Систематичне (ІЮПАК) найменування: 2-ацетоксибензойна кислота
Юридичний статус: відпускається лише фармацевтом (S2) (Австралія); дозволено до вільного продажу (Великобританія); доступний без рецепта (США).
В Австралії препарат входить до списку 2, за винятком внутрішньовенного застосування (у цьому випадку препарат входить до списку 4) і використовується у ветеринарії (список 5/6).
Застосування: найчастіше перорально, також ректально; лізин ацетилсаліцилат можна застосовувати внутрішньовенно або внутрішньом'язово.
Біодоступність: 80-100%
Зв'язування з білками: 80-90%
Метаболізм: печінковий (CYP2C19 і, можливо, CYP3A), деяка частина гідролізується в саліцилат у стінках стравоходу.
Період напіврозпаду залежить від дози; 2-3 години при прийомі невеликих доз і до 15-30 годин при прийомі великих доз.
Виділення: сеча (80-100%), піт, слина, кал
Синоніми: 2-ацетоксібензойна кислота; ацетилсаліцилат;
ацетилсаліцилова кислота; O-ацетилсаліцилова кислота
Формула: C9H8O4
Мовляв. маса: 180.157 г/моль
Щільність: 1.40 г/см³
Крапка плавлення: 136 °C (277 °F)
Точка кипіння: 140 °C (284 °F) (розкладається)
Розчинність у воді: 3 мг/мл (20 °C)
Аспірин (ацетилсаліцилова кислота) - це саліцилатний препарат, що застосовується як аналгетик для полегшення несильних болів, а також як жарознижувальний та протизапальний засіб. Аспірин також є антитромбоцитним засобом та інгібує виробництво тромбоксану, який у нормальних умовах пов'язує молекули тромбоцитів та створює лату поверх пошкоджених стінок кровоносних судин. Оскільки ця латка також може розростатися та блокувати кровотік, аспірин використовують також для профілактики серцевих нападів, інсульту та згущення крові. Аспірин у низьких дозах застосовують відразу після серцевого нападу для зниження ризику повторного нападу або відмирання серцевої тканини. Аспірин може бути ефективним засобом для профілактики певних видів раку, особливо раку товстої та прямої кишок. Основними побічними ефектами аспірину є: виразка шлунка, шлункові кровотечі та шум у вухах (особливо при прийомі у великих дозах). Аспірин не рекомендується дітям та підліткам при грипоподібних симптомах або вірусних захворюваннях через ризик розвитку синдрому Рея. Аспірин входить до групи препаратів під назвою «нестероїдні протизапальні препарати» (НПЗП), проте має відмінний від більшості інших нестероїдних протизапальних механізм дії. Хоча аспірин і препарати з подібною структурою діють подібно до інших нестероїдних протизапальних засобів (проявляючи жарознижувальну, протизапальну, знеболювальну дії) і інгібують той же фермент циклооксигенази (COX), аспірин відрізняється від них тим, що діє незворотно і, на відміну від інших препаратів, впливає більше на COX-1, ніж COX-2.

Активний компонент аспірину був вперше виявлений в корі верби в 1763 Едвардом Стоуном з Уедхем-Колледжа, Оксфорд. Лікар відкрив саліцилову кислоту, активний метаболіт аспірину. Аспірин був уперше синтезований Феліксом Хоффманом, хіміком із німецької компанії Bayer, у 1897 році. Аспірин є одним із найбільш широко використовуваних лікарських засобів у світі. Щорічно у світі споживається приблизно 40 000 тонн аспірину. У країнах, де аспірин є зареєстрованою торговою маркою від компанії Bayer, продається генерик - ацетилсаліцилова кислота. Препарат входить до списку незамінних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров'я.

Використання аспірину в медицині

Аспірин застосовується для лікування цілого ряду симптомів, включаючи жар, біль, ревматичний жар та запальні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, перикардит та хвороба Кавасакі. У низьких дозах аспірин використовується для зниження ризику смерті через серцевий напад або інсульт. Існують дані, що аспірин може застосовуватися для лікування раку кишківника, проте механізм його дії в цьому випадку не доведений.

Аспірин-анальгетик

Аспірин - це ефективний анальгетик для лікування гострого болю, що поступається, проте, ібупрофену, оскільки останній пов'язаний з меншим ризиком шлункових кровотеч. Аспірин не є ефективним при болях, викликаних м'язовими спазмами, метеоризмом, здуттям живота або сильними пошкодженнями шкіри. Як і у разі інших нестероїдних протизапальних засобів, ефективність аспірину збільшується при прийомі в комбінації з . Шипучі таблетки аспірину, такі як Алкозельцер або Blowfish, полегшують біль швидше за звичайні таблетки, і ефективно застосовуються для лікування мігрені. Аспірин у вигляді мазі використовується для лікування деяких типів нейропатичних болів.

Аспірин та головний біль

Аспірин, окремо або в комбінованих формулах, є ефективним для лікування деяких типів головного болю. Аспірин може бути неефективним для лікування вторинного головного болю (викликаних іншими захворюваннями або травмами). Міжнародна класифікація захворювань, пов'язаних з головними болями, виділяє серед первинних головних болів тензійний головний біль (найпоширеніший вид головного болю), мігрень та кластерні головні болі. Для лікування тензійного головного болю застосовують аспірин або інші анальгетики, що відпускаються без рецепта. Аспірин, особливо як компонент формули ацетамінофен/аспірин/ (Excedrin Migraine), вважається ефективним засобом першої лінії для лікування мігрені, та порівняний за ефективністю з низькими дозами суматриптану. Препарат найбільш ефективний для зупинки мігрені на її початку.

Аспірин та жар

Аспірин впливає як на біль, а й жар через систему простагландину шляхом незворотного інгібування COX. Незважаючи на те, що аспірин широко схвалений для використання у дорослих, безліч медичних товариств та регулюючих агентств (включаючи Американську Академію Сімейних Терапевтів, Американську Академію Педіатрів та Комісію з продовольства та медикаментів FDA) не рекомендують використовувати аспірин як жарознижувальний засіб для дітей. Аспірин може бути пов'язаний з ризиком розвитку синдрому Рея, рідкісного, але часто смертельного захворювання, пов'язаного із застосуванням аспірину або інших саліцилатів у дітей у разі вірусної або бактеріальної інфекції. У 1986 році FDA зобов'язало виробників поміщати на всі етикетки з аспірином попередження про ризики використання аспірину у дітей та підлітків.

Аспірин та серцеві напади

Перші дослідження впливу аспірину на серце та серцеві напади було проведено на початку 1970-х років професором Пітером Слейтом, заслуженим професором медицини серця з Оксфордського Університету, який сформував Товариство Дослідження Аспірину. У деяких випадках аспірин може застосовуватись для профілактики серцевих нападів. У нижчих дозах аспірин ефективний для профілактики розвитку існуючих серцево-судинних захворювань, а також зниження ризику розвитку цих захворювань в осіб з історією подібних захворювань. Аспірин менш ефективний для осіб з низьким ризиком серцевого нападу, наприклад, для людей, які ніколи не стикалися з подібними захворюваннями у минулому. У деяких дослідженнях рекомендується прийом аспірину на постійній основі, тоді як в інших таке використання не рекомендується через побічні ефекти, такі як шлункові кровотечі, які зазвичай переважують будь-яку потенційну користь препарату. При використанні аспірину з профілактичною метою може спостерігатися феномен резистентності до аспірину, що виявляється у зниженні ефективності препарату, що може спричинити збільшення ризику серцевого нападу. Деякі автори пропонують перед початком курсу лікування здійснювати тестування резистентності до аспірину чи інших антитромботичних препаратів. Аспірин також був запропонований як компонент препарату для лікування серцево-судинних захворювань.

Післяхірургічне лікування

Агентство США з досліджень у галузі охорони здоров'я та рекомендацій якості рекомендує довготривале використання аспірину після процедури надшкірного коронарного втручання, наприклад, встановлення стенту коронарної артерії. Найчастіше аспірин комбінують з інгібіторами рецепторів аденозиндифосфату, такими як клопідогрель, прасугрель або тикагрелол, для запобігання згущенню крові (подвійна антитромбоцитна терапія). Рекомендації щодо використання аспірину в Сполучених Штатах та Європі дещо відрізняються щодо того, як довго і за якими показаннями слід здійснювати таку комбіновану терапію після хірургічного втручання. У подвійна антитромбоцитарна терапія рекомендується терміном мінімум 12 місяців, а Європі – 6–12 місяців після використання стенту, що містить лікарські препарати. Однак, рекомендації в обох країнах узгоджуються з безстрокового використання аспірину після завершення курсу антитромбоцитарної терапії.

Аспірин та профілактика раку

Було широко вивчено вплив аспірину на рак, особливо рак кишки. Численні мета-аналізи та огляди вказують, що постійне використання аспірину знижує довготривалий ризик раку кишки та смертності. Однак, не було виявлено взаємозв'язок між дозою аспірину, тривалістю використання та різними показниками ризику, у тому числі смертністю, прогресуванням захворювання та ризиком розвитку захворювання. Хоча більша частина даних щодо аспірину та ризику раку кишки надходить від обсерваційних досліджень, а не від рандомізованих контрольованих досліджень, наявні дані рандомізованих випробувань показують, що тривале використання низьких доз аспірину може бути ефективним у запобіганні деяким типам раку кишки. У 2007 році Профілактична Служба США випустила директиву з цього питання, давши використанню аспірину для запобігання раку кишки рейтингу «D». Служба також не рекомендує лікарям використовувати аспірин з цією метою.

Інші використання аспірину

Аспірин застосовується як терапія першої лінії при симптомах жару та болю в суглобах при гострому ревматичному жарі. Лікування часто триває протягом одного-двох тижнів і препарат рідко призначають на великі проміжки часу. Після позбавлення від жару та болю, необхідність у прийомі аспірину відпадає, проте препарат не знижує ризику серцевих ускладнень та залишкової ревматичної хвороби серця. Напроксен має рівну аспірину ефективність і є менш токсичним, проте, через обмежені клінічні дані, напроксен рекомендується тільки як друга лінія лікування. Дітям аспірин рекомендують тільки при хворобі Кавасакі та ревматичній спеці через відсутність високоякісних даних про його ефективність. У низьких дозах аспірин демонструє середню ефективність у запобіганні передеклампсії.

