, след употребата на амтизол, двигателната активност се повишава рано, задухът и тахикардията намаляват, кръвният поток се нормализира. Трябва да се отбележи, че нито един от пациентите не е имал гнойни усложнения след хирургични интервенции. Това се дължи на способността на амтизола да ограничи образуването на посттравматична имуносупресия и да намали риска от инфекциозни усложнения при тежки механични наранявания.

Амтизол и гутимин предизвикват изразени защитни ефекти на аспираторна хипоксия. Амтизол намалява снабдяването на тъканите с кислород и по този начин подобрява състоянието на оперираните пациенти, повишава двигателната им активност в ранния постоперативен период.

Гутимин показва ясен нефропротективен ефект при бъбречна исхемия в експеримента и в клиниката.

Така експерименталният и клиничният материал ще даде основа за следните обобщаващи изводи.

1. Лекарства като гутимин и амтизол имат реален защитен ефект при условия на кислороден дефицит от различен произход, което създава основа за успешното прилагане на други видове терапия, чиято ефективност се увеличава на фона на употребата на антихипоксанти, което е често от решаващо значение за спасяването на живота на пациента в критични ситуации.
2. Антихипоксантите действат на клетъчно, а не на системно ниво. Това се изразява във възможността за поддържане на функциите и структурата на различни органи в условията на регионална хипоксия, засягаща само отделни органи.
3. Клиничната употреба на антихипоксанти изисква задълбочено проучване на механизмите на тяхното защитно действие с цел изясняване и разширяване на показанията за употреба, разработване на нови по-активни лекарства и възможни комбинации.

Механизмът на действие на гутимин и амтизол е сложен и не е напълно изяснен. При прилагането на антихипоксичното действие на тези лекарства са важни редица точки:

1. Намаляване на нуждата от кислород на тялото (органа), което очевидно се основава на икономичното използване на кислород. Това може да се дължи на инхибиране на нефосфорилиращи окислителни видове; по-специално беше установено, че гутимин и амтизол са способни да потискат процесите на микрозомално окисление в черния дроб. Тези антихипоксанти също инхибират реакциите на окисляване на свободните радикали в различни органи и тъкани. Икономизирането на O2 може да възникне и в резултат на пълно намаляване на респираторния контрол във всички клетки.
2. Поддържане на гликолизата при условия на нейното бързо самоограничаване по време на хипоксия поради натрупването на излишък от лактат, развитието на ацидоза и изчерпването на NAD резерва.
3. Поддържане на структурата и функцията на митохондриите по време на хипоксия.
4. Защита на биологичните мембрани.

Всички антихипоксанти до известна степен влияят върху процесите на свободнорадикално окисление и ендогенната антиоксидантна система. Това влияние се изразява в пряко или индиректно антиоксидантно действие. Непрякото действие е присъщо на всички антихипоксанти, докато прякото действие може да отсъства. Индиректният, вторичен антиоксидантен ефект произтича от основното действие на антихипоксантите - поддържане на достатъчно висок енергиен потенциал на клетките при дефицит на О2, което от своя страна предотвратява отрицателни метаболитни промени, които в крайна сметка водят до активиране на процесите на свободнорадикално окисление и инхибиране на антиоксиданта система. Амтизол има както косвен, така и директен антиоксидантен ефект, докато прякото действие на гутимин е много по-слабо изразено.

Известен принос за антиоксидантния ефект има и способността на гутимин и амтизол да инхибират липолизата и по този начин да намалят количеството свободни мастни киселини, които могат да бъдат подложени на пероксидация.

Общият антиоксидантен ефект на тези антихипоксанти се проявява чрез намаляване на натрупването на липидни хидропероксиди, диенови конюгати и малондиалдехид в тъканите; намаляването на съдържанието на редуциран глутатион и активността на супероксид цисмутазата и каталазата също се инхибират.

По този начин резултатите от експериментални и клинични изследвания показват перспективите за развитие на антихипоксанти. Понастоящем е създадена нова дозирана форма на амтизол под формата на лиофилизирано лекарство във флакони. Досега в света са известни само няколко лекарства, използвани в медицинската практика с антихипоксичен ефект. Например, лекарството триметазидин (предуктал от Servier) е описано като единственият антихипоксант, който постоянно проявява защитни свойства при всички форми на коронарна болест на сърцето, който не е по-нисък или превъзхождащ по активност на най-ефективните известни антигинални лекарства от първа линия (нитрати , ß-блокери и калциеви антагонисти).

