Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD, stłuszczenie wątroby, stłuszczenie wątroby, naciek tłuszczowy) to pierwotna choroba lub zespół wątroby powstały w wyniku nadmiernego gromadzenia się tłuszczów (głównie triglicerydów) w wątrobie. Jeśli rozważymy tę nozologię z ilościowego punktu widzenia, to „tłuszcz” powinien stanowić co najmniej 5-10% masy wątroby lub więcej niż 5% hepatocytów powinno zawierać lipidy (histologicznie).

Jeśli nie interweniuje się w trakcie choroby, to w 12-14% NAFLD przekształca się w stłuszczeniowe zapalenie wątroby, w 5-10% przypadków w zwłóknienie, w 0-5% przypadków zwłóknienie przechodzi w marskość wątroby ; w 13% przypadków stłuszczeniowe zapalenie wątroby natychmiast przekształca się w marskość wątroby.

Dane te pozwalają zrozumieć, dlaczego ten problem jest dziś przedmiotem powszechnego zainteresowania, jeśli etiologia i patogeneza są jasne, to będzie jasne, jak najskuteczniej leczyć tę powszechną patologię. Wiadomo już, że u niektórych pacjentów może się to okazać chorobą, a u innych objawem lub zespołem.

Uznane czynniki ryzyka rozwoju NAFLD to:

• otyłość;
• cukrzyca typu 2;
• post (dramatyczna utrata masy ciała > 1,5 kg/tydzień);
• żywienie pozajelitowe;
• obecność zespolenia krętniczo-kątniczego;
• nadmierny wzrost bakterii w jelitach;
• wiele leków (kortykosteroidy, leki antyarytmiczne, leki przeciwnowotworowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, syntetyczne estrogeny, niektóre antybiotyki i wiele innych).

Wymienione czynniki ryzyka NAFLD pokazują, że znaczna ich część to składowe zespołu metabolicznego (SM), który jest zespołem powiązanych ze sobą czynników (hiperinsulinemia z insulinoopornością – cukrzyca typu 2 (cukrzyca typu 2), otyłość trzewna, aterogenne dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, mikroalbuminuria, nadkrzepliwość, hiperurykemia, dna moczanowa, NAFLD). Stwardnienie rozsiane jest podstawą patogenezy wielu chorób układu krążenia i wskazuje na ich ścisły związek z NAFLD. Tym samym zakres chorób, które tworzy NAFLD, zauważalnie się poszerza i obejmuje nie tylko stłuszczeniowe zapalenie wątroby, zwłóknienie, marskość wątroby, ale także nadciśnienie tętnicze, chorobę niedokrwienną serca, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca. Przynajmniej jeśli bezpośrednie powiązania tych warunków wymagają dalszego badania bazy dowodowej, ich wzajemny wpływ jest niewątpliwy.

Epidemiologicznie wyróżnia się NAFLD pierwotne (metaboliczne) i wtórne. Postać pierwotna obejmuje większość stanów, które rozwijają się wraz z różnymi zaburzeniami metabolicznymi (są one wymienione powyżej). Do postaci wtórnej NAFLD zalicza się stany, które tworzą: zaburzenia pokarmowe (przejadanie się, głodzenie, żywienie pozajelitowe, niedożywienie – kwashiorkor); efekty lecznicze i zależności realizowane na poziomie metabolizmu wątrobowego; trucizny hepatotropowe; zespół nadmiernego wzrostu bakterii jelitowych; choroby jelita cienkiego, którym towarzyszy zespół upośledzonego trawienia; resekcja jelita cienkiego, przetoka jelita cienkiego, czynnościowa niewydolność trzustki; choroby wątroby, w tym uwarunkowane genetycznie, ostra choroba tłuszczowa kobiet w ciąży itp.

Jeśli lekarz (badacz) ma materiał morfologiczny (biopsja wątroby), wówczas morfologicznie wyróżnia się trzy stopnie stłuszczenia:

• I stopień - naciek tłuszczowy< 33% гепатоцитов в поле зрения;
• II stopień - naciek tłuszczowy 33-66% hepatocytów w polu widzenia;
• III stopień - naciek tłuszczowy >66% hepatocytów w polu widzenia.

Podając klasyfikację morfologiczną, musimy stwierdzić, że są to dane warunkowe, ponieważ proces nigdy nie jest równomiernie rozproszony, aw każdym konkretnym momencie rozważamy ograniczony fragment tkanki i jesteśmy pewni, że w kolejnej biopsji uzyskamy to samo, co nie i wreszcie III stopnia nacieku tłuszczowego wątroby powinna towarzyszyć czynnościowa niewydolność wątroby (przynajmniej dla niektórych składowych: funkcja syntetyczna, funkcja detoksykacji, pojemność dróg żółciowych itp.), co praktycznie nie jest charakterystyczne dla NAFLD.

Powyższy materiał przedstawia czynniki i stany metaboliczne, które mogą być zaangażowane w rozwój NAFLD, a jako współczesny model patogenezy proponuje się teorię „dwóch trafień”:

pierwszy to rozwój zwyrodnienia tłuszczowego;
drugim jest stłuszczeniowe zapalenie wątroby.

Przy otyłości, zwłaszcza trzewnej, zwiększa się pobieranie wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) do wątroby i rozwija się stłuszczenie wątroby (pierwszy cios). W warunkach insulinooporności nasila się lipoliza w tkance tłuszczowej, a nadmiar WKT przedostaje się do wątroby. W rezultacie gwałtownie wzrasta ilość kwasów tłuszczowych w hepatocytach i dochodzi do degeneracji tłuszczowej hepatocytów. Jednocześnie lub sekwencyjnie rozwija się stres oksydacyjny - „drugi cios” z powstaniem reakcji zapalnej i rozwojem stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Wynika to w dużej mierze z wyczerpania pojemności funkcjonalnej mitochondriów, aktywacji mikrosomalnego utleniania lipidów w układzie cytochromu, co prowadzi do powstawania reaktywnych form tlenu i wzrostu produkcji cytokinin prozapalnych z powstawaniem zapalenie wątroby, śmierć hepatocytów na skutek cytotoksycznego działania TNF-alfa1 – jednego z głównych induktorów apoptozy. Kolejne etapy rozwoju patologii wątroby i ich nasilenie (zwłóknienie, marskość wątroby) zależą od pozostałych czynników powstawania stłuszczenia oraz braku skutecznej farmakoterapii.

Diagnostyka NAFLD i warunków jej progresji (stłuszczenie wątroby, stłuszczeniowe zapalenie wątroby, włóknienie, marskość wątroby)

Zwyrodnienie tłuszczowe wątroby jest formalnie pojęciem morfologicznym i wydaje się, że diagnostykę należy sprowadzić do biopsji wątroby. Takiej decyzji nie podjęły jednak międzynarodowe stowarzyszenia gastroenterologiczne i kwestia ta jest przedmiotem dyskusji. Wynika to z faktu, że degeneracja tłuszczowa jest pojęciem dynamicznym (może być aktywowana lub ulegać regresji, może być zarówno stosunkowo rozlana, jak i ogniskowa). Próbka biopsyjna jest zawsze reprezentowana przez ograniczony obszar, a interpretacja danych jest zawsze raczej arbitralna. Jeśli biopsja jest uznawana za obowiązkowe kryterium diagnostyczne, to powinna być wykonywana dość często; sama biopsja jest obarczona powikłaniami, a metoda badawcza nie powinna być bardziej niebezpieczna niż sama choroba. Brak decyzji o biopsji nie jest czynnikiem negatywnym, tym bardziej, że współcześnie stłuszczenie wątroby jest pojęciem klinicznym i morfologicznym, w którego patogenezie bierze udział wiele czynników.

Z przedstawionych powyżej danych wynika, że ​​diagnostykę można rozpocząć na różnych etapach choroby: stłuszczenie → stłuszczeniowe zapalenie wątroby → zwłóknienie → marskość wątroby, a algorytm diagnostyczny powinien uwzględniać metody określające nie tylko zwyrodnienie tłuszczowe, ale również jego stadium.

Tak więc na etapie stłuszczenia wątroby głównym objawem jest hepatomegalia (wykryta przypadkowo lub podczas badania ambulatoryjnego). Profil biochemiczny (aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT), fosfataza zasadowa (AP), transpeptydaza gamma-glutamylowa (GGT), cholesterol, bilirubina) determinuje obecność lub brak stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Wraz ze wzrostem poziomu transaminaz konieczne jest przeprowadzenie badań wirusologicznych (które potwierdzą lub odrzucą wirusowe formy zapalenia wątroby), a także rozpoznanie innych postaci zapalenia wątroby: autoimmunologicznego, żółciowego, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Badanie ultrasonograficzne nie tylko stwierdza wzrost wielkości wątroby i śledziony, ale także objawy nadciśnienia wrotnego (poprzez średnicę żyły śledzionowej i wielkość śledziony). Rzadziej stosowana (a być może dobrze znana) jest ocena nacieku tłuszczowego wątroby, polegająca na pomiarze „kolumny atenuacyjnej”, której dynamika w różnych odstępach czasu może posłużyć do oceny stopnia zwyrodnienia tłuszczowego (ryc. .) (opisano technikę ultrasonograficzną).

Wcześniejsze modele urządzeń ultradźwiękowych oceniały wskaźniki densytometryczne (na podstawie których dynamiki można było ocenić dynamikę i stopień stłuszczenia). Obecnie wskaźniki densytometryczne uzyskuje się za pomocą tomografii komputerowej wątroby. Biorąc pod uwagę patogenezę NAFLD, należy ocenić badanie ogólne, wskaźniki antropometryczne (oznaczenie masy ciała i obwodu pasa – OT). Ponieważ stwardnienie rozsiane zajmuje istotne miejsce w powstawaniu stłuszczenia, w diagnostyce należy uwzględnić: otyłość brzuszną - WC > 102 cm u mężczyzn, > 88 cm u kobiet; trójglicerydy > 150 mg/dl; lipoproteiny o dużej gęstości (HDL):< 40 мг/дл у мужчин и < 50 мл/дл у женщин; артериальное давление (АД) >130/85 mmHg st; wskaźnik masy ciała (BMI) > 25 kg/m2; glikemia na czczo > 110 mg/dl; glikemia 2 godziny po obciążeniu glukozą 110-126 mg/dL; Cukrzyca typu 2, insulinooporność.

Przedstawione powyżej dane są rekomendowane przez WHO oraz Amerykańskie Stowarzyszenie Endokrynologów Klinicznych. Ważnym aspektem diagnostycznym jest również ustalenie zwłóknienia i jego stopnia. Pomimo faktu, że zwłóknienie jest również pojęciem morfologicznym, określa się je za pomocą różnych obliczonych wskaźników. Z naszego punktu widzenia wygodną metodą odpowiadającą etapom włóknienia jest skala oceny dyskryminacyjnej Bonaciniego, określająca wskaźnik włóknienia (FI). Przeprowadziliśmy badanie porównawcze obliczonego wskaźnika IF z wynikami biopsji. Wskaźniki te przedstawiono w tabeli. 1 i 2.

Praktyczna wartość IF:

1) IF oceniany na dyskryminacyjnej skali liczenia istotnie koreluje ze stopniem włóknienia wątroby na podstawie danych z biopsji igłowej;
2) badanie IF pozwala z dużym prawdopodobieństwem ocenić stopień zaawansowania włóknienia i wykorzystać je do dynamicznego monitorowania nasilenia włóknienia u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, NAFLD i innymi rozlanymi chorobami wątroby, w tym do oceny skuteczności trwającej terapii.

I wreszcie, jeśli wykonuje się biopsję nakłucia wątroby, jest ona z reguły przepisywana w przypadku diagnostyki różnicowej formacji nowotworowych, w tym ogniskowej postaci stłuszczenia. Jednocześnie w tkance wątroby tych pacjentów wykrywa się:

• zwyrodnienie tłuszczowe wątroby (duża kropla, mała kropla, mieszana);
• centralnozrazikowy (rzadziej wrotny i okołowrotny) naciek zapalny przez neutrofile, limfocyty, histiocyty;
• zwłóknienie (okołowątrobowokomórkowe, okołozatokowe i okołożylne) o różnym nasileniu.

Rozpoznanie NAFLD (stłuszczenie wątroby) stawia się na podstawie kombinacji następujących objawów i stanów:

• otyłość;
• zespół złego wchłaniania (w następstwie nałożenia zespolenia krętniczo-jelitowego, stomii żółciowo-trzustkowej, poszerzonej resekcji jelita cienkiego);
• długotrwałe (ponad dwa tygodnie żywienie pozajelitowe).

Diagnoza obejmuje również wykluczenie głównych wątrobowych postaci nozologicznych:

• alkoholowe uszkodzenie wątroby;
• uszkodzenia wirusowe (B, C, D, TTV);
• choroba Wilsona-Konowałowa (badanie poziomu cyrkuloplazminy we krwi);
• wrodzony niedobór alfa1-antytrypsyny);
• hemachromatoza;
• autoimmunologiczne zapalenie wątroby;
• zapalenie wątroby wywołane lekami (historia narkotyków i ewentualne wycofanie leku, który tworzy lipoproteiny o średniej gęstości (IDL)).

Tak więc rozpoznanie stawia się na podstawie definicji hepatomegalii, definicji czynników patogenetycznych przyczyniających się do stłuszczenia oraz wykluczenia innych rozlanych form uszkodzenia wątroby.

Zasady uzdrawiania

Ponieważ głównym czynnikiem rozwoju niealkoholowego stłuszczenia wątroby jest nadmierna masa ciała (BW), zmniejszenie masy ciała jest podstawowym warunkiem leczenia pacjentów z NAFLD, co osiąga się poprzez zmianę stylu życia, w tym przestrzeganie diety i aktywność fizyczną , w tym w przypadkach, gdy konieczne jest zmniejszenie MT jest nieobecne. Dieta powinna być hipokaloryczna - 25 mg/kg na dobę z ograniczeniem tłuszczów zwierzęcych (30-90 g/dobę) i ograniczeniem węglowodanów (zwłaszcza szybkostrawnych) - 150 mg/dobę. Tłuszcze powinny być głównie wielonienasycone, które znajdują się w rybach, orzechach; ważne jest spożywanie co najmniej 15 g błonnika pochodzącego z owoców i warzyw, a także pokarmów bogatych w witaminę A.

Oprócz diety potrzebujesz co najmniej 30 minut codziennych ćwiczeń aerobowych (pływanie, spacery, siłownia). Sama aktywność fizyczna zmniejsza insulinooporność i poprawia jakość życia.

Drugim ważnym elementem terapii jest wpływ na zespół metaboliczny, aw szczególności na insulinooporność. Spośród leków ukierunkowanych na jego korektę najlepiej zbadana jest metformina. Jednocześnie wykazano, że leczenie metforminą prowadzi do poprawy parametrów laboratoryjnych i morfologicznych aktywności zapalnej w wątrobie. W cukrzycy typu 2 stosuje się środki uwrażliwiające na insulinę, a metaanaliza nie wykazała żadnych korzyści z ich wpływu na insulinooporność.

Trzecim elementem terapii jest wykluczenie stosowania leków hepatotoksycznych oraz leków powodujących uszkodzenie wątroby (głównym podłożem morfologicznym tego uszkodzenia jest stłuszczenie wątroby i stłuszczeniowe zapalenie wątroby). W związku z tym ważne jest zbieranie historii leków i unikanie leków, które uszkadzają wątrobę.

Ponieważ zespół przerostu bakteryjnego (SIBO) odgrywa ważną rolę w powstawaniu stłuszczenia wątroby, musi być diagnozowany i korygowany (leki o działaniu przeciwbakteryjnym – najlepiej niewchłanialne; probiotyki; regulatory motoryki, protektory wątroby), a wybór terapii zależy od na początkową patologię, która tworzy SIBR.

Kwestia stosowania ochraniaczy na wątrobę nie jest dziś do końca poprawna. Są prace, które wykazują niską skuteczność, są prace, które wykazują wysoką skuteczność. Wydaje się, że ich zastosowanie nie uwzględnia stopnia zaawansowania NAFLD. Jeśli występują oznaki stłuszczeniowego zapalenia wątroby, zwłóknienia, marskości wątroby, wówczas ich stosowanie wydaje się uzasadnione. Chciałbym przedstawić dane analityczne, na podstawie których iw zależności od liczby czynników zaangażowanych w patogenezę NAFLD można wybrać hepatoprotektor (tab. 3).

Z przedstawionej tabeli wynika (wprowadzono najczęściej stosowane ochraniacze, w razie potrzeby można to rozszerzyć o inne ochraniacze), że preparaty kwasu ursodeoksycholowego (Ursosan) działają na maksymalną liczbę ogniw patogenetycznych uszkodzenia wątroby.

Chcielibyśmy przedstawić wyniki leczenia Ursosanem u pacjentów z NAFLD. Zbadano 30 pacjentów (15 z otyłością, 15 z SM; 20 kobiet i 10 mężczyzn; wiek od 30 do 65 lat (średnia wieku 45 ± 6,0 lat).

Kryteriami selekcji były: wzrost poziomu AST — 2-4 razy; ALT - 2-3 razy; BMI > 31,1 kg/m 2 u mężczyzn i BMI > 32,3 kg/m 2 u kobiet. Pacjenci otrzymywali Ursosan w dawce 13-15 mg/kg masy ciała na dobę; 15 pacjentów przez 2 miesiące, 15 pacjentów kontynuowało przyjmowanie leku do 6 miesięcy. Wyniki leczenia przedstawiono w tabeli. 4-6.

Kryteriami wykluczającymi były: wirusowy charakter choroby; współistniejąca patologia na etapie dekompensacji; przyjmowanie leków potencjalnie zdolnych do tworzenia (podtrzymywania) stłuszczenia wątroby.

Grupa 2 otrzymywała Ursosan w tej samej dawce przez 6 miesięcy (z prawidłowymi parametrami biochemicznymi). Jednocześnie apetyt się ustabilizował, masa ciała stopniowo spadała (1 kg/miesiąc). Według danych ultrasonograficznych struktura i wielkość wątroby nie uległy znaczącym zmianom, dynamika utrzymywała się wzdłuż „kolumny rozpadu” (tab. 6).

Zatem według naszych danych stosowanie protektorów wątroby u pacjentów z NAFLD w stadium stłuszczeniowego zapalenia wątroby jest skuteczne, co przekłada się na normalizację parametrów biochemicznych oraz zmniejszenie nacieku tłuszczowego w wątrobie (w badaniu ultrasonograficznym zmniejszenie „kolumny tłumienia” sygnału), co generalnie jest ważnym uzasadnieniem ich stosowania.