Резистентність до аспірину

У деяких людей аспірин менш ефективно впливає на тромбоцити, як в інших. Цей ефект отримав назву «аспіринова резистентність» або нечутливість. В одному дослідженні було показано, що жінки схильніші до резистентності, ніж чоловіки. Агрегаційне дослідження за участю 2930 пацієнтів показало, що у 28% пацієнтів розвивається резистентність до аспірину. Дослідження 100 пацієнтів-італійців показало, що, з іншого боку, з 31% пацієнтів, резистентних до аспірину, лише у 5% спостерігалася дійсна резистентність, а в інших – некомплаентність (недотримання норм прийому препарату). Інше дослідження за участю 400 здорових добровольців показало, що в жодного з пацієнтів не спостерігалося дійсної резистентності, проте в деяких спостерігалася «псевдорезисентність, що відображає відкладену або знижену абсорбцію препарату».

Дозування аспірину

Таблетки аспірину для дорослих виробляються у стандартних дозуваннях, які дещо відрізняються у різних країнах, наприклад, 300 мг у Британії та 325 мг у США. Знижені дозування також пов'язані з наявними стандартами, наприклад, 75 мг та 81 мг. Пігулки по 81 мг умовно називають "дитячою дозою", хоча їх не рекомендують використовувати для дітей. Різниця між таблетками по 75 та 81 мг не має суттєвого медичного значення. Цікаво, що в США таблетки по 325 мг еквівалентні 5 гран аспірину, що використовуються до метричної системи, яка застосовується в наші дні. Загалом для лікування спеки або артриту дорослим рекомендується прийом аспірину 4 рази на день. Для лікування ревматичної спеки історично використовуються дози, близькі до максимальних. Для профілактики ревматоїдного артриту в осіб із наявним або підозрюваним захворюванням коронарної артерії рекомендується прийом нижчих доз один раз на день. Профілактична служба США рекомендує використовувати аспірин для первинної профілактики коронарних захворювань серця у чоловіків віком 45–79 років та жінок віком 55–79 років, тільки якщо потенційні позитивні ефекти (зниження ризику інфаркту міокарда у чоловіків або інсульту у жінок) перевищують потенційний ризик шлункових ушкоджень. Дослідження Ініціативи в ім'я Здоров'я Жінок продемонструвало, що регулярний прийом аспірину в низьких дозах (75 або 81 мг) у жінок знижує ризик смерті внаслідок серцево-судинних захворювань на 25% і на 14% - ризик смерті внаслідок інших причин. Використання аспірину в низьких дозах також пов'язане зі зниженням ризику серцево-судинних захворювань, і дози, рівні 75 або 81 мг/день, можуть оптимізувати ефективність та безпеку для пацієнтів, які приймають аспірин з метою тривалої профілактики. У дітей із захворюванням Кавасакі доза аспірину ґрунтується на даних по масі тіла. Прийом препарату починають з чотирьох разів на день протягом максимум чотирьох тижнів, а потім протягом наступних 6-8 тижнів приймають препарат у нижчих дозах один раз на день.

Побічні ефекти аспірину

Протипоказання

Аспірин не рекомендується особам з алергією на ібупрофен або напроксен або особам з непереносимістю до саліцилату, або більш узагальненою непереносимістю до нестероїдних протизапальних засобів. Обережність слід дотримуватись осіб, які страждають на астму або бронхоспазми, викликані прийомом НПЗП. Оскільки аспірин впливає на стінки шлунка, виробники рекомендують пацієнтам, які страждають на виразку шлунка, діабет або гастрит, проконсультуватися з лікарем перед початком використання аспірину. Навіть за відсутності перерахованих вище умов, при спільному прийомі аспірину з або алкоголем зростає ризик шлункових кровотеч. Пацієнтам із гемофілією чи іншими розладами кровотечі не рекомендується прийом аспірину чи інших саліцилатів. Аспірин може викликати гемолітичну анемію у осіб із генетичним захворюванням дефіцит глюкоза-6-фосфат дегідрогенази, особливо у великих дозах та залежно від тяжкості захворювання. Використання аспірину при лихоманці денге не рекомендується через збільшення ризику кровотеч. Аспірин також не рекомендують особам, які страждають на захворювання нирок, гіперурикемію або подагру, оскільки аспірин інгібує здатність нирок до екскреції сечової кислоти, і, таким чином, може загострити ці захворювання. Аспірин не рекомендують приймати дітям та підліткам для лікування симптомів грипу та застуди, оскільки таке використання може бути пов'язане з розвитком синдрому Рея.

Шлунково-кишковий тракт

Було показано, що аспірин підвищує ризик шлункових кровотеч. Навіть незважаючи на наявність таблеток аспірину з ентеросолюбильним покриттям, що позиціонуються як «м'які для шлунка», в одному дослідженні було показано, що це навіть не допомагає знизити шкідливий вплив аспірину на шлунок. При поєднанні аспірину з іншими нестероїдними протизапальними засобами ризик також збільшується. При використанні аспірину у поєднанні з клопідогрелем або ризик шлункових кровотеч також збільшується. Блокада аспірином COX-1 викликає захисну реакцію як збільшення COX-2. Застосування інгібіторів COX-2 та аспірину призводить до збільшення ерозії слизової оболонки шлунка. Таким чином, слід виявляти обережність при поєднанні аспірину з будь-якими натуральними добавками, що інгібують COX-2, такими як екстракти часнику, куркумін, чорниця, соснова кора, гінкго, риб'ячий жир, геністейн, кверцетин, резорцин та інші. Для зниження шкідливого впливу аспірину на шлунок, крім використання ентеросолюбильних покриттів, компанії-виробники застосовують "буферний" метод. «Буферні» речовини служать задля унеможливлення скупчення аспірину на стінках шлунка, проте ефективність таких препаратів оспорюється. Як «буфери» використовуються майже будь-які засоби, що застосовуються в антацидах. У препараті Bufferin, наприклад, використовується MgO. В інших препаратах застосовується CaCO3. Нещодавно для захисту шлунка при прийомі аспірину до нього стали додавати вітамін C. При спільному прийомі спостерігається зниження кількості пошкоджень, порівняно із застосуванням аспірину окремо.

Центральна дія аспірину

В експериментах на щурах було показано, що великі дози саліцилату, метаболіту аспірину викликають тимчасовий дзвін у вухах. Це відбувається внаслідок впливу на арахідонову кислоту та каскад NMDA рецепторів.

Аспірин та синдром Рея

Синдром Рея, рідкісне, але дуже небезпечне захворювання, характеризується гострою енцефалопатією та жировою інфільтрацією печінки, та розвивається при прийомі аспірину у дітей та підлітків з метою зниження температури або для лікування інших симптомів. З 1981 по 1997 роки в США було зафіксовано 1207 випадків розвитку синдрому Рея серед пацієнтів віком до 18 років. У 93% випадків пацієнти відчували погане самопочуття за три тижні до розвитку синдрому Рея і найчастіше скаржилися на респіраторні інфекції, вітряну віспу або діарею. В організмі у 81.9% дітей було виявлено саліцилат. Після того, як був доведений зв'язок між синдромом Рея та прийомом аспірину та були вжиті заходи безпеки (у тому числі звернення головного санітарного лікаря та зміни на упаковках), прийом аспірину дітьми в США різко знизився, що спричинило зниження випадків розвитку синдрому Рея; схожа ситуація спостерігалася і у Великій Британії. FDA США не рекомендує приймати аспірин або продукти, що містять аспірин, дітям до 12 років за наявності симптомів жару. Регулююча агенція Великобританії з медичних засобів та лікарських препаратів не рекомендує приймати аспірин дітям до 16 років без призначення лікаря.

Алергічні реакції на аспірин

У деяких людей аспірин може викликати симптоми, що нагадують алергію, у тому числі почервоніння та набрякання шкіри та головний біль. Ця реакція викликана непереносимістю саліцилату і є не алергією у прямому значенні слова, а, швидше, нездатністю метаболізувати навіть невелику кількість аспірину, що може швидко призвести до передозування.

Інші побічні ефекти аспірину

У деяких людей аспірин може викликати ангіоедему (набряк тканин шкіри). В одному дослідженні було показано, що у деяких пацієнтів ангіоедема розвивається через 1-6 годин після прийому аспірину. Однак, ангіоедема розвивалася тільки при прийомі аспірину у поєднанні з іншими нестероїдними протизапальними засобами. Аспірин викликає збільшення ризику церебральних мікрокровотеч, які на МРТ показані як темні плями діаметром 5-10 мм або менше. Ці кровотечі можуть бути першими ознаками ішемічного інсульту або геморрагічного інсульту, хвороби Бінсвангера та хвороби Альцгеймера. Дослідження групи пацієнтів, які приймали середню дозу аспірину 270 мг на день, показало середнє абсолютне збільшення ризику геморагічного інсульту, що дорівнює 12 випадках серед 10000 осіб. У порівнянні, абсолютне зниження ризику інфаркту міокарда дорівнювало 137 випадків серед 10000 осіб, а зниження ризику ішемічного інсульту – 39 випадків серед 10000 осіб. У разі наявного геморагічного інсульту, використання аспірину збільшує ризик смертності, при цьому дози, що дорівнює приблизно 250 мг на день, викликають зниження ризику смертності протягом трьох місяців після геморагічного інсульту. Аспірин та інші нестероїдні протизапальні засоби можуть викликати гіперкалемію шляхом інгібування синтезу простагландину; проте, ці препарати не схильні викликати гіперкалемію за умови нормального функціонування печінки. Аспірин може збільшувати до 10 днів післяопераційні кровотечі. В одному дослідженні було показано, що 30 пацієнтам елективної хірургії з 6499 через кровотечі знадобилося проведення повторних операцій. У 20 пацієнтів спостерігалися дифузні кровотечі, а у 10 – місцеві. У 19 з 20 пацієнтів, дифузні кровотечі були пов'язані з передоперативним використанням аспірину поодинці або у поєднанні з іншими нестероїдними протизапальними засобами.

