Glutathione- ayon sa istrukturang kemikal, ito ay isang tripeptide na nakuha sa katawan mula sa cysteine, glutamic acid at glycine. Ito ay isa sa medyo karaniwang mga sangkap sa ating katawan. Gumagana ito bilang isang makapangyarihang antioxidant at detoxifier, na higit na nagpapalit ng mga malignant na selula sa mga malusog.

Karamihan sa glutathione ay matatagpuan sa atay (ang ilan ay direktang inilabas sa daluyan ng dugo), pati na rin sa mga baga at gastrointestinal tract. Ito ay kinakailangan para sa metabolismo ng karbohidrat, at pinapabagal din ang pagtanda sa pamamagitan ng pag-impluwensya sa metabolismo ng lipid at pagpigil sa paglitaw ng atherosclerosis. Konsentrasyon glutathione sa mga lumang selula ito ay 20-34% na mas mababa kaysa sa mga bata. Mula sa antas glutathione sa katawan ay bumababa sa edad, ang mga toxin ay naipon, na, marahil, ay nagiging sanhi ng proseso ng pagtanda.

Pangunahing nakakaapekto ang kakulangan sa glutathione, na nagdudulot ng kapansanan sa koordinasyon, mga proseso ng pag-iisip, at panginginig. Ang dami ng glutathione sa katawan ay bumababa sa edad. Sa bagay na ito, dapat itong matanggap ng mga matatandang tao. Gayunpaman, mas mainam na gumamit ng mga nutritional supplement na naglalaman ng cysteine, glutamic acid at glycine - iyon ay, mga sangkap kung saan na-synthesize ang glutathione. Ang pinaka-epektibo ay ang paggamit ng N-acetylcysteine.

Bilang isang antioxidant glutathione, natural na sumisira sa mga nakakapinsalang free radical, at bilang isang detoxifier, nakakatulong ito upang alisin ang mabibigat na metal at iba pang mga lason mula sa katawan. Ang mas maraming mga lason na iyong nilulon, mas masinsinang dapat gumana ang iyong atay, nililinis ang katawan. Glutathione pinoprotektahan ang atay mula sa pinsala ng alkohol at iba pang mga lason. Ang isang bilang ng mga pag-aaral ay nagsasabi na glutathione kahit na may kakayahang sirain ang kanser sa atay.

Ang may-akda ng libro, muling inaangkin na regular na paggamit glutathione maaaring huminto o makabuluhang maantala ang proseso ng pagtanda. Ang may-akda ng pagsasalin, muli, ay nagpipilit sa pana-panahong pagpasok.

Sa wakas, ipinakita ng mga pag-aaral na ang glutathione ay nagbibigay ng pinabuting sirkulasyon at suplay ng tserebral, na kung saan, kasama ang kakayahang protektahan ang mga selula ng utak mula sa pag-atake ng kemikal, ay talagang nagpapabuti sa paggana ng pag-iisip.

Hanggang kamakailan lamang, mayroon lamang isang paraan upang mapataas ang antas glutathione sa katawan ay ang pagtanggap ng glutathione. Ngayon ay maaari mong kunin N-acetyl cysteine, alin ang precursor ( Ang mga precursor ay mga sangkap (mga intermediate na produkto) kung saan nakuha ang anumang panghuling (target) na mga sangkap.) para sa dalawang pinakamahalagang sangkap para sa katawan nang sabay-sabay: glutathione at glutathione peroxidase. Ang pananaliksik ay nagpakita na N-acetyl cysteine mas mahusay na mapagkukunan glutathione kaysa sa kanyang sarili glutathione, dahil higit sa kalahati glutathione kinuha pasalita ay nawasak sa digestive tract.

Ang isang pag-aaral na inilathala sa Proceedins of the National Academy of Science ay nagsasaad na pareho glutathione, at N-acetyl cysteine ay may malakas na antiviral effect at nagagawang hadlangan ang hanggang 90% ng pagkalat ng AIDS virus sa katawan. Ang epekto ng antiviral ay direktang proporsyonal sa dosis na kinuha.

4.7 sa 5

Ang Acetylcysteine, na kilala rin bilang N-acetylcysteine ​​​​o N-acetyl-L-cysteine, ay isang mucolytic agent na idinisenyo upang mapawi ang malapot at makapal na plema sa ilang mga kondisyon sa paghinga. Ang acetylcysteine ​​​​ay ginagamit din bilang isang paggamot para sa mga kondisyon na nagreresulta mula sa labis na dosis ng paracetamol. Bilang karagdagan, ang sangkap na Acetylcysteine ​​​​ay bahagi ng mga patak ng mata.

Ang kemikal na formula ng Acetylcysteine ​​​​ay: C5H9NO3S. Ito ay isang mala-kristal na pulbos ng puti o bahagyang madilaw-dilaw na kulay, na may isang tiyak, banayad na amoy. Ang pulbos ay lubos na natutunaw sa alkohol at tubig.

Ang gamot ay ginawa sa maraming mga bansa, sa iba't ibang mga form ng dosis:

• sa anyo ng isang solusyon para sa iniksyon;
• sa anyo ng isang pulbos para sa paghahanda ng isang solusyon para sa oral administration;
• sa anyo ng mga effervescent tablets;
• sa anyo ng mga solusyon para sa paglanghap;
• sa anyo ng mga solusyon sa mata.

Alinsunod sa form ng paglabas, ang paggamit ng Acetylcysteine ​​​​​​ ay maaaring maging intravenous (mga iniksyon), oral (sa loob), lokal (inhalation, eye drops).

Ang mga pulbos para sa paghahanda ng mga solusyon sa bibig at mga effervescent tablet sa karamihan ng mga bansa, kabilang ang Russia, ay ibinebenta sa mga parmasya nang walang reseta ng doktor. Ang mga paghahanda para sa intravenous administration at inhalation ay ibinebenta nang mahigpit ayon sa mga reseta.

Mekanismo ng pagkilos ng acetylcysteine

Ang Acetylcysteine ​​​​(o N-Acetylcysteine), dahil sa pagkakaroon ng isang sulfhydryl group sa molekula nito, pinuputol ang mga disulfide bond na nagbubuklod sa mga mucoprotein - mga mucus protein. Sa ilalim ng impluwensya ng gamot, ang plema ay nagiging hindi gaanong siksik at tumataas ang dami, mas madaling mag-expectorate. Bilang isang resulta ng isang pagtaas sa dami ng plema at isang pagtaas sa rate ng paglabas nito, ang epekto ng detoxification ay pinahusay, dahil ang plema ay naglalaman ng isang malaking halaga ng mga nakakalason na produkto ng basura ng mga pathogen.

Ang sulfhydryl group ng Acetylcysteine ​​​​ay tumutugon sa ilang mga intracellular receptor, na nagpapasigla sa paggawa ng glutathione. Ang glutathione, naman, ay nagagawang sugpuin ang ilang mga reaksyon ng lipid oxidation na humahantong sa pagkasira ng cell. Kaya, ang acetylcysteine ​​​​ay mayroon ding mga katangian ng antioxidant.

Ang gamot ay mabilis at mahusay na hinihigop sa bituka. Ang maximum na konsentrasyon nito sa plasma ng dugo ay sinusunod 2-4 na oras pagkatapos ng paglunok. Ang acetylcysteine ​​​​ay na-metabolize pangunahin sa atay.

Mga indikasyon para sa paggamit ng acetylcysteine

Ang pinakakaraniwang ginagamit na oral form ng acetylcysteine ​​​​ bilang isang mucolytic agent pinapadali ang paglabas ng plema. Ayon sa mga tagubilin, ang Acetylcysteine ​​​​​​​ ay inireseta para sa mga sumusunod na sakit:

• talamak at talamak na brongkitis;
• tracheitis ng bacterial o viral na pinagmulan;
• pulmonya;
• bronchiectasis;
• atelectasis (pagbagsak, pagkawala ng airiness) ng baga;
• bronchial hika;
• sinusitis;
• cystic fibrosis (bilang bahagi ng kumplikadong paggamot).

Tulad ng ipinahiwatig sa mga tagubilin, ang Acetylcysteine ​​​​​​​​ ay kontraindikado sa kaso ng hypersensitivity ng isang tao sa gamot na ito, na may pulmonary bleeding at hemoptysis, na may exacerbation ng peptic ulcer.

Ang mga kamag-anak na contraindications para sa pagkuha ng Acetylcysteine ​​​​ay ang kakulangan ng pag-andar at malubhang pinsala sa atay at bato.

Para sa mga bata sa pagkabata, ang gamot ay karaniwang hindi inireseta.

Ang mga buntis na kababaihan ay inireseta lamang ng Acetylcysteine ​​​​kung ang benepisyo sa ina ay mas malaki kaysa sa panganib ng mga pathologies sa pag-unlad para sa fetus. Habang nagpapasuso, pinapayagan ang pagkuha ng Acetylcysteine ​​​​.

Bilang mga side effect, ang mga reaksiyong alerhiya, pagduduwal at pagsusuka, pagbigat sa tiyan, stomatitis, at bronchospasm ay bihirang napapansin.

Dosis ng gamot

Ang mga dosis ng gamot ay kinakalkula ng doktor nang paisa-isa. Isinasaalang-alang nito hindi lamang ang kalubhaan ng mga klinikal na pagpapakita, kundi pati na rin ang edad at timbang ng katawan ng pasyente.

Gayunpaman, mayroong isang pangkalahatang pamamaraan na ganito ang hitsura:

• Ang mga batang 1-2 taong gulang ay inireseta ng gamot na 100 mg, 1 oras bawat araw
• mga pasyente na may edad na 2-6 na taon, ayon sa mga tagubilin, ang Acetylcysteine ​​​​ay kinuha dalawang beses sa isang araw, 200 mg;
• ang mga bata na higit sa 6 taong gulang at matatanda ay umiinom ng gamot 2-3 beses sa isang araw, 200 mg.

Sa mga talamak na sakit na walang komplikasyon, ang tagal ng paggamot ay karaniwang 5-7 araw. Sa mga malalang sakit, ang gamot ay kinukuha nang mahabang panahon, sa mga kurso. Ang tagal ng kurso ng paggamot ay tinutukoy ng doktor.

Paggamit ng acetylcysteine ​​​​sa iba pang mga sakit

Sa isang bilang ng mga sakit, ang Acetylcysteine ​​​​o N-Acetylcysteine ​​​​ay malawakang ginagamit sa anyo ng mga intravenous injection.. Ang N-Acetylcysteine ​​​​sa anyo ng mga solusyon para sa intravenous administration ay matagumpay na ginamit upang gamutin ang labis na dosis ng paracetamol. Bilang karagdagan, ang gamot ay malawakang ginagamit sa psychiatry para sa paggamot ng iba't ibang uri ng mga sakit sa isip, lalo na, schizophrenia, autism, bipolar disorder at iba't ibang manias. Gayundin, ang gamot ay ginagamit sa paggamot ng pagkagumon sa ilang mga gamot at labis na pagsusugal.

Ang N-Acetylcysteine ​​​​ay epektibo sa paggamot ng katamtaman at banayad na traumatic na pinsala sa utak, pinsala sa utak pagkatapos ng ischemic stroke. Sa mga kasong ito, ang gamot ay dapat ibigay sa lalong madaling panahon pagkatapos ng pinsala o diagnosis ng stroke.

Pakikipag-ugnayan ng Acetylcysteine ​​​​sa iba pang mga gamot

Ang acetylcysteine ​​​​ay nagpapabagal sa pagsipsip ng maraming antibiotics, kaya ang gamot na ito ay hindi dapat inumin nang mas maaga kaysa sa 2 oras pagkatapos kumuha ng antibiotic.

Ang paggamit ng acetylcysteine ​​​​ay binabawasan ang nakakalason na epekto ng paracetamol sa atay.

Pinahuhusay ng acetylcysteine ​​​​ang epekto ng mga bronchodilator. At din - ang vasodilating effect ng nitroglycerin.

Grupo ng pharmacological: mucolytic na gamot
Systematic (IUPAC) name: (2R)- 2-acetamido-3-sulfanylproic acid
Mga pangalan ng kalakalan: Acetadote, Fluimucil, Mucomyst, Parvolex
Application: bibig, iniksyon, paglanghap
Bioavailability 4-10% (oral)
Protein binding 80-83%
Metabolismo: atay
Half-life 5.6 na oras
Paglabas: bato (22%), dumi (3%)
Formula C5H9NO3S
Mol. timbang 163.195

Ang Acetylcysteine ​​​​(ACC/Fluimucil), na kilala rin bilang N-acetylcysteine ​​​​o N-acetyl-L-cysteine ​​​​(NAC), ay isang pharmaceutical na gamot at dietary supplement na pangunahing ginagamit bilang isang mucolytic agent at para sa paggamot ng ( acetaminophen) labis na dosis. Ang gamot ay ginagamit din para sa sulfate saturation sa mga sakit tulad ng autism, na may pag-ubos ng mga antas at nauugnay na sulfur-containing amino acids. Ang acetylcysteine ​​​​ay isang derivative; isang acetyl group na nakakabit sa nitrogen atom. Ang tambalang ito ay ibinebenta bilang pandagdag sa pandiyeta na sinasabi ng mga tagagawa na gumaganap bilang isang antioxidant at tagapagtanggol ng atay. Ginagamit ang gamot bilang panpigil sa ubo dahil sinisira nito ang mga disulfide bond sa mucus at pinapanipis ito, na ginagawang mas madaling umubo. Ang pagkagambala ng mga disulfide bond ay nagsisilbing manipis ang supply ng abnormal na makapal na mucus sa mga pasyenteng may cystic at pulmonary fibrosis. Kilala rin bilang: N-acetyl-L-cysteine, NAC, N-Ac
Tinanggap laban sa:

Dependencies

Hindi tugma sa:

Ang activated charcoal (dahil ang huli ay maaaring mabawasan ang pagsipsip ng N-acetylcysteine)

Paglalarawan ng pagkilos ng Acetylcysteine ​​​​(ACC / Fluimucil)

Ang Acetylcysteine ​​​​​​(ACC / Fluimucil) ay isang derivative ng N-acetyl natural amino acid. Ang sangkap ay may napakalakas at mabilis na kumikilos na mucolytic na epekto. Dahil sa mga libreng grupo ng sulfhydryl, ang acetylcysteine ​​​​ay maaaring magtanggal ng mga bono ng disulfide sa glycoprotein mucus na may sabay-sabay na pagbuo ng mga hydrophilic complex, na humahantong sa liquefaction ng pagbuo at pagbawas sa lagkit ng mucus sa bronchial secretions. Ang acetylcysteine ​​​​ay nagpapakita ng isang antioxidant na epekto sa pamamagitan ng pag-neutralize ng mga libreng radical sa mga inflamed o hypoxic na mga cell. Ang acetylcysteine ​​​​ay nagsisilbing isang antidote para sa pagkalason o labis na dosis, dahil hindi aktibo ang mga nakakalason na metabolite at pinapayagan ang tamang mga antas na mapanatili, na nagpoprotekta sa atay mula sa pinsala. Ang acetylcysteine ​​​​ay pinaka-epektibo sa loob ng 8 oras pagkatapos ng pagkalason o labis na dosis; gayunpaman, ang mga kaso ng pagiging epektibo ng gamot at sa kaso ng pagkalason na tumatagal ng mga 36 na oras ay inilarawan. Ang acetylcysteine ​​​​ay mahusay na hinihigop mula sa gastrointestinal tract, na umaabot sa isang maximum na konsentrasyon sa respiratory tract pagkatapos ng 0.5-3 na oras. Ito ay na-metabolize pangunahin sa atay at ilalabas sa ihi.

Medikal na Paggamit ng Acetylcysteine ​​​​(ACC/Fluimucil)

Overdose ng paracetamol

Ang intravenous acetylcysteine ​​​​ay ginagamit upang gamutin ang labis na dosis (ng acetaminophen). Kapag kinuha sa malalaking halaga, ang isang menor de edad na metabolite na tinatawag na N-acetyl-para-benzoquinone imine (NAPQI) ay naiipon sa katawan. Karaniwan itong pinagsama sa, ngunit kapag labis na ginagamit, ang mga tindahan ng katawan ay hindi sapat upang hindi aktibo ang nakakalason na NAPQI. Ang metabolite na ito ay maaaring malayang tumutugon sa mga pangunahing enzyme sa atay, kaya nakakapinsala sa mga hepatocyte. Ito ay maaaring humantong sa malubhang pinsala sa atay at maging kamatayan mula sa talamak na pagkabigo sa atay. Ang acetylcysteine ​​​​ay kumikilos sa pamamagitan ng pagtaas ng mga tindahan ng katawan at, kasama ng, direktang nagbubuklod sa mga nakakalason na metabolite. Ang mga pagkilos na ito ay nagsisilbing protektahan ang mga hepatocytes sa atay mula sa NAPQI toxicity. Kahit na ang acetylcysteine ​​​​ay pantay na epektibo kapag pinangangasiwaan nang intravenously o pasalita, maaaring hindi ito matitiis kapag iniinom nang pasalita dahil sa mahinang oral bioavailability (dahil ang napakataas na dosis ng gamot ay kinakailangan), dahil sa hindi kanais-nais na lasa at amoy nito, at dahil sa mga side effect, lalo na sa pagduduwal at pagsusuka. Sa mga nakaraang pag-aaral sa mga pharmacokinetics ng acetylcysteine, ang acetylation ay hindi itinuturing na dahilan para sa mababang bioavailability ng acetylcysteine. Ang oral acetylcysteine ​​​​ay magkapareho sa bioavailability sa mga precursor. Gayunpaman, 3% hanggang 6% ng mga taong umiinom ng intravenous acetylcysteine ​​​​ay nakakaranas ng malubhang reaksiyong alerhiya na katulad ng anaphylaxis, na maaaring kabilang ang kahirapan sa paghinga (dahil sa bronchospasm), mababang presyon ng dugo, pantal, angioedema, at kung minsan ay pagduduwal. at pagsusuka. Ang paulit-ulit na dosis ng intravenous acetylcysteine ​​​​ay magdudulot ng progresibong paglala ng mga allergic reaction na ito. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang mga reaksiyong tulad ng anaphylaxis na ito ay kadalasang nangyayari sa mga taong kumukuha ng intravenous acetylcysteine, sa kabila ng hindi sapat na antas ng serum upang ituring na nakakalason. Sa ilang mga bansa walang mga espesyal na intravenous formula para sa paggamot ng labis na dosis. Sa mga kasong ito, ang gamot para sa paglanghap ay maaaring gamitin sa intravenously.

Mucolytic therapy

Ang acetylcysteine ​​​​ay ginagamit bilang isang inhalant dahil sa mucolytic na pagkilos nito (dissolving mucus) bilang isang adjuvant sa mga sakit sa paghinga na may labis na produksyon ng mucus. Kabilang sa mga naturang sakit ang emphysema, bronchitis, tuberculosis, bronchiectasis, amyloidosis, pneumonia, cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, at pulmonary fibrosis. Ginagamit din ang gamot pagkatapos ng operasyon, upang magsagawa ng mga diagnostic at sa pangangalaga ng mga pasyente na may tracheotomy. Ang gamot ay hindi epektibo sa cystic fibrosis. Gayunpaman, ang isang kamakailang papel na inilathala sa Proceedings of the National Academy of Sciences ay nag-ulat na ang mataas na oral doses ng acetylcysteine ​​​​modulate ang pamamaga sa cystic fibrosis, at ang gamot ay may potensyal na kontrahin ang redox at inflammatory imbalances sa cystic fibrosis. Ang oral acetylcysteine ​​​​ay maaari ding gamitin bilang isang mucolytic agent sa hindi gaanong malubhang mga kaso. Gumagana ang acetylcysteine ​​​​sa pamamagitan ng pagbabawas ng lagkit ng mucus sa pamamagitan ng pag-clear ng mga disulfide bond na nagbubuklod sa mga protina na nasa mucus (mucoproteins).

