Komitet Noblowski ogłosił dziś zwycięzców Nagrody Fizjologii lub Medycyny 2017. W tym roku nagroda po raz kolejny pojedzie do Stanów Zjednoczonych, gdzie podzielą się nią Michael Young z Rockefeller University w Nowym Jorku, Michael Rosbash z Brandeis University i Geoffrey Hall z University of Maine. Zgodnie z decyzją Komitetu Noblowskiego badacze ci zostali nagrodzeni „za odkrycie mechanizmów molekularnych kontrolujących rytmy okołodobowe”.

Trzeba powiedzieć, że w całej 117-letniej historii Nagrody Nobla jest to być może pierwsza nagroda za badanie cyklu snu i czuwania, a także za wszystko, co jest związane ze snem w ogóle. Słynny somnolog Nathaniel Kleitman nagrody nie otrzymał, a Eugeniusz Azerinsky, który dokonał najwybitniejszego odkrycia w tej dziedzinie, który odkrył sen REM (REM – rapid eye movement, rapid sleep phase), generalnie otrzymał za swoje osiągnięcie jedynie stopień doktora . Nic dziwnego, że w licznych prognozach (pisaliśmy o nich w naszym artykule) pojawiły się jakieś nazwiska i tematy badawcze, ale nie takie, które zwróciły uwagę Komitetu Noblowskiego.

Za co była nagroda?

Czym więc są rytmy okołodobowe i co dokładnie odkryli laureaci, którzy według sekretarza Komitetu Noblowskiego wiadomość o nagrodzie powitali słowami „Żartujesz sobie?”.

Geoffrey Hall, Michael Rosbash, Michael Young

Około dnia przetłumaczone z łaciny jako „około dnia”. Tak się złożyło, że żyjemy na planecie Ziemia, gdzie dzień zastępuje noc. A przystosowując się do różnych warunków dnia i nocy, organizmy wykształciły wewnętrzny zegar biologiczny - rytmy biochemicznej i fizjologicznej aktywności organizmu. Dopiero w latach 80. udało się pokazać, że rytmy te mają charakter wyłącznie wewnętrzny, wysyłając grzyby na orbitę. Neurospora crassa. Wtedy stało się jasne, że rytmy okołodobowe nie zależą od światła zewnętrznego ani innych sygnałów geofizycznych.

Genetyczny mechanizm rytmów dobowych został odkryty w latach 1960-1970 przez Seymoura Benzera i Ronalda Konopkę, którzy badali zmutowane linie muszek owocowych o różnych rytmach dobowych: u muszek typu dzikiego wahania rytmu dobowego miały okres 24 godzin, u niektórych mutanty - 19 godzin, w innych - 29 godzin, a trzeci w ogóle nie miał rytmu. Okazało się, że rytmy są regulowane przez gen ZA - Kropka. Kolejny krok, który pomógł zrozumieć, w jaki sposób powstają i podtrzymują się takie wahania rytmu okołodobowego, wykonali obecni laureaci.

Samonastawny mechanizm zegarowy

Geoffrey Hall i Michael Rosbash zasugerowali, że gen zakodował Kropka Białko PER blokuje pracę własnego genu, a taka pętla sprzężenia zwrotnego pozwala białku zapobiegać własnej syntezie i cyklicznie, w sposób ciągły regulować jego poziom w komórkach.

Na rysunku przedstawiono sekwencję zdarzeń w ciągu 24 godzin wahań. Gdy gen jest aktywny, powstaje PER mRNA. Opuszcza jądro do cytoplazmy, stając się matrycą do produkcji białka PER. Białko PER gromadzi się w jądrze komórkowym, gdy aktywność genu period jest zablokowana. To zamyka pętlę sprzężenia zwrotnego.

Model był bardzo atrakcyjny, ale brakowało kilku elementów układanki do uzupełnienia obrazu. Aby zablokować działanie genu, białko musi dostać się do jądra komórki, gdzie przechowywany jest materiał genetyczny. Jeffrey Hall i Michael Rosbash wykazali, że białko PER gromadzi się przez noc w jądrze, ale nie rozumieli, jak udało mu się tam dostać. W 1994 roku Michael Young odkrył drugi gen rytmu okołodobowego, ponadczasowy(Angielski „ponadczasowy”). Koduje białko TIM, które jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania naszego wewnętrznego zegara. W swoim eleganckim eksperymencie Young wykazał, że tylko łącząc się ze sobą, sparowane TIM i PER mogą dostać się do jądra komórkowego, gdzie blokują gen Kropka.

