Ang unang malinaw na halimbawa ng isang gene na kumokontrol sa carcinogenesis ay ang retinoblastoma ng tao. Gene Rb- ang pinaka-malinaw, genetically tinutukoy na gene ng pagkilos ng suppressor. Ano ang suppressive effect nito? Ang pag-aaral ng mekanismo ng molekular ng pagkilos nito ay nagpakita na pinipigilan nito, at ang mutation nito (sa homozygous state) ay nagpapahintulot sa cell na pumasok sa G1/S-phase, i.e. pinasisigla ang paglaganap nito. Ang pagtagumpayan sa hadlang ng G1/S ay nagiging hindi makontrol at hindi nangangailangan ng isang tiyak na signal, at ang cell ay pumapasok sa isang autonomous mode. Bilang karagdagan, ang isang normal na cell ay "nagpapabagal" sa pagpasa ng cycle sa pamamagitan ng G1/S barrier at sa gayon ay gumaganap ng isang suppressor function. Mutation Rb lumilikha ng isang autonomous na paglaganap ng epithelium - ang pangunahing bahagi ng paglaki ng tumor. Ang lahat ng iba pang mga tampok ng tumor na pinagbabatayan ng pag-unlad ay maaaring (o maaaring hindi) lumitaw bilang pangalawa, hindi direktang tinutukoy ng genome. Rb. Sa bagay na ito, ang mga tampok Rb malinaw na limitado. Ang pagsugpo nito sa homozygote ay tipikal ng mga tumor ng tao.

Ang isa pa, parallel working at pinaka versatile suppressor gene ay p53 gene. pangunahing tungkulin p53 gene– pag-culling ng mga cell na may nasirang DNA replication system. Ang mga cell na may nasirang DNA ay bumubuo ng isang complex protina ng p53 na may DNA na naglalagay ng mga cell sa landas ng apoptosis. Pangalawang function p53- pagsugpo ng paglaganap sa panahon ng pagpasa ng bloke ng G0 / G 1 S. Sa yugtong ito p53 gumaganap bilang isang anti-oncogen. inactivation p53 humahantong sa kaligtasan ng tumor at pre-tumor cells at sa gayon ay sa kaligtasan ng tumor clone.

Tampok ng system p53 ay ang tiyak na sensitivity nito sa mga stress: ang mga stress ay humahantong sa synthesis ng isang pamilya ng mga protina na nakikipag-ugnayan sa mga peptide na binago ng stress at ang kanilang proteolysis sa mga proteasome (ubiquitination).

Ang pagsugpo at pagsugpo sa apoptosis ay humahantong sa isang napakalaking pagpasok ng populasyon ng cell sa krisis at isang pagtaas sa mga abnormal na mitoses, na matalas na nagpapataas ng cellular heterogeneity na may kasunod na pagpili ng mga autonomous na variant. Kaya, ang inactivation ng normal na function p53 humahantong sa pagtaas ng pag-unlad at sa gayon ay sa pagpapasigla ng carcinogenesis.

Ito ay nasa function na ito p53 gumaganap bilang isang antagonist ng nuclear transfactor - oncogene AKING C. Sa pamilya p53 mga katabing protina na kumokontrol sa pagpasok ng cell sa cycle, katulad ng function at genetic control. Ang hindi aktibo ng pamilyang ito ay isang karaniwang recessive na bahagi ng mga epithelial tumor ng tao, humigit-kumulang 5 beses ang dalas ng pagkakasangkot ng mga proto-oncogenes.

Ang karaniwang inactivation ng tumor suppressor genes ay ang pagkawala ng genetic heterozygosity, o LOH, i.e. pagkawala ng isang bahagi ng chromosome na nagdadala ng kaukulang gene na kumokontrol sa genetic abnormalities sa pathological mitoses. Kaya, ang sistemang ito, tulad ng Rb, kapag hindi aktibo, ay humahantong sa autonomous na paglaganap bilang pangunahing bahagi at sa pagtaas ng genetic heterogeneity bilang isang kinakailangang kondisyon para sa kasunod na pag-unlad.

Nais naming ulitin ang mga tampok ng tumor suppressor genes at ang kanilang papel sa carcinogenesis:

Una, para sa pagpapakita ng mga gene na ito, sa kaibahan sa pagpapakita ng mga oncogenes, ang homozygosity ay kinakailangan para sa pagpapatupad ng kanilang pag-andar. Ang pagkawala ng gene na nangyayari sa LOH ay may parehong epekto bilang homozygosity;

pangalawa, suppressor genes sugpuin sa ilang mga kaso, ang pagkilos ng oncogenes at ipinapadala ang cell na nagdadala ng oncogene sa apoptosis o pinipigilan ang paglaganap na dulot ng oncogene;

pangatlo, ang mutant carcinogenesis suppressor genes ay kasangkot sa carcinogenesis (epithelial) sa mas maraming kaso kaysa sa oncogenes;

pang-apat, ang carcinogenesis ng tao ay karaniwang nagsasangkot ng pagsugpo sa mga gene ng suppressor;

panglima, ang papel ng mga suppressor gene sa paglitaw ng hemoblastoses ay makabuluhang mas mababa kaysa sa mga carcinoma. Maaaring isipin na ang ilang mga hemoblastoses ay lumitaw lamang sa pag-activate ng mga oncogenes.

pag-unlad ng tumor

Ang precancer at pagbabagong-anyo ay humantong sa paglitaw ng pangunahing elemento ng malignant na paglago - autonomous na paglaganap at imortalidad ng mga selula. Ngunit hindi pa ito isang malignant na tumor, hanggang ang tissue ay lumampas sa sarili nitong teritoryo o pinipigilan ang pag-unlad ng mga normal na gene nito. Ang malignancy mismo - invasion at metastasis, pati na rin ang pagkawala ng differentiation - ay nangyayari sa proseso ng ebolusyon ng isang tumor o nito. mga pag-unlad. Ang pag-unlad ay tila nagpapatuloy nang iba para sa mga hemoblastoses at carcinoma.

Hemoblastosis. Ang pag-unlad sa sistema ng hemoblastoses ay humahantong sa isang krisis sa pagsabog at sa pagsugpo sa normal na hematopoiesis, ang mga mekanismo na tinalakay sa itaas.

Ang isang blast crisis ay katumbas o halos katumbas ng isang mutational transition mula sa talamak na yugto ng sakit hanggang sa yugto. talamak na leukemia na may pagkawala ng pagkita ng kaibhan, akumulasyon ng mga hindi pa nabubuong anyo sa bone marrow at sa likidong bahagi ng dugo, mga form na mabilis na dumami at malapit sa hematopoietic stem cells na may lamad na antigen CD34. Ang paglipat sa isang krisis sa pagsabog ay partikular na nagpapakita sa ebolusyon ng CML at CLL.

Mga carcinoma. Dahil ang tumor suppressor genes na kabilang sa pamilya p53, ay pinakakaraniwang para sa carcinogenesis ng mga epithelial tumor, at ang pangunahing pag-andar p53– pagpapadala ng mga cell na nagpapahayag ng mutant genes sa apoptosis, kung gayon ang akumulasyon ng genetic heterogeneity ay ang pinaka natural na katangian ng mga carcinoma. Ang genetic heterogeneity ay ang batayan ng natural na pagpili para sa awtonomiya at pagtaas ng awtonomiya na nangyayari sa isang populasyon ng mga selula ng tumor at lumilikha ng dinamika ng mga tumor. inactivation p53 at mga kaugnay na apoptosis suppressor, pati na rin ang pagdaan ng populasyon ng tumor sa isang krisis, ay isang malakas na pinagmumulan ng cytogenetic heterogeneity - chromosome imbalance at iba't ibang chromosomal aberrations. Ang mga salik na ito ay lubos na binibigkas sa mga tumor.

Noong nakaraan, isinasaalang-alang namin ang mga tumor na dulot ng iisang oncogene ng mga ocornavirus, o hemoblastoses na hindi viral na pinagmulan, na dulot din ng isang oncogene, na-activate o nagreresulta mula sa chromosomal translocation.

