Biến đổi sinh học (trao đổi chất) - sự thay đổi cấu trúc hóa học của dược chất và tính chất hóa lý của chúng dưới tác động của các enzym trong cơ thể. Trọng tâm chính của quá trình này là chuyển đổi các chất lipophilic, dễ dàng được tái hấp thu ở ống thận, thành các hợp chất phân cực ưa nước, nhanh chóng được bài tiết qua thận (không được tái hấp thu ở ống thận). Trong quá trình biến đổi sinh học, theo quy luật, có sự giảm hoạt động (độc tính) của các chất ban đầu.
Chuyển hóa sinh học của thuốc lipophilic chủ yếu xảy ra dưới ảnh hưởng của các enzym gan khu trú trong màng của mạng lưới nội chất của tế bào gan. Các enzym này được gọi là microsome vì

chúng được liên kết với các mảnh nhỏ dưới tế bào của mạng lưới nội chất trơn (microsome), được hình thành trong quá trình đồng nhất hóa mô gan hoặc mô của các cơ quan khác và có thể được phân lập bằng cách ly tâm (kết tủa ở phần gọi là "microsome").
Trong huyết tương, cũng như trong gan, ruột, phổi, da, màng nhầy và các mô khác, có các enzym phi microsome nằm trong tế bào chất hoặc ty thể. Các enzym này có thể tham gia vào quá trình chuyển hóa các chất ưa nước.
Có hai loại chuyển hóa thuốc chính: phản ứng không tổng hợp (chuyển hóa chất); phản ứng tổng hợp (liên hợp).
Các dược chất có thể trải qua quá trình biến đổi sinh học trao đổi chất (trong đó các chất được gọi là chất chuyển hóa được hình thành) hoặc liên hợp (các chất liên hợp được hình thành). Nhưng hầu hết các loại thuốc được chuyển hóa lần đầu tiên với sự tham gia của các phản ứng không tổng hợp với sự hình thành các chất chuyển hóa phản ứng, sau đó tham gia vào các phản ứng liên hợp.
Chuyển hóa chất bao gồm các phản ứng sau: oxi hóa, khử, thủy phân. Nhiều hợp chất lipophilic bị oxy hóa trong gan bởi một hệ thống enzyme microsome được gọi là oxyase chức năng hỗn hợp, hoặc monooxygenase. Các thành phần chính của hệ thống này là cytochrom P-450 reductase và cytochrom P-450, một hemoprotein liên kết các phân tử thuốc và oxy trong trung tâm hoạt động của nó. Phản ứng tiến hành với sự tham gia của NADPH. Kết quả là, một nguyên tử oxy được gắn vào chất nền (dược chất) với sự hình thành nhóm hydroxyl (phản ứng hydroxyl hóa).
RH + 02 + NADPH + H+ -> ROH + H20 + NADP+,
trong đó RH là thuốc và ROH là chất chuyển hóa.
Các oxydase của các chức năng hỗn hợp có tính đặc hiệu cơ chất thấp. Có nhiều dạng đồng phân đã biết của cytochrom P-450 (Cytochrom P-450, CYP), mỗi dạng này có thể chuyển hóa một số loại thuốc. Do đó, đồng dạng CYP2C9 tham gia vào quá trình chuyển hóa warfarin, phenytoin, ibuprofen, CYP2D6 chuyển hóa imipramine, haloperidol, propranolol và CYP3A4 - carbamazepine, cyclosporine, erythromycin, nifedipine, verapamil và một số chất khác. Quá trình oxy hóa một số dược chất xảy ra dưới ảnh hưởng của các enzym phi microsome được định vị trong bào tương hoặc ty thể. Các enzyme này được đặc trưng bởi tính đặc hiệu của cơ chất, ví dụ, monoamine oxidase A chuyển hóa norepinephrine, adrenaline, serotonin, rượu dehydrogenase chuyển hóa rượu etylic thành acetaldehyde.
Việc thu hồi các dược chất có thể xảy ra với sự tham gia của các enzym microsome (chloramphenicol) và không phải microsome (chloral hydrat, naloxone).
Quá trình thủy phân dược chất được thực hiện chủ yếu bởi các enzym phi microsome (esterase, amidase, phosphatase) trong huyết tương và các mô. Trong trường hợp này, do có thêm nước, các liên kết este, amit và photphat trong phân tử dược chất bị phá vỡ. Este trải qua quá trình thủy phân - acetylcholine, suxamethonium (thủy phân với sự tham gia của cholinesterase), amit (procainamide), axit acetylsalicylic (xem Bảng 1.1).
Bảng 1.1. Các con đường chuyển hóa (biến đổi sinh học) chính của dược chất