Nephroprotective na gamot

Ang oral acetylcysteine ​​​​ay ginagamit upang maiwasan ang radiopaque nephropathy (isang anyo ng talamak na pagkabigo sa bato). Ang ilang mga pag-aaral ay nagpapakita na ang paunang pangangasiwa ng acetylcysteine ​​​​ay makabuluhang binabawasan ang radiocontrast nephropathy, habang ang iba ay nagdududa sa pagiging epektibo nito. Napagpasyahan na "Ang N-acetylcysteine ​​​​na ibinibigay sa intravenously at pasalita ay maaaring maiwasan ang nephropathy na may epekto na nakasalalay sa dosis sa mga pasyente na may pangunahing angioplasty at maaaring mapabuti ang kinalabasan ng sakit." na may kaunting epekto." Gayunpaman, ang isang klinikal na pagsubok noong 2010, ay natagpuan na ang acetylcysteine ​​​​ay hindi epektibo sa pagpigil sa contrast-induced nephropathy. Ang pag-aaral na ito ng 2308 mga pasyente ay natagpuan na ang acetylcysteine ​​​​ay hindi mas mataas kaysa sa placebo; hindi alintana kung ginamit ang acetylcysteine ​​​​o placebo, ang saklaw ng nephropathy ay 13%. Ang acetylcysteine ​​​​ay malawakang ginagamit sa mga taong may kidney failure para maiwasan ang talamak na kidney failure.

Paggamot ng hemorrhagic cystitis na dulot ng cyclophosphamide

Ang acetylcysteine ​​​​ay ginagamit upang gamutin ang cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis, bagaman sa kasong ito ang mesna ay kadalasang ginusto dahil ang acetylcysteine ​​​​ay maaaring mabawasan ang bisa ng cyclophosphamide.

Paggamit ng microbiological

Ang acetylcysteine ​​​​ay maaaring gamitin sa paraan ng Petrov, i.e. sa liquefaction at decontamination ng plema, bilang paghahanda para sa diagnosis ng tuberculosis. Nagpapakita rin ito ng makabuluhang aktibidad na antiviral laban sa mga virus ng influenza A.

Collagen sakit sa baga

Ang acetylcysteine ​​​​ay ginagamit sa paggamot ng interstitial lung disease upang maiwasan ang pag-unlad ng sakit.

Psychiatry

Ang acetylcysteine ​​​​ay matagumpay na ginamit upang gamutin ang iba't ibang mga sakit sa isip. Sa partikular, ginagamit ito upang gamutin ang schizophrenia, bipolar disorder, trichotillomania, dermatillomania, autism, obsessive-compulsive disorder, pagkagumon sa droga (kabilang ang nicotine, cannabis, methamphetamine, cocaine, atbp.) at pagkagumon sa pagsusugal. Ang kakayahan ng acetylcysteine ​​​​na sugpuin ang p53-induced apoptosis at i-promote ang autophagy ay maaaring isang kadahilanan sa pagiging epektibo nito sa paggamot ng mga neuropsychiatric disorder.

poycystic ovary syndrome

Sa isang maliit na prospective na pag-aaral na naghahambing ng acetylcysteine ​​​​sa metformin (na siyang karaniwang paggamot para sa PCOS), ang parehong paggamot ay ipinakita na nagreresulta sa makabuluhang pagbawas sa body mass index, hirsutism, HOMA index, libreng testosterone, at iregularidad ng regla kumpara sa baseline. at parehong epektibo ang parehong mga pamamaraan.

Traumatic na pinsala sa utak

Ang acetylcysteine ​​​​ay ipinakita na epektibo sa paggamot ng banayad hanggang katamtamang traumatikong pinsala sa utak, lalo na sa pagbabawas ng pagkawala ng neuronal, at sa pagbabawas ng mga sintomas ng cognitive at neurological kapag pinangangasiwaan kaagad pagkatapos ng pinsala.

Ischemia

Binabawasan ng acetylcysteine ​​​​ang pinsala na nauugnay sa ischemic brain injury kapag pinangangasiwaan sa ilang sandali matapos ang isang stroke.

Mekanismo ng pagkilos ng Acetylcysteine ​​​​(ACC / Fluimucil)

Ang Acetylcysteine ​​​​ay nagsisilbing prodrug, na isang biological antioxidant precursor, at samakatuwid, ang paggamit ng acetylcysteine ​​​​ay muling nagdaragdag. Ang L-cysteine ​​​​ay, sa turn, ay nagsisilbing cystine precursor, at bilang isang substrate para sa cystine-glutamate antiporter sa mga astrocytes, sa gayon ay pinapataas ang pagpapalabas ng glutamate sa extracellular space. Ang glutamate na ito, sa turn, ay kumikilos sa mGluR2/3 na mga receptor, at sa mas mataas na dosis ng acetylcysteine, sa mGluR5. din modulates ang NMDA receptor sa pamamagitan ng pagkilos sa redox site. Ang acetylcysteine ​​​​ay mayroon ding ilang aktibidad na anti-namumula, posibleng sa pamamagitan ng pagsugpo sa NF-kB at modulasyon ng cytokine synthesis. Maaari rin itong magsulong ng pagpapalabas ng dopamine sa ilang bahagi ng utak.

Kumplikadong reagent

Chemistry

Ang Acetylcysteine ​​​​ay isang N-acetyl derivative | |amino acids]], at isang precursor sa pagbuo ng isang antioxidant sa katawan. Ang pangkat ng thiol (sulfhydryl) ay may epektong antioxidant at maaaring mabawasan ang mga libreng radikal.

Mga mapagkukunan at istraktura

biological na kahalagahan

Ang cysteine ​​​​ay ang limiting factor sa synthesis ng glutathione.

Pagbabago at pananalita

Ang N-acetylcysteine ​​​​ay katulad ng L-cysteine ​​​​(ito ay ang acetylated form nito) at sa glutathione enzyme mismo (ito ay isang precursor sa glutathione synthesis); Ang mga pag-aaral ay isinagawa sa paggamit ng L-cysteine ​​​​at glutathione bilang suplemento. Ang glutathione ay may limitadong therapeutic na paggamit, dahil ito ay mabilis na na-hydrolyzed sa bituka, kaya ang pagtaas ng mga antas ng glutathione kapag kinuha nang pasalita bilang suplemento ay hindi klinikal na makabuluhan.

Pharmacology

Serum

Ang 200-400 mg ng N-acetylcholine ay umabot sa pinakamataas na konsentrasyon ng 350-400 μg / ml sa Tmax - 1-2 na oras.

Paglabas mula sa katawan

Hanggang sa 70% ng N-acetylcysteine ​​​​ay hindi pinalabas sa ihi. Ang pangunahing metabolite ng bato ng N-acetylcysteine ​​​​na kinukuha nang pasalita ay ang urinary sulfate.

Bioaccumulation ng mga mineral

Sa mga rodent, nagkaroon ng pagbawas sa akumulasyon ng tissue at pagtaas ng paglabas ng lead sa ihi. Sa mga tao, ang pagbaba sa lead ng dugo ay nabanggit. Ang N-acetylcysteine ​​​​ay may aktibidad na chelating. Ang tingga ay isang mabigat na mineral na may nakakalason na epekto at hinaharangan ang aktibidad ng glutathione. Ang nakakalason na epekto ng lead ay direktang nakasalalay sa pagkaubos ng mga reserbang glutathione sa mga selula; ito ay dahil sa mataas na affinity ng lead para sa thiol group. Ito ay pinaniniwalaan na ang cysteine ​​​​(sa pamamagitan ng NAC) ay nagpapagaan sa mga nakakalason na epekto ng lead sa pamamagitan ng pagbibigay ng substrate at pagbabawas ng interaksyon ng lead sa mga thiol group. Bilang resulta ng mga pag-aaral ng hayop (batay sa mga biomarker ng dugo at pagsusuri sa histological), ipinakita ang isang kapaki-pakinabang na epekto ng N-acetylcysteine ​​​​​ laban sa mga epekto ng lead sa mga tisyu ng mga bato, utak at atay. Ang N-acetylcysteine ​​​​ay naisip na magpapagaan sa mga nakakalason na epekto ng lead, na may mataas na pagkakaugnay para sa mga grupo ng thiol na karaniwang nakakapagpapahina sa mga konsentrasyon ng glutathione sa katawan; ang posisyon ng mga panlabas na thiol ay maaaring mapanatili ang konsentrasyon ng glutathione. Ang suplemento ng 200-800mg (400-800mg na dosis na hinati sa loob ng dalawang araw) ng N-acetylcysteine ​​​​sa loob ng 12 linggo ng mga manggagawa na labis na nalantad sa tingga ay nakakabawas sa mga konsentrasyon ng lead sa dugo ng 4.72+/-7.08% (walang dosis- dependence). natuklasan). Ang Erythrocyte lipofuscin ay nabawasan ng 11% kapag kumukuha ng N-acetylcysteine ​​​​(200-800 mg araw-araw nang higit sa 12 linggo). Ngunit ito ay pangalawa sa pagbabawas ng lead toxicity (cross-links bilang resulta ng oxidative stress at pagtaas ng lipofucin). Kapag iniinom nang pasalita sa karaniwang dosis, nagagawa nitong magkaroon ng proteksiyon na epekto laban sa toxicity ng lead, malamang na binabawasan ang konsentrasyon ng lead sa katawan at ang mga kahihinatnan na dulot nito.

Neurology

Kinetics

Pinapataas ng N-acetylcysteine ​​​​ang konsentrasyon ng glutathione sa nervous tissue ng mga daga kapag kinuha nang pasalita, na nagmumungkahi na ang NAC ay maaaring tumawid sa hadlang ng dugo-utak. Kapag kumukuha ng L-cysteine, ang gayong pagtaas sa konsentrasyon ng glutathione ay hindi sinusunod, dahil ang acetylation ng N-acetylcysteine ​​​​ay nagpapabagal sa metabolismo nito, pinaniniwalaan na nililimitahan ng first-pass metabolism ang pamamahagi ng cysteine ​​​​sa katawan.

Glutamatergic neurotransmission

Ang cystine-glutamate antiport sa mga astrocytes ay namamagitan sa mga antas ng synaptic glutamate at tinatanggap din ang cystine (cysteine ​​​​dimer) kapalit ng paglabas ng glutamate, na kinabibilangan ng mga inhibitory metabotropic glutamate receptors (Group II) sa mga glutamatergic nerve endings at binabawasan ang kasunod na paglabas ng synaptic glutamate. Ang paggamit ng N-acetylcystiene ay naisip na magbigay ng substrate na tugon upang mabawasan ang pagpapasigla ng glutamatergic system. Kapag umiinom ng mga gamot, ang antiport ay maaaring mabawasan, at ang mga function nito ay may kapansanan; Maaaring ihinto ng N-acetylcystine ang pagbaba na nakikita sa mga gamot at ihinto ang autoregulation ng transporter. Ito ay pinaniniwalaan na ang cysteine ​​​​ay maaaring mabawasan ang glutamatergic neurotransmission sa pamamagitan ng pagbabawas ng neuronal release ng glutamate sa synapse (ang pangunahing aksyon ay upang itaguyod ang paglabas nito mula sa mga astrocytes). Sa panahon ng pag-aaral, ang mga adik sa cocaine ay kumuha ng 2,400 mg ng N-acetylcysteine. Ang mga pagbabasa na kinuha makalipas ang isang oras (ng MRI at MRS) ay nagpakita na ang mataas na antas ng glutamate sa mga adik sa droga (na mas mataas kaysa sa mga malulusog na tao) ay bumalik sa normal. Ang pag-inom ng N-acetylcysteine ​​​​ay maaaring magpababa ng mga antas ng glutamate (sa mga taong may mataas na antas) isang oras pagkatapos ng paglunok. Ang oxidized at nabawasang glutathione ay isang ligand para sa mga receptor ng NMDA at AMPA. Pinipigilan nila ang aktibidad ng glutamate binding site ligands at pinapataas din ang pagbubuklod ng antagonist MK-801 (sa mga receptor ng NMDA). Nakakaapekto ito sa neurotransmission sa antas ng receptor, binabawasan ang kakayahan sa pagbibigay ng senyas ng glutamate binding site ligands, ngunit pinatataas ang pagbubuklod ng MK-801 antagonist.

Dopaminergic neurotransmission

Ang paglabas ng dopamine mula sa mga neuron ay nadagdagan sa pagkakaroon ng isang mababang konsentrasyon ng N-acetylcysteine, ngunit ang isang mataas na konsentrasyon ng sangkap (10 mmol) ay pumipigil sa proseso. Ito ay maaaring dahil sa kung paano pinalalakas ng glutathione ang paglabas ng dopamine na dulot ng glutamate. Ang intravenous administration ng N-acetylcysteine ​​​​ay nagpabagal sa downregulation ng dopamine transporters sa mga unggoy na na-injected ng methamphetamine. 3.4. Stress at Pagkabalisa Ang N-acetylcysteine ​​​​ay naiulat na may mga kapaki-pakinabang na epekto sa mga sakit sa pagkabalisa sa ilang mga kaso. Halimbawa, bilang isang resulta ng ilang mga pag-aaral ng kaso, ang kapaki-pakinabang na epekto ng sangkap laban sa pagkagat ng kuko at dermatillomania ay natagpuan.

Kinakabahang excitability

Dalawang pag-aaral ang isinagawa sa mga pasyenteng may autism. Napansin na ang excitability, bilang sintomas ng autism, ay kapansin-pansing nabawasan (kumpara sa epekto ng placebo) na may pang-araw-araw na paggamit ng 900-2700 mg ng sangkap at karaniwang therapy.

obsessive state

Ang mga pag-aaral ay isinagawa sa paggamit ng N-acetylcysteine ​​​​para sa paggamot ng obsessive-compulsive disorder, dahil ang ilang bahagi ng utak (nucleus accumbens at rectal cingulate cortex) ay nagpapakita ng katulad na tugon sa pagkagumon sa droga at OCD, at pagkuha ng N- Ang acetylcysteine ​​​​​​ ay kilala na may kapaki-pakinabang na epekto sa pagkagumon sa droga. Ang mga taong may OCD ay nadagdagan ang lipid peroxidation sa utak na nauugnay sa mababang antas ng bitamina E sa utak at nabawasan ang aktibidad ng antioxidant enzymes (maliban sa mataas na antas ng superoxide dismutase). Ang mga pagbabagong ito sa oxidative ay direktang nauugnay sa paglala ng mga sintomas. Ang mga pagkakatulad sa pagitan ng pagkagumon sa droga (napatunayang kapaki-pakinabang na mga epekto) at OCD, pati na rin ang mga pro-oxidative na katangian ng OCD, ay nagpapahiwatig na ang N-acetylcysteine ​​​​supplementation ay maaaring magkaroon ng therapeutic effect. Sa isang modelo ng mouse ng OCD, ang intra-abdominal na pangangasiwa ng 150mg/kg N-acetylcysteine ​​​​ay nabanggit na kapaki-pakinabang (tulad ng tinasa ng balloon-burrowing test), habang ang isang dosis na 50-100mg/kg ay hindi epektibo. Ang bitamina E ay natagpuan din na hindi epektibo sa anumang dosis (10-100mg/kg). Walang nabanggit na additive effect sa paggamit ng N-acetylcysteine ​​​​at isang mababang dosis ng serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine. Ang isang kapaki-pakinabang na epekto ng acetylcysteine ​​​​sa mga hayop ay nabanggit, at ang iba pang antioxidant ay walang parehong epekto. Nabanggit ng pag-aaral na ang mga adik sa cocaine ay may mataas na antas ng glutamate sa utak, at ang mga nakataas na antas ng glutamate ay nauugnay sa impulsivity; Ang N-acetylcysteine ​​​​ay nagpapababa sa antas ng glutamate, ngunit sa pagtatapos ng eksperimento, ang antas ng impulsivity ay hindi naitatag. Ang impulsivity ay nauugnay sa mataas na konsentrasyon ng cerebral glutamate. Ang isang case study ay isinagawa sa isang pasyente na refractory sa standard therapy na may selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs; naobserbahan sa 20% ng mga kaso). Pagkatapos ng pang-araw-araw na paggamit ng 3000 mg ng N-acetylcysteine, ang therapy ay nagbigay ng resulta. Sa isang follow-up na pag-aaral, ang 2400mg N-acetylcysteine ​​​​araw-araw sa loob ng 12 linggo sa mga pasyenteng refractory sa SSRI therapy (at dumaranas ng OCD) ay nagpapataas ng bisa ng therapy (higit sa 35% sa Yale Brown Obsessive-Compulsive Scale) mula 15 % hanggang 52. 6%. Ang paunang ebidensya ay nagmumungkahi na ang N-acetylcysteine ​​​​ay maaaring mapahusay ang bisa ng SSRI therapy para sa paggamot ng OCD, ngunit hindi alam kung ang N-acetylcysteine ​​​​ay maaaring magbigay ng ganoong kapaki-pakinabang na epekto sa sarili nito (dahil ito ay higit pa sa isang adjuvant. therapy kaysa sa monotherapy). Ang isa pang sakit na katulad ng mga sintomas at paggamot sa OCD (dahil ito ay isang impulse control disorder) ay ang trichotillomania, ang paghila at pagkain ng buhok sa ulo o iba pang bahagi ng katawan. Mayroong maraming mga uri ng sakit na ito, ang ilan sa mga ito ay katulad ng mga sintomas at patolohiya sa OCD, ang ilan sa pagkagumon. Samakatuwid, ang paggamit ng N-acetylcysteine ​​​​para sa paggamot ng sakit na ito (dahil ito ay may kapaki-pakinabang na epekto sa paggamot ng OCD at pagkagumon) ay pinag-aaralan. Natuklasan ng mga pag-aaral ng kaso ang mga kapaki-pakinabang na epekto ng N-acetylcysteine ​​​​sa 1800 mg at 1200 mg araw-araw (sa isang pag-aaral) sa loob ng 6 na linggo na sinusundan ng pagtaas ng dosis (2400 mg). Ang paggamit ng sangkap ay nagpakita na sa mga taong nagdurusa sa trichotillomania, ang pangkalahatang mga sintomas ay bumababa (sa pamamagitan ng 31-45%, depende sa antas ng rating), pati na rin ang mga sintomas ng comorbidities, tulad ng pagkabalisa (31% pagbaba) at depression (34% pagbaba). %). Ang paunang ebidensya ay nagmumungkahi na ang N-acetylcysteine ​​​​ay may kapaki-pakinabang na epekto sa paggamot ng trichotillomania, posibleng dahil sa epektibong epekto nito sa paggamot ng addiction at OCD (mga sakit na katulad ng patolohiya sa trichotillomania).

pagkagumon

Sa isang bukas na pag-aaral, ang mga kabataan na umamin na gumagamit ng marijuana ay kumuha ng 2,400 mg (dalawang beses na 1,200 mg) ng N-acetylcysteine ​​​​na pasalita sa loob ng apat na linggo. Bilang resulta, nagkaroon ng pagbawas sa mga sintomas ng addiction (ayon sa survey), compulsiveness, at emosyonalidad, ngunit hindi nababalisa na pag-asa. Bumaba ng 25% ang mga pag-atake ng "craving" ng Cannabis (ang epekto ay sinusunod pagkatapos ng 2 linggo at nagpapatuloy pagkatapos nito), ngunit ang antas ng mga cannabinoid sa ihi ay nanatiling pareho. Iminumungkahi ng paunang data na ang pagkuha ng N-acetylcysteine ​​​​ay bahagyang binabawasan ang pag-asa sa marijuana, na nagpapakita ng isang anti-addictive na epekto. Isinagawa ang pagsusuri sa mga adik sa cocaine na umiwas sa paggamit ng droga (ayon sa withdrawal syndrome). Sa araw na kumuha sila ng 2400 mg ng N-acetylcysteine ​​​​(600 mg bawat 6 na oras), bilang isang resulta, nabanggit na dalawang oras pagkatapos ng unang dosis (ang pinakamataas na konsentrasyon ng NAC sa dugo), ang pagnanais ay hindi bumaba, ngunit ay mas mababa pagkatapos ng 14 na oras, ang epekto ay nagpatuloy sa loob ng 24 na oras pagkatapos ng huling dosis ng panggamot na sangkap. Maaaring bawasan ng N-acetylcysteine ​​​​ang pagnanais na gumamit ng cocaine sa panahon ng pag-alis ng droga. Sa isang pag-aaral sa mga daga, nabanggit na ang self-administration ng nikotina nang higit sa 21 araw ay nabawasan ang pagpapahayag ng GLT-1 at cystine-glutamate antiport sa nucleus accumbens (prefrontal cortex at amygdala ay hindi apektado). Ang mga resulta ng eksperimento ay nagpakita na ang pagkuha ng 2400 mg ng N-acetylcysteine ​​​​sa loob ng 4 na linggo sa mga naninigarilyo ay nabawasan ang dalas ng paninigarilyo (kumpara sa placebo) dalawang linggo pagkatapos ng paggamit. Ang paggamit ng nikotina ay maaaring mabawasan ang pagpapahayag ng cystine-glutamate antiport at GLT-1, at ang N-acetylcysteine ​​​​intake ay maaaring magkaroon ng isang kapaki-pakinabang na epekto sa paggamot ng pag-asa sa nikotina (binabawasan ang bilang ng mga sigarilyo na pinausukan, ngunit hindi binabawasan ang mga cravings sa paninigarilyo).

