Beta lactam là một trong số đó. Phạm vi sử dụng kháng sinh beta-lactam
Để trích dẫn: Sidorenko S.V., Yakovlev S.V. KHÁNG SINH BETA-LACTAM // BC. 1997. Số 21. S. 2
Bài báo trình bày một phân tích chi tiết về nhóm nhiều chất kháng khuẩn nhất - kháng sinh beta-lactam, phân loại và đặc điểm vi sinh của chúng. Khuyến nghị cho việc sử dụng của họ trong thực hành lâm sàng được đưa ra.
Bài báo trình bày phân tích chi tiết về nhóm kháng sinh nhiều nhất là kháng sinh nhóm b-lactam, phân loại và đặc điểm vi sinh vật học của chúng. Khuyến nghị sử dụng lâm sàng của họ được đưa ra
sinh viên Sidorenko, Khoa Vi sinh và Hóa trị lâm sàng, Học viện Y khoa Nga về Đào tạo Sau đại học
sinh viên Yakovlev, Khoa Huyết học lâm sàng và Hồi sức tích cực, Học viện Y khoa Moscow. IM Sechenov
sinh viên Sidorenko, Khoa Vi sinh và Hóa trị lâm sàng, Học viện Y khoa Liên bang Nga đào tạo sau đại học
sinh viên Yakovlev, Khoa Huyết học Lâm sàng và Trị liệu Chăm sóc Chuyên sâu, I.M. Học viện Y khoa Sechenov Moscow
1. Phân loại và đặc tính vi sinh học của kháng sinh nhóm beta-lactam (BLA)
UAV là nền tảng của hóa trị liệu hiện đại, vì chúng chiếm vị trí hàng đầu hoặc quan trọng trong điều trị hầu hết các bệnh truyền nhiễm. Theo số lượng thuốc được sử dụng trong phòng khám, đây là nhóm lớn nhất trong số tất cả các chất kháng khuẩn. Sự đa dạng của chúng được giải thích là do mong muốn thu được các hợp chất mới có phổ hoạt động kháng khuẩn rộng hơn, các đặc tính dược động học được cải thiện và khả năng chống lại các cơ chế kháng vi sinh vật mới liên tục xuất hiện. Việc phân loại các UAV hiện đại (dựa trên cấu trúc hóa học của chúng) và các loại thuốc đăng ký tại Liên bang Nga được đưa ra trong Bảng 1.
1.1. Cơ chế hoạt động của UAV và khả năng kháng vi sinh vật đối với chúng
Một đoạn phổ biến trong cấu trúc hóa học của BLA là vòng beta-lactam; hoạt động vi sinh của các loại thuốc này có liên quan đến sự hiện diện của nó. Sơ đồ biểu diễn cơ chế hoạt động của UAV và khả năng chống lại vi sinh vật đối với chúng được thể hiện trong hình.
Do khả năng liên kết với penicillin (và các UAV khác), các enzyme này đã nhận được tên thứ hai - protein gắn penicillin(PSB). Các phân tử PSB liên kết chặt chẽ với màng tế bào chất của tế bào vi sinh vật, chúng thực hiện việc hình thành các liên kết ngang.
Sự liên kết của BLAH với PSB dẫn đến sự bất hoạt của chất này, sự ngừng phát triển và cái chết của tế bào vi sinh vật sau đó. Do đó, mức độ hoạt động của các UAV cụ thể liên quan đến từng vi sinh vật chủ yếu được xác định bởi ái lực (ái lực) của chúng đối với PSB. Đối với thực tế, điều quan trọng là ái lực của các phân tử tương tác càng thấp thì cần có nồng độ kháng sinh cao hơn để ức chế chức năng của enzym.
Bảng 1. Phân loại UAV hiện đại
| I. Penicillin | |||
| 1. Tự nhiên: benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin | |||
| 2. Bán tổng hợp | |||
| 2.1. Penicillinase ổn định | 2.2. Aminopenicillin | 2.3 Cacboxypenicilin | 2.4. Ureidopenicillin |
| methicillin | Thuoc ampicillin | carbenicillin | azlocillin |
| oxacillin | amoxicilin | ticarcillin | mezlocillin |
| piperacillin | |||
| II.Cephalosporin | |||
| thế hệ 1 | thế hệ II | thế hệ III | thế hệ IV |
| tiêm | tiêm | tiêm | tiêm |
| cephalothin | cefuroxim | cefotaxim | cefpir |
| céphaloridin | cefamandol | ceftriaxone | cepphiime |
| cefazolin | cefoxitin* | cefodizim | |
| miệng | cefotetan* | ceftizoxim | |
| cefalexin | cefmetazol* | cefoperazon** | |
| cefadroxil | miệng | cefpyramid** | |
| cephradin | cefaclor | ceftazidim** | |
| cefuroxim axetil | moxalactam | ||
| miệng | |||
| cefixime | |||
| cefpodoxim | |||
| ceftibuten | |||
| III. Thuốc kết hợp | IV. carbapenem | V. Monobactam | |
| ampicillin/sulbactam | imipenem | aztreonam | |
| amoxicilin/clavulanat | meropenem | ||
| ticarcillin/clavulanate | |||
| piperacillin/tazobactam | |||
| cefoperazon/sulbactam | |||
| Lưu ý: *thuốc có hoạt tính chống yếm khí rõ rệt (cephamycins); **các chế phẩm có hoạt tính rõ rệt chống lại P. aeruginosa và các vi sinh vật không lên men. |
|||
Tuy nhiên, để tương tác được với PSB, kháng sinh phải xâm nhập từ môi trường bên ngoài qua cấu trúc bên ngoài của vi sinh vật. Ở các vi sinh vật gram dương, vỏ và peptidoglycan không phải là rào cản đáng kể đối với sự khuếch tán BL. Lớp lipopolysacarit của vi khuẩn gram âm là một rào cản gần như không thể vượt qua đối với sự khuếch tán của UAV. Con đường duy nhất để BLA khuếch tán là các kênh porin của màng ngoài, là những cấu trúc hình phễu có bản chất là protein, và là con đường chính để vận chuyển chất dinh dưỡng vào trong tế bào vi khuẩn.
Yếu tố tiếp theo hạn chế khả năng tiếp cận của BLA với mục tiêu tác động là các enzym beta-lactamase, enzym thủy phân kháng sinh. Beta-lactamase có lẽ lần đầu tiên xuất hiện ở vi sinh vật đồng thời với khả năng tạo ra BLA là nhân tố vô hiệu hóa hoạt động của các chất kháng sinh được tổng hợp. Là kết quả của việc chuyển gen giữa các loài, beta-lactamase đã trở nên phổ biến trong các vi sinh vật khác nhau, bao gồm cả mầm bệnh. Ở vi sinh vật gram âm, beta-lactamase khu trú trong không gian chu chất; ở vi sinh vật gram dương, chúng khuếch tán tự do vào môi trường.
Các thuộc tính thực tế quan trọng của beta-lactamase bao gồm:
Hồ sơ chất nền(khả năng ưu tiên thủy phân một số UAV nhất định, chẳng hạn như penicillin hoặc cephalosporin, hoặc cả hai như nhau).
Nội địa hóa các gen mã hóa(plasmit hoặc nhiễm sắc thể). Đặc điểm này xác định dịch tễ học của kháng thuốc. Với sự định vị gen của plasmid, sự lan truyền kháng thuốc nhanh chóng giữa các loài và giữa các loài xảy ra, với sự định vị nhiễm sắc thể, sự lây lan của một dòng vô tính kháng thuốc được quan sát thấy.
kiểu biểu thức(cấu thành hoặc cảm ứng). Tại cấu thành loại, vi sinh vật tổng hợp beta-lactamase với tốc độ không đổi, với lượng enzyme tổng hợp cảm ứng tăng mạnh sau khi tiếp xúc với kháng sinh (cảm ứng).
nhạy cảm với chất ức chế. Các chất ức chế bao gồm các chất có bản chất beta-lactam có hoạt tính kháng khuẩn tối thiểu, nhưng có khả năng liên kết không thể đảo ngược với beta-lactamase và do đó ức chế hoạt động của chúng (ức chế tự sát). Kết quả là, với việc sử dụng đồng thời BLA và chất ức chế beta-lactamase cuối cùng bảo vệ kháng sinh khỏi bị thủy phân. Các dạng bào chế trong đó thuốc kháng sinh và chất ức chế beta-lactamase được kết hợp được gọi là beta-lactam kết hợp hoặc được bảo vệ. Ba chất ức chế đã được đưa vào thực hành lâm sàng: axit clavulanic, sulbactam và tazobactam. Thật không may, không phải tất cả các beta-lactamase đã biết đều nhạy cảm với hoạt động của chúng.
Trong số nhiều loại beta-lactamase, cần chọn ra một số nhóm có ý nghĩa thực tiễn lớn nhất.(Ban 2). Thông tin thêm về phân loại beta-lactamase hiện đại và ý nghĩa lâm sàng của chúng có thể được tìm thấy trong các bài tổng quan.
Vì peptidoglycan (mục tiêu hoạt động của BLA) là thành phần thiết yếu của tế bào vi sinh vật, nên tất cả các vi sinh vật đều ít nhiều nhạy cảm với các loại kháng sinh thuộc nhóm này. Tuy nhiên, trên thực tế, hoạt động thực sự của UAV bị giới hạn bởi nồng độ của chúng trong máu hoặc nguồn lây nhiễm. Nếu PBP không bị ức chế ở nồng độ kháng sinh thực sự có thể đạt được trong cơ thể con người, thì người ta nói đến khả năng kháng tự nhiên của vi sinh vật. Tuy nhiên, chỉ mycoplasma mới có khả năng kháng BLA tự nhiên thực sự, vì chúng thiếu peptidoglycan, mục tiêu của kháng sinh.
Ngoài mức độ nhạy cảm (hoặc kháng thuốc) tự nhiên, hiệu quả lâm sàng của UAV được xác định bởi sự hiện diện của kháng thuốc mắc phải ở vi sinh vật. Sức đề kháng mắc phải được hình thành bằng cách thay đổi một trong các thông số xác định mức độ nhạy cảm tự nhiên của vi sinh vật. Cơ chế của nó có thể là:
TÔI. Giảm ái lực của PSB đối với kháng sinh.
II. Giảm tính thấm của các cấu trúc bên ngoài của vi sinh vật.
III. Sự xuất hiện của beta-lactamase mới hoặc thay đổi kiểu biểu hiện của những beta-lactamase hiện có.
Những tác động này là kết quả của các sự kiện di truyền khác nhau: đột biến gen hiện có hoặc thu nhận gen mới.
1.2. Đặc điểm hoạt động vi sinh của UAV và phạm vi của chúng
vi sinh vật gram dương
Phần lớn các UAV có hoạt tính cao đối với các vi sinh vật Gram dương, ngoại trừ duy nhất là nhóm monobactam.
Streptococcus spp.
có mức độ nhạy cảm cao với UAV. Đồng thời, penicillin tự nhiên là hoạt động mạnh nhất, điều này có lý do để công nhận chúng là phương tiện được lựa chọn trong điều trị nhiễm trùng liên cầu khuẩn. Giữa các đại diện riêng lẻ của penicillin bán tổng hợp và cephalosporin, có một số khác biệt nhất định về mức độ hoạt động, nhưng không có lý do gì để coi chúng có ý nghĩa lâm sàng.