Uproszczona ilustracja molekularnych składników rytmów okołodobowych

Ten mechanizm sprzężenia zwrotnego wyjaśnił przyczynę pojawienia się oscylacji, ale nie było jasne, co kontroluje ich częstotliwość. Michael Young znalazł inny gen podwójny czas. Zawiera białko DBT, które może opóźniać gromadzenie się białka PER. W ten sposób fluktuacje są „debugowane”, tak aby pokrywały się z cyklem dobowym. Odkrycia te zrewolucjonizowały nasze rozumienie kluczowych mechanizmów ludzkiego zegara biologicznego. W kolejnych latach odkryto inne białka, które wpływają na ten mechanizm i utrzymują jego stabilne działanie.

Teraz nagroda w dziedzinie fizjologii lub medycyny jest tradycyjnie przyznawana na samym początku tygodnia Nobla, w pierwszy poniedziałek października. Po raz pierwszy został przyznany w 1901 roku Emilowi ​​von Behringowi za opracowanie terapii surowicą błonicy. W sumie nagroda została przyznana 108 razy w historii, w dziewięciu przypadkach: w 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 i 1942 nagroda nie została przyznana.

W latach 1901-2017 nagrodę otrzymało 214 naukowców, w tym kilkunastu kobiet. Do tej pory nie zdarzyło się, aby ktoś dwukrotnie otrzymał nagrodę w dziedzinie medycyny, choć zdarzały się przypadki, gdy nominowano już działającego laureata (na przykład naszego Iwana Pawłowa). Wyłączając nagrodę z 2017 roku, średni wiek laureata wyniósł 58 lat. Najmłodszym laureatem Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny był laureat z 1923 r. Frederick Banting (nagroda za odkrycie insuliny, lat 32), najstarszym laureat z 1966 r. Peyton Rose (nagroda za odkrycie wirusów onkogennych, lat 87).

W 2016 roku Komitet Nobla przyznał Nagrodę Fizjologii lub Medycyny japońskiemu naukowcowi Yoshinori Ohsumi za odkrycie autofagii i rozszyfrowanie jej mechanizmu molekularnego. Autofagia to proces recyklingu zużytych organelli i kompleksów białkowych, ważny nie tylko dla ekonomicznego zarządzania gospodarką komórkową, ale także dla odnowy struktury komórkowej. Rozszyfrowanie biochemii tego procesu i jego genetycznych podstaw sugeruje możliwość kontrolowania i kierowania całym procesem i jego poszczególnymi etapami. A to daje badaczom oczywiste perspektywy fundamentalne i stosowane.

Nauka pędzi do przodu w tak niewiarygodnym tempie, że nie-specjalista nie ma czasu na uświadomienie sobie wagi odkrycia, a Nagroda Nobla już jest za to przyznana. W latach 80. ubiegłego wieku w podręcznikach do biologii w dziale dotyczącym budowy komórki można było dowiedzieć się m.in. o lizosomach - błonowych pęcherzykach wypełnionych wewnątrz enzymami. Enzymy te mają na celu rozszczepienie różnych dużych cząsteczek biologicznych na mniejsze jednostki (należy zauważyć, że w tamtym czasie nasz nauczyciel biologii nie wiedział jeszcze, po co potrzebne są lizosomy). Odkrył je Christian de Duve, za co w 1974 roku otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny.

Christian de Duve i współpracownicy oddzielili lizosomy i peroksysomy od innych organelli komórkowych za pomocą nowej wówczas metody - wirowania, która pozwala na sortowanie cząstek według masy. Lizosomy są obecnie szeroko stosowane w medycynie. Na przykład ukierunkowane dostarczanie leku do uszkodzonych komórek i tkanek opiera się na ich właściwościach: lek molekularny umieszczany jest wewnątrz lizosomu ze względu na różnicę kwasowości wewnątrz i na zewnątrz lizosomu, a następnie lizosom wyposażony w określone znaczniki przesyłany jest do dotknięte tkanki.

