Біотрансформація (метаболізм) – зміна хімічної структури лікарських речовин та їх фізико-хімічних властивостей під дією ферментів організму. Основною спрямованістю цього процесу є перетворення ліпофільних речовин, які легко реабсорбуються у ниркових канальцях, гідрофільні полярні сполуки, які швидко виводяться нирками (не реабсорбуються у ниркових канальцях). У процесі біотрансформації зазвичай відбувається зниження активності (токсичності) вихідних речовин.
Біотрансформація ліпофільних ЛХ переважно відбувається під впливом ферментів печінки, локалізованих у мембрані ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів. Ці ферменти називаються мікросомальними, тому що

вони виявляються пов'язаними з дрібними субклітинними фрагментами гладкого ендоплазматичного ретикулуму (мікросомами), які утворюються при гомогенізації печінкової тканини або тканин інших органів і можуть бути виділені центрифугуванням (осаджуються в так званій "мікросомальній" фракції).
У плазмі крові, а також у печінці, кишечнику, легенях, шкірі, слизових оболонках та інших тканинах є немікросомальні ферменти, локалізовані в цитозолі або мітохондріях. Ці ферменти можуть брати участь у метаболізмі гідрофільних речовин.
Розрізняють два основні види метаболізму лікарських речовин: несинтетичні реакції (метаболічна трансформація); синтетичні реакції (кон'югація).
Лікарські речовини можуть піддаватися або метаболічної біотрансформації (при цьому утворюються речовини, які називаються метаболітами), або кон'югації (утворюються кон'югати). Але більшість Л В спочатку метаболізується за участю несинтетичних реакцій з утворенням реакційноздатних метаболітів, які потім вступають у реакції кон'югації.
Кметаболічної трансформації відносяться такі реакції: окиснення, відновлення, гідроліз. Багато ліпофільних сполук піддаються окисленню в печінці під впливом мікросомальної системи ферментів, відомих як оксидази змішаних функцій, або монооксигенази. Основними компонентами цієї системи є цитохром Р-450-редуктаза та цитохром Р-450 - гемопротеїн, який пов'язує молекули лікарської речовини та кисень у своєму активному центрі. Реакція протікає за участю НАДФН. В результаті відбувається приєднання одного атома кисню до субстрату (лікарської речовини) з утворенням гідроксильної групи (реакція гідроксилювання).
RH + 02 + НАДФН + Н + -> ROH + Н20 + НАДФ +,
де RH – лікарська речовина, a ROH – метаболіт.
Оксидази змішаних функцій мають низьку субстратну специфічність. Відомо багато ізоформ цитохрому Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), кожна з яких може метаболізувати декілька лікарських речовин. Так, ізоформа CYP2C9 бере участь у метаболізмі варфарину, фенітоїну, ібупрофену, CYP2D6 метаболізує іміпрамін, галоперидол, пропранолол, а CYP3A4 – карбамазепін, циклоспорин, еритроміцин, ніфедипін, верапам. Окислення деяких лікарських речовин відбувається під впливом немікросомальних ферментів, які локалізовані у цитозолі чи мітохондріях. Для цих ферментів характерна субстратна специфічність, наприклад, моноаміноксидаза А метаболізує норадреналін, адреналін, серотонін, алкогольдегідрогеназа метаболізує етиловий спирт до ацетальдегіду.
Відновлення лікарських речовин може відбуватися за участю мікросомальних (хлорамфенікол) та немікросомальних ферментів (хлоралгідрат, налоксон).
Гідроліз лікарських речовин здійснюється в основному немікросомальними ферментами (естеразами, амідазами, фосфатазами) у плазмі крові та тканинах. При цьому внаслідок приєднання води відбувається розрив ефірних, амідних та фосфатних зв'язків у молекулах лікарських речовин. Гідролізу піддаються складні ефіри - ацетилхолін, суксаметоній (гідролізуються за участю холінестераз), аміди (прокаїнамід), ацетилсаліцилова кислота (див. табл. 1.1).
Таблиця 1.1. Основні шляхи метаболізму (біотрансформації) лікарських речовин

