Główne typy immunologii komórek fagocytarnych. Doktryna immunitetu
Uwagi wstępne. Zjawisko fagocytozy odkrył II Miecznikow w latach 1883-84. Jest to wychwytywanie obcych cząstek przez określone komórki ciała z późniejszym ich niszczeniem enzymatycznym. U ludzi zróżnicowane komórki układu jednojądrzasto-fagocytarnego (MPS, stara nazwa to układ retikulo-histocytarny, RHS) oraz granulocyty mają zdolność fagocytozy. Zdolność komórek do fagocytozy u różnych gatunków biologicznych znacznie się różni. Na przykład dla leukocytów polimorfojądrowych (PMNL) bydła charakterystyczna jest bardzo wysoka aktywność fagocytozy, dla PMNL człowieka i konia - pożywka, a PMNL owcy, świnki morskiej i królika są jej na ogół pozbawione.
Proces fagocytozy można podzielić na 5 etapów.
1. Migracja fagocytów do miejsca zakażenia (pasywna w zakresie przepływu krwi i aktywna w wyniku chemotaksji).
2. Adhezja fagocytu do obcej cząstki.
3. Absorpcja obcej cząstki w postaci fagosomu.
4. Fuzja fagosomu z lizosomami w celu utworzenia trawiącej wakuoli (fagolizosomu).
5. Trawienie przechwyconego materiału.
Warunkiem fagocytozy komórek bakteryjnych jest ich zdolność do adhezji. Materiał do fagocytowania jest najpierw adsorbowany na powierzchni fagocytu. W miejscu kontaktu z bakterią błony fagocytów tworzą zagłębienie, następnie zaczyna tworzyć się pseudopodium, które ostatecznie całkowicie pokrywa mikroorganizm. Część błony pokrywająca pączki mikroorganizmów w postaci oddzielnej wakuoli (fagosomu). Dość często można zaobserwować asocjację kilku fagosomów w jeden. Ruch ameboidalny fagocytów i wychwytywanie przez nie cząstek można częściowo wyjaśnić efektami elektrostatycznymi, a częściowo zmianami strukturalnymi koloidów wewnątrzkomórkowych. Uwięzione cząstki z reguły są całkowicie niszczone wewnątrz fagosomu. Niezwykle rzadko mikroorganizm zostaje wypchnięty z błony lub utrzymuje się wewnątrz wakuoli. Już kilka minut po wychwyceniu cząsteczki lizosomu wrzucają swoją zawartość do fagosomu, który tym samym zamienia się w fagolizosom. Wewnątrz PMNL obserwuje się 2 rodzaje granulek, specyficzne i azurofilne. Na etapie progranulocytów powstają ziarnistości azurofilowe; pochodzą z wklęsłej powierzchni kompleksu blaszkowatego. Są większe i gęstsze niż określone granulki, zawierają 90% aktywności mieloperoksydazy, a ponadto kwaśną fosfatazę, arylosulfatazę, β-glukuronidazę, esterazę i 5 "-nukleotydazę. Specyficzne granulki z reguły nie zawierają mieloperoksydazy, ale zawierają prawie całą laktoferynę i około 50% lizozymu komórki. Powstają na wypukłej powierzchni kompleksu blaszkowatego na etapie mielocytów. Czasami łączą się z fagosomami wcześniej niż ziarnistości azurofilne. Obecnie przedmiotem zainteresowania są mechanizmy obronne fagocytu spośród wielu opracowań wstępne dane przedstawiono w formie wykresu.
1. Mechanizmy zależne od tlenu
Zależny od peroksydazy
Niezależny od peroksydazy:
Tworzenie anionu ponadtlenkowego;
Nadtlenek wodoru;
Rodniki hydroksylowe;
tlen atomowy;
2. Mechanizmy niezależne od tlenu
kwasy;
Lizozym;
laktoferyna;
Hydrolazy kwasowe i obojętne;
kwaśne białka.
Istnieje wiele systemów przeciwdrobnoustrojowych w nienaruszonych PMNL. Niektóre mikroorganizmy są szczególnie wrażliwe na kwas, inne na lizozym. Ogólnie rzecz biorąc, działanie przeciwdrobnoustrojowe jest określane przez połączone działanie różnych mechanizmów obronnych.
Istotę fagocytozy można opisać w kilku słowach. W procesie tym specjalne komórki fagocytów „obliczają”, pożerają i trawią szkodliwe cząstki, które dostały się do organizmu, głównie infekcje. Celem tego zjawiska jest ochrona nas przed potencjalnymi patogenami, toksynami i tak dalej. A jak dokładnie przebiega mechanizm fagocytozy? Przechodzi on przez kilka etapów, które zostaną omówione bardziej szczegółowo poniżej.