Lizosomy są z natury nieczytelne - rozbijają wszelkie molekuły i kompleksy molekularne na części składowe. Węższymi „specjalistami” są proteasomy, których celem jest wyłącznie rozkład białek (patrz: „Pierwiastki”, 11.05.2010). Trudno przecenić ich rolę w gospodarce komórkowej: monitorują enzymy, które służyły ich czasowi i niszczą je w razie potrzeby. Okres ten, jak wiemy, jest określony bardzo precyzyjnie – dokładnie tyle czasu, ile komórka wykonuje określone zadanie. Gdyby enzymy nie uległy zniszczeniu po jego zakończeniu, trudno byłoby zatrzymać trwającą syntezę na czas.

Proteasomy są obecne we wszystkich komórkach bez wyjątku, nawet w tych, w których nie ma lizosomów. Rolę proteasomów i biochemiczny mechanizm ich działania badali Aaron Ciechanover, Avram Hershko i Irwin Rose na przełomie lat 70. i 80. XX wieku. Odkryli, że proteasom rozpoznaje i niszczy te białka, które są znakowane białkiem ubikwityną. Reakcja wiązania z ubikwityną odbywa się kosztem ATP. W 2004 roku ci trzej naukowcy otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii za badania nad degradacją białek zależną od ubikwityny. W 2010 roku, przeglądając szkolny program nauczania dla uzdolnionych angielskich dzieci, dostrzegłem rząd czarnych kropek na obrazku budowy komórki, które zostały oznaczone jako proteasomy. Jednak nauczyciel w tej szkole nie potrafił wytłumaczyć uczniom, co to jest i do czego służą te tajemnicze proteasomy. Z lizosomami na tym zdjęciu nie było żadnych pytań.

Już na początku badań nad lizosomami zauważono, że w niektórych z nich zamknięte są części organelli komórkowych. Oznacza to, że w lizosomach rozkładane są nie tylko duże cząsteczki, ale także części samej komórki. Proces trawienia własnych struktur komórkowych nazywany jest autofagią - czyli „zjadaniem się”. W jaki sposób części organelli komórkowych dostają się do lizosomu zawierającego hydrolazy? Zagadnieniem tym zaczął zajmować się już w latach 80., badając budowę i funkcje lizosomów i autofagosomów w komórkach ssaków. On i jego współpracownicy wykazali, że autofagosomy pojawiają się masowo w komórkach, jeśli są hodowane na podłożu ubogim w składniki odżywcze. W związku z tym pojawiła się hipoteza, że ​​\u200b\u200bautofagosomy powstają, gdy potrzebne jest rezerwowe źródło pożywienia - białka i tłuszcze, które są częścią dodatkowych organelli. Jak powstają te autofagosomy, czy są potrzebne jako źródło dodatkowego pożywienia lub do innych celów komórkowych, w jaki sposób lizosomy znajdują je do trawienia? Na wszystkie te pytania na początku lat 90. nie było odpowiedzi.

Podejmując niezależne badania, Osumi skupił swoje wysiłki na badaniu autofagosomów drożdży. Uznał, że autofagia powinna być konserwatywnym mechanizmem komórkowym, dlatego wygodniej jest ją badać na prostych (względnie) i wygodnych obiektach laboratoryjnych.

U drożdży autofagosomy znajdują się wewnątrz wakuoli i tam ulegają rozpadowi. W ich wykorzystanie zaangażowane są różne enzymy proteinazy. Jeśli proteinazy w komórce są wadliwe, wówczas autofagosomy gromadzą się wewnątrz wakuoli i nie rozpuszczają się. Osumi wykorzystał tę właściwość do uzyskania kultury drożdży o zwiększonej liczbie autofagosomów. Wyhodował kultury drożdży na ubogich podłożach - w tym przypadku autofagosomy pojawiają się w obfitości, dostarczając zapas pokarmu do głodującej komórki. Ale jego kultury wykorzystywały zmutowane komórki z nieaktywnymi proteinazami. W rezultacie komórki szybko zgromadziły masę autofagosomów w wakuolach.

Autofagosomy, jak wynika z jego obserwacji, otoczone są jednowarstwowymi błonami, które mogą zawierać bardzo różnorodną zawartość: rybosomy, mitochondria, granulki lipidowe i glikogenowe. Dodając lub usuwając inhibitory proteazy z hodowli dzikich komórek, można zwiększyć lub zmniejszyć liczbę autofagosomów. Tak więc w tych eksperymentach wykazano, że te ciała komórkowe są trawione za pomocą enzymów proteinazy.