Процеси біотрансформації. Ферменти	Хімічні реакції	Лікарські речовини
Метаболічні реакції
Окислення Гідроксилази	Гідроксилювання	Фенобарбітал, кодеїн, циклоспорин, фенітоїн, пропранолол, варфарин.
Деметилази	Дезамінування	Діазепам, амфетамін, ефедрин.
N-оксидази	N-окислення	Морфін, хінідин, ацетамінофен.
S-оксидази	S-окислення	Фенотіазини, омепразол, циметидин
Відновлення
Редуктази	Відновлення	Хлоралгідрат, метронідазол, нітро- фурани
Гідроліз Естерази	Гідроліз складних ефірів	Прокаїн, ацетилсаліцилова кислота, еналаприл, кокаїн.
Амідази	Гідроліз амідів	Новокаїнамід, лідокаїн, індомета-
		цин

Біосинтетичні реакції

Кон'югація з залишку Сул'фотрансферази	ем сірчаної кислоти Освіта сульфатів	Ацетамінофен, стероїди, метилдофа, естрон
Кон'югація з залишку Глюкуронілтрансфе- разу	ем глюкуронової кислоти Утворення ефірів, тіо-ефірів або амідів глюкуронової кислоти	Ацетамінофен, хлорамфенікол, діазепам, морфін, дигоксин
Кон'югація із залишками а-амінокислот (гліцином, глутаміном)	Амідування	Нікотинова кислота, саліцилова кислота
Метилювання Метилтрансферази	Приєднання метальної групи	Допамін, епінефрін, гістамін
Ацетилювання N-ацетилтрансфе- рази	Утворення амідів оцтової кислоти	н Сульфаніламіди, ізоніазид

Метаболіти, які утворюються в результаті несинтетичних реакцій, можуть в окремих випадках мати більш високу активність, ніж вихідні сполуки. Прикладом підвищення активності лікарських речовин у процесі метаболізму є використання попередників ліків (проліки). Проліки фармакологічно неактивні, але в організмі вони перетворюються на активні речовини. Наприклад, препарат для лікування неспецифічного виразкового коліту салазопіридазин під дією ферменту азоредуктази кишечника перетворюється на сульфапіридазин та 5-аміносаліцилову кислоту, що мають антибактеріальну та протизапальну дію. Багато антигіпертензивних засобів, наприклад інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (еналаприл), гідролізуються в організмі з утворенням активних сполук. Проліки мають ряд переваг. Найчастіше з допомогою вирішуються проблеми з доставкою лікарської речовини до місця його дії. Наприклад, леводопа є попередником дофаміну, але на відміну від дофаміну вона проникає через гематоенцефалічний бар'єр у ЦНС, де під дією ДОФА-декарбоксилази перетворюється на активну речовину – дофамін.
Іноді продукти метаболічної трансформації виявляються токсичнішими, ніж вихідні сполуки. Так, токсичні ефекти препаратів, що містять нітрогрупи (метронідазол, нітрофурантоїн), визначаються проміжними продуктами метаболічного відновлення N02-rpynn.
У процесі біосинтетичних реакцій (кон'югація) до функціональних угруповань молекул лікарських речовин або їх метаболітів приєднуються залишки ендогенних сполук (глюкуронової кислоти, глутатіону, гліцину, сульфати та ін.) або високополярні хімічні групи (ацетильні, металеві групи). Ці реакції протікають за участю ферментів (переважно трансфераз) печінки, а також ферментів інших тканин (легкі, нирки). Локалізуються ферменти в мікросомах або цитозольної фракції (див. табл. 1.1).
Найбільш загальною реакцією є кон'югація з глюкуроновою кислотою. Приєднання залишків глюкуронової кислоти (утворення глюкуронідів) відбувається за участю мікросомального ферменту UDP-глюкуронілтрансферази, що володіє низькою субстратною специфічністю, внаслідок чого дуже багато лікарських речовин (а також деякі екзогенні сполуки, такі як кортикостероїди та білірубін); . У процесі кон'югації утворюються високополярні гідрофільні сполуки, які швидко виводяться нирками (багато метаболітів також піддаються кон'югації). Кон'югати, як правило, менш активні та токсичні, ніж вихідні лікарські речовини.
Швидкість біотрансформації лікарських речовин залежить багатьох чинників. Зокрема, активність ферментів, що метаболізують лікарські речовини, залежить від статі, віку, стану організму, одночасного призначення інших лікарських засобів. У чоловіків активність мікросомальних ферментів вища, ніж у жінок, оскільки синтез цих ферментів стимулюється чоловічими статевими гормонами. Тому деякі речовини метаболізуються швидше у чоловіків, ніж у жінок.
В ембріональному періоді відсутня більшість ферментів метаболізму лікарських речовин, у новонароджених у перший місяць життя активність цих ферментів знижена і досягає достатнього рівня лише через 1-6 місяців. Тому в перші тижні життя не рекомендується призначати такі лікарські речовини, як хлорамфенікол (внаслідок недостатньої активності ферментів уповільнені процеси його кон'югації та виявляються токсичні ефекти).
Активність ферментів печінки знижується у старечому віці, внаслідок чого зменшується швидкість метаболізму багатьох лікарських речовин (особам старше 60 років такі препарати призначають у менших дозах). При захворюваннях печінки знижується активність мікросомальних ферментів, уповільнюється біотрансформація деяких лікарських речовин та відбувається посилення та подовження їх дії. У стомлених та ослаблених хворих знешкодження лікарських речовин відбувається повільніше.