Etapy fagocytozy:
Chemotaksja
Złośliwy obiekt dostaje się do organizmu i przez krótki czas pozostaje tam niezauważony. Ten przedmiot, czy to bakteria, ciało obce, czy coś innego, uwalnia specjalne substancje (chemoatraktanty) i wchodzi w bezpośredni kontakt z krwią lub tkankami. Wszystko to sprawia, że organizm zdaje sobie sprawę z obecności w nim agresora.
Następuje kaskada reakcji biochemicznych. W pierwszym etapie fagocytozy komórki tuczne uwalniają do krwioobiegu specjalne związki wywołujące reakcję zapalną. Początek procesu zapalnego „wybudza” makrofagi i inne komórki fagocytujące ze stanu spoczynku. Neutrofile, wychwytując obecność chemoatraktantów, szybko opuszczają krew do tkanek i pędzą, by migrować do ogniska zapalnego.
Trudno to opisać, a jeszcze trudniej to sobie wyobrazić, ale wniknięcie patogenu do organizmu prowadzi do uruchomienia prawdziwego efektu domina, na który składają się setki (!) różnych zjawisk fizjologicznych zachodzących na poziomie komórkowym i subkomórkowym poziomy. Stan układu odpornościowego na tym etapie fagocytozy można porównać ze stanem zaburzonego ula, gdy jego liczni mieszkańcy przygotowują się do ataku na sprawcę.
Przyczepność
Sekwencja fagocytozy jest kontynuowana w drugim etapie, reakcji adhezji. Fagocyty, które zbliżyły się do właściwego miejsca, rozszerzają swoje procesy na patogen, wchodzą z nim w kontakt i rozpoznają go. Nie spieszą się z natychmiastowym atakiem i wolą najpierw upewnić się, że nie pomylili się co do „obcego”. Rozpoznanie szkodliwego czynnika następuje za pomocą specjalnych receptorów na powierzchni błon fagocytów.
Aktywacja błony
W trzecim etapie fagocytozy w komórkach obrońców zachodzą niewidoczne reakcje, które przygotowują je do przechwycenia i zniszczenia patogenu.
Zanurzenie
Błona fagocytów jest płynną, plastyczną substancją, która może zmieniać kształt. Co robi, gdy komórka napotka szkodliwy obiekt. Zdjęcie pokazuje, że fagocyt wyciąga swoje „macki” na obcą cząstkę. Następnie stopniowo rozprzestrzenia się wokół niej, czołga się po niej i całkowicie ją chwyta.
Formacja fagosomów
Kiedy fagocyt pokrywa cząstkę ze wszystkich stron, jego błona zamyka się od zewnątrz, a zamknięty pęcherzyk pozostaje wewnątrz komórki z zaatakowanym obiektem w środku. W ten sposób komórka wydaje się połykać cząstkę. Ten pęcherzyk nazywa się fagosomem.
Tworzenie fagolizosomu (fuzja)
Podczas gdy przebiegały inne etapy fagocytozy, wewnątrz fagocytu przygotowywana była jego broń do użycia - organelle lizosomalne zawierające enzymy "trawienne" komórki. Gdy tylko bakteria lub inny szkodliwy przedmiot zostanie schwytany przez komórkę obrońcy, zbliżają się do niej lizosomy. Ich membrany łączą się z otoczką otaczającą cząstkę, a ich zawartość wlewa się do tej „worka”.
Zabicie 
To najbardziej dramatyczny moment w całym mechanizmie fagocytozy. Przechwycony obiekt jest trawiony i rozkładany przez fagocyty.
Usuwanie produktów rozkładu
To, co pozostało z zabitej bakterii lub innej strawionej cząsteczki, jest usuwane z komórki. Dawny fagolizosom, który jest woreczkiem z produktami degradacji, zbliża się do zewnętrznej błony fagocytu i łączy się z nią. Tak więc pozostałości po wchłoniętym obiekcie są usuwane z komórki. Sekwencja fagocytozy jest zakończona.
Co decyduje o powodzeniu fagocytozy?
Niestety, nie zawsze cały opisany proces przebiega jak w zegarku. W niektórych przypadkach patogen jest silniejszy niż fagocytarne ogniwo odpornościowe, pokonuje obronę i osoba zachoruje. Miecznikow zauważył również, że jeśli zbyt wiele komórek grzybów działa na larwy i robaki, to zainfekowane organizmy umierają.