Bardzo szybko, bo zaledwie w ciągu roku, Osumi zidentyfikował 13–15 genów (APG1–15) i odpowiadające im produkty białkowe biorące udział w tworzeniu autofagosomów (M. Tsukada, Y. Ohsumi, 1993. Isolation andcharactization). mutantów z defektem autofagii Saccharomyces cerevisiae). Spośród kolonii komórek o wadliwej aktywności proteinazy wybrał pod mikroskopem te, w których nie było autofagosomów. Następnie, hodując je oddzielnie, odkrył, które geny uległy uszkodzeniu. Jego grupie zajęło kolejne pięć lat rozszyfrowanie, jako pierwsze przybliżenie, mechanizmu molekularnego tych genów.

Udało się dowiedzieć, jak działa ta kaskada, w jakiej kolejności i jak te białka wiążą się ze sobą, tak że efektem jest autofagosom. Do 2000 roku obraz formowania się błony wokół uszkodzonych organelli, które mają być przetwarzane, stał się wyraźniejszy. Pojedyncza błona lipidowa zaczyna rozciągać się wokół tych organelli, stopniowo je otaczając, aż końce błony zbliżą się do siebie i połączą, tworząc podwójną błonę autofagosomu. Ten pęcherzyk jest następnie transportowany do lizosomu i łączy się z nim.

Białka APG biorą udział w procesie tworzenia błon, których analogi Yoshinori Ohsumi i współpracownicy znaleźli u ssaków.

Dzięki pracy Osumi widzieliśmy cały proces autofagii w dynamice. Punktem wyjścia badań Osumi był prosty fakt obecności tajemniczych małych ciał w komórkach. Teraz badacze mają możliwość, choć hipotetyczną, kontrolowania całego procesu autofagii.

Autofagia jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania komórki, ponieważ komórka musi być w stanie nie tylko odnowić swoją gospodarkę biochemiczną i architektoniczną, ale także wykorzystać to, co niepotrzebne. W komórce są tysiące zużytych rybosomów i mitochondriów, białek błonowych, zużytych kompleksów molekularnych - wszystko to trzeba ekonomicznie przetworzyć i ponownie wprowadzić do obiegu. Jest to rodzaj recyklingu komórkowego. Proces ten nie tylko zapewnia pewną oszczędność, ale także zapobiega szybkiemu starzeniu się komórki. Zakłócenie autofagii komórkowej u ludzi prowadzi do rozwoju choroby Parkinsona, cukrzycy typu II, nowotworów i niektórych zaburzeń związanych ze starością. Kontrolowanie procesu autofagii komórkowej ma oczywiście ogromne perspektywy, zarówno w aspekcie podstawowym, jak i praktycznym.

Tokijski Instytut Technologiczny, profesor Yoshinori Ohsumi. Japoński naukowiec otrzymał ją za swoją fundamentalną pracę, która wyjaśniła światu, jak zachodzi autofagia – kluczowy proces przetwarzania i recyklingu składników komórkowych.

Dzięki pracy Yoshinori Ohsumi inni naukowcy otrzymali narzędzia do badania autofagii nie tylko u drożdży, ale także u innych istot żywych, w tym ludzi. Dalsze badania wykazały, że autofagia jest procesem konserwatywnym i zachodzi w podobny sposób u ludzi. Za pomocą autofagii komórki naszego organizmu otrzymują brakującą energię i zasoby budulcowe, mobilizując wewnętrzne rezerwy. Autofagia bierze udział w usuwaniu uszkodzonych struktur komórkowych, co jest ważne dla utrzymania prawidłowego funkcjonowania komórek. Również ten proces jest jednym z mechanizmów programowanej śmierci komórki. Zaburzenia autofagii mogą leżeć u podstaw raka i choroby Parkinsona. Ponadto autofagia ma na celu zwalczanie wewnątrzkomórkowych czynników zakaźnych, na przykład czynnika sprawczego gruźlicy. Być może dzięki temu, że drożdże zdradziły nam kiedyś sekret autofagii, otrzymamy lekarstwo na te i inne choroby.