Під дією деяких лікарських речовин (фенобарбітал, рифампіцин, карбамазепін, гризеофульвін) може відбуватися індукція (збільшення швидкості синтезу) мікросомальних ферментів печінки. В результаті при одночасному призначенні з індукторами мікросомальних ферментів інших препаратів (наприклад, глюкокортикоїдів, пероральних контрацептивів) підвищується швидкість метаболізму останніх та знижується їхня дія. У деяких випадках може збільшуватись швидкість метаболізму самого індуктора, внаслідок чого зменшуються його фармакологічні ефекти (карбамазепін).
Деякі лікарські речовини (циметидин, хлорамфенікол, кетоконазол, етанол) знижують активність метаболізуючих ферментів. Наприклад, циметидин є інгібітором мікросомального окиснення і, уповільнюючи метаболізм варфарину, може підвищити його антикоагулянтний ефект та спровокувати кровотечу. Відомі речовини (фуранокумарини), що містяться в грейпфрутовому соку, які пригнічують метаболізм таких лікарських речовин, як циклоспорин, мідазол, алпразол і, отже, посилюють їх дію. При одночасному застосуванні лікарських речовин з індукторами або інгібіторами метаболізму необхідно коригувати дози цих речовин.
Швидкість метаболізму деяких лікарських речовин визначається генетичними факторами. З'явився розділ фармакології – фармакогенетика, одним із завдань якого є вивчення патології ферментів лікарського метаболізму. p align="justify"> Зміна активності ферментів часто є наслідком мутації гена, що контролює синтез даного ферменту. Порушення структури та функції ферменту називають ензімопатією (ферментопатією). При ензимопатіях активність ферменту може бути підвищена, і в цьому випадку процес метаболізму лікарських речовин пришвидшується та їх дія знижується. І навпаки, активність ферментів може бути знижена, внаслідок чого руйнація лікарських речовин відбуватиметься повільніше і дія їх посилюватиметься аж до появи токсичних ефектів. Особливості дії лікарських речовин у осіб із генетично зміненою активністю ферментів наведено у табл. Ь2.
Таблиця 1.2. Особливі реакції організму на лікарські речовини при генетичній недостатності деяких ферментів

Недостатність ферменту	Особливі реакції	Лікарські речовини	Поширення серед населення
Глюкозо-6-фосфатде-гідрогеназа еритроцитів	Гемоліз еритроцитів внаслідок утворення хінону. Гемолітична анемія	Хінін, хінідин, сульфаніламіди, ацетилсаліцилова кислота, хлорамфенікол	Тропічні та субтропічні країни; до 100 млн осіб
N-ацетилтрансфераза печінки	Частіші побічні реакції через повільне ацетилювання речовин	Ізоніазид, сульфаніламіди, прокаїнамід	Європоїди (до 50%)
Каталаза	Відсутність ефекту через повільне утворення атомарного кисню	Перекис водню	У Японії, Швейцарії (до 1%)
Псевдохолінестераза плазми крові	Тривала релаксація скелетних м'язів (6-8 год замість 5-7 хв) через повільний гідроліз речовини	Сукцинілхолін (дітілін)	Європоїди (0,04%), ескімоси (1%)