Передозування аспірином

Передозування аспірином може бути гострим або хронічним. Гостро передозування пов'язана з одноразовим прийомом великої дози аспірину. Хронічна передозування пов'язана з тривалим прийомом доз вище за рекомендовану норму. Гостро передозування пов'язане з 2% ризиком смертності. Хронічна передозування небезпечніша і частіше має летальний результат (у 25% випадків); хронічне передозування особливо небезпечне у дітей. При отруєнні застосовуються різні засоби, у тому числі активоване вугілля, натрій дикарбонат, внутрішньовенний прийом декстрози та солі та діаліз. Для встановлення діагнозу при отруєнні використовують вимірювання саліцилату, активного метаболіту аспірину, в плазмі, за допомогою автоматизованих методів спектрофотометрії. Рівні саліцилату в плазмі при прийомі звичайної дози становлять 30-100 мг/л, 50-300 мг/л при прийомі високих доз та 700-1400 мг/л при гострому передозуванні. Саліцилат також виробляється в результаті застосування вісмут субсаліцилат, метил саліцилат і натрій саліцилат.

Взаємодія аспірину з іншими препаратами

Аспірин може взаємодіяти з іншими препаратами. Наприклад, азетазоламід і хлорид амонію посилюють шкідливий вплив саліцилатів, алкоголь посилює шлункові кровотечі при прийомі аспірину. Аспірин може зміщувати деякі препарати з ділянок зв'язку з білками, у тому числі антидіабетичні препарати толбутаміл і хлорпропамід, метотрексат, фенітоїн, пробенецид, вальпроєву кислоту (шляхом втручання в бета-окислення, важливу частину метаболізму вальпроату), та інші НП. Кортикостероїди також можуть знижувати концентрації аспірину. Ібупрофен може знижувати антитромбоцитну дію аспірину, що використовується для захисту серця та запобігання інсульту. Аспірин може знижувати фармакологічну активність шпіронолактону. Аспірин змагається з пініциліном G за ниркову канальцеву секрецію. Аспірин може також пригнічувати абсорбцію вітаміну C.

Хімічні характеристики аспірину

Аспірин швидко розщеплюється у розчинах амоній ацетату або ацетатів, карбонатів, цитратів або гідроксидів лужних металів. Він стабільний у сухому вигляді, проте піддається значному гідролізу при контакті з ацетиловою або саліциловою кислотою. У реакції з лугом швидко відбувається гідроліз і сформовані чисті розчини можуть складатися повністю з ацетату або саліцилату.

Фізичні характеристики аспірину

Аспірин, ацетилове похідне саліцилової кислоти, являє собою біле кристалічне слабокисле з'єднання з точкою плавлення 136 °C (277 °F), і точкою кипіння 140 °C (284 °F). Константа кислотної дисоціації речовини (pKa) становить 25 °C (77 °F).

Синтез аспірину

Синтез аспірину класифікується як реакція естерифікації. Саліцилову кислоту обробляють ацетиловим ангідридом, похідним кислотним, викликаючи хімічну реакцію, яка перетворює гідроксигрупу саліцилової кислоти в ефірну групу (R-OH → R-OCOCH3). Внаслідок цього утворюється аспірин та ацетилова кислота, яка вважається побічним продуктом цієї реакції. Як каталізатори зазвичай використовуються невеликі кількості сульфурової кислоти (а іноді - фосфорової кислоти).

Механізм дії аспірину

Відкриття механізму дії аспірину

У 1971 році британський фармаколог Джон Роберт Вейн, який надалі був прийнятий до Королівського Хірургічного Коледжу Лондона, продемонстрував, що аспірин пригнічує виробництво простагландинів та тромбоксанів. За це відкриття вченого було нагороджено Нобелівською Премією з Медиці 1982 року, спільно з Суне Бергстрем та Бенгтом Самуельсоном. 1984 року йому було присвоєно титул лицаря-бакалавра.

Пригнічення простагландинів та тромбоксанів

Здатність аспірину пригнічувати виробництво простагландинів та тромбоксанів пов'язана з його незворотною інактивацією ферменту циклооксигенази (COX; офіційна назва - простагландин-ендопероксид синтазу), пов'язаним із синтезом простагландину та тромбоксану. Аспірин діє як ацетилююча речовина, при ковалентному приєднанні ацетилової групи до залишку на активній ділянці ферменту COX. У цьому полягає основна відмінність аспірину від інших нестероїдних протизапальних засобів (таких як диклофенак та ібупрофен), які є оборотними інгібіторами. Аспірин у низьких дозах необоротно блокує утворення тромбоксану A2 у тромбоцитах, виявляючи інгібуючу дію на агрегацію тромбоцитів протягом їх життєвого циклу (8–9 днів). Завдяки цій антитромботичній дії, аспірин застосовується для зниження ризику серцевого нападу. Аспірин у дозі 40 мг на день може пригнічувати великий відсоток максимального вивільнення тромбоксану A2, з невеликим впливом на синтез простагландину I2; однак високі дози аспірину можуть посилювати інгібування. Простагландини, місцеві гормони, що виробляються в організмі, виявляють різні ефекти, у тому числі впливають на трансмісію больових сигналів у мозок, модуляцію гіпоталамного термостата та запалення. Тромбоксани відповідають за агрегацію тромбоцитів, які утворюють згустки крові. Основною причиною серцевого нападу є згущення крові, аспірин у низьких дозах визнається ефективним засобом профілактики гострого інфаркту міокарда. Небажаним побічним ефектом антитромботичної дії аспірину є те, що він може спровокувати надмірну кровотечу.

Інгібування COX-1 та COX-2

Існує щонайменше два типи циклооксигенази: COX-1 і COX-2. Аспірин незворотно пригнічує COX-1 і модифікує ферментну активність COX-2. COX-2 зазвичай виробляє простаноїди, більшість з яких є прозапальними. Аспірин-модифікований PTGS2 виробляє ліпоксини, більшість яких є протизапальними. Для інгібування тільки PTGS2 та зниження ризику шлунково-кишкових побічних ефектів були розроблені нестероїдні протизапальні засоби нового покоління, інгібітори COX-2. Однак, нещодавно інгібітори COX-2 нового покоління, такі як рофекоксиб (Vioxx) були виведені з ринку після надходження даних про те, що інгібітори PTGS2 збільшують ризик серцевого нападу. Клітини ендотелію експресують PTGS2 і шляхом селективного інгібування PTGS2 знижують виробництво простагландину (а саме, PGI2; простацикліну), залежно від рівнів тромбоксану. Таким чином, знижується захисний антикоагулятивний ефект PGI2 та зростає ризик тромбів та серцевих нападів. Оскільки тромбоцити немає ДНК, вони можуть синтезувати новий PTGS. Аспірин незворотно інгібує фермент, у чому полягає найважливіша його відмінність від оборотних інгібіторів.

Додаткові механізми дії аспірину

Аспірин має щонайменше три додаткові механізми дії. Він блокує окисне фосфорилювання в хрящеподібних (і ниркових) мітохондріях, шляхом дифузії з ділянки внутрішньої мембрани як переносник протонів назад у простір мітохондрію, де він знову іонізується для вивільнення протонів. Коротше кажучи, аспірин буферизує та переносить протони. При прийомі у великих дозах аспірин може викликати жар, через температурний викид від ланцюга транспорту електронів. Крім того, аспірин сприяє формуванню NO-радикалів в організмі, що, як було показано у дослідах на мишах, є незалежним механізмом зниження запалення. Аспірин зменшує адгезію лейкоцитів, що важливий механізм імунного захисту від інфекцій; однак ці дані не є переконливим доказом ефективності аспірину проти інфекцій. Нові дані також показують, що саліцилова кислота та її похідні модулюють сигналізацію через NF-κB. NF-κB, транскрипційний факторний комплекс, відіграє у багатьох біологічних процесах, включаючи запалення. В організмі аспірин швидко розпадається до саліцилової кислоти, яка сама по собі має протизапальну, протитемпературну та аналгетичну дію. У 2012 році було показано, що саліцилова кислота активує AMP-активовану протеїнкіназу, що може бути можливим поясненням деяких ефектів саліцилової кислоти та аспірину. Ацетил в молекулі аспірину також надає особливий вплив на організм. Ацетиляція клітинних білків – це важливий феномен, що впливає на регуляцію функції білків на посттрансляційному рівні. Останні дослідження показують, що аспірин може ацетилювати як ізоферменти COX. Ці реакції ацетиляції можуть пояснити багато незрозумілих до цього часу ефектів аспірину.

Гіпоталамно-гіпофізарно-наднирникова активність

Аспірин, як і інші лікарські засоби, що впливають на синтез простагландину, надає сильний вплив на гіпофіз, і опосередковано впливає на деякі гормони та фізіологічні функції. Було безпосередньо доведено вплив аспірину на гормон росту, пролактин та тиреотропний гормон (при відносному впливі на T3 та T4). Аспірин знижує ефект вазопресину та збільшує ефект налоксону шляхом секреції адренокортикотропного гормону та кортизолу у гіпоталамно-гіпофізарно-наднирниковій осі, що відбувається шляхом взаємодії з ендогенними простагландинами.