Trong số S. pyogenes, không có chủng nào kháng penicillin và theo đó, kháng các UAV khác, vẫn chưa được tìm thấy. Trong số các liên cầu khuẩn khác, tỷ lệ kháng thuốc có thể thay đổi đáng kể. Trong mọi trường hợp, nó liên quan đến việc sửa đổi PSB; việc sản xuất beta-lactamase trong liên cầu khuẩn không được phát hiện. Tầm quan trọng thực tế lớn nhất là sự lây lan của phế cầu khuẩn kháng penicillin ở một số vùng địa lý (Tây Ban Nha, Pháp, Hungary), tần suất kháng thuốc ở các mức độ khác nhau lên tới 60%. Các nghiên cứu quy mô lớn, đúng phương pháp về sự lan truyền kháng penicillin của pneumococci trên lãnh thổ Liên bang Nga chưa được thực hiện, tuy nhiên, dữ liệu hạn chế không đưa ra cơ sở để coi hiện tượng này là một vấn đề nghiêm trọng hiện nay. Nó không có nghĩa,rằng tình hình không thể thay đổi theo hướng tồi tệ hơn trong tương lai gần. Một số báo cáo chỉ ra xu hướng gia tăng tần suất kháng penicillin giữa liên cầu khuẩn nhóm B và Viridans, nhưng nhìn chung các phát hiện về các chủng như vậy vẫn rất hiếm.
Bảng 2. Đặc điểm của các beta-lactamase chính
| enzym | đặc trưng |
| Staphylococcal beta-lactamase, plasmid, lớp A | Thủy phân các penicillin tự nhiên và bán tổng hợp, ngoại trừ methicillin và oxacillin. |
| nhạy cảm với chất ức chế. | |
| Plasmid beta-lactamase của vi khuẩn gram âm phổ rộng, loại A | Thủy phân penicillin tự nhiên và bán tổng hợp, cephalosporin thế hệ thứ nhất. |
| nhạy cảm với chất ức chế. | |
| Plasmid beta-lactamase của vi khuẩn gram âm phổ mở rộng, loại A | Thủy phân penicillin tự nhiên và bán tổng hợp, cephalosporin thế hệ I-IV. |
| nhạy cảm với chất ức chế. | |
| Beta-lactamase nhiễm sắc thể của vi khuẩn gram âm, lớp C | Thủy phân penicillin tự nhiên và bán tổng hợp, cephalosporin thế hệ I - III. |
| Không nhạy cảm với chất ức chế. | |
| Beta-lactamase nhiễm sắc thể của vi khuẩn gram âm, loại A | Thủy phân các penicillin cephalosporin tự nhiên và bán tổng hợp thế hệ I - II. nhạy cảm với chất ức chế. |
| Beta-lactamase nhiễm sắc thể của vi khuẩn gram âm, lớp B | Thủy phân hiệu quả gần như tất cả các beta-lactam, kể cả carbapenem. Không nhạy cảm với chất ức chế. |
Rất khó để dự đoán tính nhạy cảm hoặc kháng thuốc của liên cầu khuẩn kháng penicillin đối với các UAV khác. Hoạt động thường được giữ lại bởi cephalosporin thế hệ thứ ba, carbapenem hầu như luôn luôn hoạt động. Penicillin bán tổng hợp và cephalosporin thế hệ I-II thường không có hoạt tính. Vì sự đề kháng của liên cầu khuẩn không liên quan đến việc sản xuất batalactamase, nên các thuốc được bảo vệ không có lợi thế. Vấn đề kháng chéo với BLA đã được nghiên cứu đầy đủ nhất đối với phế cầu khuẩn. Hiện tại, nó được coi là thích hợp khi phát hiện ra một chủng phế cầu khuẩn kháng penicillin, để đánh giá độ nhạy cảm của nó với các UAV khác bằng phương pháp pha loãng nối tiếp.
Enterococcus spp.
ít nhạy cảm hơn với BLA so với các vi sinh vật gram dương khác, điều này có liên quan đến việc giảm ái lực của PBP đối với các loại kháng sinh này. Enterococci được đặc trưng bởi sự khác biệt rõ rệt giữa các loài về độ nhạy cảm với UAV, độ nhạy cao nhất là đặc trưng của E. faecalis. E. faecium và các loài enterococci quý hiếm khác nên được coi là kháng tự nhiên, chúng tổng hợp một lượng PBP đáng kể, có ái lực thấp với BL.
Trong tất cả các BLAs, các cephalosporin thế hệ IV và carbapenem tự nhiên, amino-, ureidopenicillin, một phần có hoạt tính kháng khuẩn đường ruột có ý nghĩa lâm sàng (chống lại E. faecalis). Cephalosporin thế hệ I-III không có hoạt tính thực sự. Các loại thuốc được lựa chọn để điều trị nhiễm khuẩn đường ruột (E. faecalis) là aminopenicillins. Điều quan trọng cần lưu ý là UAV chống lại enterococci cho thấy chỉ có hoạt tính kìm khuẩn, tác dụng diệt khuẩn chỉ thể hiện khi kết hợp với aminoglycosid.
Staphylococcus spp.
(cả S. aureus và coagulase âm tính) cho thấy mức độ nhạy cảm tự nhiên cao với BLA, các aminopenicillins tự nhiên và tự nhiên có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) thấp nhất. Trong một loạt các cephalosporin từ thế hệ I đến III, hoạt động giảm nhẹ, nhưng điều này không có ý nghĩa lâm sàng. Các trường hợp ngoại lệ là các cephalosporin uống cefixime và ceftibuten, thực tế không có hoạt tính chống tụ cầu.
Staphylococci là những vi sinh vật đầu tiên, sự lây lan của kháng thuốc mắc phải trong số đó dẫn đến hiệu quả của liệu pháp truyền thống giảm mạnh.
Cơ chế tác dụng của kháng sinh nhóm beta-lactam. Một thành phần bắt buộc của màng ngoài của vi sinh vật nhân sơ (trừ mycoplasmas) là peptidoglycan, là một polyme sinh học bao gồm các chuỗi polysacarit song song. Khung peptidoglycan có được độ cứng khi các liên kết chéo được hình thành giữa các chuỗi polysacarit. Các liên kết chéo được hình thành thông qua các cầu nối axit amin, việc đóng các liên kết ngang được thực hiện nhờ các enzym carboxy- và transpeptidase (PSB). Kháng sinh beta-lactam có thể liên kết với vị trí hoạt động của enzyme và ức chế chức năng của nó. Hoạt động cụ thể của kháng sinh được xác định bởi sự hiện diện của vòng beta-lactam. Các gốc phụ xác định các tính năng dược động học, khả năng chống lại hoạt động của beta-lactamase và các đặc tính phụ khác.
Sau khi đưa penicillin vào thực hành y tế vào những năm 1940, chưa đầy 10 năm sau, tần suất kháng loại kháng sinh này ở một số bệnh viện đã lên tới 50%, và hiện nay hầu hết mọi nơi, kể cả ở Liên bang Nga, đã vượt quá 60-70%. Kháng thuốc hóa ra có liên quan đến việc sản xuất plasmid beta-lactamase và tương đối dễ dàng khắc phục nó bằng cách tạo ra penicillin bán tổng hợp (methicilin và oxacillin), cũng như kháng sinh cephalosporin kháng thủy phân enzyme. Amino-, carboxy- và ureidopenicillin bị các enzym này phá hủy hiệu quả như penicillin tự nhiên, đôi khi quan sát thấy sự thủy phân một phần của cephalosporin thế hệ III. Beta-lactamase của tụ cầu bị ức chế hiệu quả bởi các chất ức chế, đảm bảo hoạt tính cao của các penicillin được bảo vệ.
Tuy nhiên, ngay từ năm 1961, các báo cáo đầu tiên đã xuất hiện về việc phân lập staphylococci kháng methicillin (MRS), cả Staphylococcus aureus và coagulase âm tính. Kháng thuốc hóa ra có liên quan đến sự xuất hiện trong vi sinh vật của một PSB mới (PSB2a hoặc PSB2 "), không có ở các chủng nhạy cảm và có ái lực giảm đối với tất cả các BLA. Vì oxacillin thường được sử dụng để phát hiện kháng methicillin trong thực tế (nó ổn định hơn trong quá trình bảo quản), thuật ngữ này đồng nghĩa với "kháng oxacillin".
Bảng 3. Đặc điểm hoạt tính tự nhiên của kháng sinh beta-lactam và tần suất kháng thuốc mắc phải của các vi sinh vật chính có ý nghĩa lâm sàng
| vi sinh vật | Penicillin tự nhiên | Penicillinase ổn định penicillin | amino penicillin | Cilina carbonic sipenii | Penicillin Ureido | penicillin được bảo vệ | Cephalosporin thế hệ I | Cephalosporin thế hệ II | Cephalosporin thế hệ III | Cephalosporin thế hệ IV | đơn bactam | carba penema |
| liên cầu | ||||||||||||
| -pyogenes | ||||||||||||
| -viêm phổi | ||||||||||||
| -agalactiae | ||||||||||||
| -viridans nhóm | ||||||||||||
| Enterococcus faecalis | ||||||||||||
| phân cầu khuẩn | ||||||||||||
| Staphylococcus spp. (CÔ) | ||||||||||||
| Staphylococcus spp. (ÔNG) | ||||||||||||
| Neisseria spp. | ||||||||||||
| Moraxella spp. | ||||||||||||
| E.coli, Shigella spp. | ||||||||||||
| Salmonella spp., Proteus mirabilis | ||||||||||||
| Haemophilus spp. | ||||||||||||
| Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii, P. rettgeri. | ||||||||||||
| Pseudomonas spp. | ||||||||||||
| Bacteroides fragilis | ||||||||||||
| Lưu ý: ++ - hoạt động cao; + - hoạt động thực tế; +/- - hoạt động yếu; - - thiếu hoạt động; r - tần số kháng thu được từ các chủng đơn đến 5 - 10%; R - tần số kháng thu được từ 10 đến 50%; r-R - tần suất mắc phải tính kháng giữa các loài riêng lẻ trong nhóm thay đổi đáng kể, sự thay đổi đáng kể trong phân bố địa lý của tính kháng; MS - tụ cầu nhạy cảm với methicillin; MR - tụ cầu kháng methicillin; 1) - cefotetan, cefoxitin, cefmetazol có hoạt tính chống yếm khí thực sự; 2) - ceftazidime, cefoperazone, cefpyramid có hoạt tính kháng pseudomonas thực sự. | ||||||||||||
Trong các nghiên cứu in vitro, cephalosporin và carbapenem cho thấy hoạt tính khá cao đối với một số chủng MRS. Về mặt hình thức, theo giá trị MIC hoặc đường kính của vùng ức chế tăng trưởng, các chủng như vậy nên được đánh giá là nhạy cảm. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng khi có kháng methicillin, hiệu quả của tất cả các UAV đều giảm đáng kể, bất kể hoạt động trong ống nghiệm của chúng. Dựa trên những quan sát này, quan điểm được chấp nhận rộng rãi về việc giải thích kết quả đánh giá tính nhạy cảm với kháng sinh của tụ cầu như sau:
khi kháng oxacillin được phát hiện ở tụ cầu, không có UAV nào (bất kể hoạt động trong ống nghiệm của chúng) có thể được khuyến nghị để điều trị.
