РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 31 -

пероральний (всередину, per os)\

ректальний (через пряму кишку, per rectum).

Сублінгвальне та трансбуккальне введення. При сублінгвальному та трансбук-

кальному шляху введення через слизову оболонку ротової порожнини добре всмоктуються ліпофільні неполярні речовини (всмоктування відбувається шляхом пасивної дифузії) та відносно погано - гідрофільні полярні.

Сублінгвальний та трансбукальний шляхи введення мають ряд позитивних рис:

вони прості та зручні для хворого;

речовини, введені сублінгвально або трансбуккально, не піддаються впливу хлористоводневої кислоти;

речовини потрапляють в загальний кровотік, минаючи печінку, що запобігає їх передчасному руйнуванню та виділенню з жовчю, тобто усувається так званий ефект першого проходження через печінку (див. стор. 32);

внаслідок хорошого кровопостачання слизової оболонки порожнини рота всмоктування Л відбувається досить швидко, що забезпечує швидкий розвиток ефекту. Це дозволяє використовувати такі шляхи запровадження при невідкладних станах.

Однак через невелику всмоктувальну поверхню слизової оболонки ротової порожнини сублінгвально або трансбуккально можна вводити тільки високоактивні речовини, що застосовуються в невеликих дозах, такі як нітрогліцерин, деякі стероїдні гормони. Так, для усунення нападу стенокардії сублінгвально застосовують таблетки, що містять 0,5 мг нітрогліцерину – ефект настає через 1-2 хв.

Пероральне введення.При введенні лікарських засобів внутрішньо основним механізмом всмоктування ЛВ є пасивна дифузія - таким чином легко всмоктуються неполярні речовини. Всмоктування гідрофільних полярних речовин обмежено через невелику величину міжклітинних проміжків в епітелії ШКТ. Небагато гідрофільних ЛВ (леводопа, похідне піримідину - фторурацил) всмоктуються в кишечнику шляхом активного транспорту.

Всмоктування слабокислих сполук (ацетилсаліцилової кислоти, барбітуратів та ін) починається вже в шлунку, в кислому середовищі якого більша частина речовини неіонізована. Але в основному всмоктування всіх ЛХ, включаючи слабкі

кислоти відбувається в кишечнику. Цьому сприяє велика всмоктувальна поверхня слизової оболонки кишечника (200 м2) та її інтенсивне кровопостачання. Слабкі основи всмоктуються в кишечнику краще, ніж слабкі кислоти, тому що в лужному середовищі кишечника слабкі основи переважно перебувають у неіонізованій формі, що полегшує їх проникнення через мембрани епітеліальних клітин.

На всмоктування лікарських речовин впливає їх здатність розчинятися у воді (для досягнення місця всмоктування речовини повинні розчинятися у вмісті кишечника), розмір частинок речовини та лікарська форма, в якій його призначають. При застосуванні твердих лікарських форм (таблеток, капсул) велике значення має швидкість, з якою вони розпадаються у кишечнику. Швидка розпадність таблеток (або капсул) сприяє досягненню вищої концентрації речовини у місці всмоктування. Для уповільнення всмоктування та створення більш постійної концентрації ЛВ використовують лікарські форми з уповільненим (контрольованим) вивільненням ЛВ. Таким чином можна отримати препарати так званої пролонгованої дії, які, на відміну від звичайних препаратів, діють набагато довше.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 32 -

(Блокатор кальцієвих каналів ніфедипін у звичайних лікарських формах призначають 3 рази на добу, а його пролонговані форми 1-2 рази на добу).

Прийняті внутрішньо лікарські речовини піддаються впливу хлористоводневої кислоти та травних ферментів шлунково-кишкового тракту. Так, наприклад, бензилпеніцилін руйнується хлористоводневою кислотою шлункового соку, а інсулін та інші речовини поліпептидної структури – протеолітичними ферментами. Щоб уникнути руйнування деяких речовин під дією кислоти хлористоводневої шлункового соку, їх призначають у спеціальних лікарських формах, а саме у вигляді таблеток або капсул з кислоторезистентним покриттям. Такі лікарські форми без зміни проходять через шлунок і розпадаються лише у тонкому кишечнику (кишковорозчинні лікарські форми).

На всмоктування ЛВ у ШКТ можуть впливати й інші фактори. Зокрема, воно залежить від моторики ШКТ. Так, всмоктування багатьох ЛХ, особливо слабких основ (пропранололу, кодеїну та ін.), які в лужному середовищі кишечника знаходяться переважно в неіонізованій формі, відбувається більш інтенсивно при прискоренні випорожнення шлунка (наприклад, при застосуванні гастрокінетика метоклопраміду). Зворотний ефект спостерігається при введенні речовин, що затримують випорожнення шлунка, таких як М-холіноблокатори (наприклад, атропін). У той же час посилення моторики кишечника і, отже, прискорення просування вмісту по кишечнику може порушити всмоктування речовин, що повільно всмоктуються.

Кількість та якісний склад вмісту кишечника також впливають на всмоктування ЛХ у ШКТ. Складові компоненти їжі можуть порушувати всмоктування лікарських речовин. Так, кальцій, що міститься у великій кількості в молочних продуктах, утворює з тетрацикліновими антибіотиками комплекси, що погано всмоктуються. Таннін, що міститься у чаї, утворює із препаратами заліза нерозчинні таннати. Деякі лікарські засоби суттєво впливають на всмоктування інших ЛХ, які призначаються одночасно. Так, коліс-тирамін (застосовується при атеросклерозі для зниження рівня атерогенних ліпопротеїнів) пов'язує в кишечнику жовчні кислоти і таким чином перешкоджає всмоктування жиророзчинних сполук, зокрема вітамінів К, А, Е, D. Крім того, він перешкоджає всмоктування тироксину, варфар інших ЛХ.

З тонкого кишечника речовини всмоктуються у ворітну (портальну) вену і зі струмом крові спочатку потрапляють у печінку і лише потім у системний кровотік (рис. 1.4). У печінці більшість ЛВ частково біотрансформується (і при цьому інактивується) і/або виділяється з жовчю, тому в системний кровотік надходить тільки частина речовини, що всмокталася. Цей процес називається ефектом першого проходження через печінку або елімінацією при першому проходженні через печінку (елімінація включає біотрансформацію та виведення).

У зв'язку з тим, що лікарські речовини мають резорбтивну дію тільки після того, як вони досягли системного кровотоку (і потім розподілилися по органах і тканинах), вводиться поняття біодоступність.

Біодоступність – частина введеної дози лікарської речовини, яка у незміненому вигляді досягла системного кровотоку. Біодоступність зазвичай виражають у відсотках. Біодоступність речовини при внутрішньовенному введенні приймається 100%. При введенні внутрішньо біодоступність, як правило, менша. У довідковій літературі зазвичай наводять значення біодоступності лікарських речовин для внутрішнього введення.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 33 -

При введенні внутрішньо біодоступність лікарських речовин може бути знижена з різних причин. Деякі речовини частково руйнуються під впливом хлористоводневої кислоти та/або травних ферментів шлунково-кишкового тракту. Деякі ЛВ недостатньо добре всмоктуються в кишечнику (наприклад, гідрофільні полярні сполуки) або не повністю вивільняються з таблетованих лікарських форм, що також може бути причиною їх низької біодоступності. Відомі речовини, що метаболізуються у стінці кишечника.

Крім того, багато речовин перед тим, як потрапити в системний кровотік, піддаються дуже інтенсивній елімінації при першому проходженні через печінку і з цієї причини мають низьку біодоступність. Відповідно, дози таких ЛВ при введенні внутрішньо зазвичай перевищують дози, необхідні для досягнення того ж ефекту при парентеральному або сублінгвальному введенні. Так, нітрогліцерин, який практично повністю всмоктується з кишківника, але при першому проходженні через печінку елімінується більш ніж на 90%, призначають сублінгвально у дозі 0,5 мг, а внутрішньо у дозі – 6,4 мг.

Для порівняльної характеристики препаратів, зокрема, препаратів, що виробляються різними фармацевтичними підприємствами та містять одну і ту ж речовину в однаковій дозі, використовують поняття "Біоеквівалентність".Два препарати вважаються біоеквівалентними, якщо вони мають однакову

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 34 -

біодоступністю та константою швидкості всмоктування (характеризує швидкість надходження ЛВ у системний кровотік із місця введення). При цьому біоеквівалентні препарати повинні забезпечувати однакову швидкість досягнення максимальної концентрації речовини у крові.

Пероральний шлях введення, так само як сублінгвальний, має деякі переваги перед парентеральними шляхами введення, а саме є найпростішим і найзручнішим для хворого, не вимагає стерильності препаратів та спеціально навченого персоналу. Однак всередину можна вводити тільки ті речовини, які не руйнуються в шлунково-кишковому тракті, крім того, на ступінь всмоктування впливає відносна ліпофільність ЛХ. До недоліків цього шляху введення можна також віднести залежність всмоктування лікарських речовин від стану слизової оболонки та моторики кишечника від рН середовища та складу вмісту кишечника, зокрема від взаємодії з компонентами їжі та іншими Л В. Значним недоліком є ​​також те, що багато Л В частково руйнуються при першому проходженні через печінку.

Крім того, самі ЛХ можуть впливати на процес травлення та всмоктування харчових речовин, у тому числі на засвоєння вітамінів. Так, наприклад, осмотичні проносні засоби ускладнюють всмоктування харчових речовин з кишечника, а антацидні засоби, нейтралізуючи хлористоводневу кислоту шлункового соку, порушують процес травлення білків.