Фармакокінетика аспірину

Саліцилова кислота є слабкою кислотою і дуже мала її частина іонізується у шлунку після перорального застосування. Ацетилсаліцилова кислота слабо розчинна у кислотному середовищі шлунка, завдяки чому її абсорбція може бути відкладена на 8-24 години при прийомі у високих дозах. Збільшений pH та велика площа покриття тонкої кишки сприяє швидкому поглинанню аспірину на цій ділянці, що, у свою чергу, сприяє більшому розчиненню саліцилату. Однак при передозуванні аспірин розчиняється значно повільніше і його концентрації в плазмі можуть збільшуватися протягом 24 годин після прийому. Близько 50-80% саліцилату в крові зв'язується з білком, а решта залишається в активній іонізованій формі; зв'язування протеїнів залежить від концентрації. Насичення ділянок зв'язування призводить до збільшення кількості вільного саліцилату та збільшення токсичності. Об'єм розподілу дорівнює 0.1-0.2 л/кг. Ацидоз збільшує обсяг розподілу через збільшення клітинного проникнення саліцилатів. 80% терапевтичної дози саліцилової кислоти метаболізується у печінці. При зв'язуванні з формується саліцилурова кислота, а з глюкуроновою кислотою - саліцилова кислота та фенольний глюкоронід. Ці метаболічні шляхи мають лише обмежені можливості. Невелика кількість саліцилової кислоти також гідролізується до гентизинової кислоти. При прийомі великих доз саліцилату, кінетика зміщується з першого до нульового порядку, у міру насичення метаболічних шляхів та збільшення важливості ниркової екскреції. Саліцилати виділяються з організму за допомогою нирок у вигляді саліцилурової кислоти (75%), вільної саліцилової кислоти (10%), саліцилового фенолу (10%) та ацильних глюкуронідів (5%), гентизинової кислоти (< 1%) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При приеме небольших доз (меньше 250 мг у взрослых), все пути проходят кинетику первого порядка, при этом период полувыведения составляет от 2.0 до 4.5 часов. При приеме больших доз салицилата (больше 4 г), период полураспада увеличивается (15–30 часов), поскольку биотрансформация включает в себя образование салицилуровой кислоты и насыщение салицил фенольного глюкоронида. При увеличении pH мочи с 5 до 8 наблюдается увеличение почечного клиренса в 10-20 раз.

Історія відкриття аспірину

Трав'яні екстракти, що включають кору верби та таволги (спіреї), активним інгредієнтом яких є саліцилова кислота, з античних часів застосовуються для полегшення головного болю, болю та жару. Батько сучасної медицини Гіппократ (460 – 377 рр. до н.е.) описав використання порошку з кори та листя верби для полегшення таких симптомів. Французький хімік Чарльз Фредерік Герхард вперше виготовив ацетилсаліцилову кислоту у 1853 році. Під час роботи над синтезом та властивостями різних кислотних ангідридів, він змішав ацетил хлорид із натрієвою сіллю саліцилової кислоти (натрій саліцилатом). Настала потужна реакція, і сплав, що вийшов в результаті, був содифікований. Герхард назвав це з'єднання «саліцил-ацетиловий ангідрид» (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Через 6 років, у 1859 році, фон Гільм отримав аналітично чисту ацетилсаліцилову кислоту (яку він назвав acetylierte Salicylsäure, ацетильована саліцилова кислота) під час реакції саліцилової кислоти та ацетил хлориду. В 1869 Шредер, Принцорн і Краут повторили досліди Герхарда і фон Гільма і повідомили, що обидві реакції призводять до синтезу однієї і тієї ж речовини - ацетилсаліцилової кислоти. Вони вперше описали правильну структуру речовини (у якій ацетилова група приєднана до фенольного кисню). У 1897 хіміки з Bayer AG виробили синтетично змінену версію саліцину, екстраговану з рослини Filipendula ulmaria (таволга), яка викликає менше подразнення шлунка, в порівнянні з чистою саліциловою кислотою. Досі не зрозуміло, хто був головним хіміком, який задумав цей проект. Bayer повідомила, що роботу було проведено Феліксом Хоффманном, проте єврейський хімік Артур Ейченгрун заявив пізніше, що саме він був головним розробником і записи про його внесок було знищено під час нацистського режиму. Новий препарат, формально ацетилсаліцилова кислота, був названий компанією Bayer AG "Aspirin", за старою ботанічною назвою рослини, в якій вона міститься (таволга), Spiraea ulmaria. Слово "Aspirin" є похідним слів "acetyl" і "Spirsäure", старого німецького слова для позначення саліцилової кислоти, яке, у свою чергу, походить від латинського "Spiraea ulmaria". До 1899 Bayer вже займався продажем аспірину по всьому світу. Популярність аспірину зросла першій половині 20-го століття, завдяки його передбачуваної ефективності у лікуванні епідемії іспанського грипу 1918 року. Нещодавні дослідження, однак, показують, що повальна смертність від грипу 1918 частково була викликана аспірином, проте ця заява є спірною і не широко визнається в учених колах. Популярність аспірину призвела до виникнення жорсткої конкуренції та поділу брендів аспірину, особливо після закінчення дії американського патенту Bayer у 1917 році. Після появи на ринку (ацетамінофену) у 1956 році та ібупрофену у 1969 році, популярність аспірину дещо зменшилася. У 1960-х і 1970-х роках Джон Вейн та його команда виявили основні механізми дії аспірину, а клінічні випробування та інші дослідження, проведені в період з 1960-1980 років. продемонстрували, що аспірин є ефективним препаратом проти згущення крові. В останніх декадах 20-го століття продажі аспірину знову зросли, і залишаються на досить високому рівні й досі.

Торгова марка аспірину

У рамках репарацій Версальського Договору 1919 після поразки Німеччини в першій світовій війні, аспірин (а також героїн) втратили статус зареєстрованої торгової марки у Франції, Росії, Великобританії та США, де вони стали генериками. На сьогоднішній день аспірин вважається генериком в Австралії, Франції, Індії, Ірландії, Новій Зеландії, Пакистані, Ямайці, Колумбії, Філіппінах, Південній Африці, Великій Британії та США. Аспірин, із заголовком «A», залишається зареєстрованою торговою маркою компанії Bayer у Німеччині, Канаді, Мексиці та понад 80 інших країнах, де торгова марка є власністю компанії Bayer.

Використання аспірину у ветеринарії

Іноді аспірин використовується для полегшення болю або як антикоагулянту у ветеринарії, в першу чергу у собак і іноді у коней, хоча в даний час використовуються нові лікарські засоби з меншою кількістю побічних ефектів. У собак та коней виявляються шлунково-кишкові побічні ефекти аспірину, пов'язані з саліцилатами, проте аспірин часто застосовують для лікування артриту у літніх собак. Аспірин продемонстрував ефективність при ламініті (запаленні копита) у коней, проте його більше не застосовують з цією метою. Аспірин можна використовувати у тварин тільки під пильним наглядом лікаря; зокрема, в організмі кішки відсутні глюкоронідні кон'югати, які сприяють екскреції аспірину, внаслідок чого навіть невеликі дози можуть бути для них потенційно токсичними.

,

Аспірин(ацетилсаліцилова кислота) - це препарат саліцилату, який часто використовується як анальгетик, щоб полегшити незначні болі та нездужання, як жарознижувальне для зниження температури та як протизапальний препарат. Аспірин також чинить антитромбоцитарну дію шляхом інгібування вироблення тромбоксану, який зв'язує разом молекули тромбоцитів за нормальних обставин, щоб створити латку на пошкоджених стінках кровоносних судин. Оскільки латка з тромбоцитів може стати занадто великою, а також блокувати кровотік, як місцево, так і вниз по потоку, аспірин також застосовують протягом тривалого часу в низькій дозі з метою профілактики серцевих нападів, інсультів та утворення згустків крові у людей, що входять до групи високого ризику появи згустків у крові. Крім того, було встановлено, що з метою зниження ризику смерті серцевої тканини або повторного інфаркту міокарда, негайно після серцевого нападу можна ввести аспірину в низьких дозах. Крім того, він може бути ефективним у запобіганні деяким різновидам онкозахворювань, особливо раку прямої кишки.

... застосовується як альтернатива наркотикам, не викликаючи звикання. Серед найбільш відомих представників цього класу препаратів, ібупрофену і напроксену, в більшості країн доступні без рецепта. Парацетамол (ацетамінофен), як правило, не вважається НСПЗП, оскільки...

Основними побічними ефектами аспірину є шлунково-кишкові виразки, кровотечі шлунка та дзвін у вухах, особливо при високій дозі. Для дітей та підлітків він не рекомендується у разі грипоподібних симптомів або вірусних захворювань через загрозу синдрому Рейє.

Аспірин є частиною групи ліків, які називаються нестероїдними протизапальними препаратами (НСПЗП), але відрізняється від більшості інших НСПЗП механізмом дії. Хоча він та інші препарати з аналогічною структурою називаються саліцилатами, має аналогічні іншим НСПЗП ефекти (жарознижувальний, протизапальний, знеболюючий) і інгібує той же фермент циклооксигеназу (ЦОГ), аспірин (крім інших саліцилатів) робить це незворотним чином і на відміну від інших більше варіант ЦОГ-1, ніж варіант ЦОГ-2 ферменту.

Активний інгредієнт аспірину був вперше виявлений з кори верби в 1763 році Едвардом Стоуном з коледжу Уодхем при Оксфордському університеті. Він виявив саліцилову кислоту, активний метаболіт аспірину. Аспірин був уперше синтезований 1897 р. хіміком Феліксом Хоффманом з німецькою компанією Bayer. Аспірин входить до числа найбільш широко застосовуваних лікарських засобів у світі, за оцінками, щороку споживається 40 000 тонн. У країнах, де аспірин є зареєстрованим товарним знаком, що належить компанії Bayer, загальним терміном є ацетилсаліцилова кислота (АСК). Він включений до списку основних лікарських засобів ВООЗ – це перелік найважливіших ліків, необхідних у базовій системі охорони здоров'я.

Аспірин, мабуть, забезпечує невелику користь людям зі зниженою небезпекою серцевого нападу або інсульту, наприклад, для тих, у кого їх немає в історії або з наявними хворобами. Це називається первинною профілактикою. Деякі дослідження рекомендують його в індивідуальному порядку, в той час як інші вважають, що ризики інших подій, таких як шлунково-кишкові кровотечі були досить значними, щоб переважити будь-які потенційні вигоди, і рекомендували повністю не використовувати для первинної профілактики аспірин.

Використання засобу для профілактики ускладнюється феноменом стійкості до аспірину. Для пацієнтів із стійкістю ефективність препарату знижується, що може призвести до збільшення ризику інсульту. Деякі автори запропонували пробні режими для виявлення пацієнтів, які стійкі до аспірину або інших антитромботичних препаратів (наприклад, клопідогрелю).

