Pre cenovú ponuku: Dutov V.V. Výber inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 na liečbu erektilnej dysfunkcie v urologickej praxi // RMZh. 2014. Číslo 17. S. 1280

„Ó, koľko ťažkých chýb pre nás pripravuje duch osvietenia,
A skúsenosť, syn ťažkých chýb,
A génius, priateľ paradoxov,
A náhoda, Boh vynálezca...“
A.S. Puškin

„Budeš si pamätať bez úsmevu
Roky mojej blaženosti,
Keď boli všetci členovia flexibilní,
Až na jednu vec.
Bohužiaľ, tie roky ubehli,
A teraz už dávno
Všetci moji členovia sú tvrdí
Až na jednu vec"
A.S. Puškin

Úvod

Erektilná dysfunkcia (ED) neohrozuje muža na živote, ale predstavuje preňho vážny fyzický a psychický problém. A.M. Gorkij napísal: „Človek zažíva zemetrasenia, epidémie, hrôzy chorôb a najrôznejšie muky duše, no najbolestivejšou tragédiou pre neho vždy bola, je a bude tragédia spálne.

Pojem „sexuálna dysfunkcia“ zahŕňa ED a/alebo poruchy ejakulácie – ejakulačná dysfunkcia (EJD). ED, ako je definované Európskou asociáciou urológie (EAU Guidelines), znamená „neschopnosť dosiahnuť a udržať erekciu“. ED ovplyvňuje fyzický a psychický stav muža a výrazne narúša kvalitu života pacienta a zhoršuje psychickú klímu v rodine. Sexuálna aktivita muža s vekom klesá, zatiaľ čo sexuálne problémy pribúdajú. So starnutím tela v mužskej populácii bol tiež zaznamenaný nárast počtu prípadov arteriálnej hypertenzie, diabetes mellitus, hyperlipidémie (ateroskleróza), často kombinovanej so sexuálnymi poruchami. Epidemiologické štúdie potvrdili, že 5 až 20 % mužov má stredne závažnú alebo závažnú ED. Tento nesúlad v odhadoch možno vysvetliť rozdielmi v metodológii populačných štúdií, ako aj vekom subjektov a ich socioekonomickým postavením. Po 21 rokoch je erektilná dysfunkcia zistená u každého 10. muža a po 60. roku každý 3. muž nie je schopný sexuálneho styku vôbec. 75 až 85 % pacientov s ED nevyhľadáva liečbu. Do roku 2020-2025 sa podľa prognózy WHO zvýši počet starších mužov (obr. 1) a počet ľudí trpiacich ED presiahne 300 miliónov.

Viac ako polovica mužov vo veku 40 až 70 rokov má určitý stupeň sexuálnej dysfunkcie. Stredná alebo ťažká ED bola zároveň zaznamenaná u 19-52 % (v priemere 34,8 %) mužov. Mnoho mužov (od 31,5 do 44,0 %) však zostáva sexuálne aktívnych aj vo veku 70 a 80 rokov. Túto okolnosť treba brať do úvahy pri výbere konkrétnej liečebnej stratégie.

Starnutie je spojené s hlbokými štrukturálnymi a funkčnými zmenami v dolných močových cestách (obrázok 2), ktoré môžu v konečnom dôsledku viesť k symptómom dolných močových ciest (LUTS). U mužov nad 50 rokov sa LUTS podľa dotazníka I-PSS (International Prostatic Symptom Score) (obr. 3) zisťuje v 20 – 50 % prípadov. Každých 10 rokov je nárast LUTS u mužov po 20 rokoch 7,3%. Benígna hyperplázia prostaty (BPH) sa vyskytuje u viac ako 30 % mužov vo veku 60 rokov a u 43 % vo veku 70 rokov. Klinické prejavy BPH sa stávajú bežnejšími s vekom. Sú zistené u menej ako 10 % mužov vo veku 40 rokov, približne 13 % mužov vo veku 50 rokov, 34 % mužov vo veku 60 rokov a 38 % mužov vo veku 70+ rokov. V západných krajinách sa bude prevalencia BPH zvyšovať v dôsledku starnutia populácie. V roku 2000 sa v Spojených štátoch liečilo na BPH 6,5 milióna mužov: tento počet sa pravdepodobne do roku 2020 zvýši na 10,3 milióna. V súčasnosti žiadna z existujúcich metód liečby pacientov s BPH (tabuľka 1) nevylučuje rozvoj ED a EJD. Zároveň metóda transuretrálnej resekcie prostaty (TURP), akceptovaná v urologickej praxi ako „zlatý štandard“, tiež nevedie k takýmto komplikáciám ani v rukách veľmi skúseného chirurga (obr. 5). Pozornosť si zaslúži aj ďalšia okolnosť – posledné desaťročie sa vyznačovalo obrovským prelomom v liečbe pacientov s rakovinou prostaty. Zavedené metódy radikálnej prostatektómie sú spojené aj s potrebou prevencie a pooperačnej obnovy ED.

Ideálna liečba ED zahŕňa nasledujúce parametre:

• jednoduchosť;
• vysoká účinnosť;
• neinvazívne;
• bezbolestnosť;
• zriedkavosť a nízka závažnosť vedľajších účinkov.

Medzi pacientov na dennú terapiu patria pacienti stredného a staršieho veku s miernou až stredne ťažkou ED, ktorí chcú zlepšiť kvalitu svojho sexuálneho života.

Prvá línia terapie:

• inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
• apomorfín (účinnosť 28,5-55 %, schválený vo viacerých krajinách okrem USA);
• iné perorálne lieky: yohimbín hydrochlorid a trazadon (účinnosť porovnateľná s placebom u pacientov s organickou ED), delquamín, L-arginín, ženšen, limaprost, fentolamín (karcinogénne vlastnosti u zvierat). Účinnosť a bezpečnosť týchto liekov nebola preukázaná, nenašli svoje využitie v klinickej praxi;
• topické prípravky: 2% nitroglycerín, 15-20% papaverínový gél;
• vákuová terapia (v prípade kontraindikácií farmakoterapie).

Druhá línia terapie (ak je terapia prvej línie neúčinná):

• lieky na intrakavernózne alebo transuretrálne podanie: alprostadil, papaverín.

Tretia línia terapie (pre ťažkú ​​ED, keď sú lieky prvej a druhej línie neúčinné:

• protetika penisu.

V súčasnosti sa v klinickej praxi používajú rôzne inhibítory PDE5: sildenafil, vardenafil, tadalafil, udenafil, avanafil. Lieky sa líšia svojimi farmakokinetickými vlastnosťami, ale ich klinická účinnosť a bezpečnosť sú porovnateľné.

Výber inhibítorov PDE-5 na liečbu pacientov s ED je vysvetlený nasledujúcimi okolnosťami:

• je to prispôsobená liečba prvej línie;
• sa v klinickej praxi používajú už viac ako 30 rokov (od 80. rokov 20. storočia);
• ich účinnosť je podložená mnohými klinickými štúdiami z hľadiska medicíny založenej na dôkazoch;
• pohodlie pri užívaní liekov;
• ich bezpečnostný profil je známy a preukázaný.

Kontraindikácie pri použití inhibítorov PDE-5:

• precitlivenosť na liečivo alebo akúkoľvek látku zahrnutú v jeho zložení;
• užívanie liekov obsahujúcich akékoľvek organické dusičnany;
• vek do 18 rokov;
• prítomnosť kontraindikácií sexuálnej aktivity u pacientov s ochoreniami kardiovaskulárneho systému, ako je infarkt myokardu za posledných 90 dní, nestabilná angína pectoris, výskyt záchvatu angíny pectoris pri pohlavnom styku, chronické srdcové zlyhanie triedy II-IV podľa klasifikácia NYHA, nekontrolované arytmie, arteriálna hypotenzia (BP<90/50 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 мес.;
• strata zraku v dôsledku nearteriálnej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (bez ohľadu na súvislosť s užívaním inhibítorov PDE-5);
• súčasné použitie doxazosínu, ako aj liekov na liečbu ED;
• časté (viac ako 2-krát týždenne) používanie u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek (klírens kreatinínu<30 мл/мин);
• nedostatok laktázy, intolerancia laktózy, glukózo-galaktózová malabsorpcia.

V posledných rokoch sa objavil nový koncept liečby ED. Perorálne inhibítory PDE5 sa úspešne používajú na liečbu ED, ale úplne neriešia psychologické ťažkosti spojené s ED. Jednou z ťažkostí pri užívaní týchto liekov je nedostatok jasného pochopenia načasovania možnej sexuálnej aktivity. Režim jedenkrát denne môže byť alternatívou pre tých pacientov, ktorí uprednostňujú spontánny pred plánovaným pohlavným stykom, alebo pre tých, ktorí predpokladajú pomerne intenzívny režim sexuálnej aktivity.

Faktory, ktoré určujú účinnosť liečby ED

Pacienti definujú úspech terapie ED ako vyliečenie, potešenie, spokojnosť partnera, obnovenie reprodukčných funkcií a prirodzenosť. Plánovanie sexuálnej aktivity okolo potreby užiť tabletku je pre niektorých pacientov a ich partnerov nepohodlné. Denné užívanie lieku na ED môže byť pre pacientov jediný spôsob, ako byť pripravení na sexuálnu aktivitu v čase, ktorý si zvolia. Optimálne trvanie účinku inhibítora PDE-5 zostáva „terra incognita“: 97 % mužov začína pohlavný styk nie skôr ako 4 hodiny po užití lieku.

Medzi hlavné dôvody, ktoré pacientke pri užívaní PDE-5 nevyhovujú, patrí závislosť sexuálnej aktivity muža na užívaní drogy, to, že partnerke sa nemusí páčiť, že jej sexualita si vyžaduje drogové posilnenie, ako aj citlivý úder k mužskej márnivosti. Na otázku, aké vlastnosti lieku na liečbu ED sú najdôležitejšie, 94 % pacientov uviedlo, že zabezpečenie tvrdosti erekcie je dôležitejšie ako trvanie účinku lieku. Stupeň tvrdosti erekcie je komplexný faktor, ktorý určuje účinnosť liečby ED.

Ukázalo sa, že inhibítory PDE5 sú účinné a bezpečné, keď sa používajú na liečbu ED na požiadanie. Užívanie drog „na požiadanie“ môže eliminovať spontánnosť sexuálneho prejavu a byť pre pacientov a ich partnerov do istej miery zaťažujúce.

Bola vyvinutá paradigma užívania drogy, ktorá eliminuje potrebu prispôsobovania sexuálnej aktivity dobe užívania drogy a zameriava sa na individuálne potreby a spontánnu sexuálnu aktivitu. Tadalafil je vhodné užívať 1-krát denne na liečbu ED, čo je zabezpečené dlhým polčasom rozpadu lieku 17,5 hodiny.

Vo všeobecnosti možno predpoklady na použitie tadalafilu pri ED označiť takto:

• stabilné koncentrácie sa dosiahnu na 5. deň pri použití 1 r./deň;
• polčas: ~17,5 hodiny;
• akumulácia (1,6-krát) koreluje s polčasom rozpadu;
• väzba liečiva na plazmatické bielkoviny je 94 %;
• príjem potravy neovplyvňuje absorpciu lieku;
• zlyhanie obličiek a pečene (mierne/stredne ťažké) nie sú povinným obmedzením užívania lieku.

Ako výsledok štúdií farmakokinetiky tadalafilu pri užívaní 1x denne sa zistilo, že priemerný polčas liečiva je 17,5 hod. Rovnovážne koncentrácie v krvnej plazme sa dosiahnu do 5 dní od užitia lieku podľa režim 1 krát denne. Táto dĺžka obdobia účinného pôsobenia lieku umožňuje mužom s ED a ich partnerkám neviazať sexuálnu aktivitu na čas užívania lieku. V 49% prípadov je tadalafil (Cialis®) 5 mg účinný od 2. dňa užívania. Ak pacient potrebuje účinok lieku ihneď, môže užiť liek v dávke 20 mg a od nasledujúceho dňa začať užívať Cialis® 5 mg. Dĺžka užívania 5 mg dávky neovplyvňuje účinnosť liečby.

Uskutočnilo sa porovnávacie hodnotenie účinnosti užívania Cialisu® 5 mg „na požiadanie“ a 10 mg denne v porovnaní s placebom. Dĺžka liečby bola 12 týždňov. Zároveň bolo zaznamenané výrazné zlepšenie kvality erekcie podľa SEP2 (penetrácia) a SEP3 (úspešný pohlavný styk); významné zlepšenie medzinárodného indexu erektilnej funkcie (IIEF). Profily nežiaducich účinkov Cialisu® 5 mg a Cialisu® 20 mg sú porovnateľné. Cialis® 5 mg výrazne zlepšuje nielen erektilnú funkciu, ale aj kvalitu sexuálneho života vo dvojici. Veľmi významným bodom bolo, že počas liečby Cialisom® 5 mg sa viac ako 50 % mužov vrátilo do života bez ED.

Vzhľadom na skutočnosť, že ED je často prediktorom systémovej endoteliálnej dysfunkcie u starších a starších mužov, je možnosť a načasovanie kombinovaného použitia nitrátov veľmi dôležité. Sildenafil a vardenafil majú rovnaké (24 hodín) porovnávacie a minimálne doby podávania nitrátov v porovnaní s inými inhibítormi PDE-5 (až 48 hodín) (tabuľka 2).

Muži opakovane vyberajú rôzne inhibítory PDE5, často na základe osobných preferencií (obrázok 6).

závery

• Cialis® 5 mg na denné použitie je účinný a dobre tolerovaný liek.
• Účinnosť po 3 mesiacoch alebo 2 rokoch v hodnotení IIEF bola číselne porovnateľná a bezpečnosť bola v súlade s predtým hlásenou analýzou na požiadanie.
• Nástup účinnosti bol pozorovaný v prvých dňoch (2-3) od začiatku liečby.
• Pretrvávanie klinického účinku liečby (viac ako 12 týždňov liečby po úspešnom začatí liečby) Cialisom® 5 mg denne umožnilo väčšiemu počtu mužov mať úspešný pohlavný styk ako pri placebe (85,9 % vs. 70,2 %; p<0,001) .
• V porovnaní s placebom bola liečba Cialisom® 5 mg denne spojená so zlepšením psychologických aspektov u pacientov s ED aj u ich partnerov.
• Dlhodobá liečba Cialisom® 5 mg denne je životaschopnou alternatívou k Cialisu® 20 mg na požiadanie pre mužov s ED.
• Pre pacientov s častou sexuálnou aktivitou (viac ako 2-krát týždenne) je odporúčaná frekvencia dávkovania denne, 1-krát denne, 5 mg, v rovnakom čase, bez ohľadu na príjem potravy.
• Denná dávka môže byť znížená na 2,5 mg v závislosti od individuálnej citlivosti.

Na záver je vhodné uviesť nasledovné tvrdenie: „... Inhibítory PDE-5 sú špeciálnou triedou liekov. Vyliečia oveľa viac ľudí ako ktorákoľvek iná trieda drog v minulosti...“ (P. Ellis).