Epekto sa kalusugan ng cardiovascular

Dugo

Ang pang-araw-araw na paggamit ng 400-800 mg / kg N-acetylcysteine ​​​​sa loob ng 12 linggo ay nagdaragdag ng konsentrasyon ng glutathione sa erythrocytes ng 5-6%, kumpara sa control group, pati na rin ang pagtaas ng aktibidad ng G6PD ng 17% (ayon sa ang mga resulta ng isang survey ng lahat ng mga grupo).

tissue ng kalamnan ng kalansay at pisikal na pagganap

Bilang resulta ng pagkuha ng N-acetylcysteine ​​​​sa loob ng 6 na araw bago ang interval sprint test, na isinagawa ng tatlong beses sa isang araw, ang pagganap sa susunod na araw ay nanatiling pareho, ngunit ang sangkap ay walang epekto sa isokinetic test ; ang pag-aaral na ito ay nadoble sa Pubmed.

Pagkapagod

Ang pag-inom ng 150mg/kg N-acetylcysteine ​​​​(sa pamamagitan ng iniksyon) bago ang paulit-ulit na peak na pag-urong ng kalamnan ng guya ay hindi nakaapekto sa output ng enerhiya sa pahinga, ngunit nadagdagan ng 15% over control, na nagmumungkahi ng isang anti-fatigue effect. Ang resulta ay nakuha sa pamamagitan ng mababang electrical impulses (10Hz), na nagpasimula sa mga paksa sa isang estado ng pagkapagod. Ang mga kapaki-pakinabang na epekto ng N-acetylcysteine ​​​​ay nabanggit sa sprint interval test, ngunit walang nakitang epekto bago at pagkatapos ng isokinetic dynamometry exercise. Bagama't ang N-acetylcysteine ​​​​ay may mga kapaki-pakinabang na epektong anti-fatigue, ang malalaking dosis, at samakatuwid ay mga iniksyon, ay kinakailangan upang magkaroon ng gayong epekto; ngunit kahit na sa kasong ito, ang epekto ng sangkap ay hindi binibigkas.

Epekto sa oksihenasyon

Glutathione

Ang N-acetylcysteine ​​​​ay nagsisilbing substrate para sa glutathione. Ang glutathione (GSH) ay nagsequester ng reaktibong oxygen at nitrogen species sa isang proseso na nagko-convert ng glutathione (sa glutathione disulfide; GSSG), pagkatapos ay ang glutathione disulfide ay nababawasan sa glutathione ng mga enzyme na glutathione-S-transferase (GTS). Ang siklo ng antioxidant ay paulit-ulit hanggang sa masira ang glutathione ng gamma-glutamyl transferase sa mga libreng glutamate at ang glycine-cysteine ​​​​dipeptide. Sa huli, ang mga libreng amino acid ay maaaring gamitin upang muling buuin ang glutathione, una sa glutamate cysteine ​​​​ligase (upang muling likhain ang dipeptide) at pagkatapos ay sa glutathione synthesis (upang lumikha ng glutathione mismo); ang unang yugto ay rate-limiting dahil sa pagkakaroon ng L-cysteine. Ang glutathione ay nakikibahagi sa cycle upang harangan ang mga radical na naglalaman ng oxygen at nitrogen, pagkatapos ng ilang mga cycle ay nabubulok ito. Madaling mababawi ang glutathione, ngunit ang limitasyon dito ay ang pagkakaroon ng L-cysteine; Ang pagkuha ng N-acetylcysteine ​​​​ay nagbibigay-daan sa L-cysteine ​​​​na mapabilis ang resynthesis.

superoxide

Ang superoxide (O2-) ay isang anion at isang libreng radical na hinaharangan ng antioxidant enzyme superoxide dismutase (SOD). Ang N-acetylcysteine, tulad ng parehong cysteine ​​​​at glutathione, ay may medyo mabagal na rate ng reaksyon sa vitro upang harangan ang O2-; Bukod dito, ang N-acetylcysteine ​​​​ay nagpapakita ng mas kaunting mga katangian ng antioxidant kaysa sa glutathione, na medyo hindi rin epektibo. Ang N-acetylcysteine ​​​​ay hindi nagpapakita ng proteksiyon na epekto laban sa mga superoxide nang direkta o sa pamamagitan ng glutathione.

Hydrogen peroxide

Ang hydrogen peroxide (H2O2) ay isang libreng radical sa katawan. Direkta itong nakikipag-ugnayan nang mabagal sa N-acetylcysteine ​​​​in vitro. Ang N-acetylcysteine ​​​​ay hindi isang promising free radical scavenger.

Grupo ng hydroxyl

Ang mga antioxidant ng thiol tulad ng glutathione at N-acetylcysteine ​​​​ay medyo mahusay sa pag-scavenging ng mga hydroxyl radical (OH-). Ang N-acetylcysteine ​​​​epektibong nag-aalis ng mga hydroxyl radical (OH-) nang direkta at sa pamamagitan ng paggawa ng glutathione.

Hypochlorous acid

Ang hypochlorous acid (HClO) ay isang oxidant na nakuha mula sa myeloperoxidase (MPO) pagkatapos ng kumbinasyon ng chloride anion at hydrogen peroxide; Ang enzyme ay pinaka-aktibo sa neutrophils (isang uri ng immune cell) sa panahon ng isang oxidative burst. Ang N-acetylcysteine ​​​​ay isang medyo makapangyarihang HOCl scavenger sa vitro. Epektibong hinaharangan ng N-acetylcysteine ​​​​ang hypochlorous acid.

Pamamaga at Immunology

Mga leukocyte

Ang pangangasiwa ng 200-800 mg ng N-acetylcysteine ​​​​sa loob ng 12 linggo ay nagresulta sa bahagyang pagbaba sa aktibidad ng glutathione-S-transferase sa mga leukocytes sa mga manggagawang nakalantad sa tingga.

Mga eosinophil

Ang pag-inom ng 600 mg ng N-acetylcysteine ​​​​sa loob ng 10 linggo ay nagpababa sa antas ng cationic eosinophil protein (na inilalabas kapag ang mga eosinophil ay bumababa) sa mga indibidwal na may COPD.

Epekto sa mga organo

Tiyan

Ang pagkuha ng 600 mg ng N-aceticysteine, bilang karagdagan sa karaniwang therapy, ay nagpapataas ng antas ng pagpuksa sa mga pasyente na may impeksyon sa helicobacter pylori, na dumaranas din ng dyspepsia (heartburn), mula 60.7% hanggang 70%.

Atay

Ang paracetamol ay unang naiulat na bawasan ang toxicity ng paracetamol na may N-acetylcysteine ​​​​sa 1978, na may oral administration na 7 g bawat 216 minuto (17 dosis).

bato

Nagagawa ng N-acetylcysteine ​​​​supplementation (100mg/kg intra-abdominal injection) na bawasan ang mga antas ng lead sa dugo at tissue sa mga daga (na na-pre-expose sa lead sa loob ng 8 linggo), na nagreresulta sa mas kaunting pinsala sa bato.

Mga baga

Ang N-acetylcysteine ​​​​ay nagpapakita ng mga mucolytic na katangian sa mga indibidwal na nagdurusa sa COPD. Binabawasan ng N-acetylcysteine ​​​​ang immune cell adhesion kapag kinuha araw-araw sa loob ng 10 buwan bilang isang prophylactic agent, ngunit nakitang hindi epektibo kapag kinuha sa loob ng 8 linggo.

Iba pang mga sakit

Chronic obstructive pulmonary disease

ay isang sakit na nauugnay sa limitasyon ng daloy ng hangin. Ang sakit ay hindi ganap na nababaligtad at nauugnay sa isang abnormal na nagpapasiklab at oxidative na tugon sa mga kadahilanan ng stress, lalo na sa tissue ng baga. Patuloy ang pananaliksik sa mga kapaki-pakinabang na epekto ng acetylcysteine ​​​​sa COPD, dahil sa oxidative at nagpapasiklab na katangian ng sakit. Kapag kumukuha ng 600 mg ng N-acetylcysteine ​​​​ dalawang beses sa isang araw, ang isang mas mababang antas ng hydrogen peroxide sa exhaled air condensate ay napansin sa mga indibidwal na nagdurusa sa COPD (sa pamamagitan ng 22% pagkatapos ng 15 araw, sa pamamagitan ng 29% pagkatapos ng isang buwan at sa pamamagitan ng 35% pagkatapos ng dalawang buwan). Iminumungkahi nito ang mas mababang antas ng oxidative stress sa mga tisyu ng baga, lalo na mula sa mga immune cell tulad ng mga activated neutrophils at macrophage. Kapag kumukuha ng placebo, ang pagtaas sa H2O2 ay nabanggit, walang epekto sa pag-andar ng baga. Ang pagbaba sa antas ng hydrogen peroxide ay maaaring nauugnay sa isang pagtaas sa aktibidad ng glutathione peroxidase. Ang pang-araw-araw na paggamit ng 600 mg ng N-acetylcysteine ​​​​sa loob ng 10 buwan ay binabawasan ang pagdirikit ng mga neutrophil, habang ang pagkuha ng 8 linggo ay hindi epektibo. Ang mga corticosteroid ay may kabaligtaran na epekto, dahil pinipigilan nila ang pagdirikit ng 31% pagkatapos ng 8 buwang paggamit, ngunit sa huli ay nagpapataas ng pagdirikit pagkatapos ng 10 buwan. Ang pagbaba sa pagdirikit ay maaaring direktang nauugnay sa pagtaas ng konsentrasyon ng glutathione. Dahil ang pang-araw-araw na paggamit ng 600 mg ng N-acetylcysteine ​​​​ay binabawasan ang cell adhesion factor na ICAM-1 at IL-8, ang pagbaba sa dalawang salik na ito ay negatibong nauugnay sa pagtaas ng aktibidad ng glutathione peroxidase. Ang panandaliang pangangasiwa ng N-acetylcysteine ​​​​ay maaaring magdulot ng mga pagbabago sa mga respiratory biomarker, na nagmumungkahi ng pagsugpo sa oxidative stress sa mga tisyu ng baga. Iminumungkahi nito ang posibilidad ng therapeutic na paggamit ng N-acetylcysteine ​​​​sa COPD. Ang N-acetylcysteine ​​​​600 mg dalawang beses araw-araw sa loob ng 3 taon (BRONCUS study) ay hindi binabawasan ang rate ng pagkasira sa function ng baga. Napansin ng pag-aaral ng BRONCUS na ang N-acetylcysteine ​​​​ay hindi proteksiyon kapag kumukuha ng corticosteroids. Ito ay nagpapahiwatig na ang adjuvant therapy ay hindi epektibo. Ang pangmatagalang paggamit ng N-acetylcysteine ​​​​ay ipinakita na kapaki-pakinabang sa paggamot ng COPD, ngunit ang N-acetylcysteine ​​​​ay walang mga katangian ng adjuvant na may corticosteroids. Ito ay nagpapahiwatig na ang kapaki-pakinabang na epekto ng corticosteroids ay katulad ng epekto ng N-acetylcysteine, ngunit ang kumbinasyon ng dalawang gamot ay nagpapabuti sa epektong ito. Ang pang-araw-araw na paggamit ng 600 mg ng N-acetylcysteine ​​​​sa loob ng isang linggo (kasabay ng 40 mg ng prednisolone at 5 mg ng salbutamol) ay hindi nagpahayag ng anumang epekto ng N-acetylcysteine ​​​​sa paggana ng baga o mga sintomas ng inis sa mga taong dumaranas ng talamak COPD. Ang N-acetylcysteine ​​​​ay hindi epektibo sa paggamot ng talamak na COPD.

Autism

Nauugnay sa pagtaas ng rate ng oksihenasyon sa utak, dugo, at ihi. Ang N-acetylcysteine ​​​​ay may therapeutic effect sa mga taong may autism, dahil ang kundisyong ito ay nailalarawan sa mababang antas ng glutathione sa cerebellum (34.2%) at temporal cortex (44.6%) kumpara sa mga malulusog na tao. Ang autism ay nailalarawan din sa pamamagitan ng mga genetic na pagbabago sa glutathione pathway. Bilang karagdagan, ang mataas na antas ng glutamate ay hindi lubos na nakakaapekto sa patolohiya ng autism (ang mga antagonist ng glutamate ay nagpapagaan ng mga sintomas ng autism sa mga hayop). Ang suplemento na may N-acetylcysteine ​​​​ay binabawasan ang mataas na antas ng glutamate (isang mekanismo na nagbibigay-diin sa mga katangian ng anti-addiction). Ang N-acetylcystine ay nagpapabuti sa mga sintomas ng autism dahil sa mga katangian ng antioxidant nito, binabawasan din nito ang labis na antas ng glutamate sa utak; parehong mga antas ng oksihenasyon at mga antas ng glutamate ay abnormal na tumaas sa mga autistic na indibidwal kumpara sa mga malusog na kontrol. Ang isang case study ay nagpakita ng mga magagandang epekto ng N-acetylcysteine. Sa isang pilot study (double-blind) sa unang 4 na linggo, ang mga pasyente ay kumukuha ng 900 mg N-acetylcysteine ​​​​araw-araw, doble ang dosis (1800 mg) para sa susunod na 4 na linggo, triple ang dosis (2700 mg) para sa huling apat. linggo. Napag-alaman na ang N-acetylcysteine ​​​​ay nakapagpababa ng pakiramdam ng excitability (tulad ng sinusukat ng Deviant Behavior Test) pagkatapos ng 12 linggo sa mga autistic na pasyente, ngunit hindi nakaapekto sa alinman sa mga sukat ng ABC rating scale ng social responsibility. (SRS scale) o scale distortion ng tugon (RBS scale). Ang eksperimento ay ginagaya sa kalaunan sa mga autistic na indibidwal na ginagamot ng risperidone. Ang pang-araw-araw na paggamit ng 1200 g ng sangkap sa loob ng 8 linggo ay nag-ambag sa pagbawas sa pakiramdam ng pagpukaw lamang sa sukat ng ABC. Ang paunang ebidensya ay nagmumungkahi na ang N-acetylcysteine ​​​​ay maaaring mabawasan ang pakiramdam ng pagpukaw sa mga autistic na indibidwal, lalo na kapag sumasailalim sa therapy. Ngunit ang N-acetylcysteine ​​​​ay hindi gumagana sa anumang iba pang sintomas.

Sjögren's syndrome

Nabanggit ng isang pag-aaral na ang pagkuha ng N-acetylcysteine ​​​​ay nagpabuti ng mga sintomas ng mata ng Sjögren's syndrome sa pamamagitan ng pagbabawas ng pagkamayamutin at pagkatuyo ng mata, pati na rin ang pagbabawas ng masamang hininga at pagkauhaw.

Pakikipag-ugnayan sa mga sustansya

Naka-activate na carbon

Ang N-acetylcysteine ​​​​ay nabanggit na nagbubuklod sa uling sa bituka (96%). Sa kurso ng mga pag-aaral, natagpuan na sa pinagsamang pagkonsumo ng 100 g ng activated charcoal, ang pagsipsip ng N-acetylcysteine ​​​​(140 mg / kg) ay nabawasan ng 39% at ang pinakamataas na antas ng konsentrasyon ng plasma ay nabawasan ng 26 %. Ang pahayag na ito ay hindi ganap na sinusuportahan, dahil may ebidensya na ang 60 g ng activated charcoal ay hindi nakakaapekto sa kinetics ng 140 mg/kg N-acetylcysteine. Posible na ang N-acetylcysteine ​​​​ay nagbubuklod sa activated charcoal sa bituka (nagbubuklod ang activated charcoal sa mga lason at inaalis ang mga ito sa katawan). Samakatuwid, ang parehong mga sangkap ay hindi dapat gamitin nang magkasama.

Ethanol

Ang oxidative stress ay karaniwang sinusukat sa pamamagitan ng antas at aktibidad ng glutathione. Ang sabay-sabay na pangangasiwa ng N-acetylcysteine ​​​​at alkohol ay pumipigil sa pagbaba ng mga antas ng glutathione na dulot ng alkohol pagkatapos ng 4 na linggo at pagkatapos ng anim na buwan. Ang oxidative stress ay nakakaapekto rin sa atay, dugo, at tisyu ng utak. Bago ang simula ng eksperimento, ang mga daga ay na-injected ng ethyl alcohol, pagkatapos ay ang ethyl alcohol ay pinangangasiwaan kasama ng N-acetylcysteine. 15 araw pagkatapos ng pagsisimula ng paggamit ng N-acetylcysteine ​​​​, isang proteksiyon na epekto ng sangkap ay nabanggit, dahil natagpuan ang isang pagbawas sa oxidative stress sa atay. Ngunit kapag kumukuha ng N-acetylcysteine ​​​​pagkatapos itigil ang paggamit ng ethyl alcohol, ang proteksiyon na epekto ay mas mataas. Ang N-acetylcysteine ​​​​30 minuto bago ang dosis ng ethanol ay nagpapakita ng isang proteksiyon na epekto, habang ang N-acetylcysteine ​​​​4 na oras pagkatapos ng dosis ng ethanol ay nagpapalala sa pinsala. Napansin din ng pag-aaral na ito ang pagbawas sa lawak ng pinsala sa histological sa mga daga na dati nang ginagamot sa N-acetylcysteine. Ang paunang pangangasiwa (30 minuto) ng N-acetylcysteine ​​​​bago ang paglunok ng ethyl alcohol ay binabawasan ang antas ng pinsala sa atay sa mga daga, habang ang pangangasiwa ng N-acetylcysteine ​​​​4 na oras pagkatapos ng paglunok ng ethanol ay maaaring magpalala ng pinsala na dulot ng alkohol. Ang mitochondrial biogenesis sa mga daga (tulad ng sinusukat ng aktibidad ng gene ng PGC-1α) na pinahusay ng ethyl alcohol ay pinipigilan ng 1.7 g/kg N-acetylcysteine, habang binabawasan ng ethyl alcohol ang integridad ng istruktura at paggana ng mitochondria, anuman ang pagkilos ng N-acetylcysteine. Nalaman ng isang pag-aaral na sinusuri ang mitochondrial structure ng rat liver tissue na ang N-acetylcysteine ​​​​supplementation ay pinigilan ang ethanol-induced enhanced mitochondrial biogenesis ngunit malamang na hindi nagpoprotekta laban sa iba pang uri ng mitochondrial damage; ito ay nangyayari kasabay ng karaniwang pagbawas sa oxidative na pinsala.

Acetylcysteine ​​​​(ACC / Fluimucil): mga tagubilin para sa paggamit

Mga pahiwatig para sa paggamit

Talamak at talamak na brongkitis at bronchiolitis, bronchiectasis, cystic fibrosis, emphysema at iba pang mga sakit sa paghinga na may maraming makapal na mucus o mucopurulent discharge. Sa toxicology, ginagamit ito bilang panlunas sa labis na dosis. Ginagamit din ito para sa pangmatagalang mekanikal na bentilasyon sa paggamot ng pagkabigo sa paghinga, talamak at talamak na sinusitis, exudative otitis media, pati na rin bilang paghahanda para sa bronchography.