W 2018 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny przyznano dwóm naukowcom z różnych części świata – Jamesowi Ellisonowi z USA i Tasuku Honjo z Japonii – którzy niezależnie odkryli i zbadali to samo zjawisko. Odkryli dwa różne punkty kontrolne – mechanizmy, za pomocą których organizm tłumi aktywność limfocytów T, immunologicznych komórek zabójczych. Jeśli te mechanizmy zostaną zablokowane, limfocyty T „uwolnią się” i wyruszą do walki z komórkami nowotworowymi. Nazywa się to immunoterapią raka i jest stosowane w klinikach od kilku lat.

Komitet Noblowski kocha immunologów: co najmniej jedna na dziesięć nagród w dziedzinie fizjologii lub medycyny jest przyznawana za teoretyczne prace immunologiczne. W tym roku mówimy o praktycznych osiągnięciach. Laureaci Nagrody Nobla 2018 są doceniani nie tyle za odkrycia teoretyczne, co za konsekwencje tych odkryć, które od sześciu lat pomagają chorym na raka w walce z nowotworami.

Ogólna zasada interakcji układu odpornościowego z nowotworami jest następująca. W wyniku mutacji w komórkach nowotworowych powstają białka różniące się od tych „normalnych”, do których organizm jest przyzwyczajony. Dlatego limfocyty T reagują na nie tak, jakby były ciałami obcymi. Pomagają im w tym komórki dendrytyczne - komórki szpiegowskie, które pełzają po tkankach ciała (nawiasem mówiąc, za ich odkrycie otrzymali Nagrodę Nobla w 2011 r.). Wchłaniają wszystkie przechodzące białka, rozkładają je i wystawiają powstałe fragmenty na swoją powierzchnię jako część kompleksu białkowego MHC II (główny kompleks zgodności tkankowej, patrz więcej szczegółów: Klacze decydują o tym, czy zajść w ciążę, czy nie na podstawie głównego kompleksu zgodności tkankowej …sąsiad, „Żywioły”, 15.01.2018). Z tym bagażem komórki dendrytyczne trafiają do najbliższego węzła chłonnego, gdzie pokazują (prezentują) te fragmenty uwięzionych białek limfocytom T. Jeśli T-killer (cytotoksyczny limfocyt lub limfocyt zabójca) rozpoznaje te białka antygenu swoim receptorem, wówczas zostaje aktywowany - zaczyna się namnażać, tworząc klony. Następnie komórki klona rozpraszają się po całym ciele w poszukiwaniu komórek docelowych. Na powierzchni każdej komórki organizmu znajdują się kompleksy białkowe MHC I, w których zawieszone są fragmenty białek wewnątrzkomórkowych. Zabójca T szuka cząsteczki MHC I z docelowym antygenem, który może rozpoznać za pomocą swojego receptora. Gdy tylko nastąpi rozpoznanie, T-zabójca zabija komórkę docelową, robiąc dziury w jej błonie i uruchamiając w niej apoptozę (program śmierci).

Ale ten mechanizm nie zawsze działa skutecznie. Guz to heterogenny system komórek, które na różne sposoby wymykają się układowi odpornościowemu (przeczytaj o jednym z niedawno odkrytych takich sposobów w wiadomościach Komórki nowotworowe zwiększają swoją różnorodność poprzez łączenie się z komórkami odpornościowymi), „Elementy”, 09/14 /2018). Niektóre komórki nowotworowe ukrywają białka MHC na swojej powierzchni, inne niszczą wadliwe białka, a jeszcze inne wydzielają substancje osłabiające układ odpornościowy. A im „bardziej wściekły” guz, tym mniejsze prawdopodobieństwo, że układ odpornościowy sobie z nim poradzi.

