Inihayag ng Komite ng Nobel ang mga nanalo ng 2017 Physiology o Medicine Prize ngayon. Ngayong taon ang parangal ay muling maglalakbay sa US, kasama sina Michael Young ng Rockefeller University sa New York, Michael Rosbash ng Brandeis University at Geoffrey Hall ng University of Maine na nagbabahagi ng parangal. Ayon sa desisyon ng Komite ng Nobel, ang mga mananaliksik na ito ay iginawad "para sa kanilang mga pagtuklas ng mga mekanismo ng molekular na kumokontrol sa mga ritmo ng circadian."

Dapat sabihin na sa buong 117-taong kasaysayan ng Nobel Prize, ito marahil ang unang premyo para sa pag-aaral ng sleep-wake cycle, gayundin para sa anumang bagay na may kaugnayan sa pagtulog sa pangkalahatan. Ang sikat na somnologist na si Nathaniel Kleitman ay hindi nakatanggap ng parangal, at si Eugene Azerinsky, na gumawa ng pinaka-natitirang pagtuklas sa lugar na ito, na natuklasan ang REM sleep (REM - rapid eye movement, rapid sleep phase), sa pangkalahatan ay nakatanggap lamang ng PhD degree para sa kanyang tagumpay. . Hindi nakakagulat na sa maraming mga pagtataya (isinulat namin ang tungkol sa mga ito sa aming tala) mayroong anumang mga pangalan at anumang mga paksa ng pananaliksik, ngunit hindi ang mga nakakaakit ng pansin ng Komite ng Nobel.

Para saan ang award?

Kaya, ano ang mga circadian rhythms at kung ano ang eksaktong natuklasan ng mga laureates, na, ayon sa sekretarya ng Komite ng Nobel, ay bumati sa balita ng parangal na may mga salitang "Are you kidding me?".

Geoffrey Hall, Michael Rosbash, Michael Young

Circa diem isinalin mula sa Latin bilang "sa buong araw". Nagkataon na nakatira tayo sa planetang Earth, kung saan ang araw ay pinapalitan ng gabi. At sa kurso ng pag-angkop sa iba't ibang mga kondisyon ng araw at gabi, ang mga organismo ay bumuo ng isang panloob na biological na orasan - ang mga ritmo ng biochemical at physiological na aktibidad ng organismo. Noong 1980s lamang na posible na ipakita na ang mga ritmong ito ay may eksklusibong panloob na kalikasan sa pamamagitan ng pagpapadala ng mga kabute sa orbit. Neurospora crassa. Pagkatapos ay naging malinaw na ang circadian rhythms ay hindi nakasalalay sa panlabas na liwanag o iba pang geophysical signal.

Ang genetic na mekanismo ng circadian rhythms ay natuklasan noong 1960s–1970s nina Seymour Benzer at Ronald Konopka, na nag-aral ng mutant lines ng fruit fly na may iba't ibang circadian rhythms: sa wild-type na langaw, ang circadian rhythm fluctuations ay may panahon na 24 na oras, sa ilang mutants - 19 na oras, sa iba pa - 29 na oras, at ang pangatlo ay walang ritmo. Ito ay lumabas na ang mga ritmo ay kinokontrol ng gene PER - panahon. Ang susunod na hakbang, na nakatulong upang maunawaan kung paano ang mga pagbabago sa circadian ritmo ay nilikha at pinananatili, ay kinuha ng mga kasalukuyang laureates.

Self-adjusting clockwork

Iminungkahi nina Geoffrey Hall at Michael Rosbash na naka-encode ang gene panahon Hinaharang ng PER protein ang gawain ng sarili nitong gene, at ang ganitong feedback loop ay nagpapahintulot sa protina na pigilan ang sarili nitong synthesis at cyclically, patuloy na i-regulate ang antas nito sa mga cell.

Ipinapakita ng larawan ang pagkakasunod-sunod ng mga kaganapan sa loob ng 24 na oras ng pagbabagu-bago. Kapag aktibo ang gene, ginagawa ang PER mRNA. Lumalabas ito sa nucleus sa cytoplasm, nagiging isang template para sa paggawa ng PER protein. Naiipon ang PER protein sa cell nucleus kapag na-block ang aktibidad ng period gene. Isasara nito ang feedback loop.

Ang modelo ay napaka-kaakit-akit, ngunit ang ilang piraso ng puzzle ay nawawala upang makumpleto ang larawan. Upang harangan ang aktibidad ng isang gene, ang protina ay kailangang makapasok sa nucleus ng cell, kung saan nakaimbak ang genetic material. Ipinakita nina Jeffrey Hall at Michael Rosbash na ang PER protein ay nag-iipon nang magdamag sa nucleus, ngunit hindi naiintindihan kung paano ito nakarating doon. Noong 1994, natuklasan ni Michael Young ang pangalawang circadian rhythm gene, walang oras(Ingles na "timeless"). Nagko-code ito para sa protina ng TIM, na mahalaga para gumana nang maayos ang ating panloob na orasan. Sa kanyang eleganteng eksperimento, ipinakita ni Young na sa pamamagitan lamang ng pagbubuklod sa isa't isa, ang TIM at PER paired ay maaaring pumasok sa cell nucleus, kung saan hinaharangan nila ang gene. panahon.