Acetylcysteine ​​​​(ACC / Fluimucil): contraindications

Ang pagiging hypersensitive sa alinman sa mga bahagi ng gamot, isang matinding pag-atake ng hika. Huwag gumamit o mag-ingat kapag gumagamit ng gamot sa mga pasyente na may aktibong peptic ulcer ng tiyan at duodenum. Ang pag-iingat ay dapat ding gawin sa mga matatandang pasyente na may malubhang pagkabigo sa paghinga, hika o esophageal varices. Hindi dapat gamitin sa mga pasyente na may pinababang expectorant na kakayahan sa kawalan ng respiratory physiotherapy. Ang malalaking dosis ng acetylcysteine ​​​​ bilang isang antidote ay maaaring paikliin ang oras ng prothrombin, dapat na subaybayan ang mga parameter ng coagulation. Ang amoy ng asupre ay hindi nagpapahiwatig ng pagbabago sa mga katangian ng gamot at tipikal ng mga aktibong sangkap na nilalaman ng gamot.

Acetylcysteine ​​​​(ACC / Fluimucil): pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot

Ang sabay-sabay na paggamit ng mga gamot sa ubo ay maaaring nauugnay sa pagpapanatili ng bihirang mucus sa bronchi. Ang sabay-sabay na paggamit sa nitroglycerin o nitrates ay nagpapataas ng kanilang vasodilating effect at platelet aggregation. Huwag gamitin ang gamot sa loob ng dalawang oras pagkatapos kumuha ng antibiotics, lalo na ang semi-synthetic penicillins, tetracyclines, cephalosporins at aminoglycosides (kapag gumagamit ng acetylcysteine ​​​​bilang isang antidote, ang mga pag-iingat na ito ay hindi kailangan). Walang nalalaman tungkol sa posibleng pakikipag-ugnayan ng acetylcysteine ​​​​sa amoxicillin, doxycycline, | erythromycin]], thiamphenicol at (tinataas ng acetylcysteine ​​​​ang pagtagos sa mga bronchial secretions). Ang mga solusyon na naglalaman ng acetylcysteine ​​​​ay hindi dapat ihalo sa iba pang mga gamot.

Mga side effect ng Acetylcysteine ​​​​(ACC / Fluimucil)

Pagduduwal, pagsusuka, heartburn, pagtatae, sakit ng ulo, ingay sa tainga, matubig na paglabas ng ilong, stomatitis. Minsan ang isang reaksiyong alerdyi ay ipinakita sa pamamagitan ng isang sugat sa balat sa anyo ng isang makati na pantal. Kapag kumukuha ng malalaking dosis, maaaring mayroong pagpapalawak ng mga daluyan ng dugo at isang matalim na pamumula ng mukha, pati na rin ang labis na pagnipis ng mucopurulent secretions (lalo na sa mga pasyente na may hindi sapat na ubo reflex). Napakabihirang, sa paunang panahon ng paggamit ng droga, ang bronchoconstriction, mucus hypersecretion, at isang matalim na tuyong ubo ay maaaring maobserbahan. Sa proseso ng pagkuha ng gamot sa pamamagitan ng paglanghap, ang bronchospasm at igsi ng paghinga ay maaaring maobserbahan, lalo na sa mga pasyente na may hika. Ang pagiging hypersensitive sa acetylcysteine ​​​​ay maaaring humantong sa pamamaga ng mauhog lamad ng bibig at ilong.

Pagtuturo ng Acetylcysteine

Ang Acetylcysteine ​​​​ay isang mucolytic, expectorant at detoxifying na gamot. Ang lahat ng mga epektong ito ay dahil sa pagkakaroon ng isang libreng sulfhydryl group sa kemikal na istraktura nito, na sumisira sa mga bono ng disulfide sa acidic sputum mucopolysaccharides, binabawasan ang lagkit ng mucous secretion at pinipigilan ang polymerization ng mucoproteins. Ang gamot na ito ay nagpapalabnaw ng malapot na plema sa parehong oras, na makabuluhang pinapataas ang dami nito (sa ilang mga kaso, ang paggamit nito ay nangangailangan ng paggamit ng isang electric suction upang maiwasan ang "pagbaha" ng mga baga, lalo na sa mga sanggol). Mayroon din itong aktibong stimulating effect sa mucosal cells, pinatataas ang synthesis ng glutathione at pinasisigla ang mga proseso ng detoxification. Ang mga anti-namumula na katangian ng Acetylcysteine ​​​​ay dahil sa pagsugpo sa pagbuo ng mga reaktibo na metabolite ng oxygen at mga libreng radical, na nagiging sanhi ng pag-unlad ng talamak at talamak na pamamaga sa tissue ng mga baga at mga daanan ng hangin.

Kapag kinuha nang pasalita, ang Acetylcysteine ​​​​ay mahusay na nasisipsip, ngunit ang bioavailability ng gamot na ito ay medyo mababa (10%), dahil sa katotohanan na kapag dumadaan sa atay, ito ay na-deacetylated (na-metabolize) kasama ang kasunod na pagbuo ng cysteine. Ang maximum na konsentrasyon ng gamot na ito sa plasma ay naabot sa loob ng isa hanggang tatlong oras, at ang pagbubuklod sa mga protina ng plasma ay 50%. Ang acetylcysteine ​​​​ay matatagpuan sa amniotic fluid, na nauugnay sa mahusay na pagtagos nito sa pamamagitan ng placental barrier. Ang gamot na ito sa anyo ng mga hindi aktibong metabolite ay pinalabas pangunahin ng mga bato (bilang diacetylcysteine ​​​​at inorganic sulfates), at ang bahagi ay pinalabas nang hindi nagbabago ng bituka.

Ang acetylcysteine ​​​​ay ginagamit sa therapeutic, pediatric practice at otolaryngology para sa mga sakit ng bronchopulmonary system at ENT organs, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng mahirap na paghihiwalay ng plema o mucous (mucopurulent secretion) dahil sa isang binibigkas na proseso ng pamamaga upang maibsan ang isang hindi produktibong nakakainis na ubo, manipis. isang malapot na pagtatago at ibahin ang anyo ng isang hindi produktibong ubo na basa, na sinusundan ng paglabas ng plema.

Ang acetylcysteine ​​​​o ang mga analogue nito ay inireseta para sa bronchitis, tracheitis, bronchiolitis, laryngotracheitis, pneumonia, bronchiectasis, bronchial hika, cystic fibrosis at iba pang congenital pathologies ng baga at respiratory tract. Bilang bahagi ng kumplikadong therapy para sa abscess ng baga, mga interstitial na sakit ng bronchopulmonary system, emphysema at atelectasis ng mga baga, na kung saan ay nailalarawan sa pagkakaroon ng bronchial obstruction dahil sa pagkakaroon ng isang mauhog na plug. At din para sa mga nagpapaalab na sakit sa otolaryngology: catarrhal at purulent otitis, sinusitis (sinusitis, frontal sinusitis at ethmoiditis). Ang gamot na ito ay malawakang ginagamit sa postoperative at post-traumatic na mga kondisyon upang alisin ang malapot na pagtatago mula sa respiratory tract.

Ang acetylcysteine ​​​​ay isang antidote sa paracetamol at ginagamit para sa pagkalason sa droga at labis na dosis ng paracetamol.

Mga analogue ng acetylcysteine

Ang mga analogue ng Acetylcysteine ​​​​ay mga paghahanda na may pangunahing aktibong sangkap, na acetylcysteine: ACC, Fluimucil, Mukonex, Mukomist, Acestin, pati na rin ang Rinofluimucil nasal spray, na mayroong acetylcysteine ​​​​at tuaminoheptane sulfate sa komposisyon nito.

Contraindications sa pagkuha ng Acetylcysteine ​​​​at mga analogue nito

Ang mga kontraindikasyon sa paggamit ng Acetylcysteine ​​​​ay:

• Mga sakit ng gastrointestinal tract, na nailalarawan sa pagkakaroon ng mga erosions o ulcerative na proseso sa talamak na yugto (peptic ulcer ng tiyan at / o duodenum, Crohn's disease);
• ang pagkakaroon ng hemoptysis at pulmonary bleeding sa kasaysayan;
• hypersensitivity sa aktibong aktibong sangkap (acetylcysteine) o iba pang pantulong o formative na bahagi ng gamot;
• paggagatas at pagbubuntis;
• edad ng mga bata: ang mga batang wala pang dalawang taong gulang ay hindi gumagamit ng gamot sa anyo ng mga butil para sa paghahanda ng isang solusyon sa isang dosis na 100 mg at 200 mg, mga batang wala pang anim na taong gulang - Acetylcysteine ​​​​​​sa anyo ng granules sa isang dosis ng 200 mg at mga bata sa ilalim ng labing-apat na taong gulang - isang gamot sa isang dosis ng 600 mg.

Maingat at sa ilalim ng patuloy na dynamic na pangangasiwa ng dumadating na manggagamot, ang gamot na ito ay inireseta sa mga pasyente na may esophageal varicose veins, mga sakit ng adrenal glands, bronchial hika, at atay at / o kidney failure.

N-acetylcysteine

Ang N-Acetylcysteine ​​​​ay kasingkahulugan ng pangalan ng gamot na Acetylcysteine, na may pinaikling anyo ng pangalang ACC.

Acetylcysteine ​​​​para sa paglanghap

Depende sa anyo ng paglabas, ang Acetylcysteine ​​​​ay ginagamit nang pasalita (bilang isang solusyon na inihanda mula sa mga butil), parenterally (in / in, in / m), paglanghap, lokal o endobronchially. Ang regimen ng dosis ay indibidwal at depende sa edad ng pasyente, ang nosological form ng sakit at ang pangkalahatang kondisyon ng pasyente.

Ang paglanghap Acetylcysteine ​​​​ay inireseta ng isang ampoule (300 mg) mula isa hanggang dalawang beses sa isang araw sa pamamagitan ng isang nebulizer o iba pang kagamitan sa paglanghap (maliban sa mga steam-moist inhaler) sa loob ng lima hanggang sampung araw, na may talamak na proseso at cystic fibrosis, ang gamot na ito ay maaaring inireseta at mas mahabang kurso.

Presyo ng acetylcysteine

Ang average na halaga ng gamot na Acetylcysteine ​​​​o ang mga analogue nito ay 130-300 rubles, depende sa anyo ng paglabas, tagagawa at dosis.

Mga pagsusuri sa acetylcysteine

Ang acetylcysteine ​​​​ay malawakang ginagamit sa klinikal na kasanayan bilang expectorant at anti-inflammatory synthetic na gamot. Sa kurso ng mga klinikal na pag-aaral, ang mga bagong mekanismo ng pagkilos ng pharmacological nito ay natukoy na ngayon - ang antioxidant, glutathione-replacement at detoxifying effect ng N-AC. Ang katotohanang ito ay ginagawang posible na magreseta nito para sa paggamot ng mga pagkalasing ng iba't ibang etiologies, lalo na sa mga kaso ng pagkalason sa acetaminophen o heavy metal salts (lead) sa kaso ng mga nakakalason na reaksyon sa pangangasiwa ng mga radiopaque substance at bilang isang adjuvant sa chemotherapy. Ang acetylcysteine ​​​​ay ginagamit din para sa pag-iwas at paggamot ng cardiovascular pathology (arterial hypertension at atherosclerosis). Sa ngayon, pinag-aaralan ng WHO clinical trial registry ang bisa ng N-acetylcysteine ​​​​sa cardiac surgery, ang paggamot ng contrast-induced nephropathy, oncological disease at diabetes mellitus.

Ang mga may-ari ng patent RU 2549433:

Ang imbensyon ay nauugnay sa isang paraan para sa paggamot sa isang mammal na may endometriosis. Kasama sa pamamaraang ito ang pulsed o pasulput-sulpot na oral administration sa loob ng 3-5 magkakasunod na araw na sinusundan ng 2-4 na araw na pahinga o para sa 1-3 magkakasunod na araw na sinusundan ng 1-2 araw na pahinga ng komposisyon ng parmasyutiko na naglalaman ng N-acetyl-L-cysteine, sa loob ng isang panahon ng hindi bababa sa dalawang buwan. Ang N-acetyl-L-cysteine ​​​​sa pamamaraang ito ay ibinibigay sa isang dosis na 20 hanggang 90 mg/kg/araw. Ang sinasabing paraan ay nagbibigay ng mas makabuluhang epekto sa mga sintomas ng endometriosis kumpara sa tradisyonal na pang-araw-araw na pangangasiwa ng N-acetyl-L-cysteine. 10 z.p. f-ly, 7 ill., 2 tables, 3 pr.

LARANGAN NG IMBENTO

Ang kasalukuyang imbensyon ay nauugnay sa isang komposisyon ng parmasyutiko na naglalaman ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​na kapaki-pakinabang sa paggamot ng endometriosis at mga indikasyon na nauugnay sa endometriosis.

Ang Endometriosis ay ang pangatlong nangungunang sanhi ng gynecological hospitalization sa United States, at nakakaapekto sa humigit-kumulang 14 na milyong kababaihan sa Europe. Ang malawakang ginagamit na mga rate ng saklaw ng endometriosis ay kinabibilangan ng 5-10% ng lahat ng kababaihan sa edad ng reproductive at 30-40% ng lahat ng kababaihang may mga problema sa pagkabaog. Ito ay isang sakit na nailalarawan sa pamamagitan ng pagkakaroon sa labas ng uterine cavity ng tissue na histologically identical sa endometrium, iyon ay, ang lamad na naglinya sa loob ng mammalian uterus. Ang abnormal na lokasyong tissue na ito ay nagiging mga paglaki o lesyon (tinatawag ding implants o nodules) na tumutugon sa menstrual cycle sa parehong paraan na ginagawa ng uterine endometrial tissue: bawat buwan, ang tissue ay lumalaki, nasisira, at nahuhulog. Habang ang menstrual blood ay umaagos palabas ng matris, ang dugo at tissue na ibinubuhos mula sa endometrial growths ay walang paraan. Ito ay humahantong sa panloob na pagdurugo, avulsion ng mga daluyan ng dugo at tissue mula sa mga sugat, at kasunod na talamak na pamamaga.

Ang dalawang pinakakaraniwang sintomas ng endometriosis ay pananakit at kawalan ng katabaan. Maaaring kabilang sa mga sintomas ang: dysmenorrhea, na pananakit bago o pagkatapos ng regla, at pananakit habang o pagkatapos ng pakikipagtalik; talamak na pelvic o mas mababang likod at sakit sa bituka; mabibigat na regla o spotting at pagdurugo sa pagitan ng regla; masakit na pagdumi o masakit na pag-ihi sa panahon ng regla; kawalan ng katabaan.

Ang sanhi ng endometriosis ay kasalukuyang hindi alam, at ilang mga teorya ang iminungkahi upang bigyang-katwiran ang ectopic migration at implantation ng endometrial cells. Ang kamakailang data ay nagtatag ng isang link sa pagitan ng paglitaw ng endometriosis at ang binagong estado ng tissue ng pinagmulan: ang eutopic endometrium. Mayroong lumalagong paniniwala sa sining na ang hindi makontrol na paglipat, pagtatanim, at paglaki ng mga endometrioma ay nagmumula sa mga karamdaman sa eutopic endometrial cells.

Sa kasalukuyan ay walang lunas para sa endometriosis. Mayroong maraming mga opsyon sa paggamot, at may mga paraan upang mabawasan ang mga sintomas na dulot ng kundisyong ito. Maliban sa paggamit ng analgesics para sa paggamot ng sakit, ang paggamot ng endometriosis ay pangunahing nauugnay sa pagsugpo sa paggana ng ovarian sa pagtatago ng mga estrogen, at dahil dito ang mga hormonal na paggamot sa iba't ibang mga paksa, hanggang sa induction ng menopause sa karamihan. malubhang kaso. Ang operasyon ay ginagamit upang alisin ang mga endometrioma, adhesions, peritoneal implants, at malalim na sugat na matatagpuan sa rectovaginal septum o sa ibang lugar (ibig sabihin, pantog, bituka) at para mapawi ang sakit. Gayunpaman, ang mga relapses ay nangyayari kapwa pagkatapos ng therapeutic at surgical treatment. Ang mga kabataang babae na may endometriosis ay kadalasang nahaharap sa mahihirap na desisyon tungkol sa kanilang pagpaparami sa hinaharap. Ang mga hormonal na paggamot na idinisenyo upang sugpuin ang paggana ng ovarian ay hindi tugma sa pagbubuntis.

Ang N-acetyl-L-cysteine ​​​​(mula dito ay tinutukoy bilang NAC) ay isang kilalang gamot na pangunahing ginagamit bilang isang mucolytic agent at sa paggamot ng pagkalason ng paracetamol. Sa mga nakalipas na taon, kinilala rin ito para sa iba pang mga kapaki-pakinabang na katangian tulad ng mga anti-inflammatory at anti-proliferative effect, at iminungkahi para sa paggamot ng ilang iba't ibang mga karamdaman at sintomas tulad ng schizophrenia, diabetes, at cancer.

Ang mga nakaraang pag-aaral na sinusuri ang mga mekanismo ng molekular na pinagbabatayan at nauugnay sa endometriosis ay nagmungkahi na ang tumaas na mga rate ng paglaganap ng cell sa endometriosis ay maaaring udyok ng oxidative stress sa endometriotic tissue na dulot ng mga libreng radical o ROS (reactive oxygen species - reactive oxygen species). Kaya, ito ay hypothesized na ang mga bagong therapeutic na diskarte para sa endometriosis ay maaaring batay sa mga antioxidant at ROS acceptors tulad ng NAC.

DATING SINING

Charlotte Ngo et al. iminungkahi (The American Journal of Pathology (2009), Vol. 175, No. I, pahina 225-234) na ang oxidative stress ay maaaring mag-udyok o mapahusay ang paglaganap ng endometrioid cell sa endometriosis. Samakatuwid, ang mga antioxidant tulad ng NAC ay iminungkahi para sa paggamot ng endometriosis. Ang mga pag-aaral sa mga pangunahing linya ng cell mula sa mga pasyente na may endometriosis pati na rin sa isang modelo ng mouse na itinanim sa human-derived endometrioid tissue ay nagpakita na ang NAC ay tinanggal ang mga palatandaan ng oxidative stress pati na rin ang pagtaas ng paglaganap sa kani-kanilang mga modelo. Kaya, iminungkahi na ang mga antioxidant tulad ng NAC ay maaaring gamitin bilang isang ligtas at epektibong paggamot para sa endometriosis.

Nastaran Foyouzi et al. iminungkahi din (Fertility and Sterility (2004), Vol. 82, Suppl. 3, pahina 1019-1022) na ang mga antioxidant tulad ng NAC ay maaaring gamitin upang gamutin ang endometriosis. Inilalarawan ng artikulo ang isang in vitro na pag-aaral kung saan ang mga cell na nakahiwalay sa malulusog na paksa pati na rin ang mga pasyenteng may endometriosis ay ginagamot ng isa pang antioxidant, gaya ng NAC. Pinipigilan ng lahat ng antioxidant ang paglaganap ng endometrial stromal cell.

Sa Yan Wo at Sun-Wei Guo (Gynecologic and Obstetric Investigation (2006), Vol.62, No. 4, pahina 193-205; European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, (2008), Vol.137, pahina 198 -203); patent application US 2007/0287676 A1) ay nag-imbestiga sa epekto ng NAC sa paglaganap at pag-aresto sa cell cycle sa walang kamatayang endometrial stromal cells ng tao at inihambing sa ibang mga ahente na iminungkahi para sa paggamot ng endometriosis. Ang NAC ay ipinakita na may epekto sa parehong paglaganap at pag-aresto sa cell cycle, kahit na hindi binibigkas bilang histone deacetylase inhibitors.

Sa isang pag-aaral ni S. Estany et al. (Journal of Reproductive Immunology (2007), Vol. 75, pahina 1-10) ipinakita na ang aktibidad ng antioxidant ng NAC at iba pang antioxidant agent sa endometrial cells sa kultura ay nagpabuti ng viability ng oxidized cells sa pamamagitan ng pagpigil sa H 2 O 2 -induced cellular cytotoxicity.

Kabilang sa iba pang nauugnay na naunang sining ang US 2003/0190381 A1, WO 2004/096206 A2, US 6239137 B1, US 2003/0119875 A1, US 2004/0014672 A1 at WO 2002/028.

Ang iba pang naunang sining na naglalarawan sa molecular action ng NAC sa paggamot ng cancer ay kinabibilangan ng T. Parasassi, et. al. (Cell Death and Differentiation (2005), Tomo 12, Blg. 10, pahina 1285-1296); E. K. Krasnowska et. al. (Free Radicals Biology and Medicine 2008, 45(11): 1566-72) at A.C. Gustafsson et. al. (BMC Cancer (2005), 5:75).