Аспірин також був запропонований як компонент у поліпрепараті для профілактики хвороб серцево-судинної системи.

Післяопераційний період

Агентство США з досліджень охорони здоров'я та посібника з якості рекомендує приймати аспірин протягом невизначеного терміну після черезшкірних коронарних втручань (ЧКВ), таких як встановлення стенту коронарних артерій. Часто його використовують у поєднанні з інгібітором АДФ, наприклад, клопідогрелем, прасугрелом або тикагрелором, для профілактики утворення тромбів. Це називається подвійною антитромбоцитарною терапією (ДАТТ). Керівні принципи США та Європейського союзу дещо не згодні з термінами і про те, за якими показаннями слід продовжувати цю комбіновану терапію після операції. Згідно з керівними принципами США, після встановлення стенту з лікарським покриттям ДАТТ рекомендовано принаймні протягом 12 місяців, тоді як принципи ЄС рекомендують її протягом 6-12 місяців. Проте вони погоджуються з тим, що аспірин можна продовжувати вводити протягом невизначеного терміну після завершення ДАТТ.

Профілактика раку

Передозування аспірином

Розрізняють гостре та хронічне передозування аспірином. Говорячи про гостре отруєння, мається на увазі, що було прийнято одну велику дозу. У разі хронічного отруєння йдеться про прийом доз, вищий за звичайну протягом певного періоду часу. Смертність при гострому передозуванні становить 2%. Хронічна передозування частіше призводить до смерті, при цьому коефіцієнт смертності становить 25%. У дітей хронічне передозування може відрізнятися особливою тяжкістю. Токсичність лікується за допомогою низки потенційних методів лікування, у тому числі за допомогою активованого вугілля, внутрішньовенного введення декстрози та фізіологічного розчину, бікарбонату натрію та діалізу. Діагноз отруєння зазвичай включає вимірювання в плазмі саліцилату, активного метаболіту аспірину, автоматизованими спектрофотометричними методами. Плазмові рівні саліцилату в загальному діапазоні 30-100 мг/л після звичайних терапевтичних доз, 50-300 мг/л у пацієнтів, які приймають високі дози, та 700-1400 мг/л після гострого передозування. Саліцилат також виробляється в результаті впливу субсаліцилат вісмуту, метилсаліцилат і саліцилат натрію.

Взаємодія аспірину

Як відомо, аспірин взаємодіє з іншими препаратами. Наприклад, ацетазоламід та хлорид амонію, як відомо, посилюють ефект інтоксикації саліцилатів, а алкоголь також збільшує шлунково-кишкову кровотечу, опосередковану препаратами цих типів. Аспірин, як відомо, витісняє ряд препаратів із зв'язувальних білок ділянок у крові, у тому числі протидіабетичні препарати толбутамід і хлорпропамід, варфарин, метотрексат, фенітоїн, пробенецид, вальпроєва кислота (а також втручаючись у бета-окислення, що є важливою. інші НСПЗП. Кортикостероїди можуть знизити концентрацію аспірину. Ібупрофен може заперечувати його антитромбоцитарну дію, яка використовується для кардіозахисту та профілактики інсульту. Фармакологічна активність спіронолактону може бути зменшена шляхом прийому аспірину, а він, як відомо, конкурує з пеніциліном G для секреції ниркових канальців. Крім того, він може пригнічувати поглинання вітаміну С.

Хімічні властивості

Аспірин швидко розкладається у розчинах ацетатів або ацетату амонію, цитратів, карбонатів або гідроксидів лужних металів. Він стійкий у сухому повітрі, але поступово гідролізується в контакті з вологою в оцтову та саліцилову кислоти. У розчині з лугами гідроліз протікає швидко, а утворені прозорі розчини можуть повністю складатися з ацетату та саліцилату.

Фізичні властивості

Аспірин, ацетил-похідне саліцилової кислоти, є кристалічною, слабокислою речовиною білого кольору з температурою плавлення 136° С, температурою кипіння 140° C. Його константа дисоціації кислоти (рКа) становить 3,5 при 25° C.

Синтез

Синтез аспірину класифікується як реакція етерифікації. Саліцилова кислота обробляється оцтовим ангідридом, похідним кислоти, внаслідок чого відбувається хімічна реакція, в якій гідроксильна група саліцилової кислоти трансформується в складноефірну групу (R-OH → R-OCOCH3). У цій реакції отримують аспірин та оцтову кислоту, яка вважається побічним продуктом цього процесу. Сірчана кислота (і іноді фосфорна кислота) майже завжди використовується у невеликих кількостях, як каталізатор. Як правило, цей метод використовується у студентських навчальних лабораторіях.

Препарати, що містять аспірин у високій концентрації, часто пахнуть оцтом, тому що він може розкладатися в результаті гідролізу у вологих умовах, що призводить до утворення саліцилової та оцтової кислот.

Поліморфізм

У створенні фармацевтичних інгредієнтів важливу роль відіграє поліморфізм, тобто здатність речовини утворювати кілька кристалічних структур. Багато препаратів отримують схвалення, що регулює, для тільки однієї кристалічної форми або поліморфу. Протягом тривалого часу було відомо лише про одну кристалічну структуру аспірину. З 1960 підозрювалося, що він може мати другу кристалічну форму. Вперше невловимий другий поліморф був виявлений Вішвешваром та колегами у 2005 р., а дрібні структурні деталі були визначені Бондом та співавторами. Після спроби спільної кристалізації аспірину та леветирацетаму з гарячого ацетонітрилу було виявлено новий тип кристалів. Форма II є єдиною стабільною при 100 К і перетворюється на форму I при температурі навколишнього середовища. Дві саліцилові молекули в однозначній формі I утворюють центросиметричні димери через ацетильні групи з (кислим) метиловим протоном до карбонільних водневих зв'язків, і кожна саліцилова молекула в нещодавно заявленій формі II утворює однакові водневі зв'язки з двома молекулами, що знаходяться по сусідству, замість однієї. Щодо водневих зв'язків, утворених групами карбонової кислоти, обидва поліморфи утворюють однакові димерні структури.

Механізм дії аспірину

У 1971 р. Д.Р. Вейн, британський фармаколог, який працював згодом у лондонському Королівському коледжі хірургів, виявив, що аспірин пригнічував вироблення простагландинів та тромбоксанів. За це відкриття він був удостоєний 1982 р. Нобелівської премії з фізіології та медицини разом із С.К. Бергстромом та Б.І. Самуельсон. У 1984 році він став володарем титулу лицаря-бакалавра.

Інгібування простагландинів та тромбоксанів

Здатність аспірину пригнічувати вироблення простагландинів та тромбоксанів пов'язана з його незворотною інактивацією ферменту циклооксигенази (ЦОГ; офіційно відома як простагландин-ендопероксид синтаза, PTGS), необхідного для простагландину та синтезу тромбоксану. Аспірин діє як ацилюючий агент, де ацетилова група ковалентно приєднана до серинового залишку в активному центрі ферменту PTGS. Це робить його відмінним від інших НСПЗП (наприклад, диклофенаку та ібупрофену), які є оборотними інгібіторами.

Низькі дози препарату необоротно блокують утворення тромбоксану А2 у тромбоцитах, виробляючи гальмуючу дію на агрегацію тромбоцитів за життя тромбоцитів (8-9 днів). Це антитромботическое властивість робить аспірин корисним зниження частоти серцевих нападів. Доза препарату в 40 мг на день здатна інгібувати більшу частину максимального виділення тромбоксану А2, що гостро провокується, при цьому злегка порушеним виявився синтез простагландину I2. Однак, щоб досягти подальшого пригнічення, дози аспірину повинні бути вищими.

Простагландини, місцеві гормони, що виробляються в організмі, мають різноманітні ефекти, включаючи передачу в мозок інформації про біль, модуляцію гіпоталамічного термостату та запалення. Тромбоксани є відповідальними за агрегацію тромбоцитів, які утворюють згустки крові. Серцеві напади викликані, насамперед, згустками крові, і аспірин у низькій дозі розглядаються як ефективне медичне втручання при гострому інфаркті міокарда. Небажаним побічним ефектом антитромботичної дії медикаменту є те, що він може спричинити надмірну кровотечу.

Інгібування ЦОГ-1 та ЦОГ-2

Існують щонайменше два різні типи циклооксигенази: ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Дія аспірину спрямована на незворотне інгібування ЦОГ-1 та зміну ферментативної активності ЦОГ-2. Зазвичай ЦОГ-2 виробляє простаноїди, більшість із яких є прозапальними. Аспірин-модифікований PTGS2 виробляє ліпоксин, більшість з яких є протизапальними. Нові препарати НСПЗП, інгібітори ЦОГ-2 (коксиби), були розроблені для придушення тільки PTGS2 з метою зниження частоти шлунково-кишкових побічних ефектів.

Тим не менш, деякі нові інгібітори ЦОГ-2, наприклад, рофекоксиб (Vioxx), були вилучені нещодавно, після того, як з'явилися докази, що інгібітори PTGS2 сприяють збільшенню ризику серцевого нападу та інсульту. Ендотеліальні клітини, що вистилають мікросудини в організмі, імовірно, виділяють PTGS2, і за допомогою селективного інгібування PTGS2 вироблення простагландину (зокрема PGI2; простацикліну) пригнічується щодо рівнів тромбоксану, так як PTGS1 в тромбоцитах залишається недоторканим. Таким чином, захисний протизгортаючий ефект PGI2 видаляється, підвищуючи небезпеку тромбу та пов'язаних інфарктів та інших проблем кровообігу. Оскільки тромбоцити не мають ДНК, вони не в змозі синтезувати нові PTGS, оскільки аспірин незворотно інгібує фермент, важливу різницю з оборотними інгібіторами.