Використання перорального шляху введення іноді просто недоступне у деяких хворих (при відмові хворого приймати ліки, при порушенні акта ковтання, наполегливій блювоті, у несвідомому стані, у ранньому дитячому віці). У цих випадках лікарські засоби можна вводити тонким шлунковим зондом через носові ходи або через рот в шлунок і/або дванадцятипалу кишку.

Ректальне запровадження.Введення лікарських засобів безпосередньо кишку (ректально) використовується в тих випадках, коли неможливий пероральний шлях введення (наприклад, при блюванні) або лікарська речовина має неприємний смак і запах і руйнується в шлунку і верхніх відділах кишечника. Дуже часто ректальний шлях введення використовується у педіатричній практиці.

Ректально лікарські речовини призначаються у формі супозиторіїв чи лікарських клізмах обсягом 50 мл. При введенні таким шляхом речовин, що подразнюють слизову оболонку прямої кишки, їх попередньо змішують із слизами та підігрівають до температури тіла для кращого всмоктування.

З прямої кишки лікарські речовини швидко всмоктуються і надходять до загального кровообігу, на 50% минаючи печінку. Ректальний шлях не використовується для введення високомолекулярних лікарських речовин білкової, жирової та полісахаридної структури, оскільки з товстого кишківника ці речовини не всмоктуються. Деякі речовини ректально вводять для місцевого впливу на слизову оболонку прямої кишки, наприклад, свічки з бензокаїном (анестезином).

Б. Парентеральні шляхи введення

До парентеральним шляхам введення відносяться:

внутрішньовенний;

внутрішньоартеріальний;

інтрастернальний;

внутрішньом'язовий;

підшкірний;

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 35 -

внутрішньочеревний;

під оболонки мозку; та деякі інші.

Внутрішньовенне введення.За такого шляху введення лікарські речовини

відразу потрапляють у системний кровотік, чим пояснюється короткий латентний період їхньої дії.

У вену вводять водяні розчини лікарських речовин. Введення у вену більшості лікарських речовин слід проводити повільно (часто після попереднього розведення препарату розчином хлориду натрію або глюкози).

Однак, якщо потрібно швидко створити високу концентрацію лікарської речовини в крові, її вводять швидко, струйно. Внутрішньовенне введення розчинів великих обсягів здійснюють крапельним (інфузійним) способом. У таких випадках використовуються спеціальні системи з крапельницями, що дозволяють регулювати швидкість введення. Остання зазвичай становить 20-60 крапель за хв, що відповідає приблизно 1-3 мл розчину.

У невеликих кількостях внутрішньовенно можна вводити гіпертонічні розчини (наприклад, 10-20 мл (40% розчину глюкози). Через ризик закупорки судин (емболії) неприпустимо внутрішньовенне введення масляних розчинів, суспензій, водних розчинів із бульбашками газу. Введення у вену засобів з подразнюючою дією може призвести до розвитку тромбозу.

Внутрішньовенний шлях введення зазвичай використовується при наданні невідкладної медичної допомоги, але може застосовуватися планово і для курсового лікування в умовах стаціонару та амбулаторно.

Внутрішньоартеріальне введення.Введення лікарської речовини в артерію, що забезпечує певний орган, дає можливість створити в ньому високу концентрацію діючої речовини. Внутрішньоартеріально вводять рентгеноконтрастні та протипухлинні препарати. У деяких випадках внутрішньоартеріально вводять антибіотики.

Інтрастернальне введення(Введення в грудину). Цей шлях введення використовують у разі неможливості внутрішньовенного введення, наприклад, у дітей, осіб похилого віку.

Внутрішньом'язове введення.Лікарські речовини зазвичай вводять у верхньозовнішню ділянку сідничного м'яза. Внутрішньом'язово вводять як ліпофільні, так і гідрофільні лікарські речовини. Всмоктування гідрофільних Л при внутрішньом'язовому введенні відбувається в основному шляхом фільтрації через міжклітинні проміжки в ендотелії судин скелетних м'язів. Ліпофільні ЛВ всмоктуються у кров шляхом пасивної дифузії. М'язова тканина має хороше кровопостачання і тому всмоктування лікарських речовин у кров відбувається досить швидко, що дозволяє через 5-10 хв створити досить високу концентрацію лікарської речовини у крові.

внутрішньом'язово вводять водні розчини (до 10 мл), а для забезпечення тривалого ефекту - масляні розчини та суспензії, що затримує всмоктування речовини з місця введення в кров (рис. 1.5). Внутрішньом'язово не можна вводити гіпертонічні розчини та дратівливі речовини.

Підшкірне введення.При введенні під шкіру лікарські речовини (ліпофільні та гідрофільні) всмоктуються такими ж способами (тобто шляхом пасивної дифузії та фільтрації), що при внутрішньом'язовому введенні. Однак з підшкірної клітковини лікарські речовини всмоктуються дещо повільніше, ніж з м'язової тканини, оскільки кровопостачання підшкірної клітковини менш інтенсивне, ніж кровопостачання кістякових м'язів.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 36 -

Підшкірно вводять водні розчини та з обережністю масляні розчини та суспензії (див. рис. 1.5). Підшкірну клітковину імплантуються силіконові контейнери; таблетовані стерильні тверді лікарські форми імплантуються в міжлопаткову область. Підшкірно не можна вводити речовини з подразнюючою дією та гіпертонічні розчини.

Внутрішньочеревне введення.Речовини вводять у порожнину очеревини між її парієтальним та вісцеральним листками. Цей шлях використовується, наприклад, для введення антибіотиків під час операцій на черевній порожнині.

Введення під оболонки мозку.Лікарські речовини можна вводити субарахноїдально або субдурально. Таким чином при інфекційних ураженнях тканин і оболонок мозку вводять антибіотики, які погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Субарахноїдальне введення місцевих анестетиків використовують для спинномозкової анестезії.

Внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтрастернальне, внутрішньом'язове, підшкірне введення та введення під оболонки мозку вимагають стерильних лікарських форм та здійснюються кваліфікованим медичним персоналом.

Інгаляційне введення(від лат. inhalare – вдихати). Інгаляційно вводять газоподібні речовини, пари рідин, що легко випаровуються, аерозолі і повітряні суспензії дрібнодисперсних твердих речовин. Всмоктування лікарських речовин у кров із великої поверхні легень відбувається дуже швидко. Таким чином, вводять кошти для інгаляційного наркозу.

Інгаляційне введення (зазвичай у вигляді аерозолів) використовують також для впливу на слизову оболонку та гладкі м'язи дихальних шляхів. Це один із найпоширеніших способів введення бронхорозширювальних засобів та препаратів глюкокортикоїдів при бронхіальній астмі. В цьому випадку всмоктування речовин у кров є небажаним, оскільки призводить до появи системних побічних ефектів.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 37 -

Інтраназальне введення.Речовини вводять у порожнину носа у вигляді крапель або спеціальних інтраназальних спреїв. Всмоктування відбувається із слизової оболонки порожнини носа. У такий спосіб вводять препарати деяких пептидних гормонів, які призначають у малих дозах. Наприклад, десмопресин, аналог антидіуретичного гормону задньої частки гіпофіза застосовують інтраназально при нецукровому діабеті в дозі 10-20 мкг.

Трансдермальний вступ.Деякі ліпофільні лікарські речовини у формі дозованих мазей або пластирів (трансдермальні терапевтичні системи) наносяться на шкіру, всмоктуються з її поверхні в кров (при цьому речовини потрапляють у системний кровотік, минаючи печінку) та мають резорбтивну дію. Останнім часом цей шлях використовують для введення нітрогліцерину. За допомогою трансдермальних лікарських форм можна довго підтримувати постійну терапевтичну концентрацію лікарської речовини в крові і таким чином забезпечити тривалий лікувальний ефект. Так, пластирі, що містять нітрогліцерин, мають антиангінальну дію (лікувальний ефект при стенокардії) протягом 12 год.

Можливе введення іонізованих лікарських речовин за допомогою іонофорезу (іонофоретичне введення). Всмоктування таких речовин після нанесення на шкіру чи слизові оболонки відбувається під впливом слабкого електричного поля.

Крім того, лікарські речовини наносять на шкіру або слизові оболонки для одержання місцевої дії. У таких випадках використовують спеціальні лікарські форми для зовнішнього застосування (мазі, креми, розчини для зовнішнього застосування тощо). При цьому всмоктування ЛХ у кров є небажаним.

Лікарські речовини можна вводити також в порожнину плеври (протитуберкульозні засоби), в порожнину суглобової сумки (введення гідрокортизону при ревматоїдному артриті), в тіло і в просвіт органу (наприклад, введення окситину в шийку і тіло матки для зупинки післяпологових кровотеч).

1.2. РОЗПОДІЛ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН В ОРГАНІЗМІ

Після надходження в системний кровотік ЛВ розподіляються в різні органи та тканини. Характер розподілу ЛВ багато в чому визначається їх здатністю розчинятися у воді або ліпідах (тобто їх відносною гідрофільністю або ліпофільністю), а також інтенсивністю регіонарного кровотоку.