Innym możliwym powodem niepowodzenia jest niepełna fagocytoza. Niektóre (często bardzo niebezpieczne i zakaźne) patogeny są chronione przed trawieniem przez fagocyty. W rezultacie po prostu dostają się do ich wnętrza, żyją tam i rozwijają się, niedostępne dla innych czynników chroniących odporność. Przecież „normalny” układ odpornościowy nie zaatakuje własnych komórek, nie wie, że w ich wnętrzu czai się groźny patogen…
Aby uniknąć „nieudanej” fagocytozy i zapewnić najlepszą ochronę immunologiczną, zaleca się przyjmowanie leku Współczynnik transferu. Jego molekuły informacyjne przekazują komórkom odpornościowym informacje o tym, jak postępować z różnymi patogenami i jak się ich pozbyć. Dzięki temu poprawia się praca układu odpornościowego, a to zwiększa jego odporność na choroby, które jeszcze się nie pojawiły oraz skuteczność leczenia tych, które już się rozwinęły.
Odporność: mechanizmy wdrażania
Komórki i cząsteczki działają wspólnie, wspierając się nawzajem na różnych etapach rozwoju odpowiedzi immunologicznej.
Niespecyficzne mechanizmy
Na pierwszym etapie zderzenia z obcym antygenem uruchamiany jest niespecyficzny patologiczny proces ochronny - stan zapalny, któremu towarzyszy fagocytoza, uwalnianie mediatorów stanu zapalnego - histaminy, serotoniny, cytokin itp. Fagocyty (makrofagi) absorbują antygeny i kontaktują się z T- limfocyty pomocnicze, prezentujące na powierzchni determinanty antygenowe. T-pomocnicy wyzwalają rozmnażanie (wydzielanie specyficznych substancji białkowych - interleukin) klonów T-zabójców i limfocytów B specyficznych dla danego antygenu z wcześniej istniejących komórek macierzystych, które zostały przetestowane pod kątem tolerancji w okresie embrionalnym (teoria selekcji klonalnej Burneta).
Zapalenie (łac. inflammatio) to złożony, miejscowy i ogólny proces patologiczny, który zachodzi w odpowiedzi na uszkodzenie (alteratio) lub działanie bodźca chorobotwórczego i objawia się reakcjami (exudatio itp.) mającymi na celu wyeliminowanie produktów uszkodzeń, a jeśli to możliwe , następnie czynniki (drażniące), jak również prowadzące do maksymalnego wyleczenia tych warunków (proliferatio itp.) w strefie uszkodzenia.Schemat rozwoju stanu zapalnego. Pod wpływem czynnika uszkadzającego makrofagi uwalniają cytokiny prozapalne, które przyciągają inne komórki do ogniska zapalenia, w wyniku czego dochodzi do agregacji lub uwalniania przez nie substancji aktywnych, zostaje naruszona integralność tkanki .
Fagocytoza (Phago - pożerać i cytos - komórka) - proces, w którym specjalne komórki krwi i tkanek organizmu (fagocyty) wychwytują i trawią patogeny chorób zakaźnych oraz martwe komórki. Przeprowadzają ją dwa rodzaje komórek: krążące we krwi leukocyty ziarniste (granulocyty) oraz makrofagi tkankowe. Odkrycie fagocytozy należy do II Miecznikowa, który ujawnił ten proces, przeprowadzając eksperymenty z rozgwiazdami i rozwielitkami, wprowadzając ciała obce do ich ciał. Na przykład, kiedy Miecznikow umieścił zarodnik grzyba w ciele rozwielitki, zauważył, że został on zaatakowany przez specjalne ruchome komórki. Kiedy wprowadził zbyt wiele zarodników, komórki nie miały czasu na strawienie ich wszystkich i zwierzę zdechło. Miecznikow nazwał komórki, które chronią organizm przed bakteriami, wirusami, zarodnikami grzybów itp. fagocytami.U ludzi istnieją dwa rodzaje fagocytów zawodowych:neutrofile i monocyty (w tkankach - makrofagi)
Główne etapy reakcji fagocytującej są podobne dla obu typów komórek. Reakcję fagocytozy można podzielić na kilka etapów:
1. Chemotaksja. W reakcji fagocytozy większą rolę odgrywa chemotaksja dodatnia. Chemoatraktantami są produkty wydzielane przez mikroorganizmy i aktywowane komórki w ognisku zapalenia (cytokiny, leukotrien B4, histamina), a także produkty rozpadu składników dopełniacza (C3a, C5a), proteolityczne fragmenty czynników krzepnięcia krwi i fibrynolizy (trombina , fibryna), neuropeptydy, fragmenty immunoglobulin itp. Natomiast „profesjonalnymi” chemotaksynami są cytokiny z grupy chemokin.