MGA BAGAY NG IMBENTO

Ang klinikal na kinalabasan ng paggamot ng NAC sa endometriosis, ayon sa mga imbentor, ay hindi pa natukoy sa naunang sining, at hindi rin iminungkahi ang isang epektibong regimen para sa paggamot ng endometriosis o ang paggamit ng NAC para sa paggamot ng mga indikasyon na nauugnay sa endometriosis.

Samakatuwid, ang pangunahing layunin ng kasalukuyang imbensyon ay upang magbigay ng solusyon sa problema ng pagkuha ng komposisyon ng parmasyutiko na naglalaman ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​(NAC) para sa paggamot ng endometriosis at mga indikasyon na nauugnay sa endometriosis sa mga tao at mammal. Ang isang aspeto ng layuning ito ay magbigay ng komposisyong parmasyutiko na naglalaman ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​(NAC) para magamit sa isang epektibong regimen ng dosis para sa paggamot ng endometriosis at mga sintomas na nauugnay sa endometriosis sa mga mammal, kabilang ang mga tao.

BUOD NG IMBENSYON

Iminungkahi na ang NAC ay maaaring gamitin sa mga nobelang therapeutic na estratehiya para sa endometriosis batay sa paggamit nito bilang isang antioxidant at ROS scavenger. Ang mga may-akda ng kasalukuyang paglalarawan ay nagpapakita na ang NAC ay nagpapahiwatig ng mga pagbabago sa molekular at cellular na hindi lamang pumipigil sa paglaganap, ngunit hinihimok din ang pagkita ng kaibahan ng may sakit na tisyu na nauugnay sa normal na tisyu.

Ang mga natuklasan na ito ay humantong sa kasalukuyang mga imbentor na magmungkahi ng isang bagong reseta para sa NAC sa paggamot ng endometriosis at mga indikasyon na nauugnay sa endometriosis sa isang pasyente ng tao o mammalian. Bukod sa? iminungkahing hanay ng mga epektibong dosis ng NAC sa paggamot ng endometriosis. Sa isang sagisag ng kasalukuyang imbensyon, ang iniresetang regimen sa paggamot ay maaaring gamitin, halimbawa, upang kontrolin ang dalas at tindi ng mga sintomas ng pananakit (dysmenorrhea, dyspareunia, at acyclic chronic pelvic pain), upang bawasan ang laki ng endometriotic lesions, sa kalaunan ay nawawala. , upang mabawasan ang pag-ulit pagkatapos ng operasyon, at/o upang mapabuti ang pagpapabunga. Ang mga side effect ng paggamot na ito ay halos wala at, sa partikular, ang paggamot na ito ay hindi pumipigil sa pagbubuntis.

Ang kasalukuyang imbensyon ay nagbibigay ng komposisyong parmasyutiko na naglalaman ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​para gamitin sa paggamot ng isang mammal, kabilang ang isang tao na may endometriosis, kung saan ang komposisyon ay inilaan para sa pulsed o paulit-ulit na oral administration, sa loob ng isang panahon ng dalawang buwan o higit pa, N-acetyl -L-cysteine ​​​​sa dosis na 20 hanggang 90 mg/kg/araw bawat araw, kapag pinangangasiwaan.

Sa isang sagisag ng imbensyon, mayroong ibinigay na komposisyon ng parmasyutiko na binubuo ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​para sa paggamit sa itaas, kung saan ang komposisyon ay nilayon na ibigay sa loob ng 3-5 magkakasunod na araw na sinusundan ng 2-4 na araw na pahinga. . Sa isa pang embodiment, ang komposisyon ng parmasyutiko na binubuo ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​ay nilayon na ibigay sa loob ng 1-3 magkakasunod na araw na sinusundan ng 1-2 araw na pahinga.

Sa isang sagisag ng pag-imbento, mayroong ibinigay na komposisyon ng parmasyutiko na naglalaman ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​para sa paggamit sa itaas, kung saan ang komposisyon ay inilaan upang mangasiwa ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​sa isang dosis na 30 hanggang 60 mg/kg/araw sa araw ng pangangasiwa. Sa isa pang embodiment, ang komposisyon ng parmasyutiko ay para sa pangangasiwa ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​sa isang dosis na 30 hanggang 45 mg/kg/araw sa araw ng pangangasiwa.

Sa isang sagisag ng imbensyon, isang komposisyon ng parmasyutiko na binubuo ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​ay ibinigay para sa paggamit na inilarawan sa itaas, kung saan ang komposisyon ng parmasyutiko ay protektado mula sa liwanag. Sa isa pang sagisag, ang komposisyon ng parmasyutiko ay isang tabletang nalulusaw sa tubig. Sa isa pang embodiment, ang komposisyon ng parmasyutiko ay naglalaman ng sodium bikarbonate. Sa isang sagisag, ang komposisyon ng parmasyutiko ay isang mabagal na pormulasyon ng paglabas at/o isang protektor ng o ukol sa sikmura.

Sa isang embodiment, ang imbensyon ay nagbibigay ng komposisyong parmasyutiko na naglalaman ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​para magamit sa paggamot ng sakit na dulot ng endometriosis. Sa isa pang embodiment, ang komposisyon ng parmasyutiko ay para sa paggamit sa paggamot ng kawalan ng katabaan na dulot ng endometriosis. Sa isa pang embodiment, ang komposisyon ng parmasyutiko ay para sa paggamit sa pre-treatment ng mga mammal na may endometriosis bago ang laparoscopy o operasyon. Sa isang embodiment, ang komposisyon ng parmasyutiko ay para gamitin sa paggamot ng mga mammal na may endometriosis kasunod ng laparoscopy o operasyon upang maiwasan ang pag-ulit.

Sa isang aspeto ng imbensyon, may ibinigay na paraan ng paggamot sa isang mammal na may endometriosis na binubuo ng pasalitang pagbibigay ng komposisyon ng parmasyutiko na binubuo ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​sa nasabing mammal sa isang pulsed o intermittent na regimen sa loob ng dalawang buwan o higit pa sa N-acetyl-L-cysteine. sa isang dosis na umaabot mula 20 hanggang 90 mg/kg/araw bawat araw kapag ibinibigay. Sa isang sagisag ng pamamaraan, ang komposisyon ng parmasyutiko ay ibinibigay sa loob ng 3-5 magkakasunod na araw na sinusundan ng 2-4 na araw na walang pasok. Sa isa pang embodiment, ang komposisyon ng parmasyutiko ay pinangangasiwaan sa loob ng 1-3 magkakasunod na araw, na sinusundan ng 1-2 araw na pahinga.

Sa isang sagisag ng pamamaraan, ang dosis ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​ay 30 hanggang 60 mg/kg/araw sa araw ng pangangasiwa. Sa isa pang sagisag ng pamamaraan, ang dosis ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​ay 30 hanggang 45 mg/kg/araw sa araw ng pangangasiwa.

Sa isang embodiment, ang paraan ay para sa paggamot ng sakit na dulot ng endometriosis. Sa iba pang mga embodiment, ang pamamaraan ay para sa paggamot ng kawalan ng katabaan dahil sa endometriosis, para sa pre-treatment ng mga mammal na may endometriosis bago ang laparoscopy o operasyon, o para sa paggamot pagkatapos ng laparoscopy o operasyon, upang maiwasan ang pag-ulit ng mga endometrioid lesyon.

MAIKLING PAGLALARAWAN NG GRAPHICS

Ang kasalukuyang imbensyon ay ipapaliwanag nang mas detalyado sa sumusunod na paglalarawan, na may pagtukoy sa mga kasamang guhit, kung saan:

Ipinapakita ng Figure 1 ang inhibitory effect ng NAC sa paglaki ng endometrioid lesions sa mga daga gaya ng ipinakita sa Halimbawa 1. Average na kabuuang timbang ng control (n=10) at NAC-treated (n=10) na mga hayop, 21 araw pagkatapos ng implantation, na may standard pagkakamali . Kahalagahan p<0,05. Во вставках над гистограммами воспроизведены типичные картины эндометриом для контроля (А) и обработки NAC (В). Полоска: 1 см;

Ang Figure 2A ay nagpapakita ng mga huwarang semi-quantitative RT-PCR (real-time na polymerase chain reaction) na mga gel tulad ng ipinakita sa Halimbawa 1. Ipinapakita ng Figure 2B ang pinababang pagpapahayag ng COX-2 at MMP-9 sa mga cyst ng NAC-treated na daga gaya ng ipinakita sa Halimbawa 1 Semi-quantitative RT-PCR values ​​na na-average mula sa 5 control at 5 NAC-treated na daga na may karaniwang error;

Ang Figure 3 ay nagpapakita ng E-cadherin translocation sa mga cyst ng NAC-treated na daga gaya ng ipinakita sa Halimbawa 1. Mga kinatawan na larawan ng E-cadherin immunostaining sa endometriomas mula sa control (A at B) at NAC-treated na mice (C at D). Sa mga control sample, ang diffuse brownish staining ay maaaring maobserbahan sa buong cytoplasm ng epithelial cells, habang sa NAC-treated samples, ang paglamlam na ito ay malinaw na limitado sa antas ng mga cell-cell contact. Pagpapalaki ng orihinal na 40x;

Ang 4 ay nagpapakita ng attenuated na Cox-2 staining sa mga cyst mula sa NAC-treated na mga hayop tulad ng ipinakita sa Halimbawa 1. Mga larawan ng kinatawan ng immunohistochemical staining ng mga cyst mula sa control mice (A-C) at mula sa NAC-treated na mice (D-F). Sa mga control sample, ang isang kapansin-pansing presensya ng brownish na kulay ay nakita sa ilang mga lugar, habang halos hindi ito matukoy sa mga sample na ginagamot ng NAC. Pagpapalaki ng orihinal na 40x;

Ang Figure 5 ay nagpapakita ng attenuated na paglamlam ng Ki-67 sa mga cyst ng NAC-treated na mga hayop tulad ng ipinakita sa Halimbawa 1. Mga larawan ng kinatawan ng immunohistochemical staining ng mga cyst mula sa control mice (A-C) at NAC-treated na mice (D-F). Ang mga arrow ay tumuturo sa mga mantsang, dumadami na mga selula. Pagpapalaki ng orihinal na 40x;

6 ay isang eskematiko na representasyon ng naunang sining na nagpapakita ng ilang mga mekanismo sa trabaho kapag ang paglaganap ng mga selula, na ipinakita ng mga selula ng kanser, ay ginagamot sa NAC. Ang mga mekanismong ito ay nabawasan sa terminal cell differentiation. Ang mga halimbawa ng kasalukuyang paglalarawan ay nagpapakita rin na ang ilan sa mga epektong ito ay nangyayari rin kung ang NAC ayon sa kasalukuyang imbensyon ay ginagamit upang gamutin ang endometriosis;

7 ay nagpapakita ng mga resulta ng isang paunang klinikal na pag-aaral na isinagawa sa isang kabuuang 64 kababaihan, 33 NAC ginagamot at 31 hindi ginagamot na mga kontrol. Ang pagbabago sa laki ng cyst pagkatapos ng tatlong buwan ng paggamot sa NAC ay sinusukat ng ultrasound bilang pinakamataas na diameter. Sa figa ay ipinapakita ang pagbabago sa laki ng mga cyst sa ganap na bilang sa mga ginagamot na pasyente at mga kontrol. Ipinapakita ng 7B ang parehong paghahambing bilang isang pagbabago sa porsyento.

DETALYE NA PAGLALARAWAN NG IMBENTO

NAC sa pangkalahatan

Ang N-acetyl-L-cysteine ​​​​(NAC) ay isang kilalang maliit na molekula na parmasyutiko na gamot na may pormula ng kemikal

Ang mga katangian ng NAC ay pangunahing nauugnay sa pangkat ng thiol nito, na ginagawang epektibo ito sa karamihan ng mga biochemical pathway na kinasasangkutan ng tripeptide glutathione (GSH), na nasa lahat ng mga tisyu ng tao sa medyo mataas na konsentrasyon, kahit na higit sa 10 mM. Ang Cysteine ​​​​ay talagang kabilang sa tatlong amino acid na naglalaman ng GSH, kaya ang NAC ay itinuturing na pasimula ng GSH kasama ang deacetylated cysteine ​​​​nito. Ang NAC ay naging at malawak pa ring ginagamit bilang isang mucolytic agent kapag ang mode ng pagkilos ay karaniwang nauugnay sa redox degradation ng mga sensitibong cysteine ​​​​disulfide bridges sa mucus protein. Sa katunayan, ang NAC ay kasangkot sa kumplikadong redox cycle ng mga grupo ng thiol, kung saan kumikilos ang ilang mga enzyme. Sa katunayan, ang cycle ng pagbuo at pagkasira ng disulfide, ang pangkalahatang mekanismo kung saan ang aktibidad ng protina at cell signaling ay kinokontrol, ay may pambihirang kahalagahan sa physiological. Ang mga enzyme tulad ng protina tyrosine phosphatases at tyrosine kinases, halimbawa, ay gumaganap ng mga pangunahing papel sa kontrol ng cell cycle, paglaganap ng cell at pagkita ng kaibhan, at marami sa mga ito ay kinokontrol ng redox na estado ng kanilang mga cysteine.

Sa pangkalahatan, bagama't ang mga detalyadong mekanismo ng pagkilos ay hindi pa malinaw na naipaliwanag, ang NAC ay lumilitaw na kumilos sa lahat ng mga biochemical pathway kung saan kasangkot ang GSH. Ang mga enzyme at protina na ang aktibidad ay na-modulate ng GSH ay kumikilos sa ilang proseso, direkta man o sa pamamagitan ng isang network ng mga signaling pathway. Sa sitwasyong ito, maaaring kumilos ang NAC nang katulad ng GSH o maaaring mas epektibo pa kaysa sa GSH.

Ang GSH, halimbawa, ay kadalasang bumubuo ng mga conjugates na may mga reaktibong metabolite na nabuo ng paracetamol at nagtataguyod ng kanilang detoxification. Gayunpaman, kapag masyadong maraming paracetamol ang nainom, ang GSH ay nauubos at ang paracetamol metabolites ay nagsisimulang makipag-ugnayan sa mga cellular protein, na humahantong sa cell death. Sa paggamot ng lumilipas na pagkabigo sa atay pagkatapos ng pagkalason ng paracetamol, kumikilos ang NAC sa halip na GSH sa detoxification ng mga metabolite ng paracetamol. Ito ay pinaniniwalaan na ang NAC ay halos walang hindi kanais-nais na mga epekto, tulad ng ipinahiwatig din ng mataas na dosis ng NAC na ginagamit sa paggamot ng pagkalason ng paracetamol - siguro mga 40 g/araw para sa isang pasyente na tumitimbang ng 70 kg.

Hindi tulad ng GSH tripeptide, na maaaring masira na sa tiyan, ang simpleng molekula ng NAC ay malayang nagkakalat sa halos lahat ng mga tisyu at mga selula. Ang mga pag-aaral ng pharmacokinetic ng NAC ay natukoy ang pinakamataas na konsentrasyon ng plasma na naabot sa halos isang oras, na may isang pag-aalis ng kalahating buhay ng humigit-kumulang tatlong oras. Ang buong clearance ay nagaganap sa pagitan ng alas-sais at alas-dose.

NAC bilang isang antiproliferative, differentiating agent

Kamakailan, natuklasan ng mga imbentor na ang N-acetyl-L-cysteine ​​​​(NAC) ay may markang anti-proliferative na epekto sa mga selula ng kanser na epithelial na pinagmulan - ang parehong pinagmulan ng mga endometrial na selula (Cell Death and Differentiation 2005, 12(10): 1285-1296) . Bagama't ang kanser at endometriosis ay kadalasang hindi nauugnay na mga sakit, nagbabahagi sila ng ilang mga katangian na sa huli ay humantong sa mga imbentor sa ideya na ang NAC ay maaaring maging kapaki-pakinabang din sa paggamot ng endometriosis. Sa partikular, ang endometriosis, katulad ng kanser, ay isang proliferative na sakit, kahit na may ibang pinagbabatayan na mekanismo ng molekular at etiology. Ang mga obserbasyon na nakuha para sa kanser ay ipapakita sa detalyeng ito bilang isang kinakailangan para sa mga epekto ng NAC at bilang isang malamang na paraan ng pagkilos din sa endometriosis.

Ginamit ang NAC upang arestuhin ang paglaganap at mapukaw ang pagkita ng kaibahan sa dalawang linya ng adenocarcinoma cell at sa pangunahing normal na mga cell ng keratinocyte, lahat ng mga cell ng epithelial na pinagmulan. Sa mga sistemang ito, ang pagkita ng kaibahan ay nailalarawan sa morphologically, biochemically, at sa pamamagitan ng pagsusuri sa expression ng gene (ang pagsusuri sa expression ng gene ay malawak na sakop sa BMC Cancer 2005, 5: 75).

Sa isang pag-aaral sa kanser, ang antiproliferative effect ng NAC ay hindi nauugnay sa cell death o toxicity, ngunit sa halip ay nagresulta mula sa pag-activate ng isang physiological differentiation pathway, na maaaring ituring bilang isang normalisasyon ng mga cellular function na nauugnay sa tissue ng pinagmulan.

Bilang karagdagan sa pinababang paglaganap, nagbago din ang morpolohiya ng mga selula ng kanser na ginagamot ng NAC. Sa vitro, ang mga epithelial cell, kapag aktibong dumarami, ay nagpapakita ng hindi regular na morpolohiya—mesenchymal morphology—at kadalasang bumubuo ng ilang multicellular layer. Sa kabaligtaran, kapag ang mga cell ay sumasailalim sa isang proseso ng pagkita ng kaibahan sa istraktura at paggana ng kanilang panghuling target na tissue, sila ay humihinto sa paglaganap, ang kanilang morpolohiya ay nagiging regular na polygonal, ang bawat cell ay minsan ay mas makapal, at sila ay bumubuo ng isang monolayer ng mga katabing selula. Ang prosesong ito ay sinamahan ng tumaas na cell-cell at cell-substrate junctions, na naaayon sa paglipat mula sa isang lumalaganap na mesenchymal patungo sa isang malagkit, hindi gaanong mobile at naiibang phenotype.

Sa pangkalahatan, ang isang kumplikadong serye ng mga metabolic na pagbabago ay natagpuan pagkatapos ng pagdaragdag ng NAC sa mga selula ng kanser, na lahat ay nagresulta sa pag-aresto sa hindi makontrol na paglaganap at induction ng kanilang pagkita ng kaibahan ng terminal, tulad ng inilalarawan sa scheme na ipinapakita sa Fig.6.

Lalo na ang paggamot sa NAC ay nagdulot ng makabuluhang pagtaas sa mga cell-cell at cell-substrate adhesion complex. Ang hindi makontrol na paglaganap ay maaaring maiugnay sa isang estado kung saan ang mga cell ay nawalan ng contact inhibition at ang kanilang kakayahang tumugon sa mga signal ng pagkakaiba-iba. Ang mga cell na pumapasok sa pathway ng pagkita ng kaibahan ay nagpapakita ng isang markadong pagtaas sa mga cell-cell junction complex, at ang prosesong ito ay karaniwang tinutukoy din bilang pagsugpo sa pakikipag-ugnay. Ang ilang katibayan ay nagpapahiwatig na ang mga senyas sa mga cell na pumasok sa endpoint ng pagkita ng kaibhan ay bumubuo ng mga bahagi ng mga intercellular complex mismo. Ang mga koneksyon na ito ay isa ring landas para sa pagpapalaganap ng mga signal sa pagitan ng mga cell.

Ang mga migrating na cell, tulad ng mga endometrial cell sa endometriosis, ay dapat, bilang karagdagan sa pagkakaroon ng mas mababang halaga ng mga adhesion complex, ay mayroon at naglalabas ng sapat na aktibong matrix metalloproteinases, mga enzyme na idinisenyo upang sirain ang extracellular matrix, upang payagan ang paglipat sa pamamagitan ng extracellular matrix. sa modelong ito na mga epithelial cancers, natagpuan ng NAC na pigilan ang enzyme na ito, na nagmumungkahi na ang paglipat ng cell ay naantala. Gayundin, ang Halimbawa 1 ng pagsisiwalat na ito ay nagpapakita na ang NAC, kapag ginamit ayon sa kasalukuyang imbensyon para sa paggamot ng endometriosis, ay pinipigilan ang pagpapahayag ng matrix metalloproteinase 9 (MMP-9). Iminumungkahi nito na ang NAC ay maaaring makagambala sa paglipat ng cellular mula sa eutopic endometrium hanggang sa mga bagong implant (pag-iwas sa pag-ulit) at sa endometriotic tissue (pag-iwas sa karagdagang mga sugat).