Literatúra

1. Hatzimouradis K. a kol. Pokyny pre mužskú sexuálnu dysfunkciu: erektilná dysfunkcia a predčasná ejakulácia // Eur. Urol. 2010. Zv. 57. R. 804-814.
2. Feldman Y.A. a kol. // J Urol.1994. Vol. 151. R. 54-61.
3. Moncada I. // Eur. Urol. 2003. Zv. 2. č. 10. R. 3-8.
4. Žuť K.K. a kol. // Int J Impot Res. 2000. Vol. 12. R. 41-45.
5. Ref. AHCPR BPH Guidelines 1994.
6. MMAS (Štúdia o starnutí mužov v Massachusetts), 1994.
7. Montorsi F. a kol. // Eur.Urol. 2003. Zv. 44. č. 3. R. 213-219.
8. MSAM-7 (Multinational Survey of the Aging Male), 2003.
9. Roehrborn C.G., McConnell J.D. Benígna hyperplázia prostaty: etiológia, patofyziológia, epidemiológia a prirodzená história. In: Wein A.J. a kol. (eds.) Campbell-Walsh Urology, Elsevier Saunders, Philadelphia, 9. vydanie. 2007.
10. Roehrborn C.G. Súčasné lekárske terapie pre mužov so symptómami dolných močových ciest a benígnou hyperpláziou prostaty: úspechy a obmedzenia // Rev. Urol. 2008. Zv. 10. R. 14-25.
11. Sagnier P.P. a kol. // J. Urol. 1995. Vol. 153. R. 669-673.
12. Schatzl G. a kol. // Eur.Urol. 2001. Zv. 40. R. 213-219.
13. Hanash K.A. // J Urol. 1997. Vol. 157. R. 2135-2138.
14. Wespes a kol. // Eur.Urol. 2006. Zv. 49. R. 806-815.
15. Hatzimouratidis a kol. // Eur.Urol. 2007. Zv. 51. R.75-88.
16. Goldstein a kol. // N. Engl. J Med 1998. Vol. 338. R. 1397-1404.
17. Eardley I a kol. // J. Sex. Med. 2010. Zv. 7. R. 524-540.
18. Fisher W a kol. // J. Sex. Med. 2005. Zv. 2. R. 675-684.
19. Hanson-Divers a kol. // Hellstrom a kol. J. Urol. 1998. Vol. 159(5). R. 1541-1547.
20. Následný prieskum ED – 13. mája 2010 organizovaný spoločnosťou Olitzky Whittle LLC.
21. Dunn M a kol. Int. J. Impot. Res. 2007. Zv. 19. R. 119-123.
22. Claes H. a kol. Charakteristika a očakávania pacientov s erektilnou dysfunkciou:
23. Výsledky štúdie SCORED // Int. J Impot. Res. 2008. Zv. 20. R. 418-424.
24. Hellström a kol. // J Androl. 2002. Vol. 23. R. 763-771.
25. Carson a kol. // B.J.U. Int. 2004. Zv. 93. R. 1276-1281.
26. Forgue S. a kol. // Br. J Clin. Pharmacol. 2006. Zv. 61. R. 280-288.
27. Forgue S. a kol. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. Zv. 63. R. 24-35.
28. Mulhall J.P. a kol. Správanie pri užívaní liekov u pacientov užívajúcich inhibítory fosfodiesterázy typu 5 pre ED // J Sex Med. 2005. Zv. 2. R. 848-855.
29. Hatzichristou D. a kol. //Cukrovka. Med. 2008. Zv. 25 ods. R.138-146.
30. Shabsigh R. a kol. //Int. J. Impot. Res. 2010. Zv. 22 ods. R. 1-8.

Článok bude hovoriť o liekoch inhibítorov PDE-5. Je známe, že v dôsledku erektilnej dysfunkcie nie je narušená práca iných orgánov a systémov, nepoškodzuje zdravie a život človeka, ale takúto sexuálnu poruchu je veľmi ťažké vnímať z psycho-emocionálneho hľadiska. vyhliadka. Muž sa musí starať o kvalitu erekcie a potencie takmer celý svoj dospelý život, aj keď neexistujú žiadne viditeľné dôvody na obavy.

V súčasnosti existuje veľké množstvo prírodných liekov, ktoré pomáhajú predchádzať poruchám erekcie, a silných stimulantov erekcie na úplnú dysfunkciu. Najúčinnejšie sú inhibítory PDE-5 alebo fosfodiesterázy typu 5, ktoré mužovi zabezpečia 100% erekciu bez ohľadu na etiológiu poruchy a jej závažnosť.

Aké sú príčiny erektilnej dysfunkcie?

Ak sa predtým za hlavné príčiny erektilnej dysfunkcie považovali rôzne psychické problémy, teraz sa názor zmenil. Dnes je známe, že porucha je v 80 % prípadov organického pôvodu a objavuje sa ako komplikácia rôznych typov somatických ochorení.

Hlavné organické príčiny: hypogonadizmus (dishormonálne stavy); angiopatia; neuropatia.

Prevalencia patológie srdca a krvných ciev je veľmi vysoká, viac ako 50% silnejšieho pohlavia s takýmito chorobami má erektilnú dysfunkciu, ale nie každý pacient používa inhibítory PDE-5 - akýsi „zlatý štandard“ pri liečbe poruchy sexuálnych funkcií. Prečo sa to deje? Bohužiaľ, doteraz sú pacienti voči takýmto liekom mimoriadne opatrní, napriek tomu, že ich účinnosť už bola preukázaná.

Všeobecné terapeutické princípy

Pred výberom tabletovaných inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 na liečbu porúch reprodukčného systému si každý muž musí určiť psychické a somatické predpoklady pre takéto poruchy. Erekciu môžu ovplyvniť nasledujúce faktory:

• prítomnosť sprievodných systémových patológií v tele;
• používanie silných liekov;
• životný štýl (zlé návyky, pasívna zábava, prejedanie);
• časté depresie a stres.

Pomoc špecialistu

Ak po odstránení takýchto predpokladov dysfunkcie porucha neustúpi, môžete najskôr vyhľadať pomoc sexuológa alebo psychoterapeuta. Konzervatívne metódy liečby môžu zahŕňať korekciu výživy, športovanie, vzdanie sa zlých návykov, chudnutie a odstránenie stresových situácií, ktoré vedú k depresii. Erekciu možno okrem iného obnoviť liečbou základného ochorenia, napríklad hormonálnych porúch, cukrovky atď.

Čo zahŕňa liečba?

Medikamentózna liečba zahŕňa:

• užívanie tabliet sublingválne a perorálne;
• injekcie do močovej trubice alebo kavernóznych teliesok vazoaktívnych liekov.

Použitie alfa-1 blokátorov alebo inhibítorov PDE5 krátko pred pohlavným stykom môže tiež pomôcť dosiahnuť stabilnú erekciu.

špeciálne pokyny

Treba poznamenať, že takéto lieky je možné užívať len po konzultácii s lekárom. V každom prípade určí prijateľnú dávku, pretože ak sa použije iracionálne, liek môže byť neúčinný alebo spôsobiť vedľajšie účinky.

Uskutočniteľnosť aplikácie

Odporúča sa používať inhibítory PDE-5, čo dokazujú nasledujúce skutočnosti:

• takéto lieky predstavujú prispôsobenú liečbu prvej línie;
• používanie týchto prostriedkov trvá viac ako 30 rokov;
• opakované klinické skúšky preukázali svoju účinnosť;
• lieky sa ľahko používajú;
• v praxi bezpečnosť takýchto výrobkov dokázali milióny mužov.

Návod na použitie liekov

V súčasnosti sú najobľúbenejšími liekmi na liečbu erektilnej dysfunkcie inhibítory fosfodiesterázy typu 5, ktoré majú cenné farmakokinetické vlastnosti, vyznačujú sa klinickou účinnosťou a relatívnou absenciou poškodenia.

Farmaceutické spoločnosti vyrábajú veľké množstvo činidiel stimulujúcich erekciu. Inhibítory PDE5 zahŕňajú nasledujúce liečivá.

"Sildenafil". Je to tiež selektívny inhibítor PDE5, ktorý bol prvýkrát vyrobený v roku 1996. Filmom obalené, takmer biele alebo biele okrúhle tablety, bikonvexné, s takmer bielym alebo bielym jadrom v priereze.

Aktívnou zložkou je sildenafil nitrát, v jednej tablete - 28,09 mg, čo zodpovedá 20 mg sildenafilu. Pomocné zložky: mikrokryštalická celulóza, bezvodý fosforečnan vápenatý, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát.

Filmový obal obsahuje mastenec, hypromelózu, oxid titaničitý, polyetylénglykol 4000 (makrogol 4000).

Tableta sa má užiť hodinu pred intímnym stykom, približná denná dávka sa pohybuje od 50 do 100 mg. Účinok lieku trvá štyri hodiny.

Inhibítor fosfodiesterázy typu 5 Vardenafil. Ide o vylepšený a nový vysoko selektívny inhibítor, ktorý v opakovaných klinických štúdiách potvrdil svoju vysokú účinnosť voči biologickým ekvivalentom (vo forme trihydrátu monohydrochloridu).

Tento liek sa užíva raz denne tridsať minút pred intimitou, jeho účinok trvá 4-5 hodín. Denná dávka je približne 10-20 mg vardenafilu.

Liek Tadalafil je selektívny inhibítor, ktorý sa nedávno predáva, ale je vysoko účinný pri obnove erektilnej dysfunkcie. "Tadalafil" sa v súčasnosti vyrába vo forme tabliet, v ktorých aktívna zložka obsahuje 2,5; 5; 20 a 40 mg. Ako aktívny prvok obsahuje liek "Tadalafil" chemickú látku s rovnakým názvom. Prípravok obsahuje nasledujúce zložky ako pomocné látky: hyprolóza; laktóza; sodná soľ kroskarmelózy; mikrokryštalická celulóza; stearan horečnatý; laurylsulfát sodný; oxid titaničitý; triacetín.

Princíp účinku a štruktúra sú trochu odlišné od Sildenafilu, jeho selektivita je menšia ako u prvého lieku. Účinnosť tabletového zloženia trvá 36 hodín. Liek sa má užívať v množstve 10-20 mg krátko pred intimitou. Okrem toho je možné takýto liek kombinovať s alkoholom a jedlom, čo je pre pacientov nepopierateľnou výhodou.

"Udenafil". Moderný reverzibilný selektívny inhibítor, ktorý uľahčuje mužovi dosiahnutie erekcie. Tablety sa majú užiť 30-90 minút pred prípadným pohlavným stykom a ich účinok trvá 12 hodín. Je veľmi dôležité dodržiavať všetky podmienky uvedené v pokynoch, pretože lieky tohto typu majú kontraindikácie a vedľajšie účinky.

Avanafil. Ďalší zástupca zo skupiny inhibítorov PDE-5, ktorý tiež podporuje vazodilatáciu a umožňuje ľahšie prúdenie krvi do intímnych orgánov, čím zabezpečuje 100% erekciu. Tablety obsahujú ako aktívnu zložku avanafil. Droga ďalej obsahuje manitol, hydroxypropylcelulózu, uhličitan vápenatý, oxid železitý a stearan horečnatý.

Liek sa nemá užívať, ak sa vyskytne alergická reakcia aspoň na jednu zo zložiek uvedených vyššie. Terapeutická účinnosť lieku je 80%, tableta sa musí užiť 15-20 minút pred nadchádzajúcim pohlavným stykom. Účinnosť lieku trvá šesť hodín, možno ho kombinovať s alkoholickými nápojmi a jedlom. Priemerná dávka je približne 100 mg denne.

Čo sa dá dosiahnuť?

Stojí za zmienku, že väčšina liekov tohto typu na stimuláciu erektilnej funkcie umožňuje rozšírenie ciev, svalovú relaxáciu a vďaka tomu bude dosiahnutie erekcie oveľa jednoduchšie.

Pred užitím vyššie uvedených liekov vo forme tabliet, ktoré obnovujú erektilnú funkciu, by sa mal každý muž poradiť o optimálnom dávkovaní konkrétneho inhibítora, pretože predávkovanie môže spôsobiť významné vedľajšie účinky.

Kontraindikácie pri užívaní inhibítorov PDE-5

Je známe, že lieky so syntetickými zložkami majú v každom prípade jasne definovaný zoznam kontraindikácií a môžu spôsobiť množstvo vedľajších účinkov. To isté možno povedať o inhibítoroch PDE5, ktoré sú kontraindikované v nasledujúcich situáciách:

• osoba nedosiahla plnoletosť;
• precitlivenosť na zložky;
• paralelné používanie tabliet obsahujúcich organické dusičnany;
• poruchy a patológie funkčnosti srdca a krvných ciev, pri ktorých je zvýšená sexuálna aktivita neprijateľná;
• užívanie doxazosínu a iných liekov na erekciu;
• strata zraku v dôsledku prednej nearteriálnej ischemickej neuropatie zrakového nervu;
• chronické zlyhanie obličiek a používanie takýchto stimulantov viac ako dvakrát týždenne;
• alabsorpcia, nedostatok laktázy alebo intolerancia laktózy;
• glukózo-galaktózová malabsorpcia.

Vedľajšie účinky

Najtypickejšími nežiaducimi účinkami iracionálneho užívania inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 sú vracanie, nevoľnosť, bolesti hlavy, poruchy videnia (vnímanie svetla a nesústredenosť), závraty, nádcha a opuch nosa, dýchavičnosť, začervenanie tváre. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, mali by ste sa poradiť s lekárom.

Interakcia medzi trazodónom a inhibítormi fosfodiesterázy typu 5

Trazodón je selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu, blokuje tiež receptory 5-HT2A a mierne inhibuje spätné vychytávanie serotonínu.

"Trazodón" sa môže použiť ako samostatný liečebný kurz a v kombinácii s inými liekmi na zbavenie sa erektilnej dysfunkcie vrátane androgénov a inhibítorov fosfodiesterázy typu 5, to znamená, že sa navzájom kombinujú, ich interakcia je účinná.

Pre cenovú ponuku: Nový prístup k liečbe pacientov s erektilnou dysfunkciou: nepretržité používanie inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 (prehľad literatúry) // RMZh. 2008. Číslo 9. S. 620

Inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) sú v súčasnosti liekmi voľby pri liečbe erektilnej dysfunkcie (ED). Tieto lieky sa vyznačujú jednoduchosťou použitia, vysokou účinnosťou a dobrou znášanlivosťou.