Ang isang tanda ng mga carcinoma ay multicomponent carcinogenesis, na kinabibilangan ng ilang iba't ibang mga oncogenes. Tila kasama ang mga ito sa iba't ibang panahon ng pag-unlad ng tumor at tinutukoy ang alinman sa iba't ibang yugto ng pag-unlad ng tumor (nagsisimula sa precancer), o iba't ibang yugto ng malignancy - polyps, carcinomas. sa lugar ng kinaroroonan, invasive cancer at metastatic cancer. Ang multiplicity ng oncogenic effect, pati na rin ang pakikilahok ng ilang mga oncogenes, ay tumutukoy sa iba't ibang mga landas at iba't ibang mga resulta ng pag-unlad ng tumor. Ang maraming anyo ng colorectal carcinoma at breast carcinoma ay mga katangiang katangian ng iba't ibang mga pathway ng pag-unlad.

Ang isang napakahalaga, kung hindi man nangunguna, na kadahilanan ng pag-unlad ay ang stroma ng mga tumor, na binubuo ng mga fibroblast na nauugnay sa tumor, vascular endothelium, mga elemento ng cellular ng pamamaga, at ang pangunahing walang istrukturang sangkap ng connective tissue. Ang mga fibroblast ay gumagawa ng pangunahing sangkap kung saan ang tumor ay nakapaloob - ang uri ng IV collagen at laminin ng basal membrane, kung saan ang mga selula ng tumor epithelium ay "sandal" at na naghihiwalay sa epithelium mula sa iba pang mga tisyu. Ang basement membrane ay bahagi ng ECM at pangunahing tinutukoy ang polarization ng mga epithelial cells, na siyang pinakamahalagang tanda ng pagkita ng kaibahan nito. Ang isang normal na epithelial cell ay "nararamdaman" ang basement membrane sa tulong ng mga espesyal na transmembrane receptors, integrins. Ang mga Integrin, gamit ang kanilang extracellular domain, ay nakikipag-ugnayan sa basement membrane at fibronectin, na bahagi ng ECM, at nagpapadala ng isang partikular na signal sa cell. Hangga't ang mga integrin ay "gumagana", ang mga selula ng tumor ay nagpapanatili ng kanilang epithelial na pag-uugali at morpolohiya. Pagkawala ng mga integrin sa proseso ng pagpili para sa awtonomiya at pagkasira na nagaganap sa mga unang yugto ng pag-unlad cadherina, ang genetic block ng synthesis nito o ang epigenetic block ng promoter, na humahantong sa paghinto sa synthesis ng cadherin, o ang pagkasira ng metalloproteinases na nauugnay sa tumor at ginawa ng stroma nito, na humantong sa pagkasira ng mga intercellular contact. Ginagawa ng mga contact na ito ang tela. Ang kanilang pagkasira ay humahantong sa disorganisasyon ng tissue. Pinipigilan ng organisadong tissue ang autonomous na paglaganap ng tumor, kaya ang pagpili para sa autonomy ay gumagana laban sa epithelial tissue organization. Ang epithelial na organisasyon ng tissue ay pinananatili ng mga contact ng cell na may matrix - ang pagkasira ng pakikipag-ugnayan na ito alinman dahil sa hindi aktibo ng mga integrin o dahil sa pagkasira ng walang istraktura na sangkap ng ECM sa pamamagitan ng metalloproteinases ay humahantong sa pagkawala ng polariseysyon. ng tumor cell. Pinipigilan nito HNF4- isang master gene na kumokontrol sa liver differentiation transfactor.

Kaya, ang mga kaganapan sa panahon ng pag-unlad ng tumor ay humantong sa pagkasira ng istraktura ng epithelial tissue at sa pagkawala ng polar morphology ng mga cell ng epithelial tumor.

Ang nangungunang kaganapan sa pagkawala ng phenotype ng pagkita ng kaibhan ng isang tumor ay, sa aming opinyon, isang paglabag sa pakikipag-ugnayan ng epithelial tumor cell na may extracellular matrix - ang basement membrane at structureless intercellular substance, ang ECM proper.

Ang ebolusyon ng tumor stroma ay higit na responsable para sa mga kaganapang inilarawan. Ang paggawa ng stromal metalloproteinases ay humahantong sa pagkasira ng basement membrane at mga bahagi ng collagen ng ECM. Ang pagkasira ng basement membrane habang pinapanatili ang walang structure na substance ng ECM ay ang pangunahing kondisyon para sa pagsalakay, kung saan ang mga tumor cells na nagpapanatili ng koneksyon sa pangunahing populasyon ay kumalat sa labas ng basement membrane at sumalakay sa iba pang mga tissue.

Ang metastasis, sa isang banda, ang patuloy na pagsalakay na malayo sa orihinal na tisyu, sa kabilang banda, umaasa sa microcirculation system, ay higit na nakasalalay sa stroma, at hindi lamang dahil sa pagkagambala ng basement membrane. Ang isang tumor ay hindi maaaring lumaki nang walang supply ng oxygen at nutrients. Ang hypoxia, na nangyayari sa lugar (microdistrict!) ng pag-unlad ng tumor at metastasis, ay nakakagambala sa produksyon ng VEGF, isang vascular growth factor na nagpapasigla sa pagbuo ng microcirculation system, sa tumor tissue mismo, gayundin sa stroma (! ). Ang induction ng paglaganap ng mga vascular endothelial cells ay isang kinakailangang elemento sa pagbuo ng mga capillary ng dugo, at ang capillary network ay ang resulta ng aktibidad ng tumor stroma sa isang mas malaking lawak kaysa sa mga selula ng tumor mismo.

Kaya, tinitiyak ng tumor stroma ang pagkakaroon ng tumor mismo at tinutukoy ang mga limitasyon ng pagkalat nito sa katawan, pati na rin ang pag-unlad ng malayong microfoci nito. Mayroong katibayan, o sa ngayon ay mga hypotheses, na ang dinamika ng pangmatagalang pangangalaga at pagpapatuloy ng paglago ng micrometastases ay tinutukoy ng dynamics ng microcirculatory network na nagbibigay ng oxygen at nutrients sa tumor microfoci na ito. At hindi ito limitado sa papel ng stroma sa pag-unlad ng tumor. Ang pagbuo ng nekrosis at pag-unlad ng lokal na pamamaga ay humahantong sa akumulasyon ng mga lymphocytes, neutrophils at macrophage, aktibong synthesizing inflammatory mediators. Ang mga tagapamagitan na ito ay kinabibilangan ng isang buong pamilya ng mga sangkap na nagpapataas ng mismong pamamaga (ang complement system), nagpapagana ng macrophage function (tumor necrosis factor), at mga growth-stimulating factor (cytokines), na nagpapasigla din sa paglaki ng tumor mismo.

Ang akumulasyon sa tumor ng mga natural na kadahilanan ng paglaban - mga macrophage, normal na mamamatay at T-lymphocytes, na nagsasagawa ng tiyak na kontrol sa paglaki ng tumor, ay lumilikha ng kabaligtaran na epekto at pinahuhusay ang natural na pagpili ng mga cell na hindi sensitibo o sumasalungat sa immunological control ng tumor. paglago, at sa gayon ay tinitiyak ang karagdagang ebolusyon (pag-unlad) ng sistema .

Sa wakas, ang carcinoma ay umuusbong palayo sa kontrol ng epithelial structure, na nakasalalay sa mga katangian ng epithelium bilang pagkakaroon ng basement membrane. Ang pagkawala ng mga tampok na katangian ng epithelium (istraktura ng tissue, mga pakikipag-ugnayan ng cellular, kontrol ng mga tiyak na kadahilanan ng paglago, pagkuha ng motility at fibroblast morphology) ay ang tinatawag na EMT, epithelial-mesenchymal transformation .