Literatura

1. Morrison Y.A. Metformina do odchudzania u dzieci i młodzieży przyjmujących leki psychotropowe // Am. Psychiatria Y. 2002.t. 159, s. 655-657.
2. Cyt. Cytat z: Shchekina M. I. Bezalkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby // Cous. Med. T. 11, nr 8, s. 37-39.
3. Isakow V.A. Statyny i wątroba: przyjaciele czy wrogowie // Gastroenterologia kliniczna i hepatologia. wydanie rosyjskie. t. 1, nr 5, 372-374.
4. Diche AM NaSH: od ławki do łóżka - lekcje z modeli aminalnych. Prezentacja na Sesji Falk Sympozjum 157, 2006.
5. Lindor KD Jn w imieniu grupy badawczej UDCA/NASH. Kwas ursodeoksycholowy w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby: wyniki randomizowanej, kontrolowanej placebo // próbnej gastroenterologii. 2003, 124 (Dodatek): A-708.
6. Drapkina O.M., Korneeva O.N. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby a ryzyko sercowo-naczyniowe: wpływ kobiet // Farmateka. 2010, nr 15, s. 28-33.
7. Szczekina MI Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby // Wady. Med. T. 11, nr 8, 37-39.
8. Bueverov A.O., Bogomolov P.O. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby: uzasadnienie terapii patogenetycznej // Perspektywy kliniczne gastroenterologii i hepatologii. 2000, nr 1, 3-8.
9. Saveliev V.S. Zaburzenia lipidowe to syndrom występujący w chirurgii. Materiały 8. sesji otwartej Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych. MS 56-57.
10. Carieiro de Mura M. Bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby // Kliniczne perspektywy gastroenterologii, hepatologia. 2001, nr 3, s. 12-15.
11. Augulo P. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby // New Engl. Y Med. 2002, tom. 346, s. 1221-1231.
12. Sokołow L.K., Minuszkin O.N. i inne Diagnostyka kliniczna i instrumentalna chorób narządów strefy wątrobowo-trzustkowo-dwunastniczej. M., 1987, s. 30-39.
13. Minuszkin O. N. Możliwości klinicznej i laboratoryjnej oceny włóknienia wątroby. W: Wybrane zagadnienia medycyny klinicznej. T III. M., 2005, s. 96-102.
14. Berram SR, Venter Y, Stewart RY Utrata masy ciała u oleskich kobiet ćwiczących v. edukacja dietetyczna // S. Afr. Med. Y. 1990, 78, 15-18.
15. hickman yg Umiarkowana utrata masy ciała i aktywność fizyczna u pacjenta z nadwagą i przewlekłą chorobą wątroby powodują poprawę aminoransferazy alaninowej, insuliny na czczo i jakości życia po spożyciu pokarmu // Gut. 2004, 53, 413-419.
16. Bugiańczyk E. i in. Randomizowana, kontrolowana próba merforminy w porównaniu z witaminą E lub zalecaną dietą w niealkoholowej stłuszczeniu wątroby // Am. G. gastroenterol. 2005, tom. 100, nr 5 b, t. 1082-1090.
17. Uygun A. i in. Metformina w leczeniu pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem stawów // Phormacol Ther. 2004, tom. 19, nr 5, s. 537-544.
18. Auglico F. i in. Leki poprawiające insulinooporność w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby i/lub alkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby // Cochrane Database Syst Rev. 2007. CD005166.

O. N. Minuszkin, doktor nauk medycznych, prof

FSBI UNMC Biuro Prezydenta Federacji Rosyjskiej, Moskwa

Współczesne koncepcje patogenezy niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby

Kosobyan EP, Smirnova OM

FGUEndokrynologiczne Centrum Badawcze, Moskwa (dyrektor - akademik Rosyjskiej Akademii Nauk i Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych I.I. Dedov)

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest powszechną przewlekłą chorobą wątroby charakteryzującą się nieprawidłowym gromadzeniem kropelek tłuszczu niezwiązanych ze spożywaniem alkoholu. NAFLD jest często składnikiem innych chorób, takich jak zespół metaboliczny, cukrzyca, otyłość i przyczynia się do występowania chorób sercowo-naczyniowych (CVD) w populacji.

Bezobjawowy przebieg choroby, trudności w jej rozpoznaniu, brak jednolitej koncepcji leczenia NAFLD to aktualne problemy, które wymagają pogłębionych badań i zasługują na baczną uwagę szerokiego grona specjalistów.

Słowa kluczowe: niealkoholowe stłuszczenie wątroby, marskość wątroby, lipidy, cytoliza, enzymy

Aktualne koncepcje patogenezy niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby

Kosobyan EP, Smirnova OM

Centrum Badań Endokrynologicznych w Moskwie

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) – częsta przewlekła choroba wątroby, charakteryzująca się patologicznym gromadzeniem się kropelek tłuszczu, niezwiązana z alkoholem. NAFLD jest często składową innych chorób, takich jak zespół metaboliczny, cukrzyca, otyłość i przyczynia się do rozpowszechnienia CVD w populacji.

Bezobjawowa choroba, trudność rozpoznania, brak jednolitej koncepcji leczenia NAFLD – aktualne zagadnienia, które wymagają bardziej pogłębionych badań i zasługują na uwagę szerokiego grona specjalistów.

Słowa kluczowe: niealkoholowe stłuszczenie wątroby, marskość wątroby, lipidy, cytoliza, enzymy

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest obecnie uznawana na całym świecie za powszechną przewlekłą chorobę wątroby, która może być również składową innych chorób, takich jak zespół metaboliczny (SM), cukrzyca (DM) i otyłość.

Po raz pierwszy Ludwig i in. w 1980 roku opublikowali dane z badania próbek biopsji wątroby z typowym obrazem morfologicznym alkoholowego zapalenia wątroby u pacjentów, bez wskazań na spożycie alkoholu w dawkach hepatotoksycznych i sformułowali pojęcie „niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby”.

Współczesna koncepcja NAFLD obejmuje spektrum zmian w wątrobie, w tym jej trzy główne postacie: stłuszczenie wątroby (SH), niealkoholowe (metaboliczne) stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) oraz marskość wątroby (jako następstwo postępującego NASH). Rzadko wynikiem NASH może być rak wątrobowokomórkowy.

ZhG (w literaturze stosowane są również określenia: stłuszczenie wątroby, stłuszczenie wątroby, stłuszczenie wątroby) jest chorobą lub zespołem spowodowanym stłuszczeniem komórek wątroby. Charakteryzuje się patologicznym - wewnątrz- i (lub) zewnątrzkomórkowym - odkładaniem się kropelek tłuszczu. Morfologicznym kryterium LH jest zawartość triglicerydów w wątrobie powyżej 5-10% suchej masy.

NASH – choroba charakteryzująca się wzrostem aktywności enzymów wątrobowych we krwi i zmianami morfologicznymi w wycinkach wątroby, podobnymi do zmian w alkoholowym zapaleniu wątroby – zwyrodnienie tłuszczowe (HD) z reakcją zapalną i włóknieniem; jednak pacjenci z NASH nie spożywają alkoholu w ilościach, które mogłyby spowodować uszkodzenie wątroby.

W ostatnich latach obserwuje się wzrost zainteresowania tym problemem, co wynika w szczególności ze wzrostu częstości występowania otyłości olbrzymiej wśród populacji krajów uprzemysłowionych i późniejszego wzrostu zachorowalności na NAFLD. Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mają największe ryzyko rozwoju NAFLD. Stwierdzono stały wzrost zachorowań.

Ze względu na fakt, że śmiertelność z powodu chorób układu krążenia (CVD) zajmuje 1. miejsce na świecie, NAFLD staje się jeszcze ważniejsza, ponieważ. ostatnie badania dostarczają mocnych dowodów na zwiększone ryzyko u tych pacjentów. Oczekuje się, że u większości z nich w dłuższej perspektywie rozwinie się CVD.

Prawdziwa częstość występowania NAFLD jest nieznana, jednak według ostatnich badań częstość występowania NAFLD i NASH w populacji ogólnej może sięgać odpowiednio 20-24 i 3%. Badania wykazały, że w chorobach związanych z insulinoopornością charakterystyczne zmiany w wątrobie wykrywa się w 74% przypadków.

Częstość występowania NAFLD jest wysoka u osób z insulinoopornością w chorobach takich jak otyłość, cukrzyca typu 2 (T2DM), dyslipidemia i stwardnienie rozsiane. Stwardnienie rozsiane i NAFLD zwykle współwystępują, a obecność stwardnienia rozsianego często przewiduje przyszły rozwój NAFLD. Tak więc za pomocą ultradźwięków wykrywa się tłuszczową hepatozę w DM2 w 50% i 75% przypadków. W jednym badaniu u 48% pacjentów, u których zdiagnozowano zespół metaboliczny, stwierdzono FH za pomocą ultradźwięków. W tym samym badaniu FH rozpoznano u 39% osób ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) 25 kg/m2 lub większym, u 41% pacjentów z rozpoznaną cukrzycą iu 32% pacjentów z dyslipidemią.

Jednak dokładne mechanizmy fibrogenezy wątroby nie zostały jeszcze wyjaśnione. Zwłóknienie stwierdza się u 20-37% pacjentów z NAFLD. U 20% z nich marskość rozwija się w ciągu 20 lat wraz z rozwojem niewydolności wątroby. Badania populacyjne sugerują, że 60-80% przypadków kryptogennej marskości wątroby to następstwa NASH.

Ustalono, że połączenie DM2 i NASH zwiększa ryzyko rozwoju marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego 2-2,5-krotnie (Blanev1 E. i in., 2007). Ponadto u pacjentów z NAFLD w połączeniu z cukrzycą i bez cukrzycy stwierdzono większą częstość występowania CVD niż u pacjentów bez NAFLD poza

zależności od otyłości i tradycyjnych czynników ryzyka CVD.

Patogeneza

Patogeneza NASH nie jest w pełni poznana. Głównymi składnikami lipidów wątrobowokomórkowych są triglicerydy (TG), których substratami do syntezy są kwasy tłuszczowe i glicerofosforan. Gromadzenie się kropelek tłuszczu w wątrobie może być skutkiem nadmiernego spożycia wolnych kwasów tłuszczowych w wątrobie lub zwiększonej ich syntezy przez samą wątrobę z acetylokoenzymu A, szczególnie przy nadmiarze tego ostatniego. Źródłami glicerofosforanu w hepatocytach są: a) glicerol, powstający podczas hydrolizy lipidów; b) glukoza, która podczas glikolizy zamienia się w kwas fosfatydowy, który wyzwala reakcje syntezy TG. Zatem produkcja TG w hepatocytach jest bezpośrednio zależna od zawartości w nim kwasów tłuszczowych, acetylokoenzymu A i glukozy. Jeśli tworzenie TG przeważa nad syntezą lipoprotein i wydzielaniem tych ostatnich z hepatocytu w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), w hepatocytach gromadzi się tłuszcz, co prowadzi do nasilenia procesów wolnorodnikowego lipidowania utlenianie z akumulacją produktów peroksydacji lipidów (LPO) i rozwojem martwicy komórek wątroby. Z kolei kumulacja produktów LPO bierze udział w metabolizmie tlenku azotu, czyli jego nadmiernym spożyciu, które nasila dysfunkcję śródbłonka, przyczynia się do progresji nadciśnienia tętniczego i rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Przedłużająca się hipertriglicerydemia w warunkach insulinooporności zaburza zależną od śródbłonka wazodylatację, powoduje stres oksydacyjny i jest najważniejszym czynnikiem ryzyka wczesnej miażdżycy.

Wysokokaloryczna dieta, siedzący tryb życia u osób predysponowanych genetycznie powoduje wyraźną hiperlipidemię poposiłkową, a także aktywację lipolizy i w efekcie nadmierne tworzenie wolnych kwasów tłuszczowych (WKT), co ma bezpośredni lipotoksyczny wpływ na β- komórki; stymuluje glikogenolizę w wątrobie. Nadmiar wolnych kwasów tłuszczowych i hiperlipidemia poposiłkowa są dodatkowymi predyktorami insulinooporności, hiperinsulinemii i miażdżycy.

Insulina jest stymulatorem karboksylazy acetylo-CoA (ACC) i syntetazy kwasów tłuszczowych (FAS) – głównych enzymów inicjujących lipogenezę de novo, prowadzącą do stłuszczenia wątroby. FFA mają toksyczność bezpośrednią i pośredniczoną przez LPO. Ich działanie prowadzi do hamowania K/NaATPazy, hamowania glikolizy, rozprzęgania fosforylacji oksydacyjnej i aktywacji szlaków PPAR-a do wykorzystania nadmiaru FFA. Wraz ze spadkiem właściwości ochronnych błony hepatocytów przed toksycznością FFA, bezpośrednio lub za pośrednictwem stresu oksydacyjnego dochodzi do uszkodzenia mitochondriów, apoptozy i martwicy hepatocytów. Wzajemne oddziaływanie stresu oksydacyjnego i cytokin pociąga za sobą zaburzenie funkcjonowania komórek gwiaździstych wątroby (HSC) – głównych producentów zewnątrzkomórkowej macierzy kolagenowej (ECM), prowadzi do zachwiania równowagi fibrogenezy-fibrolizy z aktywacją fibrogenezy. Produkty stresu oksydacyjnego mogą indukować syntezę ECM nawet przy braku znacznego uszkodzenia hepatocytów i stanu zapalnego. Z powodu powtarzających się uszkodzeń nagromadzenie włóknistej macierzy zewnątrzkomórkowej odzwierciedla niemożność skutecznej przebudowy i regeneracji. Bezpośrednio związane z procesem jest również naruszenie interakcji nabłonkowo-mezenchymalnej, które obserwuje się we wszystkich procesach proliferacyjnych.

procesy związane z uszkodzeniem cholangiocytów. W tym samym czasie proliferacja komórek wytwarzających macierz pozakomórkową i postęp fibrogenezy zachodzą wspólnie. Z klinicznego punktu widzenia procesy te mogą powodować powstawanie marskości wątroby.

Powszechnym modelem patogenezy NAFLD jest teoria „dwóch trafień”. Pierwszym ciosem jest rozwój ID, drugim - stłuszczeniowe zapalenie wątroby. Przy otyłości, zwłaszcza trzewnej, zwiększa się pobieranie WKT do wątroby i rozwija się stłuszczenie wątroby, które jest uważane za „pierwszy cios”. W stanach insulinooporności nasila się lipoliza w tkance tłuszczowej, nadmiar WKT przedostaje się do wątroby. W rezultacie gwałtownie wzrasta ilość kwasów tłuszczowych w cytoplazmie hepatocytów i dochodzi do zwyrodnienia tłuszczowego hepatocytów. Jednocześnie lub sekwencyjnie rozwija się stres oksydacyjny - „drugi cios” z powstaniem reakcji zapalnej i rozwojem stłuszczeniowego zapalenia wątroby.

Tkanka tłuszczowa trzewna, w przeciwieństwie do tkanki podskórnej, jest bogatsza w ukrwienie i unerwienie. Adipocyty trzewnej tkanki tłuszczowej, charakteryzujące się dużą wrażliwością na lipolityczne działanie katecholamin i małą wrażliwością na antylipolityczne działanie insuliny, wydzielają FFA bezpośrednio do żyły wrotnej. Wysokie stężenia FFA z jednej strony stają się substratem do tworzenia aterogennych lipoprotein, z drugiej uniemożliwiają wiązanie insuliny z hepatocytem, ​​co prowadzi do hiperinsulinemii i nasila insulinooporność. Insulinooporność przyczynia się do gromadzenia kwasów tłuszczowych w wątrobie. Dlatego NAFLD należy postrzegać jako dynamiczny proces, który zachodzi na skrzyżowaniu zmian obwodowych i metabolicznych w wątrobie, gdzie stłuszczenie wątroby i insulinooporność wzajemnie nasilają swoje działanie.

Insulina zajmuje wiodącą pozycję w regulacji lipolizy i separacji mitochondrialnego |3-oksydacji oraz syntezie cholesterolu VLDL w hepatocytach. Insulinooporność odgrywa fundamentalną rolę w patogenezie NAFLD. Stanowiło to warunek wstępny do zbadania związku insulinooporności z kompensacyjną hiperinsulinemią i NAFLD.

Różne mediatory (FFA, czynnik martwicy nowotworów-a (TNF-a), adiponektyna itp.) są aktywnie wydzielane w tkance tłuszczowej i regulują wrażliwość receptorów insulinowych, a także biorą udział w aterogenezie, co zwiększa ryzyko CVD.

Magazynowanie energii w wątrobie następuje poprzez odkładanie TG przy udziale apoproteiny B-100 (Apo-B100), która wiąże się z białkowym mikrosomalnym transporterem triglicerydów (MTT) i prowadzi do powstania puli zawierającej TG, przechodząc do VLDL.

Insulina zapobiega niszczeniu Apo-B100 oraz stymuluje swoisty czynnik adipocytów 8EBP-1C (czynnik determinacji i różnicowania adipocytów (ADD-1). Przy długotrwałym dodatnim bilansie energetycznym insulina zwiększa swoją ekspresję; dzięki nadmiarowi tłuszczów kwasów aktywuje się system PPAYA-y.Te dwa systemy zwiększają ekspresję kluczowych enzymów zaangażowanych w magazynowanie tłuszczu.Każda komórka tłuszczowa powiększa się i magazynuje więcej tłuszczu.Aktywacja tych systemów jest również bodźcem do różnicowania preadipocytów w nowe adipocyty. Tym samym długotrwały dodatni bilans energetyczny może prowadzić zarówno do wzrostu wielkości adipocytów (hipertrofia), jak i do wzrostu ich liczby (hiperplazja).

Stwierdzono, że otyłość ma stymulujący wpływ na układ endokannabinoidowy, powodując hiperaktywację receptorów CL1, w szczególności poprzez nadekspresję agonisty receptora kanabinoidowego, anandamidu, który działa

mutuje receptor Cbl, co prowadzi do nadekspresji SREBP-1C, a tym samym zwiększonej lipogenezy i fibrogenezy w wątrobie de novo. Układ endokannabinoidowy indukuje lipolizę obwodową poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej i hamowanie produkcji adiponektyny.

Adiponektyna jest hormonem tkanki tłuszczowej, który jest uczulaczem na insulinę i czynnikiem przeciwmiażdżycowym. Stwierdzono, że u osób otyłych jego poziom jest obniżony. Adiponektyna zapobiega zjawiskom apoptozy i martwicy hepatocytów poprzez zmniejszenie produkcji TNF-α oraz indukcję aktywności PPAR-α.

Adiponektyna inaktywuje AKK i FFA, ale aktywuje wątrobową palmitoilotransferazę karnitynową (KPP-I), która bierze udział w syntezie kwasów tłuszczowych EPP-I, zlokalizowany na wewnętrznej powierzchni błony zewnętrznej mitochondriów, jest enzymem ograniczającym szybkość etap transportu kwasów tłuszczowych Na aktywność tego enzymu ma również wpływ poziom malonylu-&A. Wraz ze spożyciem węglowodanów wzrasta stężenie malonylo-CoA wewnątrz komórki, a to hamuje aktywność EPP-! i przełącza metabolizm na syntezę kwasów tłuszczowych i trójglicerydów.

Antagonistą adiponektyny jest leptyna, kolejna cytokina tkanki tłuszczowej. Jest niezbędny do aktywacji 3KO i rozwoju zwłóknienia.

SREBP-1C jest również aktywowany przez wątrobowy receptor LXR-α, który działa jako czujnik cholesterolu aktywowany w odpowiedzi na zwiększone poziomy cholesterolu wewnątrzkomórkowego w hepatocytach i innych typach komórek. Indukuje transkrypcję AKK, FFA i SREBP-1C poprzez receptor retinoidowy X-a (RXR-a), jak również transkrypcję wątrobowego genu SCD-1 odpowiedzialnego za produkcję kwasów tłuszczowych.