Đánh giá tính nhạy cảm với oxacillin là một điểm quan trọng trong việc lập kế hoạch điều trị nhiễm trùng tụ cầu.
Theo cách này:
- Trong các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi các chủng nhạy cảm với oxacillin và không sản xuất beta-lactamase (hiện nay rất hiếm), penicillin tự nhiên là thuốc được lựa chọn.
- Nếu tác nhân gây bệnh tạo ra beta-lactamase nhưng vẫn nhạy cảm với oxacillin, thì loại kháng sinh thứ hai là thuốc được lựa chọn. Các penicillin, cephalosporin và carbapenem được bảo vệ sẽ cho thấy hiệu quả gần như ngang nhau.
- Khi phát hiện các chủng kháng oxacillin, nên loại trừ việc sử dụng UAV. Do tần suất kháng cao của các chủng này với kháng sinh của các nhóm khác (macrolide, fluoroquinolones, aminoglycoside, v.v.), danh sách các loại thuốc thay thế bị hạn chế. Trong một số trường hợp, rifampin và axit fusidic có thể duy trì hoạt động, với những trường hợp ngoại lệ cực kỳ hiếm (các chủng S. haemoliticus kháng đơn lẻ đã được biết), kháng sinh glycopeptide có hoạt tính.
vi sinh vật gram âm
cầu khuẩn gram âm
Neisseria (meningitidis, gonorrhoeae) và Moraxella có độ nhạy tự nhiên cao đối với UAV. Màng ngoài của chúng không chỉ thấm vào cephalosporin và penicillin bán tổng hợp, mà còn với các chất tự nhiên (trên cơ sở này, các vi sinh vật được liệt kê khác với các vi sinh vật gram âm khác). Theo truyền thống, penicillin tự nhiên được coi là thuốc được lựa chọn trong điều trị nhiễm trùng do các vi sinh vật này gây ra, nhưng cephalosporin (chủ yếu thuộc thế hệ thứ ba) không thua kém chúng về hoạt tính vi sinh. Penicillin bán tổng hợp khá tích cực, ngoại trừ oxacillin và methicillin.
Trong tỷ lệ kháng thuốc mắc phải liên quan đến việc sản xuất plasmid beta-lactamase loại A, người ta quan sát thấy sự khác biệt rõ rệt giữa các cầu khuẩn Gram âm. Thông thường, việc sản xuất plasmid beta-lactamase có phổ rộng được phát hiện ở Moraxella cattarhalis (lên tới 60-80% số chủng), các enzym thủy phân penicillin tự nhiên và bán tổng hợp, cephalosporin của thế hệ đầu tiên. Các UA khác (cephalosporin thế hệ II-III, penicillin được bảo vệ, carbapenem và monobactam) vẫn có hoạt tính cao.
Có sự gia tăng tần suất sản xuất beta-lactamase với các đặc tính tương tự như được mô tả trước đó ở N. gonorrhoeae, làm giảm vai trò của penicillin như một phương tiện được lựa chọn trong điều trị bệnh lậu và đưa cephalosporin thế hệ thứ ba lên vị trí đầu tiên .
Ngược lại với điều trên, việc sản xuất beta-lactamase ở N. meningitidis là cực kỳ hiếm; các chủng giảm độ nhạy cảm với penicillin do biến đổi PBP và giảm tính thấm của màng ngoài đã được mô tả. Giá trị của penicillin như là thuốc được lựa chọn trong điều trị nhiễm trùng não mô cầu vẫn còn.
trực khuẩn gram âm
Khi mô tả hoạt động tự nhiên của BLA chống lại vi khuẩn gram âm (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, v.v.), cần phải tập trung vào một số đặc điểm của các vi sinh vật này. Trước hết, vì màng ngoài của chúng thấm kém với penicillin tự nhiên, nên những loại kháng sinh này không quan trọng trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng tương ứng.
Tính chất cơ bản quan trọng thứ hai của gram âm que là sự hiện diện trong nhiễm sắc thể của chúng các gen mã hóa beta-lactamase loại A hoặc C. Beta-lactamase nhiễm sắc thể không được phát hiện ở các vi sinh vật thuộc chi Salmonella.
Chính khả năng tổng hợp beta-lactamase của nhiễm sắc thể và bản chất của nó (cấu thành hoặc cảm ứng) quyết định mức độ nhạy cảm tự nhiên của trực khuẩn gram âm. đến BLA. Tùy thuộc vào loại biểu hiện của beta-lactamase nhiễm sắc thể, vi sinh vật có thể được chia thành nhiều nhóm.
E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp.
thuộc nhóm đầu tiên, việc sản xuất beta-lactamase nhiễm sắc thể loại C của chúng không được phát hiện hoặc được phát hiện với số lượng tối thiểu (mức độ sản xuất cấu thành thấp). Chúng có độ nhạy tự nhiên với tất cả các UAV, ngoại trừ penicillin ổn định penicillinase tự nhiên và bán tổng hợp; độ nhạy cảm với cephalosporin thế hệ đầu tiên khác nhau. Haemophilus spp. với cephalosporin của thế hệ đầu tiên không nhạy cảm.
Tuy nhiên, hoạt động thực sự của amino-, carboxy-, ureidopenicillin và cephalosporin của thế hệ đầu tiên bị hạn chế do sự lan rộng của tình trạng kháng thuốc mắc phải liên quan đến việc sản xuất beta-lactamase phổ rộng. Tần suất phát hiện của chúng trong E.coli. Proteus mirabilis trên lãnh thổ Liên bang Nga trong một số trường hợp (đặc biệt là nhiễm trùng bệnh viện) đạt 50%. Penicillin được bảo vệ vẫn hoạt động chống lại các chủng như vậy. Do đó, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng và bản chất của nhiễm trùng (bệnh viện hoặc cộng đồng), các penicillin hoặc cephalosporin được bảo vệ của thế hệ II-III có thể là phương tiện được lựa chọn để điều trị theo kinh nghiệm các bệnh nhiễm trùng do vi sinh vật thuộc nhóm này gây ra.
Cần lưu ý rằng trong bệnh shigellosis và salmoonellosis đường ruột, chỉ aminopenicillin có ý nghĩa lâm sàng thực sự trong số các beta-lactam, nhưng vai trò của chúng liên quan đến sự lan truyền của beta-lactamase phổ rộng bị giảm và fluoroquinolones là một chất thay thế thực sự. Cephalosporin thế hệ thứ ba nên được coi là phương pháp điều trị được lựa chọn để điều trị bệnh nhiễm khuẩn salmonella tổng quát từ UAV (beta-lactamase phổ mở rộng thủy phân các kháng sinh này vẫn còn hiếm).
Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversuscũng tạo ra một lượng nhỏ beta-lactamase nhiễm sắc thể loại A. Mặc dù mức độ sản xuất thấp, các enzym này thủy phân amino-, carboxy- và một phần ureidopenicillins, cũng như cephalosporin thế hệ thứ nhất. P. Vulgaris beta-lactamase thủy phân hiệu quả các cephalosporin thế hệ thứ hai. Do đó, các vi sinh vật được liệt kê có độ nhạy tự nhiên thực sự đối với cephalosporin thế hệ III-IV, penicillin được bảo vệ, monobactam và carbapenem.
Cơ chế chính của kháng thuốc mắc phải là sản xuất beta-lactamase plasmid phổ rộng và phổ rộng. Loại thứ hai hạn chế hoạt động của không chỉ penicillin bán tổng hợp, mà cả cephalosporin thế hệ III-IV. Khá thường xuyên có những đợt bùng phát nhiễm trùng bệnh viện do các chủng Klebsiella spp. và các vi sinh vật khác tạo ra các beta-lactamase này, trong khi quan sát thấy sự phân bố mạnh mẽ giữa các loài của các yếu tố quyết định tính kháng thuốc. Việc điều trị các bệnh nhiễm trùng như vậy rất phức tạp bởi thực tế là các phương pháp tiêu chuẩn để đánh giá tính nhạy cảm với kháng sinh trong một tỷ lệ đáng kể các trường hợp (lên đến 30%) không tiết lộ cơ chế kháng thuốc này. Hiện tại, câu hỏi làm thế nào các penicillin được bảo vệ có hiệu quả chống lại nhiễm trùng do các chủng tạo ra beta-lactamase phổ rộng vẫn chưa được giải quyết.
Nói chung, cephalosporin thế hệ thứ ba có hiệu quả cao trong các bệnh nhiễm trùng mắc phải tại cộng đồng do nhóm vi sinh vật này gây ra, trong khi việc dự đoán hiệu quả của chúng đối với các bệnh nhiễm trùng bệnh viện mà không có xét nghiệm là rất khó. Tình hình trở nên phức tạp bởi thực tế là Klebsiella đã mô tả khả năng kháng carbapenem..
Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii và P. rettgeri(mầm bệnh bệnh viện điển hình) là một trong những nhóm khó điều trị nhất của UAV. Các vi sinh vật này có thể tạo ra beta-lactamase nhiễm sắc thể loại C. Vì hầu hết các UAV bị phá hủy bởi các enzym này nên mức độ nhạy cảm tự nhiên của vi khuẩn được xác định bởi khả năng cảm ứng tổng hợp kháng sinh. Vì aminopenicillin, cephalosporin thế hệ thứ nhất là chất gây cảm ứng mạnh nên vi sinh vật kháng lại chúng. Các cephalosporin thế hệ thứ hai gây ra beta-lactamase nhiễm sắc thể loại C ở mức độ thấp hơn, mức độ hoạt động của chúng gần với mức trung bình, nhưng chúng không thể được coi là phương tiện được lựa chọn để điều trị các bệnh nhiễm trùng do nhóm vi sinh vật này gây ra. Các cephalosporin thế hệ III-IV, monobactam, carboxy- và ureidopenicillin gây ra một chút sự tổng hợp beta-lactamase nhiễm sắc thể và do đó, thể hiện hoạt tính cao. Carbapenem là chất gây cảm ứng mạnh, nhưng chúng chống lại hoạt động của các enzym, điều này thể hiện ở hoạt tính tự nhiên cao của chúng.
Trong số các cơ chế kháng thuốc mắc phải ở nhóm vi sinh vật này, plasmid beta-lactamase có phổ rộng và mở rộng, cũng như tăng sản xuất beta-lactamase nhiễm sắc thể, có tầm quan trọng hàng đầu. Hiện tượng sản xuất quá mức có liên quan đến đột biến ở các vùng điều hòa của bộ gen, dẫn đến giảm tổng hợp enzyme. Tầm quan trọng đặc biệt của cơ chế kháng thuốc này được giải thích là do nó được hình thành với tần suất khá cao trong quá trình điều trị bằng cephalosporin thế hệ III ở những bệnh nhân bị viêm phổi nặng mắc phải tại bệnh viện hoặc nhiễm khuẩn huyết do Enterobacter spp. và Serratia marcescens (lựa chọn các tác nhân siêu sản xuất đột biến dựa trên nền tảng của việc loại bỏ các vi sinh vật nhạy cảm). Các UAV duy nhất duy trì hoạt động chống lại các chủng siêu vi khuẩn là cephalosporin thế hệ IV và carbapenem.