Біотрансформація- це комплекс фізикохімічних та біохімічних перетворень лікарських засобів, у процесі яких утворюються метаболіти (водорозчинні речовини), що легковиводяться з організму. Виділяють два типи метаболізму: несинтетичний та синтетичний. Несинтетичні реакції метаболізму ліків поділяють на ферменти, що каталізуються (мікросомальні) і каталізуються ферментами іншої локалізації (немікросомальні).
Несинтетичні реакції - це окислення, відновлення та гідроліз. В основі синтетичних реакцій лежить кон'югація лікарських препаратів з ендогенними субстратами (наприклад, гліцин, сульфати, вода та ін.). Усі лікарські речовини, що приймаються внутрішньо, проходять через печінку, де відбувається їхнє подальше перетворення. На біотрансформацію впливають характер харчування, захворювання печінки, статеві особливості, вік та ряд інших факторів, причому при ураженні печінки посилюється токсична дія багатьох лікарських речовин на центральну нервову систему та різко зростає частота розвитку енцефалопатій. Виділяють мікросомальну та немікросомальну біотрансформацію. Мікросомальному перетворенню піддаються найлегше жиророзчинні речовини. Немікросомальна біотрансформація відбувається головним чином печінці. Розрізняють
кілька шляхів виведення (екскреції) лікарських речовин та їх метаболітів з організму. Основні - це виведення з калом і сечею, повітрям, що видихається, потовими, слізними і молочними залозами.
З сечею виводяться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції, при цьому має значення їхня реабсорбція в канальцях нирок. При нирковій недостатності клубочкова фільтрація знижується, що веде до збільшення концентрації у крові різних препаратів, тому дозу препарату слід зменшити.
З печінки лікарські речовини виходять у вигляді метаболітів або, не змінюючись, надходять у жовч і виводяться з фекаліями. Під впливом ферментів і бактеріальної мікрофлори шлунково-кишкового тракту лікарські препарати можуть перетворюватися на інші сполуки, що знову доставляють у печінку, де і проходить новий цикл.
Ступінь виведення лікарських речовин слід враховувати при лікуванні хворих, які страждають на хвороби печінки та запальні захворювання жовчних шляхів. Клінічні спостереження показали, що ефективність і переносимість тих самих лікарських засобів у різних хворих неоднакова.
Вивченням генетичних основ чутливості організму людини до лікарських речовин займається фармакогенетика.
Спадкові фактори, що визначають незвичайні реакції на лікарські засоби, в основному є біохімічними і найчастіше виявляються недостатністю ферментів.
Біотрансформація лікарських засобів в організмі людини відбувається під впливом специфічних білків (ферментів).
Синтез ферментів перебуває під суворим генетичним контролем. При мутації відповідних генів виникають спадкові порушення структури та властивостей ферментів – ферментопатії.

Більшість лікарських речовин в організмі зазнає перетворень (біотрансформації). Розрізняють метаболічну трансформацію (окислення, відновлення, гідроліз) та кон'югацію (ацетилювання, метилювання, утворення сполук з глюкуроновою кислотою та ін.). Відповідно, продукти перетворень називають метаболітами та кон'югатами. Зазвичай речовина піддається спочатку метаболічної трансформації, та був кон'югації. Метаболіти, як правило, менш активні, ніж вихідні сполуки, але іноді виявляються активнішими (токсичнішими) вихідних речовин. Кон'югати зазвичай малоактивні.

Більшість лікарських речовин піддається біотрансформації у печінці під впливом ферментів, локалізованих в ендоплазматичному ретикулумі клітин печінки та званих мікросомальними ферментами (в основному ізоферменти цитохрому Р-450).

Ці ферменти діють на ліпофільні неполярні речовини, перетворюючи їх на гідрофільні полярні сполуки, які легше виводяться з організму. Активність мікросомальних ферментів залежить від статі, віку, захворювань печінки, дії деяких лікарських засобів.

Так, у чоловіків активність мікросомальних ферментів дещо вища, ніж у жінок (синтез цих ферментів стимулюється чоловічими статевими гормонами). Тому чоловіки стійкіші до дії багатьох фармакологічних речовин.

У новонароджених система мікросомальних ферментів недосконала, тому ряд лікарських речовин (наприклад, хлорамфенікол) у перші тижні життя призначати не рекомендують у зв'язку з їх вираженою токсичною дією.