Wykazano, że RXR-a pośredniczy w aktywności transkrypcyjnej PPAR-a, który jest wrażliwy na kwasy.

receptor jądrowy w wątrobie. Jej aktywacja zwiększa dostępność kwasów tłuszczowych do utleniania, co prowadzi do znacznego obniżenia ich zawartości w wątrobie. Zastosowanie egzogennych agonistów PPAR-α zapobiega NAFLD u otyłych myszy i sprzyja jej regresji w eksperymentalnych modelach NAFLD.

Wiadomo, że pacjenci z NAFLD mają obniżony poziom greliny, hormonu produkowanego w żołądku i dwunastnicy, który jest centralnym stymulatorem apetytu. Grelina indukuje ekspresję ACC i FA. Sugeruje się, że poziom greliny może być predyktorem FH u niedożywionych pacjentów.

U osób otyłych stężenie TNF-a w surowicy jest podwyższone.

TNF-a aktywuje białko stymulujące ochronne reakcje zapalne - inhibitor kappa-kinazy-beta (1KK|3) w adipocytach i hepatocytach, co prowadzi do naruszenia wiązania insuliny z receptorem. Wpływ TNF-a na receptor insulinowy typu 1 (IRS-1) przejawia się w jego fosforylacji, w wyniku czego zmniejsza się jego powinowactwo do insuliny, zmniejsza się ilość specjalnego białka transportowego GLUT4, które zapewnia wejście glukozy do komórki, zmniejsza się, co wyraża się w postaci zmniejszenia wychwytu i wykorzystania komórek glukozy, wzrostu hiperglikemii, co prowadzi do uszkodzenia śródbłonka naczyniowego i powstania DM2. Komórki mięśni gładkich i śródbłonka ściany naczynia pod wpływem TNF-α zwiększają produkcję monocytarnego białka chemotaktycznego-1 (MCP-1), które odgrywa wiodącą rolę w patogenezie miażdżycy.

Warto zauważyć, że cytokiny są jednym z głównych stymulatorów regeneracji wątroby. Wiadomo, że TNF-a może zainicjować martwicę wątroby, ale normalnie

Hipertrofia, hiperplazja i uszkodzenie tkanki tłuszczowej

t Cytokiny przeciwzapalne t FFA

Insulinooporność

t Insulinooporność t Cytokiny przeciwzapalne

Zwyrodnienie tłuszczowe NASH Marskość wątroby

zapalenie

lipotoksyczność

t CRP, MSR-1 t Fibrynogen t PAI-1

Stres oksydacyjny (LPO, NO) VLDL-TG, LDL i HDL

Hiperglikemia

Hiperlipidemia poposiłkowa Insulinooporność

Ryż. 1. Schemat patogenezy NAFLD

Tabela 1

Choroby układu krążenia

Zagrożenia kardiometaboliczne Główne objawy i objawy

Otyłość trzewna Insulinooporność Aterogenna dyslipidemia (|TG, |HDL, LDL, TC) Zaburzenia metabolizmu węglowodanów (IGT, DM) Zaburzenia fibrynolizy (tPAM, fibrynogen) Stany zapalne (^ CRP) Cytokiny prozapalne (|TNF-a, | MCP-1) PCOS (4SHBG, | wolny testosteron) NAFLD Zmniejszone zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń tętnicy ramiennej Zwiększona grubość kompleksu intima-media tętnicy szyjnej Transformacja zakrzepowa ściany naczynia Zaburzenia hemostazy Miażdżyca / IHD Nadciśnienie tętnicze Wczesna lewa komora dysfunkcja Dyslipidemia Hiperandrogenizm

Tabela 2

syndrom metabliczny

Czynnik ryzyka Główne objawy i objawy

Obwód brzucha: otyłość brzuszno-trzewna

mężczyźni (>102 cm) Insulinooporność i hiperinsulinemia

kobiety (>88 cm) Dyslipidemia

Trójglicerydy: nadciśnienie tętnicze

>= 1,7 mmol/l Upośledzona tolerancja glukozy / T2DM

Lipoproteiny o dużej gęstości: wczesna miażdżyca tętnic / CAD

mężczyźni (<1,2 ммоль/л) Нарушения гемостаза

kobiety (<1,0 ммоль/л) Гиперурикемия и подагра

Ciśnienie krwi: mikroalbuminuria

>=130/85 mmHg Hiperandrogenizm

Stężenie glukozy na czczo:

>=5,5 mmol/l

martwica nie występuje w małych hepatocytach, ponieważ Geny docelowe TNF-α są zwykle wyrażane w minimalnym stopniu. Stężenia TNF-α w surowicy nie są takie same u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby i NASH i są zwykle wyższe u pacjentów z NASH, chociaż różnica nie zawsze jest istotna statystycznie.

Interleukina-6 (IL-6) odgrywa szczególną rolę jako „czynnik aktywujący hepatocyty”. IL-6 może indukować syntezę wielu białek ostrej fazy, takich jak fibrynogen i białko C-reaktywne (CRP), których wzrost jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka CVD.

Powstające podczas stresu oksydacyjnego związki wolnorodnikowe (O2- i OMOO-) aktywują powstawanie jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-kB w tkance tłuszczowej. Ta ostatnia poprzez zwiększenie ekspresji cytokin (TNF-a, IL-1|3) pośredniczy w mechanizmach promujących zakrzepową transformację ściany naczynia. Co ciekawe, oprócz białek prozapalnych adipocyty wyrażają również dla nich receptory, dlatego adipocyty są zarówno źródłem, jak i celem tego sygnału zapalnego.

Przewlekłemu zapaleniu wątroby towarzyszy zwiększona produkcja transformującego czynnika wzrostu beta-1 (TGF-|31) przez komórki Kupffera i komórki zapalne. TGF-|31 jest wielofunkcyjną cytokiną iw przewlekłych chorobach wątroby jest czynnikiem sprawczym zwłóknienia wątroby poprzez aktywację HSC.

Angiotensyna II (AT11) odgrywa pewną rolę w progresji NASH. Stwierdzono, że promując proliferację miofibroblastów, migrację komórek, syntezę kolagenu i cytokin prozapalnych, aktywuje procesy fibrogenezy w wątrobie, nasila insulinooporność, stres oksydacyjny i przeładowanie wątroby żelazem. W jednym z badań wykazano, że ekspresję receptorów AT11 typu 1 w NASH obserwowano nie tylko u gładkich

mięśniowych, ale także w aktywowanych komórkach gwiaździstych i komórkach miąższowych wątroby, chociaż ich ogólna ekspresja była zmniejszona. Liczba receptorów AT11 typu 1 korelowała z ciężkością nadciśnienia wrotnego. W przypadku marskości wątroby zwiększa się ekspresja enzymu konwertującego angiotensynę i chimazy.

W warunkach hiperglikemii, hiperinsulinemii i hipertriglicerydemii ekspresja genu inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PA1-1) w hodowli ludzkich komórek mięśni gładkich, tkanki tłuszczowej i wątroby wzrasta. PA1-1 hamuje aktywatory plazminogenu tkankowego i urokinazy, odgrywa ważną rolę w predysponowaniu do chorób sercowo-naczyniowych. Wzrost zawartości PA1-1 we krwi obserwuje się w DM, otyłości i NAFLD, które charakteryzują się insulinoopornością i hiperinsulinemią, a także w nadciśnieniu tętniczym (ryc. 1).

Warto zauważyć, że NAFLD może wiązać się z nieotyłą opornością na insulinę u osób bez DM, co oznacza, że ​​jeśli rozwinie się u osób z prawidłową masą ciała, może być predyktorem wczesnych zaburzeń i chorób metabolicznych.

U pacjentów z NAFLD stwierdzono zmniejszenie zależnego od śródbłonka wazodylatacji tętnicy ramiennej oraz zwiększenie grubości kompleksu intima-media (IMC) tętnicy szyjnej, markerów wczesnej miażdżycy. Udowodniono, że wartość IMT poniżej 0,86 mm wiąże się z niskim ryzykiem CVD, a powyżej 1,1 z wysokim. U pacjentów z NAFLD jego wartość wynosi średnio 1,14 mm. Jednocześnie zmniejszenie zależnego od śródbłonka wazodylatacji tętnicy ramiennej koreluje ze stopniem zmian morfologicznych w wątrobie, niezależnie od płci, wieku, insulinooporności i innych składowych SM. Ponadto pacjenci z NAFLD bez otyłości, nadciśnienia tętniczego i cukrzycy mają echokardiograficzne dowody wczesnej dysfunkcji lewej komory.

Na podstawie wielu badań ustalono, że wzrost poziomu enzymów wątrobowych w surowicy krwi, charakteryzujący się

Jeśli chodzi o NAFLD, zwiastuje zwiększone ryzyko CVD, niezależnie od tradycyjnych czynników ryzyka i składowych SM. Tak więc samą NAFLD można uznać za niezależny czynnik ryzyka CVD, obok innych dobrze znanych (tab. 1).

Stwierdzonymi czynnikami ryzyka rozwoju CVD są prawie wszystkie składowe SM, a ich połączenie znacznie przyspiesza ich rozwój (tab. 2).

Jak wspomniano powyżej, NAFLD może występować zarówno jako odrębna jednostka chorobowa, jak i składowa innych chorób związanych z insulinoopornością (SM, otyłość, T2DM). Choroby te mają wspólne czynniki patogenetyczne, które determinują ich rozwój i progresję, dlatego mogą się łączyć i wzmacniać wzajemny rozwój (ryc. 2).

Diagnostyka

Główną cechą NAFLD i NASH jest bezobjawowość. Najczęściej choroba jest wykrywana przypadkowo – na podstawie badań laboratoryjnych lub instrumentalnych wykonywanych u pacjentów z SM.

Objawy NASH są niespecyficzne i odzwierciedlają sam fakt uszkodzenia wątroby, ale nie korelują z jego ciężkością. Cechą charakterystyczną jest zespół astenowegetatywny, który występuje u ponad połowy pacjentów z NASH; rzadziej występuje niepowiązany dyskomfort w prawym górnym kwadrancie brzucha. Pojawienie się dolegliwości świądu, jadłowstrętu, zespołu dyspeptycznego wraz z rozwojem żółtaczki i zespołem objawów nadciśnienia wrotnego świadczy o zaawansowanym stadium NASH.

Poszukiwanie diagnostyczne przeprowadza się w związku z rozpoznaniem u pacjenta następujących objawów:

Bezobjawowy wzrost poziomu aminotransferaz;

niewyjaśnione istnienie uporczywej hepatomegalii;

Hepatomegalia w badaniu radiologicznym;

Wykluczenie wszystkich innych przyczyn prowadzących do hepatomega-

Często wzrost aktywności aminotransferaz lub przetrwałą „bezobjawową” hepatomegalię stwierdza się u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub z upośledzoną tolerancją glukozy (30-50%), z kamicą żółciową (10-15%), u osób otrzymujących lipidy terapia obniżająca (5-13%) . Rzadko u pacjentów z NASH występują objawy przewlekłej choroby wątroby, takie jak teleangiektazje i rumień dłoni. Objawy NAFLD występują u 10-15% osób bez klinicznych objawów SM.

Postawienie tego rozpoznania jest dość trudne ze względu na konieczność wykluczenia wszystkich innych przyczyn powodujących cytolizę, stłuszczenie makropęcherzykowe oraz zmiany zapalno-destrukcyjne w wątrobie. Należy wykluczyć wtórny charakter uszkodzenia wątroby (tab. 3).

Konieczne jest również wykluczenie alkoholowego uszkodzenia wątroby. Kryterium jest ilość wypijanego dziennie alkoholu.

Dzienne spożycie alkoholu: do 30 g dla mężczyzn i do 20 g dla kobiet:

350 ml piwa;

120 ml wina;

45 ml mocnych napojów.

W badaniu stwierdza się otyłość (BMI >30 kg/m2) lub nadwagę skorelowaną ze stopniem stłuszczenia wątroby u 30-100% pacjentów. Spadek masy mięśniowej występuje u 15-30% pacjentów, ale jest trudny do zdiagnozowania ze względu na otyłość.

Biochemiczne objawy NAFLD obejmują wskaźniki zespołów cytolizy (podwyższony poziom aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST))

insulinooporność

syndrom metabliczny

Ryż. 2. Związek NAFLD z innymi chorobami

Tabela 3

Przyczyny wtórnego uszkodzenia wątroby

Leczniczy

narkotyki

Amiodaron Glikokortykosteroidy Syntetyczne estrogeny Blokery kanałów wapniowych (Diltiazem) Leki cytotoksyczne/cytostatyczne (Metotreksat, Ozacytydyna, Azaurydyna, L-asparaginaza)

Tamoksyfen Kokaina Aspiryna Tetracyklina Hydralazyna Kwas walproinowy Maleinian perheksyliny Leki przeciwwirusowe Antybiotyki

(tetracyklina, puromycyna, bleomycyna) Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Odżywczy

Całkowite żywienie pozajelitowe Na czczo

Szybka utrata masy ciała Dieta niskobiałkowa

Chirurgiczny

interwencja

Gastroplastyka Przetoka jelitowo-jelitowa Rozległa resekcja jelita czczego Założenie stomii żółciowo-trzustkowej

metaboliczne lub genetyczne

choroba Wolmana

Choroba Webera-Christiana

Regionalna lipodystrofia

Tyrozynemia

Abetolipoproteinemia

Odkładanie estrów cholesterolu

Ostra „stłuszczona wątroba” w czasie ciąży

egzogenny

hepatotoksyny

Rozpuszczalniki organiczne Rozpuszczalniki olejowe Fosfor Trujące grzyby Zewnętrzne hepatotoksyny

Zespół przerostu bakteryjnego jelita cienkiego Zespół złego wchłaniania Choroba zapalna jelit Uchyłek jelita cienkiego z zakażeniem

i cholestazę (podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (AP), transpeptydazy y-glutamylowej (GGTP), bilirubiny bezpośredniej, cholesterolu).

Istnieją predyktory sugerujące wysokie ryzyko progresji NAFLD wraz z rozwojem stłuszczeniowego zapalenia wątroby i zwłóknienia, które ustalono podczas statystycznego przetwarzania wyników dużej liczby obserwacji.

Obejmują one:

Wiek powyżej 45 lat;

Kobieta;

BMI powyżej 28 kg/m2;

Dwukrotny lub większy wzrost aktywności ALT;

Poziom TG jest większy niż 1,7 mmol / l;

Obecność nadciśnienia tętniczego;

Indeks IR (NOMA-Sh) powyżej 5.

Stwierdzenie więcej niż dwóch kryteriów wskazuje na wysokie ryzyko zwłóknienia wątroby. Badana jest rola dziedzicznych predyspozycji. Wiadomo, że czynniki genetyczne (wady β-oksydacji, zmiany w strukturze mitochondrialnego DNA, obecność określonych loci antygenowych układu HLA) mogą również predeterminować postępujący przebieg NAFLD. Według niektórych doniesień heterozygoty dla C282Y są częstsze wśród pacjentów z NASH.

W badaniu laboratoryjnym NAFLD charakteryzuje się następującymi zmianami:

Wzrost aktywności aminotransferaz ALT i AST jest nie większy niż cztery do pięciu razy, wskaźnik AST / ALT wynosi nie więcej niż 1, aktywność ALT jest częściej zwiększona;

Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej i GGTP; zwykle nie więcej niż do 2 norm;

Hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia;

hiperglikemia (IGT lub T2DM);

Hipoalbuminemia, zwiększone stężenie bilirubiny, małopłytkowość, wydłużony czas protrombinowy u pacjentów z zaawansowaną NAFLD. Niewydolność wątroby rozwija się tylko

w powstawaniu marskości wątroby, natomiast hipoalbuminemia w NASH występuje u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Przed rozwojem hipersplenizmu w marskości wątroby zaburzenia hematologiczne nie są typowe dla NASH. U 10-25% pacjentów wykrywa się hipergammaglobulinemię i przeciwciała przeciwjądrowe, których znaczenie jest niejasne.

Należy zaznaczyć, że u pacjentów z NAFLD z potwierdzoną histologicznie ID bez stanu zapalnego i uszkodzenia hepatocytów praktycznie nie występują kliniczne i laboratoryjne objawy choroby wątroby.

Główną różnicą między FH i NASH dostępną w praktyce klinicznej może być ciężkość biochemicznego zespołu cytolizy. Analizując dane laboratoryjne uzyskane w poradniach specjalistycznych, cytolizę stwierdza się u 50-90% pacjentów z NASH. Częściej aktywność ALT jest wyższa niż AST, ale czasami, zwłaszcza u pacjentów z transformacją do marskości wątroby, dominuje aktywność AST. W przeciwieństwie do zmian w wątrobie o innym charakterze, cytoliza w NASH jest stała, chociaż możliwe są wahania poziomu ALT. Stopień hipertransaminazemii nie koreluje z ciężkością stłuszczenia i zwłóknienia wątroby.

Według niektórych badań poziom ALT wraz z innymi czynnikami metabolicznymi jest wskaźnikiem insulinooporności. Sugeruje to możliwość wykorzystania tego wskaźnika jako dodatkowego markera u pacjentów z insulinoopornością. Jednocześnie, według niektórych badań, niski poziom ALT w surowicy w połączeniu z wysokim BMI może wskazywać na prawdopodobną obecność ciężkiego zwłóknienia w NASH.

Tabela 4

Ogólna charakterystyka NAFLD

(według badania histologicznego)

Umiarkowane picie

(do 30 g dla mężczyzn i do 20 g dla kobiet)

Brak dowodów na wtórne uszkodzenie wątroby

Częstość występowania w populacji 20-24%

(głównie jako składnik SM)

Cechy histologiczne NASH

Najczęstsza przyczyna podwyższonej aktywności aminotransferaz wątrobowych

Tak więc istnieje wiele objawów charakterystycznych dla tej choroby (tabela 4).

Należy jednak zaznaczyć, że brak zmian parametrów laboratoryjnych charakteryzujących stan czynnościowy wątroby (ALT, AST, ALP, GGTP) nie wyklucza obecności procesu zapalno-destrukcyjnego i włóknienia.

NASH charakteryzuje się apoptozą hepatocytów, aw późniejszych stadiach choroby aktywowane kaspazy (zwłaszcza kaspazy-3 i kaspazy-7) rozszczepiają białko filamentów wątrobowych cytokeratynę-18 (CK-18). Według jednego z badań pomiar liczby fragmentów CK-18 pozwala odróżnić NASH od stłuszczenia lub prawidłowej tkanki wątroby. Zatem poziom liczby fragmentów CK-18 większy niż 395 U/l może wskazywać na obecność NASH. Swoistość i czułość metody wynosi odpowiednio 99,9% i 85,7%. Wykrycie zwiększonej aktywności kaspazy we krwi jest silnym i niezależnym predyktorem NASH, ponadto stopień apoptozy koreluje z ciężkością stłuszczeniowego zapalenia wątroby i stopniem włóknienia. Przeciwciała przeciwko fragmentom CK-18 utworzonym przez kaspazy są wskaźnikiem wczesnej apoptozy komórek. Ta nieinwazyjna metoda diagnostyki różnicowej może pomóc lekarzom praktykom w selekcji pacjentów do biopsji wątroby, a także w określeniu histologicznego zaawansowania choroby u pacjentów z NAFLD, w ocenie progresji choroby i odpowiedzi na leczenie.