Neutrofile migrują do ogniska zapalnego wcześniej niż inne komórki, a makrofagi przybywają znacznie później. Szybkość ruchu chemotaktycznego dla neutrofili i makrofagów jest porównywalna, różnice w czasie przybycia są prawdopodobnie związane z różnymi szybkościami ich aktywacji.
2. Adhezja fagocytów do obiektu.Wynika to z obecności na powierzchni fagocytów receptorów dla cząsteczek prezentowanych na powierzchni obiektu (własnych lub z nim związanych). Podczas fagocytozy bakterii lub starych komórek organizmu gospodarza rozpoznawane są terminalne grupy sacharydowe - glukoza, galaktoza, fukoza, mannoza itp., które są prezentowane na powierzchni fagocytowanych komórek. Rozpoznawanie dokonują receptory lektynopodobne o odpowiedniej specyficzności, przede wszystkim białko wiążące mannozę oraz selektyny obecne na powierzchni fagocytów.
W tych przypadkach, gdy przedmiotem fagocytozy nie są żywe komórki, ale kawałki węgla, azbestu, szkła, metalu itp., Fagocyty najpierw czynią obiekt absorpcji akceptowalnym dla reakcji, owijając go własnymi produktami, w tym składnikami macierzy zewnątrzkomórkowej, którą wytwarzają.
Chociaż fagocyty są zdolne do wchłaniania różnego rodzaju „nieprzygotowanych” obiektów, proces fagocytarny osiąga największe nasilenie podczas opsonizacji, tj. utrwalanie na powierzchni przedmiotów opsonin, dla których fagocyty mają specyficzne receptory - dla fragmentu Fc przeciwciał, składników układu dopełniacza, fibronektyny itp.
3. Aktywacja błony.Na tym etapie obiekt jest przygotowywany do zanurzenia. Następuje aktywacja kinazy białkowej C, uwalnianie jonów wapnia z magazynów wewnątrzkomórkowych. Duże znaczenie mają przejścia zol-żel w układzie koloidów komórkowych oraz rearanżacje aktyna-miozyna.
4. Nurkuj. Obiekt się zawija
5. Tworzenie fagosomu.Zamknięcie błony, zanurzenie przedmiotu wraz z częścią błony fagocytu do wnętrza komórki.
6. Tworzenie fagolizosomu.Fuzja fagosomu z lizosomami, w wyniku której powstają optymalne warunki do bakteriolizy i rozszczepienia martwej komórki. Mechanizmy konwergencji fagosomów i lizosomów nie są jasne, prawdopodobnie istnieje aktywny ruch lizosomów do fagosomów.
7. Zabijanie i rozłupywanie.Rola ściany komórkowej strawionej komórki jest ogromna. Główne substancje biorące udział w bakteriolizie: nadtlenek wodoru, produkty metabolizmu azotu, lizozym itp. Proces niszczenia komórek bakteryjnych jest zakończony dzięki aktywności proteaz, nukleaz, lipaz i innych enzymów, których aktywność jest optymalna przy niskich wartości pH.
8. Uwalnianie produktów degradacji.
Fagocytoza może być: zakończona (udało się zabijanie i trawienie), niekompletna (dla wielu patogenów fagocytoza jest niezbędnym etapem ich cyklu życiowego, np. u prątków i gonokoków).
aktywacja dopełniacza.
Układ dopełniacza działa jak biochemiczna kaskada reakcji. Dopełniacz jest aktywowany przez trzy szlaki biochemiczne: szlak klasyczny, alternatywny i lektynowy. Wszystkie trzy szlaki aktywacji wytwarzają różne warianty konwertazy C3 (białka, które rozszczepia C3). Szlak klasyczny (został odkryty jako pierwszy, ale jest ewolucyjnie nowy) wymaga aktywacji przeciwciał (swoista odpowiedź immunologiczna, odporność nabyta), podczas gdy szlaki alternatywne i lektynowe mogą być aktywowane przez antygeny bez obecności przeciwciał (niespecyficzna odpowiedź immunologiczna reakcja, odporność wrodzona). Wynik aktywacji dopełniacza we wszystkich trzech przypadkach jest taki sam: konwertaza C3 hydrolizuje C3, tworząc C3a i C3b i powodując kaskadę dalszej hydrolizy elementów układu dopełniacza i zdarzeń aktywacji. W szlaku klasycznym aktywacja konwertazy C3 wymaga utworzenia kompleksu C4b2a. Kompleks ten powstaje po rozszczepieniu C2 i C4 przez kompleks C1. Z kolei kompleks C1 w celu aktywacji musi związać się z immunoglobulinami klasy M lub G. C3b wiąże się z powierzchnią patogenów, co prowadzi do większego „zainteresowania” fagocytów komórkami związanymi z C3b (opsonizacja). C5a jest ważnym chemoatraktantem, który pomaga przyciągać nowe komórki odpornościowe do obszaru aktywacji dopełniacza. Zarówno C3a, jak i C5a wykazują działanie anafilotoksyczne, powodując bezpośrednio degranulację komórek tucznych (w efekcie uwalnianie mediatorów stanu zapalnego). C5b rozpoczyna tworzenie kompleksów atakujących błonę (MAC) składających się z C5b, C6, C7, C8 i polimerowego C9. MAC jest cytolitycznym produktem końcowym aktywacji dopełniacza. MAC tworzy kanał transbłonowy, który powoduje lizę osmotyczną komórki docelowej. Makrofagi pochłaniają patogeny znakowane przez układ dopełniacza.