Активність мікросомальних ферментів печінки знижується у літньому віці, тому багато лікарських препаратів особам старше 60 років призначають у менших дозах порівняно з особами середнього віку.

При захворюваннях печінки активність мікросомальних ферментів може знижуватися, уповільнюється біотрансформація лікарських засобів, посилюється та подовжується їхня дія.

Відомі лікарські речовини, що індукують синтез мікросомальних ферментів печінки, наприклад фенобарбітал, гризеофульвін, рифампіцин. Індукція синтезу мікросомальних ферментів при застосуванні цих лікарських речовин розвивається поступово (приблизно протягом 2 тижнів). При одночасному призначенні з ними інших препаратів (наприклад, глюкокортикоїдів, протизаплідних засобів для внутрішнього застосування) дія останніх може послаблюватися.

Деякі лікарські речовини (циметидин, хлорамфенікол та ін) знижують активність мікросомальних ферментів печінки і тому можуть посилювати дію інших препаратів.

Виведення (екскреція)

Більшість лікарських речовин виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді або у вигляді біотрансформації продуктів. У ниркові канальці речовини можуть надходити при фільтрації плазми у ниркових клубочках. Багато речовин секретуються в просвіт проксимальних канальців. Транспортні системи, які забезпечують цю секрецію, малоспецифічні, тому різні речовини можуть конкурувати за зв'язування з транспортними системами. При цьому одна речовина може затримувати секрецію іншої речовини і, таким чином, затримувати її виведення з організму. Наприклад, хінідин уповільнює секрецію дигоксину, концентрація дигоксину в плазмі крові підвищується, можливий прояв токсичної дії дигоксину (аритмії та ін.).

Ліпофільні неполярні речовини в канальцях піддаються зворотному всмоктуванню (реабсорбції) шляхом пасивної дифузії. Гідрофільні полярні сполуки мало реабсорбуються та виводяться нирками.

Виведення (екскреція) слабких електролітів прямо пропорційно до ступеня їх іонізації (іонізовані сполуки мало реабсорбуються). Тому для прискореного виведення кислих сполук (наприклад, похідних барбітурової кислоти, саліцилатів) реакцію сечі слід змінювати в лужну сторону, а для виведення основ - у кислу.

Крім того, лікарські речовини можуть виділятися через шлунково-кишковий тракт (виділення з жовчю), із секретами потових, слинних, бронхіальних та інших залоз. Летючі лікарські речовини виділяються з організму через легені з повітрям, що видихається.

У жінок у період годування груддю лікарські речовини можуть виділятися молочними залозами та з молоком потрапляти в організм дитини. Тому матерям-годувальницям не слід призначати ліки, які можуть несприятливо впливати на дитину.

Біотрансформація та екскреція лікарських речовин поєднуються терміном «елімінація». Для характеристики елімінації використовують константу елімінації і період напівелімінації.

Константа елімінації вказує, яка частина речовини елімінується в одиницю часу.

Період напівелімінації – час, за який концентрація речовини в плазмі крові знижується наполовину.

Швидкість кожної з реакцій, через яку метаболізується та чи інша лікарська речовина, залежить від багатьох факторів. Ці фактори поділяються на генетичні, фізіологічні та пов'язані з навколишнім середовищем. В останні роки встановлено високий рівень залежності перетворень лікарських речовин від генетичного контролю. Своєрідність фармакологічних та токсичних властивостей лікарських речовин, що виявляються в організмі людини та тварин, пояснюється гетерогенністю (різнорідністю) низки ферментних систем у різних видів тварин організмів.

p align="justify"> Особливе значення має встановлений генетичний поліморфізм (тобто існування нормальних варіантів) деяких ферментів в людських популяціях, що призводить до індивідуальних відмінностей у метаболізмі ряду препаратів і в реакціях на препарати.

Вивчення індивідуальної варіабельності швидкостей метаболізму ліків призвело до виникнення нового напряму медичної біохімії та молекулярної генетики – фармакогенетики.

Поряд із генетичними факторами істотне значення у біотрансформації ліків належить фізіологічним факторам.

До фізіологічних факторів, які впливають на метаболізм лікарських речовин, відносять вид організму, вік, стать, стан харчування, вагітність, стан гормональної системи та різні захворювання.