Ang EMT ay katangian ng normal na epithelium sa panahon ng pag-unlad, lalo na nang maaga, halimbawa, sa panahon ng gastrulation, kapag ang epithelium ay nakakakuha ng kadaliang kumilos at aktibong tumagos sa pinagbabatayan na mga layer. Ang EMT ay nangyayari sa panahon ng pansamantalang pinsala sa tissue, habang ang mga epithelial cell ay nawawala ang kanilang polarity, huminto sa synthesis ng mga cadherin, bumubuo ng vimentin at fibronectin, at sa parehong oras ay nakakakuha ng kadaliang kumilos. Pinipigilan nila ang synthesis ng mga cellular nuclear transfactor at ang pagbuo ng mga antigens na katangian ng mga epithelial tissues. Ang mga epithelial cell ay nagiging tipikal na fibroblast. Ang EMT ay tila ang batayan ng pagsalakay at metastasis: ang mga epithelial tumor cells ay nagiging mobile at nakakuha ng kakayahang manirahan sa iba't ibang bahagi ng katawan. Kasabay nito, napakahalaga na sumailalim ang mga selula pisyolohikal, ngunit hindi genetic pagbabago mula noong emt nababaligtad. Ang mga metastases na nagmumula sa EMT ay maaaring makakuha ng morpolohiya ng orihinal na tumor, at ang epithelium sa mga marginal na lugar ng sugat ay maaaring makakuha ng fibroblastic properties. Ang EMT ay naimpluwensyahan ng pakikipag-ugnayan ng mga tumor na nagpapahayag ng oncogene Ras at TGfr. Ngunit sa isang paraan o iba pa, ang EMT ay mukhang ang huling yugto ng pag-unlad ng isang epithelial tumor, kapag ang tumor ay nawalan ng mga tampok na epithelial (cell polarity, mga partikular na cell contact, katangian ng morpolohiya at tissue-specific na antigenic na istraktura) at sabay-sabay na nakakakuha ng mga tampok ng fibroblasts (pagpapahayag ng vimentin, kadaliang kumilos, kalayaan mula sa lugar ng paglago).

Maaaring isipin ng isang tao na ang pag-unawa sa prosesong ito at ang mga salik na kasangkot dito ay magiging batayan para sa makatwirang therapy ng pagsalakay at metastasis, ang mga pangunahing katangian ng malignancy. Kasabay nito, hindi malinaw kung ano ang susunod na mangyayari. Pagkatapos ng lahat, ang pag-unlad ay dapat na walang hanggan, at ang EMT, kumbaga, ay nakumpleto ito.

Ang mga tampok ng mga tumor na isinasaalang-alang sa artikulong ito ay ginagawang posible na ipakita ang mga pangkalahatang contour ng mga kaganapan sa pamamagitan ng iba't ibang anyo ng precancer, ang pagbuo ng mga ocornavirus na nagdadala ng oncogenes, at ang tumorigenic na aktibidad ng mga oncogenes.

Sinusundan ito ng pag-activate ng mga oncogenes sa pamamagitan ng pagsasalin ng mga proto-oncogenes sa ilalim ng aktibong gumaganang gene - isang karaniwang mekanismo para sa pagbuo ng mga hemoblastoses, na pinagsasama ang mga ito sa mga tumor na dulot ng mga ocornavirus. Ang mga hemoblastoses ay isang transisyonal na anyo mula sa mga tumor ng mouse at ibon hanggang sa mga tumor ng tao. Ang mga tumor suppressor genes ay kinakailangang kasangkot sa paglitaw ng mga carcinoma, at, bilang panuntunan, mayroong isang multicomponent carcinogenesis batay sa ilang activated oncogenes na sunud-sunod na kasama sa prosesong ito.

At sa wakas, posible ang isang bago, mas malawak na pagtingin sa pag-unlad ng mga tumor, kabilang ang yugto ng precancer bilang simula, at, sa wakas, ang epithelial-mesenchymal transition, ang batayan ng pagsalakay at metastasis. Ito ay nagdudulot ng ilang bagong problema sa pananaliksik, tulad ng pagtukoy sa mga mekanismo ng pagbabago ng mesenchymal tumor (sarcomas) at ang kanilang lugar sa serye ng mga tumor na dulot ng viral oncogenes, hemoblastoses at human carcinomas. Ano ang papel ng mga suppressor gene sa mga tumor na ito?

Ang mga gene ng tumor suppressor, pati na rin ang mga gene na kasangkot sa paglitaw ng precancer, ay kinakailangang kasangkot sa paglitaw ng mga carcinoma ng tao. Ang pagsisimula ng mga carcinoma ay hindi mapaghihiwalay mula sa isang pag-unlad na nagsisimula sa pag-activate ng mga precancer factor, tulad ng paglaganap ng mga tumor progenitor cells o tumor-specific genetic na pagbabago, na kinakailangang kasama ang inactivation ng suppressor genes, lalo na ng LOH, at activation ng hindi bababa sa. dalawang proto-oncogenes. Ang hindi aktibo ng mga gene ng suppressor, una, ay nag-aalis ng bloke mula sa kontrol ng paglaganap at, pangalawa, sa pamamagitan ng pagsugpo sa apoptosis, nagtataguyod ng akumulasyon ng mga mutant; pinatataas ang genetic heterogeneity ng tumor - isang ipinag-uutos na materyal para sa pag-unlad patungo sa malignancy.

Naturally, mayroong malawak na mga puting spot sa pangunahing larawan ng carcinogenesis. Kabilang dito ang: ang mekanismo ng normalisasyon ng mga selula ng tumor sa pamamagitan ng normal na microenvironment; Availability pansamantala ang agwat sa pagitan ng pagpapakilala ng isang oncogene sa mga selula at ang epekto nito.

Ito ay ilan lamang sa mga katanungan para sa hinaharap na pag-aaral ng carcinogenesis.

Taos-puso kaming nagpapasalamat sa O.A. Salnikov para sa maingat na gawain sa manuskrito.

Ang gawaing ito ay pinansiyal na sinusuportahan ng Leading Scientific Schools grant (NSh-5177.2008.4) at ng Russian Foundation for Basic Research (mga gawad 05-04-49714a at 08-04-00400a).

Bibliograpiya

1. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Garland Science, pp. 1–796.

2. Shabad L.M. (1967) Precancer sa pang-eksperimentong morphological na aspeto, Medisina, Moscow, p. 1–384.

3. IARC Monographs on the Evaluations of Carcinogenic Risks for Humans(1995), vol. 53, IARC Lion, France.

4. The EUROGAST Study Group (1993) Lancet, 341 , 1359–1362.

5. Abelev G.I. (1979) Sa aklat. Ang paglaki ng tumor bilang isang problema sa biology ng pag-unlad(sa ilalim ng pag-edit ni V.I. Gelshtein), Nauka, Moscow, p. 148–173.

6. Tenen, D.G. (2003) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 3 , 89–101.

7. Huntly, B.J.P., at Gilliland, G. (2005) Nat. Sinabi ni Rev., 5 , 311–321.

8. Moore, K.A., at Lemischka, I.R. (2006) Agham, 311 , 1880–1885.

9. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 16. Ang Makatuwirang Paggamot sa Kanser, Garland Science, pp. 725–795.

10. Dean, M., Fojo T. , at Bates, S. (2005) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 5 , 275–284.

11. Abelev G.I. (2007) Sa aklat. Klinikal na oncohematology(sa ilalim ng editorship ng Volkova M.A.), 2nd ed., p. 167–176.

12 Daser, A. at Rabbitts, T. (2004) Gene Dev., 18 , 965–974.

13. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., at Zany, D.-E. (1997) Dugo, 90 , 489–519.

14. Olovnikov A.M. (1971) DAN USSR, 201 , 1496–1499.

15. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 10. Buhay na walang hanggan: Cell Immortalization, Garland Science, pp. 357–398.

16. Duesberg, P. , Fabarius, A., at Hehlmann, R. (2004) buhay, 56 , 65–81.

17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P.P., Shafritz, D.A., Pani, P. , at Laconi, E. (2001) Am. J. Pathol., 158 , 771–777.