Pinasimpleng paglalarawan ng mga molekular na bahagi ng circadian rhythms

Ipinaliwanag ng mekanismo ng feedback na ito ang dahilan ng paglitaw ng mga oscillations, ngunit hindi malinaw kung ano ang kumokontrol sa kanilang dalas. Nakahanap si Michael Young ng isa pang gene dobleng oras. Naglalaman ito ng DBT protein, na maaaring maantala ang akumulasyon ng PER protein. Ito ay kung paano "na-debug" ang mga pagbabago-bago upang ang mga ito ay tumutugma sa pang-araw-araw na ikot. Binago ng mga pagtuklas na ito ang aming pag-unawa sa mga pangunahing mekanismo ng biological na orasan ng tao. Sa mga sumunod na taon, natagpuan ang iba pang mga protina na nakakaimpluwensya sa mekanismong ito at nagpapanatili ng matatag na operasyon nito.

Ngayon ang premyo sa pisyolohiya o gamot ay tradisyonal na iginagawad sa pinakasimula ng linggo ng Nobel, sa unang Lunes ng Oktubre. Ito ay unang iginawad noong 1901 kay Emil von Behring para sa pagbuo ng isang serum therapy para sa dipterya. Sa kabuuan, ang premyo ay iginawad ng 108 beses sa buong kasaysayan, sa siyam na kaso: noong 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 at 1942, ang premyo ay hindi iginawad.

Sa pagitan ng 1901 at 2017, ang premyo ay iginawad sa 214 na siyentipiko, isang dosenang mga kababaihan. Sa ngayon, wala pang kaso ng dalawang beses na tumanggap ng premyo sa medisina, kahit na may mga kaso na hinirang ang isang acting laureate na (halimbawa, ang aming Ivan Pavlov). Hindi kasama ang award noong 2017, ang average na edad ng laureate ay 58 taon. Ang pinakabatang nagwagi ng Nobel sa larangan ng pisyolohiya at medisina ay ang 1923 laureate na si Frederick Banting (gawad para sa pagtuklas ng insulin, edad 32), ang pinakamatanda ay ang 1966 laureate na si Peyton Rose (kaloob para sa pagtuklas ng mga oncogenic na virus, edad 87 taon) .

Noong 2016, iginawad ng Nobel Committee ang Physiology o Medicine Prize sa Japanese scientist na si Yoshinori Ohsumi para sa pagtuklas ng autophagy at pag-decipher ng molecular mechanism nito. Ang Autophagy ay isang proseso ng pag-recycle ng mga ginugol na organelles at mga complex ng protina; ito ay mahalaga hindi lamang para sa matipid na pamamahala ng cellular economy, kundi pati na rin para sa pag-renew ng cellular structure. Ang pag-decipher sa biochemistry ng prosesong ito at ang genetic na batayan nito ay nagmumungkahi ng posibilidad na kontrolin at pamahalaan ang buong proseso at ang mga indibidwal na yugto nito. At ito ay nagbibigay sa mga mananaliksik ng malinaw na pundamental at inilapat na mga pananaw.

Ang agham ay sumusulong sa napakalaking bilis na ang hindi espesyalista ay walang oras upang mapagtanto ang kahalagahan ng pagtuklas, at ang Nobel Prize ay iginawad na para dito. Noong 80s ng huling siglo, sa mga aklat-aralin sa biology, sa seksyon sa istraktura ng cell, matututo ang isa, bukod sa iba pang mga organelles, tungkol sa mga lysosome - mga vesicle ng lamad na puno ng mga enzyme sa loob. Ang mga enzyme na ito ay naglalayong hatiin ang iba't ibang malalaking biyolohikal na molekula sa mas maliliit na yunit (dapat tandaan na sa panahong iyon ay hindi pa alam ng aming guro sa biology kung bakit kailangan ang mga lysosome). Ang mga ito ay natuklasan ni Christian de Duve, kung saan siya ay ginawaran ng Nobel Prize sa Physiology o Medicine noong 1974.

Pinaghiwalay ni Christian de Duve at mga kasamahan ang mga lysosome at peroxisome mula sa iba pang mga cellular organelle gamit ang isang bagong pamamaraan noon - centrifugation, na nagpapahintulot sa mga particle na pagbukud-bukurin ayon sa masa. Ang mga lysosome ay malawakang ginagamit ngayon sa medisina. Halimbawa, ang naka-target na paghahatid ng gamot sa mga nasirang cell at tissue ay batay sa kanilang mga katangian: ang isang molekular na gamot ay inilalagay sa loob ng lysosome dahil sa pagkakaiba ng acidity sa loob at labas nito, at pagkatapos ay ang lysosome, na nilagyan ng mga partikular na label, ay ipinadala sa mga apektadong tisyu.