Полярні гідрофільні речовини розподіляються в організмі нерівномірно. Більшість гідрофільних ЛВ не проникають у клітини та розподіляються в основному в плазмі крові та інтерстиціальної рідини. В інтерстиціальну рідину вони потрапляють через міжклітинні проміжки ендотелії судин. В ендотелії капілярів мозку міжклітинні проміжки відсутні - ендотеліальні клітини щільно прилягають одна до одної (між клітинами є так звані щільні контакти). Такий безперервний шар ендотеліальних клітин утворює гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), що перешкоджає розподілу гідрофільних полярних речовин (у тому числі іонізованих молекул) у тканині мозку (див. рис. 1.3). Певну бар'єрну функцію виконують, мабуть, клітини глії. Через цей бар'єр небагато гідрофільних ЛВ (наприклад, леводопа) проникають лише за допомогою активного транспорту.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 38 -

Однак є ділянки мозку, які не захищені гематоенцефалічним бар'єром. Тригерна зона блювотного центру доступна для дії речовин, що не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, таких як антагоніст дофамінових рецепторів домперидон. Це дозволяє використовувати домперидон як протиблювотний засіб, що не впливає на інші структури мозку. Крім того, при запаленні мозкових оболонок гематоенцефалічний бар'єр стає більш проникним для гідрофільних ЛВ (це дозволяє вводити внутрішньовенно натрієву сіль бензилпеніциліну для лікування бактеріального менінгіту).

Крім гематоенцефалічних бар'єрів, в організмі є інші гістогематичні бар'єри (тобто бар'єри, що відокремлюють кров від тканин), які є перешкодою для розподілу гідрофільних ЛВ. та плацентарний бар'єри. Плацентарний бар'єр під час вагітності перешкоджає проникненню деяких полярних гідрофільних ЛВ з організму матері в організм плода.

Щодо рівномірно розподіляються в організмі ліпофільні неполярні речовини. Вони проникають шляхом пасивної дифузії через мембрани клітин та розподіляються як у позаклітинній, так і у внутрішньоклітинній рідині організму. Ліпофільні ЛВ проходять через усі гістогематичні бар'єри, зокрема, дифундують безпосередньо через мембрани ендотеліальних клітин капілярів у тканині мозку. Ліпофільні ЛВ легко проходять через плацентарний бар'єр. Багато лікарських засобів можуть надавати небажану дію на плід і тому прийом препаратів вагітними жінками повинен перебувати під суворим контролем.

Вплив на розподіл ЛВ надає також інтенсивність кровопостачання органів та тканин. Лікарські речовини розподіляються швидше в органи, що добре перфузуються, тобто. органи з інтенсивним кровопостачанням, такі як серце, печінка, нирки та досить повільно – у тканині з відносно поганим кровопостачанням – підшкірну клітковину, жирову та кісткову тканину.

1.3. ДЕПОНУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН В ОРГАНІЗМІ

г При розподілі в організмі деякі Л частково можуть затримуватися і накопичуватися в різних тканинах. Відбувається це в основному внаслідок оборотного зв'язування ЛХ з білками, фосфоліпідами та нуклеопротеїнами клітин. Цей процес називається депонування. Концентрація речовини в місці її депонування (депо) може бути досить високою. З депо речовина поступово вивільняється в кров і розподіляється по інших органах та тканинах, у тому числі досягаючи місця своєї дії. Депонування може призвести до подовження (пролонгування) дії препарату або виникнення ефекту післядії. Так відбувається при введенні засобу для внутрішньовенного наркозу,

Тіопенталу-натрію, високоліпофільного з'єднання, яке накопичується в жировій тканині. Препарат викликає нетривалий наркоз (близько 15 хв), після припинення якого настає післянаркозний сон (протягом 2-3 год), пов'язаний з вивільненням тіопенталу з депо.

Депонування ЛХ у деяких тканинах може призвести до розвитку побічних ефектів. Наприклад, тетрацикліни зв'язуються з кальцієм і накопичуються в кістковій тканині. При цьому вони можуть порушувати розвиток скелета у дітей. З цієї причини ці препарати не повинні призначатися вагітним жінкам.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 39 -

Багато Л зв'язуються з білками плазми крові. Слабокислі сполуки (нестероїдні протизапальні засоби, сульфаніламіди) пов'язуються в основному з альбумінами (найбільшою фракцією білків плазми), а слабкі основи – з α1-кислим глікопротеїном та деякими іншими білками плазми крові. Зв'язування ЛВ з білками плазми - оборотний процес, який може бути представлений наступним чином:

ЛВ + білок<=>комплекс ЛВ-білок.

Комплекси речовина - білок не проникають через мембрани клітин і через міжклітинні проміжки в ендотелії судин (не фільтруються вони і в капілярах ниркових клубочків) і тому є своєрідним резервуаром або депо цієї речовини в крові.

Пов'язане з білками ЛХ не виявляє фармакологічної активності. Але оскільки це зв'язування є оборотним, частина речовини постійно вивільняється з комплексу з білком (відбувається це при зниженні концентрації вільної речовини в плазмі крові) і має фармакологічну дію.

Зв'язування Л з білками плазми крові не є специфічним. Різні ЛВ можуть зв'язуватися з одними і тими ж білками з досить високим афінітетом, при цьому вони конкурують за місця зв'язування на молекулах білкових і можуть витісняти один одного. При цьому велике значення має ступінь зв'язування речовин із білками при їх терапевтичних концентраціях у крові. Так, наприклад, толбутамід (гіпоглікемічне засіб, що застосовується при цукровому діабеті) приблизно на 96% зв'язується з білками плазми крові (при цьому у вільному, а отже, в активному стані в крові знаходиться лише близько 5% речовини). При одночасному призначенні сульфаніламідів, які в терапевтичних концентраціях зв'язуються зі значною фракцією білків плазми, відбувається швидке витіснення толбутаміду з місць зв'язування. Це призводить до підвищення концентрації вільного толбутаміду tfc крові. Результатом, як правило, є надмірна гіпоглікемічна дія препарату, а також швидше припинення його ефекту, оскільки одночасно прискорюється біотрансформація та виведення з організму незв'язаної з білками речовини. Особливу небезпеку становить одночасне призначення сульфаніламідів та антикоагулянту варфарину, який зв'язується з білками плазми на 99%. Швидке підвищення концентрації вільного варфарину (препарату з малою широтою терапевтичної дії) призводить до різкого зниження згортання крові та кровотеч.

1.4. БІОТРАНСФОРМАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН

Біотрансформація (метаболізм)- Зміна хімічної структури лікарських речовин та їх фізико-хімічних властивостей під дією ферментів організму. Основною спрямованістю цього процесу є перетворення ліпофільних речовин, які легко реабсорбуються у ниркових канальцях, гідрофільні полярні сполуки, які швидко виводяться нирками (не реабсорбуються у ниркових канальцях). У процесі біотрансформації зазвичай відбувається зниження активності (токсичності) вихідних речовин.

Біотрансформація ліпофільних ЛВ в основному відбувається під впливом ферментів печінки, локалізованих у мембрані ендоплазматичного ретикулу-му гепатоцитів. Ці ферменти називаються мікросомальними, тому що

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 40 -

вони виявляються пов'язаними з дрібними субклітинними фрагментами гладкого ендоплазматичного ретикулуму (мікросомами), які утворюються при гомогенізації печінкової тканини або тканин інших органів і можуть бути виділені центрифугуванням (осаджуються в так званій "мікросомальній" фракції).

У плазмі крові, а також у печінці, кишечнику, легенях, шкірі, слизових оболонках та інших тканинах є немікросомальні ферменти, локалізовані в цитозолі або мітохондріях. Ці ферменти можуть брати участь у метаболізмі гідрофільних речовин.

Розрізняють два основні види метаболізму лікарських речовин:

несинтетичні реакції (метаболічна трансформація);

синтетичні реакції (кон'югація).

Лікарські речовини можуть піддаватися або метаболічної біотрансформації (при цьому утворюються речовини, які називаються метаболітами), або кон'югації (утворюються кон'югати). Але більшість Л В спочатку метаболізується за участю несинтетичних реакцій з утворенням реакційноздатних метаболітів, які потім вступають у реакції кон'югації.

Кметаболічної трансформації відносяться такі реакції: окиснення, відновлення, гідроліз. Багато ліпофільних сполук піддаються окисленню в печінці під впливом мікросомальної системи ферментів, відомих як оксидази змішаних функцій, або монооксигенази. Основними компонентами цієї системи є цитохром Р-450-редуктаза та цитохром Р-450 - гемопротеїн, який пов'язує молекули лікарської речовини та кисень у своєму активному центрі. Реакція протікає за участю НАДФН. В результаті відбувається приєднання одного атома кисню до субстрату (лікарської речовини) з утворенням гідроксильної групи (реакція гідроксилювання).

RH + 02 + НАДФН + Н + -> ROH + Н2 0 + НАДФ + де RH - лікарська речовина, a ROH - метаболіт.

Оксидази змішаних функцій мають низьку субстратну специфічність. Відомо багато ізоформ цитохрому Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), кожна з яких може метаболізувати декілька лікарських речовин. Так, ізоформа CYP2C9 бере участь у метаболізмі варфарину, фенітоїну, ібупрофену, CYP2D6 метаболізує іміпрамін, галоперидол, пропранолол, а CYP3A4 – карбамазепін, циклоспорин, еритроміцин, ніфедипін, верапам. Окислення деяких лікарських речовин відбувається під впливом немікросомальних ферментів, які локалізовані у цитозолі чи мітохондріях. Для цих ферментів характерна субстратна специфічність, наприклад, моноаміноксидаза А метаболізує норадреналін, адреналін, серотонін, алкогольдегідрогеназа метаболізує етиловий спирт до ацетальдегіду.