Mechanizmus účinku inhibítorov PDE-5 je spojený s účinkom na systém oxidu dusnatého NO - cyklický guanozínmonofosfátový systém (obr. 1). Inhibícia deštrukcie tohto vedie k prudkému zvýšeniu jeho koncentrácie v bunkách, v ktorých je hlavnou formou fosfodiesteráz PDE-5. To spôsobuje relaxáciu v bunkách hladkého svalstva, čo v prípade kavernóznych tepien umožňuje zvýšený prietok krvi do kavernóznych teliesok a v dôsledku toho podporuje rozvoj erekcie.
Lieky zo skupiny inhibítorov PDE-5 boli dlho považované za symptomatickú terapiu, užívanú „na požiadanie“. Nedávno sa však začalo objavovať stále viac údajov, ktoré naznačujú vhodnosť kontinuálneho používania inhibítorov PDE-5 (tabuľka 1).
Je potrebné poznamenať, že farmakodynamické vlastnosti liečiv v tejto skupine sa výrazne líšia (tabuľka 2) a výrazne dlhšia doba účinku tadalafilu (Cialis) spôsobila, že toto liečivo bolo najvýhodnejšie na nepretržité užívanie. To vysvetľuje prevahu štúdií o dlhodobom užívaní inhibítorov PDE5 s použitím tadalafilu.
Hlavné vnímané výhody používania inhibítorov PDE5 ako chronickej liečby možno zhruba rozdeliť do piatich vzájomne súvisiacich skupín:
1. Zvýšenie účinnosti liečby.
2. Dosiahnutie väčšej „prirodzenosti“ a spontánnosti sexuálneho života.
3. Možnosť „vyliečenia“ erektilných porúch.
4. Zlepšenie prekrvenia kavernóznych teliesok.
5. Priaznivý účinok na kardiovaskulárny systém ako celok.
Už v prvých porovnávacích štúdiách používania inhibítorov PDE-5 „on demand“ a ich dlhodobého užívania sa ukázalo, že účinnosť posledného prístupu je minimálne taká dobrá ako všeobecne akceptovaná metóda liečby. McMahon et al. V oboch skupinách bolo zaznamenané výrazné zlepšenie erektilnej funkcie, ale u tých, ktorí užívali liek priebežne, bolo výrazne výraznejšie. Vysoká účinnosť kontinuálneho užívania tadalafilu a sildenafilu bola potvrdená v množstve ďalších štúdií.
Významnou zaujímavosťou je aj možnosť využitia chronického užívania inhibítorov PDE-5 v liečbe pacientov, u ktorých bolo použitie týchto liekov na požiadanie neúčinné alebo nedostatočne účinné. Relevantnosť tohto problému je určená skutočnosťou, že podiel takýchto pacientov dosahuje 30-40%. Údaje zo štúdií ukazujú, že týmto prístupom možno dosiahnuť významné zlepšenie erektilnej funkcie u 10-20 % pacientov, ktorí pôvodne nereagovali na liečbu inhibítormi PDE-5.
Okrem toho trvalé používanie inhibítorov PDE-5 môže zlepšiť erektilnú funkciu u takých ťažko liečiteľných skupín pacientov, ako sú pacienti s diabetes mellitus a pacienti, ktorí podstúpili radikálnu prostatektómiu. Možnosť zlepšenia pooperačnej ED u poslednej skupiny pacientov v dôsledku denného podávania sildenafilu študovala Padma Nathan et al. V štúdii pacienti, ktorí podstúpili obojstrannú nervy šetriacu retropubickú radikálnu prostatektómiu a nemali predoperačnú ED, dostávali sildenafil 100 mg, 50 mg alebo placebo pred spaním počínajúc druhým pooperačným mesiacom počas 36 týždňov. 8 týždňov po ukončení liečby 27 % mužov užívajúcich sildenafil uviedlo možnosť normálneho sexuálneho života a iba 4 % mužov užívajúcich placebo. Podobné výsledky dosiahli aj iní autori.
V posledných rokoch sa získalo množstvo údajov, ktoré naznačujú, že dlhodobé neustále používanie inhibítorov PDE-5 u niektorých pacientov s ED môže vyliečiť toto ochorenie, to znamená, že po ukončení užívania liekov zostáva erektilná funkcia normálna. Sommer a kol. ukázali, že užívanie sildenafilu v dávke 50 mg na noc počas jedného roka bolo u niektorých pacientov nielen sprevádzané výrazným zlepšením erektilnej funkcie počas obdobia liečby, ale aj zachovaním schopnosti dosiahnuť erekciu 1 mesiac po liečbe. Okrem toho autori po ukončení liečby zaznamenali signifikantné zvýšenie prietoku krvi v kavernóznych artériách podľa farmako-dopplerovského ultrazvuku.
Ukázalo sa tiež obnovenie erektilnej funkcie po liečbe ďalším inhibítorom fosfodiesterázy typu 5, tadalafilom. Caretta N. a kol. pozorovali 60 mužov s erektilnou dysfunkciou vo veku 60 až 70 rokov, ktorí dostávali tadalafil v dávke 20 mg každý druhý deň počas 3 mesiacov. Pred začatím liečby všetci pacienti absolvovali ultrazvukové vyšetrenie hrúbky steny krčných tepien. Pri opätovnom vyšetrení 1 mesiac po vysadení lieku sa obnovenie erektilnej funkcie zaznamenalo u 25 pacientov (41,7 %). Ukázalo sa, že obnovenie spontánnych erekcií sa vyskytlo u 65 % pacientov s normálnou hrúbkou stien karotických tepien a iba u 16 % pacientov s aterosklerotickými léziami. Autori vysvetľujú túto skutočnosť menšou závažnosťou poškodenia penisových artérií u väčšiny mužov s intaktnými krčnými artériami.
Ako už bolo uvedené, výhody chronického užívania inhibítorov PDE5 sú v skutočnosti vzájomne prepojené. Schopnosť neustáleho dosahovania erekcie, ku ktorej dochádza pri každodennom užívaní liekov, je teda najdôležitejšou vlastnosťou, ktorá zabezpečuje nielen väčšiu prirodzenosť sexuálneho života, ale zvyšuje aj spokojnosť pacientov s ním. To sa v konečnom dôsledku odráža v účinnosti liečby, ktorá sa v prípade ED hodnotí podľa subjektívnych pocitov. Predpokladá sa, že tento model s väčšou pravdepodobnosťou postihne mladších pacientov, aj keď to zostáva nepotvrdené. Súčasne zlepšenie prekrvenia kavernóznych telies, dosiahnuté predovšetkým predĺžením trvania nočných erekcií, ktoré plnia najdôležitejšiu trofickú funkciu, zabezpečuje zachovanie tkaniva hladkého svalstva kavernóznych teliesok. Ten bráni rozvoju ED (v prípade pacientov, ktorí podstúpili radikálny chirurgický zákrok) alebo umožňuje obnovenie erektilnej funkcie u niektorých pacientov.
Treba však poznamenať, že v súčasnosti sa mimoriadny záujem výskumníkov zaoberajúcich sa štúdiom ED a jej liečby, a to aj formou neustáleho používania inhibítorov PDE-5, sústreďuje na funkčný stav endotelu. V tejto súvislosti je potrebné podrobnejšie sa zaoberať účinkom inhibítorov PDE-5 na funkciu endotelu.
Zdravý endotel má množstvo rôznych funkcií, avšak v modernej vedeckej literatúre sa endotelová dysfunkcia chápe ako nerovnováha medzi vazodilatátormi a vazokonstriktormi vylučovanými endotelovými bunkami, pričom prevládajú tie druhé. Vedúcu úlohu vo vývoji endotelovej dysfunkcie zohráva zníženie syntézy a biologickej dostupnosti oxidu dusnatého NO, ktorý má nielen vazodilatačný účinok, ale je aj dezagregačný, inhibuje proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev a zabraňuje uvoľňovaniu tkanivových faktorov, ktoré zvyšujú pravdepodobnosť tvorby trombu, čo nám umožňuje považovať ho za hlavný antiaterogénny mediátor. Oxid dusnatý je tiež hlavným mediátorom erekcie, pri vývoji ktorej jeho pôsobenie vedie k relaxácii buniek hladkého svalstva kavernóznych teliesok, čo zaisťuje prudké zvýšenie prietoku arteriálnej krvi k nim. Predpokladá sa, že v skorých štádiách vývoja erekcie sa oxid dusnatý uvoľňuje z nervových zakončení a neskôr z ich endotelových buniek vplyvom zvýšeného tlaku z krvného obehu (obr. 2). Rozvoj endoteliálnej dysfunkcie narúša tento proces, bráni dosiahnutiu dostatočnej úrovne arteriálneho prietoku krvi v kavernóznych telách, čo vedie k rozvoju arteriogénnej ED.
Endoteliálna dysfunkcia sa v súčasnosti považuje za skoré, potenciálne reverzibilné štádium aterosklerotického procesu. Na úrovni penisu teda endoteliálna dysfunkcia vedie k rozvoju ED a napríklad v koronárnych cievach - k rozvoju koronárnej choroby srdca. Podľa nášho názoru je veľmi dôležité, že klinické prejavy endotelovej dysfunkcie sú v podstate obmedzené na erektilnú dysfunkciu, zatiaľ čo v iných cievnych riečiskách sú takéto včasné patologické zmeny spravidla asymptomatické. To určuje dôležitosť ED ako skorého prejavu systémového vaskulárneho poškodenia.
Účinok inhibítorov PDE5 na funkciu endotelu bol v posledných rokoch študovaný značne podrobne. Dôvody záujmu o tento problém sú zrejmé: pri endoteliálnej dysfunkcii dochádza k narušeniu účinku NO vylučovaného endotelom a inhibítory PDE-5 zvyšujú aktivitu biochemickej kaskády, čo je presne to, čo spúšťa oxid dusnatý.
Najviac preštudovaný je vplyv liečiva sildenafil na endotelovú funkciu koronárnych a brachiálnych artérií, s čím súvisí jeho dlhšia dostupnosť pre klinické použitie. Užívanie sildenafilu v dávkach od 25 do 100 mg bolo sprevádzané zlepšením systémovej funkcie endotelu u pacientov so srdcovým zlyhaním, diabetes mellitus, ischemickou chorobou srdca a fajčiarov. Sildenafil tiež dokázal zvrátiť krátkodobé zhoršenie funkcie endotelu spôsobené fajčením. V štúdiách u pacientov so srdcovým zlyhaním viedol sildenafil okrem úpravy endotelovej dysfunkcie brachiálnych a koronárnych artérií aj k zlepšeniu pľúcnej hemodynamiky a mal mierny protidoštičkový účinok. Podobné výsledky sa získali v experimentálnych podmienkach.
Teraz je jasné, že všetky tri dostupné inhibítory PDE5 zlepšujú systémovú aj lokálnu endoteliálnu funkciu po jednej dávke. Je potrebné poznamenať, že toto zlepšenie je oveľa výraznejšie u pacientov s arteriogénnou ED. Zdá sa, že sa to vysvetľuje skutočnosťou, že pri absencii endotelovej dysfunkcie vedie účinok NO vylučovaného endotelom k maximálnej možnej vazorelaxácii, a teda k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie cyklického guanozínmonofosfátu v reakcii k inhibícii PDE -5 je sprevádzané len jej miernym zvýšením. V prípade počiatočného zníženia aktivity endotelového NO poskytuje zvýšenie intracelulárnej hladiny cyklického guanozínmonofosfátu výrazne väčšie zvýšenie vazorelaxácie v dôsledku aktivácie predtým nezúčastnených intracelulárnych mechanizmov. Zároveň je potrebné poznamenať, že účinky chronického používania inhibítorov PDE5 na funkciu endotelu boli menej úplne študované.
Vplyv dlhodobého podávania inhibítora PDE5 tadalafilu na systémovú endotelovú funkciu skúmali Rosano et al. v štúdii, ktorá zahŕňala 32 pacientov s ED, ktorí mali vaskulárne rizikové faktory. Pacienti boli rozdelení do dvoch skupín, ktoré dostávali tadalafil 20 mg alebo placebo každý druhý deň počas 4 týždňov. Systémová endotelová funkcia bola hodnotená pomocou ultrazvukového vyšetrenia postkompresných zmien priemeru brachiálnej artérie, ako aj hladín plazmatického endotelínu-1 a dusitanov. Užívanie tadalafilu viedlo k štatisticky významnému zlepšeniu systémovej endotelovej funkcie, ktorá sa udržala aj dva týždne po vysadení lieku.
V inej štúdii Aversa et al. skúmali vplyv dlhodobého užívania tadalafilu na endoteliálnu funkciu kavernóznych artérií. V tejto otvorenej skríženej štúdii dostávalo 20 pacientov s ED tadalafil 20 mg každý druhý deň alebo na požiadanie počas 4 týždňov. Výsledky práce ukázali, že po 4 týždňoch neustáleho užívania tadalafilu došlo k výraznému zlepšeniu funkcie endotelu kavernóznych tepien, ako aj k výraznému zvýšeniu počtu ranných erekcií. Obe hodnoty boli výrazne vyššie ako hodnoty po užití lieku „na požiadanie“. Je zaujímavé, že zlepšenie funkcie endotelu po nepretržitom užívaní tadalafilu sa udržalo 2 týždne po ukončení liečby.
Výsledky týchto štúdií umožnili viacerým autorom naznačiť, že inhibítory PDE-5 nielenže nie sú nebezpečné lieky pre kardiovaskulárny systém, ale možno ich považovať za potenciálne prospešné látky pre kardiovaskulárny systém. Klinická realizovateľnosť kontinuálneho používania inhibítorov PDE-5 už bola preukázaná v prípade pľúcnej a systémovej hypertenzie. Ak sa potvrdí, že obnovenie normálnej funkcie endotelu je sprevádzané zlepšením stavu kardiovaskulárneho systému a znížením výskytu komplikácií, potom sa otvoria nové perspektívy pre dlhodobé kontinuálne užívanie inhibítorov PDE-5.
Teraz sa teda získalo dostatočné množstvo údajov, ktoré naznačujú, že dlhodobé kontinuálne používanie inhibítorov PDE-5 má množstvo výhod oproti ich používaniu „na požiadanie“. Tieto prínosy sa týkajú tak zvýšenej účinnosti liečby samotnej ED, ako aj potenciálne priaznivých účinkov na kardiovaskulárny systém. Hoci klinický prínos chronického užívania inhibítorov PDE5 vo vzťahu ku kardiovaskulárnym ochoreniam stále nie je úplne potvrdený, údaje zo štúdií naznačujú, že zlepšenie endotelovej funkcie pozorované pri takejto liečbe môže byť sprevádzané znížením výskytu kardiovaskulárnych komplikácií. Farmakokinetické parametre určujú podstatne väčšie pohodlie pri použití ako trvalej liečby inhibítora PDE-5 tadalafilu (Cialis). Nepretržité užívanie tohto lieku počas niekoľkých mesiacov umožňuje niektorým pacientom dosiahnuť obnovenie erektilnej funkcie a tiež zlepšuje stav lokálnej aj systémovej endotelovej funkcie, pričom toto zlepšenie pretrváva aj po ukončení liečby.

Recenzia pripravená
Ph.D. V.V. Iremashvili (RGMU)