Ang mga lysosome ay hindi mabasa sa pamamagitan ng likas na katangian ng kanilang aktibidad - sinisira nila ang anumang mga molekula at mga molekular na kumplikado sa kanilang mga bahagi. Ang mga mas makitid na "espesyalista" ay mga proteasome, na naglalayong lamang sa pagkasira ng mga protina (tingnan ang:, "Mga Elemento", 11/05/2010). Ang kanilang papel sa cellular na ekonomiya ay halos hindi ma-overestimated: sinusubaybayan nila ang mga enzyme na nagsilbi sa kanilang oras at sinisira ang mga ito kung kinakailangan. Ang panahong ito, tulad ng alam natin, ay tinukoy nang tumpak - eksaktong kasing dami ng oras na ginagawa ng cell ang isang partikular na gawain. Kung ang mga enzyme ay hindi nawasak sa pagkumpleto nito, kung gayon ang patuloy na synthesis ay magiging mahirap na huminto sa oras.

Ang mga proteasome ay naroroon sa lahat ng mga selula nang walang pagbubukod, kahit na sa mga kung saan walang mga lysosome. Ang papel ng mga proteasome at ang biochemical na mekanismo ng kanilang trabaho ay inimbestigahan nina Aaron Ciechanover, Avram Hershko at Irwin Rose noong huling bahagi ng 1970s at unang bahagi ng 1980s. Natuklasan nila na kinikilala at sinisira ng proteasome ang mga protina na may label na protina ubiquitin. Ang nagbubuklod na reaksyon sa ubiquitin ay dumating sa gastos ng ATP. Noong 2004, ang tatlong siyentipikong ito ay nakatanggap ng Nobel Prize sa Chemistry para sa kanilang pananaliksik sa ubiquitin-dependent protein degradation. Noong 2010, habang tumitingin sa isang kurikulum ng paaralan para sa mga batang Ingles na may talento, nakita ko ang isang hilera ng mga itim na tuldok sa isang larawan ng istraktura ng isang cell, na may label na mga proteasome. Gayunpaman, hindi maipaliwanag ng guro ng paaralan sa paaralang iyon sa mga estudyante kung ano ito at para saan ang mga mahiwagang proteasome na ito. Sa mga lysosome sa larawang iyon, walang tanong na lumitaw.

Kahit na sa simula ng pag-aaral ng lysosomes, napansin na ang mga bahagi ng cell organelles ay nakapaloob sa loob ng ilan sa mga ito. Nangangahulugan ito na sa lysosomes, hindi lamang malalaking molekula ang na-disassemble, kundi pati na rin ang mga bahagi ng cell mismo. Ang proseso ng pagtunaw ng sariling mga istruktura ng cellular ay tinatawag na autophagy - iyon ay, "pagkain ng sarili." Paano napupunta ang mga bahagi ng cell organelles sa lysosome na naglalaman ng hydrolases? Noong dekada 80, sinimulan niyang harapin ang isyung ito, na pinag-aralan ang istraktura at pag-andar ng mga lysosome at autophagosomes sa mga selula ng mammalian. Siya at ang kanyang mga kasamahan ay nagpakita na ang mga autophagosome ay lumilitaw sa masa sa mga cell kung sila ay lumaki sa isang nutrient-poor medium. Sa pagsasaalang-alang na ito, lumitaw ang isang hypothesis na ang mga autophagosome ay nabuo kapag ang isang reserbang mapagkukunan ng nutrisyon ay kinakailangan - mga protina at taba na bahagi ng mga karagdagang organelles. Paano nabuo ang mga autophagosome na ito, kailangan ba sila bilang isang mapagkukunan ng karagdagang nutrisyon o para sa iba pang mga layunin ng cellular, paano nahahanap ng mga lysosome ang mga ito para sa panunaw? Ang lahat ng mga tanong na ito noong unang bahagi ng 1990s ay walang mga sagot.

Sa pagkuha ng independiyenteng pananaliksik, itinuon ni Osumi ang kanyang mga pagsisikap sa pag-aaral ng yeast autophagosome. Nangangatuwiran siya na ang autophagy ay dapat na isang konserbadong mekanismo ng cellular, samakatuwid, mas maginhawang pag-aralan ito sa mga simple (medyo) at maginhawang mga bagay sa laboratoryo.

Sa lebadura, ang mga autophagosome ay matatagpuan sa loob ng mga vacuole at pagkatapos ay maghiwa-hiwalay doon. Ang iba't ibang mga enzyme ng proteinase ay nakikibahagi sa kanilang paggamit. Kung ang mga protina sa cell ay may depekto, kung gayon ang mga autophagosome ay maipon sa loob ng mga vacuoles at hindi natutunaw. Sinamantala ni Osumi ang ari-arian na ito upang makakuha ng kultura ng lebadura na may tumaas na bilang ng mga autophagosome. Lumago siya ng mga kultura ng lebadura sa mahihirap na media - sa kasong ito, ang mga autophagosome ay lumilitaw nang sagana, na naghahatid ng reserbang pagkain sa nagugutom na cell. Ngunit ang kanyang mga kultura ay gumamit ng mga mutant na selula na may mga hindi aktibong protina. Kaya, bilang isang resulta, mabilis na naipon ng mga cell ang isang masa ng mga autophagosome sa mga vacuole.