Các quá trình biến đổi sinh học. enzym	Hóa học phản ứng	thuốc vật liệu xây dựng
phản ứng trao đổi chất
Quá trình oxy hóa Hydroxylases	Hydroxyl hóa	Phenobarbital, codein, cyclosporin, phenytoin, propranolol, warfarin.
demethylase	khử amin	Diazepam, amphetamin, ephedrin.
N-oxidase	N-oxy hóa	Morphine, quinidin, acetaminophen.
S-oxidaza	oxy hóa S	Phenothiazin, omeprazol, cimetidin
Sự hồi phục
khử	Sự hồi phục	Clo hydrat, metronidazol, nitrofurans
thủy phân Esteza	Thủy phân este	Procaine, axit acetylsalicylic, enalapril, cocain.
amitaza	Thủy phân amit	Novocainamide, lidocain, indometha-
		nhà thanh

phản ứng sinh tổng hợp

Kết hợp với dư lượng Sulfotransferase	em axit sunfuric sự hình thành sunfat	Acetaminophen, steroid, methyldopa, estrone
Liên hợp từ dư lượng Glucuronyltransferaza	em axit glucuronic Sự hình thành este, thioeste hoặc amit của axit glucuronic	Acetaminophen, chloramphenicol, diazepam, morphin, digoxin
Liên hợp với dư lượng axit α-amino (glycine, glutamine)	amit hóa	Axit nicotinic, axit salixylic
Methyl hóa Methyltransferase	Tham gia một ban nhạc kim loại	dopamin, epinephrin, histamin
Acetyl hóa N-acetyltransfer- lần	Sự hình thành amit của axit axetic	N Sulfonamid, isoniazid

Trong một số trường hợp, các chất chuyển hóa được hình thành do phản ứng không tổng hợp có thể có hoạt tính cao hơn các hợp chất gốc. Một ví dụ về việc tăng hoạt động của thuốc trong quá trình chuyển hóa là việc sử dụng tiền chất của thuốc (tiền chất). Các tiền chất không có hoạt tính dược lý, nhưng chúng được chuyển hóa thành các hoạt chất trong cơ thể. Ví dụ, salazopyridazine, một loại thuốc điều trị viêm loét đại tràng, được enzyme azoreductase trong ruột chuyển hóa thành sulfapyridazine và axit 5-aminosalicylic, có tác dụng kháng khuẩn và chống viêm. Nhiều thuốc hạ huyết áp, chẳng hạn như thuốc ức chế men chuyển (enalapril), bị thủy phân trong cơ thể để tạo thành các hợp chất có hoạt tính. Prodrugs có một số lợi thế. Rất thường xuyên, với sự giúp đỡ của họ, các vấn đề về việc vận chuyển dược chất đến vị trí tác dụng của nó đã được giải quyết. Ví dụ, levodopa là tiền chất của dopamin, nhưng không giống như dopamin, nó xuyên qua hàng rào máu não vào hệ thần kinh trung ương, tại đây, dưới tác dụng của DOPA decarboxylase, nó được chuyển thành hoạt chất - dopamin.
Đôi khi các sản phẩm biến đổi trao đổi chất trở nên độc hại hơn các hợp chất gốc. Như vậy, tác dụng độc hại của thuốc chứa nhóm nitro (metronidazole, nitrofurantoin) được xác định bởi các sản phẩm trung gian của quá trình khử chuyển hóa NO2-rpynn.
Trong quá trình phản ứng sinh tổng hợp (liên hợp), dư lượng của các hợp chất nội sinh (axit glucuronic, glutathione, glycine, sunfat, v.v.) hoặc các nhóm hóa học phân cực cao (nhóm acetyl, methyl) được gắn vào các nhóm chức của phân tử dược chất hoặc các chất chuyển hóa của chúng. Những phản ứng này xảy ra với sự tham gia của các enzym (chủ yếu là transferase) của gan, cũng như các enzym của các mô khác (phổi, thận). Các enzym được định vị trong microsome hoặc trong phần tế bào chất (xem Bảng 1.1).
Phản ứng phổ biến nhất là liên hợp với axit glucuronic. Sự gắn kết của dư lượng axit glucuronic (sự hình thành glucuronide) xảy ra với sự tham gia của enzyme microsome UDP-glucuronyltransferase, có tính đặc hiệu cơ chất thấp, do đó nhiều dược chất (cũng như một số hợp chất ngoại sinh, chẳng hạn như corticosteroid và bilirubin). ) tham gia vào phản ứng liên hợp với axit glucuronic . Trong quá trình liên hợp, các hợp chất ưa nước phân cực cao được hình thành, nhanh chóng được bài tiết qua thận (nhiều chất chuyển hóa cũng trải qua quá trình liên hợp). Các chất liên hợp thường ít hoạt động và ít độc hơn so với thuốc mẹ.
Tốc độ chuyển hóa sinh học của dược chất phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Đặc biệt, hoạt tính của các enzym chuyển hóa dược chất phụ thuộc vào giới tính, tuổi tác, thể trạng và việc dùng đồng thời các thuốc khác. Ở nam giới, hoạt động của các enzyme microsome cao hơn ở phụ nữ, do quá trình tổng hợp các enzyme này được kích thích bởi hormone sinh dục nam. Do đó, một số chất được chuyển hóa nhanh hơn ở nam giới so với nữ giới.
Trong thời kỳ phôi thai, hầu hết các enzym chuyển hóa thuốc đều không có, ở trẻ sơ sinh trong tháng đầu đời, hoạt tính của các enzym này giảm và chỉ đạt mức đủ sau 1-6 tháng. Do đó, trong những tuần đầu tiên của cuộc đời, không nên kê đơn các loại thuốc như chloramphenicol (do hoạt động của enzyme không đủ, quá trình liên hợp của nó bị chậm lại và xuất hiện tác dụng độc hại).
Hoạt động của các men gan giảm khi về già, do đó tốc độ trao đổi chất của nhiều loại thuốc giảm (đối với những người trên 60 tuổi, những loại thuốc này được kê đơn với liều lượng nhỏ hơn). Trong các bệnh về gan, hoạt động của các enzym microsome giảm, quá trình chuyển hóa sinh học của một số dược chất chậm lại và tác dụng của chúng được tăng cường và kéo dài. Ở bệnh nhân mệt mỏi, suy nhược, quá trình trung hòa dược chất chậm hơn.