Ang kilalang epekto ng NAC ay nauugnay din sa anti-inflammatory effect nito, ang dahilan ng pagdaragdag nito sa pamilya ng non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Ang profile ng expression ng gene ng mga cell na ginagamot ng NAC ay talagang nagpakita ng pagsugpo sa cyclooxygenase-2 (COX-2), ang induction na nauugnay sa mga nagpapasiklab na tugon. Gayundin, ang epektong ito ng NAC ay nakumpirma sa endometriotic tissue sa Halimbawa 1 ng pagsisiwalat na ito, na nagpapahiwatig na ang NAC ay maaari ding magpagaan ng mga sintomas na nauugnay sa pamamaga sa endometriosis.

Bilang isang halimbawa ng kakayahan ng NAC na baguhin ang signal transduction sa mga cell sa pamamagitan ng redox-responsive status ng cysteinees, ang enzyme non-receptor tyrosine kinase c-Src ay pinag-aralan sa isang in vitro model ng colon carcinoma (CaCo-2) at ovarian carcinoma (OVCAR-3) cells (Free Radicals Biology and Medicine 2008, 45(11): 1566-72). Ang c-Src ay kasangkot sa proliferation/differentiation switch at aktibo sa assembly/disassembly ng mga nauugnay na complex at cytoskeletal organization. Ang kinase na ito ay upregulated at overexpressed sa isang bilang ng mga kanser ng tao, lalo na sa colon at ovarian carcinomas. Ang isang kapansin-pansing internasyonal na pagsisikap sa pagbuo ng gamot ay talagang nakadirekta sa paghahanap ng mga tiyak na inhibitor ng c-Src. Sa halip, napag-alaman na sa pamamagitan lamang ng paggamot sa mga selula ng adenocarcinoma na may NAC, ang layunin ng pagsugpo sa c-Src ay maaaring makamit sa pamamagitan ng isang mekanismo na may kaugnayan sa redox transitions sa mga sensitibong cysteine ​​​​resdues sa c-Src, na may kakayahang "i-off" ang kinase na ito. , inihahatid ito sa mga endolysosome, kung saan ito nakaimbak o nawasak. Kaya, ang NAC, na nag-udyok sa pagkita ng kaibahan ng terminal sa mga cell ng adenocarcinoma, ay nauugnay sa pagbagsak ng c-Src. Kapansin-pansin na ang aktibidad ng kinase na ito ay tila mahalaga sa panahon ng decidual phase ng endometrial cell cycle, kaya nagmumungkahi na ang deregulasyon nito ay kasangkot sa endometriosis (Endocrine Journal, 2008, 55(5): 795-810).

NAC at endometriosis

Tulad ng ipinaliwanag sa nakaraang seksyon, dati itong iminungkahi na ang NAC ay maaaring magamit sa mga nobelang therapeutic na diskarte para sa endometriosis batay sa paggamit nito bilang isang antioxidant at ROS scavenger. Sa mga pag-aaral ng epithelial cancer na inilarawan sa itaas, natuklasan ng kasalukuyang mga imbentor na ang NAC ay may ilang kapaki-pakinabang na epekto maliban sa antioxidant at ROS acceptor effects sa epithelial cancer cells, at ang mga naturang epekto ay magiging kapaki-pakinabang din sa paggamot ng mga endometrioid cells, kung ang mga endometrioid cell ay tumugon. sa parehong paraan. Sa partikular, inaasahan na ang antiproliferative at pagkakaiba-iba ng mga epekto ng NAC na natagpuan sa cancer ay maaari ding mangyari sa paggamit ng NAC sa paggamot ng endometriosis.

Naisip na kung ang NAC ay may mga sumusunod na molecular effect na naobserbahan sa kanser din sa endometrioid tissue, maaari itong maging kapaki-pakinabang sa paggamot ng endometriosis;

1) pagtaas sa mga koneksyon ng cell-cell at cell-substrate alinsunod sa paglipat mula sa isang proliferating sa isang differentiated phenotype;

2) isang pagbawas sa pagpapahayag ng matrix metalloproteinases na nauugnay sa isang pagbaba sa paglipat ng cell;

3) nabawasan ang pagpapahayag ng cyclooxygenase-2 (COX-2) na nauugnay sa isang pinababang tugon sa pamamaga;

4) modulasyon ng aktibidad ng c-Src upang i-regulate ang endometrial proliferation/decidualization cycle at upang maisulong ang posibleng pagbubuntis.

Samakatuwid, ito ay hypothesized na ang NAC ay maaaring magkaroon ng mga sumusunod na physiological effect sa endometriosis:

1) pagbabawas ng paglaganap ng endometrial cell;

2) pagbawas ng lokal na talamak na pamamaga, at sa gayon ay pagpapagaan ng sakit na nauugnay dito;

3) normalisasyon ng source tissue, ang eutopic endometrium, sa pamamagitan ng isang mas regular na proliferation-differentiation cycle;

4) isang pinababang bilang ng mga ectopic endometrial cells na nauugnay sa pinababang cell motility dahil sa parehong pagbaba sa tissue metalloproteinases at nabawasan na cell-cell at cell-substrate junctions;

5) muling pagsasaayos ng pagsasaayos ng mga receptor ng estrogen sa pamamagitan ng muling pagsasama-sama ng mga tulay ng disulfide sa nauugnay na mga labi ng cysteine.

Sa pangkalahatan, ang lahat ng mga putative na resulta ay nakumpirma nang direkta o hindi direkta sa pamamagitan ng tugon ng mga pasyente sa klinikal na pag-aaral at sa pamamagitan ng histological analysis ng kanilang mga biopsies o, sa isang modelo ng hayop, sa antas ng morphology, histology, biochemistry at molecular biology.

Sa partikular, natuklasan ng mga imbentor na talagang binabawasan ng NAC ang pagpapahayag ng cyclooxygenase-2 (COX-2) at matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) sa endometriotic tissue. Ipinakita rin nila na ang NAC ay nagpapahiwatig ng relocalization ng E-cadherin mula sa cytoplasm hanggang sa endometriotic tissue sa mga intercellular junctions sa NAC-treated tissue. Ito ay nagpapahiwatig ng pagtaas sa mga intercellular na koneksyon, na naaayon sa pagbaba ng paglaganap ng cell. Sa katunayan, ang iba pang mga epekto tulad ng pagtaas ng p21 expression at pagbaba ng Ki-67 expression ay nagpapahiwatig din na ang paggamot ng NAC sa endometriosis ay nagreresulta sa nabawasan na paglaganap ng cell. Ipinakikita rin ng mga imbentor na ang mga molecular effect na ito ng NAC na paggamot ng endometriosis ay humahantong sa pagbawas sa laki ng mga endometriotic lesion, pain relief at kanais-nais na pagbubuntis. Ang isang kalamangan sa paggamit ng NAC para sa paggamot ng endometriosis o mga indikasyon na nauugnay sa endometriosis ay ang mga kumbensyonal na hormonal na paggamot para sa endometriosis na pumipigil sa paggana ng ovarian ay hindi kinakailangan. Ang paggamit ng NAC sa gayon ay medyo pinapataas ang posibilidad na mabuntis ang mga pasyenteng ito. Ang preoperative NAC treatment ay nagresulta din sa mas regular at compact na mga endometrioma na mas madaling alisin at nagdulot ng napakakaunting pagdurugo sa panahon ng laparoscopy.

Scheme ng pagtanggap

Napagpasyahan mula sa isang NAC treatment study sa adenocarcinoma cell lines at primary normal keratinocyte cells (Cell Death and Differentiation 2005, 12(10): 1285-1296) na ang epektibong dosis ng NAC upang mag-udyok ng isang antiproliferative-differentiation effect ay iba-iba at depende sa uri ng cell. Kaya, ang pinagmulan ng tisyu ay nagdidikta ng epektibong konsentrasyon ng NAC na kinakailangan para sa kumpletong pagharang ng paglaganap na maobserbahan ay dapat matukoy para sa bawat tissue. Bilang karagdagan, ang dosis ng NAC ay nakakaugnay din sa kalungkutan ng mga selula. Sa mas detalyado, habang ang mga normal na cell ay nangangailangan ng isang mababang dosis upang ihinto ang paglaganap at simulan ang pagkita ng kaibhan, ang mga selula ng carcinoma na may katangian na mahinang pagbabala ay nangangailangan ng mas mataas na konsentrasyon ng NAC.

Para sa layunin ng kasalukuyang imbensyon, isang NAC dosing regimen para sa paggamot ng endometriosis sa isang mammal, kabilang ang mga tao, ay idinisenyo batay sa sumusunod na pamantayan:

1) isang dosis ng NAC bawat araw na naaayon sa iba pang kasalukuyang mga klinikal na paggamot at itinuturing na walang mga hindi gustong epekto;

2) isang dosis na itinuturing na sapat na mataas upang matugunan ang pangangailangan ng abnormally proliferating cell upang ilagay ang mga ito sa pathway ng pagkita ng kaibhan;

3) dahil sa naiulat na pagbaba sa mga antas ng plasma NAC pagkatapos ng matagal na paggamot (Pendyala L, Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995; 4:245-51), ang isang pagkaantala ng paggamot na humigit-kumulang kalahati ng bawat linggo ay itinuturing na pinakamainam na biological na tugon sa paggamot sa loob ng dalawang buwan o higit pa.

Isang komposisyon ng kasalukuyang imbensyon na naglalaman ng NAC para sa paggamot ng endometriosis o isang indikasyon na nauugnay sa endometriosis, ayon sa isang embodiment, ay dapat ibigay sa isang dosis na mula 20 hanggang 90 mg/kg/araw. Ang mas mababang limitasyon ay batay sa dalawang beses sa dosis na ginamit para sa mucolytic effect, ibig sabihin, ito ay kilala na may sariling pisyolohikal na epekto. Ang itaas na limitasyon ay batay sa paniwala na ang mas mataas na dosis ay natagpuan na nagdudulot ng mga problema sa tiyan sa maraming mga pasyente. Sa isa pang sagisag ng kasalukuyang imbensyon, ang komposisyon ay naglalaman ng NAC para sa pangangasiwa sa isang dosis na humigit-kumulang 30-60 mg/kg/araw. Ang mas mababang limitasyon ay ipinakita na mabisa sa endometriosis, at ang itaas na limitasyon ay kilala na halos walang mga epekto. Sa isa pang sagisag ng kasalukuyang imbensyon, ang komposisyon ay naglalaman ng NAC para sa pangangasiwa sa isang dosis na humigit-kumulang 30-45 mg/kg/araw. Nakapagtataka, ang mababang dosis na ito ay napatunayang epektibo sa endometriosis.

Sa isang embodiment, ang komposisyon ay dapat ibigay sa loob ng isang yugto ng panahon na dalawang buwan o higit pa, o mas mabuti na tatlong buwan o higit pa. Upang maiwasan ang pagbaba sa antas ng NAC sa plasma pagkatapos ng pangmatagalang paggamot, posibleng ibigay ang NAC sa iniresetang dosis sa pasulput-sulpot na paraan, ibig sabihin, ayon sa pasulput-sulpot na dosing/treatment regimen. Ang pasulput-sulpot na pangangasiwa o paggamot ay nangangahulugan na ang paggamot ay naaantala para sa mga panahon, ibig sabihin, ang komposisyon ng parmasyutiko ay pinangangasiwaan sa loob ng isang yugto ng panahon, tulad ng ilang araw, na sinusundan ng pahinga sa pangangasiwa kapag ang komposisyon ng parmasyutiko ay hindi ibinibigay sa loob ng isang yugto ng panahon, tulad ng bilang ilang araw. Maaaring regular ang pasulput-sulpot na paggamot, tulad ng paggamot para sa isang nakapirming bilang ng mga araw o linggo na sinusundan ng pahinga para sa isang nakapirming bilang ng mga araw o linggo. Kasama sa mga halimbawa ang mga paulit-ulit na regimen na may paggamot sa loob ng 4 na araw na sinusundan ng pahinga ng 3 araw bawat linggo, o paggamot sa loob ng 2 linggo na sinusundan ng pahinga ng 1 linggo. Ang isang espesyal na kaso ng regular na intermittent na paggamot ay pulsed treatment, ibig sabihin, regular na paggamot at ang haba ng pahinga, tulad ng pangangasiwa tuwing ikalawang araw o pangangasiwa sa loob ng dalawang araw na sinusundan ng dalawang araw na pahinga, at iba pa. Posible rin ang irregular intermittent treatment regimens na paulit-ulit nang hindi regular o may mas kumplikadong regimen na paulit-ulit, halimbawa, depende sa tugon sa paggamot. Sa iba't ibang paglalarawan ng kasalukuyang imbensyon, ang iniresetang dosis ng NAC ay ibinibigay sa loob ng 3-5 magkakasunod na araw na sinusundan ng 2-4 na araw na pahinga, o pinangangasiwaan sa loob ng 1-3 magkakasunod na araw na sinusundan ng 1-2 araw na pahinga.

Sa isang embodiment, na may pagtukoy sa bigat ng katawan na humigit-kumulang 60 kg, ang dosis ng NAC ay nasa hanay na 1.2 hanggang 5.4 g/araw, mas mabuti na 1.8 hanggang 3.6 g/araw. Ang dosis na ito ay maaaring hatiin sa dalawa o higit pa, mas mabuti tatlo o apat, araw-araw na pangangasiwa ng alinman sa isa o dalawang dosis (hal. mga tabletas) bawat isa, kung saan ang bawat dosis ay maaaring maglaman, halimbawa, 0.15-2.7 g NAC o mas mabuti 0 .6-1.2 g NAC. Kasama sa paggamot ang pangangasiwa ng mga dosis sa itaas sa mga pulso o paulit-ulit, halimbawa tuwing ikalawang araw o para sa tatlo hanggang apat na magkakasunod na araw bawat linggo, na may pahinga ng apat hanggang tatlong araw, ayon sa pagkakabanggit. Ang minimum na kabuuang tagal ng paggamot ay umalis mula sa dalawang buwan, sa kawalan ng isang maximum na tagal. Para sa mga pasyente na may iba pang mga timbang, tulad ng mga paksa na tumitimbang ng higit pa o mas mababa kaysa sa ipinahiwatig, ang pang-araw-araw na dosis ay dapat ayusin nang naaayon.

Sa isang embodiment ng kasalukuyang imbensyon, ang komposisyon ng parmasyutiko para sa paggamot ng endometriosis o mga sintomas na nauugnay sa endometriosis ay binubuo ng NAC sa isang dosis na 150-5400 mg na ibibigay sa dalawa o higit pang mga administrasyon bawat araw sa loob ng hindi bababa sa 2 buwan, tulad ng hindi bababa sa 3 buwan. Sa isang ginustong embodiment ng kasalukuyang imbensyon, ang komposisyon ng parmasyutiko ay naglalaman ng NAC sa isang dosis na 230-3600 mg para sa pangangasiwa sa dalawa o higit pang mga administrasyon bawat araw sa loob ng hindi bababa sa 2 buwan, tulad ng hindi bababa sa 3 buwan. Kasama sa paggamot ang pagbibigay ng mga dosis sa itaas sa mga pulso o paulit-ulit, halimbawa tuwing ikalawang araw o para sa tatlo hanggang apat na magkakasunod na araw bawat linggo na may pahinga ng apat hanggang tatlong araw, ayon sa pagkakabanggit.

Mga komposisyon ng parmasyutiko

Ang komposisyon ng parmasyutiko ayon sa kasalukuyang imbensyon ay maaaring ihanda sa paraang alam ng taong bihasa sa larangan ng parmasyutiko. Ang komposisyon ay maaaring maglaman ng epektibong halaga ng NAC alinsunod sa imbensyon, pati na rin ang angkop na carrier o excipient, na nagsisilbing paraan ng paghahatid o daluyan para sa aktibong sangkap. Ang mga naturang carrier o excipient ay kilala sa sining at kasama ang mga solido gaya ng citric acid, sodium citrate, sodium carbonate (acid) plus flavor. Ang komposisyon ng parmasyutiko ay mas mainam na iniangkop para sa oral administration. Ang ganitong mga komposisyon ay maaaring ibigay sa iba't ibang anyo, sa kasalukuyan ay mas mabuti sa anyo ng mga tablet. Posible rin ang iba pang mga anyo, tulad ng mga kapsula, suppositories, solusyon, suspensyon, syrup o iba pa.

Ang imbensyon ay nangangailangan ng mahigpit na pagtatasa sa kalidad ng parmasyutiko ng paghahanda ng NAC upang makakuha ng epektibong dosis. Samakatuwid, ang mga tatak o sertipikadong generic na gamot ay dapat gamitin. Ang NAC ay hindi isang matatag na molekula, ang aktibong thiol residue nito ay madaling ma-oxidized ng oxygen, liwanag at iba pang radiation, upang hindi maabot ang isang epektibong dosis. Kaya't ang paghahanda ay mas mainam na protektado mula sa liwanag, sa mga natutunaw na tablet, na may sodium bikarbonate na tumutulong sa bahagyang pag-alis ng oxygen mula sa tubig sa panahon ng pagkatunaw.

Napagmasdan na ang mataas na dosis ng NAC ay maaaring magdulot ng pananakit ng tiyan. Upang mapagtagumpayan ito, posibleng mag-alok ng NAC sa isang gastric protectant composition na angkop para maiwasan ang paglabas/solubility ng NAC sa tiyan. Ang ganitong mga komposisyon ay kilala sa sining at maaaring magamit sa kasalukuyang imbensyon. Halimbawa, maaaring gamitin ang mga tablet coating na lumalaban sa mga gastric fluid at pinapayagan ang gamot na mailabas lamang sa bituka pagkatapos na dumaan sa tiyan. Kasama sa mga karaniwang ginagamit na komposisyon ang mga polimer gaya ng mga cellulose derivatives, methacrylate amino ester copolymers. Pinoprotektahan ng coating ang tablet core mula sa pagkasira sa acidic na kapaligiran ng tiyan sa pamamagitan ng paggamit ng pH sensitive polymer na bumubukol o natutunaw pagkatapos dumaan sa tiyan bilang tugon sa pagtaas ng pH upang palabasin ang gamot.

Ang isa pang pagpipilian ay upang bawasan ang dosis ng NAC na pumapasok sa daloy ng dugo sa parehong oras. Ang pagpapakilala ng NAC tatlo o higit pang beses sa isang araw ay maaaring maging mahirap para sa pasyente. Sa kabila nito, ang paulit-ulit na pangangasiwa ay maaaring maging kanais-nais upang makamit ang halos pare-parehong serum na konsentrasyon ng NAC. Upang malampasan ang mga problemang ito, ang pangangasiwa ng isang beses o dalawang beses sa isang araw, halimbawa sa umaga at sa gabi, ay maaaring maging mas madali para sa pasyente na gumanap. Ang isang opsyon ay mag-alok ng NAC sa isang mabagal na pagbabalangkas ng release (tinutukoy din bilang sustained release o controlled release). Ang ganitong komposisyon ay ginagawang posible na mangasiwa ng isang mas malaking dosis sa mas mahabang pagitan, dahil ito ay nakakabawas sa rate ng diffusion at uptake ng NAC sa daluyan ng dugo. Ang dosis ay ipinamahagi sa dugo sa loob ng mahabang panahon sa maliliit na halaga, halimbawa sa loob ng 12+12 oras sa kaso ng dalawang beses araw-araw na regimen. Maraming iba't ibang teknolohiya at komposisyon para sa sustained release ay matagal nang kilala sa sining at maaaring magamit sa kasalukuyang imbensyon. Sa ganitong mga teknolohiya, ang aktibong sangkap ay, halimbawa, na nakapaloob sa isang shell o matrix na hindi matutunaw o hindi gaanong natutunaw sa likido ng katawan kung saan ito ibinibigay. Ang mga komposisyon na may pinagsamang epekto ng mabagal na paglabas at proteksyon ng sikmura ay posible rin at magagamit sa kasalukuyang imbensyon.