Істотний вплив на метаболізм лікарських речовин в організмі мають фактори навколишнього середовища, такі як світловий режим, температура навколишнього середовища, склад їжі, стрес, іонізуюча радіація, і, особливо, різні хімічні речовини - ксенобіотики, у тому числі й самі лікарські речовини.

Найбільш виражений вплив на функціонування біохімічних систем, відповідальних за процеси детоксикації ксенобіотиків, надають хімічні речовини, які можна поділити на дві групи: індукторів та інгібіторів мікросомальних монооксигеназ.

В даний час описано понад 250 хімічних сполук, що спричиняють збільшення активності мікросомальних ферментів. До індукторів відносяться інсектициди (ДДТ, алдрін, гексахлорциклогексан) і численні медикаментозні препарати: анальгетики (амідопірин), снодійні (барбітурати), транквілізатори та нейролептики (мепротон, сибазон, аміназин), протизапальні антигістамінні засоби (димедрол), антитуберкульозні засоби (рифампіцин), стероїди (тестостерон, метилтестостерон, гідрокортизон, преднізолон).

До інгібіторів мікросомальних монооксигеназ відносяться численні сполуки різної хімічної природи, які умовно можна розділити на кілька груп:

оборотні інгібітори прямої дії (ефіри, спирти, феноли, хінони, похідні піридину та ін.);

оборотні інгібітори непрямої дії, що впливають через продукти свого метаболізму (похідні бензолу, алкіламіни, ароматичні аміни та ін.);

3) незворотні інгібітори, що руйнують цитохром Р 450 (чотирьоххлористий вуглець, сірковмісні сполуки та ін.);

4) інгібітори, що гальмують синтез та (або) прискорюють розпад цитохрому Р 450 (іони металів, антибіотики, що інгібують білковий синтез та ін.).

Слід мати на увазі, що інгібуючий та стимулюючий ефекти лікарських речовин на метаболізм інших лікарських речовин найчастіше призводить до зміни фармакологічної активності, що можна спостерігати при множинній хіміотерапії.

Ю.К. Василенка

Короткий курс біохімії для студентів заочного
відділення фармвузів

Навчальний посібник

Технічний редактор Т.М. Браташова.

Підписано до друку «___» ________200 р. формат 60х84 I/16

Папір друкований білий. Ум. друк. л. 9,0

Уч.-вид.л. 9,0 Тираж прим.

П'ятигорська Державна фармацевтична академія,

357533. м. П'ятигорськ, пр. Калініна, 11

Під біотрансформацією, або метаболізмом, розуміють комплекс фізико-хімічних та біохімічних перетворень лікарських засобів, у процесі яких утворюються полярні водорозчинні речовини (метаболіти), які легше виводяться з організму. У більшості випадків метаболіти лікарських засобів менш біологічно активні та менш токсичні, ніж вихідні сполуки. Однак біотрансформація деяких речовин призводить до утворення метаболітів, активніших у порівнянні з введеними в організм речовинами.

Розрізняють два типи реакцій метаболізму лікарських препаратів в організмі: несинтетичні та синтетичні. Несинтетичні реакції метаболізму лікарських препаратів можна розділити на дві групи: каталізовані ферментами ендоплазматичного ретикулуму (мікросомальні) і ферментами, що каталізуються, іншої локалізації (немікросомальні). До несинтетичних реакцій відносяться окислення, відновлення та гідроліз. В основі синтетичних реакцій лежить кон'югація лікарських засобів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, сульфати, гліцин, глутатіон, метильні групи та вода). З'єднання цих речовин з лікарськими препаратами відбувається через ряд функціональних груп: гідроксильну, карбоксильну, амінну, епоксидну. Після завершення реакції молекула препарату стає полярнішою і, отже, легше виводиться з організму.

Всі лікарські засоби, що вводяться всередину, до надходження у системний кровотік проходять через печінку, тому їх поділяють на дві групи – з високим та низьким печінковим кліренсом. Для лікарських речовин першої групи характерний високий рівень екстракції гепатоцитами з крові.

Здатність печінки метаболізувати ці препарати залежить від швидкості кровотоку. Печінковий кліренс лікарських речовин другої групи залежить не від швидкості кровотоку, а від ємності ферментативних систем печінки, що метаболізують дані препарати. Останні можуть мати високий (дифенін, хінідин, толбутамід) або низький рівень зв'язування з білками (теофілін, парацетамол).

