ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦- 31 -

ustnie (doustnie, per os)\

doodbytniczy (przez odbytnicę, przez odbyt).

Podanie podjęzykowe i dopoliczkowe. Z podjęzykowym i transbuk-

lipofilowe substancje niepolarne są dobrze wchłaniane przez błonę śluzową jamy ustnej (wchłanianie zachodzi na drodze biernej dyfuzji), a hydrofilowe substancje polarne są stosunkowo słabo wchłaniane.

Podjęzykowa i policzkowa droga podania ma szereg pozytywnych cech:

są proste i wygodne dla pacjenta;

kwas solny nie wpływa na substancje podawane podjęzykowo lub dopoliczkowo;

substancje dostają się do krążenia ogólnego z pominięciem wątroby, co zapobiega ich przedwczesnemu zniszczeniu i wydalaniu z żółcią, czyli niweluje się tzw. efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (patrz str. 32);

dzięki dobremu ukrwieniu błony śluzowej jamy ustnej wchłanianie LB następuje dość szybko, co zapewnia szybki rozwój efektu. Pozwala to na wykorzystanie takich dróg podania w stanach nagłych.

Jednak ze względu na małą powierzchnię ssącą błony śluzowej jamy ustnej tylko substancje silnie aktywne stosowane w małych dawkach, takie jak nitrogliceryna, niektóre hormony steroidowe, mogą być podawane podjęzykowo lub dopoliczkowo. Tak więc, aby wyeliminować atak dusznicy bolesnej, tabletki zawierające 0,5 mg nitrogliceryny stosuje się podjęzykowo - efekt występuje po 1-2 minutach.

Podanie doustne. W przypadku podawania leków doustnie głównym mechanizmem wchłaniania leku jest dyfuzja bierna - dzięki temu substancje niepolarne są łatwo wchłaniane. Wchłanianie polarnych substancji hydrofilowych jest ograniczone ze względu na mały rozmiar przestrzeni międzykomórkowych w nabłonku przewodu pokarmowego. Nieliczne hydrofilowe LB (lewodopa, pochodna pirymidyny - fluorouracyl) są wchłaniane w jelicie na drodze transportu aktywnego.

Wchłanianie związków słabo kwaśnych (kwas acetylosalicylowy, barbiturany itp.) rozpoczyna się już w żołądku, w środowisku kwaśnym, którego większość substancji jest niezjonizowana. Ale w zasadzie wchłanianie wszystkich leków, w tym słabych

kwas, występuje w jelitach. Sprzyja temu duża powierzchnia ssąca błony śluzowej jelit (200 m2) oraz jej intensywne ukrwienie. Słabe zasady są lepiej wchłaniane w jelicie niż słabe kwasy, ponieważ w zasadowym środowisku jelita słabe zasady występują głównie w postaci niezjonizowanej, co ułatwia ich przenikanie przez błony komórek nabłonka.

Na wchłanianie substancji leczniczych ma również wpływ ich zdolność rozpuszczania się w wodzie (aby dotrzeć do miejsca wchłaniania, substancje muszą rozpuścić się w treści jelita), wielkość cząstek substancji oraz postać dawkowania, w której jest przepisywana . Przy stosowaniu stałych postaci dawkowania (tabletki, kapsułki) duże znaczenie ma szybkość ich rozpadu w jelicie. Szybki rozpad tabletek (lub kapsułek) pozwala osiągnąć wyższe stężenie substancji w miejscu wchłaniania. W celu spowolnienia wchłaniania i uzyskania bardziej stałego stężenia leków stosuje się postacie dawkowania o opóźnionym (kontrolowanym) uwalnianiu leków.W ten sposób można uzyskać leki o tzw. przedłużonym działaniu, które w przeciwieństwie do leków konwencjonalnych trwają dużo dłużej

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦- 32 -

(bloker kanału wapniowego nifedypina w konwencjonalnych postaciach dawkowania jest przepisywany 3 razy dziennie, a jego przedłużone formy 1-2 razy dziennie).

Połknięte substancje lecznicze są narażone na działanie kwasu solnego i enzymów trawiennych przewodu pokarmowego. Na przykład benzylopenicylina jest niszczona przez kwas solny soku żołądkowego, a insulina i inne substancje o strukturze polipeptydowej są niszczone przez enzymy proteolityczne. Aby uniknąć zniszczenia niektórych substancji pod działaniem kwasu solnego soku żołądkowego, są one przepisywane w specjalnych postaciach dawkowania, a mianowicie w postaci tabletek lub kapsułek z powłoką odporną na działanie kwasów. Takie postacie dawkowania przechodzą przez żołądek w niezmienionej postaci i rozpadają się dopiero w jelicie cienkim (dojelitowe postacie dawkowania).

Na wchłanianie LB w przewodzie pokarmowym mogą wpływać inne czynniki. W szczególności zależy to od motoryki przewodu pokarmowego. Tak więc wchłanianie wielu leków, zwłaszcza słabych zasad (propranolol, kodeina itp.), które w zasadowym środowisku jelita występują głównie w postaci niezjonizowanej, następuje intensywniej, gdy opróżnianie żołądka jest przyspieszone (np. przy użyciu metoklopramidu gastrokinetycznego). Odwrotny efekt obserwuje się po wprowadzeniu substancji opóźniających opróżnianie żołądka, takich jak M-antycholinergiczne (na przykład atropina). Jednocześnie zwiększenie motoryki jelit, a co za tym idzie przyspieszenie przemieszczania się treści przez jelita, może zakłócić wchłanianie wolno wchłanianych substancji.

Ilość i skład jakościowy treści jelitowej również wpływa na wchłanianie leków w przewodzie pokarmowym. Składniki pokarmu mogą zakłócać wchłanianie leków. Tak więc wapń, który jest zawarty w dużych ilościach w produktach mlecznych, tworzy słabo wchłaniane kompleksy z antybiotykami tetracyklinowymi. Garbniki zawarte w herbacie tworzą z preparatami żelaza nierozpuszczalne garbniki. Niektóre leki znacząco wpływają na wchłanianie innych leków podawanych w tym samym czasie. A więc wheel-tyramina (stosowana w miażdżycy w celu obniżenia poziomu aterogennych lipoprotein) wiąże kwasy żółciowe w jelicie i tym samym zapobiega wchłanianiu związków rozpuszczalnych w tłuszczach, w szczególności witamin K, A, E, D. Ponadto zapobiega wchłanianie tyroksyny, warfaryny i niektórych innych LV.

Z jelita cienkiego substancje są wchłaniane do żyły wrotnej (wrotnej) i wraz z przepływem krwi przedostają się najpierw do wątroby, a dopiero potem do krążenia ogólnoustrojowego (ryc. 1.4). W wątrobie większość leków jest częściowo biotransformowana (i jednocześnie inaktywowana) i/lub wydalana z żółcią, więc tylko część wchłoniętej substancji dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego. Proces ten nazywany jest efektem pierwszego przejścia przez wątrobę lub eliminacją pierwszego przejścia przez wątrobę (eliminacja obejmuje biotransformację i wydalanie).

Ze względu na to, że substancje lecznicze mają działanie resorpcyjne dopiero po dotarciu do krążenia ogólnoustrojowego (a następnie rozprowadzeniu do narządów i tkanek), wprowadzono pojęcie biodostępności.

Biodostępność to ułamek podanej dawki leku, który dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej. Biodostępność jest zwykle wyrażana w procentach. Przyjmuje się, że biodostępność substancji po podaniu dożylnym wynosi 100%. Po podaniu doustnym biodostępność jest na ogół mniejsza. W literaturze fachowej podaje się zazwyczaj wartości biodostępności leków do podawania doustnego.

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦- 33 -

Przy podawaniu doustnym biodostępność leków może być zmniejszona z różnych powodów. Niektóre substancje są częściowo rozkładane przez kwas solny i/lub enzymy trawienne przewodu pokarmowego. Niektóre leki nie są dobrze wchłaniane w jelicie (np. hydrofilowe związki polarne) lub nie są całkowicie uwalniane z tabletek, co również może być przyczyną ich niskiej biodostępności. Znane substancje metabolizowane w ścianie jelita.

Ponadto wiele substancji przed wejściem do krążenia ogólnoustrojowego ulega bardzo intensywnej eliminacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę iz tego powodu charakteryzuje się niską biodostępnością. Odpowiednio, dawki takich leków przy podawaniu doustnym zwykle przekraczają dawki wymagane do osiągnięcia tego samego efektu przy podawaniu pozajelitowym lub podjęzykowym. Tak więc nitrogliceryna, która jest prawie całkowicie wchłaniana z jelita, ale jest eliminowana w ponad 90% podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, jest przepisywana podjęzykowo w dawce 0,5 mg i doustnie w dawce 6,4 mg.

Do porównawczych cech leków, w szczególności leków produkowanych przez różne firmy farmaceutyczne i zawierających tę samą substancję w tej samej dawce, użyj pojęcia „biorównoważność”. Dwa leki są uważane za biorównoważne, jeśli mają to samo

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦- 34 -

stała biodostępności i szybkości wchłaniania (charakteryzuje szybkość wprowadzania leku do krążenia ogólnoustrojowego z miejsca wstrzyknięcia). Jednocześnie leki biorównoważne powinny zapewniać taką samą szybkość osiągania maksymalnego stężenia substancji we krwi.

Doustna droga podawania, jak również podjęzykowa, ma pewne zalety w stosunku do pozajelitowych dróg podawania, a mianowicie jest najprostsza i najwygodniejsza dla pacjenta, nie wymaga sterylności leków i specjalnie przeszkolonego personelu. Jednak tylko te substancje, które nie ulegają zniszczeniu w przewodzie pokarmowym mogą być podawane doustnie, dodatkowo na stopień wchłaniania wpływa względna lipofilność leku. Wady tej drogi podania obejmują zależność wchłaniania substancji leczniczych od stanu błony śluzowej i motoryki jelit od pH pożywki i składu treści jelitowej, w szczególności od interakcji ze składnikami pożywienia i innymi Znaczącą wadą jest to, że wiele leków ulega częściowemu zniszczeniu podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.

Ponadto same leki mogą wpływać na proces trawienia i wchłaniania składników odżywczych, w tym wchłaniania witamin. I tak np. osmotyczne środki przeczyszczające utrudniają wchłanianie składników odżywczych z jelit, a leki zobojętniające sok żołądkowy, neutralizując kwas solny, zaburzają proces trawienia białek.

Stosowanie doustnej drogi podawania jest czasami po prostu niedostępne u niektórych pacjentów (jeśli pacjent odmawia przyjmowania leków, z naruszeniem aktu połykania, uporczywych wymiotów, w stanie nieprzytomności, we wczesnym dzieciństwie). W takich przypadkach leki można podawać przez małą sondę żołądkową przez kanały nosowe lub przez usta do żołądka i/lub dwunastnicy.