Mga gamit/medikal na indikasyon ng kasalukuyang imbensyon

Ang kasalukuyang imbensyon ay ipinakita na kapaki-pakinabang sa maraming aspeto na may kaugnayan sa endometriosis at maaaring magamit kapwa para sa paggamot ng endometriosis at para sa paggamot ng iba't ibang mga indikasyon na nauugnay sa endometriosis. Sa ilalim ng paggamot ng iba't ibang mga indikasyon na nauugnay sa endometriosis, maunawaan, halimbawa, paggamot upang mapawi ang mga sintomas ng sakit, tulad ng sakit at pamamaga; paggamot upang madagdagan ang pagkakataon ng pagbubuntis; pre-treatment bago ang operasyon upang mapadali ang pag-alis ng mga endometrial lesyon at upang mapabuti ang resulta ng operasyon; paggamot pagkatapos ng operasyon upang maiwasan ang pag-ulit ng mga sugat; at prophylactic na paggamot sa kaso ng nakumpirma, nasuri na mga kadahilanan ng panganib o pagkakaroon ng namamana na endometriosis.

Ang NAC ng kasalukuyang imbensyon ay ipinakita upang bawasan ang laki ng sugat at ibalik ang proliferative tissue sa mas naiiba, normal na tissue. Kaya, sa isang sagisag ng kasalukuyang imbensyon, ang komposisyon ng parmasyutiko ay naglalaman ng NAC para sa paggamot ng endometriosis upang mabawasan - kalaunan ay mawala - mga endometrioma, adhesions, peritoneal implants, at malalim na mga sugat na matatagpuan sa rectovaginal septum o sa ibang lugar.

Ang NAC ng kasalukuyang imbensyon ay ipinakita rin upang mapawi ang mga sintomas ng sakit na dulot ng endometriosis. Kaya, sa isa pang embodiment ng kasalukuyang imbensyon, ang komposisyon ng parmasyutiko ay naglalaman ng NAC upang mapawi ang sakit na nauugnay sa endometriosis.

Sa isa pang sagisag ng kasalukuyang imbensyon, ang komposisyon ng parmasyutiko ay naglalaman ng NAC para sa pag-udyok ng isang nais na pagbubuntis sa isang pasyente na may endometriosis.

Sa isa pang sagisag ng kasalukuyang imbensyon, ang komposisyon ng parmasyutiko ay naglalaman ng NAC para sa pre-treatment bago ang laparoscopy o operasyon sa mga kaso ng endometriosis, upang mapadali ang pagtanggal ng masa, bawasan ang pagdurugo, upang gawing mas siksik/hindi gaanong marupok ang mga tisyu.

Sa isa pang embodiment ng kasalukuyang imbensyon, ang komposisyon ng parmasyutiko ay naglalaman ng NAC upang maiwasan ang pag-ulit pagkatapos ng laparoscopy o operasyon.

Sa isa pang sagisag ng kasalukuyang imbensyon, ang komposisyon ng parmasyutiko ay naglalaman ng NAC para magamit sa kaso ng nakumpirma, nasuri na mga kadahilanan ng panganib para sa pag-iwas sa endometriosis dahil sa isang namamana na sakit.

Pagkatapos nito, ang imbensyon ay higit na ilalarawan at ilalarawan sa pamamagitan ng mga sumusunod na halimbawa. Dapat tandaan, gayunpaman, na ang mga halimbawang ito ay hindi dapat ipakahulugan bilang nililimitahan ang imbensyon sa anumang paraan.

Halimbawa 1 Epekto ng NAC sa isang Mouse Model ng Endometriosis

Mga materyales at pamamaraan

Mga sangkap. Maliban kung nabanggit, ang lahat ng mga kemikal ay mula sa Sigma-Aldrich, Milan, Italy.

Mga hayop. 36 na babaeng BALB/C na daga na may edad 6-8 na linggo ay binili mula sa Charles River Italia (Calco, Italy). Binigyan ng ad libitum ang mga pellets (enriched standard diet; Mucedola, Milan, Italy) at tubig. Ang mga hayop ay pinananatili sa isang 16/8 na oras na ilaw/madilim na cycle sa ilalim ng mga kontroladong kondisyon. Bago ang anumang invasive procedure, ang mga daga ay na-anesthetize ng intraperitoneal injection ng 0.4 ml ng saline na naglalaman ng 2.5% Avertin.

induction ng endometriosis. Ang induction ng endometriosis ay isinagawa kasunod ng pamamaraang inilarawan sa Somigliana et al, Hum Reprod 1999 Dec;14(12):2944-50. Ang mga interbensyon sa kirurhiko ay isinagawa sa ilalim ng malinis na kondisyon. Sa madaling sabi, ang mga sungay ng matris ng syngeneic mice ay inalis sa pamamagitan ng isang maliit na median incision sa tiyan sa ibaba lamang ng umbilicus at inilagay sa isang petri dish na naglalaman ng phosphate buffered saline (PBS). Ang mga fragment ng endometrium ay nakuha sa pamamagitan ng pinong pagdurog ng mga sungay ng matris gamit ang isang talim ng labaha. Ang mga fragment ay nasuspinde sa 0.6 ml PBS at mabilis na inoculated sa lukab ng tiyan ng mga mice ng tatanggap sa isang ratio ng isang donor sa dalawang tatanggap. Ang mga daga na may sapilitan na endometriosis ay sapalarang nahahati sa dalawang grupo ng 12 mice bawat isa: kontrol at paggamot sa NAC.

Pagproseso ng NAC. Isang araw pagkatapos ng pagtatanim ng endometrium ng mga daga mula sa pangkat ng paggamot ay sumailalim sa pagpapakain ng tubo na may 100 μl ng 10 mg / ml stock solution ng NAC sa tubig. Tubig lang ang natanggap ng control group. Ang pagpapakilala ng NAC ay nagpatuloy araw-araw sa loob ng 21 araw. Isinasaalang-alang ang average na bigat ng katawan ng mouse na 22.5±0.7, ang isang NAC na dosis na 1 mg/mouse ay tumutugma sa 44 mg/kg/araw. Walang mga palatandaan ng pagkalason sa dosis batay sa timbang ng katawan - hindi nagbabago sa pagtatapos ng paggamot - na may kaugnayan sa paggamit ng pagkain, pag-aayos o mga antas ng aktibidad kumpara sa mga kontrol. Sa pagtatapos ng paggamot, ang mga daga ay pinatay sa pamamagitan ng dislokasyon ng cervical vertebrae.

koleksyon ng mga endometrioma. Sa pagtatapos ng paggamot, ang mga hayop ay isinakripisyo at ang mga endometrioid lesyon ay maingat na inalis mula sa nakapaligid na tisyu, at ang kanilang kabuuang timbang at bilang ay tinasa. Ang mga cyst ay maaaring agad na naayos sa 10% formalin o nagyelo sa likidong nitrogen at nakaimbak sa -80°C.

Histology at immunohistochemistry. Ang mga ispesimen na naayos ng formalin ay naka-embed sa paraffin at mga seksyon ng tissue (5 µm makapal) ay nabahiran ng hematoxylin-eosin. Ang lahat ng mga slide ay sinuri ng isang may karanasan na pathologist na naging bulag sa pag-aaral, at ang histological diagnosis ng endometriosis ay batay sa morphological identification ng endometrial glandular tissue at stroma.

Para sa immunohistochemistry, ang mga seksyon ay na-deparaffinize at na-rehydrate sa branded na ethanol. Para sa pagkuha ng antigen, ang mga seksyon ay na-microwave sa loob ng 6 min sa 0.1 M citrate buffer (pH 6.0) at ang aktibidad ng endogenous peroxidase ay hinarangan ng incubation sa loob ng 20 min sa 3% H 2 O 2 / methanol. Ang mga seksyon ay hinugasan sa PBS/TritonX-100, inilubog sa loob ng 15 min sa 1% PBS-bovine serum albumin (BSA) upang harangan ang mga di-tiyak na nagbubuklod na mga site, at pagkatapos ay incubated kasama ang napiling pangunahing antibody na natunaw sa 1% PBS-BSA. Para sa immunoassay ng cyclooxygenase (COX)-2 (rabbit to mouse polyclonal, Cayman Chemical, Milan, Italy), Ki-67 (rabbit to human polyclonal, Monosan Xtra, DBA Italia, Segrate, Italy) at E-cadherin (BD Biosciences, Milan, Italy) incubation ay isinagawa magdamag sa 4°C at ang mga dilution ay 1:100, 1:600, 1:200, ayon sa pagkakabanggit. Ang immunohistochemical staining ay ipinagpatuloy gamit ang DAKO Cytomation LSAB2 System-HRP (Dako Italia, Milan, Italy) at ang mga antibody binding site ay na-visualize gamit ang rabbit anti-human strept solution ng avidin-biotin peroxidase complex polyclonal antibodies gamit ang diaminobenzidine bilang chromogen. Ang mga seksyon ay na-counterstain ng hematoxylin, na-dehydrate, inilagay sa Canadian balsam at pagkatapos ay tiningnan sa ilalim ng Leica microscope. Ki-67 expression ay quantified sa isang bulag na paraan na may dalawang independiyenteng mga tagamasid; ang bawat tagamasid ay nagbibilang ng hindi bababa sa 200 mga cell sa higit sa 10 random na piniling mga patlang para sa bawat sample, at ang Ki-67 labeling index ay ipinahayag bilang isang porsyento.

Pagkuha ng RNA, semi-quantitative RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) at qRT-PCR (quantitative RT-PCR). Ang kabuuang RNA ay nahiwalay sa pamamagitan ng lysis ng frozen endometrial cyst na may TissueLyser (QIAGEN, Milan, Italy) gamit ang Trizol reagent (Invitrogen, Milan, Italy) ayon sa mga tagubilin ng tagagawa. Ang isang microgram ng kabuuang RNA mula sa bawat sample ay hinukay na may 1 U ng DNase I (Invitrogen) at reverse transcribe na may 200 U ng Superscript III reverse transcriptase (Invitrogen) gamit ang 250 ng ng random na piniling mga primer sa isang 20 µl final volume. Ang parehong produkto ng cDNA na nakuha mula sa bawat sample ay ginamit para sa kasunod na PCR amplification na may mga primer set na nakuha para sa mga target na gene. Ang constitutive 18S RNA gene ay ginamit bilang isang panloob na kontrol. Ang mga negatibong sample ng kontrol ay binubuo ng pinaghalong reaksyon at mga panimulang aklat na walang template ng cDNA. Ang mga primer sequence (Talahanayan 1) ay nabuo gamit ang Primer-BLAST software na available online sa: http://www.ncdi.nlm.nih.gov/

Una, ang ratio sa pagitan ng sample at ng constitutive gene ay kinakalkula sa pamamagitan ng kasabay na pagpapalakas ng gene-specific mRNA at 18S RNA sa isang reaction tube. Dahil ang pamamaraang ito ay hindi matagumpay para sa lahat ng mga sample - marahil dahil sa medyo maliit na bilang ng mga tiyak na transcript at sa gayon ay ang preferential amplification ng 18S mRNA - upang maiwasan ang mga quantitative na kamalian na nagreresulta mula sa mga mapagkumpitensyang epekto, mga target na gene at 18S cDNA na nilikha sa isa at ang ang parehong reaksyon ng RT ay pinalaki sa magkahiwalay na mga tubo. Upang idokumento ang exponential amplification, nabuo ang isang plot ng amplification para sa 18S RNA at napili ang naaangkop na bilang ng mga cycle. Ang semi-quantitative PCR ay isinagawa sa isang 25 μl na dami ng reaksyon na may 1 μl cDNA, 2 mM MgCl 2, 0.2 mM dNTP, 0.5 μM bawat primer, at 1.25 U Hotstart Taq polymerase (QIAGEN). Ang PCR amplification ay isinagawa gamit ang iCycler (Bio-Rad, Milan, Italy). Pagkatapos ang mga produkto ng PCR ay electrophoretically na pinaghiwalay sa isang 1.5% agarose gel at nabahiran ng ethidium bromide. Ang mga target na antas ng mRNA ay nasuri sa pamamagitan ng densitometric scanning at na-normalize laban sa 18S load na mga kontrol. Ang mga pagsusuri sa Densitometric ng mga produkto ng PCR ay isinagawa gamit ang Quantity One imaging software (VersaDOC, Bio-Rad).

Talahanayan 1
Primer sequence, gamitin para sa semi-quantitative qRT-PCR
Target na mRNA	Mga panimulang aklat	Kasunod	Anneal (sa loob ng 30 segundo)	Bilang ng mga cycle	Produktong PCR (bp)
18S RNA NR_003278.1	direktang baligtad	CGCGGTTCTATTTTGTTGGT	60°C	18-24	219
AGTCGGCATCGTTTATGGTC
SOH-2 NM_011198.3	direktang baligtad	CCCCCACAGTCAAGACACT	60°C	35	196
AGTTGCTCATCACCCCACTC
MMP-9 NM_013599.2	direktang baligtad	TGAATCAGCTGGCTTTTGTG	60°C	35	242
GTGGATAGCTCGGTGTGTT
P21 (cdknla) NM_007669.4	direktang baligtad	TCCACAGCGATATCCAGACA	60°C	35	196
ACGAAGTCAAAGTTCCACCG

resulta

Epekto ng paggamot sa NAC sa paglaki ng mga endometriotic lesyon. Dalawampu't isang araw pagkatapos ng induction ng endometriosis, ang lahat ng pang-eksperimentong daga ay isinakripisyo at ang kanilang mga endometrioma ay inalis at inani. Sa 12 control mice, isa ang namatay at isa ang hindi nagkaroon ng endometrioma. Sa 12 mice na ginagamot sa NAC, dalawa ang hindi nagkaroon ng endometriomas. Morphologically, ang ectopic lesions ay malaki, cystic, at vascularized: ang mga ito ay binubuo ng fluid-filled cyst na puti, pula, o paminsan-minsan ay kayumanggi ang kulay, at mas gustong naisalokal sa peritoneum ng abdo-pelvic cavity. Sa mga inset ng Figure 1.1, ipinakita namin ang mga kinatawan na larawan ng mga cyst mula sa control (A) at NAC-treated (B) na mga hayop. Sa karaniwan, ang isang makabuluhang pagbawas sa timbang ay naobserbahan sa pangkat ng paggamot (n=10) kumpara sa mga kontrol (n=10) (Larawan 1).

Binabawasan ng NAC ang ekspresyon ng COX-2 at MMP-9 at pinapatay ang paglaganap. Ipinakita ng pagsusuri ng RT-PCR na, kaugnay sa mga cyst mula sa control mice (n=5), ang paggamot sa NAC (n=5) ay nagdulot ng makabuluhang pagbaba sa COX-2 (-32%) at MMP-9 (-34%) na antas ng mRNA , co significance p<0,01, которые нормализовали к экспрессии 18S (Фиг.2А и В). Ген Р21, обычно экспрессирующийся только, когда цикл пролиферации блокирован, ни разу не экспрессировался в 5 контролях, хотя он экспрессировался в 3 из 5 изучаемых NAC-обработанных образцах (типичный пример на Фиг.2А).

Isinasagawa ng NAC ang relocalization ng E-cadherin. Ang immunohistochemical detection ng E-cadherin ay positibo sa 100% ng mga kaso na pinag-aralan. Ang pag-label ay limitado sa glandular epithelial cells, habang wala sa mga sample ang nagpakita ng stromal staining. Sa antas ng cellular, sa mga cyst ng control mice, nalaman ng mga imbentor na ang E-cadherin staining ay nakakalat sa buong cell cytoplasm, habang sa mga cyst ng NAC-treated na daga, ang E-cadherin ay pangunahing matatagpuan sa mga intercellular junctions (Larawan 3). Ang E-cadherin ay bahagi ng isang multiprotein adhesion complex; samakatuwid, ang pagtaas ng presensya nito sa mga hangganan ng cell ay nagpapahiwatig ng pagtaas ng mga intercellular adhesion. Higit pa rito, at naaayon sa pagpapahayag ng P21 na inilarawan sa itaas, ang paglipat na ito ay pare-pareho sa pagkawala ng proliferative na pag-uugali sa mga cell na inilipat sa terminal differentiation (Conacci-Sorrell et al, J. Clin. Invest. 2002, 109: 987-991; Parasassi et al, Cell Death Differ 2005, 12: 1285-1296).

Binabawasan ng paggamot ng NAC ang dami ng Cox-2 sa mga endometrioma. Ang immunohistochemical detection ng Cox-2 na protina na nauugnay sa pamamaga ay nagpakita na, na nauugnay sa mga cyst mula sa control mice, ang mga sample na nakolekta mula sa NAC-treated na daga ay nagpakita ng medyo mahinang paglamlam, na sa ilang mga kaso ay ganap na wala (Larawan 4).

Binabawasan ng NAC ang bilang ng mga lumalaganap na selula. Ang Ki-67 antigen (Ki-67) ay isang klasikong marker ng paglaganap ng cell sa tahimik, resting-phase na mga cell na ganap na kulang sa Ki-67 expression. Kapag ginamit upang mantsang ang mga cyst ng control mice, maraming may label na mga cell ang maaaring makita (mga arrow sa mga panel A-C sa Figure 5). Sa halip, napakakaunting mga cell na may label na natagpuan sa mga cyst ng NAC-treated na daga (mga arrow sa mga panel D-F sa Figure 5). Ang pagsusuri sa istatistika na isinagawa sa 8 mga hayop sa bawat pangkat (10 mga imahe / 200 mga cell ng mouse) ay nagbigay ng 54% na pagbawas sa mga proliferating na mga cell (Talahanayan II).

Pagtalakay

Ang isang hayop na modelo ng endometriosis ay naging epektibo sa pag-udyok sa ectopic endometrial implants. Isang hayop lamang sa kontrol at dalawa sa pangkat na ginagamot ng NAC ang walang endometrioma.

Tulad ng inaasahan, ang masa - sa proporsyon sa laki - ng mga cyst ay mas mababa sa NAC-treated na daga. Ito ay maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng anti-proliferative effect ng NAC (Parasassi et al, Cell Death Differ. 2005, 12: 1285-1296), na malawakang inilalarawan dito sa pamamagitan ng pagsusuri sa expression ng gene at immunohistochemistry. Sa katunayan, ang P21, isang gene na ipinahayag lamang sa pagkakaiba-iba, hindi lumalaganap na mga cell, ay naobserbahan sa 60% ng mga hayop na ginagamot ng NAC, habang hindi ito ipinahayag sa mga kontrol. Sa kaibahan, ang protina ng Ki-67, na ipinahayag lamang sa mga proliferating na mga cell, ay nagpakita ng 54% na pagbawas sa NAC-treated na kamag-anak upang makontrol ang mga daga.

Ang mga nauugnay na protina sa endometriosis tulad ng MMP-9 (Collette et al., Hum Reprod 2006; 21:3059-3067) at Cox-2 (Carli et al, Endocrinology 2009; 150: 3128-3137) ay nagpakita ng pagbaba pagkatapos ng paggamot sa NAC. Ang MMP-9 ay itinuturing na mahalaga para sa paggalaw ng cell at invasive na pag-uugali, habang ang Cox-2 ay isang textbook enzyme na nauugnay sa pamamaga. Ang parehong mga kaugnay na gene ay nagpakita ng pagbaba ng humigit-kumulang 30% pagkatapos ng paggamot sa NAC. Bilang karagdagan, ang halaga ng Cox-2 ay pinag-aralan din ng histochemical staining sa mga cyst, at ang mga resulta ay nagpakita ng isang kaugnay na paglamlam ng paglamlam.

Batay sa malawak na tinatanggap na konsepto na isinasaalang-alang ang cytoplasmic E-cadherin bilang isang marker ng cell proliferative behavior, habang ang presensya nito sa intercellular adhesion complex, sa kabaligtaran, ay itinuturing na parehong marker at bilang isang inducer of differentiation, pinag-aralan din ng mga imbentor. ang lokalisasyon ng E-cadherin sa mga cyst ng control at NAC-treated na daga. Ang mga resulta ay nasa perpektong pagsang-ayon sa nakaraang data na nakuha ng mga imbentor sa adenocarcinoma cells (Parasassi et al., Cell Death Differ. 2005,12: 1285-1296), na nagpapahiwatig ng paggalaw ng E-cadherin mula sa cell cytoplasm patungo sa mga hangganan ng cell pagkatapos ng paggamot sa NAC. Ang kaugnayang ito ng E-cadherin sa adhesion complex ay pare-pareho din sa hindi gaanong mobile, hindi gaanong invasive na pag-uugali ng cell.