Відновлення лікарських речовин може відбуватися за участю мікросомальних (хлорамфенікол) та немікросомальних ферментів (хлоралгідрат, налоксон).

Гідроліз лікарських речовин здійснюється в основному немікросомальними ферментами (естеразами, амідазами, фосфатазами) у плазмі крові та тканинах. При цьому внаслідок приєднання води відбувається розрив ефірних, амідних та фосфатних зв'язків у молекулах лікарських речовин. Гідролізу піддаються складні ефіри - ацетилхолін, суксаметоній (гідролізуються за участю холінестераз), аміди (прокаїнамід), ацетилсаліцилова кислота (див. табл. 1.1).

Дифільні основи є іноді дуже складні композиції, яким властиві властивості як ліпофільних, так і гідрофільних основ. Вони забезпечують гарне всмоктування лікарських субстанцій, мають хороші консистентні властивості, не затримують природний газо- та теплообмін шкіри.

Таким чином, їм притаманні більш оптимальні властивості, ніж ліпофільним і особливо вуглеводневим основам. Умовно їх поділяють на абсорбційні (здатні поглинати значну кількість води або водних розчинів) та емульсійні.

До складу абсорбційних мазевих основ входять ліпофільні компоненти: вазелін, рослинні олії, олія вазелінова, церезин та емульгатори типу в/м (ланолін безводний, емульгатор №1, емульгатор Т-2, моногліцериди дистильовані, спирти шерстного воску, гідролін, спирти (цетиловий, стеариновий).

З абсорбційних основ найбільш широко використовуються різні сплави вазеліну з безводним ланоліном: основа для приготування очних мазей (9:1) і основа для приготування мазей з антибіотиками (6:4). Для приготування мазей із сіркою, цинку оксидом, саліциловою та борною кислотами, гідрокортизоном, дьогтем, калію йодидом, іхтіолоїм, стрептоцидом тощо. з терміном придатності 2 роки може бути використана абсорбційна основа такого складу: спиртів шерстного воску 6 г, церезину 24 г, вазеліну 10 г, олії вазелінової 60 г. Якщо церезин замінити парафіном, отримаємо абсорбційну основу, яка використовується для приготування мазі “Саліпар” саліцилової кислоти 2%).

Емульсійні основи типу в/м можуть бути представлені відомою консистентною емульсією вода - вазелін (склад див. табл. 19.6). Ця основа запропонована як замінник свинячого жиру. Її слід використовувати для приготування таких мазей: сірчаний простий, з калію йодидом, зі скипидаром, “Сунореф” та ін. Вона легко поглинає воду та гліцерин (100%), спирт етиловий (25%), димексид (35%), водні та спиртові вггяжки. Наприклад, мазь з календулою має такий склад: настоянки календули 10 г, емульсії вода – вазелін 90 г.

Для приготування мазей з важкорозчинними та нестабільними у воді антибіотиками рекомендуються основи “Есилон-1” (есилон-аеросильної основи – 45%, гідроліну – 5%, ПЕО-400 – 20%, води очищеної – 30%) та “Есилон- 2” (есилон-аеросил'ної основи – 45%, гідроліну – 5%, води очищеної – 50%). При їх приготуванні есилон-аеросильну основу змішують із гідроліном при температурі 50-60°С (на водяній бані) і при постійному перемішуванні додають гідрофільні компоненти.

Заслуговують на увагу основи, які містять емульгатори пентол: пентола 2 г, вазеліну 38 г, води очищеної 60 г ж сорбітанолеат: сорбітанолеату 2,5 г, вазеліну 47,5 г, води очищеної 50 г та поступового додавання води до напівохолодженого сплаву при перемішуванні. Основи стійкі при зберіганні в кімнатних умовах і мають густу сметаноподібну консистенцію, легко наносяться на шкіру.

Емульсійні основи типу м/в легко віддають лікарські субстанції, змішуються з водними розчинами речовин та виділеннями ран, обговорюють охолодний ефект та зволожуючу дію. Мазі, приготовані на цих основах, можна наносити на великі площі шкіри без порушення перспірації (виділення шкірою водяної пари та газів), з них легко всмоктуються лікарські речовини.

В емульсійні основи типу м/в найчастіше входять неіногенні (твіни) або іоногенні (емульгатор №1, емульсійні воски, лаурилеульфат натрію, етеарилсульфат натрію) емульгатори. Емульгатор №1 можна використовувати у складі мазей, до яких входять сік алое, рослинні олії, олія вазелінова, вазелін, парафін, гліцерин, натрій-КМЦ, спиртові та водні розчини лікарських речовин.

Одна частина емульгатора N91 здатна заемульгувати дев'ять частин води. Емульгатор №1 широко використовують у виробництві лініментів (алое, синтоміцину, стрептоциду, тезану та ін.) та мазей (“Віпросал”, “Ундецин”, “Цинкундан” та ін.). Значно рідше використовують твін-80 (мазі з амфотерицином, декаміном, прополісом).

Для приготування мазей з анестетиками (анестезином, лідока-іном, новокаїном, дикаїном та ін) використовують основу на базі емульсійних восків (табл. 19.6).

За здатністю лікарських речовин всмоктуватись з мазей через шкіру всі мазеві основи можна розмістити в такій послідовності: гідрофільні гелі – емульсійні основи типу м/в – емульсійні основи типу в/м – абсорбційні – гідрофобні. Однак, як свідчить практика, можуть бути винятки. Насамперед слід враховувати дію лікарської субстанції, її властивості, можливу взаємодію з компонентами мазі та інші фактори.

Таким чином, у фармацевтичній практиці є значний асортимент мазевих основ із різноманітними властивостями. Додавання до них окремих мазевих компонентів (розчинників, ПАР, загусників, активаторів всмоктування та ін.) дозволяє значно покращити їхню якість та підвищити ефективність мазі.

Фармакодинаміка- Дія лікарських речовин на організм. Фармакокінетика- Вплив організму на ліки.

1. всмоктування
2. розподіл
3. депонування
4. біотрансформація
5. виведення

Всмоктування- Надходження речовин від місця введення в кров. Транспорт через мембрану:

1. пасивна дифузія (ліпофільні речовини)
2. фільтрація
3. активний транспорт

Пасивна дифузія залежить від:

1. ліпофільності фази
2. площі поверхні
3. діаметру пір мембрани
4. ступеня іонізації слабких електролітів (проникає неіонізована форма)

Ступінь іонізації слабких електролітів залежить від:

1. pH середовища (підвищується у кислот у лужному середовищі, у основ у кислому середовищі); на цьому принципі функціонує іонна пастка - незаряджена молекула потрапляє в середу, де іонізується і через це залишається там
2. властивостей речовини (здатності до іонізації)

Характеристикою здатності до іонізації є константа іонізації – до іонізації. Ця константа чисельно дорівнює концентрації H+ при якій іонізовано ½ молекул речовини. Подібним є показник pK a. На відміну від До іонізації, він чисельно дорівнює pH(а не концентрації H + , як у випадку До іонізації) при якому іонізовано ½ молекул речовини. pK a = - lgK a(До іонізації =K aдля кислот та K bдля основ). Формула Гендельсона-Гассельбахапов'язує показники pH і pK a. pH-pK a =lg/ (для кислот) pH-pK a =lg[B]/ (для основ) Ліпофільні неполярні сполукипроникають через мембрану після дифузії у ліпідній фазі (легко проникають усередину клітини). Гідрофільні речовини проникають у клітини:

1. фільтрацією (з водою через водні пори) або пасивною дифузією у водній фазі (лише маленькі за розміром молекули). Це означає, що гідрофільні речовини (вводяться, наприклад, внутрішньовенно) можуть проникати через міжклітинні проміжки в ендотелії ниркових клубочків, капілярів.

Зауваження: a) В капілярах мозкунемає проміжків, тобто. формується гематоенцефалічний бар'єр. Але є одне місце в мозку, де гідрофільні речовини таки можуть проникати в речовину мозку – пускова зона блювотного центру. b) Малі проміжки між епітеліоцитами ШКТ, Отже всмоктування полярних продуктів утруднено. c) Між епітеліоцитами ниркового канальця(але не клубочка) відсутні міжклітинні проміжки, отже полярні сполуки не реабсорбуються.

1. шляхом активного транспорту та полегшеної дифузії

Властивості активного транспорту:

• специфічність
• насичуваність.

Відмінності полегшеної дифузії та активного транспорту:

1. Полегшена дифузія здійснюється за градієнтом концентрації, без витрат енергії.
2. Активний транспорт здійснюється проти концентрації градієнта, з витратами енергії.

Речовини, що транспортуються активно:

1. нутрієнти: цукру, нуклеїнової кислоти, амінокислоти
2. деякі лікарські речовини (структурні аналоги нутрієнтів), наприклад, леводопа (ДОФА), перетворюється організмом на дофамін, використовується для лікування паркінсонізму, при всмоктуванні транспортується активно.