18. Laconi, S., Pani, P. , Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R., and Laconi, E. (2001) Proc. Natl. Acad. sci. usa, 98 , 7807–7811.

19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., at Dunsford, H.A. (1987) Adv. Cancer Re., 48 , pp. 37–111.

20. Greenberg, A.K., Yee, H., at Rom, W.N. (2002) Respir. Res., 3 , 20–30.

21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., at Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.

22. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 8. Rb at Kontrol ng Cell Cycle Clock, Garland Science, pp. 255–306.

23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. Acad. agham, 68 , 820–823.

24. Calderon-Margalit, R., and Paltiel, O. (2004) Int. J. Kanser, 112 , 357–364.

25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., at Bos, J.L.N. (1988) Ingles J. Med., 319 , 525 – 532.

26. Daley, G.Q., van Etten, R.A., at Baltimore, D. (1990) agham, 247 , 824–830.

27. Weinberg, R. (2006) Ang Biyolohiya ng Kanser, Ch. 9. P53 at Apoptosis: Master Guard at Executor, Garland Science, 307–356.

28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. Cancer Inst., 85 , 1020–1021.

29. Bhowmick, N.A., at Moses, H.L. (2005) Kasalukuyang Opinyon sa Genetic at Development, 15 , 97–101.

30. Hussain, S.P., at Harris, C.C. (2007) Int. J Kanser, 121 , 2373–2380.

31. Mueller, M.M., at Fusenig, N.E. (2004) Nat. Sinabi ni Rev. kanser, 4 , 839–849.

32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F., at Loguercio, C. (2007) Int. J. Kanser,121 , 2381–2386.

33. Nedospasov S.A., Kuprash D.V. (2004) Sa aklat. Carcinogenesis(sa ilalim ng pag-edit ni Zaridze D.G.), Medisina, Moscow, p. 158–168.

34. Li, Q., Withoff, S., at Verma, I.M. (2005) Trends Immunol., 26 , 318–325.

35. Zaridze D.G. (2004) Sa: Carcinogenesis(sa ilalim ng pag-edit ni Zaridze D.G.), Medisina, Moscow, p. 29–85.

36. Karamysheva A.F. (2004) Sa aklat. Carcinogenesis(sa ilalim ng pag-edit ni Zaridze D.G.), Medisina, Moscow, p. 429–447.

37. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 13. Pinapalitan ng Diyalogo ang Monologo: Mga Heterotypic Interaction at ang Biology ng Angiogenesis, Garland Science, pp. 527–587.

38. Stetler-Stevenson, W., at Yu, A.E. (2001) Semin. Cancer Biol., 11 , 143–152.

39. Zilber L.A., Irlin I.S., Kiselev F.L. (1975) Ebolusyon ng virogenetic theory ng paglitaw ng mga tumor. Ch. 8 mga endogenous na virus at "normal" na therapy, Nauka, Moscow, p. 242–310

40. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 3. Mga Tumor Virus, Garland Science, pp. 57–90.

41. Altstein A.D. (1973) Talaarawan. All-Union. chem. tungkol sa kanila. Mendeleev, 18 , 631–636.

42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H., at Coffin, J. (eds) (1982) RNA Tumor Virus, Cold Spring Harbor, N.Y., pp. 1–396.

43. Bentvelzen, P. (1968) sa Mga Genetical Control ng Vertical Transmission ng Muhlbock Mammary Tumor Virus sa GR Mouse Strain., Hollandia Publ. Co., Amsterdam, p. isa.

44. Tatosan A.G. (2004) Sa aklat. Carcinogenesis(sa ilalim ng pag-edit ni Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, pp. 103–124.

45. Weinberg, R. (2006) Ang Biyolohiya ng Kanser, Ch. 4. Cellular Oncogenesis, Garland Science, pp. 91–118.

46. ​​​​Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 7. Mga Gene ng Tumor Suppressor, Garland Science, pp. 209–254.

47. Altstein A.D. (2004) Sa: Carcinogenesis(sa ilalim ng pag-edit ni Zaridze D.G.), Medisina, Moscow, p. 251–274.

48. Fleishman E.V. (2007) Sa aklat. Klinikal na oncohematology(sa ilalim ng pag-edit ng Volkova M.A.), 2nd ed., Moscow, Medicine, p. 370–408.

49. Hanahan, D., at Weinberg, R.A. (2000) Cell., 100 , 57–70.

50. Hallek, M., Bergsagel, P.L., at Anderson, K.C. (1998) dugo, 91 , 3–21.

51. Kuppers, R. (2005) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 5 , 251–262.

52. Kopnin B.P. (2004) Sa aklat. Encyclopedia ng Clinical Oncology(sa ilalim ng pag-edit ni Davydov M.I.), RLS-Press, Moscow, p. 34–53.

53 Schwartz, M.A. (1997) J. Cell biol., 139 , 575–578.

54. Ruoslahti, E. (1999) Adv. Cancer Res., 76 , 1–20.

55. Schmeichel, K.L., at Bissell, M.J. (2003). J. Cell Sci., 116 , 2377–2388.

56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, A., Weaver, V.M., at Petersen, O.W. (2002) pagkakaiba-iba, 70 , 537–546.

57 Radisky, D. at Bissel, M.J. (2004) agham, 303 , 775–777.

58. Abelev, G. I. at Lazarevich, N. L. (2006) Adv. Cancer Res., 95 , 61–113.

59. Thiery, J.P. (2002) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 2 , 442–454.

60. Javaherian, A., Vaccariello, M., Fusenig, N.F., at Garlick, J.A. (1998) Cancer Res., 58 , 2200–2208.

Katulad na impormasyon.

Ang isang karaniwang link sa paglitaw ng mga tumor ay isang oncogene na ipinapasok sa cell ng isang virus, o nagmumula sa isang proto-oncogene bilang resulta ng isang mutation, o inalis mula sa kontrol ng restraining genes sa pamamagitan ng chromosomal translocation [Alberts B., Bray D. et al., 1994]. Ngunit sa mga nagdaang taon, isa pa, tila, ang pinakakaraniwang link sa carcinogenesis, ay natagpuan - mga tumor suppressor genes na pinipigilan ang aktibidad ng oncogenes [Sci. amer. Spec. Is. ].

Ang genome ng DNA-containing tumor virus, mas tiyak, ang mga indibidwal na gene na kasama sa genome, at ang mga produkto ng mga gene na ito, tulad ng LT-antigen (malaking T-antigen) ng oncogenic papovavirus, kapag pinagsama sa isang cellular protein na pinipigilan ang paglaganap ng cell at kasangkot sa regulasyon ng paglaganap, inactivate ito at sa gayon ay lumilikha ng autonomous unregulated proliferation. Ang mga target na gene na tumutukoy sa synthesis ng kaukulang mga protina ay tinatawag na tumor suppressor genes, at sila ay natuklasan sa pag-aaral ng oncogenic na aktibidad ng mga virus na naglalaman ng DNA [Weinberg, 2006d, Altshtein, 2004]. Ang ganitong mekanismo ay naitatag para sa mga papovavirus (papilloma, polyoma, SV40) at adenovirus. Malinaw, ito ay lubos na naiiba mula sa ocornaviruses.

Sa kasalukuyan, ang mga ideya tungkol sa genetic na kalikasan ng pag-unlad ng mga sakit na oncological ay batay sa pag-aakala ng pagkakaroon ng mga gene na ang normal na pag-andar ay nauugnay sa pagsugpo sa paglaki ng tumor. Ang ganitong mga gene ay tinatawag na tumor suppressor genes. Ang mga depekto sa mga gene na ito ay humahantong sa pag-unlad, at ang pagpapanumbalik ng paggana ay humahantong sa isang makabuluhang pagbagal sa paglaganap o kahit na pagbaliktad ng pag-unlad ng tumor.