Klasyczne metody walki z nowotworem obejmują różne sposoby zabijania jego komórek. Ale jak odróżnić komórki nowotworowe od zdrowych? Zwykle kryteriami są „aktywny podział” (komórki nowotworowe dzielą się znacznie intensywniej niż większość zdrowych komórek w organizmie, a radioterapia ma na celu uszkodzenie DNA i zapobieganie podziałom) lub „odporność na apoptozę” (chemioterapia pomaga z tym walczyć). . Przy takim leczeniu wiele zdrowych komórek, takich jak komórki macierzyste, cierpi, a nieaktywne komórki rakowe, takie jak komórki uśpione, nie są naruszone (patrz: „Elementy”, 06.10.2016). Dlatego teraz często polegają na immunoterapii, czyli aktywacji własnej odporności pacjenta, ponieważ układ odpornościowy lepiej odróżnia komórkę nowotworową od zdrowej niż leki zewnętrzne. Układ odpornościowy można aktywować na różne sposoby. Na przykład możesz wziąć kawałek guza, wytworzyć przeciwciała przeciwko jego białkom i wstrzyknąć je do organizmu, aby układ odpornościowy lepiej „widział” guz. Lub zbieraj komórki odpornościowe i trenuj je, aby rozpoznawały określone białka. Ale tegoroczna Nagroda Nobla przyznawana jest za zupełnie inny mechanizm - za usuwanie blokady z zabójczych limfocytów T.

Kiedy ta historia dopiero się zaczynała, nikt nie myślał o immunoterapii. Naukowcy próbowali rozwikłać zasadę interakcji między limfocytami T a komórkami dendrytycznymi. Po bliższym przyjrzeniu się okazuje się, że w ich „komunikację” zaangażowany jest nie tylko MHC II z białkiem antygenu i receptorem limfocytów T. Obok nich na powierzchni komórek znajdują się inne cząsteczki, które również biorą udział w interakcji. Cała ta struktura – zestaw białek na błonach, które łączą się ze sobą, gdy spotykają się dwie komórki – nazywana jest synapsą immunologiczną (patrz Synapsa immunologiczna). W skład tej synapsy wchodzą na przykład molekuły kostymulujące (patrz Kostymulacja) - te same, które wysyłają sygnał do T-zabójców, aby się aktywowali i wyruszyli na poszukiwanie wroga. Odkryto je jako pierwsze: jest to receptor CD28 na powierzchni komórki T i jego ligand B7 (CD80) na powierzchni komórki dendrytycznej (ryc. 4).

James Ellison i Tasuku Honjo niezależnie odkryli dwa kolejne możliwe składniki synapsy immunologicznej - dwie cząsteczki hamujące. Ellison pracował nad odkrytą w 1987 r. cząsteczką CTLA-4 (cytotoksyczny antygen-4 limfocytów T, patrz: J.-F. Brunet i in., 1987. Nowy członek nadrodziny immunoglobulin - CTLA-4). Pierwotnie uważano, że jest to kolejny kostymulator, ponieważ pojawiał się tylko na aktywowanych komórkach T. Zasługą Ellisona jest to, że zasugerował, że jest odwrotnie: CTLA-4 pojawia się na aktywowanych komórkach specjalnie po to, aby można je było zatrzymać! (M. F. Krummel, J. P. Allison, 1995. CD28 i CTLA-4 mają przeciwny wpływ na odpowiedź komórek T na stymulację). Ponadto okazało się, że CTLA-4 ma podobną budowę do CD28 i może również wiązać się z B7 na powierzchni komórek dendrytycznych, nawet silniej niż CD28. Oznacza to, że na każdej aktywowanej komórce T znajduje się cząsteczka hamująca, która konkuruje z cząsteczką aktywującą o otrzymanie sygnału. A ponieważ w synapsie immunologicznej jest wiele cząsteczek, o wyniku decyduje stosunek sygnałów - ile cząsteczek CD28 i CTLA-4 może związać się z B7. W zależności od tego komórka T albo kontynuuje pracę, albo zawiesza się i nie może nikogo atakować.

Tasuku Honjo odkrył inną cząsteczkę na powierzchni limfocytów T – PD-1 (jej nazwa to skrót od programowanej śmierci), która wiąże się z ligandem PD-L1 na powierzchni komórek dendrytycznych (Y. Ishida i in., 1992. Induced ekspresja PD-1, nowego członka nadrodziny genów immunoglobulin, po zaprogramowanej śmierci komórki). Okazało się, że myszy z nokautem PD-1 (pozbawione odpowiedniego białka) rozwijają coś podobnego do tocznia rumieniowatego układowego. Jest to choroba autoimmunologiczna, w której komórki odpornościowe atakują normalne cząsteczki w organizmie. Dlatego Honjo doszedł do wniosku, że PD-1 działa również jako bloker, powstrzymując agresję autoimmunologiczną (ryc. 5). To kolejny przejaw ważnej zasady biologicznej: za każdym razem, gdy uruchamiany jest jakikolwiek proces fizjologiczny, równolegle uruchamiany jest proces przeciwny (na przykład układ krzepnięcia krwi i antykoagulacji), aby uniknąć „przepełnienia planu”, co może być szkodliwe do ciała.