Literatúra
1. Hellstrom WJ. Súčasné problémy s bezpečnosťou a toleranciou u mužov s erektilnou dysfunkciou užívajúcich inhibítory PDE5. Int J Clin Pract. 2007; 61(9): 1547-1554.
2. Montorsi F, Salonia A, Deho F a kol. Farmakologická liečba erektilnej dysfunkcie. BJU Int 2003; 91: 446-454.
3. Bella AJ, Deyoung LX, Al-Numi M, Brock GB. Denné podávanie inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 pre urologické a neurologické indikácie. Eur Urol. 2007; 52:990-1005.
4. Montorsi F, Briganti A, Salonia A, a kol. Môžu inhibítory fosfodiesterázy typu 5 vyliečiť erektilnú dysfunkciu? Eur Urol. 2006; 49: 979-986.
5. McMahon CG. Liečba erektilnej dysfunkcie s chronickým dávkovaním tadalafilu. Euro Urol 2006; 50: 215-217.
6. McMahon CG. Porovnanie, účinnosť a znášanlivosť tadalafilu na požiadanie a tadalafilu podávaného denne na liečbu erektilnej dysfunkcie. J Sex Med 2005; 2: 415-425.
7. Porst H, Giuliano F, Glina S, a kol. Hodnotenie účinnosti a bezpečnosti dávkovania tadalafilu 5 mg a 10 mg raz denne pri liečbe erektilnej dysfunkcie: výsledky multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie. Euro Urol 2006; 50: 351-359.
8. Mirone V, Costa P, Damber JE, a kol. Hodnotenie alternatívneho dávkovacieho režimu tadalafilu, 3-krát týždenne, pre mužov s erektilnou dysfunkciou: štúdia SURE v 14 európskych krajinách. Euro Urol 2005; 47: 846-854.
9. Buvat J, Faria G, Wetterauer U, a kol. Tadalafil 5 mg a 10 mg užívaný raz denne na liečbu erektilnej dysfunkcie zlepšuje sexuálnu spokojnosť pacienta. J Sex Med 2007;4 (Suppl 1): 91 (abstrakt č. 84).
10. Mazo EB, Gamidov SI, Iremashvili VV. Koreluje klinická účinnosť vardenafilu s jeho účinkom na endotelovú funkciu kavernóznych artérií? Pilotná štúdia. BJU Int. 2006; 98: 1054-1058.
11. McMahon CG. Účinnosť a bezpečnosť denného podávania tadalafilu u mužov s erektilnou dysfunkciou, ktorí predtým nereagovali na tadalafil na požiadanie. J Sex Med 2004; 1: 292-300.
12. Hatzimouratidis K, Moysidis K, Bekos A, et al. Stratégia liečby pre „nereagujúcich“ na tadalafil a vardenafil: štúdia zo skutočného života. Euro Urol 2006; 50: 126-133.
13. Padma-Nathan E, McCullough AR, Giuliano F a kol. Pooperačné nočné podávanie sildenafil citrátu výrazne zlepšuje návrat normálnej spontánnej erektilnej funkcie po bilaterálnej radikálnej prostatektómii šetriacej nervy. J Urol 2003; 4 (dodatok): 375
14. Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ. Sildenafil zachováva vnútrotelové hladké svalstvo po radikálnej prostatektómii. J Urol 2004; 171: 771-774.
15. Casperson JM, Steidle CP, Pollifrone DL. Penilná rehabilitácia v komunitnom prostredí. J Sex Med 2007; 4(Suppl1): 85-86.
16. Sommer F, Schulze W. Liečba erektilnej dysfunkcie endoteliálnou rehabilitáciou s inhibítormi fosfodiesterázy 5. World J Urol 2005; 23: 385-392.
17. Caretta N, Palego P, Ferlin A, a kol. Obnovenie spontánnych erekcií u vybraných pacientov postihnutých erektilnou dysfunkciou a rôznymi stupňami zmeny karotickej steny: úloha tadalafilu. Euro Urol 2005; 48: 326-332.
18. Iremashvili V.V. Význam štúdia endotelovej funkcie u pacientov s erektilnou dysfunkciou. dis. ...sladkosti. med. Sci. - M., 2006. - 188 s.
19. Desouza C, Parulkar A, Lumpkin D, a kol. Akútne a predĺžené účinky sildenafilu na dilatáciu sprostredkovanú prietokom brachiálnej artérie pri cukrovke 2. Diabetes Care 2002; 25: 1336-1339.
20. Katz SD, Balidemaj K, Homma S, a kol. Akútna inhibícia fosfodiesterázy typu 5 sildenafilom zvyšuje prietokom sprostredkovanú vazodilatáciu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 845-851.
21. Kimura M, Higashi Y, Hara K a kol. Inhibítor PDE5 sildenafil citrát zvyšuje vazodilatáciu závislú od endotelu u fajčiarov. Hypertenzia 2003; 41: 1106-1110.
22. Park JW, Mrowietz C, Chung N, Jung F. Sildenafil zlepšuje kožnú mikrocirkuláciu u pacientov s ochorením koronárnych artérií: monocentrická, prospektívna, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná skrížená štúdia. Clin Hemoreol Microcirc 2004; 31: 173-183.
23. Vlachopoulos C, Rokkas K, Ioakeimidis N, et al. Prevalencia asymptomatickej choroby koronárnych artérií u mužov s vaskulogénnou erektilnou dysfunkciou: prospektívna angiografická štúdia. Euro Urol 2005; 48:996-1002.
24. Halcox JP, Nour KR, Zalos G, a kol. Účinok sildenafilu na ľudskú vaskulárnu funkciu, aktiváciu krvných doštičiek a ischémiu myokardu. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1232-1240.
25. Ahn GJ, Yu JY, Choi SM a kol. Chronické podávanie inhibítora fosfodiesterázy 5 zlepšuje erektilnú a endoteliálnu funkciu u potkanieho modelu diabetu. Int J Androl 2005; 28: 260-266.
26. Rosano GM, Aversa A, Vitale C a kol. Chronická liečba tadalafilom zlepšuje endotelovú funkciu u mužov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom. Euro Urol 2005; 47: 214-220.
27. Aversa A, Greco E, Bruzziches R, a kol. Vzťah medzi chronickým podávaním tadalafilu a zlepšením funkcie endotelu u mužov s erektilnou dysfunkciou: pilotná štúdia. Int J Impot Res 2007; 19: 200-207.
28. Gamidov S.I., Iremashvili V.V. Účinok inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 na kardiovaskulárny systém. Choroby srdca a krvných ciev. 2006; č. 2: 55-58.

Cyklický. 3", 5"-adenozín a 3", 5"-guanozínmonofosfáty, ako aj niektoré ďalšie cyklické. prítomných nukleotidov. Mg2+:

F. sú prítomné takmer vo všetkých skúmaných tkanivách, ako aj v bakteriálnych bunkách. F. fungovanie spôsobuje zníženie intracelulárnej koncentrácie cykl. nukleotidov, najmä po hormonálnej stimulácii adenylátcyklázy. F. sa môže podieľať aj na prenose intracelulárneho signálu.

Je známe veľké množstvo izoenzýmov F., ktoré sa líšia štruktúrou, enzymatickou aktivitou, substrátovou špecifickosťou a závislosťou od koenzýmov. Podľa posledných dvoch svätcov sa delia na 4 hlavné. skupiny: Ca2+ -kalmodulín-dependentné, cGMP-modulované, cAMP- a cGMP-špecifické (cAMP a cGMP - cyklický adenozínmonofosfát a cyklický guanozínmonofosfát).

F. prvej skupiny sú prítomné v srdcovom svale a mozgovom tkanive. Ich prítomnosť sa výrazne zvyšuje. Ca2+.

F. druhej skupiny sú široko distribuované v tkanivách nervového systému, v kortikálnej časti nadobličiek, kde sa môžu podieľať na regulácii biosyntézy steroidných hormónov. cGMP zvyčajne zvyšuje rýchlosť hydrolýzy enzýmom cAMP. V srdcovom svale, v určitých typoch hladkého svalstva, v krvných doštičkách, tukových bunkách a hepatocytoch sú enzýmy tejto skupiny, ktoré sú inhibované cGMP.

F. tretej skupiny sa nachádzajú v reprodukčnom systéme, kde ich expresia môže byť indukovaná cAMP v nervovom tkanive, obličkách a lymfocytoch. U Drosophila sa ukazuje ústredná úloha F. tejto skupiny v biochémii. mechanizmy, ktoré určujú vzorce správania.

F. štvrtej skupiny sú prítomné v pľúcach a krvných doštičkách, ako aj v tyčinkových a kužeľových bunkách sietnice. Naib, F. bol študovaný z tyčinkových buniek sietnice. Podieľa sa na prenose vizuálneho signálu. Tento enzým sa skladá z troch podjednotiek – dvoch homológnych katalytických. -podjednotky (mol. hm. 90 tis., pI 5,3) a podjednotky (mol. hm. 10 tis., pI 10,5). Primárna štruktúra všetkých troch podjednotiek je známa. V dôsledku aktivácie F. svetlom sa podjednotka uvoľní z holoenzýmového komplexu. V tomto prípade sa rýchlosť hydrolýzy cGMP zvýši približne 100-krát, čo vedie k poklesu lokálnej intracelulárnej koncentrácie cGMP, uzavretiu katiónových kanálov. na membráne a hyperpolarizácii buniek (pozri. rodopsín).

Konkurenčné F. všetkých typov - papaverín a 3-izobutyl-1-metylxantín.

Lit.: Beavo J.A., Reifsnyder D.H., "Trends in Pharm. Sci.", 1990, v. 11, str. 150-55. B. M. Lipkin, M. Yu Natonin.

Chemická encyklopédia. - M.: Sovietska encyklopédia. Ed. I. L. Knunyants. 1988 .

Pozrite sa, čo sú „FOSFODIESTERÁZY“ v iných slovníkoch:

CAMP Fosfodiesteráza (PDE) je skupina enzýmov, ktoré hydrolyzujú fosfodiesterovú väzbu (podtrieda EC 3.1.4). V širšom zmysle sem patria DNázy, RNázy, cAMP fosfodiesterázy, cGMP fosfodiesterázy, fosfolipáza C... ... Wikipedia

Lieky môžu mať negatívne účinky na reprodukčný systém alebo ho stimulovať. Pri súdnom lekárskom vyšetrení sa pohlavný styk berie ako jednotka sexuálnej aktivity. Negatívne účinky takýchto látok môžu spôsobiť... ... Wikipedia

CAMP Fosfodiesteráza (PDE) je skupina enzýmov, ktoré hydrolyzujú fosfodiesterovú väzbu (podtrieda EC 3.1.4). Všeobecne povedané... Wikipedia

Potlačiť klinické prejavy alergií. Na základe mechanizmu účinku existujú štyri hlavné typy. skupina A. s.: 1) inhibícia tvorby alerg. protilátky; 2) potlačenie uvoľňovania mediátorov z cieľových buniek alergie (žírne bunky a bazofily); 3)…… Chemická encyklopédia

Účinná látka ›› Drotaverín* + Kodeín* + Paracetamol* (Drotaverín* + Kodeín* + Paracetamol*) Latinský názov Nie Spalgin ATX: ›› N02BE71 Paracetamol v kombinácii s psycholeptikami Farmakologické skupiny: Myotropné spazmolytiká v... ...

Účinná látka ›› Atazanavir* (Atazanavir*) Latinský názov Reyataz ATX: ›› J05AE Inhibítory HIV proteinázy Farmakologická skupina: Lieky na liečbu infekcie HIV Nozologická klasifikácia (ICD 10) ›› B20 B24 Ochorenie spôsobené... ... Slovník liekov- (Theophyllinum). 1.3 Dimetylxantín. Synonymá: Aqualin, Asmafil, Lanophyllin, Optiphyllin, Oralphyllin, Teolix, Theocin, Theofin atď. Alkaloid nachádzajúci sa v čajových listoch a káve. Získava sa aj synteticky. Biela kryštalická...... Slovník liekov

TEOFYLÍN (Theophyllinum). 1.3 Dimetylxantín. Synonymá: Aqualin, Asmafil, Lanophyllin, Optiphyllin, Oralphyllin, Teolix, Theocin, Theofin atď. Alkaloid nachádzajúci sa v čajových listoch a káve. Získava sa aj synteticky. Biely… … Slovník liekov

KAPITOLA 16. LIEKY OVPLYVŇUJÚCE PRIESTOROVÚ PRIECHODNOSŤ

KAPITOLA 16. LIEKY OVPLYVŇUJÚCE PRIESTOROVÚ PRIECHODNOSŤ

Bronchodilatátory sú rozdelené do nasledujúcich skupín podľa mechanizmu účinku.

Stimulanty adrenoreceptorov:

- α- a β-adrenergné stimulanty - epinefrín (pozri kapitolu 11);

- β 1 - a β 2 -adrenergné stimulanty (neselektívne) - izoprenalín, orciprenalín;

- β 2 -selektívne krátkodobo pôsobiace (salbutamol, terbutalín, fenoterol) a dlhodobo pôsobiace (formoterol, salmeterol, indakaterol) adrenergné agonisty;

Sympatomimetiká (efedrín).

M-anticholinergiká:

Krátkodobo pôsobiace (ipratropium bromid, Troventol);

Dlhodobo pôsobiace (tiotropiumbromid).

Blokátory fosfodiesterázy (PDE) - nešpecifické blokátory PDE typu III-IV (teofylín) a špecifické blokátory PDE typu IV (roflumilast a cilomilast).

Kombinované krátkodobo pôsobiace lieky - berodual (ipratropium bromid + fenoterol) a combivent (ipratropium bromid + salbutamol).

16.1. β - ADRENOSTIMULÁTORY

Bronchodilatačný účinok liekov tejto skupiny sa realizuje prostredníctvom stimulácie β2-adrenergných receptorov, čo vedie k aktivácii adenylátcyklázy, zvýšeniu tvorby cAMP, ktorý stimuluje fungovanie kalciovej pumpy. V dôsledku toho sa koncentrácia Ca 2 + v SMC znižuje a svaly priedušiek sa uvoľňujú.

Klasifikácia

Je obvyklé rozdeliť:

Neselektívne β 1 - a β 2 -adrenergné stimulanty - izoproterenol (liek sa v súčasnosti nepoužíva ako bronchodilatátor) a orciprenalín;

Selektívne β2-agonisty:

Krátkodobo pôsobiace (salbutamol, terbutalín, fenoterol);

Dlhodobo pôsobiace (salmeterol, formoterol, indakaterol). P2-adrenergné receptory sú transmembránové receptory spojené s regulačnými G proteínmi. Štruktúra β 1 ​​- a β 2 -adrenergných receptorov je zo 48,9 % homológna. Lieky, ktoré stimulujú β2-adrenergné receptory, sú v rôznej miere schopné stimulovať β2- a β3-adrenergné receptory. Moderné lieky tejto skupiny sú vysoko selektívne pre β 2 podtyp adrenergných receptorov. Pri inhalačnom predpisovaní sú koncentrácie β 2 -adrenergných stimulancií v krvi malé, nežiaduce interakcie týchto liekov s β 1 -adrenergnými receptormi myokardu sú relevantné len pri použití vysokých dávok týchto liekov. Intenzívna stimulácia β-adrenergných receptorov (častý príjem β 2 -adrenergných stimulancií) vedie k inhibícii prenosu signálu (desenzibilizácia receptorov), internalizácii receptorov (zníženie počtu receptorov na povrchu bunkovej membrány) a následne k zastavenie syntézy nových receptorov („down“-regulácia). Desenzibilizácia spôsobuje zníženie odpovede na užívanie adrenergných stimulancií (o 38-40 % po 2 týždňoch užívania formoterolu a o 54 % po podobnom priebehu salmeterolu). Čoskoro po ukončení stimulácie β 2 -adrenergných receptorov však nastáva pomerne rýchle (niekoľko hodín) obnovenie ich aktivity. Ale v prípade down-regulácie môže obnovenie normálnej hustoty receptorov na bunkovom povrchu vyžadovať niekoľko dní na syntézu nových β-adrenergných receptorov. Podávanie GCS umožňuje rýchlejšie (do hodiny) obnovenie aktivity β-adrenergných receptorov.

Aktivácia β 2 -adrenergných receptorov dýchacieho traktu spôsobuje relaxáciu svalov priedušiek; blokuje uvoľňovanie leukotriénov, interleukínov a TNF-a žírnymi bunkami a eozinofilmi; zabraňuje degranulácii žírnych buniek a eozinofilov a zastavuje uvoľňovanie histamínu; znižuje priepustnosť krvných ciev; inhibuje sekréciu hlienu a zlepšuje mukociliárny klírens; potláča reflex kašľa; stimuluje činnosť dýchacích svalov.

β2-agonisty teda okrem bronchodilatačného účinku majú aj protizápalovú aktivitu. Keď sa β2-adrenergné stimulanty predpisujú spolu s inhalačnými kortikosteroidmi a antileukotriénovými liekmi, dopĺňajú a zosilňujú ich protizápalový účinok, ktoré sa používajú ako základné lieky na liečbu pacientov s bronchiálnou astmou.

Selektivita β 2 -adrenergného stimulačného účinku liečiv je určená pomerom dávok, v ktorých majú bronchodilatačný a kardiostimulačný účinok (tabuľka 16-1).

Tabuľka 16-1. Selektivita účinku β-agonistov

* Nachádzajú sa v tukovom tkanive, ich stimulácia je sprevádzaná lipolytickým účinkom.

**Aktivita sa berie ako 1.

Pri inhalácii dávkovaných aerosólov a suchých práškov β 2 -adrenergných stimulantov cez rôzne zariadenia (napríklad turbuhaler, diskhaler) sa rýchlo rozvíja bronchodilatačný účinok liekov (najmä krátkodobo pôsobiacich) (tabuľka 16-2).

Tabuľka 16-2.Čas rozvoja bronchodilatačného účinku inhalačných β 2 -adrenergných stimulancií

* Prášok na inhaláciu 0,2 a 0,4 mg/dávka (inhalátor s odmeranou dávkou). **Terbutalín je dostupný vo forme tabliet.