Друг известен антихипоксант е естественият носител на електрони в дихателната верига, цитохром c. Екзогенният цитохром с е способен да взаимодейства с митохондриите с дефицит на цитохром с и да стимулира тяхната функционална активност. Способността на цитохром с да прониква през увредени биологични мембрани и да стимулира процесите на производство на енергия в клетката е твърдо установен факт.

Важно е да се отбележи, че при нормални физиологични условия биологичните мембрани са слабо пропускливи за екзогенния цитохром c.

В медицинската практика започва да се използва и друг естествен компонент на дихателната митохондриална верига - убихинон (убинон).

Вече се въвежда в практиката и антихипоксантът олифен, който е синтетичен полихинон. Olifen е ефективен при патологични състояния с хипоксичен синдром, но сравнително изследване на oliven и amtizol показа по-голяма терапевтична активност и безопасност на amtizol. Създаден е антихипоксант мексидол, който е сукцинат на антиоксиданта емоксипин.

Някои представители на групата на така наречените енергийни съединения, предимно креатин фосфат, който осигурява анаеробен ресинтез на АТФ по време на хипоксия, имат изразена антихипоксична активност. Креатин фосфатните препарати (неотон) във високи дози (около 10-15 g на 1 инфузия) се оказаха полезни при инфаркт на миокарда, критични нарушения на сърдечния ритъм и исхемичен инсулт.

АТФ и други фосфорилирани съединения (фруктозо-1,6-дифосфат, глюкозо-1-фосфат) показват слаба антихипоксична активност поради почти пълно дефосфорилиране в кръвта и навлизане в клетките в енергийно обезценена форма.

Антихипоксичната активност, разбира се, допринася за терапевтичните ефекти на пирацетам (ноотропил), използван като средство за метаболитна терапия, практически без токсичност.

Броят на новите антихипоксанти, предложени за изследване, бързо нараства. N. Yu. Semigolovsky (1998) проведе сравнително проучване на ефективността на 12 антихипоксанти от местно и чуждестранно производство в комбинация с интензивно лечение на инфаркт на миокарда.

Антихипоксичен ефект на лекарствата

Като мишена за действието на антихипоксантите се считат тъканни процеси, консумиращи кислород. Авторът посочва, че съвременните методи за лекарствена профилактика и лечение както на първична, така и на вторична хипоксия се основават на използването на антихипоксанти, които стимулират транспорта на кислород в тъканите и компенсират отрицателните метаболитни промени, възникващи по време на кислороден дефицит. Обещаващ подход се основава на използването на фармакологични препарати, които могат да променят интензивността на окислителния метаболизъм, което отваря възможността за контролиране на процесите на използване на кислород от тъканите. Антихипоксантите - бензопамин и азамопин нямат инхибиторен ефект върху митохондриалните фосфорилиращи системи. Наличието на инхибиторния ефект на изследваните вещества върху LPO процеси от различно естество ни позволява да приемем влиянието на съединенията от тази група върху общите връзки във веригата на образуване на радикали. Възможно е също така антиоксидантният ефект да е свързан с директната реакция на изследваните вещества със свободните радикали. В концепцията за фармакологична защита на мембраните по време на хипоксия и исхемия, инхибирането на процесите на LPO несъмнено играе положителна роля. На първо място, запазването на антиоксидантния резерв в клетката предотвратява разпадането на мембранните структури. Последствието от това е запазване на функционалната активност на митохондриалния апарат, което е едно от най-важните условия за поддържане жизнеспособността на клетките и тъканите при условия на тежки, деенергизиращи въздействия. Запазването на мембранната организация ще създаде благоприятни условия за дифузионния поток на кислорода в посока интерстициална течност - клетъчна цитоплазма - митохондрии, което е необходимо за поддържане на оптимални концентрации на O2 в зоната на неговото взаимодействие с цигохрома. Използването на антихипоксанти бензомопин и гутимин повишава преживяемостта на животните след клинична смърт съответно с 50% и 30%. Препаратите осигуряват по-стабилна хемодинамика в постреанимационния период, допринасят за намаляване на съдържанието на млечна киселина в кръвта. Гутимин има положителен ефект върху началното ниво и динамиката на изследваните параметри в периода на възстановяване, но по-слабо изразен от този на бензомопин. Получените резултати показват, че бензомопинът и гутиминът имат профилактичен защитен ефект при смърт от кръвозагуба и допринасят за увеличаване на преживяемостта на животни след 8-минутна клинична смърт. При изследване на тератогенната и ембриотоксичната активност на синтетичния антихипоксант бензомопин доза от 208,9 mg/kg телесно тегло от 1 до 17 ден от бременността се оказва частично фатална за бременни жени. Забавянето на ембрионалното развитие очевидно е свързано с общия токсичен ефект върху майката на висока доза антихипоксант. По този начин, когато се прилага перорално на бременни плъхове в доза от 209,0 mg / kg през периода от 1 до 17 или от 7 до 15 ден от бременността, бензомопинът не води до тератогенен ефект, но има слаб потенциал ембриотоксичен ефект..