Podawanie doodbytnicze. Wprowadzenie leków doodbytniczych stosuje się w przypadkach, gdy doustna droga podania nie jest możliwa (np. przy wymiotach) lub lek ma nieprzyjemny smak i zapach oraz ulega zniszczeniu w żołądku i jelitach. Bardzo często w praktyce pediatrycznej stosowana jest droga doodbytnicza.

Doodbytniczo substancje lecznicze są przepisywane w postaci czopków lub lewatyw leczniczych o objętości 50 ml. Przy podawaniu w ten sposób substancji podrażniających błonę śluzową odbytu miesza się je ze śluzem i podgrzewa do temperatury ciała w celu lepszego wchłaniania.

Substancje lecznicze są szybko wchłaniane z odbytnicy i dostają się do krążenia ogólnego, omijając wątrobę w 50%. Drogą doodbytniczą nie stosuje się wprowadzania leków wielkocząsteczkowych o budowie białkowej, tłuszczowej i polisacharydowej, ponieważ substancje te nie są wchłaniane z jelita grubego. Niektóre substancje podaje się doodbytniczo w celu działania miejscowego na błonę śluzową odbytnicy, na przykład czopki z benzokainą (znieczulającą).

B. Pozajelitowe drogi podania

DO pozajelitowe drogi podawania obejmują:

dożylny;

dotętnicze;

wewnątrzmostkowy;

domięśniowy;

podskórny;

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦- 35 -

dootrzewnowe;

pod błonami mózgu; i kilka innych.

Podanie dożylne. Przy tej drodze podawania leków

natychmiast wchodzą do krążenia ogólnoustrojowego, co tłumaczy krótki okres ich działania.

W do żyły wstrzykuje się wodne roztwory substancji leczniczych. Wprowadzanie dożylne większości leków powinno odbywać się powoli (często po wstępnym rozcieńczeniu leku roztworem chlorku sodu lub glukozy).

Jeśli jednak trzeba szybko wytworzyć wysokie stężenie substancji leczniczej we krwi, podaje się ją szybko, strumieniem. Dożylne podawanie roztworów o dużych objętościach odbywa się metodą kroplówki (infuzji). W takich przypadkach stosuje się specjalne systemy z zakraplaczami do kontrolowania szybkości podawania. Ta ostatnia wynosi zwykle 20-60 kropli na minutę, co odpowiada około 1-3 ml roztworu.

W można podawać niewielkie ilości dożylnych roztworów hipertonicznych (np. 10-20 ml 40% roztworu glukozy). Ze względu na ryzyko zablokowania naczyń krwionośnych (zatorowość) niedopuszczalne jest dożylne podawanie roztworów olejowych, zawiesin, roztworów wodnych z pęcherzykami gazu. Wprowadzenie czynników drażniących do żyły może prowadzić do rozwoju zakrzepicy.

Dożylna droga podania jest zwykle stosowana w ramach udzielania pomocy medycznej w nagłych wypadkach, ale może być stosowana rutynowo oraz w leczeniu kursowym w warunkach szpitalnych i ambulatoryjnych.

Podanie dotętnicze. Wprowadzenie substancji leczniczej do tętnicy zaopatrującej dany narząd umożliwia wytworzenie w niej wysokiego stężenia substancji czynnej. Dotętnicze wstrzykiwanie leków nieprzepuszczających promieni rentgenowskich i leków przeciwnowotworowych. W niektórych przypadkach podaje się antybiotyki dotętnicze.

Podawanie wewnątrzmostkowe(wprowadzenie do mostka). Tę drogę podania stosuje się, gdy podanie dożylne nie jest możliwe, np. u dzieci, osób starszych.

Podanie domięśniowe. Substancje lecznicze są zwykle wstrzykiwane w górną zewnętrzną część mięśnia pośladkowego. Zarówno leki lipofilowe, jak i hydrofilowe podaje się domięśniowo. Wchłanianie hydrofilowych LB po podaniu domięśniowym zachodzi głównie poprzez filtrację przez przestrzenie międzykomórkowe w śródbłonku naczyń mięśni szkieletowych. Leki lipofilowe są wchłaniane do krwi na drodze dyfuzji biernej. Tkanka mięśniowa ma dobre ukrwienie, dlatego wchłanianie leków do krwi następuje dość szybko, co pozwala na wytworzenie odpowiednio wysokiego stężenia leku we krwi w ciągu 5-10 minut.

Roztwory wodne (do 10 ml) wstrzykuje się domięśniowo, a roztwory olejowe i zawiesiny stosuje się w celu zapewnienia długotrwałego efektu, który opóźnia wchłanianie substancji z miejsca wstrzyknięcia do krwi (ryc. 1.5). Roztworów hipertonicznych i środków drażniących nie należy podawać domięśniowo.

Podanie podskórne. W przypadku podania podskórnego substancje lecznicze (lipofilowe i hydrofilowe) są wchłaniane w taki sam sposób (tj. poprzez bierną dyfuzję i filtrację), jak w przypadku wstrzyknięcia domięśniowego. Jednak z tkanki podskórnej substancje lecznicze są wchłaniane nieco wolniej niż z tkanki mięśniowej, ponieważ dopływ krwi do tkanki podskórnej jest mniej intensywny niż dopływ krwi do mięśni szkieletowych.

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦- 36 -

Roztwory wodne wstrzykuje się podskórnie, a roztwory i zawiesiny olejowe stosuje się ostrożnie (patrz ryc. 1.5). Pojemniki silikonowe są wszczepiane w tkankę podskórną; sterylne stałe postacie dawkowania w tabletkach są wszczepiane w obszar międzyłopatkowy. Podskórnie niemożliwe jest wprowadzenie substancji o działaniu drażniącym oraz roztworów hipertonicznych.

Podanie dootrzewnowe. Substancje są wstrzykiwane do jamy otrzewnej pomiędzy jej płatami ciemieniowymi i trzewnymi. Tą drogą podaje się np. antybiotyki podczas operacji jamy brzusznej.

Wprowadzenie pod błony mózgowe. Leki można podawać podpajęczynówkowo lub podtwardówkowo. Tak więc, przy zakaźnych zmianach tkanek i błon mózgu, podaje się antybiotyki, które słabo przenikają przez barierę krew-mózg. Podpajęczynówkowe podawanie środków miejscowo znieczulających stosuje się do znieczulenia podpajęczynówkowego.

Podawanie dożylne, dotętnicze, domostkowe, domięśniowe, podskórne i podmenopauzalne wymaga sterylnych postaci dawkowania i jest wykonywane przez wykwalifikowany personel medyczny.

Podawanie inhalacji(od łac.inhalare - wdychać). Substancje gazowe, opary łatwo parujących cieczy, aerozole i zawiesiny powietrzne drobnych ciał stałych podaje się drogą inhalacji. Wchłanianie leków do krwi z dużej powierzchni płuc następuje bardzo szybko. W ten sposób podaje się środki na znieczulenie wziewne.

Podawanie wziewne (zwykle w postaci aerozoli) stosuje się również w celu oddziaływania na błonę śluzową i mięśnie gładkie dróg oddechowych. Jest to jeden z najczęstszych sposobów podawania leków rozszerzających oskrzela i preparatów glukokortykoidowych w astmie oskrzelowej. W takim przypadku wchłanianie substancji do krwi jest niepożądane, ponieważ prowadzi do ogólnoustrojowych skutków ubocznych.

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦- 37 -

Podanie donosowe. Substancje wstrzykuje się do jamy nosowej w postaci kropli lub specjalnych aerozoli donosowych. Wchłanianie następuje z błony śluzowej jamy nosowej. W ten sposób podaje się preparaty niektórych hormonów peptydowych, które są przepisywane w małych dawkach. Na przykład desmopresyna, analog hormonu antydiuretycznego tylnej przysadki mózgowej, jest stosowana donosowo w przypadku moczówki prostej w dawce 10-20 mcg.

Podanie przezskórne. Niektóre lipofilne substancje lecznicze w postaci odmierzanych maści lub plastrów (transdermalne systemy terapeutyczne) nakłada się na skórę, wchłania z jej powierzchni do krwi (w tym przypadku substancje przedostają się do krążenia ogólnoustrojowego z pominięciem wątroby) i działają resorpcyjnie efekt. Ostatnio tę drogę stosowano do podawania nitrogliceryny. Za pomocą transdermalnych postaci dawkowania możliwe jest utrzymanie stałego stężenia terapeutycznego substancji leczniczej we krwi przez długi czas, a tym samym zapewnienie długotrwałego efektu terapeutycznego. Tak więc plastry zawierające nitroglicerynę mają działanie przeciwdławicowe (działanie terapeutyczne w dławicy piersiowej) przez 12 godzin.

Możliwe jest wprowadzanie zjonizowanych substancji leczniczych za pomocą jontoforezy (podawanie jontoforetyczne). Wchłanianie takich substancji po nałożeniu ich na skórę lub błony śluzowe następuje pod wpływem słabego pola elektrycznego.

Ponadto na skórę lub błony śluzowe nakłada się substancje lecznicze w celu uzyskania efektu miejscowego. W takich przypadkach stosuje się specjalne postacie dawkowania do użytku zewnętrznego (maści, kremy, roztwory do użytku zewnętrznego itp.). W takim przypadku wchłanianie leków do krwi jest niepożądane.

Substancje lecznicze można również wstrzykiwać do jamy opłucnej (leki przeciwgruźlicze), do jamy kaletki stawowej (podawanie hydrokortyzonu w reumatoidalnym zapaleniu stawów), do ciała i do światła narządu (np. wprowadzenie oksyt-F-^-cine do szyjki macicy i trzonu macicy w celu zatrzymania krwotoku poporodowego).

1.2. DYSTRYBUCJA SUBSTANCJI LECZNICZYCH W ORGANIZMIE

Po wejściu do krążenia ogólnoustrojowego leki są rozprowadzane do różnych narządów i tkanek. Charakter dystrybucji leków jest w dużej mierze zdeterminowany ich zdolnością do rozpuszczania się w wodzie lub lipidach (tj. ich względną hydrofilowością lub lipofilowością), a także intensywnością regionalnego przepływu krwi.