Ang mga autophagosome, tulad ng mga sumusunod mula sa kanyang mga obserbasyon, ay napapalibutan ng mga single-layer na lamad, na maaaring maglaman ng iba't ibang mga nilalaman: ribosomes, mitochondria, lipid at glycogen granules. Sa pamamagitan ng pagdaragdag o pag-alis ng mga protease inhibitor sa mga wild cell culture, maaaring dagdagan o bawasan ng isa ang bilang ng mga autophagosome. Kaya sa mga eksperimentong ito ay ipinakita na ang mga cell body na ito ay natutunaw sa tulong ng mga enzyme ng proteinase.

Napakabilis, sa loob lamang ng isang taon, gamit ang paraan ng random na mutation, tinukoy ni Ohsumi ang 13-15 genes (APG1-15) at ang kaukulang mga produktong protina na kasangkot sa pagbuo ng mga autophagosomes (M. Tsukada, Y. Ohsumi, 1993. Isolation and paglalarawan ng autophagy-defective mutants ng Saccharomyces cerevisiae). Sa mga kolonya ng mga cell na may sira na aktibidad ng proteinase, pinili niya sa ilalim ng isang mikroskopyo ang mga kung saan walang mga autophagosome. Pagkatapos, sa paglilinang ng mga ito nang hiwalay, nalaman niya kung aling mga gene ang kanilang na-corrupt. Kinailangan ng kanyang grupo ng isa pang limang taon upang maunawaan, bilang unang pagtataya, ang molekular na mekanismo ng mga gene na ito.

Posibleng malaman kung paano gumagana ang cascade na ito, sa anong pagkakasunud-sunod at kung paano nagbubuklod ang mga protina na ito sa isa't isa, upang ang resulta ay isang autophagosome. Noong 2000, naging mas malinaw ang larawan ng pagbuo ng lamad sa paligid ng mga nasirang organelle na ipoproseso. Ang nag-iisang lamad ng lipid ay nagsisimulang mag-inat sa paligid ng mga organel na ito, unti-unting pumapalibot sa kanila hanggang ang mga dulo ng lamad ay lumalapit sa isa't isa at nagsasama upang mabuo ang dobleng lamad ng autophagosome. Ang vesicle na ito ay dinadala sa lysosome at sumasama dito.

Ang mga protina ng APG ay kasangkot sa proseso ng pagbuo ng lamad, ang mga analog kung saan natagpuan ni Yoshinori Ohsumi at mga kasamahan sa mga mammal.

Salamat sa gawain ni Osumi, nakita namin ang buong proseso ng autophagy sa dinamika. Ang panimulang punto ng pananaliksik ni Osumi ay ang simpleng katotohanan ng pagkakaroon ng mahiwagang maliliit na katawan sa mga selula. Ngayon ang mga mananaliksik ay may pagkakataon, kahit na hypothetical, upang kontrolin ang buong proseso ng autophagy.

Ang autophagy ay kinakailangan para sa normal na paggana ng cell, dahil ang cell ay dapat na hindi lamang makapag-renew ng biochemical at arkitektura na ekonomiya nito, kundi pati na rin upang magamit ang hindi kailangan. Mayroong libu-libong mga pagod na ribosome at mitochondria, mga protina ng lamad, mga ginugol na molekular complex sa cell - lahat ng mga ito ay kailangang maproseso nang matipid at ibalik sa sirkulasyon. Ito ay isang uri ng cellular recycling. Ang prosesong ito ay hindi lamang nagbibigay ng isang tiyak na ekonomiya, ngunit pinipigilan din ang mabilis na pagtanda ng cell. Ang pagkagambala ng cellular autophagy sa mga tao ay humahantong sa pag-unlad ng sakit na Parkinson, type II diabetes, kanser, at ilang mga karamdamang nauugnay sa katandaan. Ang pagkontrol sa proseso ng cellular autophagy ay malinaw na may magagandang prospect, kapwa sa pangunahing at inilapat na mga termino.

Propesor Yoshinori Ohsumi ng Tokyo Institute of Technology. Ang Japanese scientist ay iginawad para sa kanyang pangunahing gawain, na ipinaliwanag sa mundo kung paano nangyayari ang autophagy - isang pangunahing proseso para sa pagproseso at pag-recycle ng mga bahagi ng cellular.

Salamat sa gawain ni Yoshinori Ohsumi, ang ibang mga siyentipiko ay nakatanggap ng mga tool upang pag-aralan ang autophagy hindi lamang sa lebadura, kundi pati na rin sa iba pang mga nilalang, kabilang ang mga tao. Ang karagdagang pananaliksik ay nagpakita na ang autophagy ay isang conserved na proseso, at ito ay nangyayari sa halos parehong paraan sa mga tao. Sa tulong ng autophagy, natatanggap ng mga selula ng ating katawan ang nawawalang enerhiya at mga mapagkukunan ng gusali, na nagpapakilos sa mga panloob na reserba. Ang Autophagy ay kasangkot sa pag-alis ng mga nasirang istruktura ng cellular, na mahalaga para sa pagpapanatili ng normal na function ng cell. Gayundin, ang prosesong ito ay isa sa mga mekanismo ng programmed cell death. Ang mga autophagy disorder ay maaaring sumailalim sa cancer at Parkinson's disease. Bilang karagdagan, ang autophagy ay naglalayong labanan ang mga intracellular infectious agent, halimbawa, ang causative agent ng tuberculosis. Marahil salamat sa katotohanan na minsang ipinahayag sa atin ng lebadura ang sikreto ng autophagy, makakakuha tayo ng lunas para sa mga ito at sa iba pang mga sakit.