Работите показват антихипоксичния ефект на агонистите на бензодиазепиновите рецептори. Последващото клинично приложение на бензодиазепините потвърди тяхната висока ефикасност като антихипоксанти, въпреки че механизмът на този ефект не е изяснен. Експериментът показа наличието на рецептори за екзогенни бензодиазепини в мозъка и в някои периферни органи. При експерименти с мишки диазепамът ясно забавя развитието на нарушения на дихателния ритъм, появата на хипоксични конвулсии и увеличава продължителността на живота на животните (при дози от 3; 5; 10 mg / kg - продължителността на живота в основната група е 32 ± 4,2). ; 58 ± 7, съответно).,1 и 65 ± 8.2 min, в контролата 20 ± 1.2 min). Смята се, че антихипоксичният ефект на бензодиазепините е свързан със система от бензодиазепинови рецептори, които са независими от GABAergic контрол, поне от GABA-тип рецептори.

Редица съвременни разработки убедително показват високата ефективност на антихипоксантите при лечението на хипоксично-исхемични мозъчни лезии при редица усложнения на бременността (тежка прееклампсия, фетоплацентарна недостатъчност и др.), Както и в неврологичната практика.

Регулаторите с изразен антихапоксичен ефект включват вещества като:

• инхибитори на фосфолипазата (мекаприн, хлорохин, батаметазон, АТФ, индометацин);
• инхибитори на циклооксигеназата (които превръщат арахидоновата киселина в междинни продукти) - кетопрофен;
• инхибитор на синтеза на тромбоксан - имидазол;
• активатор на синтеза на простагландин PC12-цинаризин.

Корекцията на хипоксичните разстройства трябва да се извършва комплексно с участието на антихипоксанти, които имат ефект върху различни части на патологичния процес, предимно върху началните етапи на окислителното фосфорилиране, които до голяма степен страдат от дефицит на високоенергийни субстрати като АТФ.

Поддържането на концентрацията на АТФ на ниво неврони при хипоксични условия става особено важно.

Процесите, в които участва АТФ, могат да бъдат разделени на три последователни етапа:

1. мембранна деполяризация, придружена от инактивиране на Na, K-ATPase и локално повишаване на съдържанието на ATP;
2. секреция на медиатори, при което се наблюдава активиране на АТФ-аза и повишена консумация на АТФ;
3. загуба на АТФ, компенсаторно включване на системата за неговия ресинтез, необходима за реполяризация на мембраните, отстраняване на Ca от невронните терминали, процеси на възстановяване в синапсите.

По този начин адекватното съдържание на АТФ в невронните структури осигурява не само адекватно протичане на всички етапи на окислителното фосфорилиране, осигурявайки енергийния баланс на клетките и адекватното функциониране на рецепторите, но в крайна сметка позволява поддържане на интегративната и невротрофична активност на мозъка, което е задача от първостепенна важност при всякакви критични състояния.

При всяко критично състояние ефектите от хипоксия, исхемия, нарушения на микроциркулацията и ендотоксемия засягат всички сфери на поддържането на живота на тялото. Всяка физиологична функция на тялото или патологичен процес е резултат от интегративни процеси, при които нервната регулация е от решаващо значение. Поддържането на хомеостазата се осъществява от висшите кортикални и вегетативни центрове, ретикуларната формация на багажника, таламуса, специфичните и неспецифичните ядра на хипоталамуса и неврохипофизата.

Тези невронни структури контролират чрез рецепторно-синаптичния апарат дейността на основните "работни блокове" на тялото, като дихателна система, кръвообращение, храносмилане и др.

Хомеостатичните процеси от страна на централната нервна система, поддържането на които е особено важно при патологични състояния, включват координирани адаптивни реакции.

Адаптивно-трофичната роля на нервната система в този случай се проявява чрез промени в невронната активност, неврохимични процеси и метаболитни промени. Симпатиковата нервна система при патологични състояния променя функционалната готовност на органите и тъканите.

В самата нервна тъкан при патологични условия могат да протичат процеси, които до известна степен са подобни на адаптивно-трофичните промени в периферията. Те се реализират чрез мономинергичните системи на мозъка, произхождащи от клетките на мозъчния ствол.