Додаткові механізми

Аспірин, як було показано, має, як мінімум, три додаткові напрямки дії. Він від'єднує окисне фосфорилювання в хрящовій (і печінковій) мітохондрії шляхом дифузії з внутрішнього простору мембрани як протонний носій назад в матрикс мітохондрії, де він іонізує ще раз, щоб звільнити протони. Коротко, аспірин займається буферизацією та транспортуванням протонів. Коли вводяться його високі дози, він фактично може стати причиною лихоманки, внаслідок тепла, що виділяється з ланцюга транспорту електронів, на відміну його жарознижувальної дії, що спостерігається при нижчих дозах. Крім того, аспірин спричиняє утворення NO-радикалів в організмі, які на мишах мали незалежний механізм зменшення запалення. Це призвело до зниження адгезії лейкоцитів, що є важливим кроком імунної реакції на інфекції. В даний час, однак, недостатньо даних, що вказують на те, що аспірин допомагає боротися з інфекцією. Пізніші дані також припускають, що саліцилова кислота та її похідні модулюють передачу сигналу через NF-kB. NF-kB, комплекс чинника транскрипції, відіграє центральну роль багатьох біологічних процесах, зокрема запаленні.

Аспірин легко розщеплюється в організмі до саліцилової кислоти, яка сама по собі має протизапальну, жарознижувальну та знеболювальну дію. У 2012 р. було виявлено, що саліцилова кислота активує AMP-активовану протеїнкіназу, і це було запропоновано як можливе пояснення деяких наслідків як саліцилової кислоти, так і аспірину. Ацетилова частина молекули препарату позбавлена ​​своїх цілей. Ацетилювання клітинних білків є добре встановленим явищем регулювання функції білка на посттрансляційному рівні. Останні дослідження показали, що аспірин здатний ацетилювати кілька інших цілей на додаток до ізоферментів ЦОГ. Ці реакції ацетилювання можуть пояснити його багато досі незрозумілих ефектів.

Гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова дія

Як і інші ліки, що впливають на синтез простагландинів, аспірин надає глибокий вплив на гіпофіз, який опосередковано впливає на низку інших гормонів та фізіологічних функцій. Безпосередньо спостерігався вплив на гормон росту, пролактин та ТТГ (з відповідним впливом на Т3 та Т4). Аспірин сприяє зменшенню ефектів вазопресину і підвищує ефекти налоксону на секрецію АКТГ та кортизолу в гіпоталамо-гіпофізарно-наднирниковій осі (ГПН осі), що, ймовірно, відбувається за допомогою взаємодії з ендогенними простагландинами та їх ролі в регулюванні ГПН-.

Фармакокінетика аспірину

Саліцилова кислота є слабкою кислотою і дуже мало її іонізується в шлунку після перорального введення. Ацетилсаліцилова кислота погано розчинна у кислих умовах шлунка, які можуть затримати всмоктування великих доз протягом 8-24 годин. Збільшення рН і більша площа поверхні тонкої кишки викликає більш швидке поглинання аспірину в ній, що дозволяє розчинити більше саліцилату. Завдяки цій проблемі розчинності, однак, він поглинається набагато повільніше при передозуванні, і концентрації у плазмі може продовжувати зростати протягом 24 годин після прийому.

Близько 50-80% саліцилової кислоти в крові пов'язані з білком альбуміну, тоді як решта залишається в активному, іонізованому стані; зв'язування білка залежить від концентрації. Насичення ділянок зв'язування призводить до більшої кількості вільного саліцилату та підвищеної токсичності. Об'єм розподілу становить 0,1-0,2 л/г. Через ацидоз збільшується обсяг розподілу у зв'язку з підвищенням проникнення саліцилатів у тканини.

До 80% терапевтичних доз саліцилової кислоти метаболізується у печінці. Об'єднання з гліцином утворює саліцилурову кислоту, а з глюкуроновою кислотою він утворює саліциловий ацил та фенольний глюкуронід. Ці метаболічні шляхи мають лише обмежені можливості. Саліцилова кислота у невеликих кількостях також гідроксилюється у гентизинову кислоту. При великих дозах саліцилат кінетика переключається з першого порядку на нульовий, оскільки метаболічні шляхи стають насиченими, а ниркова екскреція стає дедалі важливішою.

Саліцилати виводяться з організму в основному нирками у вигляді саліцилурової кислоти (75%), вільний саліцилової кислоти (10%), саліцилового фенолу (10%) та ацильних глюкуронідів (5%), гентизинової кислоти (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.

Історія аспірину

З давніх часів було відомо, що рослинні екстракти, у тому числі кори верби та спіреї, активним інгредієнтом яких є саліцилова кислота, допомагають полегшити головний біль, біль та жар. Батько сучасної медицини Гіппократ (бл. 460-377 рр. до н.е.) залишив історичні записи, що описують використання порошку, виготовленого з кори та листя верби, щоб допомогти при цих симптомах.

Французький хімік, Чарльз Фредерік Герхардт, був першим, хто у 1853 р. виготовив ацетилсаліцилову кислоту. У ході своєї роботи з синтезу та властивостей різних ангідридів кислот він змішав ацетилхлорид із натрієвої солі саліцилової кислоти (саліцилат натрію). Бурхлива реакція була, і отриманий розплав швидко затвердів. Оскільки структурна теорія не існувала на той час, Герхардт назвав отриману ним сполуку «саліцил-оцтовий ангідрид». Цей препарат аспірину був одним із багатьох реакцій Герхардта, проведених для його доповідей щодо ангідридів і які він не продовжив далі.

Через 6 років, 1859 р., Фон Гільм отримав аналітично чисту ацетилсаліцилову кислоту (яку він назвав ацетильованою саліциловою кислотою) за допомогою реакції саліцилової кислоти та ацетилхлориду. У 1869 році Шредер, Принцхорн і Краут повторили синтез Герхардта (з саліцилату натрію) і Фон Гтльма (з саліцилової кислоти) і дійшли висновку, що обидві реакції дають одну й ту саму сполуку – ацетилсаліцилову кислоту. Вони були першими, хто призначив йому правильну структуру з ацетиловою групою, пов'язаною з фенольним киснем.

У 1897 році хіміки, що працюють у компанії Bayer AG, зробили синтетично змінений варіант саліцину, отриманий з виду шухляди. Filipendula ulmaria(Таволга), який викликав менший розлад травлення, ніж чиста саліцилова кислота. Особистість провідного хіміка у цьому проекті є предметом суперечок. Bayer стверджує, що роботу було зроблено Феліксом Хоффманном, але єврейський хімік Артур Айхенгрун пізніше стверджував, що він був провідним дослідником і запис його вкладу було знищено при нацистському режимі. Новий препарат, офіційно ацетилсаліцилова кислота, був названий аспірином компанією Bayer AG на честь старої ботанічної назви таволги, Spiraea ulmaria. До 1899 р. Bayer продавав його в усьому світі. Назва «аспірин» є похідною від «ацетил» та «Spirsäure», старої німецької назви саліцилової кислоти. Популярність аспірину зросла в першій половині 20 століття у зв'язку з його передбачуваної ефективності в результаті пандемії грипу іспанка 1918 року. Тим не менш, останні дослідження показують, що високий коефіцієнт смертності від грипу 1918 року був частково пов'язаний з аспірином, хоча це є дуже спірним і не набуло широкого визнання. Рентабельність аспірину призвела до жорсткої конкуренції та поширення брендів та продуктів аспірину, особливо після того, як у 1917 р. закінчився термін дії американський патент, що належав компанії Bayer.

Популярність аспірину знизилася після ринкового випуску в 1956 парацетамолу (ацетамінофену) і в 1969 ібупрофену. У 1960-х та 1970-х Джон Вейн та інші виявили основний механізм впливу аспірину, а клінічні випробування та інші дослідження з 1960-х до 1980-х років. встановили ефективність аспірину як перешкоджає згортанню крові агента, який знижує ризик захворювань згортання. Продажі аспірину значно зросли в останні десятиліття XX століття, і залишаються міцними в XXI столітті через його широке використання як профілактичне лікування серцевих нападів та інсультів.

Торгова марка

У рамках військових репарацій, зазначених у 1919 р. Версальського договору після капітуляції Німеччини після Першої світової війни, аспірин (поряд з героїном) втратив свій статус зареєстрованого товарного знака у Франції, Росії, Великобританії та США, де він став родовою назвою. Сьогодні аспірин є родовою назвою в Австралії, Франції, Індії, Ірландії, Новій Зеландії, Пакистану, Ямайці, Колумбії, Філіппінах, Південній Африці, Великобританії та США. Аспірин, з великої літери «А», залишається зареєстрованим товарним знаком компанії Bayer у Німеччині, Канаді, Мексиці та більше 80 інших країн, де товарний знак належить Bayer, використовуючи ацетилсаліцилову кислоту на всіх ринках, але з використанням різних упаковок та фізичних аспектів для кожного .

Ветеринарне використання аспірину

Аспірин іноді використовується для полегшення болю або як антикоагулянта у ветеринарній медицині, в першу чергу у собак, а іноді і коней, хоча замість нього, як правило, використовуються нові ліки з меншою кількістю побічних ефектів.

І собаки, і коні схильні до розвитку шлунково-кишкових побічних ефектів, пов'язаних із саліцилатами, але він є зручним засобом для лікування артриту у літніх собак, і дещо обнадіює у випадках ламініту у коней. Зазвичай він не використовується для випадків ламініту, оскільки це може бути контрпродуктивним на лікування.

Аспірин слід використовувати у тварин лише під безпосереднім наглядом ветеринару. Зокрема, у кішок не вистачає глюкуронідних кон'югатів, які допомагають в екскреції аспірину, що робить навіть низькі дози потенційно токсичними.

Багатьом із нас знайомі ознаки застуди, ангіни, грипу. У народній медицині здавна було прийнято знижувати жар та знімати біль водною настойкою кори верби чи верби. Ще в давнину для лікування інфекційних хвороб та подагри, для полегшення болю та зниження температури використовували різноманітні екстракти вербової кори.

У 1763 р. священик Едвард Стоун зробив у Королівському товаристві Лондона доповідь про виліковування гарячкового ознобу настойкою кори верби. В 1838 було показано, що активним компонентом кори верби є саліцилова кислота.