Hydrofilowe substancje polarne rozkładają się nierównomiernie w organizmie. Większość leków hydrofilowych nie przenika do komórek i jest rozprowadzana głównie w osoczu krwi i płynie śródmiąższowym. Dostają się do płynu śródmiąższowego przez przestrzenie międzykomórkowe śródbłonka naczyniowego. W śródbłonku naczyń włosowatych mózgu nie ma przerw międzykomórkowych - komórki śródbłonka ściśle przylegają do siebie (między komórkami występują tzw. ścisłe połączenia). Taka ciągła warstwa komórek śródbłonka tworzy barierę krew-mózg (BBB), która zapobiega dystrybucji polarnych substancji hydrofilowych (w tym cząsteczek zjonizowanych) w tkance mózgowej (ryc. 1.3). Najwyraźniej komórki glejowe pełnią również pewną funkcję barierową. Niewiele leków hydrofilowych (na przykład lewodopa) przenika przez tę barierę tylko za pomocą aktywnego transportu.

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦- 38 -

Istnieją jednak obszary mózgu, które nie są chronione przez barierę krew-mózg. Strefa spustowa ośrodka wymiotnego jest dostępna dla substancji, które nie przenikają przez BBB, takich jak domperidon, antagonista receptora dopaminy. Pozwala to na zastosowanie domperydonu jako środka przeciwwymiotnego, który nie wpływa na inne struktury mózgu. Ponadto przy zapaleniu opon mózgowych bariera krew-mózg staje się bardziej przepuszczalna dla hydrofilowego LB (pozwala to na dożylne podawanie soli sodowej benzylopenicyliny w leczeniu bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych).

Oprócz BBB w organizmie istnieją inne bariery histohematyczne (tj. bariery oddzielające krew od tkanek), które utrudniają dystrybucję hydrofilowej LV, do których należy bariera hematooftalmiczna, która uniemożliwia przedostanie się hydrofilowej polarnej LV do tkanki oka i bariery łożyskowe. Bariera łożyskowa w czasie ciąży zapobiega przenikaniu niektórych hydrofilowych leków polarnych z organizmu matki do organizmu płodu.

Substancje lipofilowe niepolarne są stosunkowo równomiernie rozmieszczone w organizmie. Wnikają na drodze biernej dyfuzji przez błony komórkowe i są rozprowadzane zarówno w pozakomórkowych, jak i wewnątrzkomórkowych płynach ustrojowych. Leki lipofilowe przechodzą przez wszystkie bariery histohematyczne, w szczególności dyfundują bezpośrednio przez błony komórek śródbłonka naczyń włosowatych do tkanki mózgowej. Lipofilowe LB łatwo przechodzą przez barierę łożyskową. Wiele leków może mieć niepożądany wpływ na płód, dlatego stosowanie leków przez kobiety w ciąży powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza.

Na dystrybucję leków ma również wpływ intensywność ukrwienia narządów i tkanek. Leki szybciej docierają do dobrze ukrwionych narządów, tj. narządy intensywnie ukrwione, takie jak serce, wątroba, nerki, a raczej wolno – w tkankach stosunkowo słabo ukrwionych – tkankę podskórną, tkankę tłuszczową i kostną.

1.3. ODKŁADANIE SUBSTANCJI LECZNICZYCH W ORGANIZMIE

d Po rozprowadzeniu w organizmie niektóre leki mogą częściowo pozostawać i gromadzić się w różnych tkankach. Dzieje się tak głównie dzięki odwracalnemu wiązaniu leków z białkami, fosfolipidami i nukleoproteinami komórek. Ten proces nazywa się deponowaniem. Stężenie substancji w miejscu jej zdeponowania (w składnicy) może być dość wysokie. Z depotu substancja jest stopniowo uwalniana do krwi i rozprowadzana do innych narządów i tkanek, w tym docierając do miejsca jej działania. Odkładanie się może prowadzić do przedłużenia (przedłużenia) działania leku lub pojawienia się następstwa. Tak się dzieje, gdy podaje się znieczulenie dożylne,

Tiopental sodu, silnie lipofilny związek, który gromadzi się w tkance tłuszczowej. Lek powoduje krótkie znieczulenie (około 15 minut), po którego zakończeniu następuje sen po znieczuleniu (w ciągu 2-3 godzin), związany z uwolnieniem tiopentalu z depotu.

Odkładanie się leków w niektórych tkankach może prowadzić do rozwoju działań niepożądanych. Na przykład tetracykliny wiążą się z wapniem i gromadzą w tkance kostnej. Mogą jednak zakłócić rozwój szkieletu u małych dzieci. Z tego samego powodu leków tych nie należy podawać kobietom w ciąży.

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦- 39 -

Wiele LV wiąże się z białkami osocza. Związki słabo kwaśne (niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy) wiążą się głównie z albuminami (największa frakcja białek osocza), a słabe zasady z kwaśną glikoproteiną α1 i niektórymi innymi białkami osocza. Wiązanie leków z białkami osocza jest procesem odwracalnym, który można przedstawić w następujący sposób:

LV + białko<=>Kompleks LP-białko.

Kompleksy białkowo-substancyjne nie przenikają przez błony komórkowe i przestrzenie międzykomórkowe w śródbłonku naczyń (nie są też filtrowane w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych) i dlatego są swoistym rezerwuarem lub magazynem tej substancji we krwi.

Lek związany z białkami nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Ale ponieważ to wiązanie jest odwracalne, część substancji jest stale uwalniana z kompleksu z białkiem (dzieje się tak, gdy stężenie wolnej substancji w osoczu krwi spada) i ma działanie farmakologiczne.

Wiązanie LV z białkami osocza nie jest specyficzne. Różne leki mogą wiązać się z tymi samymi białkami z wystarczająco wysokim powinowactwem, jednocześnie konkurując o miejsca wiązania na cząsteczkach białek i mogą się wzajemnie wypierać. W tym przypadku duże znaczenie ma stopień wiązania substancji z białkami w ich terapeutycznych stężeniach we krwi. Na przykład tolbutamid (środek hipoglikemizujący stosowany w cukrzycy) wiąże się z białkami osocza w około 96% (podczas gdy tylko około 5% substancji znajduje się we krwi w stanie wolnym, a zatem aktywnym). Przy jednoczesnym podaniu sulfonamidów, które w stężeniach terapeutycznych wiążą się ze znaczną frakcją białek osocza, tolbutamid jest szybko wypierany z miejsc wiązania. Prowadzi to do wzrostu stężenia wolnego tolbutamidu tfc we krwi. Rezultatem jest z reguły nadmierne działanie hipoglikemizujące leku, a także szybsze ustanie jego działania, ponieważ jednocześnie przyspiesza się biotransformację i wydalanie substancji niezwiązanej z białkami z organizmu. Szczególnie niebezpieczne jest jednoczesne podawanie sulfonamidów i antykoagulantu warfaryny, która wiąże się z białkami osocza w 99%. Szybki wzrost stężenia wolnej warfaryny (lek o niewielkim zakresie działania terapeutycznego) prowadzi do gwałtownego zmniejszenia krzepliwości krwi i krwawienia.

1.4. BIOTRANSFORMACJA LEKÓW

Biotransformacja (metabolizm)- zmiana budowy chemicznej substancji leczniczych i ich właściwości fizykochemicznych pod wpływem enzymów ustrojowych. Głównym celem tego procesu jest przekształcenie substancji lipofilowych, które są łatwo wchłaniane ponownie w kanalikach nerkowych, w hydrofilowe związki polarne, które są szybko wydalane przez nerki (nie są ponownie wchłaniane w kanalikach nerkowych). W procesie biotransformacji z reguły następuje spadek aktywności (toksyczności) substancji wyjściowych.

Biotransformacja leków lipofilnych zachodzi głównie pod wpływem enzymów wątrobowych zlokalizowanych w błonie retikulum endoplazmatycznego hepatocytów. Enzymy te nazywane są mikrosomalnymi, ponieważ

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦- 40 -

są one związane z małymi subkomórkowymi fragmentami siateczki śródplazmatycznej gładkiej (mikrosomami), które powstają podczas homogenizacji tkanki wątroby lub tkanek innych narządów i mogą być izolowane przez wirowanie (wytrącają się w tzw. frakcji „mikrosomalnej”).

W osoczu krwi, a także w wątrobie, jelitach, płucach, skórze, błonach śluzowych i innych tkankach występują niemikrosomalne enzymy zlokalizowane w cytozolu lub mitochondriach. Enzymy te mogą brać udział w metabolizmie substancji hydrofilowych.

Istnieją dwa główne rodzaje metabolizmu leków:

reakcje niesyntetyczne (przemiany metaboliczne);

reakcje syntetyczne (koniugacja).

Substancje lecznicze mogą podlegać biotransformacji metabolicznej (w której powstają substancje zwane metabolitami) lub koniugacji (tworzą się koniugaty). Ale większość leków jest najpierw metabolizowana z udziałem reakcji niesyntetycznych z tworzeniem reaktywnych metabolitów, które następnie wchodzą w reakcje koniugacji.

Przemiany metaboliczne obejmują następujące reakcje: utlenianie, redukcję, hydrolizę. Wiele związków lipofilowych jest utlenianych w wątrobie przez mikrosomalny układ enzymów, znanych jako oksydazy o mieszanej funkcji lub monooksygenazy. Głównymi składnikami tego układu są reduktaza cytochromu P-450 i cytochrom P-450, hemoproteina, która wiąże cząsteczki leku i tlen w swoim centrum aktywnym. Reakcja przebiega z udziałem NADPH. W rezultacie jeden atom tlenu jest przyłączony do substratu (leku) z utworzeniem grupy hydroksylowej (reakcja hydroksylacji).

RH + 02 + NADPH + H + -> ROH + H2 0 + NADP +, gdzie RH to substancja lecznicza, a ROH to metabolit.

Oksydazy o funkcjach mieszanych mają niską specyficzność substratową. Istnieje wiele znanych izoform cytochromu P-450 (Cytochrome P-450, CYP), z których każda może metabolizować kilka leków. Tak więc izoforma CYP2C9 bierze udział w metabolizmie warfaryny, fenytoiny, ibuprofenu, CYP2D6 metabolizuje imipraminę, haloperydol, propranolol, a CYP3A4 - karbamazepinę, cyklosporynę, erytromycynę, nifedypinę, werapamil i niektóre inne substancje. Utlenianie niektórych substancji leczniczych zachodzi pod wpływem enzymów niemikrosomalnych, które są zlokalizowane w cytozolu lub mitochondriach. Enzymy te charakteryzują się specyficznością substratową, np. monoaminooksydaza A metabolizuje norepinefrynę, adrenalinę, serotoninę, dehydrogenaza alkoholowa metabolizuje alkohol etylowy do aldehydu octowego.

Przywrócenie substancji leczniczych może nastąpić przy udziale enzymów mikrosomalnych (chloramfenikol) i niemikrosomalnych (wodzian chloralu, nalokson).