Noong 2018, iginawad ang Nobel Prize sa Physiology o Medicine sa dalawang siyentipiko mula sa iba't ibang bahagi ng mundo - si James Ellison mula sa USA at Tasuku Honjo mula sa Japan - na independiyenteng nakatuklas at nag-aral ng parehong phenomenon. Natagpuan nila ang dalawang magkaibang checkpoints - ang mga mekanismo kung saan pinipigilan ng katawan ang aktibidad ng T-lymphocytes, mga immune killer cells. Kung ang mga mekanismong ito ay naharang, ang T-lymphocytes ay "malaya" at lumaban sa mga selula ng kanser. Ito ay tinatawag na cancer immunotherapy, at ito ay ginagamit sa mga klinika sa loob ng ilang taon.

Gustung-gusto ng Komite ng Nobel ang mga immunologist: kahit isa sa sampung parangal sa pisyolohiya o medisina ay ibinibigay para sa teoretikal na gawaing immunological. Sa taong ito pinag-uusapan natin ang mga praktikal na tagumpay. Ang mga Nobel laureates ng 2018 ay kinikilala hindi para sa mga teoretikal na pagtuklas kundi para sa mga kahihinatnan ng mga pagtuklas na ito, na tumutulong sa mga pasyente ng kanser na labanan ang mga tumor sa loob ng anim na taon na ngayon.

Ang pangkalahatang prinsipyo ng pakikipag-ugnayan ng immune system sa mga tumor ay ang mga sumusunod. Bilang resulta ng mga mutasyon sa mga selula ng tumor, ang mga protina ay nabuo na naiiba sa mga "normal" na nakasanayan ng katawan. Samakatuwid, ang mga selulang T ay tumutugon sa kanila na parang mga dayuhang bagay. Sa mga ito ay tinutulungan sila ng mga dendritic cell - mga spy cell na gumagapang sa mga tisyu ng katawan (para sa kanilang pagtuklas, sa pamamagitan ng paraan, sila ay iginawad sa Nobel Prize noong 2011). Sinisipsip nila ang lahat ng mga protinang dumadaan, sinisira ang mga ito at inilalantad ang mga resultang piraso sa kanilang ibabaw bilang bahagi ng MHC II protein complex (pangunahing histocompatibility complex, tingnan para sa higit pang mga detalye: Tinutukoy ng Mares kung magbubuntis o hindi sa pamamagitan ng major histocompatibility complex ... kapitbahay, "Mga Elemento" , 01/15/2018). Gamit ang bagahe na ito, ang mga dendritic cell ay pumupunta sa pinakamalapit na lymph node, kung saan ipinapakita nila (naroroon) ang mga piraso ng nakulong na protina sa T-lymphocytes. Kung ang isang T-killer (cytotoxic lymphocyte, o killer lymphocyte) ay kinikilala ang mga antigen protein na ito kasama ang receptor nito, pagkatapos ito ay isinaaktibo - ito ay nagsisimulang dumami, na bumubuo ng mga clone. Pagkatapos ang mga cell ng clone ay nakakalat sa buong katawan sa paghahanap ng mga target na cell. Sa ibabaw ng bawat cell sa katawan mayroong MHC I protein complexes, kung saan ang mga piraso ng intracellular protein ay nakabitin. Ang killer T ay naghahanap ng MHC I molecule na may target na antigen na makikilala nito sa receptor nito. At sa sandaling maganap ang pagkilala, pinapatay ng T-killer ang target na cell, na gumagawa ng mga butas sa lamad nito at nag-trigger ng apoptosis (death program) dito.

Ngunit ang mekanismong ito ay hindi palaging gumagana nang epektibo. Ang tumor ay isang heterogenous system ng mga cell na gumagamit ng iba't ibang paraan upang makatakas sa immune system (basahin ang tungkol sa isa sa mga kamakailang natuklasang mga paraan sa balita Ang mga selula ng kanser ay nagdaragdag ng kanilang pagkakaiba-iba sa pamamagitan ng pagsasama sa mga immune cell, "Mga Elemento", 09/14 /2018). Ang ilang mga selula ng tumor ay nagtatago ng mga protina ng MHC mula sa kanilang ibabaw, ang iba ay sumisira sa mga may sira na protina, at ang iba pa ay nagtatago ng mga sangkap na pumipigil sa immune system. At ang "galit" ang tumor, mas malamang na ang immune system ay makayanan ito.