Ang pangunahing kinatawan ng mga gene na ito ay ang p53 gene, na kumokontrol sa synthesis ng p53 na protina (ang p53 ay mula sa protina, isang protina na ang molekular na timbang ay 53,000 daltons). Ang gene na ito, o sa halip ang p53 na produkto nito, ay mahigpit na kinokontrol ang aktibidad ng mga proto-oncogenes, na pinapayagan lamang ito sa mahigpit na tinukoy na mga panahon ng buhay ng cell, kapag, halimbawa, kinakailangan para sa cell na pumasok sa proseso ng paghahati. Kinokontrol din ng p53 ang apoptosis, naka-program na cell death, na nagdidirekta sa cell sa pagpapakamatay kung ang genetic apparatus nito, ang DNA nito, ay nasira. Kaya, ang p53 ay nagpapatatag sa genetic na istraktura ng cell, na pumipigil sa paglitaw ng mga nakakapinsalang mutasyon, kabilang ang mga tumorigenic. Ang mga oncogenes ng ilang mga virus ay nagbubuklod sa p53 at inactivate ito, na humahantong sa pagpapalabas ng cellular proto-oncogenes, pag-aalis ng apoptosis, at sa gayon ay sa akumulasyon ng mabubuhay na mutasyon sa cell.

Ang ganitong mga cell ay kanais-nais na materyal para sa pagpili para sa awtonomiya, iyon ay, para sa pagpasok sa landas na humahantong sa pagbuo ng mga tumor. Marami, kung hindi man karamihan, ang mga tumor ng tao ay lumitaw sa pamamagitan ng sunud-sunod na ebolusyon na nagsisimula sa hindi aktibo ng p53 gene sa pamamagitan ng random o sapilitan na mutation o inactivation ng isang viral oncogene. Ang mga uri ng oncogenes at antioncogenes ay ipinapakita sa Fig. 1 at sa talahanayan. isa.

Ang suppressor gene ay isang gene na ang kawalan ng produkto ay nagpapasigla sa pagbuo ng tumor. Hindi tulad ng oncogenes, ang mga mutant alleles ng suppressor genes ay recessive. Ang kawalan ng isa sa kanila, sa kondisyon na ang pangalawa ay normal, ay hindi humantong sa pag-alis ng pagsugpo sa pagbuo ng tumor.

Noong 1980s at 1990s, natuklasan ang mga cellular genes na nagsasagawa ng negatibong kontrol sa paglaganap ng cell, i.e. pinipigilan ang pagpasok ng mga cell sa dibisyon at paglabas mula sa magkakaibang estado. Dahil sa kanilang kabaligtaran na layunin ng pagganap na may paggalang sa mga oncogenes, tinawag silang mga anti-oncogenes o malignancy (tumor growth) suppressor genes (Rayter S.I. et al., 1989).

Kaya, ang mga proto-oncogenes at suppressor genes ay bumubuo ng isang kumplikadong sistema ng positibo-negatibong kontrol ng paglaganap at pagkita ng kaibhan ng cell, at ang malignant na pagbabagong-anyo ay natanto sa pamamagitan ng pagkagambala ng sistemang ito.

Ang normal na pagpaparami ng cell ay kinokontrol ng isang kumplikadong interaksyon ng mga gene na nagpapasigla sa paglaganap (proto-oncogenes) at mga gene na pumipigil dito (mga suppressor genes, o anti-oncogenes). Ang paglabag sa balanseng ito ay humahantong sa pagsisimula ng malignant na paglaki, na tinutukoy ng pag-activate ng mga proto-oncogenes at ang kanilang pagbabagong-anyo sa mga oncogenes at ang hindi aktibo na mga gene ng suppressor na nagpapalaya sa mga cell mula sa mga mekanismo na naglilimita sa kanilang paglaganap.

Ang pagsugpo sa malignancy ay natukoy ng somatic cell genetics, sa pamamagitan ng pagsusuri sa pamana ng ilang uri ng cancer, at sa mga eksperimento sa paglipat ng mga tumor cells na may mga anti-onclgenes.

Ang pagtuklas ng mga gene na pumipigil sa pagpaparami ng cell at malignant na paglaki ay isa sa pinakamahalagang pagtuklas ng mga nagdaang taon sa larangan ng biology. Ito ay tiyak na nilayon na gumawa ng isang makabuluhang kontribusyon sa solusyon ng maraming mga problema na kinakaharap ng parehong medisina at pangunahing agham. Sa larangan ng medisina, nagbubukas ang posibilidad ng paggamit ng suppressor genes sa cancer gene therapy.

Ang mga gene na pumipigil sa paglaganap ng cell ay tinatawag na tumor suppressor genes (ginagamit din ang terminong "antioncogenes", bagama't ito ay hindi kanais-nais). Ang pagkawala ng paggana ng mga gene na ito ay nagdudulot ng hindi makontrol na paglaganap ng cell.

Minsan, sa mga nangingibabaw na sakit na nailalarawan sa pamamagitan ng pagbuo ng mga tumor, ang mga pagkakaiba sa pagpapahayag ay dahil sa mga karagdagang mutasyon sa mga tumor suppressor genes.

Ang mga halimbawa ng suppressor genes ay: ang gene na responsable sa pagbuo ng retinoblastoma - ang Rb1 gene; dalawang gene na responsable para sa pag-unlad ng kanser sa suso - ang BRCA2 gene at ang BRCA1 gene; ang WT1 gene ay maaari ding maiugnay sa suppressor genes - pinsala na humahantong sa nephroblastoma; ang CDKN2A gene at ang CDKN2B gene na responsable para sa pagbuo ng melanoma at hematological tumor, ayon sa pagkakabanggit. Mayroong iba pang mga gene na maaaring mauri bilang mga gene ng suppressor. Ang hindi aktibo ng hMLH1 gene ay nagreresulta sa gastric carcinoma at colon carcinoma.

Mga Gene - "mga tagabantay ng cell cycle" ay direktang kasangkot sa regulasyon nito. Nagagawa ng kanilang mga produktong protina na pigilan ang pag-unlad ng tumor sa pamamagitan ng pagpigil sa mga prosesong nauugnay sa paghahati ng cell. Ang mga depekto sa "common control genes" ay humahantong sa pagtaas ng genome instability, pagtaas ng dalas ng mga mutasyon, at, dahil dito, sa pagtaas ng posibilidad na masira ang mga gene, kabilang ang "mga tagapag-alaga ng cell cycle". Kasama sa grupo ng mga "guardians of the cell cycle" (CCC) ang mga gene gaya ng RB1 (retinoblastoma), WT1 (Tumor ni Wilms), NF1 (type I neurofibromatosis), pati na rin ang mga gene na nagtataguyod ng pagbuo ng mga cell contact, at iba pa. . Kung ang isang nasirang kopya ng CCC gene ay minana, ang pagbuo ng tumor ay maaaring simulan sa pamamagitan ng isang somatic mutation sa undamaged allele. Samakatuwid, sa kaso ng mga namamana na anyo ng mga tumor, kapag mayroong germline mutation, isang somatic mutational event lamang ang kinakailangan para sa pagsisimula ng sakit - pinsala sa isang solong functional allele. Ang mga sporadic na paglitaw ng parehong uri ng tumor ay nangangailangan ng dalawang independiyenteng mutational na kaganapan sa parehong mga alleles. Bilang resulta, para sa mga carrier ng mutant allele, ang posibilidad na magkaroon ng ganitong uri ng tumor ay mas mataas kaysa sa average para sa populasyon.

Ang hindi aktibo ng "common control" (TC) na mga gene ay humahantong sa genome destabilization - ang posibilidad ng mutation ng CCC genes ay tumataas. Ang depekto ng huli ay humahantong sa paglitaw ng isang tumor. Laban sa background ng nasirang OK gene, ang akumulasyon ng mga mutasyon na hindi aktibo ang iba pang mga suppressor ng una o pangalawang grupo ay nagpapatuloy, na humahantong sa mabilis na paglaki ng tumor. Sa mga kaso ng pamilya ng pag-unlad ng ilang uri ng kanser, ang isang mutation sa isa sa mga alleles ng kaukulang OK gene ay maaaring mamana mula sa mga magulang. Upang simulan ang isang proseso ng tumor, ang isang somatic mutation ng pangalawang allele ay kinakailangan, pati na rin ang inactivation ng parehong mga alleles ng anumang CCC gene.