klasyczny sposób
Szlak klasyczny jest wyzwalany przez aktywację kompleksu C1 (zawiera on po jednej cząsteczce C1q oraz po dwie cząsteczki C1r i C1s). Kompleks C1 wiąże się poprzez C1q z immunoglobulinami klasy M i G związanymi z antygenami. Heksameryczny C1q ma kształt bukietu nieotwartych tulipanów, których „pąki” mogą wiązać się z regionem Fc przeciwciał. Pojedyncza cząsteczka IgM wystarcza do zainicjowania tego szlaku, aktywacja przez cząsteczki IgG jest mniej wydajna i wymaga większej ilości cząsteczek IgG.
C1q wiąże się bezpośrednio z powierzchnią patogenu, co prowadzi do zmian konformacyjnych w cząsteczce C1q i aktywuje dwie cząsteczki proteaz serynowych C1r. Rozszczepiają C1 (również proteazę serynową). Kompleks C1 wiąże się następnie z C4 i C2, a następnie rozszczepia je, tworząc C2a i C4b. C4b i C2a wiążą się ze sobą na powierzchni patogenu, tworząc konwertazę C3 szlaku klasycznego, C4b2a. Pojawienie się konwertazy C3 prowadzi do rozszczepienia C3 na C3a i C3b. C3b tworzy razem z C2a i C4b konwertazę C5 szlaku klasycznego.
Alternatywna ścieżka
Alternatywny szlak jest wyzwalany przez hydrolizę C3 bezpośrednio na powierzchni patogenu. W szlaku alternatywnym biorą udział czynniki B i D. Z ich pomocą powstaje enzym C3bBb. Białko P stabilizuje go i zapewnia jego długotrwałe funkcjonowanie.Ponadto PC3bBb aktywuje C3, w wyniku czego powstaje C5-konwertaza i uruchamia się tworzenie kompleksu atakującego błonę. Dalsza aktywacja końcowych składników dopełniacza zachodzi w taki sam sposób, jak w klasycznym szlaku aktywacji dopełniacza.
Szlak alternatywny różni się od klasycznego tym, że aktywacja układu dopełniacza nie wymaga tworzenia kompleksów immunologicznych, odbywa się bez udziału pierwszych składników dopełniacza - C1, C2, C4. Różni się również tym, że działa natychmiast po pojawieniu się antygenów – jego aktywatorami mogą być bakteryjne polisacharydy i lipopolisacharydy, cząstki wirusowe, komórki nowotworowe.