Метаболізм речовин з низьким печінковим кліренсом та високою здатністю до зв'язування з білками залежить насамперед від швидкості їхнього зв'язування з білками, а не від швидкості кровотоку в печінці.

На біотрансформацію лікарських засобів в організмі впливають вік, стать, навколишнє середовище, характер харчування, захворювання тощо.

Печінка є основним органом метаболізму лікарських речовин, тому будь-який її патологічний стан відбивається на фармакокінетиці препаратів. При цирозах печінки порушується як функція гепатоцитів, а й її кровообіг. При цьому особливо змінюється фармакокінетика і біодоступність препаратів з високим печінковим кліренсом. минаючи печінку. Метаболізм препаратів з високим печінковим кліренсом, введених внутрішньовенно, знижений у хворих на цироз печінки, проте ступінь такого зниження дуже різний. Коливання цього параметра залежить, швидше за все, від здатності гепатоцитів метаболізувати лікарські засоби залежно від характеру кровотоку в печінці. Метаболізм речовин з низьким кліренсом печінки, таких як теофілін і діазепам, також змінюється при цирозі. У важких випадках, коли знижується концентрація альбуміну в крові, перебудовується метаболізм кислих препаратів, які активно зв'язуються з білками (наприклад, фенітоїну та толбутаміду), оскільки зростає концентрація вільної фракції препаратів. Загалом при захворюваннях печінки кліренс лікарських засобів зазвичай зменшується, а період їх напіввиведення зростає внаслідок зниження кровотоку в печінці та екстракції їх гепатоцитами, а також збільшення обсягу розподілу препарату. У свою чергу зменшення екстракції ліків гепатоцитами обумовлено знижувати активність мікросомальних ферментів. Існує велика група речовин, що включаються в печінковий метаболізм, що активують, пригнічують і навіть руйнують цигохром Р 450 . До останніх відносяться ксикаїн, совкаїн, бенкаїн, індерал, віскен, ералдин і т.д. Більш значною є група речовин, що індукують синтез ферментативних білків печінки, мабуть, за участю НАДФ.Н 2 -цитохром Р 450 редуктази, цитохрому Р 420 N- і 0-деметилаз мікросом, іонів Mg2+, Са2+, Мп2+. Це гексобарбітал, фенобарбітал, пентобарбітал, фенілбутазон, кофеїн, етанол, нікотин, бутадіон, нейролептики, амідопірин, хлорциклізин, димедрол, мепробамат, трициклічні антидепресанти, бензонал, хінін, кордіімін. Показано, що в активації цими речовинами ферментів печінки бере участь глюкуронілтрансфераза. При цьому зростає синтез РНК та мікросомальних білків. Індуктори посилюють як метаболізм лікарських речовин у печінці, а й їх виведення з жовчю. Причому прискорюється метаболізм не тільки лікарських препаратів, що вводяться разом з ними, а й самих індукторів.

Немікросомальна біотрансформація.

Хоча немікросомальні ферменти беруть участь у біотрансформації невеликої кількості лікарських речовин, вони все ж таки відіграють важливу роль у метаболізмі. Всі види кон'югації, виключаючи глюкуронідну, відновлення та гідролізу лікарських препаратів, каталізуються немікросомальними ферментами. Такі реакції роблять внесок у біотрансформацію низки поширених лікарських засобів, у тому числі ацетилсаліцилової кислоти та сульфаніламідів. Немікросомальна біотрансформація препаратів відбувається головним чином у печінці, проте вона здійснюється також у плазмі крові та інших тканинах.

При пероральному застосуванні лікарські речовини, що всмоктуються слизовою оболонкою кишечника, надходять спочатку в портальну систему, а потім у системний кровотік. Інтенсивні та численні реакції метаболізму протікають вже у стінці кишечника (майже всі відомі синтетичні та несинтетичні реакції). Наприклад, ізадрин піддається кон'югації з сульфатами, гідралазин - ацетилюванню. Деякі лікарські речовини метаболізуються неспецифічними ферментами (пеніцилінами, аміназами) або бактеріями кишечника (метотрексат, леводопа), що може мати велике практичне значення. Так, у деяких хворих абсорбція аміназину знижена до мінімуму внаслідок значного метаболізму в кишечнику. Необхідно все ж таки підкреслити, що основні процеси біотрансформації відбуваються в печінці.