Ang mga klasikal na paraan ng paglaban sa isang tumor ay kinabibilangan ng iba't ibang paraan ng pagpatay sa mga selula nito. Ngunit paano makilala ang mga selula ng tumor mula sa malusog? Karaniwan, ang mga pamantayan ay "aktibong paghahati" (ang mga selula ng kanser ay nahahati nang mas masinsinan kaysa sa karamihan sa mga malulusog na selula sa katawan, at ang radiation therapy ay naglalayong dito, na nakakapinsala sa DNA at pinipigilan ang paghahati) o "paglaban sa apoptosis" (nakakatulong ang chemotherapy na labanan ito) . Sa ganitong paggamot, maraming malulusog na selula, gaya ng mga stem cell, ang nagdurusa, at hindi aktibong mga selula ng kanser, gaya ng mga dormant na selula, ay hindi apektado (tingnan ang:, "Mga Elemento", 06/10/2016). Samakatuwid, ngayon sila ay madalas na umaasa sa immunotherapy, iyon ay, ang pag-activate ng sariling kaligtasan sa sakit ng pasyente, dahil ang immune system ay nakikilala ang isang tumor cell mula sa isang malusog na mas mahusay kaysa sa mga panlabas na gamot. Ang immune system ay maaaring i-activate sa iba't ibang paraan. Halimbawa, maaari kang kumuha ng isang piraso ng tumor, bumuo ng mga antibodies sa mga protina nito at iturok ang mga ito sa katawan upang ang immune system ay "makita" ang tumor nang mas mahusay. O kunin ang mga immune cell at sanayin ang mga ito upang makilala ang mga partikular na protina. Ngunit ang Nobel Prize sa taong ito ay iginawad para sa isang ganap na naiibang mekanismo - para sa pag-alis ng pagbara mula sa mga killer T cells.

Noong nagsisimula pa lang ang kwentong ito, walang nag-iisip tungkol sa immunotherapy. Sinubukan ng mga siyentipiko na malutas ang prinsipyo ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga selulang T at mga selulang dendritik. Sa mas malapit na pagsusuri, lumalabas na hindi lamang MHC II na may antigen protein at T cell receptor ang kasangkot sa kanilang "komunikasyon". Sa tabi ng mga ito sa ibabaw ng mga selula ay ang iba pang mga molekula na nakikilahok din sa pakikipag-ugnayan. Ang buong istrukturang ito - isang hanay ng mga protina sa mga lamad na kumokonekta sa isa't isa kapag nagtagpo ang dalawang selula - ay tinatawag na immune synapse (tingnan ang Immunological synapse). Kasama sa komposisyon ng synapse na ito, halimbawa, ang mga costimulatory molecule (tingnan ang Co-stimulation) - ang mismong nagpapadala ng senyales sa mga T-killer na mag-activate at maghanap ng kalaban. Sila ang unang natuklasan: ito ang CD28 receptor sa ibabaw ng T cell at ang ligand B7 (CD80) nito sa ibabaw ng dendritic cell (Fig. 4).

Independyenteng natuklasan nina James Ellison at Tasuku Honjo ang dalawa pang posibleng bahagi ng immune synapse - dalawang inhibitory molecule. Nagtrabaho si Ellison sa molecule ng CTLA-4 na natuklasan noong 1987 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, tingnan ang: J.-F. Brunet et al., 1987. Isang bagong miyembro ng immunoglobulin superfamily - CTLA-4). Ito ay orihinal na naisip na isa pang co-stimulator dahil ito ay lumitaw lamang sa mga activated T cells. Ang merito ni Ellison ay iminungkahi niya na ang kabaligtaran ay totoo: Lumilitaw ang CTLA-4 sa mga activated cell partikular na upang sila ay matigil! (M. F. Krummel, J. P. Allison, 1995. Ang CD28 at CTLA-4 ay may magkasalungat na epekto sa pagtugon ng mga selulang T sa pagpapasigla). Dagdag pa, lumabas na ang CTLA-4 ay katulad sa istraktura sa CD28 at maaari ring magbigkis sa B7 sa ibabaw ng mga dendritic na selula, kahit na mas malakas kaysa sa CD28. Iyon ay, sa bawat activated T cell, mayroong isang inhibitory molecule na nakikipagkumpitensya sa isang activating molecule upang makatanggap ng signal. At dahil maraming mga molekula sa immune synapse, ang resulta ay tinutukoy ng ratio ng mga signal - kung gaano karaming mga molekula ng CD28 at CTLA-4 ang maaaring magbigkis sa B7. Depende dito, ang T-cell ay patuloy na gumagana, o nag-freeze at hindi maaaring umatake sa sinuman.

Natuklasan ni Tasuku Honjo ang isa pang molekula sa ibabaw ng T cells - PD-1 (ang pangalan nito ay maikli para sa programmed death), na nagbubuklod sa PD-L1 ligand sa ibabaw ng dendritic cells (Y. Ishida et al., 1992. Induced pagpapahayag ng PD-1, isang nobelang miyembro ng immunoglobulin gene superfamily, sa programmed cell death). Ito ay lumabas na ang PD-1 knockout na mga daga (nawalan ng kaukulang protina) ay bumuo ng isang bagay na katulad ng systemic lupus erythematosus. Ito ay isang autoimmune disease, na isang kondisyon kung saan inaatake ng immune cells ang mga normal na molekula sa katawan. Samakatuwid, napagpasyahan ni Honjo na ang PD-1 ay gumagana rin bilang isang blocker, na pinipigilan ang autoimmune aggression (Larawan 5). Ito ay isa pang pagpapakita ng isang mahalagang biyolohikal na prinsipyo: sa tuwing magsisimula ang isang proseso ng pisyolohikal, ang kabaligtaran (halimbawa, mga sistema ng pamumuo ng dugo at mga anti-clotting) ay inilulunsad nang magkatulad upang maiwasan ang "sobrang katuparan ng plano", na maaaring makapinsala sa ang katawan.