Lektynowy (mannozowy) szlak aktywacji układu dopełniacza
Szlak lektynowy związany z mannanem (mannan jest polimerem mannozy) jest homologiczny do klasycznego szlaku aktywacji układu dopełniacza. Szlak ten wykorzystuje lektynę wiążącą mannan (MBL), białko podobne do klasycznego szlaku aktywacji C1q, które wiąże się z resztami mannozy i innymi cukrami na błonie, aby umożliwić rozpoznanie różnych patogenów. MBL jest białkiem należącym do grupy kolektyn białek wytwarzanych przez wątrobę i może aktywować kaskadę dopełniacza poprzez wiązanie się z powierzchnią patogenu. MBL jest cząsteczką o 2-6 wierzchołkach, która tworzy kompleks z MASP-I (proteaza serynowa związana z lektyną wiążącą mannan, proteaza serynowa związana z MBL) i MASP-II. MASP-I i MASP-II są bardzo podobne do C1r i C1 klasycznej ścieżki aktywacji i mogą mieć wspólnego ewolucyjnego przodka. Kiedy wierzchołki MBL determinujące węglowodany wiążą się ze specyficznie zorientowanymi resztami mannozy na dwuwarstwie fosfolipidowej patogenu, MASP-I i MASP-II są aktywowane i rozszczepiają białko C4 na C4a i C4b, a białko C2 na C2a i C2b.C4b i C2a następnie łączą się w patogen powierzchniowy, tworząc konwertazę C3, podczas gdy C4a i C2b działają jako chemoatraktanty.Komórkowa odpowiedź immunologiczna
Wirus, który dostał się do organizmu, ulega endocytozie przez makrofagi, a następnie częściowemu zniszczeniu w retikulum endoplazmatycznym (1). W efekcie powstają obce fragmenty, które eksponowane są na powierzchni komórkowej makrofagów (2). Fragmenty te są „prezentowane” przez specjalną grupę białek błonowych (białka MHC). Kompleks fragmentu wirusa i białka głównego kompleksu zgodności tkankowej [MHC (MHC)] jest rozpoznawany i wiązany przez komórki T przy użyciu swoistych receptorów (komórki T). Spośród ogromnej liczby limfocytów T tylko nieliczne posiadają odpowiedni receptor (3).Wiązanie prowadzi do aktywacji tych limfocytów T i pojawienia się ich selektywnych kopii (4, „selekcja klonalna”). Różne hormonopodobne białka sygnalizacyjne, interleukiny [IL (IL), patrz str. 378]. Białka te są wydzielane przez te komórki układu odpornościowego, które są aktywowane po związaniu z limfocytami T. Tak więc aktywowane makrofagi z prezentowanym fragmentem wirusowym wydzielają IL-1 (5), a limfocyty T wytwarzają IL-2 (6), która stymuluje ich własne kopiowanie klonalne i replikację komórek pomocniczych T.
Sklonowane i aktywowane limfocyty T pełnią różne funkcje w zależności od ich rodzaju. Cytotoksyczne komórki T (na zielonym diagramie) są w stanie rozpoznać i związać te komórki organizmu, które są zakażone wirusami i przenoszą fragmenty wirusa na swoich receptorach MHC (7). Cytotoksyczne limfocyty T wydzielają perforynę, białko, które przenika przez błonę związanej zakażonej komórki, prowadząc do lizy komórki (8).
Przeciwnie, T-pomocnicy (na niebieskim diagramie) wiążą się z komórkami B, które prezentują na swojej powierzchni fragmenty wirusa związane z białkiem MHC (9). Prowadzi to do selektywnego klonowania poszczególnych limfocytów B i ich masowej proliferacji, interleukina stymuluje (10) dojrzewanie limfocytów B - transformację w komórki plazmatyczne (11) zdolne do syntezy i wydzielania przeciwciał (12)
Fagocytoza jest filogenetycznie najstarszym procesem ochronnym przeprowadzanym przez wyspecjalizowane komórki układu odpornościowego (Mechnikov 1883, 1892; Greenberg, 1999). Dopiero I. I. Miecznikow po raz pierwszy w porównawczych badaniach morfofizjologicznych udowodnił kluczową rolę tego mechanizmu obrony immunologicznej w kształtowaniu odporności zwierząt na infekcje.
Profesjonalne fagocyty u kręgowców obejmują przede wszystkim neutrofile (leukocyty polimorfojądrowe, mikrofagi) i monocyty/makrofagi (fagocyty jednojądrzaste, jednojądrzaste). Komórki te są morfofizjologicznie i biochemicznie przystosowane do wchłaniania i inaktywacji ciał i cząstek drobnoustrojów o średnicy większej niż 0,5 µm (wielkość najmniejszych bakterii z grupy Mycoplasma). Różnica między fagocytozą a innymi formami reakcji endocytarnych komórek wskazuje na obowiązkowy udział w tym procesie cytoszkieletu aktynowego, który w postaci mikrofilamentów penetruje pseudopodia wychwytujące mikroorganizmy i cząsteczki. Fagocytoza wymaga do swojego przebiegu określonych warunków temperaturowych (t> +13-18°C) iw niższych temperaturach nie występuje u kręgowców. Wraz z neutrofilami i monocytami/makrofagami w fagocytozie biorą udział niedojrzałe komórki dendrytyczne, eozynofile, komórki tuczne, komórki nabłonka, płytki krwi, a nawet niektóre limfocyty.
Kontakt fagocytu z mikroorganizmem inicjuje reakcje komórkowe związane z błoną cytoplazmatyczną, cytoszkieletem, aktywację mechanizmów zabijania patogenów, produkcję cytokin, chemokin i cząsteczek, które odgrywają kluczową rolę w prezentacji antygenów (Underhill i Ozinsky, 2002). .