В много отношения функционирането на вегетативните центрове определя хода на патологичните процеси в критични условия в периода след реанимацията. Поддържането на адекватен церебрален метаболизъм позволява да се запазят адаптивно-трофичните влияния на нервната система и да се предотврати развитието и прогресията на синдрома на полиорганна недостатъчност.

Актовегин и инстенон

Във връзка с горното, сред антихипоксантите, които активно влияят на съдържанието на циклични нуклеотиди в клетката, следователно, церебралния метаболизъм, интегративната активност на нервната система, има многокомпонентни препарати "Actovegin" и "Instenon".

Възможностите за фармакологична корекция на хипоксията с помощта на актовегин са изследвани дълго време, но поради редица причини използването му като директен антихипоксант при лечението на терминални и критични състояния очевидно не е достатъчно.

Актовегин-депротеинизиран хемодериват от кръвен серум на млади телета съдържа комплекс от нискомолекулни олигопептиди и аминокиселинни производни.

Actovegin стимулира енергийните процеси на функционалния метаболизъм и анаболизма на клетъчно ниво, независимо от състоянието на организма, главно в условия на хипоксия и исхемия чрез увеличаване на натрупването на глюкоза и кислород. Увеличаването на транспорта на глюкоза и кислород в клетката и увеличаването на вътреклетъчното използване ускоряват метаболизма на АТФ. При условията на приложение на Actovegin, анаеробният път на окисление, най-характерен за условията на хипоксия, водещ до образуването само на две ATP молекули, се заменя с аеробния път, по време на който се образуват 36 ATP молекули. По този начин използването на актовегин позволява да се повиши ефективността на окислителното фосфорилиране с 18 пъти и да се увеличи добивът на АТФ, като се осигури адекватното му съдържание.

Всички разгледани механизми на антихипоксичното действие на субстратите на окислителното фосфорилиране, и главно на АТФ, се реализират при условията на употреба на актовегин, особено във високи дози.

Използването на големи дози актовегин (до 4 g сухо вещество на ден интравенозно) позволява да се постигне подобрение на състоянието на пациентите, намаляване на продължителността на механичната вентилация, намаляване на честотата на полиорганна недостатъчност синдром след критични състояния, намаляване на смъртността и намаляване на продължителността на престоя в интензивни отделения.

При условия на хипоксия и исхемия, особено церебрална, комбинираното използване на актовегин и инстенон (многокомпонентен активатор на неврометаболизма), който има свойствата на стимулатор на лимбично-ретикуларния комплекс поради активирането на анаеробното окисление и пентозните цикли, е изключително важно ефективен. Стимулирането на анаеробното окисление ще осигури енергиен субстрат за синтеза и метаболизма на невротрансмитерите и възстановяването на синаптичната трансмисия, чиято депресия е водещият патогенетичен механизъм за нарушения на съзнанието и неврологичен дефицит по време на хипоксия и исхемия.

С комплексното използване на актовегин и инстенон също е възможно да се постигне активиране на съзнанието на пациенти, претърпели остра тежка хипоксия, което показва запазването на интегративните и регулаторно-трофичните механизми на ЦНС.

Това се доказва и от намаляването на честотата на развитие на церебрални нарушения и синдрома на полиорганна недостатъчност при комплексна антихипоксична терапия.

Пробукол

Пробукол в момента е един от малкото налични и евтини местни антихипоксанти, които причиняват умерено, а в някои случаи и значително понижение на нивата на серумния холестерол (холестерол). Пробукол причинява намаляване на нивото на липопротеините с висока плътност (HDL) поради обратния транспорт на холестерола. Промяната в обратния транспорт по време на терапията с пробукол се оценява главно по активността на прехвърляне на холестеролови естери (PECHS) от HDL към липопротеини с много ниска и ниска плътност (VLDL и LPN P, съответно). Има и друг фактор - апопроцин Е. Доказано е, че при използване на пробукол в продължение на три месеца нивата на холестерола се понижават с 14,3%, а след 6 месеца - с 19,7%. Според М. Г. Творогова и др. (1998) когато се използва пробукол, ефективността на липидопонижаващия ефект зависи главно от характеристиките на нарушението на метаболизма на липопротеините при пациента и не се определя от концентрацията на пробукол в кръвта; увеличаването на дозата пробукол в повечето случаи не понижава допълнително нивата на холестерола. Разкрити са изразените антиоксидантни свойства на пробукол, докато стабилността на мембраните на еритроцитите се повишава (намаляване на липидната пероксидация), също се открива умерен липидопонижаващ ефект, който постепенно изчезва след лечението. При използване на пробукол някои пациенти имат намален апетит, подуване на корема.