„Złotym standardem” w diagnostyce i określaniu stopnia zaawansowania NAFLD jest nadal biopsja punkcyjna wątroby.

Ponieważ podstawowe testy wątrobowe stosowane w praktyce klinicznej nie są swoiste i nie zawsze korelują ze zmianami histologicznymi (uszkodzenie, stan zapalny, zwłóknienie), biopsja wątroby, a raczej jej odpowiednia ocena, ma kluczowe znaczenie dla rozpoznania NASH i określenia skuteczności leczenia interwencja.

Obowiązkowymi wskazaniami do biopsji są:

Wiek powyżej 45 lat i przewlekła cytoliza o nieznanej etiologii;

Połączenie przewlekłej cytolizy o nieznanej etiologii, z co najmniej dwoma objawami SM, niezależnie od wieku.

Biopsja wątroby nie jest wskazana w przypadkach, gdy poziom aminotransferaz w surowicy jest prawidłowy.

Badanie morfologiczne pozwala określić stopień aktywności NASH oraz stopień zaawansowania włóknienia wątroby. Klasyfikacja Brunta E. (2002) umożliwia najdokładniejszą weryfikację NAFLD i różnicowanie NASH z innymi rozlanymi zmianami w wątrobie, w tym ciężkim alkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (tab. 5).

Istnieje klasyfikacja Brunta E. (1999, 2001), która umożliwia ocenę stopnia stłuszczenia, aktywności zapalenia oraz stopnia zaawansowania włóknienia wątroby na podstawie nasilenia niektórych cech morfologicznych, co ma duże znaczenie dla postawienie diagnozy przez lekarza praktyka (tab. 6, 7).

Tabela H

Kryteria morfologiczne NAFLD

„Oznaki konieczne” (składowe I rzędu) Stłuszczenie (duże i małe krople) z maksimum w III strefie gronka Mieszane, łagodne zapalenie zrazikowe Rozsiany naciek przez neutrofile i komórki jednojądrzaste Dystrofia balonowa hepatocytów, bardziej wyraźna w hepatocytach 3 strefy z oznakami nacieku tłuszczowego

Cechy „zwykle obecne, ale nie wymagane” (komponenty drugiego rzędu) Zwłóknienie okołozatokowe w strefie 3 gronias Glikogenoza jąder w strefie 1 Lipogranuloma w zrazikach Ciała kwasochłonne lub globulki RAB-dodatnie w komórkach Kupffera Torbiele tłuszczowe

„Może być obecny, ale nie jest wymagany do rozpoznania” (komponenty trzeciego rzędu) Złogi żelaza w strefie 1 hepatocytów lub rozproszone wzdłuż zatok Megamitochondria w hepatocytach Ciała Mallory'ego w hepatocytach z dystrofią balonowatą głównie w strefie 3 groniastej (w strefie 1 w T2DM lub jako w wyniku przyjmowania amiodaronu)

Tabela B

działalność NSZ

Stopień stłuszczenia Dystrofia balonowa Zapalenie

1 (łagodny NASH) 33-66%; duża kropla minimalna, w 3. strefie groniaka zrazikowego - rozproszony lub minimalny naciek leukocytów polimorfojądrowych (PMNL) i wrota komórek jednojądrzastych - brak lub minimalny

2 (umiarkowany NASH) 33-66%; duże i małe krople umiarkowane, w 3. strefie groniaka zrazikowego - umiarkowane naciekanie PMNL i komórek jednojądrzastych * wrota - brak lub niewielkie, umiarkowane

S (ciężki NASH) >66% (strefa 3 lub panacinar); w 3 strefie gronka dominuje duża i mała kropla, reprezentowana jest zrazikowa panacina - wyraźny rozsiany naciek PMNL i komórek jednojądrzastych ** portal - miękki, umiarkowany, nie bardziej aktywny niż zrazikowy

*może nie być związane z balonowaniem hepatocytów i/lub zwłóknieniem okołokomórkowym; ** maksymalna ekspresja w 3. strefie groniaka wraz z dystrofią balonową i włóknieniem okołozatokowym.

Tabela 7

Etapy zwłóknienia wątroby w NASH

Stopień 1 Zwłóknienie okołozakrzepowe / okołokomórkowe w 3. strefie gronka, ogniskowe lub rozległe

Etap 2 Etap 1 + ogniskowe lub rozległe zwłóknienie okołowrotne

Stopień 3 Zwłóknienie mostkowe, ogniskowe lub rozległe

4. stopień Marskość wątroby

W oparciu o istniejącą klasyfikację opracowano i zaproponowano ocenę aktywności NAFLD (NAS), która jest kompleksową oceną zmian morfologicznych w punktach i łączy w sobie kryteria takie jak stłuszczenie (0-3), zapalenie zrazikowe (0-2) i balonowanie hepatocytów degeneracja (0-2). Wynik poniżej 3 wyklucza NASH, a powyżej 5 wskazuje, że pacjent ma stłuszczeniowe zapalenie wątroby. Taka skala jest również niezbędna do oceny dynamiki NAFLD.

U pacjentów bezobjawowych, z nieprawidłowymi wynikami badań czynnościowych wątroby i badaniem histologicznym tkanki wątroby, ultrasonografia może być niedrogą i wiarygodną metodą rozpoznania stłuszczenia wątroby, zwłaszcza jeśli pacjent ma jeden lub więcej czynników ryzyka rozwoju NASH, a także umożliwia monitorowanie choroby dynamika.

Istnieją cztery główne objawy ultrasonograficzne stłuszczenia wątroby:

Tłumienie echa dystalnego;

Rozlana hiperechogeniczność miąższu wątroby („jasna wątroba”);

Zwiększona echogeniczność wątroby w porównaniu z nerkami;

Nieostrość układu naczyniowego.

Czasami jednak zmiany w USG mogą być trudne do odróżnienia od zwłóknienia, a nawet marskości wątroby. W niektórych przypadkach obrazowanie metodą komputerową i rezonansem magnetycznym może ujawnić nacieki tłuszczowe w wątrobie.

Oceniono możliwości tomografii komputerowej (CT) i rezonansu magnetycznego (MRI) w ocenie stopnia stłuszczenia wątroby. Wyniki tomografii komputerowej porównano z wynikami badania histologicznego wątroby. Z uzyskanych danych wynika, że ​​czułość i swoistość CT bez kontrastu w wykrywaniu stłuszczenia wątroby wyniosła odpowiednio 33 i 100%, CT z kontrastem odpowiednio 50 i 83%, a MRI odpowiednio 88 i 63%.

Wiadomo, że u większości chorych NAFLD charakteryzuje się długim, stabilnym przebiegiem bezobjawowym. Dlatego też, zgodnie z nowoczesnymi koncepcjami, specjalna farmakoterapia jest wskazana tylko u pacjentów z postępującym przebiegiem tej choroby lub dużym ryzykiem jej progresji. Otyłość, DM2, hiperlipidemia to główne stany związane z rozwojem NAFLD.

Tabela 8

Farmakoterapia

Leki hipolipemizujące Atorwastatyna Klofibrat Bezafibrat Gemfibrozil Lipopharm, Lipostabil Probukol Orlistat

Cholagogue Hofitol

Hepatoprotektory Kwas ursodeoksycholowy Metadoksyna Selimaryna, sylibinina

Uczulacze insuliny Biguanidy Glitazony

Enzymy Betaina

Przeciwutleniacze N-acetylocysteina a-tokoferol (witamina E) Kwas a-liponowy (tioktowy) p-karoten Lecytyna Selen S-adenozyna Metionina

Środki rozszerzające naczynia krwionośne Pentoksyfilina

Antagoniści receptora AT11 Losarran

Środki przeciwdrobnoustrojowe Metronidazol Nifuroksazyd Ryfaksymina Polimyksyna B

Prebiotyki, probiotyki, eubiotyki Laktuloza (Duphalac) Eubicor

Hormony Grelina

Dlatego leczenie i/lub zapobieganie tym schorzeniom powinno prowadzić do poprawy stanu wątroby (tab. 8).

Warunkiem koniecznym do wyeliminowania głównego czynnika patogenetycznego NAFLD – insulinooporności są również działania zmierzające do utraty wagi: zmiana stylu życia, niskokaloryczne odżywianie, zwiększona aktywność fizyczna.

Dla osób z nadwagą i otyłością realistycznym celem jest redukcja masy ciała o około 7-10% w ciągu 6-12 miesięcy. Odchudzanie należy łączyć z aktywnością fizyczną o umiarkowanej intensywności przez co najmniej 30 minut dziennie. Regularna aktywność mięśni prowadzi do zmian metabolicznych, które zmniejszają oporność na insulinę. Liczne dane dotyczące wpływu odchudzania na stan wątroby są bardzo sprzeczne. Wykazano, że szybka utrata masy ciała w naturalny sposób prowadzi do wzrostu aktywności zapalnej i progresji zwłóknienia. Jednocześnie jej spadek o 11-20 kg/rok korzystnie wpływa na nasilenie stłuszczenia i stanu zapalnego, stopień włóknienia wątroby. Za bezpieczną utratę wagi uważa się do 1600 g tygodniowo dla dorosłych i do 500 g tygodniowo dla dzieci, osiąganą przy dziennym spożyciu kalorii na poziomie 25 kcal/kg i energicznych ćwiczeniach lub stosowaniu orlistatu, inhibitora lipazy jelitowej. Jednocześnie na tle normalizacji parametrów biochemicznych wątroby następuje znaczny spadek stłuszczenia, stanu zapalnego, uszkodzenia i zwłóknienia wątroby.

Należy zauważyć, że aktywność aminotransferaz na tle głodu i szybkiej utraty wagi często spada lub nawet wraca do normy, ale histologicznie następuje gwałtowne pogorszenie (martwica centralna, zapalenie wrotne, zwłóknienie okołokomórkowe) wątroby, z wyjątkiem z

być, stopień ZhD. Operacja zespolenia jelita czczego i krętniczego, która wcześniej była stosowana w celu zmniejszenia masy ciała, co doprowadziło do jej gwałtownego spadku, obecnie nie jest wykonywana ze względu na duże ryzyko rozwoju NASH. Operacja opaski żołądkowej, która jest obecnie szeroko stosowana, pozwala pacjentom na powolną (2,7-4,5 kg/miesiąc) utratę masy ciała, zapobiegając rozwojowi NASH.

Na szczególną uwagę zasługuje rozważenie podejść do leczenia NAFLD związanego z T2DM. Oczywiście stosowanie leków wpływających na insulinooporność może prowadzić do poprawy przebiegu NAFLD.

Działanie biguanidów polega na zmniejszeniu glukoneogenezy i syntezy lipidów w wątrobie, realizowanej poprzez aktywację wątrobowej kinazy białkowej zależnej od cAMP, co prowadzi do zmniejszenia syntezy triglicerydów z kwasów tłuszczowych i mitochondrialnej β-oksydacji. Ponadto biguanidy hamują ekspresję TNF-α w wątrobie i indukowane przez tę cytokiny mechanizmy prowadzące do stłuszczenia, a także ekspresję SREBP-1 w hepatocytach.

Głównym mechanizmem działania metforminy na wzrost fibrynolizy jest obniżenie poziomu PAI-1, które występuje u pacjentów z cukrzycą typu 2, niezależnie od jej dawki. Oprócz zmniejszania PAI-1, metformina zmniejsza również proliferację komórek mięśni gładkich w ścianie naczynia in vitro oraz tempo aterogenezy u zwierząt.

Przeprowadzono badania porównujące skuteczność metforminy i terapii dietetycznej. Badaniem objęto 20 pacjentów (bez cukrzycy i otyłości). Oceniano czynność wątroby oraz poziom insuliny i insulinooporność (w euglikemii i hiperinsulinemii podczas testu zaciskowego). Biopsję wątroby wykonano u 14 pacjentów otrzymujących metforminę (500 mg x 2 r/d) oraz u 6 pacjentów stosujących dietę dietetyczną przez 4 miesiące. Nie oceniano poprawy histologicznej. Jedyną istotną różnicą między obiema grupami były poziomy ALT. Grupy pacjentów nie różniły się istotnie pod względem utraty masy ciała. Chociaż aktywne leczenie spowodowało wzrost stężenia kwasu mlekowego (do 30% aktywnie leczonych pacjentów), tylko u jednego pacjenta wartość mleczanów wykraczała poza normalny zakres o ponad 2 mmol/l (2,2 mmol/l).

Uygun i in. przeprowadzili badania obejmujące 36 pacjentów z NASH, których podzielono na dwie grupy. Jedna grupa otrzymywała metforminę (w dawce 850 mg) wraz z dietą, grupę kontrolną ograniczono w żywieniu (1600-1800 kalorii dziennie). W porównaniu z grupą kontrolną, w pierwszej grupie stwierdzono poprawę następujących wskaźników: obniżenie poziomu ALT (odpowiednio z 83,5+24,6 do 46,4+23,3 U/l, p=0,0001) i AST (57,9+17,3 w porównaniu z 35,8+10,5 jedn./l, p=0,0001). W grupie kontrolnej: ALT (od 72,8+31,2 do 55,4+16,3 j./l, p=0,001) i AST (od 48,1+26,3 do 41,3+13,5 j./l, p=0,06). W biopsji pacjentów po leczeniu nie obserwowano zmian w wątrobie.

W innych badaniach oceniających skuteczność metforminy wykazano poprawę wskaźnika insulinooporności (ocenioną metodami QUICKI, HOMA lub KITT). W trzech badaniach odnotowano spadek wyników czynności wątroby, a jedno badanie wykazało nieistotny wzrost tych wyników.

Jeśli chodzi o poprawę histologiczną, tylko jeden raport wykazał statystyczne różnice w zapaleniu, stłuszczeniu, zwłóknieniu i globalnych wynikach NASH po leczeniu.

Badanie skuteczności metforminy (1500 mg/dobę lub 20 mg/kg/dobę) w leczeniu (4-6 miesięcy) pacjentów z NASH wykazało, że na tle utraty masy ciała (około 1,5 kg/miesiąc) transaminazy normalizują się, poziom hipercholesterolu spada.

Tabela 9

Badania nad skutecznością uczulaczy na insulinę w leczeniu NAFLD

Z metforminą Z glitazonami

Nair S. i in., 2004 Blaszyk H. i in., 2005 Bugianesi E. i in., 2005 Duseja A. i in., 2006 Azuma T. i in., 2002 Neuschwander-Teri B.A. i in., 2003 Promrat K. i in., 2004

mia, hipertriglicerydemia i hepatomegalia. Zweryfikowano dodatnią dynamikę histologiczną podobną do danych eksperymentalnych.

Tiazolidynodiony (glitazony) selektywnie poprawiają wrażliwość na insulinę poprzez aktywację RRLA-y, stymulując aktywność komórkowego transportera glukozy GLUT4, w wyniku czego poprawia się wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe, stężenie glukozy, insuliny, TG, niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych i TNF-a we krwi zmniejszają się.

Skuteczność stosowania tiazolidynodionów (pioglitazon, rozyglitazon) oceniano w trzech badaniach. Średni wiek pacjentów w każdym badaniu wynosił 40-46 lat. W dwóch badaniach stosowano pioglitazon, aw jednym rozyglitazon w różnych dawkach (pioglitazon 1530 mg/dobę i rozyglitazon 4 mg/dobę). Badania trwały od 12 do 48 tygodni. Oceniono dwa badania

insulinooporność według wskaźnika HOMA-III, w innym porównano poziom insuliny w surowicy. W dwóch badaniach zgłoszono wyniki biopsji wątroby po leczeniu. Wszystkie badania wykazały spadek insulinooporności, znaczny spadek poziomu ALT, AST.Biopsje po badaniu wykazały istotną statystycznie poprawę. Zgłaszano również działania niepożądane: zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia mleczanów w surowicy, koszmary senne, obrzęki. Odsetek wycofanych z badania był wysoki: 11 z 60 ankietowanych. Nie zgłoszono przypadków niewydolności wątroby.

Obecnie trwają badania nad skutecznością uczulaczy na insulinę w leczeniu NAFLD (tab. 9).

Ze względu na stały wzrost rozpowszechnienia otyłości, SM i DM wśród populacji problem diagnostyki i leczenia NAFLD będzie stawał się coraz bardziej palący. Słaby opis w literaturze medycznej prowadzi do małej świadomości lekarzy na temat możliwych skutków tego schorzenia i stanowi ogromny problem. Złożoność weryfikacji rozpoznania, poszukiwanie wiarygodnych i wysoce informatywnych markerów choroby oraz nowe nieinwazyjne metody diagnostyczne powodują konieczność prowadzenia dalszych badań. Taki jest cel planowanych obecnie badań wieloośrodkowych.

1. Clark JM Epidemiologia niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby u dorosłych // J. Clin. Gastroenterol. 2006. 40. - P.S5-10.

2. Ludwig J., Viggiano TR, McGill DB, Oh B.J. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby: doświadczenia Mayo Clinic z nienazwaną dotąd chorobą // Mayo Clin. proc. - 1980. - 55. - s. 434-438.

3. Adams LA, Lindor KD Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby // Ann. epidemiol. - 2007. - 17. - s. 863-869.

4. Nahum Mendez-Sanchez, Marco Arrese, Daniel Zamora-Valdes, Misael Uribe. Aktualne koncepcje w patogenezie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby // Liver Int. - 2007. - 27(4). - str. 423-433.

5. Targher G., Marra F., Marchesini G. Zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby: efekt przyczynowy lub epifenom-non?// Diabetologia. - 2008. - 51. - s. 1947-1953.

6. Ziemia K.E. Patologia wątroby u załóg samolotów // Aviat. przestrzeń. Otaczać. Med. -1982. - 53. - s. 14-18.

7. Zvenigorodskaya LA, Khomeriki S.G., Egorova E.G. Zmiany morfologiczne w wątrobie z insulinoopornością // Rosyjskie czasopismo medyczne. - 2008. - Tom 16, nr 4. - S. 161-165.

8. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N., Nakagawa T., Taniguchi H.,

Fujii K., Omatsu T., Nakajima T., Sarui H., Shimazaki M., Kato T.,

Okuda J., Ida K. Zespół metaboliczny jako predyktor niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby // Ann. Stażysta. Med. - 2005. - 143. - s. 722-728.

9. Gupte P., Amarapurkar D., Agal S., Baijal R., Kulshrestha P., Pramanik S., Patel N., Madan A., Amarapurkar A., ​​Hafeezunnisa. Bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby w cukrzycy typu 2 // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - 19. - s. 854-858.

10. Fan J.G., Zhu J., Li XJ., Chen L., Lu YS, Li L., Dai F., Li F., Chen SY. Stłuszczona wątroba i zespół metaboliczny wśród dorosłych z Szanghaju // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - 20. - s. 1825-1832.

11. Angulo P. i in. Niezależne predyktory zwłóknienia wątroby u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby // Hepatologia. - 1999. - 30. - str. 13561362.

12. Clark J.M. Rozpowszechnienie i etiologia podwyższonego poziomu aminotransferaz w Stanach Zjednoczonych // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - 98. -

13. Lin Y.C., Lo H.M., Chen J.D. Sonograficzne stłuszczenie wątroby, nadwaga i choroba niedokrwienna serca // World J. Gastroenterol. - 2005. - 1 1. -

14. Bueverov A.O., Maevskaya M.V. Wybrane zagadnienia patogenetyczne i kliniczne niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby // Klin. perspektywiczny. gastroenterol. i hepatol. - 2003. - 3. - S. 2-7.