Італійський хімік Рафаель Піріа (1814-1865) виділив з вербової кори саліцилову кислоту, визначив хімічний склад цієї речовини та успішно синтезував її. Воно отримало назву саліцилової (раніше говорили "спіраєвої") кислоти. Однак до практичного лікарського застосування дійшло не одразу. Лише через 15 років після того, як цю кислоту вперше отримали штучним шляхом (1860), стала вживатися її натрієва сіль.

Щоб отримати інші види саліцилової кислоти, лікарська дія яких може бути ще сильнішою, в 1893 р. (за іншими даними - в 1997 р.) Фелікс Хофман, співробітник компанії «Байєр» (Німеччина), розробив технологію виробництва ацетилсаліцилової кислоти. Продукт отримав комерційну назву аспірин. Ця назва складена з двох частин: "а" від ацетил та "спір" від Spiraea, латинської назви таволги - рослини, з якої вперше була хімічно виділена саліцилова кислота.

Незабаром німецькі лікарі Курт Віттгаузер і Юліус Вольгемут успішно використовували аспірин у своїй медичній практиці, після чого він і став одним із найпоширеніших ліків. Ці ліки відразу і надовго завоювали популярність. Аспірин і близькі споріднені речовини входять сьогодні до складу більш ніж 400 препаратів, що продаються без рецептів і застосовуються для лікування головного болю та артриту. США щорічно споживається до 20 т аспірину.

Аспірин має протизапальну, жарознижувальну та болезаспокійливу дію, тому його широко використовують при гарячковому стані, головному болі, невралгіях та при ревматизмі.

Клінічні дослідження показали, що щоденний прийом невеликих доз аспірину запобігає недостатності кровопостачання серця (оклюзію коронарної артерії) та мозку (інсульт). Таку недостатність викликають жирові відкладення, які звужують просвіт артерій. В результаті в цих судинах знижується кровотік і зростає ризик закупорювання кров'яними згустками. Основний етап утворення кров'яних згустків – злипання тромбоцитів. Аспірин здатний зменшувати злипання тромбоцитів. Він корисний при тромбофлебітах, попереджає зсідання крові та утворення післяопераційних тромбів, знімає напади стенокардії при ішемічній хворобі серця.

Аспірин блокує вироблення простагландинів - гормоноподібних речовин, які, ймовірно, беруть участь у процесах запалення, злипання тромбоцитів, підвищення проникності кровоносних судин та сприяють підвищенню температури тіла. Крім того, аспірин пригнічує больову чутливість.

Вважається, що регулярний прийом аспірину може знизити ризик серцево-судинних порушень та зменшує ймовірність інфаркту. Протизапальна дія аспірину спричинена зменшенням проникності капілярних судин, а жарознижувальна – впливом на центри терморегуляції організму.

Виявилося також, що болезаспокійливі препарати, такі як аспірин, можуть знижувати ризик хвороби Альцгеймера або старечого недоумства. У дослідах на мишах вчені з університету Каліфорнії в Сан-Дієго та клініки Мейо (шт. Флорида), виявили, що вони зменшують кількість особливого білка в мозку, який бере участь в утворенні амілоїдних бляшок у головному мозку хворих, що призводить до прогресуючого недоумства. Передбачається, що ефект групи нестероїдних протизапальних препаратів можна буде використовувати для боротьби з цією грізною недугою.

Стверджується також, що аспірин може уповільнити втрату зору при діабетичній ретинопатії, а медики з університету Джонса Гопкінса виявили нову корисну властивість аспірину: препарат пригнічує синтез інтерлейкіну-4, який бере участь у розвитку запальних процесів та алергічних реакцій. Саме ця особливість дії аспірину і перетворює його на засіб профілактики ревматоїдних артритів та серцево-судинних захворювань.

Лікарі вважають, що прийом аспірину в невеликих дозах благотворно впливає на перебіг вагітності. Британські медики з'ясували, що жінки, які приймали під час вагітності аспірин у невеликих дозах, рідше народжують мертвих дітей, у них менше викиднів.

Тим часом, кисле середовище, яке створює аспірин при взаємодії з водою, може посилити таких хвороб як виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкові кровотечі.
Саме тому дослідники намагаються винайти види аспірину, які не надають шкідливої ​​дії на шлунок. Наприклад, у препараті Poli Aspirin молекули кислоти пов'язані в ланцюг, тому таблетка проходить через шлунок, не розчиняючись і розщеплюється вже в кишечнику. Тут лужне середовище нейтралізує дію кислоти. Тому препарат зможуть приймати навіть язвенники.

Ще одна нова лікарська форма - розчинний аспірин, таблетка якого крім ацетилсаліцилової кислоти міститься питна сода. З'явилася й інша новинка – аспірин з вітаміном С, який підтримує здатність організму чинити опір застуді.

Універсальні лікувальні якості та широке поширення в медицині дають підставу назвати аспірин одним із головних ліків ХХ століття.

У героїну та аспірину один творець?

Фрідріх Байєр
Фрідріх Байєр народився 1825 року. Він був єдиним сином у сім'ї із шістьох дітей. Його батько був ткачем і барвником, і Байєр пішов його стопами. У 1848 він відкрив свій власний бізнес виробництва фарб, який досить швидко став успішним. У минулому всі фарби виготовлялися з органічних матеріалів, але в 1856 були відкриті фарби, які можна виготовити з похідних кам'яновугільних смол, що викликало революцію в текстильній промисловості.

Байєр і Фрідріх Вескотт (головний майстер фарбування), розглянули великий потенціал розвитку цього напрямку, і в 1863 створили свою компанію виробництва фарб «Friedrich Bayer et Compagnie».

Аспірин Хоффман.
Байєр помер 6 травня 1880 року, тоді його компанія все ще була у бізнесі виробництва фарб для тканин. Компанія продовжувала наймати хіміків, щоб вигадати інноваційні е фарби і продукти, і в 1897 році успіх посміхнувся одному з хіміків. Його звали Фелікс Хоффман.
Наполегливий хімік шукав засіб лікування ревматизму свого батька. І в результаті експериментів з непотрібним продуктом одного з компонентів фарби йому вдалося хімічно синтезувати стійку форму саліцилового кислотного порошку.

Склад став активним інгредієнтом у багатьох фармацевтичних продуктах під назвою «аспірин». Назва походить від "a" від ацетилу, і "spir" від назви рослини "спірея", (Filipendula ulmaria, також відоме як Spiraea ulmaria або таволги), джерела саліцину.
Ще однією версією походження назви було ім'я заступника всіх страждаючих на головний біль Св. Аспірінуса.

Ці ліки вже використовуються протягом 3500 років!
Проте Хоффман був першим, хто відкрив і синтезував «аспірин». 40 років раніше французький хімік Чарльз Гергардт вже синтезував ацетилсаліцилову кислоту. В 1837 Гергардт прийшов до непоганих результатів, але процедура була складною і трудомісткою. Тому він вирішив, що це не практично і відклав експерименти. Проте Герхардт цілком добре був поінформований про потенційні можливості лікування за допомогою ацетилсаліцилової кислоти, тому що про це було відомо вже понад 3500 років!

На початку 1800 року німецький єгиптолог Георг Еберс купив папіруси у єгипетського вуличного продавця.
Папірус Еберса, як відомо, містив колекцію 877 лікарських рецептів датованих 2500 до н.е. і зокрема рекомендував застосовувати вливання висушеного мирту для зменшення ревматичного болю в попереку.

Вже в 400 році до н.е. Гіппократ, батько всіх лікарів, рекомендував вилучення чаю з кори дерева верби для лікування лихоманки та болю.
Активна речовина у цьому соку, котрий дійсно фактично послаблює біль, як ми знаємо сьогодні, саліцилова кислота.
Вчені підтвердили, що гірка частина кори верби є природним джерелом хімічного саліцину. Цей хімікат може бути перетворений на саліцилову кислоту. Аспірин - член сім'ї хімікатів, названих на честь ефірів саліцилової кислоти.
У Китаї та Азії, серед північноамериканських індіанців та племен Південної Африки сприятливий вплив рослин, що містять саліцилову кислоту, був відомий з ранніх часів.

Прорив та авторство.
Одним із перших, хто намагався задовольнити потребу в синтетичному заміннику натуральних жарознижуючих, була німецька компанія Heyden Chemical Co, яка у 1874 році побудувала власну фабрику з виробництва саліцилової кислоти.
Однак, хоча витягнута з кори верби, саліцилова кислота і зменшувала біль, її побічним ефектом було серйозне подразнення шлунка та ротової порожнини. Пацієнти того часу стояли перед вибором: нешкідливий дорогий саліцин (1877 року в Лондоні він коштував приблизно 50 пенсів за унцію) або дешева саліцилова кислота (5 пенсів за унцію) з ризиком для шлунка.
Прорив Хоффмана стався 10 серпня 1897 року, коли він уперше зробив 100% хімічно чисту форму ацетилсаліцилової кислоти, тобто. без природної саліцилової кислоти.

6 березня 1899 «Байєр» зареєстрував аспірин як торгову марку. Але все ж таки не без проблем.
Заступник декана факультету фармацевтики Стратклайдського університету у Глазго професор Уолтер Снідер висунув свою версію авторства. За нею творцем аспірину є Артур Ейхенгрюн, теж хімік компанії Байєра, але мав єврейське походження на відміну від Хоффмана з арійським корінням. До моменту опублікування в історії з хворим батьком і авторством Хоффмана 1934 в Німеччині це було досить актуально з відомих причин.
Іншими винаходами Ейхенгрюна людство користується донині: це і вогнетривкі плівки, тканини, пластикові меблі та антифриз.

Незважаючи на успішну співпрацю вченого з цим найбільшим німецьким концерном у 1944 році, 76-річного хіміка все ж таки відправили до концтабору Терезієнштадт у Чехії, а його власність конфіскували.
1945 року його було звільнено частинами Червоної армії. І лише незадовго до смерті («жахнувшись самої думки, що несправедливість тріумфуватиме ще півстоліття») у своїй статті-заповіт у Pharmazie він написав справжній розвиток подій. Ейхенгрюн пережив свою статтю на два тижні. Цю версію народження аспірину компанія «Байєр АГ» не підтримує.
Спочатку досягнення компанії у 1899 році отримало торгові свідоцтва лише у США. В Англії та Німеччині інші компанії наполягали на власному авторстві.