Dưới ảnh hưởng của một số loại thuốc (phenobarbital, rifampicin, carbamazepine, griseofulvin), có thể xảy ra cảm ứng (tăng tốc độ tổng hợp) men gan ở microsom. Kết quả là, trong khi kê đơn các loại thuốc khác (ví dụ, glucocorticoid, thuốc tránh thai) với chất gây cảm ứng enzym microsome, tốc độ trao đổi chất của loại thuốc sau tăng lên và tác dụng của chúng giảm đi. Trong một số trường hợp, tốc độ trao đổi chất của chính cuộn cảm có thể tăng lên, do đó tác dụng dược lý của nó (carbamazepine) giảm.
Một số dược chất (cimetidin, cloramphenicol, ketoconazole, ethanol) làm giảm hoạt tính của các enzym chuyển hóa. Ví dụ, cimetidine là chất ức chế quá trình oxy hóa của microsome và do làm chậm quá trình chuyển hóa của warfarin, có thể làm tăng tác dụng chống đông máu và gây chảy máu. Các chất đã biết (furanocoumarin) có trong nước ép bưởi ức chế quá trình chuyển hóa của các loại thuốc như cyclosporine, midazolam, alprazolam và do đó làm tăng tác dụng của chúng. Với việc sử dụng đồng thời các dược chất với chất gây cảm ứng hoặc chất ức chế chuyển hóa, cần phải điều chỉnh liều lượng quy định của các chất này.
Tốc độ trao đổi chất của một số loại thuốc được xác định bởi các yếu tố di truyền. Một nhánh của dược học đã xuất hiện - dược động học, một trong những nhiệm vụ của nó là nghiên cứu bệnh lý của các enzym chuyển hóa thuốc. Sự thay đổi hoạt động của enzym thường là kết quả của đột biến gen kiểm soát quá trình tổng hợp enzym này. Sự vi phạm cấu trúc và chức năng của enzym được gọi là bệnh lý enzym (enzymopathy). Với bệnh lý enzym, hoạt động của enzym có thể tăng lên, và trong trường hợp này, quá trình chuyển hóa dược chất được đẩy nhanh và tác dụng của chúng bị giảm đi. Ngược lại, hoạt động của các enzym có thể bị giảm, do đó quá trình phá hủy dược chất sẽ diễn ra chậm hơn và hoạt động của chúng sẽ tăng lên cho đến khi xuất hiện các tác dụng độc hại. Các đặc điểm về hoạt động của dược chất ở những người có hoạt tính enzym biến đổi gen được đưa ra trong Bảng. b2.
Bảng 1.2. Phản ứng đặc biệt của cơ thể với dược chất do thiếu hụt di truyền một số enzym

Thất bại enzym	Đặc biệt phản ứng	thuốc vật liệu xây dựng	Phân bố trong dân số^
Glucose-6-phosphate dehydrogenase của hồng cầu	Tan máu hồng cầu do hình thành quinon. Chứng tan máu, thiếu máu	Quinin, quinidin, sulfonamid, axit acetylsalicylic, cloramphenicol	Các nước nhiệt đới và cận nhiệt đới; lên đến 100 triệu người
N-axetyltransferaza Gan	Phản ứng bất lợi thường xuyên hơn do acetyl hóa chậm các chất	Isoniazid, sulfonamid, procainamid	Người da trắng (lên đến 50%)
xúc tác	Không có tác dụng do oxy nguyên tử hình thành chậm	hydro peroxide	Tại Nhật Bản, Thụy Sĩ (tối đa 1%)
Pseudocholinesterase huyết tương	Kéo dài thời gian thư giãn cơ xương (6-8 tiếng thay vì 5-7 phút) do dược chất bị thủy phân chậm	Succinylcholine (dithylin)	Người da trắng (0,04%), người Eskimo (1%)