15. Mensenkamp AR, Havekes LM, Romijn F. et al. Stłuszczenie wątroby i wydzielanie lipoprotein o bardzo małej gęstości: udział apolipoproteiny // J. Hepatology. - 2001. - 35(6). - str. 816-823.

16. Burt AD, Mutton A., Day CP Rozpoznanie i interpretacja stłuszczenia i stłuszczeniowego zapalenia wątroby // Semin. diag. Pathol., 1998. - 15. - s. 246-258.

Ivashkin V.T., Drapkina O.M. Tlenek azotu i zawał mięśnia sercowego // Bul. NTSSSH je. NN Bakuleva RAMS. Choroby układu krążenia. Kreatywna kardiologia. Nowe technologie w diagnostyce i leczeniu chorób serca. - 2004. - 5(Z). - S. 105-11З.

18. Mylonas C. i in. Peroksydacja lipidów i uszkodzenie tkanek // In vivo. -1999. - 1Z. - str. 295-З09.

19. Sanyal A.J. i in. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby: związki insulinooporności z nieprawidłowościami mitochondrialnymi // Gastroenterologia. -2001.- 120. - str. 118З-1192.

20. Fadeenko G.D., Kravchenko NA, Vinogradova S.V. Rokowanie i skuteczność leczenia niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Rola czynników genetycznych // Nowoczesna gastroenterologia. - 2006. - nr 4 (З0). - S.1Z.

21. Drapkina O.M. Zastosowanie niezbędnych fosfolipidów w kompleksowej terapii mieszanego stłuszczeniowego zapalenia wątroby // ^ns^um medicum. - Nr 2. - S. Z-5.

22. Drapkina OM, Gatsolaeva D.S., Kalinin A.I. Stosowanie leku „Essliver-forte” u pacjentów z zespołem metabolicznym X // Klin. perspektywiczny. gastroenterol. i hepatol. - 2005. -

B. - S. 25-З0.

23. Hussain M.M., Shi J., Dreizen P. Mikrosomalne białko przenoszące triglicerydy i jego rola w składaniu apoB-lipoprotein // J. Lipid. Rez. - 200Z. -

44. - s. 22-З2.

24. Jackson TK, Salhanick AI, Elovson J., Deichman ML, Amatruda JM. Insulina reguluje obrót i fosforylację apolipoproteiny B w hepatocytach szczura // J. Clin. Inwestować. - 1990. - 86. - s. 1746-1751.

25. Osei-Hyiaman D., Depetrillo M., Pacher P. i in. Aktywacja endokannabinoidów na wątrobowych receptorach CB1 stymuluje syntezę kwasów tłuszczowych i przyczynia się do otyłości wywołanej dietą // J. Clin. Inwestować. - 2005. - 115. -

26. Cota D., Marsicano G., Tschop M. i in. Endogenny układ kannabinoidowy wpływa na równowagę energetyczną poprzez centralny napęd oreksygeniczny i obwodową lipogenezę // J. Clin. Inwestować. - 200Z. - 112. - P. 42З-4З1.

27. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. i in. Paradoksalny spadek białka specyficznego dla tkanki tłuszczowej, adiponektyny, w otyłości // Biochem. Biofiza. Rez. Komuna. - 1999. - 257. - s. 79-8З.

28. Masaki T., Chiba S., Tatsukawa H. i in. Adiponektyna chroni uszkodzenie wątroby wywołane przez LPS poprzez modulację TNF-alfa u otyłych KK-Ay

myszy // Hepatologia. - 2004. - 40. - s. 177-184.

29. Xu A., Wang Y., Keshaw H., Xu LY, Lam K.S., Cooper G.J. Pochodzący z tłuszczu hormon adiponektyna łagodzi alkoholowe i niealkoholowe stłuszczenie wątroby u myszy // J. Clin. Inwestować. - 200Z. - 112. - s. 91-100.

30. Piero Rinaldo, Dietrich Matern Zaburzenia utleniania kwasów tłuszczowych i Michael J. Bennett // Annu. Obrót silnika. Fizjol. - 2002. 64. - s. 477-502.

31. Argoi S., Mackness MI, Durrington PN. Wpływ kwasów tłuszczowych na wydzielanie apolipoproteiny B przez komórki ludzkiego wątrobiaka (HEP G2) // Miażdżyca. - 2000. - 150. - s. 255-264.

Literatura

32. Repa J.J., Liang G., Ou J. i in. Regulacja mysiego genu wiążącego element regulatorowy sterolu-1c (SREBP-1c) przez receptory oksysterolu, LXRalpha i LXRbeta // Geny. deweloper - 2000. - 14. - s. 2819-2830.

33. Yeon JE, Choi KM, Baik SH, et al. Zmniejszona ekspresja receptora alfa aktywowanego przez proliferatory peroksysomów może odgrywać ważną rolę w rozwoju niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - 19. - s. 799-804.

34. Shiiya T., Nakazato M., Mizuta M. i in. Poziomy greliny w osoczu u szczupłych i otyłych ludzi oraz wpływ glukozy na grelinę

wydzielina // J. Clin. Endokrynol. Metab. - 2002. - 87. - s. 240-244.

35. Tilg H., Diehl A.M. Cytokiny w alkoholowym i niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby // N. Engl. J. Med. - 2000. - 343. - s. 1467-1476.

36. Hui J.M., Hodge A., Farrell G.C., Kench J.G., Kriketos A., George J. Poza insulinoopornością w NASH: TNF-alfa czy adiponektyna? // Hepatologia. - 2004. - 40. - s. 46-54.

37. Harrison SA, Torgerson S., Hayashi P. i in. Leczenie witaminą E i witaminą C poprawia włóknienie u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Cz. 98, nr 11. - str. 2348-2350.

38. Ikura Y., Ohsawa M., Shirari N. et al. Ekspresja peceptora typu angiotensyny II w ludzkich wątrobach z marskością wątroby: jej związek ze zwłóknieniem i nadciśnieniem wrotnym // Hepatol. Rez. - 2005. - Cz. 32. - R. 107-116.

39. Targher G., Bertolini L., Padovani R., Zenari L., Zoppini G., Falezza G. Związek niealkoholowego stłuszczenia wątroby z wczesną miażdżycą tętnic szyjnych u zdrowych mężczyzn: rola akumulacji tłuszczu trzewnego // Opieka nad cukrzycą. -

2004. - 27. - s. 2498-2500.

40. Schindhelm RK, Diamant M., Bakker SJ, et al. Aminotransferaza alaninowa wątroby, oporność na insulinę i dysfunkcja śródbłonka u osób z normotriglicerydemią i cukrzycą typu 2 // Eur. J. Clin. Inwestować. -

2005. - 35(6). - str. 369-374.

41. Mekhtiev S.N., Grinevich V.B., Kravchuk Yu.A., Brashchenkova A.V. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby: obraz kliniczny, diagnostyka i leczenie Lekarz prowadzący. - 2008. - Nr 2. - S. 29-32.

42. Goland S., Shimoni S., Zornitzki T. i wsp. Zaburzenia serca jako nowy objaw niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby: ocena echokardiograficzna i dopplerowska tkankowego // J. Clin. Gastroenterol. - 2006. -40. - str. 949-955.

43. Wannamethee G., Ebrahim S., Shaper A.G. Gamma-glutamylotransferaza: determinanty i związek ze śmiertelnością z powodu choroby niedokrwiennej serca i wszystkich przyczyn // Am. J. epidemiol. - 1995. - 142. - s. 699-708.

44. Bogomołow P.O., Pavlova T.V. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby: patomorfologia, klinika i podejścia do leczenia // Farmateka. - 2003. -№10. - S. 31-39.

45 Belentani S. i in. Rozpowszechnienie i czynniki ryzyka stłuszczenia wątroby w północnych Włoszech // Ann. Stażysta. Med. - 2000. - 132. - s. 112-117.

46. ​​​​Wanless IR i in. Stłuszczeniowe zapalenie wątroby (stłuszczeniowe zapalenie wątroby) i otyłość: badanie autopsyjne z analizą czynników ryzyka // Hepatologia. - 1990. -

47. Dixon J.B., Bhathal P.S., O "Brien P.E. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby: predyktory niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby i zwłóknienia wątroby u ciężko otyłych // Gastroenterologia. - 2001. - 121. - P. 91-100.

48. James OFW, Leuschner U., Dancygier H. Diagnoza niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby. // Stłuszczeniowe zapalenie wątroby. - Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001. - s. 34-39.

49. Adams LA, Angulo P., Lindor KD. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby // CMAJ. - 2005. - 172(7). - str. 899-905.

50. Joong-Won Park, Gyu Jeong, Sang Jin Kim, Mi Kyung Kim, Sill Moo Park Predictors odzwierciedlające patologiczną ciężkość niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby: kompleksowe badanie wyników klinicznych i immunohistochemicznych u młodszych pacjentów z Azji // Journal of Gastroenterology i Hepatologii. - 2007. - 5. - s. 23

51. Medina J., Fernandez-Salazar L.I., Garcia-Buey L., Moreno-Otero R. Podejście do patogenezy i leczenia niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby // Diabetes Care. - 2004 r. - sierpień; 27(8). - str. 2057-2066.

53. Bantel H., Ruck P., Gregor M., Schulze-Osthoff K. Wykrywanie podwyższonej aktywacji kaspazy i wczesnej apoptozy w chorobach wątroby, Eur. J. Komórka. Biol. - 2001. - 80. - s. 230-239.

54. Afdhal N.H. i Nunes D. Ocena zwłóknienia wątroby: zwięzły przegląd // Am. J. Gastroenterol. - 2004. -99. - str. 1160-1174.

55 Marceau P. i in. Patologia wątroby i zespół metaboliczny X w ciężkiej otyłości // J. Clin. Endo. Metab. - 1999. - 84. - s. 1513-1517.

56. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. i wsp. Niealkoholowe stłuszczenie wątroby, stłuszczeniowe zapalenie wątroby i zespół metaboliczny // Hepatologia. - 2003. -

37. - s. 917-923.

57. Bogomolov P.O., Tsodikov G.V. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby // Podręcznik lekarza polikliniki. - 2006. - Tom 4;

58. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M., et al. Sieć Badań Klinicznych Niealkoholowego Stłuszczeniowego Zapalenia Wątroby. Projekt i walidacja histologicznego systemu punktacji dla niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby // Hepatologia. -

2005. - 41. - s. 1313-1321.

59. Ranlov I., et al. Regresja stłuszczenia wątroby po gastroskopii lub pomostowaniu żołądka w przypadku chorobliwej otyłości // Trawienie. - 1990. - 47. - s. 208214.

60. James O. Kierownictwo NASH/NAFLD. Pojedynczy temat AASLD Konferencja Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby - NASH. - str. 116-122.

61. Harrison S. i in. Leczenie orlistatem u otyłych, niealkoholowych pacjentów z stłuszczeniowym zapaleniem wątroby: badanie pilotażowe. Pojedynczy temat AASLD Konferencja Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby - NASH. - str. 134.

62. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Melchionda N. Metformina w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby // Lancet. -2001. - 358.- str. 893-894.

63. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesi-lova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformina w leczeniu pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby / / Pożywienie. Farmakol. Ter. - 2004. -

19.- str. 537-544.

64. Blaszyk H., Ferrentino N., Forsell S., Strader D., Lidofsky S. Pilotażowe badanie metforminy w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby // Gastroenterologia. - 2005. - 122. - P.M1699.

65. Nair S., Diehl AM, Wiseman M., Farr GHJr., Perrillo R.P. Metformina w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby: pilotażowa otwarta etykieta

próba // Pożywienie. Farmakol. Ter. - 2004. - 20. - s. 23-28.

66 Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Villanova N., David E., Rizzetto M., Marchesini G. Randomizowana, kontrolowana próba metforminy w porównaniu z witaminą E lub zalecaną dietą u osób bezalkoholowych stłuszczenie wątroby // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - 100. - s. 1082-90.

67 Zhou G. i in. Rola kinazy białkowej aktywowanej przez AMP w mechanizmie działania metforminy // J. Clin. Inwestować. - 2001. - 108. - s. 1167-1174.

68. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D.,

Boczek B.R. Poprawa niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby po 48 tygodniach leczenia ligandem PPAR-gamma rosigli-tazonem // Hepatologia. -2003. - 38. - s. 1008-1017.

69. Promrat K., Lutchman G., Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A., Heller T., Doo E., Ghany M., Premkumar A., ​​Park Y., Liang TJ, Yanovski JA, Kleiner D.E. , Hoofnagle J.H. Badanie pilotażowe leczenia pioglitazonem w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby // Hepatologia. - 2004. - 39. -

70. Azuma T., Tomita K., Kato S., Adachi H., Inokuchi S., Kitamura N., Nishi-mura T., Ishii H. Badanie pilotażowe tiazolidynodionu, pioglitazonu, w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby // Hepatologia . - 2002. - 28. - s. 406A.

Kosobyan Evgeniya Pavlovna doktorantka, Instytut Cukrzycy, Centrum Badań Endokrynologicznych, Moskwa

E-mail: [e-mail chroniony]

Smirnova Olga Michajłowna Doktor nauk medycznych, profesor, główny badacz Wydziału Edukacji i Rehabilitacji Psychospołecznej

pacjenci z cukrzycą, Centrum Badań Endokrynologicznych FGU, Moskwa

Tylko oryginalny MvtformMni 4PLYUI.4f0Zh | udowodniono, że zmniejsza ryzyko wystąpienia kolejnego powikłania u pacjentów z cukrzycą typu 2;

miakzrd – zawał serca

jakiekolwiek powikłania lub cukrzyca

śmiertelność związana

pomysły

UK Prospective Diabetes Sludy lUKPDSJGronp. EfTecJ imenswa kontrola krwi-glukozy ze mną

Od momentu ustawienia

diagnostyce i na wszystkich etapach leczenia cukrzycy typu 2

■OOO ■Nngprchsh Jbviljutf sshi Schnp.

119049 IUhit»Cześć. vr "TJjtohihb ■ " th shO|1P-*£ I 4ieu Tvpshch#- ,) I“1UYY I. F**g ■ 7NTs1N1MYA

Chociaż gromadzenie się tłuszczu w wątrobie występuje u osób dość szczupłych, to otyłość i obecność cukrzycy typu II są głównymi czynnikami tej choroby. Bezpośredni związek insulinooporności ze stłuszczeniem (nagromadzeniem tłuszczu) sugeruje zaburzenia metaboliczne w organizmie leżące u podstaw tej choroby.

Oprócz gromadzenia się napływających lipidów, z powodu naruszenia procesów metabolicznych, sama wątroba rozpoczyna ich zwiększoną syntezę. W przeciwieństwie do alkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, postać bezalkoholowa może wystąpić u osób, które nie spożywały alkoholu, nie przeszły operacji i nie przyjmowały leków.

Oprócz czynników metabolicznych przyczynami gromadzenia się tłuszczu mogą być:

• Operacje chirurgiczne związane z utratą masy ciała (gastroplastyka lub zespolenie żołądka)
• Leki:

1. Amiodaron
2. Metotreksat
3. Tamoksyfen
4. Analogi nukleozydów

• Żywienie pozajelitowe lub niedożywienie (w przypadku celiakii)
• Choroba Wilsona-Konowałowa (nagromadzenie miedzi)
• Uszkodzenia przez toksyny (fosfor, produkty petrochemiczne)

Objawy

U większości ludzi stłuszczenie wątroby (tłuste zapalenie wątroby) przebiega bezobjawowo aż do stadium końcowego. Dlatego osoby ze skłonnością do otyłości i chorujące na cukrzycę typu II (główne grupy ryzyka) powinny regularnie poddawać się badaniu USG tego narządu.

Specyficzne objawy, które występują, obejmują:

• Zmęczenie
• Ból w prawym podżebrzu

Te objawy niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby są często mylone z kamieniami żółciowymi. Pozostały wygląd wątroby podczas usuwania pęcherzyka żółciowego (cholecystektomii) lub stan patologiczny podczas samej operacji jest wskazaniem do konsultacji hepatologa.

W miarę postępu choroby na ramionach i ciele mogą pojawiać się pajączki, charakterystyczny jest również rumień dłoniowy (zaczerwienienie powierzchni dłoniowej dłoni).

Etap 1 (tłuszczowa hepatoza)

Zdrowa wątroba zawiera lipidy w ilości nieprzekraczającej 5% swojej masy. W wątrobie otyłego pacjenta wzrasta zarówno ilość trójglicerydów (nienasyconych kwasów tłuszczowych), jak i wolnych kwasów tłuszczowych (nasyconych). Jednocześnie zmniejsza się transport tłuszczów z wątroby i zaczyna się ich gromadzenie. Uruchamia się cała kaskada procesów, w wyniku których dochodzi do utleniania lipidów z powstawaniem wolnych rodników uszkadzających hepatocyty.

Z reguły pierwszy etap przebiega niepostrzeżenie. Może trwać kilka miesięcy, a nawet lat. Uszkodzenia następują stopniowo i nie wpływają na podstawowe funkcje narządu.

Etap 2 (metaboliczne stłuszczeniowe zapalenie wątroby)

Z powodu uszkodzenia komórek (z powodu stłuszczenia wątroby) rozwija się stan zapalny - stłuszczeniowe zapalenie wątroby. Również w tym okresie wzrasta insulinooporność i hamowany jest rozpad tłuszczów, co zwiększa ich gromadzenie. Rozpoczynają się zaburzenia metaboliczne, które prowadzą do śmierci hepatocytów (podnosi się poziom aminotransferaz we krwi - pierwszy znak diagnostyczny).

Posiadając wysokie zdolności regeneracyjne, wątroba sama zastępuje uszkodzone komórki. Jednak martwica i postępujący stan zapalny przekraczają zdolności kompensacyjne narządu, prowadząc do hepatomegalii.

Pierwsze objawy pojawiają się w postaci zmęczenia, a przy wystarczającym powiększeniu wątroby pojawia się zespół bólowy w prawym podżebrzu.

Miąższ samego narządu nie zawiera zakończeń nerwowych. Ból pojawia się, gdy włóknista torebka wątroby zaczyna się rozciągać z powodu zapalenia i powiększenia wątroby.

Etap 3 (marskość wątroby)

Marskość jest nieodwracalnym procesem, w którym w wątrobie dochodzi do rozproszonego rozrostu tkanki łącznej, która zastępuje normalny miąższ narządu. Jednocześnie pojawiają się obszary regeneracji, które nie są już w stanie przywrócić wątroby, ponieważ nowe hepatocyty są funkcjonalnie wadliwe. Stopniowo powstające nadciśnienie wrotne (podwyższone ciśnienie w naczyniach wątroby) z dalszym postępem niewydolności wątroby aż do całkowitej niewydolności narządowej. Występują powikłania ze strony innych narządów i układów:

• Wodobrzusze to nagromadzenie płynu w jamie brzusznej.
• Powiększenie śledziony z rozwojem niedokrwistości, leuko- i małopłytkowości.
• Hemoroidy.
• Zaburzenia endokrynologiczne (niepłodność, zanik jąder, ginkomastia).
• Zaburzenia skóry (rumień dłoni, żółtaczka).
• Encefalopatia wątrobowa (uszkodzenie mózgu przez toksyny).