Sự đa dạng của các cơ chế kháng thuốc có thể có trong nhóm mầm bệnh được xem xét và khả năng kết hợp của chúng khiến việc lập kế hoạch điều trị theo kinh nghiệm trở nên vô cùng khó khăn. Cho đến nay, ngay cả carbapenem cũng không thể được coi là thuốc có hoạt tính tuyệt đối (các chủng S. marcescens và Enterobacter đơn lẻ đã được mô tả là kháng carbapenem do sản xuất carbapenemase).
vi sinh vật không lên men
Các vi sinh vật có khả năng chống lại nhiều UAV một cách tự nhiên bao gồm Pseudomonas spp. (chủ yếu là P. aeruginosa), Acinetobacter spp. và các vi khuẩn không lên men khác, có liên quan đến tính thấm thấp của cấu trúc bên ngoài của chúng và việc sản xuất beta-lactamase nhiễm sắc thể loại C. Carboxy- và ureidopenicillins, một số cephalosporin thế hệ thứ ba (ceftazidime, cefoperazone, cefpiramide), monobactam và carbapenem (meropenem hơi vượt trội so với imipenem). Tính kháng thu được của các vi sinh vật này có thể liên quan đến nhiều cơ chế: sản xuất beta-lactamase plasmid phổ rộng và mở rộng, metallicoenzyme, sản xuất quá mức beta-lactamase nhiễm sắc thể và giảm tính thấm, thường quan sát thấy sự kết hợp của một số cơ chế. Trên thực tế, điều này dẫn đến sự xuất hiện và lan rộng của các chủng kháng tất cả các UAV. Trong số các pseudomonad, có thể hình thành khả năng kháng riêng lẻ với imipenem, liên quan đến sự vi phạm cấu trúc của D2 porin, đây là con đường duy nhất để vận chuyển loại kháng sinh này; những chủng như vậy thường vẫn nhạy cảm với meropenem.
Trong một số điều kiện nhất định (thường xuyên hơn ở các đơn vị chăm sóc đặc biệt và đơn vị chăm sóc đặc biệt), dựa trên nền tảng của việc sử dụng carbapenem, có phổ tác dụng rộng nhất có thể, do loại bỏ các vi sinh vật nhạy cảm, có thể chọn loài tạo ra beta-lactamase loại B (metalloenzyme) và kết quả là thể hiện khả năng kháng tự nhiên đối với các loại kháng sinh này. Những vi sinh vật như vậy bao gồm Stenotphomonas maltophillia, một số loài Flavobacterium.
vi sinh vật kỵ khí
Bacteroides fragilis
và các vi sinh vật liên quan thể hiện sức đề kháng tự nhiên đủ cao đối với UAV. Hầu hết các vi khuẩn kỵ khí khác rất nhạy cảm với UAV, bao gồm cả penicillin tự nhiên. Clostridium difficile có khả năng chống lại tất cả các UAV.
Tính kháng của B. fragilis chủ yếu được xác định bởi việc sản xuất beta-lactamase của nhiễm sắc thể loại A. Do khả năng kháng thủy phân, các kháng sinh cefamycin (cefotetan, cefoxitin và cefmetazole) có hoạt tính chống yếm khí đáng kể về mặt lâm sàng. Các beta-lactam và carbapenem được bảo vệ cũng có hoạt tính cao, các trường hợp đề kháng với chúng là cực kỳ hiếm.
Trước khi xem xét việc sử dụng BLA trên lâm sàng, cần lưu ý rằng nếu đối với các bệnh nhiễm trùng mắc phải trong cộng đồng, mức độ và cơ chế kháng thuốc mắc phải của các tác nhân gây bệnh có thể được dự đoán khá chính xác cho các khu vực địa lý rộng lớn trên cơ sở các nghiên cứu đặc biệt, thì đối với các bệnh nhiễm trùng bệnh viện, các chỉ số này có thể là duy nhất cho từng bệnh viện ngay cả trong một bệnh viện. Do đó, nếu trong trường hợp nhiễm trùng mắc phải tại cộng đồng, việc chứng minh liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm hiệu quả dường như là một nhiệm vụ rất thực tế, thì trong nhiễm trùng bệnh viện, xác suất hiệu quả của liệu pháp theo kinh nghiệm giảm mạnh và theo đó, tầm quan trọng của các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm tăng lên.
2. Ứng dụng lâm sàng của UAV
penicillin tự nhiên
Chúng là những loại thuốc được lựa chọn trong điều trị nhiễm trùng liên cầu, phế cầu, não mô cầu và lậu cầu. Trong những năm gần đây, tần suất các chủng phế cầu khuẩn và gonococci kháng thuốc với benzylpenicillin đã tăng lên, do đó, trong điều trị theo kinh nghiệm các bệnh do các vi sinh vật này gây ra, nên sử dụng các loại thuốc khác (cephalosporin thế hệ thứ ba, macrolide). ); benzylpenicillin có thể được sử dụng khi độ nhạy của S. pneumoniae và N. gonorrhoeae đã được thiết lập.
Benzylpenicillin có sẵn ở dạng muối natri và kali để dùng ngoài đường tiêu hóa (thuốc kháng sinh bị phá hủy bởi axit dạ dày khi uống). Muối kali của benzylpenicillin chứa một lượng lớn kali (1,7 meq trong 1 triệu đơn vị), và do đó liều lượng lớn của dạng bào chế penicillin này là không mong muốn ở bệnh nhân suy thận. Benzylpenicillin nhanh chóng được bài tiết ra khỏi cơ thể, vì vậy cần phải dùng thuốc thường xuyên (từ 4 đến 6 lần một ngày, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng và liều lượng). Liều lớn benzylpenicillin (20-30 triệu đơn vị mỗi ngày) được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng do các vi sinh vật nhạy cảm gây ra: viêm màng não, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, hoại thư khí. Liều trung bình của thuốc (10-18 triệu đơn vị mỗi ngày) được sử dụng trong điều trị viêm phổi do hít hoặc áp xe phổi do liên cầu khuẩn nhóm A hoặc cầu khuẩn kỵ khí gây ra, cũng như kết hợp với aminoglycoside trong điều trị nhiễm trùng đường ruột (viêm nội tâm mạc) . Liều nhỏ benzylpenicillin (4-8 triệu đơn vị mỗi ngày) được sử dụng trong điều trị viêm phổi do phế cầu khuẩn.
Liều cao benzylpenicillin cũng có thể được dùng cho nhiễm trùng Listeria, nhưng ampicillin được ưu tiên hơn trong trường hợp này. Không nên sử dụng benzylpenicillin với liều hàng ngày hơn 30 triệu đơn vị do nguy cơ phát triển các biểu hiện độc hại từ hệ thống thần kinh trung ương (co giật).
Các chế phẩm penicillin tác dụng kéo dài (benzathinepenicillin hoặc bicillin) được sử dụng để ngăn ngừa bệnh thấp khớp và điều trị bệnh giang mai.
Phenoxymethylpenicillin không bị phá hủy bởi axit clohydric của dạ dày, nó được dùng bằng đường uống. So với benzylpenicillin, nó ít hoạt động hơn trong bệnh lậu. Thường được sử dụng trong thực hành ngoại trú ở trẻ em trong điều trị nhiễm trùng nhẹ đường hô hấp trên (viêm amidan, viêm họng), khoang miệng, viêm phổi do phế cầu khuẩn.
Penicillin ổn định với penicillin
Phổ tác dụng kháng khuẩn của các loại thuốc này tương tự như penicillin tự nhiên, nhưng chúng kém hơn chúng về hoạt tính kháng khuẩn. Ưu điểm duy nhất là tính ổn định chống lại beta-lactamase của tụ cầu, và do đó, các penicillin bán tổng hợp này được coi là thuốc được lựa chọn trong điều trị nhiễm trùng tụ cầu đã được chứng minh hoặc nghi ngờ (da và mô mềm, xương và khớp, viêm nội tâm mạc và áp xe não). Methicillin hiện không được khuyến cáo sử dụng trong thực hành lâm sàng, vì ở 2-10% bệnh nhân, nó dẫn đến sự phát triển của viêm thận kẽ. Oxacillin, không thua kém về hoạt tính kháng khuẩn so với methicillin, được dung nạp tốt hơn. Khi uống oxacillin trong máu, nồng độ không cao được tạo ra, do đó, nó chỉ nên được sử dụng ngoài đường tiêu hóa, và đối với đường uống, nên sử dụng cloxacillin hoặc dicloxacillin. Thức ăn làm giảm hấp thu các thuốc này nên tốt hơn nên uống trước bữa ăn. Oxacillin, cloxacillin và dicloxacillin được bài tiết qua nước tiểu và mật, do đó, ở bệnh nhân suy thận, quá trình bài tiết các thuốc này không bị chậm lại đáng kể và chúng có thể được kê đơn với liều lượng không đổi.
Aminopenicillin
Ampicillin và amoxicillin được đặc trưng bởi cùng một phổ hoạt động kháng khuẩn. Ampicillin được sử dụng bằng đường tiêm và đường uống, amoxicillin - chỉ bên trong. Ampicillin được hấp thu kém khi uống (sinh khả dụng là 20-40%), và do đó nồng độ không cao được tạo ra trong máu và các mô; Ngoài ra, lượng thức ăn làm giảm đáng kể sự hấp thu ampicillin. Amoxicillin được hấp thu tốt hơn nhiều (sinh khả dụng là 80-70%), bất kể lượng thức ăn ăn vào, nồng độ cao hơn và ổn định hơn được tạo ra trong máu và các mô.
Amoxicillin được bài tiết ra khỏi cơ thể chậm hơn, do đó, cần dùng liều ít hơn (cứ sau 8 giờ) so với ampicillin (cứ sau 6 giờ). Ngoài ra, amoxicillin ít gây rối loạn vi khuẩn đường ruột và tiêu chảy. Do những ưu điểm này, khi kê đơn thuốc uống để điều trị các bệnh nhiễm trùng không nặng, nên sử dụng amoxicillin.
Ampicillin chủ yếu được sử dụng ngoài đường tiêu hóa để điều trị các bệnh nhiễm trùng cấp tính không biến chứng mắc phải ở cộng đồng về đường hô hấp và đường tiết niệu, kết hợp với aminoglycoside - trong điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng do enterococci (viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng huyết), não mô cầu, Haemophilus influenzae và Listeria (viêm màng não). ). Bên trong ampicillin được quy định trong điều trị bệnh kiết lỵ do vi khuẩn.
Amoxicillin được coi là thuốc đầu tay trong thực hành ngoại trú trong điều trị nhiễm trùng cấp tính đường hô hấp trên (viêm xoang, viêm tai giữa), đường hô hấp dưới (viêm phế quản cấp do vi khuẩn, viêm phổi do vi khuẩn mắc phải ở cộng đồng), đường tiết niệu (viêm bàng quang cấp, viêm bể thận cấp tính, nhiễm khuẩn niệu không triệu chứng), một số bệnh nhiễm trùng đường ruột (sốt thương hàn, nhiễm khuẩn salmonella), cũng như trong các can thiệp nha khoa để phòng ngừa viêm nội tâm mạc do vi khuẩn.