Hydroliza substancji leczniczych jest przeprowadzana głównie przez enzymy niemikrosomalne (esterazy, amidazy, fosfatazy) w osoczu krwi i tkankach. W tym przypadku, dzięki dodaniu wody, wiązania estrowe, amidowe i fosforanowe pękają w cząsteczkach substancji leczniczych. Hydrolizie ulegają estry - acetylocholina, suksametonium (hydrolizowane przy udziale cholinesterazy), amidy (prokainamid), kwas acetylosalicylowy (patrz tab. 1.1).

Zasady amfifilowe są czasami bardzo złożonymi kompozycjami, które mają właściwości zarówno zasad lipofilowych, jak i hydrofilowych. Zapewniają dobre wchłanianie substancji leczniczych, mają dobre właściwości konsystencji, nie opóźniają naturalnej wymiany gazowej i cieplnej skóry.

Dzięki temu mają bardziej optymalne właściwości niż zasady lipofilowe, a zwłaszcza węglowodorowe. Konwencjonalnie dzieli się je na absorpcyjne (zdolne do wchłonięcia znacznych ilości wody lub roztworów wodnych) i emulsyjne.

W skład baz maści wchłaniających wchodzą składniki lipofilowe: wazelina, oleje roślinne, olej wazelinowy, cerezyna oraz emulgatory typu w/m (lanolina bezwodna, emulgator nr 1, emulgator T-2, monoglicerydy destylowane, alkohole z wosku wełnianego, hydrolina , pianki, pentody, alkohole cetylowe, alkohole stearynowe).

Spośród baz absorpcyjnych najczęściej stosuje się różne stopy wazeliny z bezwodną lanoliną: baza do sporządzania maści do oczu (9:1) oraz baza do sporządzania maści z antybiotykami (6:4). Do przygotowania maści z siarką, tlenkiem cynku, kwasem salicylowym i borowym, hydrokortyzonem, dziegciem, jodkiem potasu, ichtioloimem, streptocidem itp. o trwałości 2 lata można zastosować bazę absorpcyjną o składzie: alkohole woskowe z wełny 6 g, cerezyna 24 g, wazelina 10 g, olej wazelinowy 60 g. Jeśli cerezynę zastąpimy parafiną, otrzymamy bazę absorpcyjną z którego sporządza się maść Salipar (kwas salicylowy 2%).

Bazy emulsyjne typu w / m mogą być reprezentowane przez dobrze znaną spójną emulsję wody - wazeliny (skład patrz tabela 19.6). Baza ta jest proponowana jako zamiennik tłuszczu wieprzowego. Należy go stosować do sporządzania maści: zwykłej siarkowej, z jodkiem potasu, z terpentyną, Sunoref itp. Łatwo wchłania wodę i glicerynę (100%), alkohol etylowy (25%), dimeksyd (35%), wodę i napoje alkoholowe. Na przykład maść z nagietka ma następujący skład: nalewki z nagietka 10 g, emulsja wodna - wazelina 90 g.

Do sporządzania maści z antybiotykami trudno rozpuszczalnymi i nietrwałymi w wodzie zalecane są bazy Esilon-1 (baza Esilon-aerosil - 45%, hydrolina - 5%, PEO-400 - 20%, woda oczyszczona - 30%) i Esilon- 2 ”(baza esilon-aerosil - 45%, hydrolina - 5%, woda oczyszczona - 50%). Podczas ich przygotowania bazę esilonowo-aerosilową miesza się z hydroliną w temperaturze 50-60°C (w łaźni wodnej) i stale mieszając dodaje składniki hydrofilowe.

Na uwagę zasługują bazy, które zawierają emulgatory pentol: pentol 2 g, wazelina 38 g, woda oczyszczona 60 g, oleinian sorbitanu: oleinian sorbitanu 2,5 g, wazelina 47,5 g, woda oczyszczona 50 g. Bazy uzyskuje się poprzez stopienie emulgatora z wazeliną i stopniowo dodając wodę do częściowo schłodzonego stopu mieszając. Bazy są stabilne podczas przechowywania w warunkach pokojowych i mają gęstą kremową konsystencję, łatwo aplikują się na skórę.

Bazy emulsyjne typu O/w łatwo uwalniają substancje lecznicze, mieszają się z wodnymi roztworami substancji i wydzielinami rany, działają chłodząco i nawilżająco. Przygotowane na ich bazie maści można nakładać na duże powierzchnie skóry bez zakłócania pocenia się (wydalania pary wodnej i gazów przez skórę), łatwo wchłaniają się z nich substancje lecznicze.

Bazy emulsji O/W najczęściej zawierają emulgatory nieinogenne (tweens) lub jonowe (emulgator nr 1, woski emulsyjne, laurylosiarczan sodu, tearylosiarczan sodu). Emulgator nr 1 może być stosowany jako składnik maści, które obejmują sok z aloesu, oleje roślinne, olej wazelinowy, wazelinę, parafinę, glicerynę, CMC sodu, alkohol i wodne roztwory substancji leczniczych.

Jedna część emulgatora N91 może zemulgować dziewięć części wody. Emulgator nr 1 jest szeroko stosowany w produkcji mazideł (aloes, synthomycyna, streptocyd, tezan itp.) I maści (Viprosal, Undecin, Tsinkundan itp.). Znacznie rzadziej stosuje się Tween-80 (maści z amfoterycyną B, dekaminą, propolisem).

Do przygotowania maści ze środkami znieczulającymi (znieczulenie, lidokaina, nowokaina, dikaina itp.) Stosuje się bazę na bazie wosków emulsyjnych (Tabela 19.6).

Zgodnie ze zdolnością wchłaniania substancji leczniczych z maści przez skórę, wszystkie bazy maściowe można układać w następującej kolejności: żele hydrofilowe - bazy emulsyjne typu m / w - bazy emulsyjne typu w / m - absorpcja - hydrofobowy. Jednak, jak pokazuje praktyka, mogą istnieć wyjątki. Przede wszystkim należy wziąć pod uwagę działanie substancji leczniczej, jej właściwości, możliwe interakcje ze składnikami maści i inne czynniki.

Tak więc w praktyce farmaceutycznej istnieje znaczna gama baz maściowych o różnych właściwościach. Dodatek do nich poszczególnych składników maści (rozpuszczalników, środków powierzchniowo czynnych, zagęszczaczy, aktywatorów wchłaniania itp.) może znacząco poprawić ich jakość i zwiększyć skuteczność działania maści.

Farmakodynamika- wpływ leków na organizm. Farmakokinetyka- wpływ organizmu na lek.

1. ssanie
2. dystrybucja
3. depozyt
4. biotransformacja
5. hodowla

Ssanie- przepływ substancji z miejsca wstrzyknięcia do krwi. Transport przez błonę:

1. dyfuzja bierna (substancje lipofilowe)
2. filtrowanie
3. transport aktywny

Dyfuzja pasywna zależy od:

1. lipofilowość fazy
2. powierzchnia
3. średnica porów membrany
4. stopień jonizacji słabych elektrolitów (przenika forma niezjonizowana)

Stopień jonizacji słabych elektrolitów zależy od:

1. pH podłoża (wzrasta w kwasach w środowisku zasadowym, w zasadach w środowisku kwaśnym); pułapka jonowa działa na tej zasadzie - nienaładowana cząsteczka wchodzi do ośrodka, w którym ulega jonizacji i dlatego tam pozostaje
2. właściwości materii (zdolność do jonizacji)

Cechą charakterystyczną zdolności do jonizacji jest stała jonizacji - Do jonizacji. Ta stała jest liczbowo równa stężeniu H+ przy którym ½ cząsteczek substancji jest zjonizowanych. Podobny jest pKa. w odróżnieniu do jonizacji, jest liczbowo równe pH(nie koncentracja H + , jak w przypadku do jonizacji), przy którym ½ cząsteczki substancji jest zjonizowanych. pK a = - lgK a(Do jonizacji =K a dla kwasów i Kb dla baz). Formuła Handelsona-Hasselbachałączy pH i pKa. pH-pK a =lg/ (dla kwasów) pH-pK a =lg[B]/ (dla zasad) Lipofilowe związki niepolarne przenikają przez błonę po dyfuzji w fazie lipidowej (łatwo przenikają do wnętrza komórki). Substancje hydrofilowe wnikają do komórek:

1. filtracja (z wodą przez pory wodne) lub bierna dyfuzja w fazie wodnej (tylko małe cząsteczki). Oznacza to, że substancje hydrofilowe (wprowadzone np. dożylnie) mogą przenikać przez przestrzenie międzykomórkowe do śródbłonka kłębuszków nerkowych, naczyń włosowatych.

Uwagi: a) B naczynia włosowate mózgu brak luk tj. Powstaje BBB - bariera krew-mózg. Ale jest jedno miejsce w mózgu, w którym substancje hydrofilowe mogą nadal przenikać do substancji mózgowej - strefa początkowa ośrodka wymiotów. b) Małe odstępy między komórki nabłonkowe przewodu pokarmowego, stąd wchłanianie produktów polarnych jest utrudnione. c) Między komórkami nabłonkowymi kanalików nerkowych(ale nie glomerulus) nie ma przestrzeni międzykomórkowych, stąd związki polarne nie ulegają reabsorpcji.

1. poprzez aktywny transport i ułatwioną dyfuzję

Aktywne właściwości transportowe:

• specyficzność
• nasycenie.

Różnice między dyfuzją ułatwioną a transportem aktywnym:

1. Ułatwiona dyfuzja odbywa się wzdłuż gradientu stężeń, bez zużycia energii.
2. Transport aktywny odbywa się wbrew gradientowi stężeń, z kosztami energii.

Substancje aktywnie transportowane:

1. Składniki odżywcze: cukry, kwasy nukleinowe, aminokwasy
2. niektóre substancje lecznicze (strukturalne analogi składników odżywczych), na przykład lewodopa (DOPA), są przekształcane przez organizm w dopaminę, są stosowane w leczeniu parkinsonizmu i są aktywnie transportowane podczas wchłaniania.