Farmakodynamikaβ 2 - adrenergné stimulanty

Všeobecné charakteristiky hlavných β2-adrenergných agonistov sú uvedené v tabuľke. 16-3. Formoterol je úplný agonista β 2 -adrenergných receptorov: po jeho podaní sa koncentrácia cAMP v bunkách zvýši viac ako 4-krát. Čiastočné agonisty (salbutamol, salmeterol) zvyšujú koncentráciu cAMP len 2-2,5-krát a sú horšie ako plné agonisty z hľadiska závažnosti bronchodilatancia

účinok. Posledná okolnosť však nemá významný klinický význam. Klinické štúdie však ukázali, že úplný agonista β2-adrenergných receptorov (formoterol) môže byť účinný u pacientov, ktorí nereagujú na liečbu salbutamolom.

β 2 -Adrenergné stimulanty s rýchlym nástupom účinku (salbutamol, fenoterol) sú hydrofilné liečivá, vďaka čomu sa aktívne distribuujú v intersticiálnej tekutine a veľmi rýchlo stimulujú receptory. Formoterol, liek so strednou lipofilitou, je tiež dobre distribuovaný v intersticiálnej tekutine, ale jeho značná časť sa akumuluje medzi vrstvami bunkových membrán a vytvára depot, ktorý sa spotrebuje, keď sa koncentrácia extracelulárneho formoterolu zníži. Tým je zabezpečený dlhší (12 hodinový) účinok lieku, na rozdiel od salbutamolu a fenoterolu, ktorých účinok trvá 3-5 hodín.

Najlipofilnejší β2-adrenergný stimulant, salmeterol, sa rýchlo absorbuje z povrchu buniek a prakticky chýba v intersticiálnej tekutine. Salmeterol, ktorý vstupuje do bunkových membrán a distribuuje sa pozdĺž nich, sa pomaly dostáva na aktívnu stranu a aktivuje β2-adrenergné receptory bez toho, aby opustil bunky. V tomto prípade sa nástup účinku lieku spomalí asi o 30 minút.

Tabuľka 16-3. Porovnávacie charakteristiky hlavných β-agonistov

Salmeterol sa viaže na β 2 -adrenergný receptor približne 12 hodín, čo sa vysvetľuje tým, že molekula liečiva je pomerne dlhá

sa viaže na neaktívnu oblasť receptora. Keďže je molekula salmeterolu pevne naviazaná na receptor, je mobilná, vďaka čomu opakovane aktivuje receptor v tých okamihoch, keď je aktívna saligenínová časť molekuly v aktívnej oblasti receptora. In vitro v pokusoch na izolovaných prieduškách môže salmeterol (na rozdiel od formoterolu) pôsobiť ako antagonista iných β 2 -adrenergných stimulancií, no stále nie je jasné, či má tento fakt klinický význam.

Indakaterol maleát (R-enantiomér) je nový dlhodobo pôsobiaci inhalačný β2-adrenergný agonista, ktorý sa používa raz denne na liečbu pacientov s astmou a CHOCHP. Indakaterol, podobne ako formoterol, má miernu selektivitu pre β2-adrenergné receptory v porovnaní s β1-adrenergnými receptormi. Vykazuje veľmi nízku vnútornú aktivitu na β2-adrenergných receptoroch a oveľa väčšiu funkčnú selektivitu, ako sa ukázalo in vitro pri porovnaní účinkov na priedušnicu (β 2) a predsieň (β 1) morčiat. Indakaterol má obmedzenú selektivitu pre β 3 receptor u ľudí a pôsobí ako úplný agonista. Rovnako ako v prípade formoterolu a salbutamolu, funkčný význam úplnosti agonistu zostáva nejasný. Štúdie na izolovanej trachee morčiat odhalili rýchly nástup účinku indakaterolu (v tomto je podobný salbutamolu a formoterolu) a dlhotrvajúci bronchodilatačný účinok (viac ako 8 hodín). U neanestetizovaných morčiat bolo trvanie účinku indakaterolu významne dlhšie ako u salmeterolu a formoterolu pri použití ekvipotenciálnych bronchodilatačných dávok. Prevencia bronchokonstrikcie sa pozorovala do 24, 12, 4 hodín pre indakaterol, salmeterol a formoterol. U opíc rhesus bolo použitie indakaterolu spojené s významným znížením výskytu systémových nežiaducich účinkov v porovnaní s použitím ekvipotentných bronchodilatačných dávok formoterolu a salmeterolu.

Farmakokinetika

Pri inhalácii pomocou dávkovaného aerosólu sa asi 7 % dávky β2-adrenergného stimulantu dostane priamo do pľúc. Ďalších 3-6% končí v alveolách a 77% dávky končí v orofaryngeálnej oblasti. Inhalovaný liek z hrtana a hornej tretiny priedušnice preniká do krvného obehu krčnej žily a potom do pravej komory, po ktorej nasleduje vstup do pľúc. Preto treba brať do úvahy vysokú biologickú dostupnosť β2-agonistov, pretože významná časť dávky, napríklad až 28 % pri inhalácii salbuta-

údajne vstupuje do systémového obehu. Maximálna koncentrácia salbutamolu v plazme po inhalácii sa v závislosti od typu inhalátora pohybuje od 2,5 do 8,5 ng/l, čo je porovnateľné s hladinou koncentrácie po intravenóznom podaní lieku. Pri parenterálnom podaní sú ß2-agonisty schopné dosiahnuť všetky úrovne dýchacieho traktu a majú bronchodilatačný účinok. Tento faktor sa stáva dôležitejším v prípadoch závažnej bronchiálnej obštrukcie. Pri inhalačnom podaní β2-agonistov sa maximálne koncentrácie dosahujú rýchlo, zaznamenávajú sa vo veľmi nízkych hodnotách. Spravidla neexistuje žiadny vzťah medzi úrovňou koncentrácie liečiva a trvaním bronchodilatačného účinku. Napríklad biologický polčas, hodnotený podľa vymiznutia zvýšenej srdcovej frekvencie po i.v. bolusovom podaní salbutamolu, je 15 minút a bronchodilatačný účinok trvá viac ako 3 hodiny a v neprítomnosti liečiva v plazme. Maximálna koncentrácia v krvnom sére po inhalácii indakaterolu sa v jednotlivých profiloch dosiahne medzi 15 až 30 minútami a bronchodilatačný účinok pretrváva 24 hodín.Pri opakovanom podaní indakaterolu sa prejavuje akumulačná schopnosť liečiva. Takže do 7. dňa sa jeho maximálna koncentrácia zvýšila 1,5-krát. β 2 -Adrenergné stimulanty sa viažu na plazmatické proteíny rôznymi spôsobmi: terbutalín o 14-25%, salbutamol o 30%, formoterol o 61-64% pri nízkych koncentráciách (od 0,1 do 100 ng/ml) a pri 31-38% pri zvýšenie koncentrácie od 5 do 500 ng/ml. Salmeterol sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny – v priemere 96 %, vrátane väzby na albumín a α1-glykoproteíny. Indakaterol sa viazal na plazmatické bielkoviny na 90,6 – 96,2 % bez ohľadu na hladinu koncentrácie liečiva.

Metabolizmus

β 2 -Adrenostimulanty podliehajú presystémovej biotransformácii v pečeni, tkanivách a krvnej plazme pôsobením enzýmov monoaminooxidázy (MAO) a katecholamín-O-metyltransferázy (COMT). Metabolity sa vylučujú močom. Niektoré z nich majú farmakologickú aktivitu, napríklad salbutamolétersulfát. CYP3A4 sa podieľa na metabolizme salmeterolu, podlieha najmä alifatickej oxidácii s tvorbou alfa-hydroxylových metabolitov, ktoré majú farmakologickú aktivitu, a len malá časť pri tvorbe O-dealkylovaných derivátov. Hlavný metabolit salmeterolu je 3-4 krát aktívnejší ako salmeterol, ale jeho účinok trvá menej ako 20 minút. Formoterol sa metabolizuje

primárne priamou glukuráciou fenolovej alebo alifatickej hydroxylovej skupiny alebo oxidatívnou O-demetyláciou po priamej konjugácii fenoxyhydroxylovej skupiny, pričom najkonzistentnejšou cestou je O-demetylácia, pri ktorej sa používajú 4 izoenzýmy P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 a CYP2A6) sú zahrnuté. Na úrovni terapeutických koncentrácií formoterol neinhibuje metabolizmus liečiv metabolizovaných za účasti týchto izoenzýmov. Indakaterol sa metabolizuje priamou fenolovou O-glukuráciou za vzniku neaktívnych glukuronidových metabolitov. Ďalšie metabolity oxidačnej dráhy s hydroxyláciou benzénu môžu mať farmakologickú aktivitu. CYP3A4 je hlavný izoenzým P-450; zodpovedný za oxidačný metabolizmus indakaterolu. Na základe výsledkov štúdií kinetiky enzýmov a inhibície cytochrómu P-450 sa predpokladá, že indakaterol nebude mať významný vplyv na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov a že bezpečnosť jeho použitia nebude ovplyvnená -podávané so zlúčeninami, ktoré indukujú alebo inhibujú metabolický enzým indakaterol. Polčas rozpadu liečiv sa výrazne líši: pre salbutamol a jeho metabolity je to 5 hodín, pre terbutalín v priemere 3 hodiny, pre salmeterol - 5,5 hodiny, formoterol - 10 hodín, pre indakaterol - 85-117 hodín Metabolické produkty β 2 - agonisty sa vylučujú hlavne obličkami, s výnimkou salmeterolu, ktorého metabolity sa vylučujú žlčou.

β-adrenostimulanty sa používajú na bronchiálnu astmu (krátkodobo pôsobiace lieky - na zmiernenie exacerbácií a dlhodobo pôsobiace lieky - na prevenciu astmatických záchvatov, najmä v noci), na chronickú obštrukčnú bronchitídu, na liečbu pacientov s poruchou AV vedenia (izoprenalín a orciprenalín), ako kardiotonické lieky s kontraindikáciami na užívanie srdcových glykozidov (napríklad s kardiogénnym šokom, normovolemickou formou septického šoku so zníženým srdcovým výdajom a vysokou periférnou vaskulárnou rezistenciou), s predĺženým kŕčom mozgových ciev, hrozbou predčasného pôrodu alebo spontánneho potratu.

Dávky a dávkovacie režimy liekov sú uvedené v tabuľke. 16-2.

Najčastejšími vedľajšími účinkami liekov v tejto skupine sú tachykardia, tremor a bolesti hlavy. Frekvencia výskytu

a intenzita vedľajších účinkov závisí od selektivity liečiv na receptoroch, dávky a spôsobu podania. Po inhalácii terapeutických dávok β 2 -adrenergných stimulancií sú vedľajšie účinky minimálne, pri použití neselektívnych stimulancií β 1 - a β 2 -agonistov sa najčastejšie rozvinie tachykardia a tremor (v 30 %), menej často - arytmie, hypokaliémia a zvýšenú frekvenciu záchvatov angíny. Pri užívaní β 2 -agonistov je možné zvýšiť koncentráciu voľných mastných kyselín. β 2 -Adrenostimulanty môžu spôsobiť hyperglykémiu (v prípade intoxikácie sa po hyperglykémii vyvinie hypoglykémia). V závažných prípadoch bronchiálnej astmy môžu β2-adrenergné agonisty spôsobiť prudký pokles parciálneho tlaku kyslíka v krvi (výsledok zhoršeného pomeru ventilácie/perfúzie). Pri použití β2-adrenergných stimulancií je niekedy možné vyvinúť nevoľnosť, vracanie, zápchu a deštrukciu ciliárneho epitelu bronchiálnej sliznice.

Pri dlhodobom užívaní β-adrenergných stimulantov vzniká na ne rezistencia, po prestávke v užívaní liekov sa obnovuje ich bronchodilatačný účinok.

Zníženie účinnosti adrenergných stimulantov a v dôsledku toho zhoršenie bronchiálnej obštrukcie je spojené s desenzibilizáciou β2-adrenergných receptorov a znížením ich hustoty v dôsledku dlhodobej expozície agonistom, ako aj s rozvojom „ rebound“ syndróm, charakterizovaný ťažkým bronchospazmom. Tolerancia na lieky sa často vyvinie pri inhalačnom podaní.

„Rebound“ syndróm je spôsobený blokádou β2-adrenergných receptorov priedušiek metabolickými produktmi a narušením drenážnej funkcie bronchiálneho stromu v dôsledku rozvoja syndrómu „uzavretia pľúc“. Prudké zhoršenie bronchiálnej obštrukcie môže viesť k rozvoju „tichých pľúc“ v dôsledku zablokovania bronchiálneho stromu viskóznymi sekrétmi.

Absolútnou kontraindikáciou použitia β-agonistov je precitlivenosť na liečivo; relatívne kontraindikácie - arteriálna hypertenzia, angina pectoris, hypertyreóza, tachyarytmie.

Liekové interakcie

Kombinácia β-adrenergných stimulancií s m-anticholinergnými blokátormi alebo teofylínom zosilňuje a predlžuje ich bronchodilatačný účinok. V druhom prípade spolu so zvýšením bronchodilatačného účinku môže dôjsť k zvýšeniu závažnosti nežiaducich účinkov agonistov β2-adrenergných receptorov a teofylínových liečiv (napríklad proarytmogénne účinky). Súčasné podávanie blokátorov

β-adrenergné receptory významne neznižujú účinnosť agonistov β2-adrenergných receptorov, ale môžu predstavovať významné riziko pre pacientov s broncho-obštrukčným syndrómom. Presvedčivé dôkazy o nežiaducich interakciách medzi dlhodobo pôsobiacimi β2-adrenergnými agonistami a inými liekmi v súčasnosti neexistujú, ale niektoré štúdie naznačujú, že takéto interakcie môžu hrať dôležitú klinickú úlohu. Najmä nedávno, kvôli vysokému výskytu úmrtí v skupine pacientov užívajúcich salmeterol, bola veľká multicentrická štúdia tohto lieku včas pozastavená Multicentrická štúdia výskumu astmy so salmeterolom(SMART). Ukázalo sa, že užívanie salmeterolu výrazne zvyšuje riziko úmrtia spojeného s astmou a inými ochoreniami bronchopulmonálneho systému, ako aj riziko život ohrozujúcich udalostí pre pacientov, ako je intubácia a mechanická ventilácia. V roku 2006 boli schválené príslušné anotácie pre salmeterol (Serevent) a kombinovaný liek salmeterol + flutikazón (inhalačný GCS) - Advair (u nás registrovaný pod názvom Seretide). Abstrakt poukazuje na potrebu používať dlhodobo pôsobiace agonisty β2-adrenergných receptorov salmeterol iba v kombinácii s inhalačnými kortikosteroidmi. Mechanizmus nežiaduceho účinku salmeterolu stále nie je známy. Cytochróm P-450 izoenzým 3A4 (CYP3A4) je zodpovedný za metabolizmus salmeterolu v ľudskom tele. V súčasnosti neexistujú prakticky žiadne údaje o genetickom polymorfizme CYP3A4, čo nevylučuje možnosť existencie pacientov, u ktorých je aktivita izoenzýmu 3A4 nedostatočná, a v dôsledku toho, keď sa takýmto pacientom predpisuje salmeterol, systémová koncentrácia tohto lieku bude výrazne vyššia.

Mnohé lieky (azitromycín, erytromycín, klaritromycín, diltiazem, zafirlukast, zileuton, ketokonazol, omeprazol, paroxetín, fluoxetín, flukonazol, ciprofloxacín atď.) a dokonca aj potraviny, ako je grapefruitový džús, sú inhibítormi izoenzýmu 3A4. To znamená, že pri súčasnom podávaní tieto liečivá spôsobujú viac či menej významné zvýšenie koncentrácie salmeterolu a v dôsledku toho zvýšené riziko nežiaducich účinkov.