Sa konklusyon, sa lahat ng aspeto na isinasaalang-alang, ang NAC ay maaaring kumakatawan sa isang pinakamainam na paggamot para sa endometriosis. Kapag inilipat sa paggamot ng mga kababaihan, ang gamot na ito ay may malaking kalamangan, na halos walang mga epekto kumpara sa laki ng masamang epekto sa hormonal na paggamot. Samakatuwid, ang NAC ay maaaring gamitin upang bawasan ang laki ng mga cyst, upang mabawasan ang lokal na pamamaga at nauugnay na malalang sakit, at upang mabawasan ang pag-ulit pagkatapos ng operasyon. Ang huling puntong ito ay dahil sa nabawasan na paglaganap at nabawasang cell motility.

Halimbawa 2 Paunang klinikal na pag-aaral ng epekto ng NAC sa paggamot ng endometriosis.

Layunin ng pag-aaral. Ang pilot clinical trial na ito ay idinisenyo upang gamutin ang mga babaeng may endometriosis gamit ang NAC sa halip na iba pang paggamot. Ang tanging posibleng karagdagang paggamot ay analgesics upang mapawi ang sakit kapag kinakailangan.

Pamantayan sa Pagsasama ng Pasyente. Ang mga babaeng may paunang diagnosis ng endometriosis batay sa sakit at kumpirmasyon ng sakit sa pamamagitan ng ovarian ultrasonography at mga pasyente na may pag-ulit ng sakit at/o ovarian endometrioma pagkatapos ng laparoscopic na paggamot ay kasama sa pag-aaral na ito.

Bago ang paggamot, ang intensity ng mga sintomas ng sakit ay sinusukat gamit ang isang 10-point visual analog scale (VAS) at ang mga katangian ng ovarian endometrioma sa pamamagitan ng transvaginal ultrasound. Sa panahon ng paggamot sa NAC, ang iba pang mga paggamot ay hindi kasama, maliban sa isang analgesic para sa pamamahala ng sakit kapag kinakailangan.

Mga pasyente. Mula Pebrero 2008 hanggang Hulyo 2010, 64 na kababaihan na may average na edad na 35±7 taon (± SD) na may diagnosed na ovarian endometriosis ang na-enrol sa pag-aaral, 33 sa kanila ay inireseta ng NAC treatment (mean age: 37±6 na taon), habang parehong 31 ay hindi sumunod sa NAC- o anumang iba pang paggamot at itinuturing na mga kontrol (nangangahulugang edad: 33 ± 8 taon). Lahat sila ay may isa o higit pang mga cyst sa isa o parehong mga ovary.

Paggamot. Ang iniresetang dosis ng NAC ay malapit sa ginamit sa pag-aaral ng hayop, 30 mg/kg/araw. Sa pagsasagawa, para sa isang average na timbang ng katawan na 60 kg, tatlong oral na dosis ng 600 mg ng NAC tatlong beses sa isang araw para sa tatlong magkakasunod na araw bawat linggo na may apat na araw na bakasyon ay inireseta para sa lahat ng mga rehistradong pasyente. Ang resulta ay 1.8 g ng NAC bawat araw, 5.4 g bawat linggo, 21.6 g bawat buwan. Ang mga tumpak na paggamot na ito ay batay sa mga sumusunod na pagsasaalang-alang: 1) isang dosis ng 1.8 g ng NAC bawat araw ay sumasang-ayon sa iba pang kasalukuyang mga klinikal na paggamot at itinuturing na walang mga hindi kanais-nais na epekto; 2) itinatag na mga parameter ng pharmacokinetic ng NAC, tatlong araw-araw na dosis ng 0.6 mg ay lumalapit sa halos pare-pareho ang mga antas ng plasma nang walang kakulangan sa ginhawa para sa mga pasyente sa panahon ng kumplikadong paggamot; 3) itinatag ang naiulat na pagbaba sa mga antas ng plasma NAC pagkatapos ng matagal na paggamot (Pendyala L, Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995; 4:245-51), ang paghinto ng paggamot para sa halos kalahati ng bawat linggo ay nagbibigay ng pinakamainam na biological na tugon sa pangmatagalang paggamot, halimbawa dalawa hanggang anim na buwan o mas matagal pa.

Kontrolin. Ang intensity ng mga sintomas ng sakit (VAS pain scale) at ang laki ng ovarian endometriomas (clinical at US examination) ay nasuri pagkatapos ng unang tatlong buwan ng paggamot. Kung kinakailangan, ang laparoscopic na paggamot ay ginanap pagkatapos ng 3 buwan.

resulta

Ang data pagkatapos ng unang tatlong buwang follow-up na panahon ay inilarawan sa ibaba.

Ang pagbabago sa laki ng cyst (hindi nagbabago, pinalaki o nabawasan) pagkatapos ng tatlong buwan ng paggamot sa NAC, na sinusukat ng ultrasound bilang pinakamataas na diameter, ay ipinapakita sa Figure 7A (ganap na bilang ng mga cyst) at Figure 7B (porsiyento ng mga cyst). Ang mga numero ay nagpapakita ng paghahambing ng mga cyst sa mga pasyenteng ginagamot sa NAC at mga cyst sa mga hindi ginagamot na kontrol. Sa porsyento (FIG. 7B), ang pagbawas sa laki ng cyst ay naobserbahan sa 38% ng mga kaso, habang sa mga kontrol, mas mababa lamang sa 10% ng mga kaso ang nagpakita ng kusang pagbawas. Dahil sa pagbawas sa laki ng mga endometrioma, ilang (21 sa 33) mga pasyente ang nagpasya na kanselahin o ipagpaliban ang kanilang nakaplanong laparoscopy.

Ang sakit pagkatapos ng paggamot sa NAC ay nagbago din. Sinuri ang sakit bago at pagkatapos ng tatlong buwan ng paggamot, sa isang 10-point visual analog scale (VAS), kung saan ang zero ay kumakatawan sa walang sakit at 10 ay kumakatawan sa pinakamasamang sakit na maiisip. Ang intensity ng mga sintomas ay inuri bilang wala (0), banayad (1-4), katamtaman (5-7) o malubha (8-10). Ang mga pasyente na ginagamot sa NAC ay nag-ulat ng isang average na pagbawas ng sakit na 7.6 ± 0.3 hanggang 5.1 ± 0.8 (p<0,01) после трех месяцев лечения.

Walang naiulat na nakakapinsalang epekto.

Bagama't hindi nasuri ng mga imbentor kung ninanais ng mga pasyente ang pagbubuntis at samakatuwid ay hindi maaaring makilala ang istatistikal na kahalagahan ng mga natuklasan, ang mga imbentor ay nag-uulat din ng tatlong pagbubuntis na tila hindi posible sa kasalukuyang ginagamit na mga endometriosis na therapies na naglalayong sugpuin ang ovarian function.

Kapansin-pansin ang obserbasyon, na inilarawan ng isang bihasang siruhano, na sa laparoscopy pagkatapos ng paggamot sa NAC, ang endometrioma ay mas regular at siksik at mas madaling maalis, samakatuwid ay nauugnay sa isang makabuluhang pagbawas sa pagdurugo sa panahon ng laparoscopy.

Sa isa pang kaso, ang nodule sa rectovaginal septum ay nawala, na nagmumungkahi ng pagiging epektibo ng NAC sa labas ng ovarian endometriomas.

Halimbawa 3 Mga Epekto ng Pulsed, Intermittent at Daily NAC Treatment sa Experimentally Induced Endometriosis: Rat Vaginal Hypersensitivity bilang Pain Signal - Pilot Study

Mga materyales at pamamaraan

Mga hayop. 16 na may sapat na gulang na hindi na-fertilized na babaeng Sprague-Dawley na daga ang ginamit. Tumimbang sila ng 200-230 g sa simula ng pag-aaral at itinago nang paisa-isa sa isang silid na kinokontrol ng temperatura sa mga kulungang plastik na may linya ng kama. Ang mga daga ay may libreng access sa tubig at rat chow at pinananatili sa isang 12-hour light/dark cycle na may mga ilaw sa 07:00. Ang reproductive status (pre-estrus, estrus, post-estrus at diestrus) ay tinutukoy ng pang-araw-araw na vaginal lavage.

Eksperimental na modelo at pre-surgical na pagsasanay. Bago ang induction ng endometriosis, ang mga daga ay sinanay na magsagawa ng pag-iwas na tugon upang ihinto ang paglawak ng puki na ginawa ng isang inflatable na latex balloon. Ang isang maliit, hindi napalaki na latex balloon ay konektado sa isang manipis na catheter na pinadulas bago ipasok sa gitna ng vaginal canal. Ang pagpapalaki ng lobo na may iba't ibang dami ng hangin ay nag-unat sa vaginal canal. Ang presyon na ginawa ng bawat napapalawak na volume ay sinusukat para sa kontrol sa pamamagitan ng isang maliit na volume pressure transducer. Ang testing apparatus ay isang maliit, cylindrical plexiglass chamber na idinisenyo upang hawakan ang daga sa paraang pigilan ito sa pagliko. Ang pagbubukas sa likod ng silid ay nagpapahintulot sa isang catheter na nakakabit sa isang vaginal stimulator na konektado sa isang stimulating apparatus. Tinukoy ng photosensitive na elemento ang posisyon ng daga sa silid. Kung ang daga ay umunat bilang bahagi ng isang pag-iwas na tugon, pagkatapos ay ang liwanag na sinag ay naantala at ang pagkakalantad ay itinigil. Ang mga daga ay pinahintulutan na manirahan sa silid ng pagsubok sa pamamagitan ng paglalagay sa kanila sa silid sa loob ng 15 minuto araw-araw sa loob ng 5 araw. Ang mga daga ay sinanay sa panahon ng mga sesyon ng pagsasanay upang sumailalim sa isang mekanikal na pag-iwas na tugon upang mabawasan ang vaginal distension, na kinabibilangan ng paghila ng ulo ng daga palabas upang matakpan ang sinag. Ang lahat ng mga daga ay sinanay sa mga reaksyon ng pag-iwas sa 4 na sesyon. Pagkatapos ng pagsasanay, nagsimula ang sesyon ng pagsubok.

Ang mga sesyon ng pagsubok ay isinagawa 3 beses/linggo sa hindi magkakasunod na araw. Kasama sa bawat sesyon ng pagsubok ang isang serye ng mga kinokontrol na pagsubok sa pag-iwas. Ang bawat pagsubok ay binubuo ng mabilis na pagpapalaki ng lobo (1 ml/s) sa isang nakapirming dami, na pinananatili hanggang sa ang daga ay nagsagawa ng pag-iwas na tugon o sa loob ng 15 segundo, at ang lobo ay mabilis na na-deflate. Ang iba't ibang mga volume ng pagpapalawak, kabilang ang isang control volume (0.01 ml), ay na-injected bawat tatlong beses nang random. Ang maximum na panahon ng paghihintay na 15 segundo ay itinuring na walang tugon.

Ang oras sa pagtugon at pag-iwas sa mga reaksyon ay sinusukat bilang isang function ng pagpapalawak ng volume para sa bawat session, tulad ng inilarawan sa Cason AM et al (Horm Behav. (2003), Vol. 44, pahina 123-31). Kung mas maikli ang oras upang tumugon at mas maliit ang dami ng pagtugon, mas malakas ang reaksyon ng pag-iwas sa daga. Para sa bawat daga, ang mga tugon sa pag-iwas at pressure/volume para sa lahat ng session sa isang partikular na daga (hindi bababa sa 12 session) ay pinagsama-sama at kinakalkula ang mga mean value. Nalaman ng lahat ng apat na grupong pang-eksperimento (tingnan sa ibaba) na ang mga tugon sa pag-iwas sa baseline sa vaginal distension bago ang operasyon para sa endometriosis ay halos magkapareho.

induction ng endometriosis. Ang endometriosis sa mga daga ay maaaring eksperimento sa pamamagitan ng autotransplantation ng mga piraso ng matris. Ang operasyon para sa endometriosis ay isinagawa kasunod ng protocol na orihinal na binuo nina Vernon at Wilson 1985 (Fertility and Sterility, 1985, Vol. 44, pahina 684-694). Ang mga daga sa diestrus ay na-anesthetize, inilagay sa isang heating pad upang mapanatili ang temperatura ng katawan, at isinagawa ang operasyon. Ang isang paghiwa ay ginawa sa midline ng cavity ng tiyan upang buksan ang matris. Apat na piraso ng sungay ng matris ang tinahi sa paligid ng isang kahaliling cascade ng mesenteric arteries na nagpapakain sa caudal small intestine. Ang pagbawi pagkatapos ng operasyon ay maayos at ang mga regular na estrus cycle ay nagpatuloy sa lahat ng mga daga sa loob ng isang linggo.

paggamot sa NAC.

Ang lahat ng mga daga ay ginagamot ng NAC sa 60 mg/kg/araw (kapag naaangkop, sa araw ng pangangasiwa) o placebo sa loob ng 8 linggo pagkatapos ng operasyon. Ang mga daga ay nahahati sa apat na pang-eksperimentong grupo:

Ang unang grupo ay nakatanggap ng pulsed NAC treatment, ibig sabihin, paggamot tuwing ibang araw.

Ang pangalawang grupo ay tumanggap ng paulit-ulit na paggamot sa NAC, ibig sabihin, araw-araw na paggamot para sa 5 araw at 2 araw na pahinga (ibig sabihin, 2 araw na walang paggamot).

Ang ikatlong grupo ay nakatanggap ng pang-araw-araw na paggamot sa NAC.

Ang ikaapat na grupo ay nakatanggap ng isang huwad na paggamot, ibig sabihin, isang placebo na paggamot.

Ang pag-iwas na tugon sa pagtigil ng vaginal distension tulad ng inilarawan sa itaas ay tinasa pagkatapos ng 8 linggo.

resulta

Ang mga resulta ay nagpapakita na ang vaginal hyperalgesia (nadagdagang sensitivity sa pananakit) ay naudyok sa mga daga pagkatapos ng operasyon sa matris.

Ang tugon sa pag-iwas (ibig sabihin, oras sa pagtugon at bilang ng mga tugon sa loob ng 15 segundo para sa isang partikular na dami ng kahabaan kumpara sa control group) at presyon ng vaginal ay natukoy para sa iba't ibang dami ng vaginal canal stretch. Ang mga resulta para sa apat na magkakaibang mga pang-eksperimentong grupo ay ipinapakita (ang mga halaga para sa sham treatment group ay ginamit bilang mga baseline na halaga).

Ang kamag-anak na pagbawas sa tugon sa pag-iwas sa 0.5 ml na dami ng kahabaan na nauugnay sa pangkat ng paggamot ng sham ay:

1. Para sa NAC pulsed treatment group: 32% na pagbawas sa pag-iwas na tugon;

2. Para sa NAC intermittent treatment group: 28% na pagbawas sa pag-iwas na tugon;

3. Para sa pang-araw-araw na pangkat ng paggamot sa NAC: 18% na pagbawas sa tugon sa pag-iwas.

Kapansin-pansin, ang mga resulta ay nagpapakita na ang epekto ng pagbabawas ng sakit na sapilitan ng paggamot sa NAC ay mas malinaw sa pulsed treatment group at sa intermittent treatment group kumpara sa pang-araw-araw na grupo ng paggamot.

1. Isang paraan ng paggamot sa mammal na may endometriosis, na binubuo ng pulsed o intermittent oral administration sa loob ng 3-5 magkakasunod na araw na sinusundan ng 2-4 na araw na pahinga, o para sa 1-3 magkakasunod na araw na sinusundan ng 1-2 araw na pahinga ng isang pharmaceutical komposisyon na naglalaman ng N-acetyl-L-cysteine, para sa isang panahon ng hindi bababa sa dalawang buwan, kung saan ang N-acetyl-L-cysteine ​​​​ay ibinibigay sa isang dosis na 20 hanggang 90 mg/kg/araw bawat araw ng pangangasiwa.

2. Ang paraan ng paghahabol 1, kung saan ang N-acetyl-L-cysteine ​​​​ay ibinibigay sa isang dosis na 30 hanggang 60 mg/kg/araw sa araw ng pangangasiwa.

3. Ang paraan ng paghahabol 2, kung saan ang N-acetyl-L-cysteine ​​​​ay ibinibigay sa isang dosis na 30 hanggang 45 mg/kg/araw sa araw ng pangangasiwa.

4. Ang paraan ng paghahabol 1 kung saan ang komposisyon ng parmasyutiko na binubuo ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​ay protektado mula sa liwanag.

5. Ang paraan ng paghahabol 1 kung saan ang komposisyon ng parmasyutiko na binubuo ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​ay isang tabletang nalulusaw sa tubig.

6. Ang pamamaraan ayon sa claim 1, kung saan ang komposisyon ng parmasyutiko na naglalaman ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​ay naglalaman ng sodium bikarbonate.

7. Ang paraan ng paghahabol 1, kung saan ang komposisyon ng parmasyutiko na binubuo ng N-acetyl-L-cysteine ​​​​ay binubuo ng polymeric tablet coating batay sa cellulose derivatives o methacrylate amino ester copolymers na nagbibigay ng bituka na paglabas ng gamot.

8. Ang paraan ng paghahabol 1, na ginagamit sa paggamot ng sakit na dulot ng endometriosis.

SUBSTANCE: ang pangkat ng mga imbensyon ay tumutukoy sa gamot at may kinalaman sa isang matatag na komposisyon ng nanostructured sildenafil na pumipigil sa cGMP-specific phosphodiesterase type 5 (PDEV), na naglalaman ng nanostructured sildenafil base o pharmaceutically acceptable salts nito, na may average na laki ng particle na mas mababa sa 500 nm, isang stabilizer, kung saan ang komposisyon ay nakuha sa isang daloy ng isang tuluy-tuloy na reaktor batay sa microfluidic na teknolohiya at kung saan ang komposisyon ay may semi-amorphous na istraktura.(57) Ang imbensyon ay may kaugnayan sa larangan ng medisina at nilayon upang maimpluwensyahan ang microcirculation sa tissue ng buto sa eksperimentong osteoporosis at mga bali na nauugnay dito. // 2540481

Ang imbensyon ay nauugnay sa industriya ng parmasyutiko at isang ophthalmic solution na naglalaman ng riboflavin at bitamina E upang protektahan ang mga panloob na istruktura ng eyeball mula sa UV-A rays o upang gamutin ang keratoconus sa pamamagitan ng transepithelial cross-linking.

Ang imbensyon ay nauugnay sa industriya ng parmasyutiko at isang balanseng solusyon sa pagbubuhos na naglalaman ng sodium, potassium at magnesium chlorides, isang solvent at sodium L-arginine succinate ng formula: , at ang mga bahagi sa solusyon ay nasa isang tiyak na ratio sa wt.%. EPEKTO: ang imbensyon ay nagbibigay ng mas mataas na aktibidad ng detoxifying, mababang toxicity at malawak na lugar ng klinikal na aplikasyon. 11 tab., 6 hal.

Ang imbensyon ay nauugnay sa isang paraan para sa paggamot sa isang mammal na may endometriosis. Kasama sa pamamaraang ito ang pulsed o pasulput-sulpot na oral administration sa loob ng 3-5 magkakasunod na araw na sinusundan ng 2-4 na araw na pahinga o para sa 1-3 magkakasunod na araw na sinusundan ng 1-2 araw na pahinga ng komposisyon ng parmasyutiko na naglalaman ng N-acetyl-L-cysteine, sa loob ng isang panahon ng hindi bababa sa dalawang buwan. Ang N-acetyl-L-cysteine ​​​​sa pamamaraang ito ay ibinibigay sa isang dosis na 20 hanggang 90 mg / araw. Ang sinasabing paraan ay nagbibigay ng mas makabuluhang epekto sa mga sintomas ng endometriosis kumpara sa tradisyonal na pang-araw-araw na pangangasiwa ng N-acetyl-L-cysteine. 10 z.p. f-ly, 7 ill., 2 tables, 3 pr.