Przykład:

1. Pentamina (ganglioblokator) - związek dwuczwartorzędowy => słabo wchłaniany, podawany domięśniowo.
2. Mekamylamina (?) (bloker zwojów nerwowych) (drugorzędowy związek amoniowy, pochodna nikotyny) => łatwo wchłaniany.
3. Tubokuraryna (związek podobny do kurary) jest związkiem hydrofilowym, słabo wchłanianym, po podaniu domięśniowym przenika do krwi.
4. Prozeryna („neostygmina”, bloker AChE) – zwiększa stężenie acetylocholiny w szczelinie synaptycznej => ułatwia przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe (leczenie myasthenia gravis). Podaje się go 4 razy dziennie (pod skórę - 0,5 mg, doustnie - 15 mg, taka różnica między dawką dożylną a dojelitową wynika z faktu, że substancja ta jest słabo wchłaniana w jelicie)
5. Aktywnymi składnikami wielu roślin są alkaloidy (słabe zasady)

Dystrybucja. Zależy od właściwości hydrofilowych, hydrofobowych. Biotransformacja. Substancje lipofilowe są metabolizowane przez mikrosomalny system utleniania wątroby (enzymy retikulum endoplazmatycznego) do substancji hydrofilowych, które są łatwo wydalane z organizmu. Pochodzenie:

1. filtrowanie
2. wydzielina w kanaliku proksymalnym
3. reabsorpcja w kanalikach dystalnych (substancje lipofilowe)

W celu lepszego wydalania leków czasami wykorzystuje się właściwość naładowanych cząsteczek do słabej dyfuzji przez błony biologiczne. Na przykład, aby usunąć fenobarbital (słaby kwas), przesącz nerkowy alkalizuje się przez wprowadzenie wodorowęglanu (z wymuszoną diurezą).

Farmakokinetyka kliniczna.

Model jednokomorowy.

Pozorny V d(objętość dystrybucji) – hipotetyczna objętość płynu ustrojowego, w której po dożylnym podaniu substancji ulega jej natychmiastowemu i równomiernemu rozmieszczeniu. (tj. stężenie substancji = stężenie w osoczu). Przykład:

1. V d \u003d 3 l, czyli w przybliżeniu objętość osocza krwi (stąd substancja nie wyszła poza łożysko naczyniowe); w ten sposób dystrybuowana jest heparyna (V d \u003d 3,6 l)
2. V d \u003d 15 l, czyli całkowita objętość osocza i płynu śródmiąższowego (dlatego substancja wyszła poza łożysko naczyniowe, ale nie dostała się do komórek)
3. V d \u003d 40 l, czyli więcej niż całkowita objętość osocza i śródmiąższu (stąd substancja została rozprowadzona między osoczem, śródmiąższem, przeniknęła do komórek (lipofilowa niepolarna).
4. V d \u003d 400 l, w osoczu krwi jest bardzo mało substancji.

Charakter zmiany stężenia substancji w osoczu może być inny:

1. Kinetyka pierwszego rzędu

pewna część Substancje. Charakteryzuje się kinetyką pierwszego rzędu stała eliminacji ( K e , k el . ). Przykład: wstrzyknięto 10 mg substancji. Dla powyższego przykładu k el . wynosi 0,1 h -1 .

1. Kinetyka rzędu zerowego

- produkcja na jednostkę czasu określoną ilość substancji (dla etanolu ~10g/h).

Detale

Farmakologia ogólna. Farmakokinetyka

Farmakokinetyka- sekcja farmakologii poświęcona badaniu kinetycznych wzorców dystrybucji substancji leczniczych. Zajmuje się badaniem uwalniania substancji leczniczych, wchłaniania, dystrybucji, osadzania, przemiany i uwalniania substancji leczniczych.

Drogi podawania leków

Szybkość rozwoju efektu, jego nasilenie i czas trwania zależą od drogi podania. W niektórych przypadkach droga podania determinuje charakter działania substancji.

Wyróżnić:

1) dojelitowe drogi podania (przez przewód pokarmowy)

Przy tych drogach podawania substancje są dobrze wchłaniane, głównie na drodze biernej dyfuzji przez błonę. Dlatego lipofilowe związki niepolarne są dobrze wchłaniane, a hydrofilowe związki polarne są słabo wchłaniane.

Pod językiem (podjęzykowo)

Wchłanianie następuje bardzo szybko, substancje dostają się do krwioobiegu, omijając wątrobę. Powierzchnia ssąca jest jednak niewielka i w ten sposób można podawać tylko substancje silnie aktywne podawane w małych dawkach.

Przykład: Tabletki nitrogliceryny zawierające 0,0005 g nitrogliceryny. Akcja następuje w ciągu 1-2 minut.

Przez usta (per os)

Substancje lecznicze są po prostu połykane. Wchłanianie następuje częściowo z żołądka, ale w przeważającej części z jelita cienkiego (ułatwia to duża powierzchnia chłonna jelita i jego intensywne ukrwienie). Głównym mechanizmem wchłaniania w jelicie jest dyfuzja bierna. Wchłanianie z jelita cienkiego jest stosunkowo powolne. Zależy ona od motoryki jelit, pH, ilości i jakości treści jelitowej.

Z jelita cienkiego substancja przedostaje się do wątroby przez układ żyły wrotnej wątroby i dopiero potem do krążenia ogólnego.

Wchłanianie substancji reguluje również specjalny transporter błonowy - P-glikoproteina. Wspomaga wydalanie substancji do światła jelita i zapobiega ich wchłanianiu. Znanymi inhibitorami tej substancji są cyklosporyna A, chinidyna, werapamil, itraknazol itp.

Należy pamiętać, że niektórych substancji leczniczych nie zaleca się podawać doustnie, gdyż ulegają one zniszczeniu w przewodzie pokarmowym pod wpływem działania soku żołądkowego i enzymów. W tym przypadku (lub jeśli lek działa drażniąco na błonę śluzową żołądka) jest przepisywany w kapsułkach lub drażetach, które rozpuszczają się tylko w jelicie cienkim.

Doodbytniczo (przez odbyt)

Znaczna część substancji (około 50%) przedostaje się do krwioobiegu, omijając wątrobę. Ponadto przy tej drodze podania substancja nie jest narażona na działanie enzymów żołądkowo-jelitowych. Absorpcja zachodzi na drodze prostej dyfuzji. Substancje doodbytnicze są przepisywane w postaci czopków lub lewatyw.

Substancje lecznicze mające strukturę białek, tłuszczów i polisacharydów nie są wchłaniane w jelicie grubym.

Podobną drogę podawania stosuje się również w przypadku narażenia miejscowego.

2) pozajelitowe drogi podania

Wprowadzenie substancji omijających przewód pokarmowy.

Podskórny

Substancje mogą być wchłaniane przez bierną dyfuzję i filtrację przez przestrzenie międzykomórkowe. Za pomocą tego orbase można wstrzykiwać pod skórę zarówno lipofilowe niepolarne, jak i hydrofilowe substancje polarne.

Zwykle roztwory substancji leczniczych podaje się podskórnie. Czasami - roztwory olejowe lub zawiesiny.

Domięśniowy

Substancje są wchłaniane w taki sam sposób jak po podaniu podskórnym, ale szybciej, ponieważ unaczynienie mięśni szkieletowych jest wyraźniejsze w porównaniu z tłuszczem podskórnym.

Roztworów hipertonicznych, substancji drażniących nie należy wstrzykiwać do mięśni.

Jednocześnie roztwory olejowe, zawiesiny są wstrzykiwane do mięśni w celu stworzenia magazynu leku, w którym lek może być wchłaniany do krwi przez długi czas.

Dożylnie

Substancja lecznicza natychmiast dostaje się do krwioobiegu, więc jej działanie rozwija się bardzo szybko - w ciągu 1-2 minut. Aby nie wytworzyć zbyt dużego stężenia substancji we krwi, zwykle rozcieńcza się ją w 10-20 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu i wstrzykuje powoli przez kilka minut.

Roztworów olejowych nie należy wstrzykiwać dożylnie, zawiesin ze względu na ryzyko zablokowania naczyń krwionośnych!

Dotętnicze

Pozwala wytworzyć w obszarze ukrwionym tą tętnicą wysokie stężenie substancji. Czasami w ten sposób podaje się leki przeciwnowotworowe. Aby zmniejszyć ogólny efekt toksyczny, odpływ krwi można sztucznie utrudnić, stosując opaskę uciskową.

śródmostkowy

Zwykle używany, gdy techniczna niemożność podania dożylnego. Lek wstrzykuje się do gąbczastej substancji mostka. Metoda jest stosowana u dzieci i osób starszych.

dootrzewnowo

Rzadko używany, zwykle w operacjach. Działanie następuje bardzo szybko, ponieważ większość leków jest dobrze wchłaniana przez arkusze otrzewnej.

Inhalacja

Podawanie leków drogą inhalacji. W ten sposób wprowadzane są substancje gazowe, opary cieczy lotnych, aerozole.

Płuca są dobrze ukrwione, więc wchłanianie następuje bardzo szybko.

przezskórnie

Jeśli potrzebujesz długotrwałego działania silnie lipofilnych leków, które łatwo przenikają przez nieuszkodzoną skórę.

donosowo

Do wprowadzenia do jamy nosowej w postaci kropli lub aerozolu, w oparciu o działanie miejscowe lub resorpcyjne.

Penetracja leków przez błonę. Lipofilowe substancje niepolarne. Hydrofilowe substancje polarne.

Główne sposoby penetracji to dyfuzja bierna, transport aktywny, dyfuzja ułatwiona i pinocytoza.

Błona plazmatyczna składa się głównie z lipidów, co oznacza, że ​​tylko lipofilne substancje niepolarne mogą przenikać przez błonę na drodze biernej dyfuzji. Przeciwnie, hydrofilowe substancje polarne (HPV) praktycznie nie przenikają w ten sposób przez membranę.

Wiele substancji leczniczych to słabe elektrolity. W roztworze niektóre z tych substancji występują w postaci niezjonizowanej, tj. w niepolarnych, a częściowo - w postaci jonów przenoszących ładunki elektryczne.

W wyniku pasywnej dyfuzji niezjonizowana część słabego elektrolitu przenika przez membranę

Do oceny jonizacji wykorzystuje się wartość pK a - ujemny logarytm stałej jonizacji. Liczbowo pKa jest równe pH, przy którym połowa cząsteczek związku jest zjonizowana.

Aby określić stopień jonizacji, stosuje się wzór Hendersona-Hasselbacha:

pH = pKa+ - dla zasad

Jonizacja zasad zachodzi przez ich protonowanie

Stopień jonizacji określa się w następujący sposób

pH \u003d pK a + - dla kwasów

Jonizacja kwasów zachodzi przez ich protonowanie.

WŁ. \u003d H + + A -

Dla kwasu acetylosalicylowego pKa = 3,5. Przy pH = 4,5:

Dlatego przy pH = 4,5 kwas acetylosalicylowy ulegnie prawie całkowitej dysocjacji.

Mechanizmy absorpcji

Narkotyki mogą dostać się do komórki poprzez:

bierna dyfuzja

W błonie znajdują się akwaporyny, przez które woda dostaje się do komórki i może przechodzić na drodze biernej dyfuzji wzdłuż gradientu stężeń hydrofilowych substancji polarnych o bardzo małych rozmiarach cząsteczek rozpuszczonych w wodzie (te akwaporyny są bardzo wąskie). Jednak ten rodzaj wnikania leku do komórki jest bardzo rzadki, ponieważ rozmiar większości cząsteczek leku przekracza średnicę akwaporyn.