biến đổi sinh học là một phức hợp các biến đổi hóa lý và sinh hóa của thuốc, trong đó các chất chuyển hóa (chất hòa tan trong nước) được hình thành dễ dàng bài tiết ra khỏi cơ thể. Có hai loại trao đổi chất: không tổng hợp và tổng hợp. Các phản ứng không tổng hợp của quá trình chuyển hóa thuốc được chia thành các phản ứng được xúc tác bởi các enzym (microsome) và được xúc tác bởi các enzym nội địa hóa khác (không phải microsomal).
Phản ứng không tổng hợp là quá trình oxy hóa, khử và thủy phân. Phản ứng tổng hợp dựa trên sự liên hợp của thuốc với cơ chất nội sinh (như glycine, sulfat, nước, v.v.). Tất cả các dược chất dùng đường uống đều đi qua gan, nơi chúng được chuyển đổi thêm. Biến đổi sinh học bị ảnh hưởng bởi bản chất dinh dưỡng, bệnh gan, giới tính, tuổi tác và một số yếu tố khác, đồng thời với tổn thương gan, tác dụng độc hại của nhiều loại thuốc đối với hệ thần kinh trung ương tăng lên và tỷ lệ mắc bệnh não tăng mạnh. Phân bổ chuyển đổi sinh học microsome và phi microsome. Các chất hòa tan trong chất béo dễ tiếp xúc nhất với quá trình biến đổi microsome. Biến đổi sinh học phi microsome xảy ra chủ yếu ở gan. Phân biệt
một số cách bài tiết (bài tiết) thuốc và các chất chuyển hóa của chúng ra khỏi cơ thể. Những cái chính là bài tiết qua phân và nước tiểu, khí thở ra, mồ hôi, tuyến lệ và tuyến vú.
Chúng được bài tiết qua nước tiểu bằng cách lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận, trong khi sự tái hấp thu của chúng ở ống thận có ý nghĩa. Khi suy thận, lọc cầu thận giảm, dẫn đến tăng nồng độ trong máu của các loại thuốc khác nhau, do đó nên giảm liều thuốc.
Các dược chất rời khỏi gan dưới dạng các chất chuyển hóa hoặc không thay đổi, đi vào mật và được bài tiết qua phân. Dưới ảnh hưởng của các enzym và hệ vi khuẩn trong đường tiêu hóa, thuốc có thể được chuyển đổi thành các hợp chất khác, các chất này lại được đưa đến gan, nơi một chu kỳ mới diễn ra.
Mức độ bài tiết của dược chất nên được tính đến khi điều trị bệnh nhân mắc bệnh gan và bệnh viêm đường mật. Các quan sát lâm sàng đã chỉ ra rằng hiệu quả và khả năng dung nạp của cùng một loại thuốc ở những bệnh nhân khác nhau là không giống nhau.
Nghiên cứu về cơ sở di truyền của sự nhạy cảm của cơ thể con người đối với các dược chất và liên quan đến dược động học.
Các yếu tố di truyền quyết định phản ứng bất thường với thuốc chủ yếu là sinh hóa và thường được biểu hiện bằng sự thiếu hụt enzyme.
Sự biến đổi sinh học của thuốc trong cơ thể con người xảy ra dưới ảnh hưởng của các protein (enzym) cụ thể.
Quá trình tổng hợp enzyme chịu sự kiểm soát di truyền chặt chẽ. Khi các gen tương ứng bị đột biến, vi phạm di truyền về cấu trúc và tính chất của enzyme xảy ra - bệnh lý lên men.

Hầu hết dược chất trong cơ thể đều trải qua quá trình biến đổi (biến đổi sinh học). Có sự biến đổi trao đổi chất (oxy hóa, khử, thủy phân) và liên hợp (acetyl hóa, methyl hóa, hình thành các hợp chất với axit glucuronic, v.v.). Theo đó, các sản phẩm biến đổi được gọi là chất chuyển hóa và chất liên hợp. Thông thường, chất trải qua quá trình biến đổi trao đổi chất đầu tiên và sau đó là liên hợp. Các chất chuyển hóa, như một quy luật, kém hoạt động hơn các hợp chất gốc, nhưng đôi khi chúng hoạt động mạnh hơn (độc hơn) so với các chất gốc. Liên hợp thường không hoạt động.

Hầu hết các dược chất trải qua quá trình biến đổi sinh học ở gan dưới tác động của các enzym khu trú trong mạng lưới nội chất của tế bào gan và được gọi là enzym microsome (chủ yếu là isoenzyme cytochrom P-450).

Các enzym này tác động lên các chất không phân cực ưa mỡ, biến chúng thành các hợp chất phân cực ưa nước để dễ dàng bài tiết ra khỏi cơ thể hơn. Hoạt động của các enzym microsome phụ thuộc vào giới tính, tuổi tác, bệnh gan và tác dụng của một số loại thuốc.

Vì vậy, ở nam giới, hoạt động của các enzym microsome cao hơn một chút so với phụ nữ (sự tổng hợp các enzym này được kích thích bởi các hormone sinh dục nam). Do đó, nam giới có khả năng chống lại tác dụng của nhiều dược chất.

Ở trẻ sơ sinh, hệ thống enzym microsome không hoàn hảo, do đó, một số loại thuốc (ví dụ, chloramphenicol) không được khuyến cáo trong những tuần đầu tiên của cuộc đời do tác dụng độc hại rõ rệt của chúng.

Hoạt động của các enzym microsome gan giảm khi về già nên nhiều loại thuốc được kê cho người trên 60 tuổi với liều thấp hơn so với người trung niên.

Trong các bệnh về gan, hoạt động của các enzym microsome có thể giảm, quá trình chuyển hóa sinh học của thuốc chậm lại, tác dụng của chúng tăng lên và kéo dài.