Không nên kê toa aminopenicillin để điều trị nhiễm trùng mãn tính hoặc nhiễm trùng bệnh viện đường hô hấp hoặc tiết niệu, vì có sự gia tăng tần suất các chủng vi khuẩn kháng thuốc này. Trong trường hợp này, tốt hơn là sử dụng các chế phẩm kết hợp aminopenicillin với chất ức chế beta-lactamase - co-amoxiclav (amoxicillin + axit clavulanic) hoặc ampicillin + sulbactam.
Penicillin kháng pseudomonal
Tùy thuộc vào cấu trúc hóa học, carboxypenicilin (carbenicillin, ticarcillin) và ureidopenicillin (piperacillin, azlocillin, mezlocillin) được phân lập. Hoạt tính kháng khuẩn của carboxypenicillins và ureidopenicillins là như nhau, ngoại trừ Klebsiella spp. (cái sau tích cực hơn). Một đặc điểm khác biệt về phổ kháng khuẩn của các penicillin này là hoạt tính của chúng đối với P. aeruginosa. Theo hành động trên Pseudomonas aeruginosa, các loại thuốc này được sắp xếp theo thứ tự sau:
azlocillin = piperacillin > mezlocillin = ticarcillin > carbenicillin.
Các chỉ định chính cho việc kê đơn carboxypenicillin và ureidopenicillin là nhiễm trùng bệnh viện nặng ở nhiều vị trí khác nhau (đường hô hấp, đường tiết niệu, trong ổ bụng, phụ khoa) do các vi sinh vật nhạy cảm gây ra. Thông thường, những loại thuốc này (kết hợp
Kháng sinh beta-lactam (BLA) là cơ sở của liệu pháp hiện đại đối với các bệnh truyền nhiễm. Chúng được đặc trưng bởi hoạt tính lâm sàng cao, độc tính tương đối thấp và phổ tác dụng rộng.
Cơ sở của cấu trúc của tất cả các đại diện của nhóm này là vòng beta-lactam. Ông cũng xác định các đặc tính kháng khuẩn, bao gồm ngăn chặn sự tổng hợp của màng tế bào vi khuẩn.
Cấu trúc hóa học phổ biến của các beta-lactam cũng quyết định khả năng dị ứng chéo với các thuốc thuộc nhóm này.
Hoạt động kháng khuẩn và biểu hiện kháng thuốc
Làm thế nào để kháng sinh beta lactam vô hiệu hóa vi khuẩn? Cơ chế hoạt động của chúng là gì? Tế bào vi sinh vật chứa các enzyme transpeptidase và carboxypeptidase, với sự trợ giúp của chúng kết nối các chuỗi peptidoglycan, chất chính của màng. Những enzym này còn được gọi là protein gắn penicillin (PBP) vì khả năng dễ dàng tạo phức với penicillin và các thuốc beta-lactam khác.
Phức hợp BLA + PSB ngăn chặn tính toàn vẹn của cấu trúc peptidoglycan, màng bị phá hủy và vi khuẩn chắc chắn sẽ chết.
Hoạt động của BLA chống lại vi khuẩn phụ thuộc vào các đặc tính ái lực, tức là ái lực với PSB. Ái lực này và tốc độ hình thành phức hợp càng cao thì nồng độ kháng sinh cần thiết để ức chế nhiễm trùng càng thấp và ngược lại.
Sự ra đời của penicillin vào những năm 1940 đã tạo ra một cuộc cách mạng trong việc điều trị các bệnh truyền nhiễm và viêm nhiễm do các vi sinh vật khác nhau gây ra, đồng thời cứu sống nhiều người, kể cả trong điều kiện chiến tranh. Trong một thời gian, người ta tin rằng một loại thuốc chữa bách bệnh đã được tìm thấy.
Tuy nhiên, trong mười năm tới, hiệu quả của penicillin đối với toàn bộ nhóm vi khuẩn đã giảm một nửa.
Ngày nay, khả năng kháng loại kháng sinh này đã tăng lên 60-70%. Ở các khu vực khác nhau, những con số này có thể thay đổi đáng kể.
Các chủng liên cầu, tụ cầu và các vi khuẩn khác gây ra các dạng nhiễm trùng bệnh viện nghiêm trọng đã trở thành tai họa của các khoa điều trị nội trú. Ngay cả trong cùng một thành phố, họ có thể khác nhau và phản ứng khác nhau với liệu pháp kháng sinh.
Điều gì gây ra tình trạng kháng kháng sinh beta-lactam? Hóa ra là để đáp ứng với việc sử dụng chúng, vi khuẩn đã có thể tạo ra các enzym beta-lactamase để thủy phân BLA.
Việc tạo ra các penicillin bán tổng hợp và cephalosporin đã giúp giải quyết vấn đề này trong một thời gian, vì chúng không trải qua quá trình thủy phân enzyme. Giải pháp được tìm thấy trong việc tạo ra các loại thuốc được bảo vệ. Sự ra đời của các chất ức chế beta-lactamase giúp vô hiệu hóa các enzym này và kháng sinh tự do liên kết với PBP của tế bào vi sinh vật.
Nhưng sự xuất hiện của các đột biến mới của các chủng vi sinh vật dẫn đến sự xuất hiện của các loại beta-lactamase mới phá hủy trung tâm hoạt động của kháng sinh. Nguồn kháng thuốc chính của vi sinh vật là do lạm dụng kháng sinh, cụ thể là:
Trong những điều kiện này, mầm bệnh phát triển sức đề kháng và nhiễm trùng tiếp theo sẽ khiến chúng kháng thuốc kháng sinh.
Có thể nói rằng trong một số trường hợp, nỗ lực của những người tạo ra thuốc kháng sinh mới là nhằm mục đích đi trước đón đầu, nhưng thường thì cần phải tìm cách khắc phục những thay đổi về khả năng kháng thuốc của vi sinh vật đã xảy ra.
Sự đơn giản của vi khuẩn khiến khả năng tiến hóa của chúng hầu như vô hạn. Kháng sinh mới trong một thời gian trở thành rào cản đối với sự tồn tại của vi khuẩn. Nhưng những người không chết phát triển các phương pháp bảo vệ khác.
phân loại UAV
Kháng sinh beta-lactam bao gồm cả thuốc tự nhiên và thuốc tổng hợp. Ngoài ra, các dạng kết hợp đã được tạo ra trong đó hoạt chất được bảo vệ bổ sung khỏi các enzym do vi sinh vật tạo ra và ngăn chặn hoạt động của kháng sinh.
Danh sách bắt đầu với penicillin được phát hiện vào những năm 40 của thế kỷ trước, cũng thuộc nhóm beta-lactam:
Các tính năng sử dụng và chống chỉ định
Phạm vi của UAV trong điều trị nhiễm trùng vẫn còn cao. Một số loại kháng sinh có thể hoạt động lâm sàng chống lại cùng loại vi sinh vật gây bệnh.
Để chọn phương pháp điều trị tối ưu, họ được hướng dẫn theo phương pháp sau:
Khó khăn trong việc lựa chọn một loại thuốc phù hợp không chỉ nằm ở tính chọn lọc của tác dụng đối với một mầm bệnh cụ thể mà còn tính đến khả năng kháng thuốc cũng như các tác dụng phụ.
Từ đó tuân theo quy tắc quan trọng nhất: chỉ có bác sĩ kê đơn điều trị bằng kháng sinh, bệnh nhân phải tuân thủ đầy đủ liều lượng quy định, khoảng cách giữa các liều và thời gian của khóa học.
Thuốc kháng sinh beta-lactam chủ yếu dùng ngoài đường tiêu hóa. Nhờ đó có thể đạt được nồng độ tối đa đủ để ức chế mầm bệnh. Cơ chế đào thải UAV là qua thận.
Nếu một bệnh nhân đã có phản ứng dị ứng với một trong các loại kháng sinh beta-lactam, thì phản ứng đó sẽ xảy ra với những người khác. Các biểu hiện dị ứng là nhẹ, dưới dạng phát ban, ngứa và cũng nghiêm trọng, phù Quincke và có thể cần các biện pháp chống sốc.
Các tác dụng phụ khác là ức chế hệ vi sinh đường ruột bình thường, xuất hiện rối loạn tiêu hóa ở dạng buồn nôn, nôn, phân lỏng. Nếu một phản ứng xảy ra từ hệ thống thần kinh, có thể run tay, chóng mặt và co giật. Tất cả điều này khẳng định sự cần thiết phải kiểm soát y tế đối với việc bổ nhiệm và uống thuốc trong nhóm này.
b-Lactam là loại kháng sinh đầu tiên được sử dụng trong y học, và trên thực tế, chúng đã tạo ra kỷ nguyên hóa trị liệu kháng khuẩn hiện đại. Loại kháng sinh đầu tiên là benzylpenicillin, bắt đầu được sử dụng trong lâm sàng vào năm 1941. Vào cuối những năm 50, các penicillin bán tổng hợp đầu tiên được tổng hợp, đầu những năm 60 là cephalosporin và giữa những năm 80 là carbapenem.
Trong những năm qua, hơn 70 loại kháng sinh thuộc nhóm này đã được tổng hợp, nhưng hiện tại có khoảng 30 loại thuốc thực sự được sử dụng trong y học. Trong hơn nửa thế kỷ lịch sử, nhiều b-lactam đã bị loại khỏi sử dụng thực tế, nhưng những loại còn lại vẫn giữ vị trí hàng đầu trong nhiều lĩnh vực hóa trị liệu chống vi trùng, mặc dù vị trí của chúng trong một số bệnh truyền nhiễm đã thay đổi. Tuy nhiên, cho đến nay, thuốc kháng sinh thuộc nhóm này được kê đơn phổ biến nhất cả trong thực hành ngoại trú và trong bệnh viện. Tổng quan này trình bày một quan điểm hiện đại về vị trí của kháng sinh b-lactam trong hóa trị liệu kháng vi trùng, nhấn mạnh vào các đặc điểm của hoạt tính kháng vi sinh vật và khả năng kháng thuốc của từng loại thuốc và chỉ định vị trí ưu tiên của chúng trong phác đồ điều trị (phương tiện lựa chọn hoặc tuyến đầu). Một nỗ lực cũng đã được thực hiện để trình bày một đặc tính so sánh có trọng số của từng loại thuốc tương tự nhau về phổ hoạt động chống vi trùng.
b-Lactams (kháng sinh b-lactam) bao gồm một nhóm lớn các loại thuốc có vòng b-lactam. Chúng bao gồm penicillin, cephalosporin, carbapenem, monobactam. Một nhóm riêng biệt bao gồm các chế phẩm kết hợp bao gồm kháng sinh b-lactam (penicillin, cephalosporin) và chất ức chế b-lactamase (axit clavulanic, sulbactam, tazobactam) và được gọi là "b-lactam được bảo vệ bởi chất ức chế".
Hoạt động kháng khuẩn
b-Lactams có phổ hoạt động kháng khuẩn rộng, bao gồm cả vi sinh vật gram dương và gram âm. Mycoplasmas đề kháng tự nhiên với b-lactam. b-Lactam không tác động lên các vi sinh vật khu trú bên trong tế bào mà thuốc không xâm nhập tốt (chlamydia, rickettsia, legionella, brucella, v.v.). Hầu hết các b-lactam không có tác dụng đối với vi khuẩn kỵ khí. Staphylococci kháng methicillin cũng kháng tất cả các b-lactam.