Również lipofilowe substancje niepolarne przenikają przez prostą dyfuzję.

transport aktywny

Transport hydrofilowego leku polarnego przez membranę wbrew gradientowi stężeń przy użyciu specjalnego nośnika. Taki transport jest selektywny, nasycalny i wymaga energii.

Lek wykazujący powinowactwo do białka transportowego wiąże się z miejscami wiązania tego transportera po jednej stronie błony, następnie następuje zmiana konformacyjna transportera iw końcu substancja jest uwalniana po drugiej stronie błony.

Ułatwiona dyfuzja

Transport polarnej substancji hydrofilowej przez membranę specjalnym systemem transportowym wzdłuż gradientu stężeń, bez zużycia energii.

Pinocytoza

Wgłębienia błony komórkowej, które otaczają cząsteczki substancji i tworzą pęcherzyki, które przechodzą przez cytoplazmę komórki i uwalniają substancję z drugiej strony komórki.

Filtrowanie

przez pory membran.

Również ma znaczenie filtracja leków przez przestrzenie międzykomórkowe.

Filtracja HPV przez przestrzenie międzykomórkowe jest ważna dla absorpcji, dystrybucji i wydalania i zależy od:

a) wielkość przestrzeni międzykomórkowych

b) wielkość cząsteczek substancji

1) przez szczeliny między komórkami śródbłonka w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych większość leków w osoczu krwi łatwo przechodzi przez filtrację, jeśli nie są one związane z białkami osocza.

2) w naczyniach włosowatych i żyłach podskórnej tkanki tłuszczowej, mięśniach szkieletowych, szczeliny między komórkami śródbłonka są wystarczające do przejścia większości leków. Dlatego po wstrzyknięciu pod skórę lub do mięśni dobrze wchłaniają się zarówno substancje lipofilowe niepolarne (poprzez bierną dyfuzję w fazie lipidowej), jak i hydrofilowe substancje polarne (poprzez filtrację i bierną dyfuzję w fazie wodnej przez szczeliny między komórkami śródbłonka) i przenikać do krwi.

3) po wprowadzeniu HPV do krwi substancje szybko przenikają do większości tkanek przez szczeliny między śródbłonocytami naczyń włosowatych. Wyjątkiem są substancje, dla których istnieją aktywne układy transportowe (lek przeciwparkinsonowski lewadopa) oraz tkanki oddzielone od krwi barierami histohematologicznymi. Hydrofilowe substancje polarne mogą przenikać przez takie bariery tylko w niektórych miejscach, gdzie bariera jest słabo wyrażona (w obszarze postrema rdzenia przedłużonego HPV przenika do strefy wyzwalania ośrodka wymiotów).

Lipofilowe substancje niepolarne łatwo przenikają do ośrodkowego układu nerwowego przez barierę krew-mózg na drodze biernej dyfuzji.

4) W nabłonku przewodu pokarmowego przestrzenie międzykomórkowe są małe, więc HPV jest w nim słabo wchłaniany. Tak więc hydrofilowa substancja polarna neostygmina jest przepisywana pod skórę w dawce 0,0005 g, a aby uzyskać podobny efekt przy podaniu doustnym, wymagana jest dawka 0,015 g.

Substancje lipofilowe niepolarne są łatwo wchłaniane w przewodzie pokarmowym na drodze dyfuzji biernej.

Biodostępność. Eliminacja przedsystemowa.

Ze względu na fakt, że działanie ogólnoustrojowe substancji rozwija się dopiero w momencie jej przedostania się do krwioobiegu, skąd przedostaje się do tkanek, zaproponowano termin „biodostępność”.

W wątrobie wiele substancji ulega biotransformacji. Częściowo substancja może być wydalana do jelita z żółcią. Dlatego tylko część wstrzykniętej substancji może dostać się do krwi, reszta jest odsłonięta eliminacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.

Eliminacja– biotransformacja + wydalanie

Ponadto leki mogą nie być całkowicie wchłaniane w jelicie, być metabolizowane w ścianie jelita i częściowo z niej wydalane. Wszystko to wraz z eliminacją podczas pierwszego przejścia przez wątrobę nazywa się pierwsza eliminacja.

Biodostępność- ilość niezmienionej substancji, która weszła do ogólnego obiegu, jako procent podanej ilości.

Z reguły podręczniki wskazują wartości biodostępności przy podawaniu doustnym. Na przykład biodostępność propranololu wynosi 30%. Oznacza to, że po podaniu doustnym w dawce 0,01 (10 mg) do krwioobiegu dostaje się tylko 0,003 (3 mg) niezmienionego propranololu.

Aby określić biodostępność, lek wstrzykuje się do żyły (przy dożylnej drodze podania biodostępność substancji wynosi 100%). W określonych odstępach czasu oznacza się stężenia substancji w osoczu krwi, następnie wykreśla się krzywą zmiany stężenia substancji w czasie. Następnie taką samą dawkę substancji podaje się doustnie, określa się stężenie substancji we krwi i buduje się również krzywą. Zmierz pole pod krzywymi - AUC. Biodostępność - F - jest zdefiniowana jako stosunek AUC przy podaniu doustnym do AUC przy podaniu dożylnym i jest wyrażona w procentach.

Biorównoważność

Przy tej samej biodostępności dwóch substancji, tempo ich wejścia do ogólnego obiegu może być różne! W związku z tym różne będą:

Czas na osiągnięcie maksymalnego stężenia

Maksymalne stężenie w osoczu

Wielkość efektu farmakologicznego

Dlatego wprowadzono pojęcie biorównoważności.

Biorównoważność - oznacza podobną biodostępność, szczytowe działanie, charakter i wielkość efektu farmakologicznego.

Dystrybucja substancji leczniczych.

Po uwolnieniu do krwiobiegu substancje lipofilowe są z reguły stosunkowo równomiernie rozmieszczone w organizmie, podczas gdy hydrofilowe substancje polarne są rozmieszczone nierównomiernie.

Znaczący wpływ na charakter dystrybucji substancji wywierają bariery biologiczne, które napotykają na swojej drodze: ściany naczyń włosowatych, błony komórkowe i plazmatyczne, bariery krew-mózg i łożysko (warto zapoznać się z rozdziałem „Filtracja przez przestrzenie międzykomórkowe ").

Śródbłonek naczyń włosowatych mózgu nie ma porów, praktycznie nie ma pinocytozy. Pewną rolę odgrywają również astrogleje, które zwiększają siłę bariery.

Bariera hematooftalmiczna

Zapobiega przenikaniu hydrofilowych substancji polarnych z krwi do tkanki oka.

łożyskowy

Zapobiega przenikaniu hydrofilowych substancji polarnych z organizmu matki do organizmu płodu.

Aby scharakteryzować dystrybucję substancji leczniczej w układzie jednokomorowego modelu farmakokinetycznego (ciało jest konwencjonalnie reprezentowane jako pojedyncza przestrzeń wypełniona płynem. Po podaniu substancja lecznicza jest rozprowadzana natychmiastowo i równomiernie) za pomocą takiego wskaźnika jak pozorna objętość dystrybucji - Vd

Pozorna objętość dystrybucji odzwierciedla szacunkową objętość cieczy, w której substancja jest rozprowadzana.

Jeśli dla substancji leczniczej V d \u003d 3 l (objętość osocza krwi), oznacza to, że substancja znajduje się w osoczu krwi, nie przenika do komórek krwi i nie opuszcza krwioobiegu. Być może jest to substancja o dużej masie cząsteczkowej (V d dla heparyny = 4 l).

V d \u003d 15 l oznacza, że ​​\u200b\u200bsubstancja znajduje się w osoczu krwi (3 l), w płynie międzykomórkowym (12 l) i nie przenika do komórek tkanek. Jest to prawdopodobnie hydrofilowa substancja polarna.

V d \u003d 400 - 600 - 1000l oznacza, że ​​​​substancja osadza się w tkankach obwodowych, a jej stężenie we krwi jest niskie. Na przykład dla imipraminy - trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego - V d \u003d 23 l / kg, czyli około 1600 l. Oznacza to, że stężenie imipraminy we krwi jest bardzo niskie iw przypadku zatrucia imipraminą hemodializa jest nieskuteczna.

Depozyt

Podczas dystrybucji substancji leczniczej w organizmie część może zostać zatrzymana (odłożona) w różnych tkankach. Z depotu substancja jest uwalniana do krwi i ma działanie farmakologiczne.

1) Substancje lipofilowe mogą odkładać się w tkance tłuszczowej. Lek znieczulający tiopental sodowy powoduje znieczulenie trwające 15-20 minut, gdyż 90% tiopentalu sodowego odkłada się w tkance tłuszczowej. Po zaprzestaniu znieczulenia sen po znieczuleniu występuje przez 2-3 godziny w związku z uwalnianiem tiopentalu sodu.

2) Tetracykliny długo odkładają się w tkance kostnej. Dlatego nie jest przepisywany dzieciom poniżej 8 roku życia, ponieważ może zaburzać rozwój kości.

3) Depozycja związana z osoczem krwi. W połączeniu z białkami osocza substancje nie wykazują aktywności farmakologicznej.

Biotransformacja

Tylko wysoce hydrofilowe związki zjonizowane, środki do znieczulenia wziewnego, uwalniane są w postaci niezmienionej.

Biotransformacja większości substancji zachodzi w wątrobie, gdzie zazwyczaj powstają wysokie stężenia substancji. Ponadto biotransformacja może zachodzić w płucach, nerkach, ścianie jelit, skórze itp.

Wyróżnić dwa główne typy biotransformacje:

1) przemiana metaboliczna

Przemiany substancji na drodze utleniania, redukcji i hydrolizy. Utlenianie zachodzi głównie za sprawą oksydaz mikrosomalnych o działaniu mieszanym z udziałem NADP, tlenu i cytochromu P-450. Przywrócenie następuje pod wpływem układu nitro- i azoreduktaz itp. Zwykle hydrolizują esterazy, karboksyloesterazy, amidazy, fosfatazy itp.

Metabolity są zwykle mniej aktywne niż substancje macierzyste, ale czasami są od nich bardziej aktywne. Na przykład: enalapryl jest metabolizowany do enaprilatu, który ma wyraźne działanie hipotensyjne. Jednak słabo wchłania się w przewodzie pokarmowym, dlatego starają się podawać dożylnie.