Обещаващо е използването на антиоксиданта коензим Q10, който повлиява окисляемостта на липопротеините в кръвната плазма и антипероксидната резистентност на плазмата при пациенти с коронарна болест на сърцето. В редица съвременни разработки е разкрито, че приемането на големи дози витамин Е и С води до подобряване на клиничните показатели, намаляване на риска от развитие на коронарна артериална болест и смъртността от това заболяване.

Важно е да се отбележи, че изследването на динамиката на показателите на LPO и AOS по време на лечението на IHD с различни антиангинални лекарства показа, че резултатът от лечението е пряко зависим от нивото на LPO: колкото по-високо е съдържанието на LPO продукти и по-ниско е активността на AOS, толкова по-малък е ефектът от терапията. Въпреки това, антиоксидантите все още не са широко използвани в ежедневната терапия и профилактика на редица заболявания.

Мелатонин

Важно е да се отбележи, че антиоксидантните свойства на мелатонина не се медиират от неговите рецептори. В експериментални изследвания, използващи техниката за определяне на наличието на един от най-активните свободни свободни ОН радикали в изследваната среда, беше установено, че мелатонинът има значително по-изразена активност по отношение на инактивирането на ОН от такива мощни вътреклетъчни АО като глутатион и манитол . Също така при in vitro условия беше демонстрирано, че мелатонинът има по-силна антиоксидантна активност срещу пероксилния радикал ROO, отколкото добре известния антиоксидант витамин Е. В допълнение, приоритетната роля на мелатонина като протектор на ДНК е показана в Starak (1996), и идентифицира феномен, показващ доминиращата роля на мелатонина (ендогенен) в механизмите на защита на АО.

Ролята на мелатонина в защитата на макромолекулите от оксидативен стрес не се ограничава до ядрената ДНК. Протеин-защитните ефекти на мелатонина са сравними с тези на глутатиона (един от най-мощните ендогенни антиоксиданти).

Следователно мелатонинът има и защитни свойства срещу увреждането на протеините от свободните радикали. Разбира се, изследванията, които показват ролята на мелатонина в прекъсването на LPO, са от голям интерес. Доскоро витамин Е (a-токоферол) се смяташе за един от най-мощните липидни АО. В експерименти in vitro и in vivo, когато се сравнява ефективността на витамин Е и мелатонин, беше показано, че мелатонинът е 2 пъти по-активен по отношение на инактивирането на ROO радикала от витамин Е. Такава висока АО ефективност на мелатонина не може да бъде обяснена само чрез способността на мелатонина да прекъсва процеса на липидна пероксидация чрез инактивиране на ROO, но също така включва инактивирането на радикала ОН, който е един от инициаторите на процеса LPO. В допълнение към високата АО активност на самия мелатонин, в in vitro експерименти беше установено, че неговият метаболит 6-хидроксимелатонин, който се образува по време на метаболизма на мелатонин в черния дроб, дава много по-изразен ефект върху липидната пероксидация. Следователно в тялото защитните механизми срещу увреждането на свободните радикали включват не само ефектите на мелатонина, но и на поне един от неговите метаболити.

За акушерската практика също е важно, че един от факторите, водещи до токсичните ефекти на бактериите върху човешкото тяло, е стимулирането на LPO процесите от бактериалните липополизахариди.

В експеримент с животни е доказано, че мелатонинът е много ефективен в защитата срещу оксидативен стрес, причинен от бактериални липополизахариди.

В допълнение към факта, че самият мелатонин има АО свойства, той е в състояние да стимулира глутатион пероксидазата, която участва в превръщането на редуцирания глутатион в неговата окислена форма. По време на тази реакция молекулата H2O2, която е активна по отношение на производството на изключително токсичен OH радикал, се превръща във водна молекула и кислороден йон се свързва с глутатиона, образувайки окислен глутатион. Доказано е също, че мелатонинът може да инактивира ензима (азотна оксид синтетаза), който активира процесите на производство на азотен оксид.

Изброените по-горе ефекти на мелатонина ни позволяват да го считаме за един от най-мощните ендогенни антиоксиданти.