Kaya, tatlong independiyenteng mutational na kaganapan ang kinakailangan para sa pag-unlad ng tumor sa isang kaso ng pamilya. Samakatuwid, ang panganib na magkaroon ng tumor para sa mga carrier ng namamana na mutation ng OK gene ay isang order ng magnitude na mas mababa kaysa sa panganib para sa isang carrier ng isang nasirang allele ng CCC gene. Ang mga sporadic tumor ay sanhi ng somatic mutations sa OK genes. Ang mga ito ay bihira at nangangailangan ng apat na independiyenteng mutasyon para sa kanilang paglitaw at pag-unlad. Ang mga halimbawa ng OK genes ay ang mga gene na responsable para sa pagbuo ng minanang non-polyposis bowel cancer - ang MSH-2 gene at ang MLH-1 gene. Kasama rin sa pangkat na ito ang kilalang suppressor gene p53, ang mga mutasyon o pagtanggal nito ay sinusunod sa humigit-kumulang 50% ng lahat ng mga malignant na sakit.

Ang mga anti-oncogenes (o tumor growth suppressor genes) ay mga gene na nag-encode ng mga pangunahing regulatory protein, ang pagkawala nito ay humahantong sa isang paglabag sa kontrol ng paglaganap ng cell. Karamihan sa mga natukoy na anti-oncogene sa mga normal na selula ay mga regulator (mga salik) ng proseso ng transkripsyon ng mga cellular genes, na malamang na kumikilos pabor sa pagpapahusay ng mga programa sa pagkita ng kaibhan ng cell, kumpara sa mga programa ng paglaganap.

Ang mga protina na na-encode ng isang pangkat ng mga suppressor genes (p53, KV, C-LR! (p21), p15, p16, atbp.) ay direktang kasangkot sa proseso ng paghahati ng cell, na kinokontrol ang kanilang pagpasok sa isa o ibang yugto ng cell cycle Ang pagkawala ng aktibidad ng naturang mga gene sa huli ay naghihikayat sa hindi regulated na paglaganap ng cell.

Kaya, kasama ang pag-activate ng mga oncogenes, ang mga kaguluhan sa paggana ng mga tumor suppressor genes ay mapagpasyahan sa pagsisimula ng mga proseso ng tumorigenic, na nakakaapekto sa pagpasa ng cell cycle, na kinokontrol ang pagkita ng kaibhan at naka-program na pagkamatay ng cell, i.e. ang natural na proseso ng kanilang kamatayan, ang tinatawag na apoptosis. Kung ang karamihan sa mga binagong proto-oncogenes ay kumikilos bilang nangingibabaw na mga salik mula sa isang genetic na pananaw, kung gayon ang mga tumor growth suppressor genes ay karaniwang kumikilos nang paulit-ulit.

Ang mga pagbabago sa istruktura at functional sa mga oncosuppressor, gayundin sa mga oncogenes, ay maaaring resulta ng mga mutation ng punto sa coding at mga rehiyon ng regulasyon ng gene, mga pagpasok o pagtanggal na nagdudulot ng mga kaguluhan sa proseso ng pagbabasa ng protina, mga pagbabago sa kanilang pagsasaayos, o modulasyon ng pagpapahayag ng protina (pagbuo ng produkto sa panahon ng cellular synthesis). Ang pagkawala ng mga function ng anti-N-ncogenes sa mga tumor cells ay nangyayari bilang

bilang isang patakaran, bilang isang resulta ng hindi aktibo ng parehong mga alleles. Ipinapalagay na ang pagkawala ng isang allele bilang resulta ng isang pagtanggal ay lumilikha ng posibilidad ng nakamamatay na recessive mutations sa natitirang isa (Knadsen's theory). Ngunit may mga pagbubukod sa panuntunang ito: halimbawa, ang pagkakaroon ng mga mutasyon na may nangingibabaw na katangian ay ipinakita para sa p53. Ang germinal (inherited) recessive mutations sa isa sa dalawang anti-oncogene alleles ay maaaring maging batayan ng namamana na predisposisyon sa cancer.

Itinatag sa mga eksperimentong pag-aaral na ang hindi aktibo ng antioncogene bilang resulta ng sabay-sabay na mga kaguluhan sa kaukulang loci ng mga ipinares na chromosome (mutations sa isa at pagtanggal sa isa pa) ay maaaring alisin sa pamamagitan ng pagpapakilala ng wild-type na allele (i.e., structurally. hindi nagbabago, buo), na siyang batayan para sa mga siyentipikong pag-unlad sa larangan ng gene _terall_n tumors_.

Bilang karagdagan sa pagkawala ng function ng gene bilang resulta ng mutation o pagtanggal, ang inactivation ng α-suppressor gene ay maaaring mangyari dahil sa hypermethylation ng DNA sequence na naka-encode sa gene na ito. Ito ay isang katangiang paraan ng pag-inactivate ng ilang mga gene na kabilang sa pangkat ng mga kinase inhibitor na kumokontrol sa pagkakasunud-sunod at bilis ng mga yugto ng cell cycle, halimbawa, p/6 at p15.

Sa kasalukuyan, ang paghahanap para sa tumor growth suppressor genes ay isinasagawa nang napakalawak.

Sa mga tumor ng iba't ibang uri, ang mga tiyak na pagtanggal ng ilang mga rehiyon ng chromosomal ay natukoy. Ang kaugnayan ng naturang mga pagtanggal sa pag-unlad ng tumor ay madalas na tinutukoy bilang "functional loss of a tumor suppressor gene".

Upang matukoy ang mga chromosomal na rehiyon na nagsasabing potensyal na anti-oncogenes, malawakang ginagamit ang screening para sa schrodelecia.

cHat geasTmtn) o KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) ng normal at tumor na DNA sa panahon ng electrophoretic separation. Ang pagkawala ng heterozygosity (pagkawala o! lego21205Yu - OH) ay itinuturing na pagkawala ng isa sa dalawang alleles sa tumor DNA kung ihahambing sa DNA ng isang normal na somatic cell.

Kasalukuyang kilala ang higit sa sampung anti-oncosene. Ang mga paglabag sa anti-oncogenes ay matatagpuan sa halos 90% ng mga tumor ng tao. Sa bawat tiyak na tumor, ang spectrum ng mga pagbabago sa genetic ay indibidwal, ngunit gayunpaman, ang ilang mga pattern ay sinusunod sa mga paglabag sa mga indibidwal na gene o kanilang mga kumpol, na nagbibigay ng dahilan upang iugnay ang mga ito sa pag-unlad o pag-unlad ng isang partikular na patolohiya. Ang isa sa mga kinakailangan para sa paglaki ng tumor ay isang paglabag sa proseso ng regulasyon ng cell division. Dapat itong bigyang-diin na ang mga pagbabago sa kumplikadong kadena ng kontrol ng cell cycle, na pinapamagitan ng pakikilahok ng isa o isa pang oncosuppressor, ay maaaring mangyari sa iba't ibang yugto ng cycle at nauugnay sa pag-unlad ng iba't ibang mga histological na uri ng mga tumor.

Tinatalakay ng kabanatang ito ang kasalukuyang pinakakilalang tumor suppressor genes, mga posibleng mekanismo ng kanilang pagkilos at pakikilahok sa mga proliferative na proseso.