Metabolity mogą być bardziej toksyczne niż substancje macierzyste. Metabolit paracetamolu, N-acetylo-para-benzochinonimina, w przypadku przedawkowania powoduje martwicę wątroby.

2) koniugacja

Proces biosyntezy, któremu towarzyszy dodanie szeregu grup chemicznych lub cząsteczek związków endogennych do substancji leczniczej lub jej metabolitów.

Procesy następują jeden po drugim lub przebiegają oddzielnie!

Istnieje również:

-specyficzna biotransformacja

Pojedynczy enzym działa na jeden lub więcej związków, wykazując przy tym wysoką aktywność substratową. Przykład: alkohol metylowy jest utleniany przez dehydrogenazę alkoholową z wytworzeniem formaldehydu i kwasu mrówkowego. Alkohol etylowy jest również utleniany przez dehydrogenazę aklogoldu, ale powinowactwo etanolu do enzymu jest znacznie większe niż metanolu. Dlatego etanol może spowolnić biotransformację metanolu i zmniejszyć jego toksyczność.

- niespecyficzna biotransformacja

Pod wpływem mikrosomalnych enzymów wątrobowych (głównie oksydazy o funkcji mieszanej) zlokalizowanych na gładkich obszarach retikulum endoplazmatycznego komórek wątroby.

W wyniku biotransformacji lipofilowe substancje nienaładowane są zwykle przekształcane w hydrofilowe substancje naładowane, dzięki czemu są łatwo wydalane z organizmu.

Wycofanie (wydalanie)

Substancje lecznicze, metabolity i koniugaty są wydalane głównie z moczem i żółcią.

-z moczem

W nerkach związki o małej masie cząsteczkowej rozpuszczone w osoczu (nie związane z białkami) są filtrowane przez błony naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych i torebek.

Aktywną rolę odgrywa również aktywne wydzielanie substancji w kanaliku proksymalnym z udziałem układów transportowych. W ten sposób uwalniane są kwasy organiczne, salicylany, penicyliny.

Substancje mogą spowalniać wzajemne wydalanie.

Substancje lipofilowe nienaładowane są ponownie wchłaniane przez bierną dyfuzję. Hydrofilowe polarne nie są wchłaniane ponownie i są wydalane z moczem.

pH ma duże znaczenie. W celu przyspieszenia usuwania związków kwaśnych odczyn moczu należy zmienić na stronę zasadową, aw celu usunięcia zasad na stronę kwaśną.

- z żółcią

W ten sposób wydalane są tetracykliny, penicyliny, kolchicyna itp. Leki te są w znacznym stopniu wydalane z żółcią, a następnie częściowo wydalane z kałem lub ponownie wchłaniane ( jelitowy-recykling wątrobowy).

- z tajemnicami różnych gruczołów

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że w okresie laktacji gruczoły sutkowe wydzielają wiele substancji, które otrzymuje matka karmiąca.

Eliminacja

Biotransformacja + wydalanie

Do ilościowego określenia procesu stosuje się szereg parametrów: stałą szybkości eliminacji (K elim), okres półtrwania (t1/2), całkowity klirens (Cl T).

Stała szybkości eliminacji - K elim- odzwierciedla szybkość usuwania substancji z organizmu.

Okres półtrwania w fazie eliminacji - t 1/2- odzwierciedla czas potrzebny do zmniejszenia stężenia substancji w osoczu o 50%

Przykład: Substancja A jest wstrzykiwana do żyły w dawce 10 mg. Stała szybkości eliminacji = 0,1/h Po godzinie w osoczu pozostanie 9 mg, po dwóch godzinach - 8,1 mg.

Odprawa - Cl T- ilość osocza krwi oczyszczona z substancji w jednostce czasu.

Istnieje klirens nerkowy, wątrobowy i całkowity.

Przy stałym stężeniu substancji w osoczu krwi klirens nerkowy - Cl r określa się w następujący sposób:

Cl \u003d (V u x C u) / C p [ml / min]

Gdzie C u i C p to odpowiednio stężenie substancji w moczu i osoczu krwi.

V u - szybkość oddawania moczu.

Ogólny prześwit Cl T jest określone wzorem: Cl T = Vd x K el

Całkowity klirens pokazuje, jaka część objętości dystrybucji jest uwalniana z substancji w jednostce czasu.

Farmakokinetyka

Cel wykładu

znać podstawowe pojęcia z farmakokinetyki:
drogi podawania leków, charakterystyka
drogi dojelitowe i pozajelitowe
wstępy
absorpcja i dystrybucja
biotransformacja
usuwanie leków z organizmu.

Plan wykładów

Pojęcie „farmakokinetyki”
Ogólna charakterystyka dróg podania
Drogi przenikania leków w organizmie
ssanie
dystrybucja
biotransformacja
hodowla
Eliminacja. Pół życia

Farmakokinetyka

Sekcja Farmakologii Ogólnej
bada drogi podania, procesy
absorpcja, dystrybucja,
biotransformacja
(neutralizacja) i usuwanie.
Z właściwości farmakokinetycznych
zależy od szybkości efektu,
czas działania
negatywny wpływ na organizm

Schemat farmakokinetyczny leków w organizmie

produkt leczniczy
Co
organizm
robi z
medycyna?
organizm
Uwalnianie z postaci dawkowania
Penetracja (absorpcja, absorpcja, transport)
leków do komórek narządów i tkanek
Dystrybucja w organizmie do narządów, tkanek, płynów
Transformacje inaktywujące leki i
promowanie wydalania z organizmu
Usuwanie leków i produktów ich przemiany z
organizm

Drogi podawania

Dojelitowe (przez
żołądkowo-jelitowy
traktat)
pozajelitowe
(omijając przewód pokarmowy)
Doustny
podjęzykowy
Odbytniczy
H-z 12szt
ustny
Do wstrzykiwań
inhalacja
przezskórne
donosowe itp.

Zachowanie substancji leczniczych
w różnych miejscach wstrzyknięcia

Najtrudniejsza dla leku jest doustna droga podania,
ponieważ
zanim wejdzie do krwi, musi ją pokonać
dwie najbardziej aktywne
bariery wewnętrzne - jelita i wątroba

Do podawania leków
wewnątrz jest typowe:
Słaba zależność od ssania
elektrolity z pH środowiska.
Zależność wchłaniania od charakteru
zawartość przewodu pokarmowego.
Zależność absorpcji od intensywności
ruchliwość przewodu pokarmowego.

Stosuje się doodbytniczą drogę podania
choroby przewodu pokarmowego, w pediatrii, geriatrii,
proktologia lub nieświadomość
stan, nieposkromione wymioty. używać
czopki i lewatywy. Wymagany
sprawdzić dawkę.
1/3 leku trafia do ogólnego krążenia,
omijając wątrobę, wchodzi w hemoroidy
żyły, kompletność i szybkość wchłaniania
szybciej.
Sposób podjęzykowy - resorpcja
wykonywane przez żyłę główną górną
omijanie wątroby (nitrogliceryna, hormony)
Przezpoliczkowy - przyczepiony do policzka
do tego celu folia polimerowa
przedłużające działanie leku.

Charakterystyka iniekcyjnych dróg podania

Domięśniowo można wprowadzić:
1. Roztwory izotoniczne.
2. Roztwory olejowe.
3. Zważ.
Substancji zawieszonych nie można wprowadzać:
1. Dożylnie.
2. Dotętnicze.
3. Pod błonami mózgu.
Postacie dawkowania powinny być
sterylny po podaniu:
1. Pod skórę. 2. W mięsień. 3. Do żyły. 4. W
tętnica. 5. Do jamy spojówki

zalety
komplikacje
Szybkość
działania
Lokalizacja
działania
wysoki
biodostępność
Dokładność
dozowanie
Istnieje możliwość penetracji
przez BBB
wady
Złożoność
wstępy
ból
Przeszkolony
personel
Specjalne narzędzie
Naruszenie
zasady
aseptyka
Zło
nowy wybór
miejsca
zastrzyki
Zgodność
sterylność
Naruszenia
technologia
spełnienie
Infiltrować
Ropień
Posocznica
Serwatka
zapalenie wątroby
AIDS
Infiltruje
Szkoda
okostna,
naczynia
(martwica,
embolizm),
zdenerwowany
(paraliż,
zapalenie nerwu)
Łamanie
igły
Embolizm
Martwica
krwiak

inhalacja
Wdychanie (gaz
lub aerozol)
wchłanianie przez płuca
pęcherzyków płucnych (s=100m2), omijając przewód pokarmowy
Z astmą, znieczuleniem,
przeciwzapalne i
leki przeciwbakteryjne
Szybkość działania, prostota i
wygoda, wysoki
biodostępność
Ścisła zgodność
dozowanie, możliwe
zatrzymanie odruchu
oddechowy
przezskórne
Aplikacja na skórę:
elektroforeza, dyski,
filmy, maści
Penetracja przez
skórę, omijając przewód pokarmowy,
wydłużenie akcji
stały
stężenie,
stabilny efekt
przeciwzapalny,
leki przeciwbólowe,
nitrogliceryna
przedłużenie
Prostota i wygoda
Wysoka biodostępność

Ssanie (absorpcja).