Ang parehong mga humaharang na molecule - CTLA-4 at PD-1 - at ang kanilang mga kaukulang signaling pathways ay tinatawag na immune checkpoints (mula sa English. checkpoint- checkpoint, tingnan ang Immune checkpoint). Tila, ito ay isang pagkakatulad sa mga cell cycle checkpoint (tingnan ang Cell cycle checkpoint) - ang mga sandali kung saan ang cell ay "gumawa ng desisyon" kung maaari itong magpatuloy na hatiin pa o ang ilan sa mga bahagi nito ay lubhang nasira.

Ngunit hindi doon nagtapos ang kwento. Ang parehong mga siyentipiko ay nagpasya na humanap ng gamit para sa mga bagong natuklasang molekula. Ang kanilang ideya ay ang mga immune cell ay maaaring maisaaktibo sa pamamagitan ng pagharang sa mga blocker. Totoo, ang mga autoimmune na reaksyon ay hindi maaaring hindi maging isang side effect (tulad ng nangyayari ngayon sa mga pasyente na ginagamot ng mga checkpoint inhibitors), ngunit makakatulong ito sa pagtalo sa tumor. Iminungkahi ng mga siyentipiko ang pagharang ng mga blocker sa tulong ng mga antibodies: sa pamamagitan ng pagbubuklod sa CTLA-4 at PD-1, mekanikal nilang isinasara ang mga ito at pinipigilan silang makipag-ugnayan sa B7 at PD-L1, habang ang T cell ay hindi tumatanggap ng mga senyales na nagbabawal (Larawan 6). ).

Hindi bababa sa 15 taon ang lumipas sa pagitan ng mga pagtuklas ng mga checkpoint at ang pag-apruba ng mga gamot batay sa kanilang mga inhibitor. Sa kasalukuyan, anim na naturang gamot ang ginagamit: isang CTLA-4 blocker at limang PD-1 blocker. Bakit mas gumana ang PD-1 blockers? Ang katotohanan ay ang mga selula ng maraming mga tumor ay nagdadala din ng PD-L1 sa kanilang ibabaw upang harangan ang aktibidad ng mga T-cell. Kaya, pinapagana ng CTLA-4 ang mga killer T cells sa pangkalahatan, habang ang PD-L1 ay may mas tiyak na epekto sa tumor. At ang mga komplikasyon sa kaso ng mga blocker ng PD-1 ay medyo mas kaunti.

Sa kasamaang palad, ang mga modernong pamamaraan ng immunotherapy ay hindi pa isang panlunas sa lahat. Una, ang mga checkpoint inhibitor ay hindi pa rin nagbibigay ng 100% na kaligtasan ng pasyente. Pangalawa, hindi sila kumikilos sa lahat ng mga tumor. Pangatlo, ang pagiging epektibo ng mga ito ay nakasalalay sa genotype ng pasyente: mas magkakaibang mga molekula ng MHC nito, mas mataas ang pagkakataon ng tagumpay (sa pagkakaiba-iba ng mga protina ng MHC, tingnan ang: Ang pagkakaiba-iba ng mga protina ng histocompatibility ay nagdaragdag ng tagumpay sa reproduktibo sa mga male reed warbler at bumababa sa mga babae , "Mga Elemento", 29.08.2018). Gayunpaman, ito ay naging isang magandang kuwento tungkol sa kung paano ang isang teoretikal na pagtuklas ay unang nagbabago sa ating pag-unawa sa pakikipag-ugnayan ng mga immune cell, at pagkatapos ay nagbibigay ng mga gamot na maaaring magamit sa klinika.

At ang mga nagwagi ng Nobel ay may dapat pang pagtrabahuhan. Ang eksaktong mga mekanismo kung saan gumagana ang mga checkpoint inhibitor ay hindi pa rin lubos na nauunawaan. Halimbawa, sa kaso ng CTLA-4, hindi malinaw kung aling mga cell ang nakikipag-ugnayan sa drug-blocker: sa mga T-killer mismo, o sa mga dendritic na selula, o sa pangkalahatan sa mga T-regulatory cells - isang populasyon ng T-lymphocytes. responsable para sa pagsugpo sa immune response. . So this story is actually far from over.

Polina Loseva

Ang 2018 Nobel Prize sa Medicine ay iginawad sa mga siyentipiko na sina James Allison at Tasuko Honjo, na nakabuo ng mga bagong pamamaraan para sa immunotherapy ng kanser, ayon sa Nobel Committee sa Karolinska Institute of Medicine.