Антихипоксичен ефект на нестероидни противовъзпалителни средства

В работата на Николов и др. (1983) в експерименти с мишки изследва ефекта на индометацин, ацетилсалицилова киселина, ибупрофен и др. върху времето за оцеляване на животните по време на аноксична и хипобарна хипоксия. Индометацин се използва в доза от 1-10 mg/kg телесно тегло перорално, а други антихипоксанти в дози от 25 до 200 mg/kg. Установено е, че индометацинът увеличава времето за оцеляване от 9 до 120%, ацетилсалициловата киселина от 3 до 98% и ибупрофенът от 3 до 163%. Изследваните вещества са най-ефективни при хипобарна хипоксия. Авторите смятат за перспективно търсенето на антихипоксанти сред инхибиторите на циклооксигеназата. При изследване на антихипоксичния ефект на индометацин, волтарен и ибупрофен, А. И. Бернякова и В. М. Кузнецова (1988) установяват, че тези вещества в дози съответно от 5 mg / kg; 25 mg / kg и 62 mg / kg имат антихипоксични свойства, независимо от вида на кислородното гладуване. Механизмът на антихипоксичното действие на индометацин и волтарен е свързан с подобряване на доставката на кислород до тъканите в условията на неговия дефицит, липса на реализация на продукти от метаболитна ацидоза, намаляване на съдържанието на млечна киселина и увеличаване на синтеза на хемоглобин . Волтарен, в допълнение, е в състояние да увеличи броя на червените кръвни клетки.

Показан е също така защитният и възстановяващ ефект на антихипоксанти по време на постхипоксично инхибиране на освобождаването на допамин. Експериментът показа, че антихипоксантите подобряват паметта, а употребата на гутимин в комплекса от реанимационна терапия улеснява и ускорява възстановяването на функциите на тялото след терминално състояние с умерена тежест.

, , , , ,

Антихипоксични свойства на ендорфини, енкефалини и техните аналози

Доказано е, че налоксонът, специфичен антагонист на опиати и опиоиди, съкращава продължителността на живота на животни в условия на хипоксична хипоксия. Предполага се, че ендогенните морфиноподобни вещества (по-специално енкефалини и ендорфини) могат да играят защитна роля при остра хипоксия, реализирайки антихипоксичен ефект чрез опиоидни рецептори. Експерименти върху мъжки мишки показват, че леуенксфалин и ендорфин са ендогенни антихипоксанти. Най-вероятният начин за защита на тялото от остра хипоксия с опиоидни пептиди и морфин е свързан с тяхната способност да намаляват кислородната нужда на тъканите. В допълнение, антистресовият компонент в спектъра на фармакологичната активност на ендогенните и екзогенните опиоиди също има определено значение. Следователно мобилизирането на ендогенни опиоидни пептиди към силен хипоксичен стимул е биологично целесъобразно и има защитен характер. Антагонистите на наркотичните аналгетици (налоксон, налорфин и др.) Блокират опиоидните рецептори и по този начин предотвратяват защитния ефект на ендогенните и екзогенните опиоиди срещу остра хипоксична хипоксия.

Доказано е, че високите дози аскорбинова киселина (500 mg / kg) могат да намалят ефекта от прекомерното натрупване на мед в хипоталамуса, съдържанието на катехоламини.

Антихипоксично действие на катехоламини, аденозин и техните аналози

Общоприето е, че адекватната регулация на енергийния метаболизъм до голяма степен определя устойчивостта на организма към екстремни условия, а целенасоченият фармакологичен ефект върху ключови звена в естествения адаптивен процес е обещаващ за разработването на ефективни защитни вещества. Стимулирането на окислителния метаболизъм (калоричен ефект), наблюдавано по време на стресовата реакция, чийто интегрален показател е интензивността на потреблението на кислород от тялото, се свързва главно с активирането на симпатико-надбъбречната система и мобилизирането на катехоламини. Доказана е важната адаптивна стойност на аденозина, който действа като невромодулатор и "реакционен метаболит" на клетките. Както е показано в работата на I. A. Olkhovsky (1989), различни адреноагонисти - аденозин и неговите аналози причиняват дозозависимо намаляване на потреблението на кислород от организма. Антикалорогенният ефект на клонидин (клофелин) и аденозин повишава устойчивостта на организма към хипобарични, хемични, хиперкапнични и цитотоксични форми на остра хипоксия; лекарството клонидин повишава устойчивостта на пациентите към оперативния стрес. Антихипоксичната ефикасност на съединенията се дължи на относително независими механизми: метаболитно и хипотермично действие. Тези ефекти се медиират съответно от a2-адренергични и A-аденозинови рецептори.Стимулантите на тези рецептори се различават от гутимин по по-ниските си ефективни дози и по-високите защитни индекси.

Намаляването на нуждата от кислород и развитието на хипотермия предполагат възможно повишаване на устойчивостта на животните към остра хипоксия. Антихипоксичният ефект на клонидид (клофелин) позволи на автора да предложи използването на това съединение при хирургични интервенции. При пациенти, лекувани с клонидин, основните хемодинамични параметри се поддържат по-постоянно и параметрите на микроциркулацията са значително подобрени.