W przypadku ciężkiej marskości wątroby jedyną opcją leczenia jest przeszczep wątroby dawcy.

Leczenie

Najtrudniejszymi aspektami leczenia niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby jest indywidualny dobór terapii do pacjenta oraz stosunek korzyści do ryzyka w każdej metodzie. Głównymi środkami terapeutycznymi są dieta i zwiększona aktywność fizyczna. Wpisuje się to w zwykłe zalecenia dotyczące kształtowania zdrowego stylu życia, który pomimo różnych postaw samych pacjentów poprawia jakość życia pacjenta i zwiększa skuteczność innych metod.

Ważne jest również leczenie choroby podstawowej, która doprowadziła do uszkodzenia wątroby.

Dieta

Skład tłuszczów zawartych w diecie może mieć szczególne znaczenie dla pacjentów z cukrzycą, ponieważ kwasy tłuszczowe (tłuszcze nasycone) wpływają na wrażliwość komórek na insulinę.

Również wzrost poziomu kwasów tłuszczowych przyspiesza metabolizm tłuszczów i prowadzi do zmniejszenia tłuszczowych stanów zapalnych. Dlatego optymalny stosunek tłuszczów zwierzęcych i roślinnych wynosi odpowiednio 7:3. W takim przypadku dzienna ilość tłuszczu nie powinna przekraczać 80-90 gr.

Normalizacja aktywności fizycznej

Podczas redukcji masy ciała poprzez ćwiczenia i dietę ważne jest przestrzeganie etapów, ponieważ utrata masy ciała powyżej 1,6 kg/tydzień może prowadzić do progresji choroby.

Rodzaj aktywności fizycznej ustalany jest z uwzględnieniem chorób współistniejących, poziomu rozwoju fizycznego oraz ciężkości stanu pacjenta. Jednak niezależnie od czynników liczba zajęć w tygodniu nie powinna być mniejsza niż 3-4 razy po 30-40 minut każde.

Najskuteczniejsze są obciążenia, które nie przekraczają progu mleczanowego, czyli nie przyczyniają się do produkcji kwasu mlekowego w mięśniach, a zatem nie towarzyszą im nieprzyjemne doznania.

Leczenie

Głównym zadaniem leków jest poprawa stanu miąższu wątroby (zmniejszenie stanu zapalnego i stłuszczenia, zatrzymanie procesów włóknienia w miąższu wątroby).

Stosować:

• tiazolidony (troglizaton, pioglizaton)
• metformina
• cytoprotektory (kwas ursodeoksycholowy)
• witamina E (często łączona z witaminą C)
• pentoksyfilina
• leki przeciwhiperlipidemiczne (fibraty)

Leki te są przepisywane w długich cyklach od 4 do 12 miesięcy. Tiazolidony zwiększają wrażliwość komórek na insulinę, zwiększając wykorzystanie glukozy i zmniejszając jej syntezę w tkance tłuszczowej, mięśniach i wątrobie.

Metformina jest lekiem hipoglikemizującym, często stosowana jest w połączeniu z innymi lekami. Chociaż metformina wiąże się z niskim ryzykiem hipoglikemii, jest stosowana ostrożnie w połączeniu z ćwiczeniami fizycznymi i dietą niskowęglowodanową.

Kwas ursodeoksycholowy jest przepisywany nie tylko na stłuszczenie wątroby, ale także jako zapobieganie rozwojowi kamieni w pęcherzyku żółciowym. Oprócz funkcji hepatoprotekcyjnych jest środkiem żółciopędnym, który poprawia także pracę wątroby.

Będąc witaminą rozpuszczalną w tłuszczach, witamina E dobrze gromadzi się w wątrobie, chroniąc ją przed zewnętrznymi negatywnymi skutkami i normalizując metabolizm hepatocytów. Połączenie z witaminą C pomaga wyeliminować toksyczne działanie innych leków, ponieważ obie witaminy są przeciwutleniaczami.

Pentoksyfilina prowadzi do rozwoju stresu oksydacyjnego, podczas którego rozkładane są lipidy, zmniejszając procesy toksyczne i zapalne w wątrobie.

Fibraty działają na receptory wątroby, serca, mięśni i nerek, wzmagając w nich procesy rozpadu tłuszczu i zapobiegając późniejszemu komutacji.

Jeśli dieta jest nieskuteczna w utracie wagi, można przepisać orlistat. Jest syntetycznym analogiem lipostatyny, która jest wytwarzana w organizmie człowieka i blokuje lipazę, a także zmniejsza wchłanianie tłuszczów w jelicie. Jest przepisywany pod ścisłym nadzorem lekarza.

Metody ludowe

W użytku domowym szeroko rozpowszechnione są wywary z jarzębiny, jeżyn i rokitnika zwyczajnego. Te jagody, podobnie jak orzechy, zawierają naturalną witaminę E, która jest hepatoprotektorem. Korzyści płynące z witaminy E są wzmocnione przez żywność zawierającą witaminę C (owoce cytrusowe) i A (marchew).

Witamina E należy do witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, dlatego lepiej wchłania się z naturalnymi tłuszczami: masłem, owocami morza, mięsem, oliwą z oliwek, roślinami strączkowymi i orzechami.

Jeśli już stosujesz te witaminy w postaciach dawkowania, nie powinieneś zwiększać ich ilości w diecie. Nie zapominaj, że hiperwitaminoza, w przeciwieństwie do hipowitaminozy, jest mniej uleczalna i ma nieodwracalne konsekwencje dla organizmu.

Zwiększenie diety płatków owsianych i miodu ma również pozytywny wpływ na wątrobę.

Z ziół leczniczych i jagód dobrze nadają się:

• herbatki z mięty lub melisy;
• napary z dzikiej róży;
• napary z wrotyczu pospolitego;
• ekstrakt z kolendry;
• herbaty głogowe;
• ekstrakt z ostropestu plamistego.

Wiele z powyższych ziół obniża ciśnienie krwi i jest przeciwwskazanych u pacjentów z niedociśnieniem.

Również tradycyjna medycyna nie powinna być stosowana w dużych ilościach. Trzymaj się przepisu, ponieważ różnica między lekarstwem a trucizną często polega tylko na dawkowaniu.

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest jedną z najczęstszych chorób przewlekłych naszych czasów. Może być również jednym z objawów zespołu metabolicznego, cukrzycy typu II i otyłości.

Po raz pierwszy termin „niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby” zaproponowano w 1980 roku. W badaniach preparatów wątroby pacjentów niepijących alkoholu w dawkach hepatotoksycznych stwierdzono zmiany charakterystyczne dla alkoholowego uszkodzenia wątroby.

Termin NAFLD obejmuje trzy kolejne etapy:

• niealkoholowe stłuszczenie (tłuszczowa wątroba);
• niealkoholowe (metaboliczne) stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH);
• marskość jako wynik progresji NASH.

Niezwykle rzadko zdarza się, aby niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby przechodziło w raka wątrobowokomórkowego.

Według piśmiennictwa niepożądane skutki tej choroby przy braku lub niedostatecznym leczeniu nie są tak rzadkie. W prawie połowie przypadków rozwija się marskość wątroby, aw około 5% rak wątrobowokomórkowy.
Bardzo często bezalkoholowe stłuszczenie wątroby jest wykrywane przypadkowo - podczas przeprowadzania biochemicznego badania krwi lub wykrywania zmian w badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej.

Istotność problemu

Częstość występowania niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby w populacji nie jest wiarygodnie znana ze względu na utajony przebieg i związane z tym trudności we wczesnym rozpoznaniu. Jednak według ostatnich badań częstość występowania tej choroby w postaci stłuszczenia może przekraczać 25% (w niektórych regionach i ponad 50%), a niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby - do 5%.

W chorobach, którym towarzyszy oporność na insulinę (zespół metaboliczny, cukrzyca typu II, otyłość, dyslipidemia), specyficzne przemiany w wątrobie wykrywa się w około 75% przypadków, a przy współistniejącej otyłości - do 95%.

Obecnie obserwuje się wzrost częstości występowania otyłości olbrzymiej wśród ludności na świecie, w szczególności w krajach rozwiniętych. Ułatwia to hipodynamia, niewłaściwe i niezbilansowane odżywianie. W rezultacie rośnie również liczba przypadków NAFLD.

Pacjenci z rozpoznaniem zespołu metabolicznego są najbardziej narażeni na wystąpienie i progresję tej patologii.

Według WHO w strukturze przyczyn zgonów na świecie na pierwszym miejscu są choroby układu krążenia. Pacjenci cierpiący na NAFLD mają zwiększone ryzyko patologii ze strony serca i naczyń krwionośnych, co potwierdzają liczne badania w tym zakresie.

NAFLD dotyka najczęściej kobiety w wieku 40–60 lat, a także pacjentów z objawami insulinooporności, w szczególności z zespołem metabolicznym. Ale zapadalność odnotowuje się w różnych kategoriach wiekowych. Dzieci nie są wyjątkiem: ta patologia jest diagnozowana u około 3% wszystkich dzieci, a u dzieci z otyłością wskaźnik choroby sięga 55%.

Związek niealkoholowej hepatozy z metabolizmem

Patogeneza NAFLD jest nadal badana, ale wyciągnięto już następujące wnioski: jedną z głównych ról odgrywa w tym zjawisko insulinooporności. Co to za choroba i dlaczego jest niebezpieczna?

Insulinooporność to stan charakteryzujący się zmniejszeniem (aż do całkowitego braku) wrażliwości tkanek obwodowych organizmu na biologiczne działanie insuliny.

Nie ma znaczenia skąd pochodzi: w procesie syntezy przez trzustkę (endogenny) czy z zewnątrz (egzogenny). W efekcie powstaje zwiększone stężenie insuliny we krwi. Wiadomo, że insulina ma bezpośredni wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową, a także oddziałuje na śródbłonek naczyniowy.

W wyniku przedłużającego się wzrostu ilości insuliny w organizmie dochodzi do różnych zaburzeń metabolicznych. W rezultacie może wystąpić rozwój cukrzycy typu II, chorób sercowo-naczyniowych itp.

Przyczyny insulinooporności nie są do końca poznane. U osób z nadwagą i tendencją do rozwoju nadciśnienia tętniczego często dochodzi do rozwoju zmniejszenia wrażliwości receptorów komórkowych na insulinę. Powodem jest tendencja tkanki tłuszczowej do zwiększonej aktywności metabolicznej, na przykład, jeśli masa ciała jest o 35–40% większa niż normalnie, wówczas wrażliwość na insulinę zmniejszy się o 40%.

Ocena immunooporności za pomocą wskaźnika HOmeostasis Model Assessment (HOMA).
W medycynie praktycznej stosuje się wskaźnik HOMA: glikemia na czczo (mmol/l) × insulina (μU/ml) / 22,5. Gdy wskaźnik HOMA jest wyższy niż 1,64, diagnozuje się insulinooporność.

U podłoża zespołu metabolicznego leży oporność tkanek na insulinę, ponadto rolę odgrywa zwiększenie ilości trzewnej tkanki tłuszczowej, nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia gospodarki lipidowej, węglowodanowej i purynowej.

Istnieją jasne kryteria rozpoznawania zespołu metabolicznego według Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (IDF). Wymagana jest obecność otyłości brzusznej w połączeniu z dowolnymi dwoma z następujących warunków:

• wzrost trójglicerydów;
• obniżenie frakcji „dobrego” cholesterolu – lipoprotein o dużej gęstości (HDL);
• rozwój nadciśnienia tętniczego;
• występuje upośledzona tolerancja glukozy lub cukrzyca typu II.

Leczenie zespołu metabolicznego ma charakter objawowy, dodatkowo konieczna jest odbudowa stylu życia i żywienia. Główne punkty to:

• pozbycie się nadwagi, możliwe leczenie farmakologiczne otyłości;
• wymagana jest aktywność fizyczna, walka z hipodynamią;
• terapia nadciśnienia tętniczego;
• leczenie upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy typu II;
• korekcja zaburzonego metabolizmu lipidów (dyslipoproteinemia).

Insulinooporność może istnieć bez obecności kompleksu, który charakteryzuje zespół metaboliczny.Na przykład 10% osób z tą patologią nie ma żadnych zaburzeń metabolicznych.

Jednym z przejawów zaburzeń metabolicznych, ze względu na zmniejszenie wrażliwości receptorów insulinowych, jest naruszenie metabolizmu lipidów (dyslipidemia).
Trójglicerydy gromadzą się w tkance wątroby i powodują powstawanie stłuszczenia. Stopień nacieku tłuszczowego zależy od odsetka hepatocytów, w których nagromadziły się złogi tłuszczowe:

1. miękki - do 30%;
2. umiarkowany - od 30 do 60%;
3. wyrażone - ponad 60%.

Wraz z wyeliminowaniem przyczyn, które powodowały te zaburzenia, znacznie zmniejsza się odkładanie tłuszczu w hepatocytach. Stłuszczenie jest procesem odwracalnym.

W miarę postępu choroby z tkanki lipidowej uwalniane są wolne kwasy tłuszczowe. Związki te, w połączeniu z kilkoma innymi czynnikami, przyczyniają się do rozwoju stresu oksydacyjnego, który prowadzi do stanu zapalnego i późniejszego zniszczenia komórek wątroby. Następuje przejście stłuszczenia do stłuszczeniowego zapalenia wątroby.

Objawy NAFLD mogą również wystąpić u osób bez klinicznych objawów zespołu metabolicznego. W tym przypadku wiodącą rolę odgrywa zjawisko dysbiozy (naruszenie składu jakościowego mikroflory jelitowej). Zaburza to powstawanie związków odpowiedzialnych za syntezę „złych” lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL).
Inną przyczyną stresu oksydacyjnego może być endotoksykoza jelitowa, która występuje przy dysbiozie.

Objawy kliniczne i diagnostyka

Przebieg choroby w zdecydowanej większości przypadków jest bezobjawowy, zwłaszcza w stadium stłuszczenia. Impulsem do dalszych poszukiwań diagnostycznych jest przypadkowo wykryty podwyższony poziom aminotransferaz wątrobowych lub ultrasonograficzne cechy zwyrodnienia tłuszczowego wątroby. Ponadto badania te są często wykonywane w celach profilaktycznych lub w przypadku innych chorób.

Czasami pacjent może skarżyć się na niespecyficzny charakter: osłabienie, zmęczenie, niewyrażony dyskomfort w prawym podżebrzu. Bardziej specyficzne dolegliwości, takie jak nudności, wymioty, świąd, silny ból, a także zespół żółtaczkowy i objawy nadciśnienia wrotnego występują już w zaawansowanych postaciach.

Należy dokładnie zebrać historię pacjenta. Warto zapytać pacjenta o nadużywanie alkoholu, niekontrolowane przyjmowanie leków hepatotoksycznych, zakażenie wirusami zapalenia wątroby i inne przyczyny, które mogą powodować uszkodzenie hepatocytów.

Podczas badania u większości pacjentów wyczuwa się powiększoną wątrobę, a u niektórych śledzionę.

Badanie laboratoryjne

Dość pouczające badanie biochemiczne krwi. Na podstawie wyników analizy możliwe jest określenie stopnia zaangażowania wątroby w proces patologiczny. Główne wskaźniki biochemiczne:

• Obserwowane (ALT, AST, fosfataza alkaliczna, GGT i kilka innych). Ujawnione wzrosty aktywności są najczęściej umiarkowane, nie więcej niż 3-5 razy. Wskaźnik ALT/AST zwykle nie przekracza 2.
• Manifestacje dyslipidemii - wzrost poziomu trójglicerydów i cholesterolu z przewagą "złych" lipoprotein (VLDL i LDL).
• Manifestacje zaburzeń gospodarki węglowodanowej – upośledzona tolerancja glukozy lub rozpoznana cukrzyca typu II.
• W przypadku zaawansowanych postaci NAFLD może wzrosnąć ilość bilirubiny we krwi, mogą pojawić się oznaki naruszenia metabolizmu białek (na przykład spadek albuminy), może wzrosnąć czas protrombinowy itp.

Należy mieć świadomość, że u niektórych pacjentów aktywność aminotransferaz wątrobowych mieści się w granicach normy lub jest tylko nieznacznie zwiększona, nawet przy zaawansowanym stadium choroby.

Badanie instrumentalne

Wykorzystuje się ultrasonografię, tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny. Metody te pozwalają ocenić stopień stłuszczenia wątroby, rozpoznać hepatomegalię oraz pomóc w rozpoznaniu możliwego powikłania - nadciśnienia wrotnego.

Pozwala odróżnić stłuszczenie od stłuszczeniowego zapalenia wątroby, ocenić stopień i częstość występowania włóknienia oraz prognozować przebieg choroby. Niestety ta metoda diagnostyczna nie zawsze jest dostępna z różnych powodów.

Wskazaniami do obowiązkowej biopsji punkcyjnej są:

1. wiek (od 46 lat) występowania objawów przewlekłej cytolizy wątroby nieznanego pochodzenia;
2. połączenie przewlekłej cytolizy o niejasnej etiologii z objawami zespołu metabolicznego.

Jak leczy się niealkoholowe zapalenie wątroby?

Jak dotąd nie ma określonych kryteriów i standardów farmakoterapii NAFLD.
Wykryte zaburzenia metaboliczne są korygowane. Konieczna jest zmiana diety na dietetyczną, zwiększenie aktywności lub wprowadzenie obciążeń sportowych, co pomoże zapobiec rozwojowi lub progresji procesu.

U takich pacjentów należy bardzo ostrożnie prowadzić wszelkie farmakoterapie, zwłaszcza leki potencjalnie hepatotoksyczne (kortykosteroidy, amiodaron, tamoksyfen i inne). Dlatego konieczne jest uwzględnienie obecności NAFLD w leczeniu chorób współistniejących.

Główne metody terapii

W przypadku osób z nadwagą i otyłością konieczna jest modyfikacja diety w celu zmniejszenia masy ciała.
Kaloryczność żywności obliczana jest specjalnymi metodami, biorąc pod uwagę wyjściową masę ciała, wiek, płeć, intensywność aktywności fizycznej.

Utrata masy ciała powinna być stopniowa i stopniowa. Gwałtowny spadek masy ciała może wywołać rozwój ostrego niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby z powodu przenikania wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby na tle aktywnego rozpadu komórek tłuszczowych. Za bezpieczną uważa się tygodniową utratę wagi 600 g dla dzieci i 1600 g dla dorosłych.

Kluczowe punkty:

• spadek dziennej wartości energetycznej (kaloryczności) diety;
• ograniczenie udziału masowego tłuszczów w diecie (do 30%);
• stosowanie żywności o wysokiej zawartości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych;
• ograniczenie żywności bogatej w cholesterol;
• wykluczenie potraw smażonych;
• w przypadku pacjentów z cukrzycą typu II lub upośledzoną tolerancją glukozy spożywać produkty o niskim indeksie glikemicznym;
• wykluczenie alkoholu i innych złych nawyków;
• włączenie do diety pokarmów bogatych w błonnik, które mają naturalne właściwości przeciwutleniające.