Ssanie (absorpcja)
Duży wpływ na penetrację
substancja lecznicza
ma wartość pH mediów po bokach
bariera (błona komórkowa)
Błona komórkowa to układ białkowo-fosfolipidowy:
Warstwa zewnętrzna jest podwójna
warstwa lipidowa
Warstwa wewnętrzna - podwójna warstwa
fosfolipidy

bariery biologiczne

Błony śluzowe żołądka, jelit,
jamy ustnej i nosogardzieli
Skóra
ściana naczyń włosowatych (histohematyczna
bariera)
Bariera krew-mózg (BBB)
Bariera łożyskowa
Nabłonek gruczołów sutkowych
nabłonek nerek

Przechodzenie leku przez bariery (mechanizmy transportu):

Transport pasywny lub
Dyfuzja prosta – oparta na różnicy stężeń,
spontaniczny ruch do obszaru niższego
stężenie wzdłuż gradientu stężenia. (lipofilowy
substancje rozpuszczalne w wodzie (alkohol, chloroform) nie przenikają.
Transport jonów - dyfuzja kanałami jonowymi
Filtracja - (funkcja nerek) pod ciśnieniem (
woda, mocznik. cukry i inne nienaładowane rozpuszczalne w wodzie
Substancje)
Osmoza to dyfuzja wody do obszaru o większym stężeniu
roztwór (hipotoniczny, izotoniczny, hipertoniczny
środowisko) np. środki przeczyszczające z solą fizjologiczną, diuretyki
Transport aktywny - ze wzrostem koncentracji
substancje przenoszone przez białka nośnikowe po cenie
energia, proces nasycony (aminokwasy, puryny)
Pinocytoza - wchłanianie, wychwytywanie makrocząsteczek (białek, hormonów)
z wydatkami energetycznymi

Wchłanianie leków z jelit
można podać gradient stężenia
Transport aktywny
Aktywny transport leków przez
membrany
komórki nabłonka jelitowego:
1. Wymaga kosztów energii.
2. Można przeprowadzić w stosunku do gradientu stężeń.
3. Zapewnia ssanie dla niektórych hydrofilowych
cząsteczki polarne.
4. Jest procesem nasycalnym.
Wchłanianie leków z jelit
filtracja:
1. Zależy od wielkości cząsteczek substancji leczniczych.
2. Typowe dla małych cząsteczek hydrofilowych.
Główne mechanizmy wchłaniania leków
do podania podskórnego i domięśniowego:
1. Dyfuzja pasywna.
2. Filtracja przez przestrzenie międzykomórkowe

Wchłanianie słabych elektrolitów z przewodu pokarmowego
wzrost stopnia ich jonizacji jest osłabiony
Leki podawane doustnie są zwykle
absorbowane przez bierną dyfuzję.
Szybkość pasywnej dyfuzji lipofilowej
leki przez nabłonek
przewód pokarmowy jest określony przez:
1. Stopień lipofilowości substancji.
2. Gradient stężenia.
W kwaśnym środowisku przewodu pokarmowego
Lepsze wchłanianie leków podkwasowych
Substancje
W alkalicznym środowisku przewodu pokarmowego
lepsze wchłanianie leków
będąc słabymi zasadami
dobry po podaniu domięśniowym
zaabsorbowany:
zarówno związki lipofilowe, jak i hydrofilowe.

Przez bariery histohematyczne z krwi
łatwiej penetrują tkanki
Niepolarne związki lipofilowe.
bardziej równomiernie rozłożony w
ciało:
związki lipofilowe.
leki związane z
białka osocza krwi Nie wykazują
aktywność farmakologiczna.
wiązanie leków do
białka osocza krwi im zapobiegają
wydalanie nerkowe

Dystrybucja

Częstość występowania zależy od dystrybucji
efekt farmakologiczny,
jego intensywność i czas trwania
Karnety dystrybucyjne
z różną szybkością i równomiernością

Nierównomierny rozkład jest związany z
różnice w przepuszczalności biobarier,
intensywność ukrwienia tkanek.
Leki są niespecyficzne i odwracalne
wiążą się z białkami osocza (moc
komunikacja wpływa na szybkość początku
efekt i czas trwania)
Istnieje dynamiczna równowaga pomiędzy
frakcja wolna i związana leku
Wolna frakcja leku
dyfunduje z krwioobiegu i
rozprowadzany w fazie wodnej organizmu.
Osadzają się substancje lipofilowe
tkankę tłuszczową, tworząc depot
Gromadzą się również w tkance kostnej
tkanka łączna

Stan leku
po odsysaniu
do krwi

Szybkość, z jaką narkotyki rozprzestrzeniają się po organizmie
szybko
powolny
umiarkowany
W tkankach i narządach
z intensywnym
dopływ krwi:
mięsień,
wątroba, nerki
we krwi i
śródmiąższowy
płyny
W kościach, włosach.
paznokcie,
ciało szkliste
Główne czynniki determinujące
dystrybucji leków w organizmie
Osobliwości
lek
Sposób podawania
Umiejętność
pokonywanie
bariery biologiczne
organotropowy
ness
Prędkość
przepływ krwi
Intensywność
dopływ krwi

Dystrybucja

Objętość dystrybucji pokazuje:
W jakiej objętości płynu powinien
do dystrybucji substancji, która dostała się do krwioobiegu,
tak, aby jego stężenie było równe stężeniu
substancje w osoczu krwi.
Wskaźnik „objętość dystrybucji”:
Daje wyobrażenie o krewnym
dystrybucji leku
osocze krwi i inne płyny ustrojowe.
Wiązanie leku z białkami
osocze krwi zmniejsza objętość jego dystrybucji.

Biotransformacja

Jest to biochemiczny proces transformacji
obca substancja (ksenobiotyk)
rozpuszczalny w wodzie (bardziej zjonizowany,
polar) dla szybkiego
wydalanie.
Proces jest enzymatyczny. wpływa do
głównie w komórkach nabłonkowych wątroby.
Konieczne jest zmniejszenie dawki leku, gdy
choroba wątroby.
Niewielkie ilości są inaktywowane
w tkankach przewodu pokarmowego,
płuc, skóry i osocza krwi.

Czynniki wpływające na metabolizm

Główne szlaki metaboliczne
substancje lecznicze
metaboliczny
Transformacja
Utlenianie
Powrót do zdrowia
Hydroliza
Radykalna wymiana
i inni
Spadek lub strata
farmakologiczny
działalność
Koniugacja cząsteczek
substancje lecznicze
i jego metabolity
z kwasem glukuronowym, siarkowym,
Fosforowe i inne
kwasy
Wzrost rozpuszczalności
w wodzie i przyspieszenie
wydalanie z organizmu

Biotransformacja

mikrosomalne enzymy wątrobowe
nie mają specyficzności substratowej
Dominujący kierunek zmian
substancje lecznicze pod wpływem mikrosomów
enzymy wątrobowe:
1. Zwiększona hydrofilowość.
2. Zmniejszona aktywność farmakologiczna.
3. Zwiększenie polaryzacji
Działają mikrosomalne enzymy wątrobowe
głównie na związkach lipofilowych
podczas biotransformacji leków może
tworzą farmakologicznie bardziej aktywne substancje
(proleki), produkty biotransformacji leków
substancje mogą przewyższać toksyczność oryginału
znajomości
Zwiększona aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych
zwykle (indukcja)
1. Skraca czas działania leku
fundusze.
2. Zmniejsza stężenie leków we krwi
3. prowadzi do uzależnienia (tolerancja, adaptacja)

Wydalanie
nerki
jelita
żołądź
płuca

Drogi wydalania

Zasady wydalania substancji przez nerki

Wydalanie substancji zależy od ich rozpuszczalności w wodzie i odczynu
mocz.
Aby przyspieszyć wydalanie słabo kwaśnych związków przez nerki, reakcja
mocz pierwotny należy zmienić:
Po stronie alkalicznej.
Aby przyspieszyć wydalanie słabych zasad przez nerki
pierwotna zmiana moczu:
Na kwaśną stronę.
Z zasadową reakcją moczu, kwaśny
związki, ta właściwość jest wykorzystywana w zatruciach lekami
(alkaloidy)
Zdolność do gromadzenia się w narządach na drodze wydalania i tworzenia
gdzie wysokie stężenia są wykorzystywane do celów leczniczych
(nitroksolina) i należy to wziąć pod uwagę przy powikłaniach
(sulfonamidy)
Konieczne jest zmniejszenie dawki leku na nerki
niewydolność i patologia wątroby.
są słabo wchłaniane w kanalikach nerkowych i
wyjście:
1. Związki polarne.
2. Związki hydrofilowe
Nerki mają ograniczoną filtrację substancji związanych z białkami.
osocze krwi.

Kręgi obiegu
substancje lecznicze
w organizmie
Odwracać
ssanie
Do krwi

Substancje lipofilowe w porównaniu do
hydrofilowy:
1. Dobrze wchłania się po podaniu dojelitowym.
2. Bardziej równomiernie rozmieszczone w tkankach
organizm.
3. Łatwo wchłaniany ponownie w nerkach.
Leki polarne:
1. Słabo wchłania się po podaniu dojelitowym.
2. Słabo przechodzą przez bariery histohematyczne.
3. Dobrze wydalany przez nerki w niezmienionej postaci.

Eliminacja

Proces usuwania leku z organizmu
substancji w wyniku inaktywacji i wydalania.
Okres półtrwania leku T 1/2
eliminacja):
Czas potrzebny do stężenia substancji w
osocze krwi zmniejsza się o połowę.
Stała szybkości eliminacji pokazuje:
jaka część substancji występuje w organizmie
usuwane z organizmu w jednostce czasu
poprzez biotransformację i wydalanie.
Ten wskaźnik jest używany do racjonalnego
schemat dawkowania

Znajomość dróg wydalania
Prawidłowy
obliczyć dawkę
Ostrzegać
toksyczny
manifestacje
Zwiększ wydalanie
substancje w
zatrucie

Całkowity prześwit jest wskaźnikiem,
charakteryzujący:
Eliminacja leku z organizmu
Czynniki wpływające na całkowity luz
substancja lecznicza:
1. Szybkość biotransformacji.
2. Szybkość wydalania.
Szybkość eliminacji leku
przez biotransformację jest określana
wskaźnik:
klirens metaboliczny.
Główny składnik przemiany materii
luz:
klirens wątrobowy.
Klirens nerkowy wskazuje, ile osocza
krew jest uwalniana z leku
jednostka czasu.

Biodostępność

Stopień wchłaniania substancji leczniczych, wraz z wprowadzeniem
wewnątrz, można oszacować za pomocą wskaźnika
biodostępność
Kiedy substancja jest podawana doustnie, ogólnie jej biodostępność
zdefiniowane:
1. Stopień wchłaniania substancji w przewodzie pokarmowym.
2. Metabolizm substancji podczas pierwszego przejścia
wątroba.
biodostępność leku określa się jako
stosunek ilości niezmienionej substancji, która osiągnęła
krążenie ogólnoustrojowe, do podanej dawki lub
Charakteryzuje się proporcją substancji leczniczej z
podanej dawki, która dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego
forma aktywna,
to znaczy kompletność i szybkość wchłaniania leków do układu ogólnoustrojowego
przepływ krwi.
Określ czas rozpoczęcia akcji i jej siłę.
Wysoka biodostępność przy podaniu dożylnym i
iniekcja dotętnicza 100%

Biodostępność zależy od wieku pacjenta
Pediatria powinna wziąć pod uwagę
cechy wchłaniania u dzieci (żołądkowe
sok neutralny, mniej wchłaniany
substancje rozpuszczalne w tłuszczach)
Fizjologiczne starzenie się osób starszych
oraz obecność chorób, wchłanianie
nieprzewidywalnie
U kobiet estrogeny hamują
perystaltyka jelit

biodostępność

Stosunek liczby niezmienionych substancji leczniczych, które osiągnęły
osocza krwi po biotransformacji, do całkowitej ilości in-in
wszedł do ciała
Liczba niezmienionych wejść,
dostał się do krwi
DB
Liczba wprowadzonych
wejście lecznicze
Wpływ na biodostępność
Sposób
wstępy
Forma dawkowania
Osobliwości
organizm
Osobliwości
lek