Ang p53 gene ay isa sa mga pinaka-pinag-aralan na kinatawan ng pangkat ng mga suppressor genes, na kasalukuyang may mahalagang papel sa induction at pag-unlad ng paglaki ng tumor. Ang multipotent p53 gene ay kasangkot sa isang bilang ng mga mahahalagang proseso ng cell vital activity. Ito ay matatagpuan sa chromosome 17 (17p13) at nag-encode ng transcription factor na nagsisiguro sa paggawa at paggana ng mga protina na kumokontrol sa paghahati ng cell. Tatlong rehiyon ang maaaring makilala sa p53 na protina: isang rehiyon ng I-terminal na naglalaman ng isang transcriptional activation domain, isang sentral na rehiyon na naglalaman ng isang tiyak na domain na nagbubuklod ng DNA, at isang rehiyon ng C-terminal na naglalaman ng isang multifunctional na domain |19].

Sa panahon ng paglaki at paghahati ng mga normal na selula, mayroong patuloy na akumulasyon ng mga kaguluhan sa pangunahing istraktura ng DNA bilang resulta ng natural na mutagenesis o mga pagkakamali sa proseso ng pagdodoble nito (pagtitiklop ng DNA). Ang isang espesyal na sistema para sa kanilang pag-aalis, kabilang ang isang chain ng reparative proteins, ay gumagana sa ilang mga yugto ng cell cycle. Ang induction ng p53 ay nagdudulot ng pagkaantala sa cell cycle na may kasunod na pag-aayos ng pinsala o natural na pagkamatay ng cell, kaya pinipigilan ang pagkagambala sa integridad ng genome at ang pagkuha ng isang tumor phenotype.

Kinokontrol ng p53 protein ang tamang pagpasa ng cell cycle sa isang bilang ng mga checkpoint (Larawan 3.1). Ang mas maraming pinag-aralan ay ang landas na humahantong sa pag-aresto sa cell cycle sa phase 01, kung saan ang isa sa mga pangunahing tungkulin ay kabilang sa ILAP1 gene (p21). Ang p53 gene ay nagpapagana ng transkripsyon ng p21 na protina, na isa sa mga inhibitor ng cyclin-cabinase kinase (COK) complex, mga regulator ng cell cycle. Kasabay nito, ang p53 ay hindi lamang kasangkot sa regulasyon ng phase 01, ngunit nakikilahok din sa regulasyon ng phase 02 at mitosis mismo. Bilang tugon sa mga kaguluhan sa proseso ng pagdoble ng DNA sa checkpoint ng pagpasok sa 02 phase o bilang tugon sa mga kaguluhan sa pagbuo ng mitotic spindle, ang p53 induction ay nangyayari sa mitotic checkpoint.

Bilang karagdagan, ang p53 mismo ay kinokontrol ang pag-aayos at pagtitiklop ng DNA sa pamamagitan ng direktang pagbubuklod sa isang bilang ng mga protina na kasangkot sa prosesong ito. Ang eksaktong pathway na nag-uugnay sa pinsala sa DNA at p53 activation ay hindi alam. Ipinapalagay na kabilang dito ang mga produkto ng BCCA1 suppressor gene (breas! cannse azzoaaHes! gepe I), pati na rin ang ATM protein (a(axla leang]ec:a5]a &epe), na "nakikilala" ang pinsala sa DNA at pinapagana ang p53 ( bigas, 3.2).

Ang isa pang kinahinatnan ng p53 activation ay natural, programmed cell death, o apoptosis. Ang p53 gene ay maaaring maging sanhi ng apoptosis, nauugnay o hindi nauugnay sa pag-activate ng transkripsyon ng mga target na gene. Sa unang kaso, ina-activate ng p53 ang transkripsyon ng BAX gene at mga katulad na gene na pumipigil sa mga protina na may antiapoptotic na epekto (halimbawa, ang ALL-2 oncogene). Bilang karagdagan, pinapagana ng p53 ang transkripsyon ng MVM2 gene, ang produkto kung saan, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa p53 na protina, ay pinipigilan ang kakayahang maisaaktibo ang transkripsyon ng iba pang mga target na gene, kaya nagbibigay ng negatibong regulasyon sa sarili. Ipinakita na ang p53 induction ay nagiging sanhi ng pag-aresto sa cell cycle sa O1 o apoptosis depende sa isang bilang ng mga kadahilanan, ang pinakamahalaga sa mga ito ay ang uri ng cell, konsentrasyon ng mga kadahilanan ng paglago, ang antas ng pagpapahayag ng mga gene ng CV suppressor, AIR at (o) E2P transcription factor, pagpapahayag ng isang bilang ng mga viral protein, atbp. .

Ang hindi aktibo ng p53 ay nagbibigay sa mga cell ng isang malaking pumipili na kalamangan sa paglaganap. Ang paglabag sa pag-andar ng p53 bilang isang resulta ng mga mutasyon ng punto, pagtanggal, pagbuo ng isang kumplikado sa isa pang cellular regulator, o mga pagbabago sa lokalisasyon ng intracellular ay humahantong sa pagkawala ng mga suppressive na katangian at pinasisigla ang proseso ng tumor. Sa pag-aaral ng mga tumor ng iba't ibang histogenesis, natagpuan na sa isang malaking porsyento ng mga kaso ang parehong p53 alleles ay hindi aktibo - isa bilang resulta ng mga mutasyon ng point, ang isa ay dahil sa mga pagtanggal.

Ang mga mutasyon sa p53 ay ang pinakakaraniwang genetic disorder na nakarehistro sa iba't ibang mga tumor.

VKSA1

ATM

r27K!R1

Ts1Sh1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S

Ang genome ay naglalaman ng mga gene na pumipigil sa paglaganap ng cell at may anti-oncogenic effect. Ang pagkawala ng gayong mga gene sa pamamagitan ng isang selula ay maaaring humantong sa pag-unlad ng kanser. Ang pinaka-pinag-aralan na anticogenes ay p53 at Rb.

Ang Rb gene ay nawala sa retinoblastoma (ang dalas ng retinoblastoma ay isang kaso bawat 20 libong bata). 60% ng mga retinoblastoma ay unti-unting nabubuo, at 40% ay namamana na mga tumor na may autosomal dominant inheritance. Sa isang namamana na depekto ng Rb, ang pangalawang allele ay normal; samakatuwid, ang pag-unlad ng tumor ay posible lamang sa sabay-sabay na pinsala sa pangalawang (normal) na Rb gene. Sa kusang nabuong retinoblastoma, ang pagkawala ng Rb ay nakakaapekto sa parehong mga alleles nang sabay-sabay.

Ang p53 suppressor gene ay pinangalanang molekula noong 1995. May mga "wild" (hindi nagbabago) at mga mutated na anyo ng p53 na anti-oncogene. Sa mga selulang tumor sa maraming uri ng kanser, ang isa sa mga anyo ng p53 na ito ay natagpuang nag-iipon nang labis, na nakakagambala sa regulasyon ng siklo ng selula at ang selula ay nakakakuha ng kakayahang tumaas ang paglaganap.

Regulasyon ng aktibidad ng cell proliferative sa pamamagitan ng p 53 ay nangyayari sa pamamagitan ng pagpapalakas o pagpapahina ng apoptosis nito. Pag-activate p 53 laban sa background ng activation ng cellular oncogenes c-fos at c-aking c nagiging sanhi ng pagkamatay ng mga selula ng tumor, na sinusunod kapag ang tumor ay nalantad sa chemotherapy at radiation. Mga mutasyon p 53 o hindi aktibo nito sa pamamagitan ng iba pang paraan laban sa background ng tumaas na pagpapahayag c-fos, c-aking c at bcl 2, sa kabaligtaran, humantong sa pagtaas ng paglaganap ng cell at malignant na pagbabago.

MGA TUMOR MARKER

Ang mga tradisyonal na morphological na pag-aaral, bilang panuntunan, ay nagbibigay-daan sa tumpak na pagsusuri ng mga magkakaibang mga tumor at ang kanilang mga metastases. Sa mahinang pagkakaiba-iba at walang pagkakaiba-iba na mga malignant na tumor, ginagamit ang mga pamamaraan ng pananaliksik na nagpapahintulot sa pag-diagnose ng mga pagbabago sa ultrastructural at molekular na genetic na antas. Para sa layuning ito, ginagamit ang iba't ibang mga molecular biological at morphological na pamamaraan (PCR, hybridization sa lugar ng kinaroroonan, blot at cytogenetic analysis, immunohistochemical method, electron microscopy), na nagpapahintulot sa pagtuklas ng mga biomolecular marker ng mga tumor.