Приклад:

1. Пентамін (гангліоблокатор) - бісчетвертичне з'єднання => погано всмоктується, вводиться внутрішньом'язово.
2. Мекаміламін (?) (Гангліоблокатор) (вторинна амонієва сполука, похідна нікотину) => легко всмоктується.
3. Тубокурарин (курареподібна сполука) – гідрофільна сполука, погано всмоктується, проникає в кров при внутрішньом'язовому введенні.
4. Прозерин ("неостигмін", блокатор АХЕ) - підвищує концентрацію ацетилхоліну в синаптичній щілині => полегшує нервово-м'язову передачу (лікування міастенії). Вводиться 4 рази на день (під шкіру – 0,5 мг, всередину – 15 мг, така різниця між внутрішньовенною та ентеральною дозою через те, що ця речовина погано всмоктується в кишечнику)
5. Діючі речовини багатьох рослин - алкалоїди (слабкі основи)

Розподіл.Залежить від гідрофільних, гідрофобних якостей. Біотрансформація.Ліпофільні речовини метаболізуються системою мікросомального окислення печінки (ферменти ендоплазматичного ретикулуму) у гідрофільні речовини, які легко виводяться з організму. Виведення:

1. фільтрація
2. секреція у проксимальних канальцях
3. реабсорбція у дистальних канальцях (ліпофільні речовини)

Для кращого виведення лікарських засобів іноді використовують властивість заряджених молекул погано дифундувати через біологічні мембрани. Наприклад, для виведення фенобарбіталу (слабка кислота) залужують нирковий фільтрат за допомогою введення гідрокарбонату (при форсованому діурезі).

Клінічна фармакокінетика.

Однокамерна модель.

Здається V d(Обсяг розподілу) – гіпотетичний обсяг рідини організму, в якому після внутрішньовенного введення речовини за умови його миттєвого та рівномірного розподілу. (Тобто концентрація речовини = концентрації в плазмі крові). Приклад:

1. V d =3л, що приблизно становить обсяг плазми крові (отже речовина не вийшла за межі судинного русла); так розподіляється гепарин (V d =3,6 л)
2. V d =15 л, що становить сумарний об'єм плазми та інтерстиціальної рідини (отже речовина вийшла за межі судинного русла, але не пройшла всередину клітин)
3. V d =40 л, що більше сумарного об'єму плазми та інтерстицію (отже речовина розподілилася між плазмою, інтерстицієм, проникла в клітини (ліпофільна неполярна).
4. V d =400 л речовини дуже мало в плазмі крові.

Характер зміни концентрації речовини в плазмі може бути різним:

1. Кінетика першого порядку

певна частинаречовини. Кінетика першого порядку характеризується константою елімінації ( K e , K el . ). Приклад: запровадили 10 мг речовини. Для наведеного вище прикладу K el . становить 0,1 год -1.

1. Кінетика нульового порядку

– за одиницю часу виводиться певну кількість речовини (для етанолу ~ 10г/год).

Подробиці

Загальна фармакологія Фармакокінетика

Фармакокінетика- Розділ фармакології, присвячений вивченню кінетичних закономірностей розподілу лікарських речовин. Вивчає вивільнення лікарських речовин, всмоктування, розподіл, депонування, перетворення та виділення лікарських речовин.

Шляхи введення лікарських засобів

Від шляху введення залежить швидкість розвитку ефекту, його вираженість і тривалість. В окремих випадках шлях запровадження визначає характер дії речовин.

Розрізняють:

1) ентеральні шляхи введення (через травний тракт)

При цих шляхах введення речовини добре всмоктуються переважно шляхом пасивної дифузії через мембрану. Тому добре всмоктуються ліпофільні неполярні сполуки і погано гідрофільні полярні.

Під мову (сублінгвально)

Всмоктування відбувається дуже швидко, речовини потрапляють у кров, минаючи печінку. Однак, поверхня, що всмоктує, невелика, і таким шляхом можна вводити тільки високоактивні речовини, що призначаються в малих дозах.

Приклад: таблетки нітрогліцерину, що містять 0,0005 г нітрогліцерину. Дія настає через 1-2 хв.

Через рот (per os)

Лікарські речовини просто ковтають. Всмоктування відбувається частково зі шлунка, але здебільшого – з тонкого кишечника (цьому сприяють значна всмоктувальна поверхня кишечника та її інтенсивне кровопостачання). Основним механізмом всмоктування у кишечнику є пасивна дифузія. Всмоктування тонкої кишки відбувається відносно повільно. Воно залежить від моторики кишечника, рН середовища, кількості та якості вмісту кишечника.

З тонкого кишечника речовина через систему ворітної вени печінки потрапляє до печінки і тільки потім – до загального кровообігу.

Абсорбція речовин регулюється також спеціальним мембранним транспортером – Р-глікопротеїном. Він сприяє виведенню речовин у просвіт кишечника та перешкоджає їх абсорбції. Відомі інгібітори цієї речовини – циклоспорин А, хінідин, верапаміл, ітракназол тощо.

Слід пам'ятати, що деякі лікарські речовини недоцільно призначати внутрішньо, оскільки вони руйнуються в шлунково-кишковому тракті під дією шлункового соку та ферментів. У такому випадку (або якщо препарат має подразнюючу дію на слизову оболонку шлунка), його призначають у капсулах або драже, які розчиняються тільки в тонкому кишечнику.

Ректально (per rectum)

Значна частина речовини (близько 50%) надходить у кровотік, минаючи печінку. Крім того, при цьому шляхи введення речовина не піддається впливу ферментів ШКТ. Всмоктування відбувається шляхом простої дифузії. Ректально речовини призначають як супозиторіїв чи клізм.

Лікарські речовини, що мають структуру білків, жирів та полісахаридів, у товстій кишці не всмоктуються.

Також застосовують подібний шлях запровадження і місцевого впливу.

2) парентеральні шляхи введення

Введення речовин, минаючи травний тракт.

Підшкірний

Речовини можуть всмоктуватись шляхом пасивної дифузії та фільтрації через міжклітинні проміжки. Таким орбазом, під шкіру можна вводити і неполярні ліпофільні, і гідрофільні полярні речовини.

Зазвичай підшкірно розчини вводять лікарських речовин. Іноді – масляні розчини чи суспензії.

Внутрішньом'язове

Речовини всмоктуються так само, як і при підшкірному введенні, але швидше, оскільки васкуляризація скелетних м'язів більш виражена в порівнянні з підшкірно-жировою клітковиною.

У м'язи не можна вводити гіпертонічні розчини, які подразнюють речовини.

У той же час в м'язи вводять масляні розчини, суспензії, для того, щоб створити депо препарату, при якому лікарська речовина може довго всмоктуватися в кров.

внутрішньовенно

Лікарська речовина відразу потрапляє у кров, тому її дія розвивається дуже швидко – за 1-2 хвилини. Щоб не створювати занадто високу концентрацію речовини в крові, її зазвичай розводять в 10-20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду і вводять повільно, протягом декількох хвилин.

У вену не можна вводити масляні розчини, зважи через небезпеку закупорки судин!

Внутрішньоартеріально

Дозволяє створити в ділянці, що кровопостачається даною артерією, високу концентрацію речовини. Таким шляхом іноді вводять протипухлинні препарати. Для зменшення загальнотоксичної дії може бути штучно утруднений відтік крові шляхом накладання джгута.

Інтрастернальний

Зазвичай використовують за технічної неможливості внутрішньовенного введення. Ліки вводять у губчасту речовину грудини. Метод використовується для дітей та людей похилого віку.

Внутрішньочеревний

Рідко використовують, як правило, на операціях. Дія настає дуже швидко, оскільки більшість ліків добре всмоктується через листки очеревини.

Інгаляційно

Введення лікарських засобів шляхом вдихання. Так вводять газоподібні речовини, пари летких рідин, аерозолі.

Легкі добре кровопостачаються, тому всмоктування відбувається дуже швидко.

Трансдермально

За потреби тривалої дії високоліпофільних лікарських речовин, які легко проникають через неушкоджену шкіру.

Інтраназально

Для введення в порожнину носа у вигляді крапель або спрею з розрахунку на місцеву або резорбтивну дію.

Проникнення лікарських речовин через мембрану. Ліпофільні неполярні речовини. Гідрофільні полярні речовини.

Основні способи проникнення пасивна дифузія, активний транспорт, полегшена дифузія, піноцитоз.

Плазматична мембрана складається в основному з ліпідів, а це означає, що проникати шляхом пасивної дифузії через мембрану можуть лише неполярні ліпофільні речовини. Навпаки, гідрофільні полярні речовини (ГПЗ) таким шляхом через мембрану практично не проникають.

Багато лікарських речовин є слабкими електролітами. У розчині частина таких речовин перебуває у неіонізованій формі, тобто. у неполярній, а частина – у вигляді іонів, що несуть електричні заряди.

Шляхом пасивної дифузії через мембрану проникає неіонізована частина слабкого електроліту

Для оцінки іонізації використовують величину pK a – негативний логарифм константи іонізації. Чисельно pK a дорівнює pH, у якому іонізована половина молекул сполуки.

Для визначення ступеня іонізації використовують формулу Хендерсона-Хасельбаха:

pH = pKa+-для основ

Іонізація основ відбувається шляхом їх протонування

Ступінь іонізації визначається так

pH = pK а +-для кислот

Іонізація кислот відбувається шляхом їхнього протонування.

НА = Н + + А -

Для ацетилсаліцилової кислоти рКа = 3.5. При рН = 4.5:

Отже, при рН = 4.5, ацетилсаліцилова кислота буде майже повністю дисоційована.

Механізми всмоктування речовин

Лікарські речовини можуть проникати в клітину шляхом:

Пасивної дифузії

У мембрані є аквапорини, якими надходить вода в клітину і можуть проходити шляхом пасивної дифузії по градієнту концентрації розчинені у воді гідрофільні полярні речовини з дуже малими розмірами молекул (ці аквапорини дуже вузькі). Однак такий тип надходження лікарських речовин в клітині дуже рідкісний, так як розмір більшості молекул лікарських речовин перевищує розмір діаметр аквапоринів.