Метаболізм лікарських речовин до потрапляння в системний кровотік при проходженні через стінку шлунково-кишкового тракту та печінку називають "ефектом першого проходження". Ступінь метаболізму лікарських засобів при першому проходженні визначається метаболічною ємністю ферментів для даного препарату, швидкістю метаболічних реакцій та абсорбції. Якщо лікарську речовину застосовують перорально у невеликій дозі, а ємність ферментів та швидкість метаболізму його значні, то більша частина препарату біотрансформується, за рахунок чого знижується його біодоступність. Зі збільшенням дози лікарських засобів ферментативні системи, що беруть участь у метаболізмі першого проходження, можуть насичуватися, і біодоступність препарату збільшується.

Виведення лікарських речовин із організму.

Розрізняють кілька шляхів виведення (екскреції) лікарських речовин та їх метаболітів із організму. До основних відносять виведення з калом і сечею, менше значення має виведення з повітрям, потім слиною і слізною рідиною.

Виведення із сечею

Для оцінки швидкості виведення лікарської речовини із сечею визначають її нирковий кліренс:

Clr =

де Сu – концентрація речовини в сечі та Ср – у плазмі (мкг/мл або нг/мл), а V – швидкість сечовиділення (мл/хв).

Лікарські препарати виводяться із сечею шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Велике значення має також їхня реабсорбція в канальцях нирок. Кров, що у нирки, фільтрується в клубочках. При цьому лікарські речовини проникають через стінку капілярів у просвіт канальців. Фільтрується тільки частина препарату, яка знаходиться у вільному стані. При проходженні через канальці частина лікарської речовини реабсорбується та повертається до плазми крові. Багато лікарських речовин активно секретуються з капілярів та перитубулярної рідини у просвіт канальців. При нирковій недостатності клубочкова фільтрація знижується, і виведення різних препаратів порушується, що призводить до збільшення їхньої концентрації в крові. Дозу препаратів, що виводяться із сечею, при прогресуванні уремії слід зменшити. Канальцева секреція органічних кислот може бути блокована пробенецидом, що призводить до збільшення періоду напіввиведення. рН сечі впливає на виведення нирками деяких слабких кислот та основ. Перші швидше виводяться при лужній реакції сечі, а другі – при кислій.

Виведення із жовчю.З печінки лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигляді пасивно або за допомогою активних транспортних систем надходять у жовч. Надалі лікарські препарати чи його метаболіти виводяться з організму з калом. Під впливом ферментів шлунково-кишкового тракту або бактеріальної мікрофлори вони можуть перетворюватися на інші сполуки, які реабсорбуються та знову доставляються до печінки, де зазнають нового циклу метаболічних перетворень. Подібний цикл зветься ентерогепатичної циркуляції. На виведення лікарських засобів з жовчю впливають молекулярна маса сполук, їх хімічна природа, стан гепатоцитів та жовчовивідних шляхів, інтенсивність зв'язування препаратів із клітинами печінки.

Печінковий кліренс препаратів можна визначити при дослідженні вмісту дуоденального, отриманого за допомогою зонда. Ступінь виведення лікарських речовин з жовчю особливо важливо враховувати при лікуванні хворих із печінковою недостатністю, а також запальним захворюванням жовчних шляхів.

Виведення із молоком. Багато лікарських речовин можуть виводитися з грудним молоком. Як правило, концентрація лікарських засобів у молоці матері занадто мала для того, щоб вплинути на новонародженого. Однак у деяких випадках кількість поглинається з молоком лікарського засобу може становити небезпеку для дитини.

Реакція грудного молока дещо кисліша (рН7), ніж плазми крові, тому речовини з властивостями слабких основ, які стають більш іонізованими при зменшенні рН, можуть бути виявлені в молоці в концентраціях, рівних або вищих, ніж у плазмі крові. Препарати, які є електролітами, легко проникають у молоко незалежно від рН середовища.

Відомостей про безпеку для новонароджених багатьох лікарських засобів немає, тому фармакотерапію у жінок, які годують, слід проводити вкрай обережно.