Obie cząsteczki blokujące – CTLA-4 i PD-1 – oraz odpowiadające im szlaki sygnałowe nazwano immunologicznymi punktami kontrolnymi (z ang. punkt kontrolny- punkt kontrolny, patrz Punkt kontrolny odporności). Najwyraźniej jest to analogia z punktami kontrolnymi cyklu komórkowego (patrz punkt kontrolny cyklu komórkowego) – momentami, w których komórka „podejmuje decyzję”, czy może dalej dzielić się, czy też niektóre jej składniki są znacznie uszkodzone.

Ale na tym historia się nie skończyła. Obaj naukowcy postanowili znaleźć zastosowanie dla nowo odkrytych molekuł. Ich pomysł polegał na tym, że komórki odpornościowe mogą być aktywowane przez blokowanie blokerów. To prawda, że ​​reakcje autoimmunologiczne będą nieuchronnie skutkiem ubocznym (jak to się teraz dzieje u pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych), ale to pomoże pokonać guza. Naukowcy zaproponowali blokowanie blokerów za pomocą przeciwciał: wiążąc się z CTLA-4 i PD-1, zamykają je mechanicznie i uniemożliwiają interakcję z B7 i PD-L1, podczas gdy limfocyt T nie otrzymuje sygnałów hamujących (ryc. 6) ).

Od odkrycia punktów kontrolnych do zatwierdzenia leków opartych na ich inhibitorach minęło co najmniej 15 lat. Obecnie stosuje się sześć takich leków: jeden bloker CTLA-4 i pięć blokerów PD-1. Dlaczego blokery PD-1 działały lepiej? Faktem jest, że komórki wielu nowotworów również przenoszą PD-L1 na swojej powierzchni w celu zablokowania aktywności limfocytów T. Zatem CTLA-4 ogólnie aktywuje zabójcze limfocyty T, podczas gdy PD-L1 ma bardziej specyficzny wpływ na nowotwór. A powikłania w przypadku blokerów PD-1 występują nieco rzadziej.

Niestety, nowoczesne metody immunoterapii nie są jeszcze panaceum. Po pierwsze, inhibitory punktów kontrolnych nadal nie zapewniają 100% przeżycia pacjentów. Po drugie, nie działają na wszystkie nowotwory. Po trzecie, ich skuteczność zależy od genotypu pacjenta: im bardziej zróżnicowane są jego molekuły MHC, tym większa szansa na sukces (o różnorodności białek MHC patrz: Różnorodność białek zgodności tkankowej zwiększa sukces rozrodczy u samców trzciny, a zmniejsza u samic , „Żywioły”, 29.08.2018). Niemniej jednak okazała się piękną opowieścią o tym, jak teoretyczne odkrycie najpierw zmienia nasze rozumienie interakcji komórek odpornościowych, a potem daje początek lekom, które można zastosować w praktyce klinicznej.

A laureaci Nagrody Nobla mają nad czym dalej pracować. Dokładne mechanizmy działania inhibitorów punktów kontrolnych wciąż nie są w pełni poznane. Na przykład w przypadku CTLA-4 nie jest jasne, z którymi komórkami oddziałuje bloker leku: z samymi zabójcami T, z komórkami dendrytycznymi lub ogólnie z komórkami regulatorowymi T - populacją limfocytów T odpowiedzialny za hamowanie odpowiedzi immunologicznej. Tak więc ta historia jest daleka od zakończenia.

Polina Łosiewa

Według Komitetu Nobla w Karolinska Institute of Medicine, Nagroda Nobla w dziedzinie medycyny 2018 została przyznana naukowcom Jamesowi Allisonowi i Tasuko Honjo, którzy opracowali nowe metody immunoterapii raka.

„Nagroda 2018 w dziedzinie fizjologii lub medycyny trafia do Jamesa Ellisona i Tasuku Hondzta za odkrycie terapii przeciwnowotworowej poprzez hamowanie negatywnej regulacji immunologicznej” – powiedział TASS rzecznik komitetu podczas ceremonii wręczenia nagród.