S formoterolom takýto problém nie je. Po prvé, formoterol má v porovnaní so salmeterolom širší rozsah bezpečných terapeutických koncentrácií: existujú dôkazy, ktoré naznačujú bezpečnosť formoterolu v dávkach 54 mcg a dokonca 228 mcg. Po druhé, štyri izoenzýmy cytochrómového systému sú súčasne zodpovedné za metabolizmus formoterolu

P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 a CYP2A6). Hoci je známe, že niektorí pacienti (asi 5 – 7 %) majú geneticky podmienený deficit aktivity CYP2D6 a CYP2C19, nebolo dokázané, že môže viesť k zvýšeným systémovým koncentráciám a rozvoju nežiaducich účinkov liekov. Problém nežiaducich kombinácií formoterolu s inými liekmi – inhibítormi cytochrómu P-450 tiež nie je taký akútny ako v prípade salmeterolu. Okrem toho interakcia so systémom cytochrómu P-450 je najdôležitejšou cestou metabolizmu formoterolu, ale zďaleka nie jedinou.

Glukokortikoidy zvyšujú citlivosť receptorov na β-agonisty.

Výber lieku

Krátkodobo pôsobiace β-adrenergné stimulanty v dávkovaných aerosóloch a vo forme suchého prášku na inhaláciu sú prostriedkom voľby na zmiernenie záchvatov bronchiálnej astmy akejkoľvek formy. Počas nočných záchvatov bronchiálnej astmy je výhodné použiť dlhodobo pôsobiace β2-adrenergné agonisty, vrátane liekov s predĺženým uvoľňovaním salbutamolu. U pacientov so sprievodnými kardiovaskulárnymi ochoreniami sa odporúča predpisovať selektívne β 2 -adrenergné agonisty.

Pri parenterálnom podaní majú β 2 -adrenergné stimulanciá účinok aj na malé priedušky, čo je dôležité najmä pri ťažkej bronchiálnej obštrukcii, sprevádzanej najmä ťažkosťami pri evakuácii viskózneho sekrétu z priesvitu dýchacích ciest a opuchom sliznice priedušiek.

Na zmiernenie závažných záchvatov je účinná inhalácia roztoku salbutamolu (2,5-5 mg) pomocou rozprašovačov.

16.2. M-CHOLINOBLOKÁTORY

Existuje päť podtypov m-cholinergných receptorov. Na reguláciu bronchiálneho tonusu majú primárny význam m1, m2, m3.

Podtyp M 1 - tieto receptory sa nachádzajú v parasympatikových gangliách, ich aktivácia je sprevádzaná zrýchlením prenosu nervových vzruchov.

Podtyp receptora M2 sa nachádza v parasympatických postgangliových vláknach. Aktivácia tohto podtypu receptora je sprevádzaná inhibíciou uvoľňovania acetylcholínu. Selektívna aktivácia tohto podtypu cholinergných receptorov in vivo spôsobuje 80% zníženie závažnosti bronchospazmu, vyvoláva

spôsobené zvýšenou aktivitou blúdivého nervu. Blokáda m 2 receptorov vedie k zvýšeniu úrovne bronchospazmu o 5-10 krát.

Podtyp M 3 sa nachádza na povrchu svalových buniek priedušiek. Keď sú tieto receptory aktivované, svalová vrstva priedušiek sa sťahuje.

Atropín, ipratropiumbromid a troventol neselektívne blokujú všetky tri podtypy m-cholinergných receptorov v prieduškách. Navyše v dôsledku blokády m2 receptorov je účinnosť týchto liekov nižšia, ako by mohla byť. Tiotropiumbromid túto nevýhodu čiastočne nemá. Rovnako ako ipratropiumbromid je antagonistom všetkých troch podtypov cholinergných receptorov. Ak je však čas T 1 / 2 pre komunikáciu s m 1 a m 3 receptormi pre tiotropium 14,6 a 34,7 hodín, potom pre m 2 receptory je táto hodnota len 3,6 h. V dôsledku toho má tiotropiumbromid dočasnú selektivitu vo vzťahu k m 1 - a m 3 - podtypy cholinergných receptorov. Okrem toho vysoká dĺžka komunikácie tohto lieku s cholinergnými receptormi umožňuje jeho použitie raz denne, čo je oveľa pohodlnejšie ako použitie ipratropiumbromidu 3-4 krát denne.

Hlavné farmakodynamické účinky

Bronchodilatačný účinok ipratropiumbromidu je 10-krát silnejší ako atropín. Po jednorazovej inhalácii 80 mcg (2 vdychovania) troventolu alebo 40 mcg (2 vdychovania) ipratropiumbromidu účinok nastupuje po 20-40 minútach, maximum dosiahne po 60 minútach a trvá 5-6 hodín.

Na rozdiel od atropínu tieto lieky v dávkach, ktoré majú bronchodilatačný účinok, neprenikajú do centrálneho nervového systému, v menšej miere inhibujú sekréciu slinných žliaz, neovplyvňujú motorickú aktivitu ciliovaného epitelu priedušnice a nemenia sa krvný tlak a srdcová frekvencia. Troventol má slabé adrenergné blokovanie, antihistamínové a antiserotonínové vlastnosti.

Keď je koncentrácia liečiva v krvi nižšia ako 10 ng/ml, nezistili sa žiadne významné zmeny srdcovej frekvencie, zatiaľ čo pri koncentrácii 3 ng/ml sa zaznamenal bronchodilatačný účinok.

Požitá časť aerosólov ipratropiumbromidu a troventolu sa slabo absorbuje z gastrointestinálneho traktu, takže sa nevyvinú systémové anticholinergné účinky.

Farmakokinetika ipratropiumbromidu

Po jednorazovej inhalácii (2 vdychy po 20 mcg) sa maximálna koncentrácia liečiva v krvnej plazme (mnohonásobne nižšia ako po perorálnom podaní) zaznamená po 0,5-2 hodinách pri intravenóznom podaní,

intramuskulárne a perorálne podanie v dávke 10 mg - po 5, 15 a 80 minútach.

Distribučný objem pri intravenóznom podaní rovnakej dávky je 50 l, perorálne - 83 l, perióda, biologická dostupnosť je 90 % a 6 %.

T1/2 ipratropiumbromidu sa pohybuje od 3,2 do 3,8 hodín.

Ipratropiumbromid podlieha biotransformácii v pečeni, 1/2 dávky sa vylúči žlčou do 24 hodín, metabolity a malá časť nezmenenej látky sa vylučujú aj obličkami. Liek sa nevylučuje do mlieka.

Tiotropiumbromid je výrazný antagonista muskarínových receptorov. Má významné trvanie účinku a kinetickú selektivitu pre m 3 a v menšej miere m 1 podtypy cholinergných receptorov. Tieto vlastnosti robia z tiotropiumbromidu liek, ktorý nemá analógy - selektívne m 3 -, m 1 - dlhodobo pôsobiace anticholinergikum. U pacientov s bronchiálnou astmou spôsobilo použitie tiotropiumbromidu výrazné zlepšenie spirometrických parametrov a zníženie potreby salbutamolu. U pacientov s CHOCHP použitie tiotropiumbromidu znižuje závažnosť dýchavičnosti, nočné príznaky, znižuje potrebu salbutamolu, znižuje počet exacerbácií, zlepšuje kvalitu života a zabraňuje každoročnému poklesu spirometrie.

Farmakokinetika tiotropiumbromidu

Pri inhalačnom podaní je absolútna biologická dostupnosť tiotropiumbromidu 19,5 %, čo naznačuje, že frakcia liečiva, ktorá sa dostane do pľúc, je vysoko biologicky dostupná. Väzba tiotropia na plazmatické bielkoviny je 72 %, distribučný objem je 32 l/kg. Tiotropiumbromid nepreniká hematoencefalickou bariérou. Stupeň biotransformácie je nevýznamný; potvrdzuje to aj skutočnosť, že po intravenóznom podaní lieku zdravým dobrovoľníkom sa 74 % nezmeneného lieku nachádza v moči. Tiotropiumbromid sa neenzymaticky štiepi na alkohol-N-metylskopín a kyselinu ditienylglykolovú, ktoré sa neviažu na muskarínové receptory. Po intravenóznom podaní sa menej ako 20 % tiotropia metabolizuje za účasti enzýmov systému cytochrómu P-450, tento proces závisí od oxidačných procesov a následnej konjugácie s glutatiónom za vzniku rôznych metabolitov. Metabolické poruchy sú možné pri použití inhibítorov izoenzýmov CYP2D6 a 3A4 systému cytochrómu P-450 (chinidín, ketokonazol, gestodén). CYP2D6 a 3A4 sa teda podieľajú na metabolizme titro-

piya. Dokonca ani pri ultravysokých dávkach tiotropiumbromid neinhibuje cytochróm P-450, 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A v ľudských pečeňových mikrozómoch.

U zvierat po inhalácii vysokej dávky (1,2 mg/kg) je maximálna koncentrácia liečiva v plazme 23,8 ng/ml a koncentrácia 6 hodín po inhalácii je 1,15 ng/ml.

U zdravých dobrovoľníkov bola maximálna hladina koncentrácie liečiva v krvnej plazme zaznamenaná po 5 minútach a potom sa koncentrácia liečiva rýchlo znížila a 1 hodinu po inhalácii dosiahla 3 pg/ml. Konečný polčas (pre plazmu) je 5-6 dní.

Pri dlhodobom užívaní tiotropia (inhalácia raz denne v dávke 18 mcg) sa rovnovážna koncentrácia liečiva v plazme nastaví po 25 dňoch a je 16-19 pg/ml.

U starších pacientov sa pozoruje zníženie renálneho klírensu tiotropia (326 ml/min u pacientov s CHOCHP mladších ako 58 rokov, až 163 ml/min u pacientov s CHOCHP nad 70 rokov), čo je zrejme spôsobené k zníženiu funkcie obličiek s vekom. Po inhalácii sa vylučovanie tiotropia močom zníži zo 14 (mladí zdraví dobrovoľníci) na 7 % (pacienti s CHOCHP).

Indikácie na použitie a dávkovací režim

Indikácie na použitie m-anticholinergík sú CHOCHP a bronchiálna astma.

Dávkovací režim - 2-4 inhalácie aerosólu ipratropiumbromidu (40-80 mcg) alebo Troventolu (80-160 mcg) 3-4 krát denne. Na zmiernenie záchvatu bronchiálnej astmy sa môže inhalačný roztok ipratropiumbromidu inhalovať cez rozprašovač.

Tiotropiumbromid sa používa ako udržiavacia liečba u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), vrátane chronickej bronchitídy a emfyzému (na pretrvávajúcu dýchavičnosť a na prevenciu exacerbácií).

Tiotropiumbromid sa predpisuje inhalačne pomocou inhalátora HandiHaler, 1 kapsula (18 mcg) denne v rovnakom čase. Kapsuly sa nemajú prehĺtať.

Vedľajšie účinky a kontraindikácie

Z tráviaceho systému: sucho v ústach (zvyčajne mierne, pri pokračujúcej liečbe často zmizne), zápcha. Z dýchacieho systému: kašeľ, lokálne podráždenie, možný rozvoj bronchospazmu, ako aj pri užívaní iných inhalačných látok.

Z kardiovaskulárneho systému: tachykardia; v ojedinelých prípadoch - supraventrikulárna tachykardia a fibrilácia predsiení. Z močového systému: ťažkosti alebo zadržiavanie močenia (u mužov s predisponujúcimi faktormi).

Alergické reakcie: reakcie z precitlivenosti vrátane ojedinelých prípadov angioedému. Iné: rozmazané videnie, akútny glaukóm (spojený s anticholinergnými účinkami).

Väčšina vyššie uvedených nežiaducich reakcií môže súvisieť s anticholinergným účinkom liekov.

16.3. INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY

Z 11 v súčasnosti identifikovaných izoforiem enzýmu fosfodiesterázy má v bronchiálnom strome väčší význam funkcia PDE typu III a IV a prejav prevládajúceho bronchodilatátora (typ III), protizápalového (typ IV) alebo kombinácií bronchodilatancií a protizápalové účinky (III. a IV. typ PDE). Klasifikácia inhibítorov PDE je založená na ich schopnosti inhibovať rôzne typy enzýmov: neselektívne blokujú PDE typu III-IV a selektívne blokujú PDE typu IV. Neselektívne inhibítory fosfodiesterázy typu III-IV zahŕňajú teofylín. Mechanizmus jeho účinku je spojený s blokádou PDE typu III-V v hladkých svaloch dýchacieho traktu, čo spôsobuje bronchodilatáciu, inhibíciu agregácie krvných doštičiek a vazodilatáciu (pokles tlaku v systéme pulmonálnej artérie). Zníženie aktivity PDE typu IV inhibuje uvoľňovanie zápalových mediátorov zo žírnych buniek, eozinofilov a T-lymfocytov.

NESELECTÍVNE BLOKÁTORY FOSFODIESTERÁZY

Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky

Metylxantíny spôsobujú zvýšenie koncentrácie cyklických nukleotidov v myofibrilách v dôsledku blokády enzýmov fosfodiesterázy typu III-V v bronchiálnych SMC. Cyklický 3,5-AMP (cAMP) stimuluje vápnikovú „pumpu“, znižuje koncentráciu intracelulárneho Ca 2 + a v dôsledku toho sa vyvíja bronchodilatácia. Lieky z tejto skupiny tiež inhibujú uvoľňovanie zápalových mediátorov zo žírnych buniek, monocytov, eozinofilov a neutrofilov (obsahujú fosfodiesterázu typu IV), inhibujú agregáciu krvných doštičiek (obsahujú fosfodiesterázu typu III a IV).

Teofylín tiež blokuje adenozínové receptory (A 1, A 2, P 1), eliminuje adenozínom indukovanú kontrakciu SMC dýchacích ciest, zvyšuje uvoľňovanie histamínu z pľúcnych buniek a inhibuje uvoľňovanie katecholamínov z nervových zakončení. Liek inhibuje aktivitu prostaglandínov a tumor nekrotizujúceho faktora-a, zvyšuje aktivitu enzýmu históndeacetylázy a tým zvyšuje účinnosť GCS. Vďaka tomuto mechanizmu má teofylín nielen bronchodilatačný účinok závislý od dávky, ale aj slabý protizápalový účinok. V experimentoch in vitro Zistilo sa, že liek eliminuje účinky adenozínu už pri koncentrácii 10-30 mcg/ml.

Teofylín spôsobuje široké spektrum farmakologických účinkov.

Zlepšenie priechodnosti priedušiek v dôsledku uvoľnenia bronchospazmu, stabilizácia membrán žírnych buniek, inhibícia uvoľňovania mediátorov anafylaktických reakcií, stimulácia mukociliárneho klírensu.

Slabý diuretický účinok v dôsledku zvýšeného prietoku krvi obličkami a zníženej tubulárnej reabsorpcie Na+.

Zvýšený koronárny prietok krvi v dôsledku rozšírenia koronárnych ciev.

Zvýšenie sily a frekvencie srdcových kontrakcií spojené s reflexnou reakciou na zníženie periférneho odporu a priamou stimuláciou myokardu.

Zníženie tlaku v pľúcnom obehu v dôsledku expanzie arteriol a venul a zníženie odporu pľúcnych ciev.

Vzrušenie dýchacieho centra, zvýšená kontraktilita dýchacích svalov, najmä bránice.

Posilnenie pľúcnej ventilácie pri stavoch hypokaliémie a dýchacích porúch typu Cheyne-Stokes.

Rozšírenie extrahepatálnych žlčových ciest.

Vzhľadom na to, že liek súčasne rozširuje cievy systémového obehu a excituje vazomotorické centrum medulla oblongata, jeho účinok na krvný tlak je premenlivý.