Dữ liệu về hoạt động tự nhiên của b-lactam chống lại các vi sinh vật có ý nghĩa lâm sàng và thông tin chỉ dẫn về khả năng kháng từng loại kháng sinh mắc phải của chúng được đưa ra trong bảng.
Cơ chế hoạt động và sức đề kháng
Các thuộc tính riêng của từng b-lactam được xác định bởi:
- ái lực (ái lực) với protein gắn penicillin (PSB);
- khả năng xâm nhập vào các cấu trúc bên ngoài của vi sinh vật;
- khả năng chống lại sự thủy phân bởi b-lactamase.
Đích tác dụng của kháng sinh nhóm b-lactam trong tế bào vi sinh vật là PSB, enzym tham gia tổng hợp thành phần chính cấu tạo nên màng ngoài của vi sinh vật (peptidoglycan); liên kết của b-lactam với PBP dẫn đến vô hiệu hóa PBP, ngừng tăng trưởng và sau đó là cái chết của tế bào vi sinh vật.
b-Lactam tự do xâm nhập qua vỏ nang và peptidoglycan vào trong tế bào vi sinh vật gram dương. b-Lactam không đi qua màng ngoài của vi khuẩn gram âm và sự xâm nhập vào tế bào được thực hiện thông qua các kênh porin của màng ngoài.
Khả năng tiếp cận của kháng sinh b-lactam với PSB bị hạn chế bởi các enzym - b-lactamase, làm bất hoạt kháng sinh. Các chất đặc biệt đã được tạo ra để bảo vệ kháng sinh b-lactam khỏi tác động phá hủy của b-lactamase (chất ức chế b-lactamase). Các dạng bào chế trong đó thuốc kháng sinh và chất ức chế b-lactamase được kết hợp được gọi là "b-lactam được bảo vệ bởi chất ức chế".
Ngoài tính nhạy cảm (hoặc đề kháng) tự nhiên, hiệu quả lâm sàng của b-lactam được xác định bởi sự đề kháng mắc phải, các cơ chế có thể là:
- giảm ái lực của PSB đối với b-lactam;
- giảm tính thấm của các cấu trúc bên ngoài của vi sinh vật đối với b-lactam;
- sự xuất hiện của b-lactamase mới hoặc thay đổi biểu hiện của những cái hiện có.
Chống chỉ định và cảnh báo
phản ứng dị ứng
Beta-lactam chỉ chống chỉ định trong trường hợp quá mẫn với chúng. Phản ứng dị ứng thường được quan sát thấy khi sử dụng penicillin (5-10%), ít xảy ra hơn với các b-lactam khác (1-2% hoặc ít hơn). Có nguy cơ xảy ra phản ứng dị ứng chéo giữa các b-lactam: có tiền sử dị ứng với benzylpenicillin, khả năng phát triển quá mẫn với penicillin bán tổng hợp là khoảng 10%, với cephalosporin là 2-5%, với carbapenem là khoảng 1%. . Nếu có tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với penicillin (sốc phản vệ, phù mạch, co thắt phế quản) thì không được phép sử dụng các b-lactam khác; với các phản ứng vừa phải (nổi mề đay, viêm da), có thể kê đơn cẩn thận cephalosporin và carbapenem dưới chiêu bài ức chế thụ thể H1-histamine.
Thai kỳ
Nếu cần thiết, b-lactam có thể được sử dụng để điều trị nhiễm trùng ở phụ nữ mang thai, vì chúng chưa được chứng minh là gây quái thai, gây đột biến hoặc gây độc cho phôi.
Suy giảm chức năng thận
Hầu hết các beta-lactam không gây độc thận và an toàn ở liều điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân mắc bệnh thận. Trong bối cảnh sử dụng oxacillin, trong một số ít trường hợp, có thể phát triển viêm thận kẽ. Các chỉ định về độc tính trên thận của cephalosporin chỉ dành riêng cho các loại thuốc ban đầu (cephaloridine, cephalothin, cefapirin), hiện không còn được sử dụng.
Nhiễm độc gan
Có thể tăng tạm thời mức độ transaminase và phosphatase kiềm khi sử dụng bất kỳ b-lactam nào. Những phản ứng này tự biến mất và không cần ngừng thuốc.
Phản ứng của đường tiêu hóa
Buồn nôn, nôn và tiêu chảy có thể xảy ra với tất cả các beta-lactam. Trong một số ít trường hợp, có thể phát triển bệnh tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do C. difficile gây ra.
Phản ứng huyết học
Việc sử dụng một số cephalosporin và carboxypenicillin có thể dẫn đến hội chứng xuất huyết. Một số cephalosporin (cefamandol, cefotetan, cefoperazon, cefmetazol) có khả năng gây giảm prothrombin máu do kém hấp thu vitamin K ở ruột; chảy máu ít phổ biến hơn. Suy dinh dưỡng, suy thận, xơ gan, khối u ác tính dẫn đến phản ứng này.
Carbenicillin và ticarcillin nên được sử dụng thận trọng trước khi phẫu thuật do khả năng phát triển hội chứng xuất huyết liên quan đến rối loạn chức năng của màng tiểu cầu.
Rối loạn dung nạp rượu
Phản ứng giống disulfiram khi uống rượu có thể gây ra một số cephalosporin (cefamandol, cefoperazone). Bệnh nhân được điều trị bằng các loại kháng sinh này nên biết về khả năng xảy ra phản ứng như vậy.
penicillin tự nhiên
Benzylpenicillin
Nó hoạt động chủ yếu chống lại cầu khuẩn gram dương và gram âm: tụ cầu (trừ những loại sản xuất penicillinase), liên cầu, phế cầu, E. faecalis (ở mức độ thấp hơn), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; cho thấy hoạt động cao chống lại vi khuẩn kỵ khí, C. diphtheriae, L. monocytogenes, T. pallidum, B. burgdorferi, Leptospira. Xét về tác dụng của nó đối với hệ vi khuẩn cầu khuẩn, nó vượt trội hơn các loại penicillin và cephalosporin khác thuộc thế hệ I-II.
đạt được sức đề kháng
Hiện nay, hầu hết các chủng staphylococci (cả mắc phải ở cộng đồng và mắc phải ở bệnh viện) đều sản xuất penicillinase và kháng lại benzylpenicillin. Sự đề kháng của liên cầu sinh mủ với benzylpenicillin chưa được ghi nhận. Sự đề kháng của phế cầu khuẩn với benzylpenicillin ở Liên bang Nga dao động từ 10 đến 20% và đã tăng lên trong những năm gần đây. Khả năng đề kháng có ý nghĩa lâm sàng của gonococci là hơn 30%.
chỉ định chính
Trong một phòng khám không lây nhiễm, việc sử dụng benzylpenicillin là hợp lý đối với nhiễm trùng liên cầu khuẩn và viêm màng não mô cầu, cũng như chứng hoại thư khí. Trong điều trị nhiễm trùng phế quản phổi, penicillin bán tổng hợp có lợi thế hơn.
- Nhiễm trùng S. pyogenes (viêm amiđan liên cầu, ban đỏ, viêm quầng)
- Nhiễm trùng S. pneumoniae (viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm màng não)
- Nhiễm trùng E. faecalis (kết hợp với gentamicin)
- Điều trị và phòng ngừa nhiễm trùng do clostridial (thuốc lựa chọn)
- Nhiễm trùng não mô cầu (thuốc lựa chọn)
- Bệnh giang mai (phương tiện lựa chọn)
- Leptospirosis
- xạ khuẩn
- Như một phương tiện trị liệu theo kinh nghiệm:
- viêm nội tâm mạc nhiễm trùng van tự nhiên (kết hợp với gentamicin)
- áp xe viêm phổi (phối hợp với metronidazole)
định lượng
Nó được sử dụng tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp với liều hàng ngày từ 6 triệu đơn vị (nhiễm liên cầu khuẩn) đến 24-30 triệu đơn vị (nhiễm trùng thần kinh trung ương).
Benzathinebenzylpenicillin
Dạng bào chế kéo dài của benzylpenicillin Hoạt tính kháng khuẩn và kháng thuốc - xem Benzylpenicillin
Đặc điểm của dược động học
Muối N,N-dibenzylethylenediamine của benzylpenicillin là một dạng kéo dài của benzylpenicillin. Khi tiêm bắp, nó tạo thành một kho, từ đó hoạt chất benzylpenicillin được giải phóng chậm (Tmax đạt được sau 12-24 giờ), được xác định trong máu ở nồng độ thấp trong một thời gian dài (lên đến 3 tuần). . Sau khi tiêm bắp với liều 1,2 triệu IU, nồng độ trung bình trong máu sau 1 tuần là 0,1 mg/l, sau 2 tuần - 0,02 mg/l, sau 3 tuần - 0,01 mg/l.
Giao tiếp với protein huyết tương 40-60%.Nó được bài tiết chủ yếu qua thận.
chỉ định chính
- Bịnh giang mai
- Sốt ban đỏ (điều trị và phòng ngừa)
- Phòng chống bệnh thấp khớp
Phenoxymetylpenicilin
Đặc điểm của hoạt động kháng khuẩn
Phổ hoạt động kháng khuẩn tương tự như của benzylpenicillin. Hoạt động chính chống lại cầu khuẩn gram dương (staphylococci, streptococci) và gram âm (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), Treponema spp., H. influenzae, Cory-nebacterium spp.
đạt được sức đề kháng- xem Benzylpenicillin
chỉ định chính
- Viêm amidan liên cầu ở trẻ em
- Phòng ngừa viêm nội tâm mạc trong các thủ thuật nha khoa
- ban đỏ
- Nhiễm trùng miệng và nướu
Penicillin ổn định với penicillin
Oxacillin
Đặc điểm của hoạt động kháng khuẩn
Hoạt động chủ yếu chống lại cầu khuẩn gram dương (Staphylococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. agalactiae); không ảnh hưởng đến enterococci. Xét về hoạt động tự nhiên chống lại cầu khuẩn gram dương, nó kém hơn so với penicillin tự nhiên. Không thể hiện hoạt động chống lại vi khuẩn gram âm (ngoại trừ Neisseria spp.), vi khuẩn kỵ khí. Ổn định với b-lactamase của tụ cầu.
đạt được sức đề kháng
Tỷ lệ kháng của các chủng S. aureus mắc phải trong cộng đồng là dưới 5%, tần suất các chủng kháng oxacillin trong bệnh viện khác nhau giữa các khoa và tại các khoa hồi sức tích cực có thể lên tới 50% hoặc hơn.
chỉ định chính
Hiện tại, việc sử dụng oxacillin chỉ được khuyến khích đối với nhiễm trùng tụ cầu (chủ yếu mắc phải tại cộng đồng).
- Nhiễm trùng tụ cầu ở nhiều địa phương khác nhau (phương tiện lựa chọn)
- Nhiễm trùng nghi ngờ căn nguyên tụ cầu:
- nhiễm trùng da và mô mềm không biến chứng (nhọt, nhọt, mủ da, v.v.)