Các loại thuốc đã biết gây ra sự tổng hợp các men gan ở microsome, chẳng hạn như phenobarbital, griseofulvin, rifampicin. Cảm ứng tổng hợp các enzyme microsome với việc sử dụng các dược chất này phát triển dần dần (khoảng trong vòng 2 tuần). Với việc bổ nhiệm đồng thời các loại thuốc khác với chúng (ví dụ, glucocorticoid, thuốc tránh thai dùng đường uống), tác dụng của loại thuốc sau có thể bị suy yếu.

Một số dược chất (cimetidin, chloramphenicol, v.v.) làm giảm hoạt động của các men gan ở microsomal và do đó có thể làm tăng tác dụng của các thuốc khác.

Rút tiền (bài tiết)

Phần lớn dược chất được bài tiết ra khỏi cơ thể qua thận dưới dạng không đổi hoặc dưới dạng các sản phẩm chuyển hóa sinh học. Các chất có thể đi vào ống thận khi huyết tương được lọc ở cầu thận. Nhiều chất được tiết vào lòng ống lượn gần. Các hệ thống vận chuyển cung cấp dịch tiết này không đặc hiệu lắm, vì vậy các chất khác nhau có thể cạnh tranh để liên kết với các hệ thống vận chuyển. Trong trường hợp này, một chất có thể làm chậm quá trình bài tiết một chất khác và do đó làm chậm quá trình bài tiết chất đó ra khỏi cơ thể. Ví dụ, quinidine làm chậm quá trình bài tiết digoxin, nồng độ digoxin trong huyết tương tăng lên và tác dụng độc hại của digoxin (loạn nhịp tim, v.v.) có thể xảy ra.

Các chất không phân cực ưa mỡ trong ống thận được tái hấp thu (tái hấp thu) bằng cơ chế khuếch tán thụ động. Các hợp chất phân cực ưa nước ít được tái hấp thu và bài tiết qua thận.

Sự bài tiết (bài tiết) các chất điện giải yếu tỷ lệ thuận với mức độ ion hóa của chúng (các hợp chất bị ion hóa ít được tái hấp thu). Do đó, để đẩy nhanh quá trình bài tiết các hợp chất có tính axit (ví dụ, các dẫn xuất của axit barbituric, salicylat), phản ứng nước tiểu nên được thay đổi thành kiềm và bài tiết bazơ thành axit.

Ngoài ra, dược chất có thể được bài tiết qua đường tiêu hóa (bài tiết bằng mật), theo đường tiết mồ hôi, nước bọt, phế quản và các tuyến khác. Các dược chất dễ bay hơi được bài tiết ra khỏi cơ thể qua phổi cùng với không khí thở ra.

Ở phụ nữ trong thời kỳ cho con bú, các dược chất có thể được tiết ra từ tuyến vú và đi vào cơ thể trẻ cùng với sữa. Do đó, các bà mẹ cho con bú không nên kê đơn thuốc có thể ảnh hưởng xấu đến em bé.

Chuyển hóa sinh học và bài tiết dược chất được kết hợp bởi thuật ngữ "thải trừ". Để mô tả sự loại bỏ, người ta sử dụng hằng số loại bỏ và thời gian bán hủy.

Hằng số đào thải cho biết lượng chất bị đào thải trong một đơn vị thời gian.

Thời gian bán thải là thời gian cần thiết để nồng độ của một chất trong huyết tương giảm đi một nửa.

Tốc độ của mỗi phản ứng chuyển hóa dược chất này hay dược chất kia phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Những yếu tố này được chia thành di truyền, sinh lý và môi trường. Trong những năm gần đây, mức độ phụ thuộc cao của sự biến đổi các dược chất vào kiểm soát di truyền đã được thiết lập. Tính đặc thù của các đặc tính dược lý và độc tính của các dược chất có trong cơ thể người và động vật được giải thích là do tính không đồng nhất (không đồng nhất) của một số hệ thống enzyme trong các loại sinh vật động vật.

Đặc biệt quan trọng là tính đa hình di truyền đã được thiết lập (nghĩa là sự tồn tại của các biến thể bình thường) của một số enzym trong quần thể người, dẫn đến sự khác biệt cá nhân trong quá trình chuyển hóa một số loại thuốc và trong phản ứng của thuốc.

Nghiên cứu về sự thay đổi của từng cá nhân trong tốc độ chuyển hóa thuốc đã dẫn đến sự xuất hiện của một hướng mới trong hóa sinh y tế và di truyền phân tử - dược động học.

Cùng với yếu tố di truyền, yếu tố sinh lý đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học của thuốc.

Các yếu tố sinh lý ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa thuốc bao gồm thể trạng, tuổi tác, giới tính, tình trạng dinh dưỡng, tình trạng mang thai, tình trạng nội tiết tố và các bệnh khác nhau.

Các yếu tố môi trường như chế độ ánh sáng, nhiệt độ môi trường, thành phần thức ăn, căng thẳng, bức xạ ion hóa và đặc biệt là các chất hóa học khác nhau - xenobiotics, bao gồm cả bản thân dược chất, có tác động đáng kể đến quá trình chuyển hóa dược chất trong cơ thể.