Przygotowania

Połączone schematy są stosowane w leczeniu niealkoholowej hepatozy. W każdej sytuacji leczenie może się różnić. Główna lista kategorii leków:

• Leki zwiększające wrażliwość receptorów insulinowych: biguanidy (metformina) i tiazolidynodiony (rozyglitazon, pioglitazon). Mają pozytywny wpływ na pacjentów z insulinoopornością. Jednak nadal trwają badania nad powszechnym stosowaniem tych leków w leczeniu NAFLD.
• leki obniżające poziom lipidów. Dzielą się one na dwie podgrupy – fibraty i statyny. Są przepisywane osobom z zaburzeniami metabolizmu lipidów, których nie można leczyć innymi metodami.
• Przeciwutleniacze i hepatoprotektory. Do tej grupy środków należą octan tokoferolu, N-acetylocysteina, betaina, sylibinina itp. Biorąc pod uwagę ważną rolę stresu oksydacyjnego w progresji NAFLD, stosowanie przeciwutleniaczy ma pozytywny wpływ. Istnieją dowody na to, że połączenie przeciwutleniaczy i hepatoprotektorów zmniejsza objawy niestrawności i sprzyja cofaniu się zmian patologicznych w wątrobie.

Odbudowa mikroflory

Szczególną uwagę zwraca się na jelita i przywrócenie prawidłowej mikrobiocenozy. Biorąc pod uwagę ważną rolę hepatoendotoksyn bakteryjnych w dysbiozie jelitowej w łańcuchu patogenetycznym rozwoju NAFLD, zalecana jest korekta mikroflory jelitowej. W tym celu najczęściej stosuje się probiotyki. Leki przeciwbakteryjne i antyseptyczne na dysbiozę stosuje się według bardzo ścisłych wskazań.

Zaleca się leczenie współistniejących chorób i zespołów. Obserwacja ambulatoryjna takich pacjentów obejmuje monitorowanie poziomu parametrów biochemicznych i metabolicznych, pomiary antropometryczne raz na 6 miesięcy, USG narządów jamy brzusznej raz w roku.
Według ankiety, jeśli to konieczne, terapia jest dostosowywana.

Podsumowując, należy stwierdzić, że wciąż trwają badania mające na celu opracowanie optymalnych podejść do leczenia i profilaktyki NAFLD. Należy wziąć pod uwagę wszystkie czynniki ryzyka, które mogą prowadzić do uszkodzenia wątroby i podjąć wszelkie możliwe środki w celu zminimalizowania tych objawów.

Obecnie niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest jedną z najczęstszych chorób hepatologicznych, prowadzącą do złej jakości życia, niepełnosprawności i śmierci. Przede wszystkim wynika to z dużego ryzyka progresji NAFLD wraz z rozwojem niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), niewydolności wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Ogólna częstość występowania NAFLD w populacji waha się od 10 do 40%, podczas gdy zapadalność na NASH wynosi 2–4%.

Epidemiologia i patogeneza NAFLD

Pojęcie NAFLD łączy spektrum zmian klinicznych i morfologicznych w wątrobie reprezentowanych przez stłuszczenie, NASH, włóknienie i marskość wątroby, rozwijających się u pacjentów niepijących alkoholu w dawkach hepatotoksycznych (nie więcej niż 40 g etanolu dziennie dla mężczyzn i nie więcej niż 20 g dla kobiet). NAFLD występuje we wszystkich grupach wiekowych, ale najbardziej narażone na jej rozwój są kobiety w wieku 40-60 lat z objawami zespołu metabolicznego (SM).

Patogeneza NAFLD jest ściśle związana z zespołem insulinooporności (IR), w wyniku którego w wątrobie gromadzą się trójglicerydy (TG) i powstaje stłuszczenie wątroby (SH) – pierwszy etap lub „wypychanie” choroby. Następnie uwalniane są wolne kwasy tłuszczowe (WKT) z tkanki tłuszczowej i synteza de novo w hepatocytach, co przyczynia się do wystąpienia stresu oksydacyjnego, który jest drugim „wypychaniem” choroby i prowadzi do rozwoju zmian zapalnych i destrukcyjnych w tkance tłuszczowej. wątroby w postaci stłuszczeniowego zapalenia wątroby.

Maksymalne ryzyko rozwoju NAFLD odnotowano w grupie osób z SM — są to pacjenci z cukrzycą typu 2 (DM), otyłością i hipertrójglicerydemią. Częstość NAFLD u pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością, według różnych badań, waha się od 70 do 100%. Jednocześnie cukrzycę typu 2 lub upośledzoną tolerancję glukozy (IGT) obserwuje się u 10-75%, otyłość - u 30-100%, hipertriglicerydemię - u 20-92% pacjentów z NAFLD. Jednocześnie objawy NAFLD stwierdza się u 10-15% osób bez klinicznych objawów SM, co może wynikać z innych mechanizmów patogenetycznych powstawania NAFLD, np. zespołu nadmiernej proliferacji bakterii w jelicie lub dysbioza, jak to zwykle formułuje się w literaturze rosyjskiej.

Główne mechanizmy rozwoju NAFLD w dysbiozie jelitowej są związane z naruszeniem syntezy apolipoprotein klasy A i C, które są formą transportową dla TG w procesie tworzenia lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), a także endotoksykozę jelitową, co pozwala uznać ten stan za dodatkowe źródło stresu oksydacyjnego (ryc.).

Związek między patogenezą NAFLD a IR pozwala uznać tę chorobę za jedną z niezależnych składowych SM, której znaczenie kliniczne polega na znacznej progresji miażdżycowych zmian naczyniowych.

Szereg badań wykazało, że NAFLD zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD), niezależnie od innych czynników prognostycznych i objawów SM. Potwierdza to kilka faktów, w tym związek NAFLD ze stężeniem adiponektyny w osoczu. Wiadomo, że adiponektyna ma działanie przeciwmiażdżycowe i według wielu badań prospektywnych spadek jej poziomu jest wczesnym predyktorem CVD i SM. Pacjenci z NAFLD mieli niższe stężenia adiponektyny w osoczu niż osoby zdrowe.

Ponadto w tej kategorii pacjentów, w porównaniu z grupą kontrolną, obserwuje się znaczny wzrost grubości błony wewnętrznej (TI) tętnicy szyjnej, co również jest uznawane za wiarygodny subkliniczny objaw miażdżycy. Udowodniono, że wartość TI poniżej 0,86 mm wiąże się z niskim ryzykiem CVD, a powyżej 1,1 z wysokim. U pacjentów z NAFLD jego wartość wynosi średnio 1,14 mm.

Innym subklinicznym objawem miażdżycy stwierdzanym u pacjentów z NAFLD jest stwierdzenie dysfunkcji śródbłonka, co potwierdza zmniejszenie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń tętnicy ramiennej u pacjentów z NAFLD. Jednocześnie spadek tego wskaźnika koreluje ze stopniem zmian morfologicznych w wątrobie, niezależnie od płci, wieku, IR i innych składowych SM.

Zatem patogeneza NAFLD jest nierozerwalnie związana z SM, a sam fakt rozwoju tej patologii zmienia rokowanie u tych pacjentów, zarówno w postaci progresji niewydolności wątroby, jak i znacznego wzrostu zachorowalności na powikłań CVD.

Klinika i diagnostyka

Na ogół NAFLD charakteryzuje się przebiegiem bezobjawowym, dlatego w praktyce najczęściej lekarz spotyka się z zespołem cytolizy wykrytym przypadkowo podczas badania biochemicznego. Jednocześnie pacjent z NAFLD z reguły albo nie skarży się, albo jest niespecyficzny w postaci zespołu astenowegetatywnego (osłabienie, zmęczenie) i dyskomfortu w prawym podżebrzu. Obecność świądu, zespołu dyspeptycznego wraz z rozwojem żółtaczki i nadciśnienia wrotnego wskazuje na zaawansowane stadium NAFLD.

Obiektywne badanie pacjentów z NAFLD zwraca uwagę na hepatomegalię, która występuje u 50-75% oraz splenomegalię, którą stwierdza się u 25% chorych.

W badaniu laboratoryjnym NAFLD charakteryzuje się następującymi zmianami:

Wzrost aktywności aminotransferaz alaninowych (ALT) i asparaginowych (AST) nie więcej niż 4-5 razy, wskaźnik AST / ALT wynosi nie więcej niż 2, aktywność ALT jest częściej zwiększona;

Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej (AP) i g-glutamylotranspeptydazy (GGTP);

Hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia;

Hiperglikemia (IGT lub cukrzyca typu 2);

Hipoalbuminemia, zwiększone stężenie bilirubiny, małopłytkowość, wydłużony czas protrombinowy u pacjentów z zaawansowaną NAFLD.

Główną różnicą między FH i NASH dostępną w praktyce klinicznej może być ciężkość biochemicznego zespołu cytolizy.

Należy jednak zaznaczyć, że brak zmian parametrów laboratoryjnych charakteryzujących stan czynnościowy wątroby (ALT, AST, ALP, GGTP) nie wyklucza obecności procesu zapalno-destrukcyjnego i włóknienia.

Jak wspomniano powyżej, poszukiwania diagnostyczne prowadzone są w związku z identyfikacją pacjenta z zespołem cytolizy, natomiast obecność cukrzycy typu 2, otyłości brzusznej, nadciśnienia tętniczego oraz zaburzeń gospodarki lipidowej wskazuje na duże prawdopodobieństwo wystąpienia NAFLD. Postawienie tego rozpoznania jest dość trudne ze względu na konieczność wykluczenia wszystkich innych przyczyn powodujących cytolizę, stłuszczenie makropęcherzykowe oraz zmiany zapalno-destrukcyjne w wątrobie. Należy wykluczyć wtórny charakter uszkodzenia wątroby (tab. 1).

W celu wyjaśnienia rozpoznania można zastosować metody instrumentalne (ultrasonografia (ultrasonografia), tomografia komputerowa (CT), rezonans magnetyczny (MRI)), które pozwalają zweryfikować hepatomegalię, pośrednio ocenić stopień stłuszczenia wątroby oraz zarejestrować powstawanie nadciśnienia wrotnego .

Ultradźwięki są niedrogą i według niektórych autorów dość pouczającą instrumentalną metodą diagnozowania stłuszczenia wątroby. Istnieją 4 główne objawy ultrasonograficzne stłuszczenia wątroby:

Tłumienie echa dystalnego;

Rozproszona hiperechogeniczność wątroby („jasna wątroba”);

Zwiększona echogeniczność wątroby w porównaniu z nerkami;

Nieostrość układu naczyniowego.

Do zalet ultrasonografii należy także możliwość rejestracji dynamiki objawów stłuszczenia, także w trakcie leczenia.

Podczas wykonywania tomografii komputerowej wątroby głównymi objawami wskazującymi na obecność stłuszczenia są:

Zmniejszenie gęstości radiologicznej wątroby, która normalnie wynosi 50-75 jednostek, do 3-5 jednostek (przy wykonywaniu TK bez dożylnego wzmocnienia kontrastowego gęstość tkanki wątroby ze stłuszczeniem zmniejsza się o około 1,6 jednostki na każdy miligram trójglicerydów zawartych w jednym gram tkanki wątroby);

Gęstość radiograficzna wątroby ze stłuszczeniem jest mniejsza niż gęstość radiograficzna śledziony;

Wizualizacja naczyń wewnątrzwątrobowych, żyły wrotnej i żyły głównej dolnej jako gęstszych struktur w porównaniu z tkanką wątroby;

Przekraczanie stref o małej nieprzepuszczalności dla promieni rentgenowskich przez prawidłowe naczynia krwionośne wątroby (typowe dla ogniskowego zwyrodnienia tłuszczowego).

Ogólnie tomografia komputerowa daje mniej informacji niż ultrasonografia w rozsianych zmianach w wątrobie, ale jest metodą z wyboru w przypadku chorób ogniskowych.

Zaletami nowoczesnego MRI wysokiego pola w porównaniu z innymi metodami obrazowania są: wysoki kontrast obrazu tkanki dzięki korzystnemu stosunkowi sygnału do szumu, możliwość uzyskania pełnego obrazu narządu w dowolnej projekcji, a także duże zasoby programowe stosowany w diagnostyce różnicowej.

Jednak wszystkie metody diagnostyki obrazowej, pomimo dość dużej zawartości informacji, nie pozwalają na ocenę obecności cech stłuszczeniowego zapalenia wątroby, stopnia jego aktywności oraz stopnia zaawansowania zmian włóknistych w wątrobie. Dlatego w celu weryfikacji rozpoznania konieczne jest wykonanie biopsji punkcyjnej.

Wartość biopsji igłowej wątroby w praktyce klinicznej jest niejednoznaczna. Z jednej strony dopiero biopsja wątroby umożliwia postawienie rozpoznania różnicowego między stłuszczeniem a stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, ocenę stopnia zaawansowania włóknienia oraz na podstawie danych histologicznych przewidzenie dalszego przebiegu choroby, a także wykluczenie innych przyczyn uszkodzenia wątroby szkoda. Jednak brak świadomości lekarzy co do celowości, a pacjentów co do bezpieczeństwa tej metody utrudnia aktywne wprowadzanie biopsji igłowej do praktyki.

Ponadto nadal aktywnie dyskutuje się o kryteriach morfologicznych NAFLD. Do tej pory w praktyce szeroko stosowana była klasyfikacja zaproponowana przez Brunta E. (1999, 2001), która dzieli NAFLD w zależności od stopnia stłuszczenia, aktywności zapalnej oraz stopnia zaawansowania włóknienia wątroby:

I. Stopnie stłuszczenia dużych kropelek:

0 stopni: brak stłuszczenia;
1 stopień: stłuszczenie do 33% hepatocytów;
2 stopień: stłuszczenie 33-66% hepatocytów;
Stopień 3: stłuszczenie powyżej 66%.

II. Stopnie NASH:

1 stopień (łagodna NASH) - stłuszczenie 1-2 stopnie, minimalne zwyrodnienie balonowate w III strefie gronka, zapalenie zrazikowe - rozsiany lub minimalny naciek limfoplazmatyczny, brak lub minimalne zapalenie wrotne;
Stopień 2 (NASH umiarkowany) - stłuszczenie dowolnego stopnia (krople duże i małe), umiarkowane zwyrodnienie balonowe w 3 strefie gronka, łagodne lub umiarkowane zapalenie wrotne i zrazikowe w 3 strefie gronka, może występować włóknienie okołozatokowe;
NASH stopnia 3 (ciężki NASH) - stłuszczenie panacinar (mieszane), ciężkie balonowanie, ciężkie zapalenie zrazikowe, łagodne lub umiarkowane zapalenie wrotne.

III. Etapy zwłóknienia:

etap 1 - zwłóknienie okołozatokowe / okołokomórkowe w 3. strefie gronka, ogniskowe lub rozległe;
etap 2 - zwłóknienie okołozatokowe / okołokomórkowe w 3. strefie groniaka, ogniskowe lub rozległe zwłóknienie okołowrotne;
Etap 3 - ogniskowe lub rozległe zwłóknienie mostkowe;
Etap 4 - marskość wątroby.

Jednak według niektórych autorów klasyfikacja ta nie odzwierciedla całego zakresu cech morfologicznych wykrywanych u pacjentów z NAFLD w badaniu histologicznym. Ostatnio, w oparciu o istniejącą klasyfikację, opracowano i zaproponowano skalę aktywności NAFLD (NAS), która jest kompleksową oceną zmian morfologicznych w punktach i łączy w sobie takie kryteria, jak stłuszczenie (0-3), zapalenie zrazikowe (0-2) i balonowate zwyrodnienie hepatocytów (0-2). Wynik poniżej 3 wyklucza NASH, a powyżej 5 wskazuje na obecność zapalenia wątroby u pacjenta. Skala ta stosowana jest głównie do oceny skuteczności leczenia NAFLD, gdyż pozwala na określenie wiarygodności dynamiki zmian morfologicznych podczas terapii w stosunkowo krótkim czasie.

W przypadkach, gdy biopsja igłowa nie jest możliwa, rozpoznanie NAFLD ustala się według algorytmu, który pozwala na stopniowe wykluczanie innych chorób wątroby (tab. 2).

Ze względu na to, że wszyscy chorzy na SM są narażeni na rozwój NAFLD, osoby z otyłością, cukrzycą typu 2 lub IGT, zaburzenia gospodarki lipidowej wymagają dodatkowego badania, obejmującego kliniczne, laboratoryjne i instrumentalne metody rozpoznawania NAFLD, a w szczególności NASH. Jednak dotychczas NAFLD i jej objawy nie są uwzględnione w kryteriach rozpoznania SM ani w algorytmie badania pacjentów z podejrzeniem tej choroby (tab. 3).

Badanie przesiewowe pacjentów na etapie przedklinicznych objawów SM obejmuje:

Anamneza (dziedziczność, styl życia, nawyki żywieniowe, aktywność fizyczna);

Pomiary antropometryczne (wskaźnik masy ciała (BMI), talii (WT) i bioder (OB), wskaźnik OT/OB);

Monitorowanie ciśnienia krwi (BP), badanie elektrokardiograficzne;

Ocena profilu lipidowego (TG, cholesterol całkowity, cholesterol lipoproteinowy o wysokiej i niskiej gęstości (cholesterol HDL, cholesterol LDL), apo-B osocza);

Oznaczanie glikemii na czczo, test tolerancji glukozy wg wskazań;

Insulina we krwi na czczo.

Biorąc pod uwagę częstość, rolę i znaczenie NAFLD, algorytm badania pacjentów z SM powinien uwzględniać kliniczne, laboratoryjne i instrumentalne metody oceny stanu morfofunkcjonalnego wątroby:

Badanie obiektywne (ocena hepatomegalii, splenomegalii, rozpoznanie teleangiektazji, rumienia dłoni itp.);

Kliniczne badanie krwi (obecność małopłytkowości, niedokrwistości);

Ocena parametrów biochemicznych odzwierciedlających stan czynnościowy wątroby (ALT, AST, GGTP, fosfataza alkaliczna, bilirubina całkowita, protrombina, proteinogram);

USG wątroby (stopień stłuszczenia, powiększenie wątroby, nadciśnienie wrotne);

Fibrogastroduodenoskopia (badanie żylaków przełyku);

CT, MRI, radioizotopowe skanowanie wątroby;

Biopsja igłowa wątroby.

Obowiązkowymi wskazaniami do biopsji są:

Wiek powyżej 45 lat i przewlekła cytoliza o nieznanej etiologii;

Połączenie przewlekłej cytolizy o nieznanej etiologii z co najmniej dwoma objawami SM, niezależnie od wieku.

Na podstawie danych z badania histologicznego wątroby można ocenić przebieg NAFLD. Jednak gdy biopsja nie jest dostępna, istnieją czynniki prognostyczne sugerujące wysokie ryzyko progresji NAFLD wraz z rozwojem zapalenia wątroby i zwłóknienia, które ustalono na podstawie analizy statystycznej wyników dużej liczby obserwacji.

Obejmują one:

Wiek powyżej 45 lat;

Kobieta;

BMI ponad 28 kg / m2;

Zwiększenie aktywności ALT o 2 lub więcej razy;

Poziom TG jest większy niż 1,7 mmol / l;

Obecność nadciśnienia tętniczego;

cukrzyca typu 2;

Wskaźnik IR (HOMA-IR) powyżej 5.

Stwierdzenie więcej niż 2 kryteriów wskazuje na duże ryzyko zwłóknienia wątroby.