По този начин, вещества, способни да стимулират (a2-адренергичните рецептори и А-рецепторите, когато се прилагат парентерално), повишават устойчивостта на организма към остра хипоксия с различен генезис, както и към други екстремни ситуации, включително развитието на хипоксични състояния Вероятно намаляване на окислителният метаболизъм под въздействието на аналози на ендогенни вещества може да отразява възпроизвеждането на естествени хипобиотични адаптивни реакции на организма, полезни при условия на прекомерно действие на увреждащи фактори.

По този начин, при повишаване на толерантността на организма към остра хипоксия под въздействието на a2-адренергичните рецептори и A-рецепторите, основната връзка са метаболитните промени, които причиняват икономия на консумацията на кислород и намаляване на производството на топлина. Това е придружено от развитие на хипотермия, която потенцира състоянието на намалена нужда от кислород. Вероятно метаболитните промени, полезни при хипоксични условия, са свързани с рецепторно-медиирани промени в тъканния пул на сАМР и последващо регулаторно преструктуриране на окислителните процеси. Рецепторната специфичност на протективните ефекти позволява на автора да използва нов рецепторен подход за търсене на защитни вещества, базиран на скрининга на α2-адренергични и А-рецепторни агонисти.

В съответствие с генезиса на биоенергийните нарушения, за подобряване на метаболизма и следователно повишаване на устойчивостта на организма към хипоксия се използва:

• оптимизиране на защитните и адаптивни реакции на тялото (постига се, например, благодарение на сърдечни и вазоактивни средства при шок и умерена степен на атмосферно разреждане);
• намаляване на потребността от кислород и потреблението на енергия в организма (повечето от средствата, използвани в тези случаи - общи анестетици, антипсихотици, централни релаксанти - повишават само пасивната резистентност, намалявайки работоспособността на тялото). Активна устойчивост на хипоксия може да бъде само ако антихипоксантното лекарство осигурява икономия на окислителните процеси в тъканите с едновременно увеличаване на конюгацията на окислителното фосфорилиране и производството на енергия по време на гликолиза, инхибиране на нефосфорилиращото окисление;
• подобряване на междуорганния обмен на метаболити (енергия). Това може да се постигне например чрез активиране на глюконеогенезата в черния дроб и бъбреците. По този начин се поддържа осигуряването на тези тъкани с основния и най-полезен енергиен субстрат при хипоксия, глюкоза, намалява количеството на лактат, пируват и други метаболитни продукти, които причиняват ацидоза и интоксикация, и намалява автоинхибирането на гликолизата;
• стабилизиране на структурата и свойствата на клетъчните мембрани и субклетъчните органели (поддържа се способността на митохондриите да използват кислород и да извършват окислително фосфорилиране, намаляват явленията на дисоциация и възстановяват контрола на дишането).

Мембранната стабилизация поддържа способността на клетките да използват макроергична енергия - най-важният фактор за поддържане на активния електронен транспорт (K / Na-ATPase) на мембраните и контракциите на мускулните протеини (миозин АТФази, запазване на актомиозиновите конформационни преходи). Тези механизми до известна степен се реализират в протективното действие на антихипоксантите.

Според проучвания под въздействието на гутимин, консумацията на кислород се намалява с 25 - 30% и телесната температура се понижава с 1,5 - 2 ° C, без да се нарушава висшата нервна дейност и физическата издръжливост. Лекарството в доза от 100 mg / kg телесно тегло намалява наполовина процента на смърт при плъхове след двустранно лигиране на каротидните артерии и осигурява възстановяване на дишането в 60% от случаите при зайци, подложени на 15-минутна мозъчна аноксия. В постхипоксичния период животните показват по-ниска нужда от кислород, намаляване на съдържанието на свободни мастни киселини в кръвния серум и млечна ацидемия. Механизмът на действие на гутимин и неговите аналози е сложен както на клетъчно, така и на системно ниво. При осъществяването на антихипоксичното действие на антихипоксантите са важни редица точки:

• намаляване на нуждата от кислород на тялото (органа), което очевидно се основава на икономията на използването на кислород с преразпределението на неговия поток към интензивно работещи органи;

Антихипоксанти и как да ги използвате

Антихипоксични лекарства, редът на тяхното използване при пациенти в острия период на миокарден инфаркт.