Tác động rõ rệt nhất đối với hoạt động của các hệ thống sinh hóa chịu trách nhiệm cho quá trình giải độc xenobamel là do các hóa chất có thể được chia thành hai nhóm: chất gây cảm ứng và chất ức chế monooxygenase của microsome.

Hiện tại, hơn 250 hợp chất hóa học đã được mô tả là nguyên nhân làm tăng hoạt động của các enzym microsome. Các chất gây cảm ứng bao gồm thuốc trừ sâu (DDT, aldrin, hexachlorocyclohexane) và nhiều loại thuốc: thuốc giảm đau (amidopyrine), thuốc ngủ (barbiturate), thuốc an thần và thuốc an thần kinh (meproton, sibazon, chlorpromazine), thuốc chống viêm (butadiene), thuốc hạ đường huyết (bucarban), thuốc kháng histamine (diphenhydramine), thuốc chống lao (rifampicin), steroid (testosterone, methyltestosterone, hydrocortison, prednisolone).

Trong số các chất ức chế monooxygenase của microsome có nhiều hợp chất có tính chất hóa học khác nhau, có thể được chia thành nhiều nhóm một cách có điều kiện:

chất ức chế thuận nghịch tác dụng trực tiếp (este, rượu, phenol, quinon, dẫn xuất pyridin, v.v.);

chất ức chế thuận nghịch tác động gián tiếp, tác động thông qua các sản phẩm chuyển hóa của chúng (dẫn xuất benzen, alkylamine, amin thơm, v.v.);

3) chất ức chế không thể đảo ngược phá hủy cytochrom P 450 (cacbon tetraclorua, hợp chất chứa lưu huỳnh, v.v.);

4) chất ức chế ức chế tổng hợp và (hoặc) đẩy nhanh quá trình phân hủy cytochrom P 450 (ion kim loại, kháng sinh ức chế tổng hợp protein, v.v.).

Cần lưu ý rằng tác dụng ức chế và kích thích của thuốc đối với quá trình chuyển hóa của các loại thuốc khác thường dẫn đến thay đổi hoạt tính dược lý, điều này có thể được quan sát thấy khi dùng nhiều hóa trị liệu.

Yu.K. Vasilenko

Một khóa học ngắn hạn về hóa sinh cho sinh viên bán thời gian
các khoa của trường đại học dược

hướng dẫn

Biên tập kỹ thuật T.M. Bratashov.

Đã ký để in "___" ________ 200, khổ 60x84 I/16

Giấy in màu trắng. Ch.đổi in l. 9,0

Uch.-ed.l. 9,0 Bản lưu hành.

Học viện dược phẩm bang Pyatigorsk,

357533. Pyatigorsk, Kalinina Ave., 11

Biến đổi sinh học, hay chuyển hóa, được hiểu là một phức hợp biến đổi hóa lý và sinh hóa của thuốc, trong đó các chất tan trong nước phân cực (chất chuyển hóa) được hình thành, dễ dàng bài tiết ra khỏi cơ thể hơn. Trong hầu hết các trường hợp, các chất chuyển hóa của thuốc ít có hoạt tính sinh học và ít độc hơn so với các hợp chất ban đầu. Tuy nhiên, sự biến đổi sinh học của một số chất dẫn đến hình thành các chất chuyển hóa có hoạt tính mạnh hơn chất được đưa vào cơ thể.

Có hai loại phản ứng chuyển hóa thuốc trong cơ thể: không tổng hợp và tổng hợp. Các phản ứng chuyển hóa thuốc không tổng hợp có thể được chia thành hai nhóm: được xúc tác bởi các enzym của mạng lưới nội chất (microsomal) và được xúc tác bởi các enzym của địa phương hóa khác (không phải microsomal). Các phản ứng không tổng hợp bao gồm oxy hóa, khử và thủy phân. Phản ứng tổng hợp dựa trên sự liên hợp của thuốc với cơ chất nội sinh (axit glucuronic, sulfat, glycine, glutathione, nhóm methyl và nước). Sự kết nối của các chất này với thuốc xảy ra thông qua một số nhóm chức: hydroxyl, carboxyl, amin, epoxy. Sau khi hoàn thành phản ứng, phân tử thuốc trở nên phân cực hơn và do đó dễ dàng bài tiết ra khỏi cơ thể hơn.

Tất cả các loại thuốc dùng đường uống đều đi qua gan trước khi vào tuần hoàn hệ thống, vì vậy chúng được chia thành hai nhóm - có độ thanh thải qua gan cao và thấp. Các dược chất của nhóm đầu tiên được đặc trưng bởi mức độ chiết xuất cao của tế bào gan từ máu.

Khả năng gan chuyển hóa các loại thuốc này phụ thuộc vào tốc độ dòng máu. Độ thanh thải ở gan của các thuốc thuộc nhóm thứ hai không phụ thuộc vào tốc độ dòng máu mà phụ thuộc vào khả năng chuyển hóa các thuốc này của hệ thống enzym gan. Loại thứ hai có thể có mức độ gắn kết với protein cao (difenin, quinidine, tolbutamide) hoặc thấp (theophylline, paracetamol).

Quá trình chuyển hóa các chất có độ thanh thải ở gan thấp và khả năng liên kết với protein cao phụ thuộc chủ yếu vào tốc độ liên kết của chúng với protein chứ không phụ thuộc vào tốc độ lưu thông máu trong gan.