Також шляхом простої дифузії проникають неполярні ліпофільні речовини.

Активного транспорту

Транспорт лікарської гідрофільної полярної речовини через мембрану проти концентрації градієнта за допомогою спеціального переносника. Такий транспорт вибірковий, насичуємо та потребує витрат енергії.

Лікарська речовина, що має афінітет до транспортного білка, з'єднується з місцями зв'язування цього переносника з одного боку мембрани, потім відбувається конформаційна зміна переносника, і, нарешті, вивільняється речовина з іншого боку мембрани.

Полегшеної дифузії

Транспорт гідрофільної полярної речовини через мембрану спеціальною транспортною системою за градієнтом концентрації, без витрат енергії.

Піноцитоз

Вп'ячування клітинної мембрани, навколишні молекули речовини та утворюють везикули, які проходять через цитоплазму клітини та вивільняють речовину з іншого боку клітини.

Фільтрації

Через пори мембран.

Також має значення фільтрація лікарських речовин через міжклітинні проміжки.

Фільтрація ГПВ через міжклітинні проміжки має важливе значення при всмоктуванні, розподілі та виведенні та залежить від:

а) величини міжклітинних проміжків

б) величини молекул речовин

1) через проміжки між клітинами ендотелію в капілярах ниркових клубочків шляхом фільтрації легко проходять більшість лікарських речовин, що у плазмі крові, якщо вони пов'язані з білками плазми.

2) у капілярах та венулях підшкірно-жирової клітковини, скелетних м'язів проміжки між клітинами ендотелію достатні для проходження більшості лікарських речовин. Тому при введенні під шкіру або в м'язи добре всмоктуються і проникають в кров і неполярні ліпофільні речовини (шляхом пасивної дифузії в ліпідній фазі), і гідрофільні полярні (шляхом фільтрації та пасивної дифузії у водній фазі через проміжки між клітинами ендотелію).

3) при введенні ГПВ у кров речовини швидко проникають у більшість тканин через проміжки між ендотеліоцитами капілярів. Винятки речовини, для яких існують системи активного транспорту (протипаркінсонічний препарат левадопу) та тканини, відокремлені від крові гістогематичними бар'єрами. Гідрофільні полярні речовини можуть проникнути через такі бар'єри тільки в деяких місцях, в яких бар'єр мало виражений (у area postrema довгастого мозку проникають ГПВ в тригер-зону блювотного центру).

Ліпофільні неполярні речовини легко проникають у центральну нервову систему через гемато-енцефалічний бар'єр шляхом пасивної дифузії.

4) В епітелії ШКТ міжклітинні проміжки малі, тому ГПВ досить погано всмоктуються у ньому. Так, гідрофільна полярна речовина неостигмін під шкіру призначають у дозі 0,0005 г, а для отримання подібного ефекту при призначенні внутрішньо потрібна доза 0,015 г.

Ліпофільні неполярні речовини легко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту шляхом пасивної дифузії.

Біодоступність. Пресистемна елімінація.

У зв'язку з тим, що системна дія речовини розвивається тільки при попаданні її в кровотік, звідки вона надходить у тканини, запропоновано термін «біодоступність».

У печінці багато речовин піддаються біотрансформації. Частково речовина може виділятися в кишечник із жовчю. Саме тому в кров може потрапити лише частина речовини, що вводиться, решта піддається елімінації при першому проходженні через печінку.

Елімінація- біотрансформація + екскреція

Крім того, ліки можуть не повністю всмоктуватися в кишечнику, метаболізму в стінці кишечника, частково виводитися з нього. Все це разом з елімінацією при першому проходженні через печінку називають пресистемною елімінацією.

Біодоступність– кількість незміненої речовини, що потрапила у загальний кровотік, у відсотковому відношенні до введеної кількості.

Як правило, у довідниках зазначено значення біодоступності при їхньому призначенні всередину. Наприклад, біодоступність пропранололу – 30%. Це означає, що при внутрішньовенному введенні в дозі 0.01 (10 мг) тільки 0,003 (3 мг) незміненого пропранололу потрапляє в кров.

Для визначення біодоступності ліки вводять у вену (при внутрішньовенному способі введення біодоступність речовини становить 100%). Через певні інтервали часу визначаються концентрації речовини у плазмі крові, потім будують криву зміни концентрації речовини у часі. Потім ту ж дозу речовини призначають внутрішньо, визначають концентрацію речовини в крові і будують криву. Вимірюють площі під кривими – AUC. Біодоступність – F – визначають як відношення AUC при призначенні внутрішньо до AUC при внутрішньовенному введенні та позначають у відсотках.

Біоеквівалентність

При однаковій біодоступності двох речовин швидкість їх надходження до загального кровообігу може бути різною! Відповідно різними будуть:

Час досягнення пікової концентрації

Максимальна концентрація у плазмі крові

Розмір фармакологічного ефекту

Саме тому вводять поняття біоеквівалентність.

Біоеквівалентність - означає подібні біодоступність, пік дії, характер та величину фармакологічного ефекту.

Розподіл лікарських речовин.

При попаданні в кровотік ліпофільні речовини зазвичай розподіляються в організмі відносно рівномірно, а гідрофільні полярні - нерівномірно.

Істотний вплив на характер розподілу речовин мають біологічні бар'єри, які зустрічаються у них на шляху: стінки капілярів, клітинні та плазматичні мембрани, гемато-енцефалічний та плацентарний бар'єри (доречно переглянути розділ «Фільтрафія через міжклітинні проміжки»).

Ендотелій капілярів мозку не має часу, там практично відсутній піноцитоз. Також роль відіграють астроглії, які підвищують бар'єрну силу.

Гематоофтальмічний бар'єр

Перешкоджає проникненню гідрофільних полярних речовин із крові у тканину ока.

Плацентарний

Перешкоджає проникненню гідрофільних полярних речовин із організму матері в організм плода.

Для характеристики розподілу лікарської речовини в системі однокамерної фармакокінетичної моделі (організм умовно представляється як єдиний простір, заповнений рідиною. При введенні лікарська речовина миттєво і рівномірно розподіляється) використовують такий показник як обсяг розподілу, що здається, - V d

Здається обсяг розподілувідбиває приблизний обсяг рідини, у якому розподіляється речовина.

Якщо для лікарської речовини V d = 3 л (об'єм плазми крові), це означає, що речовина знаходиться в плазмі крові, не проникає у формові елементи крові і не виходить за межі кровоносного русла. Можливо, ця високомолекулярна речовина (V d для гепарину = 4 л).

V d = 15 л означає, що речовина знаходиться в плазмі крові (3 л), міжклітинної рідини (12 л) і не проникає в клітини тканин. Ймовірно, це гідрофільна полярна речовина.

V d = 400 – 600 – 1000л означає, що щество депоноване в периферичних тканинах та її концентрація у крові низька. Наприклад, для іміпраміну – трициклічний антидепресант – V d = 23л/кг, тобто приблизно 1600 л. Це означає, що концентрація іміпраміну в крові дуже низька і при отруєнні іміпраміном гемодіаліз є неефективним.

Депонування

При розподілі лікарської речовини в організмі частина може затримуватись (депонуватись) у різних тканинах. З депо речовина вивільняється в кров і має фармакологічну дію.

1) Ліпофільні речовини можуть депонуватися у жировій тканині. Засіб для наркозу тіопентал-натрій викликає наркоз тривалістю 15-20 хвилин, тому що 90% тіопенталу-натрію депонується у жировій тканині. Після припинення наркозу настає післянаркозний сон 2-3 години у зв'язку з вивільненням тіопенталу-натрію.

2) Тетрацикліни на тривалий час депонуються у кістковій тканині. Тому не призначають дітям до 8 років, оскільки можуть порушити розвиток кісток.

3) Депонування, пов'язане із плазмою крові. У поєднанні з білками плазми речовини не виявляють фармакологічної активності.

Біотрансформація

У незмінному вигляді виділяться лише високогідрофільні іонізовані сполуки, засоби інгаляційного наркозу.

Біотрансформація більшості речовин відбувається у печінці, де зазвичай створюються високі концентрації речовин. Крім того, може відбуватися біотрансформація у легенях, нирках, стінці кишечника, шкірі тощо.

Розрізняють два основні видибіотрансформації:

1) метаболічна трансформація

Перетворення речовин за рахунок окислення, відновлення та гідролізу. Окислення відбувається, в основному, за рахунок мікросомальних оксидаз змішаної дії за участю НАДФ, кисню та цитохрому Р-450. Відновлення відбувається під впливом системи нітро- та азоредуктаз тощо. Гідролізують, як правило, естерзи, карбоксилестерази, амідази, фосфатази і т.д.

Метаболіти, як правило, менш активні, ніж вихідні речовини, але іноді активніші за них. Наприклад: еналаприл метаболізується в енаприлат, який виявляє виражену гіпотензивну дію. Однак, він погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту, тому намагаються вводити внутрішньовенно.

Метаболіти можуть бути токсичнішими за вихідні речовини. Метаболіт парацетамолу - N-ацетил-пара-бензохінонімін при передозуванні викликає некроз печінки.

2) кон'югація

Біосинтетичний процес, що супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів низки хімічних угруповань або молекул ендогенних сполук.

Процеси йдуть або один за одним або протікають окремо!