Антихипоксант	Форма за освобождаване	Въведение	Доза mg/kg ден	Брой приложения на ден
	ампули, 1,5% 5 мл	интравенозно, капково
	ампули, 7% 2 мл	интравенозно, капково
Рибоксин	ампули, 2% 10 мл	интравенозно, капково, струйно
Цитохром С	флакон, 4 ml (10 mg)	интравенозно, капково, интрамускулно
мидронат	ампули, 10% 5 мл	венозно, струя
Пироцетам	ампули, 20% 5 мл	интравенозно, капково	10-15 (до 150)
	табл., 200 мг	устно
Натриев оксибутират	ампули, 20% 2 мл	интрамускулно
	ампули, 1гр	венозно, струя
Солкосерил	ампули, 2мл	интрамускулно
Актовегин	флакон 10% 250 мл	интравенозно, капково
Убихинон (коензим Q-10)		устно
	табл., 250 мг	устно
Триметазидин	табл., 20 мг	устно

Според Н. Ю. Семиголовски (1998) антихипоксантите са ефективно средство за метаболитна корекция при пациенти с остър инфаркт на миокарда. Използването им в допълнение към традиционните средства за интензивно лечение е придружено от подобряване на клиничния курс, намаляване на честотата на усложненията и смъртността, нормализиране на лабораторните показатели.

Амтизол, пирацетам, литиев оксибутират и убихинон имат най-изразени защитни свойства при пациенти в острия период на инфаркт на миокарда, цитохром С, рибоксин, милдронат и оливен са малко по-малко активни, солкосерил, бемитил, триметазидин и аспизол не са активни. Защитните възможности на хипербарната кислородна терапия, прилагана по стандартния метод, са изключително незначителни.

Тези клинични данни бяха потвърдени в експерименталната работа на N. A. Sysolyatin, V. V. Artamonov (1998) при изследване на ефекта на натриев хидроксибутират и емоксипин върху функционалното състояние на миокарда, увреден от адреналин в експеримента. Въвеждането както на натриев оксибутират, така и на емоксипин повлиява благоприятно хода на предизвикания от катехоламини патологичен процес в миокарда. Най-ефективно е въвеждането на антихипоксанти 30 минути след моделиране на увреждането: натриев оксибутират в доза 200 mg/kg и емоксипин в доза 4 mg/kg.

Натриевият оксибутират и емоксипин имат антихипоксична и антиоксидантна активност, която е придружена от кардиопротективен ефект, регистриран чрез ензимна диагностика и електрокардиография.

Проблемът с FRO в човешкото тяло привлече вниманието на много изследователи. Това се дължи на факта, че неуспехът в антиоксидантната система и повишеното FRO се считат за важна връзка в развитието на различни заболявания. Интензивността на FRO процесите се определя от активността на системите, генериращи свободни радикали, от една страна, и неензимната защита, от друга. Адекватността на защитата се осигурява от координацията на действието на всички звена на тази сложна верига. Сред факторите, които предпазват органите и тъканите от прекомерно свръхокисление, само антиоксидантите имат способността да реагират директно с пероксидните радикали и техният ефект върху общата скорост на FRO значително надвишава ефективността на други фактори, което определя специалната роля на антиоксидантите в регулирането на FRO процеси.

Един от най-важните биоантиоксиданти с изключително висока антирадикална активност е витамин Е. Понастоящем терминът "витамин Е" се използва за комбиниране на доста голяма група естествени и синтетични токофероли, които са разтворими само в мазнини и органични разтворители и имат различна степен на на биологична активност. Витамин Е участва в жизнената дейност на повечето органи, системи и тъкани на тялото, което до голяма степен се дължи на ролята му на най-важния регулатор на FRO.

Трябва да се отбележи, че понастоящем е обоснована необходимостта от въвеждане на така наречения антиоксидантен комплекс от витамини (Е, А, С) за повишаване на антиоксидантната защита на нормалните клетки при редица патологични процеси.

Съществена роля в процесите на свободнорадикално окисление има и селенът, който е основен олигоелемент. Липсата на селен в храната води до редица заболявания, предимно сърдечно-съдови, намалява защитните свойства на организма. Антиоксидантните витамини повишават абсорбцията на селен в червата и спомагат за засилване на антиоксидантния защитен процес.

Важно е да се използват многобройни хранителни добавки. От последните най-ефективни се оказват рибеното масло, маслото от вечерна иглика, маслото от семена на касис, новозеландските миди, женшена, чесъна и меда. Специално място заемат витамините и микроелементите, сред които по-специално витамините Е, А и С и микроелементът селен, поради способността им да влияят върху процесите на свободнорадикално окисление в тъканите.

, , , ,

Важно е да се знае!

Хипоксията - кислородна недостатъчност, състояние, което възниква при недостатъчно снабдяване на тъканите на тялото с кислород или нарушение на неговото използване в процеса на биологично окисление, придружава много патологични състояния, като е компонент на тяхната патогенеза и се проявява клинично като хипоксичен синдром, който се основава на хипоксемия.