Sự biến đổi sinh học của thuốc trong cơ thể bị ảnh hưởng bởi tuổi tác, giới tính, môi trường, chế độ ăn uống, bệnh tật, v.v.

Gan là cơ quan chuyển hóa thuốc chính nên bất kỳ tình trạng bệnh lý nào của gan cũng ảnh hưởng đến dược động học của thuốc. Khi bị xơ gan, không chỉ chức năng của tế bào gan bị xáo trộn mà còn cả quá trình lưu thông máu. Đồng thời, dược động học và sinh khả dụng của các thuốc có độ thanh thải qua gan cao thay đổi đặc biệt là bỏ qua gan. Sự chuyển hóa của các thuốc có độ thanh thải qua gan cao, dùng đường tĩnh mạch, bị giảm ở bệnh nhân xơ gan, nhưng mức độ giảm này rất khác nhau. Sự dao động của thông số này rất có thể phụ thuộc vào khả năng chuyển hóa thuốc của tế bào gan, tùy thuộc vào bản chất của lưu lượng máu trong gan. Quá trình chuyển hóa các chất có độ thanh thải qua gan thấp, như theophylline và diazepam, cũng bị thay đổi trong bệnh xơ gan. Trong những trường hợp nghiêm trọng, khi nồng độ albumin trong máu giảm, quá trình chuyển hóa các thuốc có tính axit liên kết tích cực với protein (ví dụ phenytoin và tolbutamide) được xây dựng lại, do nồng độ của phần thuốc tự do tăng lên. Nói chung, trong bệnh gan, độ thanh thải của thuốc thường giảm và thời gian bán hủy của chúng tăng lên do giảm lưu lượng máu đến gan và sự chiết xuất của chúng bởi tế bào gan, cũng như tăng thể tích phân bố của thuốc. thuốc. Đổi lại, việc giảm chiết xuất thuốc bởi tế bào gan là do giảm hoạt động của các enzym microsome. Có một nhóm lớn các chất tham gia vào quá trình chuyển hóa ở gan, kích hoạt, ức chế và thậm chí phá hủy cygochrom P 450. Loại thứ hai bao gồm xicain, sovkain, bencain, inderal, visken, eraldin, v.v. Đáng kể hơn là nhóm chất cảm ứng tổng hợp protein gan bằng enzym, rõ ràng có sự tham gia của NADP.H 2 -cytochrom P 450 reductase, cytochrom P 420, N- và 0-demethylase của microsome, ion Mg2+, Ca2+, Mn2+ . Đó là hexobarbital, phenobarbital, pentobarbital, phenylbutazone, caffeine, ethanol, nicotin, butadione, thuốc chống loạn thần, amidopyrine, chlorcyclizine, diphenhydramine, meprobamate, thuốc chống trầm cảm ba vòng, benzonal, quinine, cordiamine và nhiều loại thuốc trừ sâu có chứa clo. Người ta đã chứng minh rằng glucuronyl transferase có liên quan đến việc kích hoạt các men gan bởi các chất này. Đồng thời, quá trình tổng hợp RNA và protein microsome tăng lên. Các cuộn cảm tăng cường không chỉ quá trình chuyển hóa thuốc trong gan mà còn bài tiết chúng qua mật. Hơn nữa, quá trình trao đổi chất được tăng tốc không chỉ của các loại thuốc dùng cùng với chúng mà còn của chính các chất dẫn truyền.

Biến đổi sinh học phi microsome.

Mặc dù các enzym phi microsome tham gia vào quá trình chuyển hóa sinh học của một số ít thuốc nhưng chúng vẫn đóng một vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa. Tất cả các loại liên hợp, ngoại trừ glucuronide, giảm và thủy phân thuốc, được xúc tác bởi các enzyme không phải microsome. Những phản ứng như vậy góp phần vào quá trình biến đổi sinh học của một số loại thuốc phổ biến, bao gồm axit acetylsalicylic và sulfonamid. Chuyển hóa sinh học phi vi thể của thuốc xảy ra chủ yếu ở gan, nhưng nó cũng xảy ra trong huyết tương và các mô khác.

Khi dùng đường uống, các dược chất được niêm mạc ruột hấp thụ trước tiên sẽ đi vào hệ thống cổng thông tin, và chỉ sau đó mới đi vào hệ tuần hoàn. Các phản ứng trao đổi chất chuyên sâu và nhiều lần đã diễn ra trong thành ruột (hầu hết các phản ứng tổng hợp và không tổng hợp đã biết). Ví dụ, isadrine trải qua liên hợp với sunfat, hydralazine - acetyl hóa. Một số loại thuốc được chuyển hóa bởi các enzym không đặc hiệu (penicillin, aminase) hoặc vi khuẩn đường ruột (methotrexate, levodopa), có thể có tầm quan trọng thực tế lớn. Vì vậy, ở một số bệnh nhân, sự hấp thụ chlorpromazine giảm đến mức tối thiểu do sự chuyển hóa đáng kể của nó trong ruột. Tuy nhiên, cần phải nhấn mạnh rằng các quá trình biến đổi sinh học chính xảy ra ở gan.