Farmakokinetika

Výhody lieku sú výrazne obmedzené skutočnosťou, že teofylín má veľmi úzky rozsah terapeutických koncentrácií (od 10 do 15-20 mcg/ml); Okrem toho farmakokinetiku teofylínu v rôznych smeroch ovplyvňuje veľké množstvo rôznych faktorov. Preto je bezpečné ho používať

teofylín je možný len pri individuálnom výbere dávky a vyžaduje terapeutické sledovanie koncentrácie liečiva v krvi.

Teofylín je slabo rozpustný vo vode, čo sťažuje jeho parenterálne použitie. Hľadanie látok zvyšujúcich jeho rozpustnosť viedlo k vytvoreniu aminofylínu s obsahom teofylínu (80 %) a etyléndiamínu (20 %). Rozšíril sa aj perorálny teofylín s predĺženým uvoľňovaním, ako je Teopek, Theotard a Spophylline.

Pri perorálnom podaní sa aminofylín dobre vstrebáva, jeho koncentrácia v krvnej plazme závisí od dávky a funkčného stavu pečene (tabuľka 16-4).

Tabuľka 16-4. Koncentrácia teofylínu v krvnom sére v závislosti od dávky a spôsobu podania

Teofylín je slabá zásada, pri perorálnom podaní sa pomerne rýchlo a takmer úplne vstrebáva z tráviaceho traktu, pričom v plazme dosahuje približne rovnaké koncentrácie ako pri intravenóznom podaní jednoduchých foriem teofylínu (v kombinácii s etyléndiamínom v pomere 80:20 ) používané na zmiernenie akútneho závažného bronchospazmu. V tomto prípade možno terapeutickú hladinu dosiahnuť za 30 minút predpísaním vhodnej saturačnej dávky v dávke 5,6 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta; Udržiavacia dávka sa vypočíta v súlade s klírensom liečiva - 0,5 mg/(kg) s normálnymi hodnotami glomerulárnej filtrácie. Metabolizmus teofylínu má výraznú individuálnu variabilitu: 85-90 % dávky sa metabolizuje v pečeni za účasti mikrozomálnych oxidačných enzýmov (izoenzým cytochrómu P-450 - 1A2) a xantínoxidáz; 65 % podanej dávky teofylínu sa viaže na bielkoviny krvnej plazmy; s cirhózou pečene je toto číslo 29-37%. Obličky vylučujú 90 % dávky vo forme metabolitov a 10 % v nezmenenej forme. Hlavnými metabolitmi teofylínu sú kyselina 1,3-dimetylurová (44,3 %), 3-metylxantín (12,9 %) a kyselina 1-metylurová (24 %). Pri demetylácii vzniká 3-metylxantín a pri oxidácii kyselina močová. Z metabolitov má farmakologickú aktivitu 3-metylxantín

(30-50% účinnosť teofylínu). V prípade zlyhania pečene a obličiek je možná akumulácia teofylínu v tele. Celkový klírens liečiva u dospelých, ktorí nefajčia tabak, je 0,65 ml/kg/min, u detí vo veku 4 – 17 rokov – 1,4 ml/kg/min, vo veku 1 – 4 rokov – 1,7 ml/kg/min ( tabuľka 16-5).

Tabuľka 16-5. Faktory ovplyvňujúce teofylín T

Koncentrácia teofylínu v spúte a slinách zodpovedá koncentrácii jeho voľnej frakcie v krvnej plazme. Distribučný objem je 0,5 l/kg (0,3-0,7 l/kg), zvyšuje sa pri cirhóze pečene, ako aj u starších pacientov.

Teofylín má malú šírku terapeutického účinku. Optimálny terapeutický účinok (protizápalový a bronchodilatačný) sa dosiahne, keď je koncentrácia liečiva v krvnom sére v rozmedzí 5-20 mcg/ml. Keď sa koncentrácia teofylínu zvýši o 1 μg/ml, pozoruje sa zvýšenie objemu úsilného výdychu za 1 s (FEV 1) o 2,5 % v porovnaní s počiatočným. Pri podaní 1 mg/kg teofylínu je jeho koncentrácia v krvnom sére 2 μg/ml, pri koncentráciách nad 20 μg/ml sa zvyšuje pravdepodobnosť nežiaducich účinkov.

Teofylín preniká cez placentárnu bariéru a je obsiahnutý v krvi plodu v rovnakej koncentrácii ako v krvi tehotnej ženy; liek prechádza do materského mlieka. V slinách je koncentrácia teofylínu 50-70% jeho obsahu v krvnej plazme.

Pri perorálnom užívaní vodno-alkoholických roztokov aminofylínu sa zvyšuje absorpcia teofylínu, pričom jeho koncentrácia v krvnom sére a terapeutický účinok sú blízke koncentráciám pri intravenóznom podaní.

spravované. Teofylín sa absorbuje čiastočne, pomaly a nekonzistentne z rektálnych čapíkov. Pri intravenóznom podaní aminofylínu sa koncentrácia teofylínu v krvi na konci 1 hodiny zníži na 5 μg/l, po 7 hodinách liek v krvi chýba. Pri užívaní dlhodobo pôsobiacich teofylínových prípravkov sa v krvnom sére zistí po 2 hodinách, C max sa zaznamená do 4-8 hodín a po 12 hodinách je koncentrácia teofylínu 20-30% maxima.

Indikácie na použitie a dávkovací režim

Indikácie na použitie teofylínu sú bronchiálna astma, CHOCHP, pľúcna hypertenzia, respiračné poruchy (Cheyne-Stokesov syndróm), migréna, cerebrovaskulárne príhody.

Eufillin (intravenózne) je liekom voľby na zmiernenie akútnej ťažkej bronchiálnej obštrukcie.

Ak pacient neužíval teofylín, aminofylín sa podáva v šokových dávkach (5,6 mg/kg počas 30 minút) a udržiavacích dávkach (0,9 mg/kg počas 3,5 hodiny) intravenózne.

Ak pacient užíval teofylín, dávka aminofylínu sa má znížiť o 50 % alebo viac.

Perorálne teofylínové prípravky s predĺženým uvoľňovaním (tablety alebo kapsuly obsahujúce mikroenkapsulovaný teofylín v dávkach 100, 200 a 300 mg) sú liekmi voľby na liečbu pacientov s nočnými záchvatmi bronchiálnej obštrukcie, ako aj na dlhodobú liečbu závažná obštrukcia dýchacích ciest a pľúcna hypertenzia.

Pri chronickej obštrukcii dýchacích ciest sa liečba začína malými dávkami, ktoré sa postupne zvyšujú (pri absencii vedľajších účinkov), až kým sa nedosiahne požadovaný výsledok. Napríklad v dňoch 1-3 liečby sa predpisuje 200-400 mg/deň, v dňoch 4-6 - 400-600 mg/deň, v dňoch 7-9 - 600-800 mg/deň a vyššie (nie viac ako 1000-1200 mcg/deň).

■ Ak je to potrebné, koncentrácia teofylínu v krvnom sére sa stanoví 4 hodiny po ďalšej dávke (za predpokladu, že sa dávkovací režim počas predchádzajúcich 3 dní nezmenil).

Vedľajšie účinky a kontraindikácie

Vedľajší účinok. Povaha a závažnosť vedľajších a toxických účinkov teofylínu závisí od jeho koncentrácie v krvnej plazme. Pri koncentrácii 15-20 mcg/ml sú vedľajšie účinky teofylínu podobné ako u kofeínu: prechodná nevoľnosť, búšenie srdca, triaška, bolesti hlavy, závraty a poruchy spánku. Tieto účinky

je pravdepodobnejšie, že sa u vás vyvinie v počiatočných štádiách užívania teofylínu; Pri dlhodobom používaní vzniká voči nim odolnosť. Pri koncentrácii 20-35 mcg/ml, ťažká tachykardia, tachyarytmia, pľúcna hyperventilácia, exacerbácia žalúdočných a dvanástnikových vredov (v dôsledku zvýšenej sekrécie žalúdka), nespavosť, úzkosť, nepokoj, bolesť hlavy, nevoľnosť a vracanie (v dôsledku podráždenia spúšťacia zóna alebo centrum zvracania a lokálny dráždivý účinok na sliznicu žalúdka), kŕčovité záchvaty. Pri koncentráciách nad 35 mcg/ml sa rozvinú príznaky hypoxie mozgu, letargia, kŕče, srdcové arytmie a kardiopulmonálne zlyhanie.

Kontraindikácie- závažná arteriálna hypotenzia, paroxyzmálna tachykardia, častý ventrikulárny extrasystol, akútny infarkt myokardu, rozšírená ateroskleróza, záchvaty v anamnéze.

Liekové interakcie

Teofylín je farmaceuticky nekompatibilný s vápenatými soľami, alkaloidmi a dibazolom; inaktivuje sodnú soľ benzylpenicilínu; tvorí hygroskopické zlúčeniny s amidopyrínom, anestezínom, difenhydramínom, nikotínovou a askorbovou kyselinou.

Farmakokinetická interakcia je obzvlášť výrazná, keď sa teofylín kombinuje s inhibítormi a induktormi mikrozomálnej oxidácie (príloha 3).

Mnohé lieky, ktoré ovplyvňujú aktivitu izoenzýmov cytochrómu P-450, majú významný vplyv na klírens teofylínu, modifikujúc jeho pečeňový metabolizmus. Napríklad alopurinol v dávke 600 mg/deň znižuje klírens o 25 %, erytromycín do 5. dňa podávania znižuje o 25 %, oleandomycín o 50 %, hormonálna antikoncepcia v priemere o 30 % a cimetidín o 40 %. Účinok cimetidínu sa objaví 24 hodín po začiatku podávania a vymizne len 3 dni po jeho vysadení; rifampicín a difenín môžu zvýšiť klírens kreatinínu o 50-75%; zafirlukast je inhibítor aktivity izoenzýmov cytochrómu P-450 CYP2C9 a CYP3A4. Pri súčasnom podávaní s liekmi, ktoré sú substrátmi tohto izoenzýmu, je teda možný rad nežiaducich interakcií. Najmä ak sa predpisuje s teofylínom, zvyšuje sa koncentrácia teofylínu v krvnej plazme a zvyšuje sa riziko vedľajších účinkov. Teofylín zase spôsobuje zníženie koncentrácie zafirlukastu o 30 %. Zileuton inhibuje izoenzým CYP3A4 a môže zvýšiť koncentráciu liečiv metabolizovaných týmto izoenzýmom.

Fluorochinolóny predlžujú polčas teofylínu: ciprofloxacín > norfloxacín > ofloxacín > sparfloxacín. Na tomto pozadí sa môže koncentrácia teofylínu v krvi zvýšiť 4-krát so všetkými z toho vyplývajúcimi dôsledkami.

Izoprenalín pri parenterálnom podaní zvyšuje systémový klírens teofylínu a ten zase zvyšuje celkový klírens lítiových prípravkov. Keď sa kombinuje teofylín a pyridoxín, obsah pyridoxínu v krvi klesá.

Teofylín potencuje účinok diuretík (zvyšuje glomerulárnu filtráciu a znižuje tubulárnu reabsorpciu Na+), potencuje bronchodilatačný účinok β-adrenergných stimulancií. Efedrín zvyšuje toxicitu teofylínu.

NESELECTÍVNE BLOKÁTORY FOSFODIESTERÁZY TYPU IV

Špecifické inhibítory fosfodiesterázy typu IV (PDE-4) zvyšujú intracelulárnu koncentráciu cAMP, spôsobujú relaxáciu hladkého svalstva priedušiek, blokujú PDE-4 na zápalových bunkách a tým majú protizápalový účinok a vazodilatáciu.

V súčasnosti boli identifikované štyri izoenzýmy PDE-4: PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C a PDE-4D. Výskum ukázal, že blokáda PDE4B je zodpovedná za protizápalové účinky a blokáda PDE4D spôsobuje nevoľnosť, čo je jeden z troch nepriaznivých účinkov PDE4 (nevoľnosť, hnačka a bolesť brucha). Preukázala sa existencia rozdielov v selektivite blokády izoenzýmov PDE: cilomilast má 10-krát väčšiu selektivitu v porovnaní s blokádou PDE-4D, preto má roflumilast lepšiu znášanlivosť ako cilomilast (tabuľka 16-6). Výhodou liekov je, že sa môžu užívať perorálne.

Tabuľka 16-6. Porovnávacia účinnosť inhibítorov PDE-4

Farmakokinetika

Inhibítory PDE-4 sa rýchlo vstrebávajú z čreva, biologická dostupnosť po perorálnom podaní roflumilastu v dávke 500 mcg je 79 %. Po intravenóznom podaní 150 mcg roflumilastu sa zistila jeho rýchla distribúcia a dlhodobá eliminácia z terminálnej komory (T1/2 asi 15 hodín). Preto je distribučný objem lieku veľký - 2,94 l / kg a priemerné hodnoty klírensu sú 0,14 l / (kg). Roflumilast má lineárnu farmakokinetiku, keď sa používa v dávkach 250-1000 mcg. Má vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny, ktorá sa rovná 98,9 %, a jeho aktívny metabolit je o niečo nižší – 96,6 %. Liečivo sa metabolizuje v pečeni za účasti cytochrómu P-450, jeho izoenzýmov CYP1A2, CYP3A4/5; hlavným metabolitom je N-oxid. Roflumilast má farmakologickú aktivitu: jeho koncentračné plató sa zistí do 4 hodín po intravenóznom podaní, maximum dosiahne do 8. hodiny a potom pomaly klesá z T 1 / 2 = 25 hodín Boli zistené rozdiely medzi pohlaviami vo farmakokinetických parametroch PDE-4. Napríklad ženy mali nižší klírens roflumilastu a jeho metabolitu, AUC bola o 19 % vyššia ako u mužov. Vylučovanie roflumilastu a jeho N-oxidu prebiehalo obličkami (70 % močom a až 20 % stolicou) a zlúčeniny boli detegované v moči v menej ako 0,1 % prípadov, keďže obe sú maximálne metabolizované v pečeň.

V experimentoch in vitro bola preukázaná interakcia týchto liečiv s pečeňovými enzýmami z rodiny cytochrómu P-450, ktoré sa podieľajú na metabolizme väčšiny liečiv používaných v praktickej medicíne. Potenciál liekových interakcií s rôznymi liekmi používanými u pacientov s CHOCHP alebo astmou bol hodnotený aj v skupine zdravých jedincov. Nezistili sa žiadne štatisticky ani klinicky významné interakcie roflumilastu s liekmi ako salbutamol, budezonid, formoterol, midazolam (substrát CYP3A4), teofylín (substrát CYP1A2), digoxín (substrát P-glykoproteínu), montelukast, warfarín (substrát CYP2A6 a CYP2C9), Maalox .

16.4. ALGORITMUS VÝBERU BRONCHODILAČNÝCH LIEKOV

Na zmiernenie zriedkavých záchvatov bronchospazmu akéhokoľvek pôvodu sa zvyčajne predpisuje inhalácia krátkodobo pôsobiacich β-adrenergných stimulantov.

Na zmiernenie a prevenciu záchvatov bronchospazmu sa používajú kombinované bronchodilatačné lieky

halácie, napríklad ipratropium bromid + fenoterol (Berodual 50 mcg + Atrovent 20 mcg v jednej aerosólovej dávke), fenoterol + kyselina kromoglycová (Ditek, Berotec 50 mcg + Intal 20 mcg v jednej aerosólovej dávke). Bronchodilatačný účinok Berodualu po jednorazovej inhalácii začína po 15 minútach, dosahuje maximum po 1-2 hodinách a trvá 6 hodín (Diteka - do 5-

Pri častejších záchvatoch (1 – 2 za týždeň) alebo pri výskyte nočných záchvatov dýchavičnosti, aj zriedkavých (1 – 2-krát za mesiac), sa predpisujú dlhodobo pôsobiace β2-adrenergné agonisty alebo dlhodobo pôsobiace teofylínové prípravky. V budúcnosti sa krátkodobo pôsobiace β 2 -adrenergné agonisty budú používať len na zmiernenie astmatických záchvatov pri akejkoľvek závažnosti bronchiálnej astmy a dlhodobo pôsobiace β 2 -adrenergné agonisty a teofylínové prípravky (ako monoterapia a častejšie v kombinácii napr. , s inhalačnými glukokortikoidmi, kyselinou kromoglykovou) - na preventívnu liečbu.