Naukowcy opracowali metodę leczenia raka poprzez spowolnienie hamujących mechanizmów układu odpornościowego. Ellison badał białko, które może spowolnić układ odpornościowy i odkrył, że możliwe jest aktywowanie systemu poprzez neutralizację białka. Pracujący równolegle z nim Khondze odkrył obecność białka w komórkach odpornościowych.

Naukowcy stworzyli podstawy dla nowych podejść w leczeniu raka, które staną się nowym kamieniem milowym w walce z nowotworami - uważa Komitet Noblowski.

Tasuku Honjo urodził się w 1942 roku w Kioto, w 1966 roku ukończył Wydział Lekarski Uniwersytetu w Kioto, który jest uważany za jeden z najbardziej prestiżowych w Japonii. Po uzyskaniu doktoratu przez kilka lat pracował jako stypendysta wizytujący w Zakładzie Embriologii w Carnegie Institution w Waszyngtonie. Od 1988 jest profesorem na Uniwersytecie w Kioto.

James Ellison urodził się w 1948 roku w USA. Jest profesorem na University of Texas i szefem Wydziału Immunologii w M.D. Andersona w Houston w Teksasie.

Zgodnie z regulaminem fundacji nazwiska wszystkich kandydatów zgłoszonych do nagrody w 2018 roku będą znane dopiero po 50 latach. Prawie niemożliwe jest ich przewidzenie, ale eksperci z roku na rok wymieniają swoich faworytów, informuje RIA Novosti.

Służba prasowa Fundacji Nobla poinformowała również, że we wtorek 2 października i środę 3 października Komitet Noblowski Królewskiej Szwedzkiej Akademii Nauk ogłosi zwycięzców w dziedzinie fizyki i chemii.

Laureat Nagrody Nobla w dziedzinie literatury zostanie ogłoszony w 2019 roku ze względu na to, kto jest odpowiedzialny za tę pracę.

W piątek 5 października w Oslo Norweski Komitet Noblowski ogłosi zwycięzcę lub laureatów nagrody za pracę na rzecz pokoju. Tym razem na liście znalazło się 329 kandydatów, z czego 112 to organizacje publiczne i międzynarodowe.

Tydzień przyznawania prestiżowej nagrody zakończy się 8 października w Sztokholmie, gdzie w Królewskiej Szwedzkiej Akademii Nauk zostanie ogłoszony zwycięzca w dziedzinie ekonomii.

Wysokość każdej z Nagród Nobla w 2018 roku wynosi 9 milionów koron szwedzkich, czyli około 940 tysięcy dolarów amerykańskich.

Prace nad listami kandydatów trwają niemal przez cały rok. Co roku we wrześniu wielu profesorów z różnych krajów, a także instytucji naukowych i byłych laureatów Nagrody Nobla otrzymuje listy zapraszające do udziału w nominacji kandydatów.

Następnie od lutego do października trwają prace nad zgłoszonymi nominacjami, tworzeniem listy kandydatów i głosowaniem nad wyborem laureatów.

Lista kandydatów jest poufna. Nazwiska nagrodzonych zostaną ogłoszone na początku października.

Ceremonia wręczenia nagród odbywa się w Sztokholmie i Oslo zawsze 10 grudnia – w dniu śmierci założyciela firmy Alfreda Nobla.

W 2017 roku laureatami nagrody zostało 11 osób pracujących w USA, Wielkiej Brytanii, Szwajcarii oraz jedna organizacja, International Campaign to Abolish Nuclear Weapons ICAN.

W zeszłym roku Nagrodę Nobla w dziedzinie ekonomii otrzymał amerykański ekonomista Richard Thaler za nauczanie świata.

Wśród lekarzy – laureatów nagrody znalazł się norweski naukowiec i lekarz, który przybył na Krym w ramach licznej delegacji. Chodzi o przyznanie nagrody podczas wizyty w międzynarodowym centrum dziecięcym „Artek”.

Prezydent Rosyjskiej Akademii Nauk Aleksander Siergiejew, że Rosji, podobnie jak ZSRR, pozbawia się Nagród Nobla, wokół której sytuacja jest upolityczniona.