Analiza: genetyczna trombofilia lub polimorfizm genów. Kiedy zalecana jest analiza trombofilii i o czym może ona powiedzieć? Badanie w kierunku trombofilii uwarunkowanej genetycznie
Wraz z rozwojem postępu naukowego i technologicznego możliwe stało się szczegółowe badanie cząsteczek DNA, identyfikacja prawidłowej sekwencji genów oraz określenie ich mutacji. Ten krok pozwolił znaleźć przyczyny wielu ludzkich dolegliwości i różnych patologii oraz uprościć diagnostykę dziedzicznych chorób genetycznych. Jednym z tych problemów jest trombofilia, a specjalny test pozwala określić skłonność do tego - analizę trombofilii.
Trochę o samej patologii
Kiedy ściana naczynia krwionośnego zostaje uszkodzona w wyniku urazu lub operacji, w organizmie zostaje aktywowany układ krzepnięcia krwi. Specjalne substancje zwane czynnikami krzepnięcia zapewniają powstanie skrzepu krwi, zakrzepu, który zamyka uszkodzenie naczynia. Po ustąpieniu krwawienia uaktywniają się czynniki antykoagulacyjne, które eliminują nadmierne skrzepy i normalizują ścianę naczynia.
Oba procesy działają w harmonii i są ze sobą powiązane, co zapewnia utrzymanie stałego stanu płynnego krwi i nazywa się hemostazą. Dlatego przy prawidłowym działaniu układu hemostazy krew w naczyniu nigdy nie skrzepnie. Ale dlaczego nie zawsze tak jest? Skłonność do tworzenia skrzepów krwi w naczyniach krwionośnych nazywana jest trombofilią. Przyczyną tej patologii mogą być dziedziczne (wrodzone) mutacje genetyczne (polimorfizmy) genów czynników i składników układu hemostazy, może to być również spowodowane nabytymi defektami krwinek i innymi zaburzeniami układu krzepnięcia. Testy na trombofilię pozwalają zidentyfikować takie stany.
Jak rozpoznać predyspozycje do patologii
Po co więc robić ten test? Skłonność do zakrzepicy może być przyczyną wielu chorób, a czasem nawet doprowadzić do śmierci pacjenta. Dlatego tak ważna jest wczesna diagnostyka polimorfizmów genetycznych powodujących zaburzenia w układzie krzepnięcia krwi. Rozpoznanie trombofilii przeprowadza się w kilku etapach: badanie wywiadu, badanie fizykalne i najbardziej podstawowe badanie laboratoryjne - badanie krwi.
Aby określić poziom predyspozycji do trombofilii, możesz przeprowadzić analizę.
Analiza trombofilii genetycznej opiera się na identyfikacji polimorfizmów genów odpowiedzialnych za hemostazę. Markery trombofilii są określane przy użyciu systemu testowego CardioGenetics Thrombophilia za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Ta metoda została przetestowana w czasie i dzięki swojej wysokiej czułości stała się najskuteczniejszą metodą diagnozowania chorób wirusowych, zakaźnych i genetycznych.
Wymieniamy główne elementy systemu hemostazy, których polimorfizm genów można wykazać analizami trombofilii:
- Protrombina (czynnik II, F2)
Wzrost stężenia protrombiny we krwi powoduje ryzyko poronienia z powodu obumarcia płodu w I trymestrze ciąży, zakrzepicy żylnej, udaru niedokrwiennego mózgu oraz rozwoju choroby zakrzepowo-zatorowej.
- Proakceleryna (czynnik V, F5)
Polimorfizm genu F5 może powodować zakrzepicę żylną, udar niedokrwienny mózgu i poronienie z powodu obumarcia płodu w 2. lub 3. trymestrze ciąży.
- Prokonwertyna lub konwertyna (czynnik VII, F7)
Ze względu na polimorfizm genu F7 zmienia się aktywność i właściwości prokonwertyny, która powoduje różne krwawienia (z przewodu pokarmowego, błon śluzowych itp.).
- Fibrynaza (czynnik XIII, F13A1)
Polimorfizm genu F13A1 powoduje zmianę aktywności fibrynazy, co prowadzi do zespołu krwotocznego i krwawienia do stawu.
- Fibrynogen (czynnik I, FGB)
Polimorfizm genu FGB wpływa na poziom stężenia fibrynogenu we krwi. Wraz ze wzrostem zwiększa się prawdopodobieństwo powstawania zakrzepów krwi.
- Integryna ITGA2-a2 (receptor płytkowy dla kolagenu)
Zmiana właściwości tego receptora spowodowana mutacją genu prowadzi do ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu, choroby zakrzepowo-zatorowej oraz zakrzepicy pooperacyjnej.
- Integryna ITGB3-b (płytkowy receptor fibrynogenu)
Mutacje w regionie tego genu prowadzą do chorób układu krążenia, zwiększonego ryzyka zawału mięśnia sercowego i choroby zakrzepowo-zatorowej.