Receptory fagocytozy
|
| Komórki | Chwytnik | Cel | ligand |
| makrofagi | MARKO | E. co/i, S. aureus | Niezidentyfikowany |
| » | MER | apoptotyczny tymocyty | ? Gas6Apoc-fatydyloseryna |
| Wiele | PSR | apoptotyczny | fosforany dilseryna |
| makrofagi | CD36 | apoptotyczny neutrofile | fosforany dilseryna |
| » | CD14 | Pseudomonas apoptotyczny | ?lps niezidentyfikowany wyposażone |
| Wiele | pi-integryny | Yersinia spp. | inwazje |
| komórki | |||
| makrofagi | opfZ | apoptotyczny | ? trombospondyna |
| dendrytyczny | sofZ | To samo | Niezidentyfikowany |
| glin | |||
| Nabłonkowy | E-kadheryna | Listeria spp. | 1p1A |
| komórki | |||
| To samo | Spotkał | To samo | 1p1B |
Główne etapy fagocytozy: chemotaksja, kontakt fagocytu z drobnoustrojem, wchłanianie (internalizacja) mikroorganizmów (fagocytoza w wąskim znaczeniu tego słowa), inaktywacja (zabijanie), a następnie trawienie patogenów w aparacie wakuolowym fagocytów (zakończenie fagocytozy). Wraz z tymi przejawami czynnościowymi fagocytozie z reguły towarzyszą reakcje wydzielnicze fagocytów, zwłaszcza monocytów/makrofagów i komórek dendrytycznych, podczas których uwalniane są różne substancje fizjologicznie czynne, które zapewniają ochronny charakter przebiegu i dopełniają cały proces, jak np. cały.
Różne receptory są zaangażowane w rozpoznawanie, kontakt i wchłanianie drobnoustrojów przez fagocyty (Tabela 7) (Greenberg, 78
Grinstein, 2002). Wykorzystując nowoczesne metody genetyki molekularnej ustalono, że zmiany w ekspresji ponad 200 genów obserwuje się w fagocytach podczas fagocytozy cząstek lateksu przez makrofagi mysie oraz około 600 genów podczas fagocytozy Mycobacterium tuberculosis (Ehrt i in., 2001). . Wszystko to świadczy o złożonym i złożonym charakterze zmian strukturalnych i funkcjonalnych makrofagów związanych z procesem fagocytarnym. Poznanie ich podłoża molekularnego umożliwi w przyszłości stworzenie środków farmakologicznych specyficznie regulujących proces fagocytozy. Różnorodność receptorów zapewnia skuteczność rozpoznawania patogenów („nienatywnych”) i jest warunkiem koniecznym późniejszej celowanej inaktywacji czynników zakaźnych. W jednej ze współczesnych koncepcji odporności wrodzonej połączenie tych receptorów jest powszechnie określane jako układ receptorów (cząsteczek) rozpoznających wzorce molekularne związane z patogenem (Janeway, 1992, 2002). "
Fagocytoza (z greckiego phago – pożeram i cytos – komórka) to proces wchłaniania i trawienia substancji antygenowych, w tym mikroorganizmów, przez komórki pochodzenia mezodermalnego, zwane fagocyty. I. I. Miecznikow podzielił fagocyty na makrofagi i mikrofagi. Obecnie makro- i mikrofagi są zjednoczone pojedynczy system makrofagów (SMF). Ten system obejmuje:
- makrofagi tkankowe - komórki nabłonkowe,
- gwiaździste retikuloendoteliocyty (komórki Kupffera),
- makrofagi pęcherzykowe i otrzewnowe zlokalizowane w pęcherzykach płucnych i jamie otrzewnej,
- białe wyrostki naskórkowe skóry (komórki Langerhansa) itp.
Mikrofagi obejmują:
- neutrofile,
- eozynofile,
- bazofile.
Funkcje makrofagów niezwykle zróżnicowane. Jako pierwsze reagują na obcą substancję, będąc wyspecjalizowanymi komórkami, które absorbują i niszczą obce substancje w organizmie (komórki obumierające, komórki nowotworowe, bakterie, wirusy i inne mikroorganizmy, antygeny, niemetabolizowane substancje nieorganiczne). Ponadto makrofagi wytwarzają wiele substancji biologicznie czynnych - enzymy (m.in. lizozym, peroksydaza, esteraza), białka dopełniacza, immunomodulatory, takie jak interleukiny. Obecność na powierzchni makrofagów receptorów dla immunoglobulin (Am) i dopełniacza oraz układu mediatorów zapewnia ich interakcję z limfocytami T i B. Jednocześnie makrofagi aktywują funkcje ochronne limfocytów T. Ze względu na obecność receptorów dla dopełniacza i Am oraz układu zgodności tkankowej Ag (HLA), makrofagi biorą udział w wiązaniu i rozpoznawaniu antygenów. Tak więc fagocyty pełnią trzy funkcje:
- ochronny, związany z oczyszczaniem organizmu z czynników zakaźnych, produktów rozpadu tkanek itp .;
- reprezentowanie, polegające na prezentacji antygenowych epitoli limfocytom na błonie fagocytów;
- wydzielniczy, związany z wydzielaniem enzymów lizosomalnych i innych substancji biologicznie czynnych – cytokin, które odgrywają ważną rolę w immunogenezie.