Quá trình chuyển hóa thuốc trước khi vào hệ tuần hoàn trong quá trình đi qua thành ống tiêu hóa và gan được gọi là "tác dụng chuyển hóa lần đầu". Mức độ chuyển hóa của thuốc trong lần đầu tiên được xác định bởi khả năng chuyển hóa của các enzym đối với một loại thuốc nhất định, tốc độ phản ứng chuyển hóa và hấp thu. Nếu dược chất được sử dụng bằng đường uống với một liều lượng nhỏ, khả năng của các enzym và tốc độ trao đổi chất của nó là đáng kể, thì phần lớn thuốc được chuyển hóa sinh học, do đó làm giảm khả dụng sinh học của nó. Với sự gia tăng liều lượng thuốc, các hệ thống enzyme liên quan đến quá trình chuyển hóa lần đầu có thể trở nên bão hòa và khả dụng sinh học của thuốc tăng lên.

Loại bỏ thuốc khỏi cơ thể.

Có một số cách bài tiết (bài tiết) thuốc và các chất chuyển hóa của chúng ra khỏi cơ thể. Những cái chính bao gồm bài tiết qua phân và nước tiểu, bài tiết qua không khí, mồ hôi, nước bọt và nước mắt ít quan trọng hơn.

Bài tiết qua nước tiểu

Để đánh giá tốc độ bài tiết của một chất ma túy trong nước tiểu, độ thanh thải thận của nó được xác định:

clr=

trong đó Cu là nồng độ của chất đó trong nước tiểu và Cp là trong huyết tương (µg/ml hoặc ng/ml) và V là tốc độ đi tiểu (ml/phút).

Thuốc được bài tiết qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sự tái hấp thu của chúng trong ống thận cũng rất quan trọng. Máu đi vào thận được lọc trong cầu thận. Trong trường hợp này, dược chất xâm nhập qua thành mao mạch vào lòng ống. Chỉ phần thuốc ở trạng thái tự do được lọc. Khi đi qua ống thận, một phần thuốc được tái hấp thu và trở lại huyết tương. Nhiều loại thuốc được tiết chủ động từ mao mạch và dịch quanh ống thận vào trong lòng ống thận. Khi suy thận, quá trình lọc cầu thận bị giảm và sự bài tiết của các loại thuốc khác nhau bị suy giảm, dẫn đến sự gia tăng nồng độ của chúng trong máu. Liều lượng thuốc bài tiết qua nước tiểu nên được giảm theo sự tiến triển của urê huyết. Sự bài tiết các axit hữu cơ ở ống thận có thể bị cản trở bởi probenecid, dẫn đến tăng thời gian bán hủy của chúng. Độ pH của nước tiểu ảnh hưởng đến sự bài tiết của một số axit và bazơ yếu qua thận... Loại thứ nhất được bài tiết nhanh hơn bằng phản ứng kiềm hóa nước tiểu và loại thứ hai bằng phản ứng axit.

bài tiết với mật. Từ gan, các dược chất ở dạng chất chuyển hóa hoặc không thay đổi một cách thụ động hoặc với sự trợ giúp của hệ thống vận chuyển tích cực đi vào mật. Trong tương lai, thuốc hoặc các chất chuyển hóa của chúng được bài tiết ra khỏi cơ thể bằng phân. Dưới ảnh hưởng của các enzym của đường tiêu hóa hoặc hệ vi khuẩn, chúng có thể được chuyển đổi thành các hợp chất khác được tái hấp thu và đưa trở lại gan, nơi chúng trải qua một chu kỳ biến đổi trao đổi chất mới. Chu trình này được gọi là tuần hoàn ruột gan. Sự bài tiết của thuốc qua mật bị ảnh hưởng bởi trọng lượng phân tử của các hợp chất, bản chất hóa học của chúng, trạng thái của tế bào gan và đường mật, cũng như cường độ liên kết của thuốc với tế bào gan.

Độ thanh thải thuốc ở gan có thể được xác định bằng cách kiểm tra chất chứa trong tá tràng thu được bằng đầu dò. Mức độ bài tiết của thuốc với mật đặc biệt quan trọng để xem xét trong điều trị bệnh nhân suy gan, cũng như các bệnh viêm đường mật.

bài tiết với sữa. Nhiều dược chất có thể bài tiết qua sữa mẹ. Theo quy định, nồng độ thuốc trong sữa mẹ quá thấp để ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, lượng thuốc hấp thụ cùng với sữa có thể gây nguy hiểm cho bé.

Phản ứng của sữa mẹ có phần axit hơn (pH7) so với huyết tương, vì vậy các chất có đặc tính bazơ yếu bị ion hóa nhiều hơn khi độ pH giảm có thể được tìm thấy trong sữa ở nồng độ bằng hoặc cao hơn trong huyết tương. Các chế phẩm không phải là chất điện giải dễ dàng xâm nhập vào sữa, bất kể độ pH của môi trường.

Thông tin về sự an toàn của nhiều loại thuốc cho trẻ sơ sinh không có sẵn, vì vậy việc điều trị bằng thuốc ở phụ nữ cho con bú nên được thực hiện hết sức thận trọng.