Do sformułowania pełnego rozpoznania klinicznego konieczne jest uwzględnienie danych z badań klinicznych, laboratoryjnych i instrumentalnych, określenie czynników niekorzystnego przebiegu choroby oraz innych składowych SM. Ponieważ diagnoza „niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby” w ICD-10 (WHO, 1998) nie jest jeszcze dostępna, jej formułowanie przez praktyków może być dokonywane z uwzględnieniem zasad rozpoznawania alkoholowej choroby wątroby i wirusowego zapalenia wątroby. W rozpoznaniu lepiej w pierwszej kolejności wskazać jednostkę nozologiczną, w stosunku do której rozwinęła się NAFLD, następnie postać choroby (hepatoza lub NASH), stopień stłuszczenia (według USG), aktywność zapalenia wątroby oraz stadium zmian włóknistych w wątrobie w przypadku biopsji wątroby. Jeśli nie wykonano badania morfologicznego, wniosek jest akceptowalny, podobnie jak w innych chorobach wątroby: niezidentyfikowane zwłóknienie. Przykładowe wnioski diagnostyczne:

Otyłość II stopnia. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby: stłuszczenie II stopnia (wg USG), włóknienie nieokreślone (nie wykonano biopsji).

II stopień nadciśnienia. Nadciśnienie tętnicze I stopnia, ryzyko jest duże. Wtórna dyslipoproteinemia, połączona. Cukrzyca, pierwsza diagnoza. Otyłość I stopnia. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby: niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, umiarkowana aktywność, zmiany włókniste stopnia 2 (zwłóknienie okołowrotne).

Cukrzyca typu 2, wyrównana. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby: niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, ciężka aktywność (ciężka), ciężkie (pomostowe) zwłóknienie.

Cukrzyca typu 2, zdekompensowana. Marskość wątroby w przebiegu ciężkiego niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, subkompensowana, klasa B wg Childa, ciężkie nadciśnienie wrotne, wodobrzusze, żylaki przełyku II stopnia.

Leczenie NAFLD

Ze względu na duże prawdopodobieństwo niekorzystnego przebiegu NAFLD, zwłaszcza w połączeniu z innymi objawami SM, wszyscy chorzy, niezależnie od ciężkości choroby, wymagają dynamicznego monitorowania i leczenia. Jednak nie opracowano jeszcze znormalizowanych podejść terapeutycznych do postępowania z pacjentami z NAFLD.

Kierunki terapii stosowane u pacjentów z NAFLD opierają się na mechanizmach rozwoju choroby, do których zalicza się przede wszystkim zespół IR oraz stres oksydacyjny, dlatego najważniejszymi zadaniami dla tej kategorii pacjentów są:

1. korekcja zaburzeń metabolicznych:

Utrata masy ciała (dieta i ćwiczenia);

Zwiększona wrażliwość receptorów komórkowych na insulinę (metformina, tiazolidynodiony);

Obniżony poziom TG (fibraty, statyny);

Zmniejszone stężenie TNFa (pentoksyfiliny);

Terapia hipotensyjna (antagoniści receptora angiotensyny II);

leczenie stresu oksydacyjnego:

Przeciwutleniacze i hepatoprotektory (witamina E, sylibinina, betaina, N-acetylocysteina, kwas ursodeoksycholowy (UDC), kwas a-liponowy (ALA));

przywrócenie mikrobiocenozy jelitowej (eubiotyki, probiotyki, prebiotyki).

Dieta. Biorąc pod uwagę współczesne poglądy na temat etiologii, patogenezy i czynników progresji NAFLD, zaleca się pacjentom przestrzeganie następujących zasad żywieniowych:

Dla pacjentów z nadwagą i otyłością – spadek całkowitej wartości energetycznej diety. Dzienna zawartość kalorii dobierana jest indywidualnie w zależności od masy ciała, wieku, płci, poziomu aktywności fizycznej za pomocą specjalnych receptur. Najpierw oblicz liczbę kalorii potrzebną do podstawowej przemiany materii:

dla kobiet:

18-30 lat: (0,06 × waga w kg + 2,037) × 240
31-60 lat: (0,034 × waga w kg + 3,54) × 240
powyżej 60 lat: (0,04 × waga w kg + 2,76) × 240

dla mężczyzn:

18-30 lat: (0,06 × waga w kg + 2,9) × 240
31-60 lat: (0,05 × waga w kg + 3,65) × 240
powyżej 60 lat: (0,05 × waga w kg + 2,46) × 240.

Otrzymaną wartość mnoży się przez współczynnik aktywności fizycznej (1,1 - niska aktywność, 1,3 - umiarkowana, 1,5 - ciężka praca fizyczna lub aktywne uprawianie sportu) i otrzymuje się kaloryczność dziennej diety. Aby zmniejszyć masę ciała, od obliczonego dziennego zużycia energii odejmuje się 500-700 kcal. Jednak minimalne dzienne spożycie kalorii powinno wynosić co najmniej 1200 kcal dla kobiet i co najmniej 1500 kcal dla mężczyzn. Udowodniono, że spadkowi masy ciała o 5-10% towarzyszy zmniejszenie powiększenia wątroby i śledziony, aktywności ALT, AST i koreluje z regresją stłuszczenia wątroby. Należy wziąć pod uwagę, że szybka utrata masy ciała może prowadzić do rozwoju „ostrego” NASH z powstawaniem zwłóknienia wrotnego, martwicy ośrodkowej na tle znacznego wzrostu aktywności zapalnej w wyniku zwiększenia podaży FFA do wątroby na tle lipolizy obwodowej. Dla otyłych pacjentów z NAFLD redukcja masy ciała o 500 g tygodniowo dla dzieci i 1600 g tygodniowo dla dorosłych jest bezpieczna i skuteczna.

Ograniczenie tłuszczów do 25-30% całkowitej wartości energetycznej żywności;

Stosunek wielonienasyconych i nasyconych kwasów tłuszczowych (FA) w żywności jest większy niż 1 (z wyłączeniem masła, tłuszczu zwierzęcego, margaryny durum itp., spożywanie pokarmów bogatych w wielonienasycone kwasy tłuszczowe - olej roślinny, owoce morza, ryby, drób, oliwki, orzechy , uwzględniając potrzeby energetyczne);

Ograniczenie spożycia pokarmów bogatych w cholesterol (nie więcej niż 300 mg dziennie) - wykluczenie produktów ubocznych (wątroba, nerki), kawioru, żółtka jaj, surowych wędzonych kiełbas, tłustych mięs i produktów mlecznych;

Z wyłączeniem produktów przygotowanych w wyniku przetwarzania żywności, takiego jak smażenie, smażenie w głębokim tłuszczu itp.;

Wzbogacenie pożywienia w witaminy i naturalne prebiotyki (owoce, topinambur, por, karczochy);

Dla pacjentów z IGT i cukrzycą typu 2 istotna jest dieta z wykluczeniem węglowodanów prostych i ograniczeniem węglowodanów złożonych, co przyczynia się do uzyskania wyrównania metabolicznego.

. Warunkiem koniecznym leczenia pacjentów z NAFLD jest aktywność fizyczna. Korzystnie wpływa na utratę wagi i wrażliwość na insulinę, jednocześnie zwiększając przepływ WKT do tkanki mięśniowej, gdzie ulegają utlenieniu, zmniejszając tym samym IR. Stopień redukcji IR z reguły koreluje z intensywnością ćwiczeń fizycznych, które zaleca się wykonywać co najmniej 3-4 razy w tygodniu, trwających 30-40 minut.

Zwiększona wrażliwość receptorów komórkowych na insulinę . Uczulacze insuliny — biguanidy (metformina) i tiazolidynodiony (pioglitazon, rozyglitazon) — leki zwiększające wrażliwość receptorów komórkowych na insulinę można zaliczyć do podstawowych leków w leczeniu zespołu IR u pacjentów z NAFLD. Doświadczenia w stosowaniu tych leków wskazują na pozytywny wpływ na kliniczne i morfologiczne objawy NAFLD w postaci zmniejszenia aktywności wskaźników zespołu cytolitycznego, stopnia stłuszczenia i stanu zapalnego. Generalnie jednak kwestia stosowania tych leków u pacjentów z NAFLD wymaga dalszych badań, ze względu na brak odpowiednich metod monitorowania skuteczności leczenia (hepatobiopsji) w wykonywanej pracy.

Środki obniżające poziom lipidów . Biorąc pod uwagę patogenezę choroby, u pacjentów z NAFLD skuteczne może być zastosowanie leków hipolipemizujących z grupy fibratów. Jednak wyniki badania z powołaniem klofibratu u pacjentów z NAFLD wykazały jego nieskuteczność. Nie należy zapominać o możliwości rozwoju zapalenia wątroby wywołanego przez fibraty. W odniesieniu do statyn istnieje również szereg przeciwwskazań związanych z ich działaniem hepatotoksycznym. Generalnie dane z przeprowadzonych prac są sprzeczne i wskazują na potrzebę dalszych badań nad możliwością stosowania tych leków u pacjentów z NAFLD.

Pentoksyfilina. Spadek stężenia czynnika martwicy nowotworów-a (TNFa) jest istotny dla progresji NAFLD. Posiadając wysoką aktywność biologiczną, TNFα nasila IR i prowadzi do rozwoju stresu oksydacyjnego. Obniżenie jego poziomu we krwi wiąże się z regresją objawów klinicznych i morfologicznych NAFLD. Podobny efekt stwierdzono w przypadku pentoksyfiliny. Powołanie tego leku u pacjentów z NASH w dawce dziennej 1200 mg przez 12 miesięcy wiązało się ze zmniejszeniem zespołu cytolitycznego i znaczną poprawą parametrów histologicznych u 67% pacjentów.

Antagoniści receptora angiotensyny II. Powstanie tego podejścia wynika z roli angiotensyny w progresji NASH. Ustalono, że promując proliferację miofibroblastów, migrację komórek, syntezę kolagenu i cytokin prozapalnych, aktywuje procesy fibrogenezy w wątrobie. Dlatego obecnie badana jest możliwość zastosowania blokerów receptora angiotensyny u pacjentów z NAFLD. Tak więc przyjmowanie losartanu u pacjentów z NASH i nadciśnieniem tętniczym w dawce dziennej 50 mg przez 38 tygodni doprowadziło do istotnego obniżenia ALT i GGTP, czemu towarzyszyło zmniejszenie stopnia stłuszczenia i aktywności zapalnej.

przeciwutleniacze. Stosowanie antyoksydantów u pacjentów z NAFLD jest uzasadnione obecnością stresu oksydacyjnego, co potwierdza wzrost stężenia markera stresu oksydacyjnego tioredoksyny w osoczu u pacjentów z NASH oraz spadek stężenia czynników antyoksydacyjnych. Obecnie aktywnie badana jest możliwość stosowania witaminy E, której skuteczność została wykazana w wielu badaniach. Istnieje również szereg prac zagranicznych i krajowych poświęconych ocenie wpływu UDC na stan morfofunkcjonalny wątroby. Mechanizmy działania tego kwasu hydrofilowego związane są z faktem, że normalizując krążenie wątrobowo-jelitowe kwasów żółciowych i szeregu substancji biologicznie czynnych, wypierając toksyczne kwasy żółciowe, pomaga eliminować nadmiar cholesterolu w hepatocytach, zmniejszając jego syntezę i wchłanianie z jelita. UDC wykazuje również działanie cytoprotekcyjne i antyapoptotyczne, zapobiegając rozwojowi stresu oksydacyjnego, co umożliwia zastosowanie go w obu stadiach NAFLD.

W odniesieniu do ALA stwierdzono, że działa plejotropowo na cały organizm, pozytywnie wpływając na energię, lipidy (hamuje syntezę cholesterolu, hamuje uwalnianie WKT z tkanki tłuszczowej, co zapobiega rozwojowi stłuszczenia hepatocytów) oraz węglowodanowe (zmniejsza IR, poprawia wychwyt i wykorzystanie glukozy w komórkach, zwiększa wrażliwość receptorów komórkowych na insulinę) rodzaje wymian.

Ponadto ALA, mając niski potencjał redoks, wykazuje silne działanie antyoksydacyjne, działając bezpośrednio na wątrobę, pomaga zwiększyć ilość substancji detoksykujących w hepatocytach (odbudowuje glutation) oraz poprawia zmiany morfologiczne.

Przywrócenie mikrobiocenozy jelitowej. Niestety większość prac potwierdzających patogenetyczną rolę dysbiozy jelitowej w powstawaniu NAFLD oraz skuteczność leków przeciwbakteryjnych w leczeniu tej nozologii dotyczy lat 80-90 ubiegłego wieku.

Dlatego kwestia sanitacji jelit lekami przeciwbakteryjnymi pozostaje otwarta. Antybiotyki są zalecane tylko w przypadku obecności zweryfikowanej wrażliwej flory oportunistycznej w jelicie lub powstania choroby po leczeniu chirurgicznym w jamie brzusznej, na przykład „zespołu pętli doprowadzającej”. Zaletą wyboru w tym przypadku są leki, które mają zdolność dobrego kumulowania się w żółci z efektem wtórnego pasażu przez przewód pokarmowy, do których należą fluorochinolony pierwszej generacji (cyprofloksacyna). Można również stosować jelitowe środki antyseptyczne, takie jak metronidazol lub nifuroksazyd, oraz leki niewchłanialne, takie jak ryfaksymina.

We wszystkich pozostałych przypadkach, gdy nie ma wskazań do stosowania antybiotyków, sanitację jelit u pacjentów z NAFLD należy przeprowadzić prebiotykami, a lekiem z wyboru jest w tym przypadku Eubicor. Jego zaletą jest zbilansowany skład, w skład którego wchodzi błonnik pokarmowy oraz drożdże winiarskie ( S. vini). Oprócz silnego działania prebiotycznego, Eubicor posiada dobre właściwości sorpcyjne, co pozwala nie tylko przywrócić prawidłową mikroflorę, ale także przeprowadzić detoksykację. Zgodnie z wynikami badań, przyjmowanie Eubicoru w tej kategorii pacjentów przyczyniło się do dodatkowego zmniejszenia dyslipoproteinemii i zwiększenia wrażliwości na insulinę.

Leczenie bezalkoholowego FH

Generalnie wymagania stawiane lekom stosowanym w leczeniu NAFLD są dość wysokie. Przede wszystkim powinny być jak najbardziej bezpieczne pod względem hepatotoksyczności, pożądany jest również ich pozytywny wpływ na poprawę zmian klinicznych, laboratoryjnych i morfologicznych w wątrobie.

Doświadczenia własne w leczeniu pacjentów z NAFLD w stadium hepatozy polegają na stosowaniu kombinacji ALA z Eubicorem. ALA (lek Berlition, produkcji Berlin-Chemie, Niemcy) przepisano 600 IU dożylnie przez 14 dni, z przejściem na podawanie doustne w tej samej dawce dziennej, raz na 6 miesięcy. Eubicor był przepisywany 2 saszetki 3 razy dziennie z posiłkami. Wyniki pracy wykazały pozytywny wpływ Berlition i Eubicor nie tylko na gospodarkę lipidową i węglowodanową, ale także na stopień zwyrodnienia tłuszczowego w wątrobie na podstawie wyników badań ultrasonograficznych i morfologicznych. Pozytywna dynamika tych zmian jest istotna zarówno dla powstawania systemowej IR, która jest główną przyczyną rozwoju SM, jak i dla przebiegu samej NAFLD i rozwoju NASH. Dlatego leki te, wraz z terapią nielekową, można uznać za terapię podstawową pierwszego etapu NAFLD — FH.

Leczenie NASH

Wraz z rozwojem NASH u pacjentów, terapię choroby wzmocniono dodatkowym skojarzeniem metforminy (lek Siofor, produkcji Berlin-Chemie, Niemcy) w dawce 1500 mg na dobę z UDC (lek Ursosan firmy PRO.MED .CS Praha a.s.) w dawce 15 mg na 1 kg masy ciała, jednorazowo godzinę po obiedzie. Czas trwania leczenia dobierano indywidualnie, z reguły wynosił co najmniej 6 miesięcy, czasem sięgał 12 i więcej miesięcy. Czas trwania kursu zależał od nasilenia objawów klinicznych, zgodności i dynamiki parametrów laboratoryjnych i instrumentalnych podczas leczenia. Wyznaczeniu tych leków towarzyszyło zmniejszenie nie tylko klinicznych i laboratoryjnych objawów choroby, ale także znacząco przyczyniło się do poprawy obrazu histologicznego wątroby. Jednocześnie terapia skojarzona w tej kategorii pacjentów była metodą z wyboru, gdyż to właśnie w grupie otrzymującej jednocześnie Siofor, Berlition i Ursosan dynamika zespołów cytolitycznych, cholestazy oraz metabolizmu tłuszczów i węglowodanów była bardziej istotne. Na tle leczenia u pacjentów z NASH wykazano również regresję zwyrodnienia tłuszczowego, istotnie zmniejszyło się nasilenie zmian zapalnych, nie stwierdzono progresji stadium włóknienia wątroby. Tym samym terapia skojarzona wpływa na główne mechanizmy etiopatogenetyczne powstawania zaburzeń metabolicznych, prowadzi do poprawy gospodarki lipidowej i węglowodanowej w postaci normalizacji stężenia HDL, TG oraz wskaźnika IR u pacjentów z NASH.

UDC (Ursosan) 15 mg/kg/dzień.

dieta obniżająca poziom lipidów;

Aktywność fizyczna – co najmniej 3-4 razy w tygodniu przez 30-40 minut;

Rekompensata za cukrzycę (na tle diety w połączeniu z doustnymi lekami hipoglikemizującymi lub insuliną);

Eubicor 2 saszetki 3 razy dziennie;

Metformina (Siofor) w indywidualnie dobranej dawce w zależności od poziomu glikemii (nie zaleca się stosowania u pacjentów z zaawansowaną postacią NAFLD, z niewydolnością wątroby ze względu na ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej);

ALC (Berlition) 600 IU dziennie;

UDC (Ursosan) 15 mg/kg/dzień.

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów z NAFLD jest jednym z czynników ryzyka progresji włóknienia, dlatego przy wyborze leku hipotensyjnego do korygowania ciśnienia krwi (BP) należy preferować leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II. Rekomendowany algorytm doboru terapii dla pacjentów z NAFLD i nadciśnieniem tętniczym:

Dlatego ważne jest wczesne rozpoznanie NAFLD i identyfikacja ewentualnych czynników ryzyka niekorzystnego przebiegu choroby, gdyż ich uwzględnienie pozwala na wybór odpowiedniej metody leczenia, zapobiegającej dalszej progresji NAFLD. W związku z tym wszyscy pacjenci ze stwardnieniem rozsianym, u których istnieje wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia NAFLD, a zwłaszcza NASH, powinni zostać zbadani w celu oceny stanu morfofunkcjonalnego wątroby. Jednocześnie, mimo że tworzenie standardów rozpoznawania i leczenia NAFLD pozostaje kwestią nierozstrzygniętą, specjaliści medyczni w oparciu o istniejące potrzeby mogą wykorzystywać proponowane algorytmy w swojej praktyce.

W przypadku pytań dotyczących literatury prosimy o kontakt z redakcją.

SN Mechtiew
V. B. Grinevich, doktor nauk medycznych, prof
Yu A. Krawczuk, Kandydat Nauk Medycznych
AV Brashchenkova
VMA je. SM Kirowa, Sankt Petersburg