"Ang 2018 Prize sa Physiology o Medicine ay napupunta kina James Ellison at Tasuku Hondzt para sa kanilang mga pagtuklas ng cancer therapy sa pamamagitan ng pagpigil sa negatibong immune regulation," sinabi ng isang tagapagsalita para sa komite sa TASS sa seremonya ng mga parangal.

Ang mga siyentipiko ay nakabuo ng isang paraan ng paggamot sa kanser sa pamamagitan ng pagpapabagal sa mga mekanismo ng pagbabawal ng immune system. Si Ellison ay nag-aaral ng isang protina na maaaring makapagpabagal sa immune system at natagpuan na posible na i-activate ang system sa pamamagitan ng pag-neutralize sa protina. Natuklasan ni Khondze, na nagtrabaho sa parallel sa kanya, ang pagkakaroon ng protina sa immune cells.

Ang mga siyentipiko ay lumikha ng batayan para sa mga bagong diskarte sa paggamot ng kanser, na magiging isang bagong milestone sa paglaban sa mga tumor, naniniwala ang Komite ng Nobel.

Si Tasuku Honjo ay ipinanganak noong 1942 sa Kyoto, noong 1966 nagtapos siya sa medical faculty ng Kyoto University, na itinuturing na isa sa pinakaprestihiyoso sa Japan. Pagkatapos matanggap ang kanyang titulo ng doktor, nagtrabaho siya ng ilang taon bilang visiting scholar sa Department of Embryology sa Carnegie Institution sa Washington. Mula noong 1988 siya ay naging propesor sa Kyoto University.

Si James Ellison ay ipinanganak noong 1948 sa USA. Siya ay isang propesor sa Unibersidad ng Texas at pinuno ng Departamento ng Immunology sa M.D. Cancer Center. Anderson sa Houston, Texas.

Ayon sa mga patakaran ng pundasyon, ang mga pangalan ng lahat ng mga kandidato na ipinakita para sa parangal sa 2018 ay magagamit lamang pagkatapos ng 50 taon. Halos imposibleng mahulaan ang mga ito, ngunit taun-taon pinangalanan ng mga eksperto ang kanilang mga paborito, ulat ng RIA Novosti.

Ang press service ng Nobel Foundation ay nag-ulat din na sa Martes, Oktubre 2, at Miyerkules, Oktubre 3, ang Nobel Committee ng Royal Swedish Academy of Sciences ay magpapangalan sa mga nanalo sa physics at chemistry.

Ang Nobel Laureate sa Literatura ay iaanunsyo sa 2019 dahil sa kung sino ang may pananagutan sa gawaing ito.

Sa Biyernes, Oktubre 5, sa Oslo, papangalanan ng Norwegian Nobel Committee ang nagwagi o mga nanalo ng parangal para sa kanilang gawain upang itaguyod ang kapayapaan. Sa pagkakataong ito mayroong 329 na kandidato sa listahan, kung saan 112 ay pampubliko at internasyonal na organisasyon.

Ang linggo ng paggawad ng prestihiyosong parangal ay magtatapos sa Oktubre 8 sa Stockholm, kung saan ang magwawagi sa larangan ng ekonomiya ay papangalanan sa Royal Swedish Academy of Sciences.

Ang halaga ng bawat isa sa mga Nobel Prize sa 2018 ay 9 milyong Swedish kronor, na humigit-kumulang 940 libong US dollars.

Ang trabaho sa mga listahan ng mga kandidato ay isinasagawa halos buong taon. Taun-taon sa Setyembre, maraming mga propesor mula sa iba't ibang bansa, pati na rin ang mga institusyong pang-akademiko at mga dating nagwagi ng Nobel, ay tumatanggap ng mga liham na nag-aanyaya sa kanila na lumahok sa nominasyon ng mga kandidato.

Pagkatapos nito, mula Pebrero hanggang Oktubre, isinasagawa ang trabaho sa mga isinumiteng nominasyon, pag-iipon ng listahan ng mga kandidato at pagboto sa pagpili ng mga nanalo.

Ang listahan ng mga kandidato ay kumpidensyal. Ang mga pangalan ng mga awardees ay inihayag sa unang bahagi ng Oktubre.

Ang seremonya ng parangal ay nagaganap sa Stockholm at Oslo palagi sa Disyembre 10 - ang araw ng pagkamatay ng tagapagtatag na si Alfred Nobel.

Noong 2017, 11 tao na nagtatrabaho sa US, UK, Switzerland, at isang organisasyon, ang International Campaign to Abolish Nuclear Weapons ICAN, ang naging mga nanalo sa award.

Noong nakaraang taon, ang Nobel Prize sa Economics ay iginawad sa American economist na si Richard Thaler para sa pagtuturo sa mundo.

Kabilang sa mga doktor - mga nagwagi ng parangal ay isang Norwegian scientist at doktor, na dumating sa Crimea bilang bahagi ng isang malaking delegasyon. Ito ay tungkol sa pagbibigay ng premyo kapag bumibisita sa internasyonal na sentro ng mga bata na "Artek".

Presidente ng Russian Academy of Sciences Alexander Sergeev, na ang Russia, tulad ng USSR, ay pinagkaitan ng mga Nobel Prize, ang sitwasyon sa paligid kung saan namumulitika.