Розрізняють також:

-специфічну біотрансформацію

Окремий фермент впливає одне чи кілька сполук, виявляючи у своїй високу субстратную активність. Приклад: метиловий спирт окислюється алкогольдегідрогеназою з утворенням формальдегідом та мурашиної кислоти. Етиловий спирт також окислюється аклогольдегідрогеназою, але афінітет етанолу до ферменту значно вищий, ніж у метанолу. Тому етанол може уповільнювати біотрансформацію метанолу та зменшувати його токсичність.

-неспецифічну біотрансформацію

Під впливом мікросомальних ферментів печінки (переважно оксидази змішаних функцій), локалізованих у гладкоповерхневих ділянках ендоплазматичного ретикулуму клітин печінки.

В результаті біотрансформації ліпофільні незаряджені речовини зазвичай перетворюються на гідрофільні заряджені, тому легко виводяться з організму.

Виведення (екскреція)

Лікарські речовини, метаболіти та кон'югати, в основному виводяться із сечею та жовчю.

-З сечею

У нирках низькомолекулярні сполуки, розчинені у плазмі (не пов'язані з білками), фільтруються через мембрани капілярів клубочків та капсул.

Також активну роль грає активна секреція речовин у проксимальному канальці за участю транспортних систем. Цим шляхом виділяються органічні кислоти, саліцилати, пеніциліни.

Речовини можуть сповільнювати виведення один одного.

Ліпофільні незаряджені речовини піддаються реабсорбції шляхом пасивної дифузії. Гідрофільні полярні не реабсорбуються та виводяться із сечею.

Велике значення має рН. Для прискореного виведення кислих сполук реакцію сечі варто змінювати в лужну сторону, а для виведення основ – у кислу.

- з жовчю

Так виводяться тетрацикліни, пеніциліни, колхіцин та ін. Ці препарати значно виділяються з жовчю, потім частково виводяться з екскрементами, або реабсорбуються ( кишково-печінкова рециркуляція).

- із секретами різних залоз

Особливу увагу варто звернути на те, що в період лактації молочними залозами виділяються багато речовин, які отримує мати, що годує.

Елімінація

Біотрансформація + екскреція

Для кількісної характеристики процесу використовують ряд параметрів: константа швидкості елімінації (К elim), період напівелімінації (t 1/2), загальний кліренс (Cl T).

Константа швидкості елімінації - До elim- Відбиває швидкість видалення речовини з організму.

Період напівелімінації – t 1/2– відображає час, необхідний зниження концентрації речовини у плазмі на 50%

Приклад: у вену введено речовину А дозі 10 мг. Константа швидкості елімінації = 0,1/год. За годину в плазмі залишиться 9 мг, за дві години – 8,1 мг.

Кліренс - Cl T- Кількість плазми крові, що очищається від речовини в одиницю часу.

Розрізняють нирковий, печінковий та загальний кліренс.

При постійній концентрації речовини в плазмі крові нирковий кліренс – Cl r визначається так:

Cl = (V u х C u)/ C p [мл/хв]

Де Cu і C p - концентрація речовини в сечі та плазмі крові, відповідно.

Vu - швидкість сечовиділення.

Загальний кліренс Cl T визначається за формулою: Cl T = V d х K el

Загальний кліренс показує яка частина обсягу розподілу звільняється від речовини в одиницю часу.

Фармакокінетика

Ціль лекції

знати основні поняття фармакокінетики:
шляхи введення ліків, характеристика
ентеральних та парентеральних шляхів
вступу
всмоктування та розподіл
біотрансформація
виведення ліків із організму.

План лекції

Поняття «фармакокінетика»
Загальна характеристика шляхів запровадження
Шляхи проходження ЛЗ в організмі
всмоктування
розподіл
біотрансформація
виведення
Елімінація. Період напіввиведення

Фармакокінетика

Розділ загальної фармакології
вивчає шляхи введення, процеси
всмоктування, розподілу,
біотрансформації
(знешкодження) та виведення.
Від фармакокінетичних характеристик
залежить швидкість настання ефекту,
тривалість дії, ступінь
негативного впливу на організм

Фармакокінетична схема ліків в організмі

Лікарський засіб
Що
організм
робить з
ліками?
Організм
Вивільнення з лікарської форми
Проникнення (всмоктування, абсорбція, транспортування)
ліки в клітини органів та тканин
Розподіл по організму в органи, тканини, рідини
Перетворення, що інактивують ліки та
сприяють виведенню з організму
Виведення ліків та продуктів їх перетворення з
організму

Шляхи введення

Ентеральні (через
шлунково-кишковий
тракт)
Парентеральні
(минаючи шлунково-кишковий тракт)
Пероральний
Сублінгвальна
Ректальний
Ч-з 12ПК
Трансбуккально
Ін'єкційний
Інгаляційний
Трансдермальний
Інтраназальний та ін.

Поведінка лікарських речовин
у різних місцях введення

Пероральний шлях введення найскладніший для ліків,
так як
до потрапляння в кров воно має подолати
два найбільш активні
внутрішніх бар'єру – кишечник та печінка

Для введення лікарських засобів
внутрішньо характерно:
Залежність всмоктування слабких
електролітів від рН середовища.
Залежність всмоктування від характеру
вмісту ШКТ.
Залежність всмоктування від інтенсивності
моторики ШКТ.

Ректальний шлях введення використовують при
захворюваннях ШКТ, в педіатрії, геріатрії,
проктології або несвідомому
стані, неприборканої блювоті. Використовують
супозиторії та клізми. Необхідна
перевірка доз.
1/3 ліки надходить у загальний кровотік,
минаючи печінку, потрапляє в геммороїдальні
вени, повнота та швидкість всмоктування
швидше.
Сублінгвальний шлях-резорбція
здійснюється по верхній порожнистій вені,
минаючи печінку (нітрогліцерин, гормони)
Трансбуккально – зачечно прикріплюється
полімерна плівка, з метою
пролонгування дії ліків

Характеристика ін'єкційних шляхів введення

Внутрішньом'язово можна вводити:
1. Ізотонічні розчини.
2. Масляні розчини.
3. Зважи.
Зависи речовин не можна вводити:
1. Внутрішньовенно.
2. Внутрішньоартеріально.
3. Під оболонки мозку.
Лікарські форми мають бути
стерильними при введенні:
1. Під шкіру. 2. У м'яз. 3. У вену. 4 В
артерію. 5. У порожнину кон'юнктиви

переваги
ускладнення
Швидкість
дії
Локалізація
дії
Висока
біодоступність
Точність
дозування
Можливо проникнути
через гематоенцефалічний бар'єр
недоліки
Складність
вступу
болючість
Навчений
персонал
Спеціальний інструмент
Порушення
правил
асептики
Неправиль
ний вибір
місця
ін'єкції
Дотримання
стерильності
Порушення
техніки
виконання
Інфільтрат
Абсцес
Сепсис
Сироватковий
гепатит
СНІД
Інфільтрати
Пошкодження
окістя,
судин
(некроз,
емболія),
нервування
(параліч,
неврит)
Поломка
голки
Емболія
Некроз
гематома

інгаляційний
Надходження шляхом вдихання (газу
або аерозолю)
Всмоктування через легеневі
альвеоли (s=100м2), минаючи ШКТ
При астмі, наркозі,
протизапальні та
антибактеріальні препарати
Швидкість дії, простота та
зручності, висока
біодоступність
Суворе дотримання
дозування, можлива
рефлекторна зупинка
дихання
трансдермальний
Нанесення на шкіру:
електрофорез, диски,
плівки, мазі
Проникнення через
шкіру, минаючи ШКТ,
подовження дії,
постійна
концентрація,
стабільний ефект
Протизапальні,
болезаспокійливі,
нітрогліцерин
Пролонгування
Простота та зручність
Висока біодоступність

Всмоктування (абсорбція)‏

Всмоктування (абсорбція)
Великий вплив на проникнення
лікарської речовини
має величина рН середовищ по сторонах
бар'єру (клітинної мембрани)
Клітинна мембрана - це білковофосфоліпідна система:
Зовнішній шар складається з подвійного
шару ліпідів
Внутрішній шар-подвійний шар
фосфоліпідів

Біологічні бар'єри

Слизові оболонки шлунка, кишечника,
ротової порожнини та носоглотки
Шкірні покриви
Стінка капілярів (гістогематичний
бар'єр)
Гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ)
Плацентарний бар'єр
Епітелій молочних залоз
Нирковий епітелій

Проходження лікарської речовини через бар'єри (механізми транспорту):

Пасивний транспорт або
Проста Дифузія – на основі різниці концентрацій,
мимовільне переміщення в область нижчою
концентрації, за градієнтом концентрації. (ліпофільні
речовини (спирт, хлороформ) водорозчинні не проникають.
Транспорт іонів – дифузія іонними каналами
Фільтрування – (функція нирок) під дією тиску (
вода, сечовина. цукру та ін. незаряджені водорозчинні
речовини)
Осмос - дифузія води в область більш концентрованого
розчину (гіпотонічна, ізотонічна, гіпертонічна
середовище) наприклад сольові проносні, сечогінні засоби
Активний транспорт – зі збільшенням концентрації
речовини, що здійснюється білками - переносниками з витратою
енергії, процес насичуваний (амінокислоти, пурини)
Піноцитоз – поглинання, захоплення макромолекул (білки, гормони)
із витратою енергії

Всмоктування лікарських речовин із кишечника проти
градієнта концентрації може забезпечуватись
Активним транспортом
Активний транспорт лікарських речовин через
мембрани
епітеліальних клітин кишечника:
1. Вимагає витрати енергії.
2. Може здійснюватись проти градієнта концентрації.
3. Забезпечує всмоктування деяких гідрофільних
полярних молекул.
4. Є насичуваним процесом.
Всмоктування лікарських речовин із кишечника шляхом
фільтрації:
1. Залежить від величини молекул лікарських речовин.
2. Характерно для дрібних гідрофільних молекул.
Основні механізми всмоктування лікарських речовин
при підшкірному та внутрішньом'язовому введенні:
1. Пасивна дифузія.
2. Фільтрування через міжклітинні проміжки

Всмоктування із ШКТ слабких електролітів при
підвищенні ступеня їх іонізації послаблюється
Ліки, введені через рот зазвичай
всмоктуються шляхом пасивної дифузії.
Швидкість пасивної дифузії ліпофільних
лікарських речовин через епітелій
травного тракту визначається:
1. Ступенем ліпофільності речовини.
2. Градієнтом концентрації.
У кислому середовищі травного тракту повинні
краще всмоктуватись слабокислі лікарські
речовини
У лужному середовищі травного тракту
краще всмоктуються лікарські речовини,
є слабкими підставами
При внутрішньом'язовому введенні добре
всмоктуються:
як ліпофільні, так і гідрофільні сполуки.