Na zmiernenie ťažkých záchvatov bronchiálnej astmy a status asthmaticus sa prostredníctvom rozprašovačov používajú β2-adrenergné stimulanty (salbutamol, fenoterol), ipratropium bromid + fenoterol.

Intravenózne podanie aminofylínu sa môže použiť na zmiernenie ťažkých a dlhotrvajúcich záchvatov astmy (status asthmaticus).

Pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc sa častejšie používa M-anticholinergný blokátor alebo jeho kombinácia s β 2 -adrenergným stimulantom (napríklad ipratropium bromid + fenoterol) vo forme inhalácie z dávkovacej nádobky alebo roztoku cez rozprašovač. Pri tomto ochorení je možné použiť aj dlhodobo pôsobiace β 2 -adrenergné agonisty a teofylínové prípravky.

16.5. INTERAKCIE S BRONCHOLYTICKÝMI LIEČMI

Význam farmakodynamickej interakcie medziβ 2- dlhodobo pôsobiace adrenergné stimulanty a inhalačné glukokortikosteroidy

Kombinované lieky na inhaláciu obsahujúce kortikosteroidy a dlhodobo pôsobiace β2-agonisty sa v lekárskej praxi objavili relatívne nedávno. Napriek ich krátkemu trvaniu sa im podarilo zaujať ústredné miesto vo farmakoterapii astmy a patria medzi najsľubnejšie lieky v optimalizácii liečby pacientov s CHOCHP.

Metaanalýza viacerých štúdií ukázala, že u pacientov so slabou kontrolou symptómov pridanie salmeterolu k liečbe nízkymi aj vysokými dávkami kortikosteroidov podporuje väčšie zvýšenie funkcie pľúc a zníženie závažnosti symptómov ako zdvojnásobenie dávka kortikosteroidov. Podobné údaje sa získali aj pri použití formoterolu, ktorý umožňuje znížiť dávku inhalačných kortikosteroidov o viac ako 60 %. Použitie kombinovaných liekov má ďalšie výhody. Keď sa GCS a β2-agonisti predpisujú vo forme jednej inhalácie z jedného inhalátora, lieky sú účinnejšie ako pri samostatnom predpisovaní, pretože obidva lieky sa dostávajú do rovnakých oblastí bronchiálnej sliznice, vďaka čomu môžu s každým z nich lepšie interagovať. iné. Keď sa GCS a β2-agonisti predpisujú oddelene, oblasti, v ktorých dochádza k absorpcii liečiva, sa nie vždy zhodujú. Kombinované lieky navyše zabezpečujú lepšiu adherenciu pacienta k liečbe a ich užívanie je lacnejšie ako užívanie dvoch liekov samostatne.

V porovnaní s β2-agonistami majú GCS výrazne väčšiu protizápalovú aktivitu, ale neovplyvňujú priamo bronchiálny tonus. Na druhej strane GCS zvyšuje nielen citlivosť, ale aj počet β 2 -adrenergných receptorov v prieduškách, čím zvyšuje bronchodilatačný účinok endogénnych katecholamínov a β 2 -adrenergných stimulantov. Použitie GCS zabraňuje rozvoju desenzibilizácie a „down-regulácie“ (internalizácia a deštrukcia) β 2 receptorov, ku ktorým dochádza pri opakovanom použití β 2 adrenergných stimulantov. Protizápalové účinky β2-agonistov v porovnaní s účinkom GCS treba považovať za nevýznamné. Použitie týchto liekov pri broncho-obštrukčnom syndróme však vedie k výrazne rýchlejšiemu zlepšeniu priechodnosti priedušiek priamym pôsobením na svalovú vrstvu priedušiek. Zlepšenie spirometrie sa pozoruje v priebehu niekoľkých minút (1-5 minút) po podaní β 2 -agonistov (s výnimkou salmeterolu, ktorého účinok nastáva pomaly - 30 minút po inhalácii, preto sa nepoužíva ako prostriedok záchrannej medicíny alebo sa používa podľa potreby), pričom pozitívny účinok GCS sa pozoruje až na konci prvého dňa liečby. Účinky dlhodobo pôsobiacich β 2 -adrenergných agonistov a kortikosteroidov u pacientov s broncho-obštrukčnými ochoreniami sa navzájom dopĺňajú. Kombinované lieky majú v porovnaní s inhalačnými kortikosteroidmi rýchlejší nástup účinku a výraznejší bronchodilatačný účinok. V porovnaní s β2-agonistami sú tieto

Liečivo sa vyznačuje výrazne výraznejším protizápalovým účinkom. Okrem toho použitie kombinovaných liekov zvyšuje počet a citlivosť β 2 -adrenergných receptorov.

Indikácie na použitie kombinovaných inhalačných liekov s obsahom β 2 -adrenergných agonistov a kortikosteroidov sú bronchiálna astma a CHOCHP. Vlastnosti použitia kombinovaných liekov závisia od vlastností β2-adrenergných stimulantov zahrnutých v ich zložení.

Pri bronchiálnej astme môže kombinovaná liečba výrazne zlepšiť funkciu pľúc, znížiť počet nočných symptómov, znížiť potrebu krátkodobo pôsobiacich β2-agonistov a počet exacerbácií. Tieto údaje nám umožňujú odporučiť kombinovanú liečbu pre všetkých pacientov s perzistujúcou astmou, od miernej až po ťažkú ​​perzistujúcu astmu.

Lieky obsahujúce salmeterol sa majú používať len ako základná liečba (1 alebo 2 dávky denne). Ak je počas liečby potrebné zvýšiť dávku GCS, pacientovi sa má predpísať liek, ktorý obsahuje väčšiu dávku GCS. Nie je potrebné zvyšovať dávku GCS z dôvodu častejšieho (viac ako 2-krát denne) podávania liekov pre možné riziko predávkovania salmeterolom.

Lieky s obsahom formoterolu sa môžu použiť ako lieky na základnú liečbu a (ak je to potrebné) na zmiernenie príznakov astmy (kvôli rýchlemu nástupu bronchodilatačného účinku, ktorý závisí od dávky). Kombinované lieky inhalačných kortikosteroidov a formoterolu možno preto na rozdiel od liekov s obsahom salmeterolu predpisovať častejšie ako 2-krát denne a zvýšenie dávky kortikosteroidov bude sprevádzané zvýšením dávky formoterolu, čo zabezpečí zvýšenie protizápalové aj bronchodilatačné účinky tohto lieku.

Použitie kombinácie GCS a dlhodobo pôsobiacich β2-adrenergných agonistov je indikované u niektorých pacientov s CHOCHP, ktorí odpovedajú na skúšobnú liečbu perorálnym GCS zlepšením.

Neexistujú žiadne špecifické kontraindikácie pre použitie kombinovaných liekov. V niektorých prípadoch je kontraindikáciou pri predpisovaní kombinovaných liekov individuálna intolerancia látok zahrnutých v ich zložení. Vedľajšie účinky zodpovedajú vedľajším účinkom zahrnutých zložiek.

Interakciaβ 2-adrenergné stimulanty a m-anticholinergiká

Interakcia medzi β2-agonistami a m-anticholinergikami je ďalším príkladom farmakodynamickej interakcie,

ktoré majú pozitívny klinický význam a sú základom racionálnej kombinácie liekov používaných na liečbu ťažkých exacerbácií astmy a ako núdzová liečba u pacientov s CHOCHP. U nás je dostupný jeden kombinovaný liek s obsahom β 2 - rýchlo a krátkodobo pôsobiaceho adrenergného stimulancia fenoterolu a m-anticholinergika ipratropium bromidu.

Metaanalýza viacerých klinických štúdií pacientov s exacerbáciou astmy ukázala, že podávanie ipratropiumbromidu v kombinácii s krátkodobo pôsobiacimi β2-agonistami má pozitívny vplyv na funkciu pľúc a významne znižuje riziko hospitalizácie pacienta . Hoci anticholinergiká neprinášajú výhody pri kontrole symptómov ochorenia počas dlhodobej liečby bronchiálnej astmy, existujú náznaky, že pri dlhodobom podávaní po dobu viac ako 3 mesiacov nevzniká na ne tolerancia, pričom sa môže vyskytnúť pomerne rýchlo s krátkodobo pôsobiacimi β2-agonistami.rýchlo. Táto skutočnosť však nemá na klinike veľký význam, pretože pacienti ich neberú izolovane, ale v povinnej kombinácii s GCS. Kombinácia β2-agonistov s ipratropiumbromidom poskytuje rýchly nástup a dlhšie trvajúci bronchodilatačný účinok ako každé liečivo samostatne, znižuje riziko hospitalizácie počas exacerbácií bronchiálnej astmy a má tiež výhody oproti predpisovaniu iných bronchodilatancií, ako je teofylín .

Indikácie na predpisovanie kombinovaných inhalačných liekov s obsahom β 2 -adrenergného stimulantu a m-anticholinergika sú bronchiálna astma a CHOCHP, najmä počas ich exacerbácií, ak je potrebná nebulizačná liečba bronchodilatanciami

s CHOCHP.

Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytujú pri predpisovaní kombinovaných liekov, ako aj kontraindikácie ich použitia sa nelíšia od zodpovedajúcich charakteristík ich zložiek. Kombinované inhalačné lieky obsahujúce krátkodobo pôsobiace β 2 -agonisty a m-anticholinergiká sa neodporúča predpisovať v kombinácii s β-blokátormi z dôvodu vzájomného oslabenia účinkov.

Interakciaβ 2- adrenergné stimulanty a stabilizátory membrán žírnych buniek

Je známe, že inhalácia derivátov kyseliny kromoglykovej, používaných na základnú (protizápalovú) terapiu, často vyvoláva kašeľ a reflexný bronchospazmus u pacientov s bronchiálnou astmou. Tento vedľajší účinok je spojený s mechanickým

nikým podráždením dýchacieho traktu u pacientov s ťažkou hyperreaktivitou. Aby sa tomu u takýchto pacientov zabránilo, bezprostredne pred inhaláciou kromoglykátu disodného alebo nedokromilu sodného sa odporúča použitie inhalačného β 2 -agonistu. V tejto súvislosti bolo vytvorených niekoľko kombinovaných inhalačných liekov obsahujúcich β 2 -adrenergné stimulanty a stabilizátory membrán žírnych buniek v rôznych variáciách: kromoglykát disodný + fenoterol, kromoglykát disodný + salbutamol, kromoglykát disodný + izoprenalín. Okrem toho, že zabraňujú reflexnému kašľu a bronchospazmu, kombinované lieky sú účinnejšie ako každá zo zložiek samostatne a možno ich použiť nielen na prevenciu, ale aj na zmiernenie záchvatov bronchiálnej astmy. Predpisovanie týchto kombinovaných liekov v porovnaní so samostatným užívaním ich zložiek má výhody v dôsledku väčšieho pohodlia, ekonomických výhod a adherencie pacienta k liečbe.

16.6. MONITOROVANIE ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI POUŽÍVANIA BRONCHODILATOROV

1. Posúdenie dynamiky klinického stavu: zmiernenie záchvatu dusenia, nástup a trvanie zlepšenia funkcie vonkajšieho dýchania, výtok spúta, zníženie dýchavičnosti; údaje z fyzikálneho vyšetrenia pacientov a testov funkcie pľúc po jednorazovom a dlhodobom užívaní liekov.

2. Korekcia dávkovacieho režimu teofylínu na základe jeho koncentrácie v krvnom sére. Pre dlhodobú účinnú a bezpečnú liečbu sa liek predpisuje v dennej dávke potrebnej na vytvorenie rovnovážnej koncentrácie v rozmedzí 5-15 mcg/ml.

3. Na správny výber bronchodilatačného lieku a vyhodnotenie jeho účinnosti sa vykoná farmakologický test s β 2 -adrenergným stimulantom (na určenie povahy a stupňa reverzibilita obštrukcie dýchacích ciest). Najjednoduchšou a najdostupnejšou metódou je posúdenie zmeny fixného výdychového objemu za 1 s (FEV 1) pred a po jednorazovej inhalácii β 2 -adrenergného stimulátora.

Zvýšenie FEV 1 o viac ako 12 % naznačuje pozitívny bronchodilatačný účinok lieku a prítomnosť reverzibilnej zložky (spazmus hladkého svalstva priedušiek) bronchiálnej obštrukcie.

Nárast FEV 1 o 20 % alebo viac je indikátorom úplnej reverzibilnosti bronchiálnej obštrukcie.

Nadmerné zvýšenie FEV 1 (30 % a viac) naznačuje závažnú bronchiálnu hyperreaktivitu a potrebu predpisovania liekov s protizápalovým mechanizmom účinku (inhalačné glukokortikoidy, kyselina kromogliková, nedokromil) alebo zvýšenie dávky inhalačných glukokortikoidov.

Zmena FEV 1 menšia ako 12 % je indikátorom ireverzibilnej obštrukcie, ktorej príčinou môže byť opuch sliznice priedušiek, prítomnosť viskózneho spúta v lúmene bronchiálneho stromu alebo prítomnosť deštruktívnych zmien v prieduškách. bronchopulmonálny systém. V tomto prípade je tiež potrebné zmeniť taktiku liečby a predpísať protizápalové (zvyčajne inhalačné glukokortikoidy) a mukolytické látky.

4. Na podrobnejšie posúdenie účinnosti bronchodilatancií slúži telová pletyzmografia (všeobecná pletyzmografia tela, t.j. meranie a zaznamenávanie zmien objemu časti orgánu, orgánu alebo celého tela), ktorá umožňuje dodatočné posúdenie ventilačnú funkciu pľúc.

5. Pri dlhodobej liečbe bronchodilatanciami je potrebné vykonávať aj dynamické monitorovanie funkcie pľúc (RF) pomocou pľúcnych funkčných testov s farmakologickým testom na akýkoľvek β 2 -adrenergný stimulant alebo m-anticholinergný blokátor.

Zvýšenie FEV 1 blížiace sa k správnej FEV 1 a zníženie reverzibilnosti obštrukcie (na základe zvýšenia FEV 1) svedčí o pozitívnom efekte liečby.

Ak je dynamika FEV 1 zvrátená alebo nie je odpoveď na liekový test s β 2 -adrenergným stimulantom (ireverzibilná obštrukcia), je potrebné prehodnotiť taktiku liečby (spravidla otázka predpisovania alebo zvyšovania dávky inhalačného glukokortikoidu, kyseliny kromoglykovej, nedokromilu, stimulantu dlhodobo pôsobiaceho β2-agonistu alebo teofylínu).

Posúdenie účinnosti m-anticholinergných blokátorov u pacientov s chronickou obštrukčnou bronchitídou je zložité, pretože u nich je častejšie diagnostikovaná ireverzibilná obštrukcia dýchacích ciest pri nízkych hodnotách FEV 1 . Preto je nevyhnutná dlhodobá (mnohoročná) liečba pacientov m-anticholinergnými blokátormi s dynamickým monitorovaním hodnoty FEV 1 a farmakologickým testom s β 2 -adrenergným stimulantom. lepšie-

Pokles klinického priebehu, výskyt reverzibilnosti obštrukcie a absencia tendencie k progresívnemu poklesu FEV 1 (nie viac ako 40 ml za rok) naznačujú pozitívny účinok liekov. To isté platí pre dlhodobé užívanie teofylínových liečiv alebo dlhodobo pôsobiacich β2-adrenergných agonistov.