- viêm vú
- viêm nội tâm mạc nhiễm trùng ở người tiêm chích ma túy (thuốc được lựa chọn)
- viêm khớp mủ cấp tính (một loại thuốc được lựa chọn)
- nhiễm trùng mạch máu liên quan đến ống thông
định lượng
Tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp và trong; liều hàng ngày 4-12 g (với khoảng thời gian 4-6 giờ). Thuốc tốt nhất nên được dùng ngoài đường tiêu hóa, vì sinh khả dụng đường uống không cao lắm. Đối với đường uống, cloxacillin được ưu tiên hơn. Trong trường hợp nhiễm trùng nặng, liều hàng ngày là 8-12 g (trong 4-6 lần tiêm).
cloxacilin
Đặc điểm của hoạt động kháng khuẩn
Phổ hoạt động kháng khuẩn gần với oxacillin (xem). Ổn định với b-lactamase của tụ cầu.
đạt được sức đề kháng- xem Oxacillin
chỉ định chính
- Nhiễm trùng tụ cầu ở các khu vực khác nhau, nhẹ và trung bình
- Nhiễm trùng nghi ngờ căn nguyên tụ cầu:
- nhiễm trùng da và mô mềm không biến chứng (nhọt, nhọt, mủ da, v.v.)
- viêm vú cấp tính
định lượng
Bên trong 500 mg 4 lần một ngày
Aminopenicillin
amoxicillin
Penicillin bán tổng hợp phổ rộng dùng đường uống.
Đặc điểm của hoạt động kháng khuẩn
Nó có một loạt các hoạt động kháng khuẩn. Hoạt động mạnh nhất đối với cầu khuẩn gram dương (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, staphylococci nhạy cảm với penicillin), cầu khuẩn gram âm (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listeria, H. influenzae, vi khuẩn kỵ khí gram dương , ở mức độ thấp hơn - enterococci, H. pylori, một số vi khuẩn đường ruột (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.).
đạt được sức đề kháng
Không bền với penicillinase của tụ cầu nên hầu hết các chủng S. aureus đều kháng. Sự đề kháng của phế cầu khuẩn và Haemophilus influenzae với amoxicillin ở Liên bang Nga là không đáng kể, sự đề kháng của E. faecalis là 10-15%. Mức độ đề kháng của các chủng vi khuẩn đường ruột mắc phải ở cộng đồng ở mức trung bình (10-30%), các chủng bệnh viện thường đề kháng.
chỉ định chính
Hiện được coi là phương pháp được lựa chọn cho các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp mắc phải tại cộng đồng không biến chứng ở người lớn và trẻ em trong thực hành ngoại trú; trong những bệnh này không thua kém về hiệu quả đối với aminopenicillins được bảo vệ bằng chất ức chế. Bao gồm trong các kế hoạch chính của điều trị diệt trừ loét dạ dày và tá tràng.
- Nhiễm trùng đường hô hấp trên và dưới mắc phải ở cộng đồng không nghiêm trọng:
- viêm phổi (phương tiện lựa chọn)
- viêm tai giữa cấp tính (phương pháp điều trị được lựa chọn)
- viêm xoang cấp tính (thuốc lựa chọn)
- viêm amidan liên cầu - viêm amidan (phương tiện lựa chọn)
- Nhiễm trùng đường ruột (kiết lỵ, nhiễm khuẩn salmonella)
- Trong các chương trình tiệt trừ H. pylori
- Phòng ngừa viêm nội tâm mạc trong quá trình can thiệp nha khoa
định lượng
Nó được sử dụng bằng đường uống (trẻ em ở dạng đình chỉ). Tính đa dạng của ứng dụng - 3 lần một ngày. Liều khuyến cáo hàng ngày ở người lớn là 1,5 g Phòng ngừa viêm nội tâm mạc - 3 g một lần.
Đặc điểm của dạng bào chế: dạng bào chế phân tán của kháng sinh (solutab) được đặc trưng bởi sự hấp thu hoàn toàn hơn trong đường tiêu hóa so với các dạng bào chế thông thường ở dạng viên nén và viên nang, đi kèm với việc tạo ra nồng độ trong huyết thanh cao hơn trong máu, cũng như tác dụng thấp hơn của thuốc đối với hệ vi sinh đường ruột.
Thuoc ampicillin
Penicillin bán tổng hợp phổ rộng dùng ngoài và uống.
Đặc điểm của hoạt động kháng khuẩn
Phổ hoạt động tự nhiên tương tự như amoxicillin. Kháng thuốc mắc phải - xem Amoxicillin
chỉ định chính
- Nhiễm trùng E. faecalis (thuốc được lựa chọn)
- Viêm màng não do Listeria và Haemophilus influenzae (phối hợp với aminoglycoside)
- Nhiễm trùng đường hô hấp dưới:
- viêm phổi mắc phải tại cộng đồng diễn biến vừa phải (phương tiện lựa chọn)
- đợt cấp của viêm phế quản mãn tính
- Viêm màng não mủ thứ phát ở trẻ em và người già (phối hợp với cephalosporin thế hệ thứ ba)
- Nhiễm trùng đường ruột (shigellosis, salmonellosis)
- Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng van tự nhiên (kết hợp với gentamicin) (thuốc được lựa chọn)
định lượng
Nó được áp dụng ngoài da và bên trong. Thuốc được đặc trưng bởi sinh khả dụng đường uống thấp, do đó, nên sử dụng amoxicillin để uống, ngoại trừ nhiễm trùng đường ruột.
Liều hàng ngày để tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch là 4-12 g (với khoảng cách 4 - 6 giờ): đối với nhiễm trùng đường hô hấp - 4 g / ngày, đối với nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương và viêm nội tâm mạc - 8-12 g / ngày; bên trong (chỉ dành cho nhiễm trùng đường ruột) - 0,5-1 g 4 lần một ngày.
cacboxypenicilin
Carbenicillin
Antipseudomonas penicillin phổ rộng.
Đặc điểm của hoạt động kháng khuẩn
Nó hoạt động chống lại các vi khuẩn gram dương và gram âm, bao gồm liên cầu khuẩn, phế cầu khuẩn, neisseria, listeria, vi khuẩn kỵ khí gram dương (clostridia, peptostreptococci), ở mức độ thấp hơn - một số loại vi khuẩn đường ruột, trực khuẩn ưa chảy máu, Pseudomonas aeruginosa (trong antipseudomonal kém hơn so với các penicillin antipseudomonas khác).
đạt được sức đề kháng
Mức độ cao là đặc trưng của staphylococci, enterobacteria, Pseudomonas aeruginosa, và do đó việc sử dụng chỉ giới hạn trong các trường hợp nhiễm trùng với sự nhạy cảm của mầm bệnh đối với kháng sinh.
chỉ định chính
Nhiễm trùng do các chủng P. aeruginosa nhạy cảm với carbenicillin (kết hợp với aminoglycoside hoặc fluoroquinolones).
định lượng
Nó được sử dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch với liều lượng lớn (5 g 5-6 lần một ngày).
Thận trọng chỉ định khi:
- rối loạn chức năng thận
- tiền sử chảy máu
- suy tim mạch
- tăng huyết áp động mạch
Trong suy tim hoặc suy thận, việc sử dụng carbenicillin có thể gây tăng natri máu và hạ kali máu.
Ureidopenicillin
Nhóm này bao gồm piperacillin, azlocillin, mezlocillin, nhưng chỉ azlocillin vẫn còn quan trọng trong thực hành y tế.
Azlocillin
Đặc điểm của hoạt động kháng khuẩn
Phổ hoạt động kháng khuẩn bao gồm vi khuẩn gram dương và gram âm, cũng như vi khuẩn kỵ khí. Đối với vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae, nó hoạt động mạnh hơn đối với E. coli, P. mirabilis, P. Vulgaris. Có hoạt tính cao đối với H. influenzae và N. gonorrhoeae. Đề cập đến penicillin antipseudomonal, và hoạt động của nó vượt trội so với carbenicillin.
đạt được sức đề kháng
Không bền với penicilinase của tụ cầu nên hầu hết các chủng đều đề kháng. Hiện nay, nhiều chủng vi khuẩn gram âm bệnh viện kháng azlocillin.
chỉ định chính
Nhiễm P. aeruginosa nhạy cảm với Carbenicillin (kết hợp với aminoglycoside hoặc fluoroquinolones)
Hiện tại, chỉ định sử dụng carbenicillin bị hạn chế do mức độ kháng thuốc cao của vi khuẩn.
định lượng
Nó được sử dụng qua đường tĩnh mạch (nhỏ giọt, bolus), tiêm bắp. Liều tiêu chuẩn cho người lớn là 2 g 3 lần một ngày. Trường hợp nhiễm khuẩn nặng: liều duy nhất 4-5 g (thậm chí 10 g).
Thận trọng chỉ định: trong ba tháng đầu của thai kỳ; khi cho con bú; với việc bổ nhiệm đồng thời các loại thuốc gây độc cho gan và thuốc chống đông máu.
Penicillin bảo vệ bằng chất ức chế
Một trong những phương pháp chống lại sự kháng thuốc của vi khuẩn liên quan đến việc sản xuất b-lactamase là sử dụng các chất đặc biệt của cấu trúc b-lactam, liên kết các enzym và do đó ngăn chặn tác dụng phá hủy của chúng đối với kháng sinh b-lactam. Những chất này được gọi là "chất ức chế b-lactamase" và sự kết hợp của chúng với kháng sinh b-lactam được gọi là "b-lactam được bảo vệ bởi chất ức chế".
Hiện có 3 chất ức chế β-lactamase đang được sử dụng:
- axit clavulanic
- Sulbactam
- tazobactam
Thuốc ức chế beta-lactamase không được sử dụng đơn lẻ mà chỉ được sử dụng kết hợp với beta-lactam.
Các penicillin được bảo vệ bằng chất ức chế bao gồm: amoxicillin/clavulanate, ampicillin/sulbactam, amoxicillin/sulbactam, piperacillin/tazobactam, ticarcillin/clavulanate.
Các kháng sinh này là sự kết hợp cố định của các penicillin bán tổng hợp (aminopenicillins, carboxypenicillins hoặc ureidopenicillins) với các chất ức chế beta-lactamase liên kết không thuận nghịch với các beta-lactamase khác nhau và do đó bảo vệ các penicillin khỏi bị phân hủy bởi các enzym này. Do đó, các chủng vi sinh vật kháng penicillin trở nên nhạy cảm với sự kết hợp của các loại thuốc này với các chất ức chế. Phổ hoạt động tự nhiên của b-lactam được bảo vệ bằng chất ức chế tương ứng với các penicillin có trong thành phần của chúng; chỉ có mức độ kháng thu được khác nhau.
Các penicillin được bảo vệ bằng chất ức chế được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng, với amoxicillin / clavulanate, ampicillin / sulbactam và amoxicillin / sulbactam chủ yếu cho các bệnh nhiễm trùng mắc phải tại cộng đồng, và ticarcillin / clavulanate và piperacillin / tazobactam - cho các bệnh nhiễm trùng bệnh viện.
Amoxicilin/clavulanat
Đặc điểm của hoạt động kháng khuẩn
Axit clavulanic ngăn chặn sự bất hoạt enzyme của amoxicillin do tác dụng của b-lactamase.