Ang mga marker ng tumor ay chromosomal, gene at epigenomic rearrangements sa mga tumor cells, na ginagawang posible upang masuri ang mga tumor, matukoy ang antas ng panganib, mahulaan ang kurso at mga resulta ng sakit. Ang biomolecular marker ng mga tumor ay isang mas makitid na konsepto na pinagsasama-sama lamang ang mga marker na may likas na protina.

Sa mga biomolecular marker, mayroong mga marker ng cell differentiation (histo- at cytogenetic) at mga marker ng tumor progression (proliferation, apoptosis, invasive growth at metastasis).

Mga marker ng cell differentiation. Ang mga cell ng iba't ibang uri ay may ibang set ng differentiation antigens, o immunological phenotype. Ang pagpapahayag ng maraming antigens ng pagkita ng kaibhan ay nakasalalay sa antas ng kapanahunan (pagkita ng kaibhan) ng selula ng tumor. Kaya, ang mga marker ng cell differentiation ay ginagawang posible upang masuri hindi lamang ang histo- at cytogenesis ng isang tumor, kundi pati na rin ang antas ng pagkita ng kaibahan nito, ang functional na aktibidad ng mga tumor cells. Karamihan sa mga kilalang marker ng pagkita ng kaibhan ay nabibilang sa mga istrukturang protina (cytoskeletal protein), mga enzyme, mga produkto ng pagtatago (mga hormone, immunoglobulin, mucins), mga antigen sa ibabaw ng cell, mga bahagi ng extracellular matrix. Kilala rin ang mga protein tumor marker na na-synthesize lamang ng embryonic tissue (α-fetoprotein) at mga partikular na tumor antigens (halimbawa, melanoma antigens).

Mga marker ng pag-unlad ng tumor. Ang mga cell proliferation marker ay malawakang ginagamit para sa diagnosis, pagbabala, at paggamot ng mga tumor. Mayroong maraming mga morphological na pamamaraan na nagpapahintulot sa isa na makita ang mga cell sa iba't ibang yugto ng mitotic cycle.

◊ Pagbibilang ng bilang ng mga mitoses na may light microscopy ng DNA cyto- at histophotometry, pati na rin ang flow photometry - pagtukoy sa porsyento ng mga cell sa mitosis phase (mitotic index M).

◊ Ang paggamit ng radioactive label (thymidine, bromoxyuridine) - pagtuklas ng mga cell sa mga phase S, G 2, M.

◊ Kamakailan, ginamit ang immunohistochemical determination ng mitotic cycle antigens: Ki-67 (OMIM *176 741, proliferating cell antigen MKI67, na tinutukoy ng commercial monoclonal antibodies KIA), PCNA (OMIM *176 740, proliferating cell nuclear antigen PCNA, aka karagdagang protina d DNA polymerase) p 105, CDK-2, cdE. Ang PCNA ay may pinakamalaking saklaw, na ginagawang posible na makita ang mga cell sa halos lahat ng mga yugto ng mitotic cycle. Sa kabaligtaran, ang selectin (CD62) ay naglalagay lamang ng mga label na hindi naghahati ng mga cell.

◊ Ang posibilidad ng apoptosis sa mga selula ng tumor ay napatunayan sa pamamagitan ng pagpapahayag ng maraming mga marker: CD95, mga receptor para sa TNF-α, TGF-β, caspase, Apaf-1, proapoptotic na mga miyembro ng pamilya bcl 2, cytochrome C, p 53. Gayunpaman, ang apoptosis ay masasabing naganap lamang sa kaso ng katangiang pagkapira-piraso ng DNA, na nakita ng paraan ng pag-label. sa lugar ng kinaroroonan(TUNEL-test) DNA break site, pati na rin ang fragmentation PARP(poli-ADP-ribose polimerase, poly-ADP-ribose polymerase) o ang pagtuklas ng phosphatidylserine sa panlabas na ibabaw ng cell membrane ng mga apoptotic na katawan (Anexin test).

Suppressor)

1. Maliit na medical encyclopedia. - M.: Medical Encyclopedia. 1991-96 2. Pangunang lunas. - M.: Great Russian Encyclopedia. 1994 3. Encyclopedic dictionary ng mga medikal na termino. - M.: Encyclopedia ng Sobyet. - 1982-1984.

Mga kasingkahulugan:

Tingnan kung ano ang "Suppressor Gene" sa iba pang mga diksyunaryo:

Umiiral., bilang ng mga kasingkahulugan: 2 gene (14) suppressor (3) diksyunaryo ng kasingkahulugan ng ASIS. V.N. Trishin. 2013... diksyunaryo ng kasingkahulugan

suppressor gene- Ang isang gene, sa kaganapan ng isang mutation, ang pagpapahayag ng isa pang gene ay pinigilan Mga paksa sa biotechnology EN suppressor gene ...

Suppressor gene, suppressor gene... Spelling Dictionary

Suppressor gene Isang gene na nagiging sanhi ng pagpapanumbalik ng isang normal na phenotype (wild type) na binago bilang resulta ng isang mutation sa isa pang gene; G. s. ay maaaring isipin bilang isang anyo ng isang inhibitor gene . (Pinagmulan: “Ingles… … Molecular biology at genetics. Diksyunaryo.

- (syn. suppressor) isang gene na pinipigilan ang pagpapakita ng isang non-allelic mutant gene, bilang isang resulta kung saan ang phenotype ng indibidwal ay hindi nagbabago ... Malaking Medical Dictionary

Suppressor gene- isang mutation sa isang chromosome locus na pinipigilan ang phenotypic expression ng isa pang mutation sa parehong gene (intragenic suppressor) o sa isa pang gene (intergenic suppressor) ... Pisikal na Antropolohiya. Illustrated explanatory dictionary.

- (antioncogene) isang gene na maaaring pumigil sa pagpaparami ng cell. Kung ang isang mutation ay nangyayari sa gene na ito, kung gayon ang isang tao ay maaaring maging mas madaling kapitan sa pagbuo ng isang malignant na tumor sa tissue kung saan nangyari ang mutation na ito. Pinagmulan: Medikal ... ... mga terminong medikal

tumor suppressor gene- Isang gene na kumokontrol sa paglaki ng cell, pinsala sa mga function na maaaring humantong sa pag-unlad ng cancer Biotechnology Topics EN tumor suppressor gene … Handbook ng Teknikal na Tagasalin

Ang "Suppressor" ay nagre-redirect dito; tingnan din ang iba pang kahulugan. Ang tumor suppressor gene (antioncogene, tumor suppressor) ay isang gene na tinitiyak ng produkto ang pag-iwas sa pagbabago ng tumor ng mga selula. Mga produkto ng protina ng mga gene ... ... Wikipedia

mapipiling gene- * napiling gene * piniling gene gene na nagbibigay sa cell ng kakayahang mabuhay sa isang tiyak na piling kapaligiran, halimbawa, sa pagkakaroon ng mga antibiotic. Selector gene * selector gene gene na kumokontrol sa pagbuo ng mga indibidwal na bloke ... ... Genetics. encyclopedic Dictionary

Allele Dictionary ng mga kasingkahulugan ng Ruso. gene ng pangngalan, bilang ng mga kasingkahulugan: 14 allele (3) gene ng kandidato ... diksyunaryo ng kasingkahulugan

Mga libro

• Mga problema sa immunological ng apoptosis, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Ang huling dekada ay minarkahan ng isang mabilis na pag-aaral ng proseso ng programmed cell death (apoptosis). Ang mga cell surface receptor at ang kanilang mga ligand ay natuklasan, na namamagitan...