Однак тоді письмові докази Хоффмана переважали, крім того, компанія запатентувала технологічний процес масового виробництва аспірину. І зрозуміла видати 200-сторінковий каталог своїх ліків, серед яких спеціально виділялася новинка, і розіслати його 30 тисячам лікарів Європи, що практикували. .
І коли Хоффман пішов від справ у 1928 році, аспірин був відомий у всьому світі. Незважаючи на це, хімік прожив до смерті 8 лютого 1946 року в Швейцарії як невизнаний автор.

У аспірину та героїну один творець?
Аспірин був чудовим успіхом «Байєр», але не єдиним. Через кілька днів після того, як Хоффман досяг успіху в синтезі ацетилсаліцилової кислоти, він зробив інший склад, на який компанія Байєра мала великі плани. Сьогодні це відкриття має сумнівну цінність.

Діацетилморфін (або героїн), речовина, яка також була отримана кількома десятиліттями раніше англійським хіміком Адлер Райт (C.R.A. Wright). Героїн був обережно рекомендований фармацевтами під час Першої світової війни, але до 1931 року зник зі списків ліків майже в усіх країнах. У 1924 році у США вийшов федеральний закон, який заборонив його виробництво, продаж та споживання.

Додаткові факти.
Фелікс Хоффман, народився в Людвігзбурзі в 1868 році. Проводив свої фармацевтичні дослідження у Мюнхенському університеті. 1 квітня 1894 приєднався до Friedrich Bayer & Co. Після відкриття чистої ацетилсаліцилової кислоти став головою фармацевтичного відділу.

Компанія Фрідріха Байєра спочатку виробляла лише аніліни. Її засновник помер у 1880 році, не усвідомлюючи, що «Байєру» судилося стати фармацевтичним гігантом. До 1891 «Байєр» ввів різну номенклатуру виробів. Сьогодні це більш ніж 10 000 продуктів.

У 1930-і роки співробітник компанії, (дивовижний збіг), що носив те ж прізвище (Отто Байєр), винайшов поліуретан.

Німецький мікробіолог Герхард Домагк («Байєр») разом із колегами відкрив терапевтичний ефект сульфаніламідів. Це відкриття зробило переворот у хіміотерапії інфекційних захворювань, а Домагку 1939 року принесло Нобелівську премію.

З 1950р. аспірин став відомим як профілактичний лікарський засіб у боротьбі проти серцевих захворювань, у 37,6% випадків люди приймають аспірин саме в цій якості (для зняття головного болю – лише у 23,3%).

Аспірин використовувався і в космосі у складі пакету першої допомоги американських астронавтів Аполлона 11 (місячний модуль).

Компанія "Байєр" постійно веде боротьбу з "лівими" виробниками свого знаменитого аспірину. Саме тому всім відомий «радянський» аспірин тривалий час називався ацетилсаліцилова кислота.

Щороку у світі щось змінюється. Ми дорослішаємо, змінюється міський краєвид навколо. Змінюється і список доступних нам ліків. Багато препаратів з тих, які були «на слуху» в дитинстві (а я часто хворів) — зникли з продажу досить давно. Солутан, норсульфазол (з якого виходила чудова фараонова змія — про цей досвід я колись теж прочитав у «Хімії та житті»... Але ліки залишаються в наших аптеках вже понад сотню років. Ним лікувався мій дід, мій батько, я, а тепер і мої діти іноді п'ють ці пігулки.

Здавалося б, що може бути простіше, нудніше і відоміше за аспірин? Автор цієї статті працює у науковій журналістиці рівно десять років. І головне, що я встиг за цей час зрозуміти — немає цікавішої теми, ніж та, про яку всі знають.

Історія цієї речовини розпочалася ще у XVI столітті... до нашої ери. Ще в єгипетському папірусі 1543 до н.е. згадуються ліки на основі вербової кори. Як і у сучасних йому шумерських документах. Використовував вербу і Гіппократ, а римський лікар Авл Корнелій Цельс – практично сучасник Христа – вже прямо говорив, що екстракт вербової кори допомагає при запаленні.

Втім, сучасна історія саме аспірину як речовини та ліки починається вже в нашій ері, у XVIII столітті, але все одно «першовідкривачами» ліки №1 можна назвати далеко не одного хіміка. У 1763 році оксфордширський дослідник природи (і, за сумісництвом, вікарій) преподобний Едвард Стоун показав, що висушена в печі і перемелена вербова кора збиває жар. Наступний крок зробив у 1828 році німець Йоган Бюхнер, який вже працював з екстрактом кори, який він назвав Саліцином. Втім, саліцилову кислоту, схоже, першим отримав ще пізніше італієць Раффаеле Піріа.
Через дев'ять десятиліть після Стоуна француз Шарль Фредерік Жерар вперше отримав уже ацетилсаліцилову кислоту реакцією ацетилхлориду та саліцилату натрію.

Шарль Фредерік Жерар

Нову речовину Жерар назвав "саліцилово-оцтовий ангідрид". Минуло ще шість років, і німецький хімік фон Глім провів реакцію між саліциловою кислотою та ацетилхлоридом. Отримані кристали фон Глім назвав acetylierte Salicylsäure - ацетильована саліцилова кислота. Потрібно було ще десятиліття (1869), щоб ще три хіміки - Шредер, Принцхорн і Краут повторили роботи Жерара і фон Гліма і зрозуміли, що у них вийшло одне й те саме речовина. Паралельно ця трійця зуміла показати правильну будову аспірину.

формула аспірину

Проте в середині XIX століття як ліки використовувалася в основному саліцилова кислота - як сама по собі, так і у вигляді натрієвої верстви. Вони непогано боролися із жаром, болем та запаленням, проте мали масу побічних ефектів. Насамперед - подразнення слизової шлунка.

Наступний хід був за компанією Bayer AG. У 1890 році Карл Дуйсберг заснував у ній спеціалізоване фармацевтичне відділення, а точніше - два, відділення зі створення нових ліків на чолі з Артуром Ейхенгрюном і відділення з тестування отриманих речовин, яке в цікавий для нас час (з 1897 року) очолив Генріх Дрезер. В принципі саме це можна вважати початком сучасної біг-фарми. Залишилося ввести на шахівницю ще одну фігуру: в 1894 році в компанію прийшов молодий хімік Фелікс Хоффман.

Фелікс Хоффман

Саме він у 1897 році розпочав роботи з пошуку менш дратівливого замінника саліцилату натрію. Треба сказати, у Хоффмана був і особистий інтерес у цій справі: його батько сильно страждав від побічних ефектів застосування саліцилату натрію при ревматизмі. Ці три людини - Ейхернгрюн, Дрезер і Хоффман - і можуть вважатися батьками аспірину як ліки. Якщо вірити лабораторним записам Хоффмана, 10 жовтня 1897 року було відкрито новий спосіб отримання аспірину, який давав придатний для медичного застосування препарат.

Торгова назва нашого героя має рослинне походження. Ацетилсаліцилова кислота німецькою - Acetylspirsäure. Саліцилова - spirsäure, на честь таволги, Spirea ulmaria, звідки її теж отримували. Аспірин став одним із перших ліків, які поширювалися і «просувалися» за сучасними правилами фармкомпаній. Bayer навіть розіслав «пробники» до аптек, лікарень, приватних лікарів та фармацевтів.

До речі, якою цікавою та різною може виявитися доля у ліків: один і той же хімік отримав дві речовини в лікарській формі. Більше того, на рекламах кінця XIX — початку XX століть їх можна бачити разом: Купуйте аспірин і героїн від Bayer! (Див. картинку на початку статті).

Так, не всі тепер знають, що героїн, вперше отриманий у лікарській формі тим самим Феліксом Хоффманом, спочатку використовувався як ліки. І, якщо хтось пам'ятає жарт – «мати-героїня, батько-героїн», треба пам'ятати, що назва цієї речовини дійсно походить від слова «герой». Втім, про героїну – в одному з наступних випусків історій препаратів. А поки що запитаємо – де тепер героїн? А аспірин продовжує тріумфальну ходу планетою.

Втім, про тріумфи...

uncle_doc Небезпідставно додає: величезна кількість жертв «іспанки» (близько 50 млн померлих при близько 550 млн хворих), можливо, пояснюється ще й тим, що аспірин дуже активно просувався тоді як засіб від інфлюенці. Але за сучасними уявленнями при грипі він якраз протипоказаний, тому що і вірус грипу збільшує проникність кровоносних судин, і аспірин працює в той же бік, потенціюючи ефект один одного, вони можуть провокувати внутрішні крововиливи. У тому числі у вигляді геморагічних блискавичних пневмоній, які були однією з основних причин смерті під час пандемії.

Втім, ця тріумфальна хода могла б закінчитися в 1960-х-1970-х, після введення в клінічну практику парацетамолу та ібупрофену, які виявилися більш потужними жарознижувальними, протизапальними та знеболюючими засобами. Але...

У 1960-1970-х роках з'явилися дані, які показали: аспірин помітно знижує ризик виникнення інфаркту міокарда та інших серцево-судинних захворювань. Роботи трьох біохіміків - Джона Вейна, Бенгта Самуельсона і Суне Бергстрема показали, що аспірин пригнічує синтез простагландинів і тромбоксанів в організмі, чим і викликана його «розріджувальна» дію. За це (а також за вивчення біохімії простагландинів) усі троє у 1982 році були удостоєні Нобелівської премії з хімії (а Вейн був ще й зведений у лицарську гідність). Однак кожен із них ще удостоїться своєї статті.

Так що ця простенька молекула виявилася не такою простою, як може здатися на перший погляд. У будь-якому випадку історія аспірину продовжується - і, можливо, через 50 років у новому випуску «Про речовину по суті» ми напишемо про неї зовсім іншу історію.

Слідкувати за оновленнями нашого блогу можна і через нього