Через гістогематичні бар'єри із крові
у тканини легше проникають:
Неполярні ліпофільні сполуки.
Більш рівномірно розподіляються в
організмі:
Ліпофільні сполуки.
Лікарські речовини, пов'язані з
білками плазми крові Не виявляють
фармакологічної активності.
зв'язування лікарських речовин з
білками плазми крові перешкоджає їх
ниркової екскреції

Розподіл

Від розподілу залежить швидкість наступу
фармакологічного ефекту,
його інтенсивність та тривалість
Розподіл проходить
з різною швидкістю та рівномірністю

Нерівномірний розподіл пов'язаний з
відмінностями в проникності біобар'єрів,
інтенсивність кровопостачання тканин.
Ліки неспецефічні і оборотні
зв'язуються з білками плазми (міцність
зв'язку впливає швидкість наступу
ефекту та тривалість дії)
Існує динамічна рівновага між
вільною та пов'язаною фракцією препарату
Вільна фракція препарату
дифундує з судинного русла та
розподіляється у водній фазі організму.
Ліпофільні речовини депонуються
жировою тканиною, створюючи депо
Накопичуються також у кістковій тканині та
сполучної тканини

Стан лікарської речовини
після всмоктування
у кров

Швидкість поширення ліків по організму
швидкої
повільною
помірною
У тканинах та органах
з інтенсивним
кровопостачанням:
м'язи,
печінка, нирки
У крові та
міжтканинний
рідини
У кістках, волоссі.
нігтях,
склоподібне тіло
Основні фактори, що визначають
поширення ліків в організмі
Особливості
препарату
Спосіб введення
Здатність
подолання
біобар'єрів
органотроп
ність
Швидкість
кровотоку
Інтенсивність
кровопостачання

Розподіл

Обсяг розподілу показує:
У якому обсязі рідини має рівномірно
розподілитися речовина, що потрапила в кровотік,
щоб його концентрація дорівнювала концентрації
речовини у плазмі крові.
Показник «обсяг розподілу»:
Дає уявлення про відносне
розподіл лікарської речовини між
плазмою крові та іншими рідинами організму.
Зв'язування лікарської речовини з білками
плазми крові зменшує обсяг його розподілу

Біотрансформація

Це біохімічний процес перетворення
чужорідної речовини (ксенобіотика) в
водорозчинне (більше іонізоване,
полярний) стан для швидкого його
виведення.
Процес ферментативний. Протікає в
здебільшого в епітеліальних клітинах печінки.
Необхідно зменшувати дози ліків при
захворювання печінки.
Незначні кількості інактивуються
у тканинах шлунково-кишкового тракту,
легень, шкіри та плазми крові.

Чинники, що впливають на метаболізм

Основні шляхи метаболізму
Лікарських речовин
Метаболічна
Трансформація
Окислення
Відновлення
Гідроліз
Заміна радикалів
та інші
Зниження чи втрата
фармакологічної
активності
Кон'югація молекул
лікарських речовин
та його метаболітів
з глюкуроновою, сірчаною,
Фосфорною та іншими
кислотами
Збільшення розчинності
у воді та прискорення
виведення з організму

Біотрансформація

мікросомальні ферменти печінки
не мають субстратної специфічності
Переважна спрямованість змін
лікарських речовин під впливом мікросомальних
ферментів печінки:
1.Підвищення гідрофільності.
2. Зниження фармакологічної активності.
3. Підвищення полярності
Мікросомальні ферменти печінки впливають
переважно на ліпофільні сполуки
при біотрансформації лікарських речовин можуть
утворюватися фармакологічно активніші речовини
(проліки), продукти біотрансформації лікарських
речовин можуть перевищувати за токсичністю вихідні
з'єднання
Підвищення активності мікросомальних ферментів печінки
зазвичай (індукція)
1.Зменшує тривалість дії лікарських засобів
коштів.
2. Знижує концентрацію лікарських засобів у крові
3. призводить до звикання (толерантності, адаптації)

Екскреція
нирки
кишечник
залози
легені

Шляхи виведення

Принципи виведення речовин нирками

Виведення речовин залежить від їх розчинності у воді та реакції
сечі.
Для прискорення виведення нирками слабокислих сполук реакцію
первинної сечі необхідно змінити:
У лужний бік.
Для прискорення виведення нирками слабких основ реакцію
первинної сечі змінюють:
У кислу сторону.
При лужній реакції сечі швидше виводяться кислотні
сполуки, ця властивість використовується при отруєнні ліками
(алкалоїдами)
Здатність накопичуватися в органах на шляху виведення та створювати
там високі концентрації використовують у лікувальних цілях
(нітроксолін) і це потрібно враховувати під час ускладнення
(сульфаніламіди)
Необхідно зменшувати дози ліків при нирковій
недостатності та печінкової патології.
У ниркових канальцях погано реабсорбуються та швидше
виводяться:
1. Полярні сполуки.
2. Гідрофільні сполуки
У нирках обмежена фільтрація речовин, пов'язаних із білками
плазми.

Кола циркуляції
лікарських речовин
в організмі
Назад
всмоктування
У кров

Ліпофільні речовини в порівнянні з
гідрофільними:
1. Добре всмоктуються при ентеральному введенні.
2. Більш рівномірно розподіляються у тканинах
організму.
3. Легко піддаються реабсорбції у нирках.
Полярні лікарські речовини:
1. Погано всмоктуються при ентеральному введенні.
2. Погано проходять через гістогематичні бар'єри.
3. Добре виводяться нирками у незміненому вигляді.

Елімінація

Процес звільнення організму від лікарського
речовини в результаті інактивації та виведення.
Період напіввиведення препарату Т 1/2 Період напівжиття (період напів
елімінації):
Час, за який концентрація речовини в
плазмі крові знижується вдвічі.
Константа швидкості елімінації показує:
яка частина наявної в організмі речовини
видаляється з організму в одиницю часу
за допомогою біотрансформації та екскреції.
Цей показник використовується для раціонального
режиму дозування

Знання шляхів виведення дозволяє
Правильно
розрахувати дозу
Попередити
токсичні
прояви
Посилити виведення
речовин при
отруєння

Загальний кліренс – показник,
характеризує:
Елімінацію лікарської речовини з організму
Чинники, що впливають на загальний кліренс
лікарської речовини:
1. Швидкість біотрансформації.
2. Швидкість екскреції.
Швидкість елімінації лікарської речовини
шляхом біотрансформації визначається
показником:
Метаболічний кліренс.
Основна складова метаболічного
кліренсу:
Печінковий кліренс.
Нирковий кліренс показує, який обсяг плазми
крові звільняється від лікарської речовини в
одиницю часу.

Біодоступність

Ступінь всмоктування лікарських речовин при введенні
всередину можна оцінити за допомогою показника
біодоступність
При введенні речовини всередину її біодоступність загалом
визначається:
1. Ступенем всмоктування речовини у ШКТ.
2. Метаболізмом речовини при першому проходженні через
печінка.
біодоступність лікарської речовини визначається як
відношення кількості незміненої речовини, що досягла
системної циркуляції, до введеної дози або
Характеризується часткою лікарської речовини від
введеної дози, яка надходить у системний кровотік у
активної форми,
тобто - це повнота і швидкість всмоктування ЛЗ у системний
кровотік.
Визначають час настання дії та її силу.
Висока біодоступність при внутрішньовенному та
внутрішньоартеріальне введення 100%

Біодоступність заздрості від віку хворого
У педіатрії необхідно враховувати
особливості всмоктування у дітей (шлунковий
сік нейтральний,менше всмоктуються
жиророзчинні речовини)
У людей похилого віку фізіологічне старіння
та наявність захворювань, всмоктування
непередбачувано
У жінок естрогени гальмують
перистальтику кишечника

біодоступність

Відношення кількості незмінних лікарських речовин, що досягли
плазми крові після біотрансформації, до загальної кількості в-в
надійшли до організму
Кількість постійних в-в,
надійшли в кров
БД
Кількість введених
лікарських в-в
На біодостуність впливають
Спосіб
вступу
Лек.
Особливості
організму
Особливості
препарату