Hoạt động chống lại cầu khuẩn gram dương (streptococci, pneumococci, staphylococci, ngoại trừ kháng oxacillin) và gram âm (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listeria, H. influenzae, M. catarrhalis, vi khuẩn kỵ khí (bao gồm cả B. fragilis), ít hoạt động hơn đối với enterococci và một số vi khuẩn đường ruột (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).
đạt được sức đề kháng
Hầu hết các chủng S. aureus mắc phải trong cộng đồng đều nhạy cảm. Sự kháng thuốc của S. pneumoniae, H. influenzae tại Liên bang Nga là không đáng kể. Trong những năm gần đây, đã có sự gia tăng khả năng kháng thuốc của các chủng vi khuẩn E. coli gây bệnh đường tiết niệu mắc phải trong cộng đồng, hiện là khoảng 30%. Sức đề kháng của vi khuẩn đường ruột gram âm khác nhau - các chủng mắc phải tại cộng đồng có xu hướng nhạy cảm, trong khi các chủng mắc phải tại bệnh viện thường kháng thuốc.
chỉ định chính
Được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất trong số các aminopenicillin được bảo vệ bằng chất ức chế trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát và do đó có nhiều chỉ định nhất.
- Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và dưới mắc phải tại cộng đồng:
- viêm phổi nhẹ đến trung bình
- viêm phổi phá hủy và áp xe (phương tiện lựa chọn)
- đợt cấp của viêm phế quản mãn tính (phương tiện lựa chọn)
- viêm tai giữa cấp tính
- viêm xoang cấp tính
- đợt cấp của viêm xoang mãn tính (một phương tiện được lựa chọn)
- viêm amidan tái phát (một loại thuốc được lựa chọn)
- viêm nắp thanh quản (phương tiện lựa chọn)
- Nhiễm trùng da và mô mềm không biến chứng
- Nhiễm trùng ổ bụng mắc phải trong cộng đồng (Thuốc được lựa chọn)
- Nhiễm trùng phụ khoa mắc phải tại cộng đồng của các cơ quan vùng chậu (kết hợp với doxycycline):
- viêm nội mạc tử cung
- viêm vòi trứng
- Vết thương do động vật cắn (phương thuốc được lựa chọn)
- Phòng ngừa trong phẫu thuật ổ bụng và sản phụ khoa (phương tiện lựa chọn)
định lượng
Bên trong 375-625 mg 3 lần một ngày hoặc 1 g 2 lần một ngày, tiêm tĩnh mạch 1,2 g 3 lần một ngày. Phòng ngừa trong mổ: tiêm tĩnh mạch 1,2 g trước mổ 30-60 phút.
Đặc điểm của dạng bào chế: dạng bào chế phân tán của kháng sinh (solutab) được đặc trưng bởi sự hấp thu đồng đều hơn trong đường tiêu hóa so với các dạng bào chế thông thường của thuốc, cung cấp nồng độ amoxicillin và axit clavulanic trong máu điều trị ổn định hơn. Do tăng khả dụng sinh học của axit clavulanic, tỷ lệ tác dụng phụ đường tiêu hóa giảm.
ampicillin/sulbactam
Đặc điểm của hoạt động kháng khuẩn
Hoạt động chống lại cầu khuẩn gram dương (streptococci, staphylococci, ngoại trừ kháng oxacillin) và gram âm (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listeria, H. influenzae, M. catarrhalis, vi khuẩn kỵ khí (bao gồm cả B. fragilis), ít hoạt động hơn chống lại enterococci và một số vi khuẩn đường ruột (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).
đạt được sức đề kháng- xem Amoxicillin/clavulanate
chỉ định chính
- Nhiễm trùng da và mô mềm
- Nhiễm trùng ổ bụng mắc phải tại cộng đồng
- Nhiễm trùng phụ khoa mắc phải cộng đồng
- Viêm phổi phá hủy hoặc áp xe mắc phải tại cộng đồng
- Phòng ngừa trong phẫu thuật ổ bụng và sản phụ khoa
Đối với nhiễm trùng đường hô hấp trên và viêm phổi, việc kê toa amoxicillin / clavulanate sẽ phù hợp hơn.
định lượng
Tiêm tĩnh mạch 1,5-3 g 4 lần/ngày, uống 375-750 mg 2 lần/ngày Phòng ngừa trong phẫu thuật: tiêm tĩnh mạch 3 g 30-60 phút trước phẫu thuật
Amoxicilin/sulbactam
Các tính năng của hoạt động kháng khuẩn và kháng thuốc - xem Ampicillin / sulbactam.
chỉ định chính
Ít nghiên cứu hơn amoxicillin/clavulanate. Có thể hẹn với nhiễm trùng đường hô hấp mắc phải trong cộng đồng và nhiễm trùng da và mô mềm không biến chứng, nhiễm trùng ổ bụng.
định lượng
Bên trong, 0,5 g 3 lần một ngày, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, 1 g 3 lần một ngày (tính cho amoxicillin).
Ticarcillin/clavulanate
Sự kết hợp của ticarcillin carboxypenicillin antipseudomonal và clavulanate ức chế b-lactamase.
Đặc điểm của hoạt động kháng khuẩn
Axit clavulanic ngăn chặn sự bất hoạt enzym của ticarcillin do hoạt động của b-lactamase. Hoạt động chống lại cầu khuẩn gram dương (streptococci, pneumococci nhạy cảm với penicillin, staphylococci nhạy cảm với oxacillin) và cầu khuẩn gram âm (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listeria, H. influenzae, M. catarrhalis, vi khuẩn kỵ khí (bao gồm cả B. fragilis) , P. aeruginosa, một số loài Enterobacteriaceae.
đạt được sức đề kháng
Phổ biến rộng rãi trong bệnh viện các chủng Enterobacteriaceae và P. aeruginosa.
chỉ định chính
Nhiễm trùng bệnh viện mắc phải tại cộng đồng và không nghiêm trọng (hiếu khí-kỵ khí) bên ngoài các đơn vị chăm sóc đặc biệt:
- phổi - áp xe, viêm màng phổi
- trong ổ bụng, vùng chậu
định lượng
Tiêm tĩnh mạch (truyền dịch) cho người lớn, 3,2 g 3-4 lần một ngày.
Cephalosporin
Tất cả các cephalosporin đều là dẫn xuất của axit 7-aminocephalosporanic.
Tùy thuộc vào phổ hoạt động kháng khuẩn, cephalosporin được chia thành 4 thế hệ (thế hệ).
Cephalosporin thế hệ I hoạt động chủ yếu chống lại các vi sinh vật gram dương (tụ cầu, liên cầu, phế cầu). Một số vi khuẩn đường ruột gram âm (E. coli, P. mirabilis) nhạy cảm tự nhiên với cephalosporin thế hệ 1, nhưng khả năng kháng lại chúng rất cao. Thuốc dễ bị thủy phân bởi b-lactamase. Phổ tác dụng của cephalosporin đường uống và đường tiêm là như nhau, mặc dù hoạt tính cao hơn một chút ở các thuốc đường tiêm, trong đó cefazolin là hoạt chất mạnh nhất.
Cephalosporin thế hệ thứ hai hoạt động mạnh hơn đối với vi khuẩn gram âm so với cephalosporin thế hệ thứ nhất và kháng b-lactamase nhiều hơn (cefuroxime ổn định hơn cefamandol). Các chế phẩm vẫn hoạt động cao chống lại vi khuẩn gram dương.
Thuốc uống và thuốc tiêm không khác biệt đáng kể về mặt hoạt động. Một loại thuốc, cefoxitin, hoạt động chống lại các vi sinh vật kỵ khí.
Cephalosporin thế hệ III có hoạt tính chủ yếu chống lại các vi sinh vật gram âm và liên cầu/phế cầu. Hoạt tính kháng tụ cầu thấp. Các cephalosporin antipseudomonas thế hệ III (ceftazidime, cefoperazone) có hoạt tính chống lại P. aeruginosa và một số vi sinh vật không lên men khác. Các cephalosporin thế hệ III đề kháng tốt hơn với β-lactamase, nhưng bị phân hủy bởi β-lactamase phổ rộng và β-lactamase nhiễm sắc thể loại C (AmpC).
Cephalosporin thế hệ IV kết hợp hoạt tính cao của cephalosporin thế hệ I-II chống lại tụ cầu và cephalosporin thế hệ III chống lại các vi sinh vật gram âm. Hiện nay, cephalosporin thế hệ IV (cefepime) có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong số các kháng sinh nhóm cephalosporin. Cephalosporin thế hệ IV trong một số trường hợp có hoạt tính chống lại các chủng Enterobacteriaceae kháng với cephalosporin thế hệ III.
Cefepime kháng hoàn toàn sự thủy phân của AmpC bởi b-lactamase và kháng một phần sự thủy phân bởi plasmid b-lactamase phổ rộng, thể hiện hoạt tính cao đối với P. aeruginosa (tương đương với ceftazidime).
Do đó, ở các cephalosporin từ thế hệ I đến IV, hoạt tính chống vi khuẩn gram âm và phế cầu tăng lên, và hoạt tính chống tụ cầu giảm nhẹ từ thế hệ I đến III; từ thế hệ I đến IV, khả năng chống lại hoạt động của b-lactamase của vi khuẩn gram âm tăng lên.
Tất cả các cephalosporin thực tế không có tác dụng chống lại enterococci, không có tác dụng đối với vi khuẩn kỵ khí gram dương và hoạt động yếu đối với vi khuẩn kỵ khí gram âm.
- GIỚI THIỆU
- 1. Đặc điểm nổi bật của kháng sinh beta-lactam mới
- 2. Các biến chứng do vi khuẩn trong nhiễm HIV và cách điều trị
- Sự kết luận
1. Albert A. Độc tính chọn lọc. Nền tảng hóa lý của liệu pháp: trong hai tập / Per. từ tiếng Anh. M.: Y học, 1989.
2. Alberts B., Bray D., Lewis J. et al. Sinh học phân tử của tế bào: trong hai tập. M.: Mir, 1994.
3. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Dược lâm sàng và dược trị liệu. Hướng dẫn cho bác sĩ. Mátxcơva: Nhà xuất bản Đại học, 1997.
4. Gause G.F. Cơ sở phân tử của tác dụng kháng sinh. / Mỗi. từ tiếng Anh. M.: “Mir”, 1975.
5. Egorov N.S. Nguyên tắc cơ bản của học thuyết kháng sinh. Mátxcơva: Trường trung học, 1986.
6. Elinov N.P. vi sinh hóa học. Mátxcơva: Trường trung học, 1989.
7. M.D. Mashkovsky. Các loại thuốc. M., 1993, tập 1, trang 313-314.
8. Tài liệu của hội nghị khoa học-thực tiễn “Thuốc kháng khuẩn trong thực hành điều trị”, St. Petersburg, 16-17 tháng 5 năm 2000.
9. Mikhailov I.B. Dược lý lâm sàng. Petersburg: Folio, 1999.
10. Strachunsky L.S., Kozlov S.N. Thuốc kháng sinh: dược lâm sàng. Smolensk: Amipress, 1994.
11. Yakovlev V.P. Hóa trị liệu kháng khuẩn trong phòng khám không lây nhiễm: beta-lactam, monobactam và quinolone mới. // Kết quả khoa học công nghệ. Mátxcơva, 1992, 201 trang.