Następujące sekwencyjnie płyną etapy fagocytozy.
- Chemotaksja– ukierunkowany ruch fagocytów w kierunku gradientu chemicznego chemoatraktantów w środowisku. Zdolność do chemotaksji związana jest z obecnością na błonie swoistych receptorów dla chemoatraktantów (obiektów fagocytozy), którymi mogą być bakterie, produkty degradacji tkanek organizmu itp.
- Przyczepność(przywiązanie) jest również pośredniczone przez odpowiednie receptory, ale może przebiegać zgodnie z prawami nieswoistych oddziaływań fizyko-chemicznych. Cząsteczki są adsorbowane na powierzchni makrofaga.
- Endocytoza(przechwytywanie) - następuje inwazja błony komórkowej, wychwytywanie obcej cząstki i jej zanurzenie w protoplazmie. W wyniku endocytozy powstaje wakuola fagocytarna - fagosom(tj. bańka w protoplazmie wokół zaabsorbowanej cząstki).
- trawienie wewnątrzkomórkowe- rozpoczyna się od wchłonięcia fagocytowanych obiektów. Fagosom łączy się z lizosomem fagocytu, który zawiera dziesiątki enzymów i następuje tworzenie fagolizosomu (zniszczenie) przechwyconej cząstki przez enzymy. Kiedy cząsteczka należąca do samego organizmu zostanie wchłonięta (na przykład martwa komórka lub jej części, własne białka), jest rozkładana przez enzymy fagolizosomów na substancje nieantygenowe (aminokwasy, kwasy tłuszczowe, nukleotydy, monocukry). Jeśli obca cząstka zostanie wchłonięta, enzymy fagolizosomu nie są w stanie rozbić substancji na składniki nieantygenowe. W takich przypadkach fagolizosom wraz z pozostałą częścią antygenu, który zachował swoją obcość, jest przekazywany przez makrofagi do limfocytów T i B, czyli włączane jest specyficzne ogniwo odpornościowe.
funkcja wydzielnicza to wydzielanie przez fagocyty substancji biologicznie czynnych – cytokin – są to interleukina-1 i interleukina-2, które są komórkowymi mediatorami regulującymi proliferację, różnicowanie i funkcję fagocytów, limfocytów, limfoblastów i innych komórek. Makrofagi wytwarzają i wydzielają tak ważne czynniki regulacyjne, jak prostaglandyny, leukotrieny, cykliczne nukleotydy o szerokim zakresie aktywności biologicznej. Ponadto makrofagi syntetyzują i wydzielają szereg produktów o działaniu przeciwbakteryjnym, przeciwwirusowym i cytotoksycznym (rodniki tlenowe O2-H2O2, lizozym, interferon itp.).
Fagocytoza jest wzmacniana przez przeciwciała opsoninowe, ponieważ związany lub antygen jest łatwiej adsorbowany na powierzchni fagocytu, ze względu na obecność receptorów dla tych przeciwciał w tym ostatnim. To wzmocnienie fagocytozy przez przeciwciała nazywa się opsonizacja, tj. przygotowanie mikroorganizmów do wychwytywania przez fagocyty. Fagocytoza opsonizowanych antygenów nazywana jest immunologiczną.
Aby scharakteryzować aktywność fagocytozy wprowadzono indeks fagocytarny. Aby to ustalić, pod mikroskopem zlicza się liczbę bakterii wchłoniętych przez jeden fagocyt. Również cieszyć się indeks opsonofagocytarny reprezentujący stosunek parametrów fagocytarnych uzyskanych dla surowicy immunologicznej i nieimmunologicznej. Indeks fagocytarny i indeks opsonofagocytowy są wykorzystywane w immunologii klinicznej do oceny stanu odporności i statusu immunologicznego.
Fagocytoza odgrywa ważną rolę w ochronie przeciwbakteryjnej, przeciwgrzybiczej i przeciwwirusowej, utrzymując odporność organizmu na obce substancje. Fagocyty działają również aktywująco i supresyjnie na limfocyty, biorą udział w resuscytacji tolerancji immunologicznej, odporności przeciwinfekcyjnej, transplantacyjnej i przeciwnowotworowej oraz niektórych form alergii (HTZ).