- Serpin (PAI-1)
Podwyższona zawartość serpiny we krwi może prowadzić do poronienia, niedotlenienia płodu lub opóźnienia w rozwoju.
Terminowa diagnoza, tj. wykrycie polimorfizmu genu w wyniku analizy trombofilii za pomocą testu PCR, pozwala nam ocenić ryzyko rozwoju możliwych patologii i im zapobiegać.
Kto tego potrzebuje i co musisz wiedzieć
Aby przetestować trombofilię, musisz oddać krew z żyły. Do analizy nie są wymagane żadne specjalne przygotowania. Krew na trombofilię pobiera się na czczo, to znaczy, że od ostatniego posiłku musi upłynąć co najmniej 8 godzin, dozwolone jest spożycie wody.
Terminowa diagnoza pozwala wstępnie określić grupę ryzyka, a tym samym sformułować właściwą taktykę postępowania z pacjentem. Dlatego na badanie może wysłać każdego lekarza - chirurga, terapeutę, ginekologa itp. Jednocześnie podstawą do postawienia diagnozy są:
- Dziedziczna choroba zakrzepowo-zatorowa wśród krewnych.
- Zakrzepica o różnej etiologii.
- Terapia hormonalna (w tym stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych).
- Planowanie lub poronienie.
- Przygotowanie przedoperacyjne do masowych interwencji chirurgicznych.
- sytuacje wysokiego ryzyka.
Powodem badania jest również stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
Po otrzymaniu skierowania do analizy pojawia się pytanie: ile to kosztuje? Wiele laboratoriów i ośrodków medycznych zajmuje się przeprowadzaniem analizy testowej na trombofilię, a ceny tego badania wahają się w przedziale od 4500 do 8000 rubli. To, ile kosztuje analiza, często zależy od sposobu transkrypcji wyników. Na przykład w laboratorium Invitro, które sprawdziło się już od dawna, to badanie kosztuje 7620 rubli, ale ta cena jest całkiem uzasadniona, ponieważ zawiera szczegółowy opis wyników badania przeprowadzonego przez genetyka.
Co oznaczają wyniki
Zastosowanie metody PCR w określaniu skłonności do trombofilii umożliwia nie tylko stwierdzenie obecności polimorfizmu w genach, ale także określenie jego postaci. Istnieją dwa rodzaje zmian genów: bardziej niebezpieczne - polimorfizm homozygotyczny, w którym ryzyko rozwoju zakrzepicy jest bardzo wysokie, oraz mniej niebezpieczne - heterozygotyczne.
W związku z tym interpretacja wyników analizy opiera się na uzyskaniu wariantu polimorfizmu:
- Nie wykryto mutacji - gdy geny kodujące składniki układu hemostazy nie ulegają zmianie.
- Mutacja w postaci heterozygotycznej wskazuje na nosicielstwo cechy, która powoduje patologię.
- Mutacja w formie homozygotycznej oznacza, że występują dwa geny o zmienionej strukturze, czyli istnieje duże prawdopodobieństwo manifestacji chorób.
W takim przypadku nie należy samodzielnie zajmować się interpretacją otrzymanych danych. Rozszyfrowanie wyników analizy jest funkcjonalnością odpowiednich specjalistów, genetyków i hematologów. To oni są w stanie odpowiednio ocenić możliwe ryzyko rozwoju trombofilii, pojawienia się takich patologii, jak zakrzepica, choroba zakrzepowo-zatorowa, zawał serca, powikłania ciąży itp. I wybrać optymalny program działań zapobiegawczych. Dlatego trudno przecenić korzyści płynące z szybkiego rozpoznania polimorfizmów genetycznych.
Trombofilia jest terminem zbiorowym, rozumianym jako naruszenie hemostazy organizmu człowieka, prowadzące do zakrzepicy, czyli powstawania zakrzepów krwi i niedrożności naczyń krwionośnych, którym towarzyszą charakterystyczne objawy kliniczne. Obecnie uważa się, że czynnik dziedziczny odgrywa ważną rolę w rozwoju trombofilii. Stwierdzono, że choroba występuje częściej u osób do niej predysponowanych – nosicieli określonych genów. Teraz możliwe jest przeprowadzenie analizy trombofilii, czyli określenie predyspozycji, wynikającej z kombinacji genów, do tworzenia się skrzepów krwi. Szczegóły analizy zostaną omówione poniżej.
Do kogo jest przypisany
Każdy może wykonać analizę trombofilii genetycznej, ponieważ badanie jest po prostu wykonywane i nie ma przeciwwskazań. Jednak zdaniem lekarzy nie ma sensu diagnozować wszystkich z rzędu. Dlatego markery trombofilii są zalecane do określenia następujących kategorii pacjentów:
- Prawie wszyscy mężczyźni.
- Osoby powyżej 60 roku życia.
- Krewni osób, które miały zakrzepicę o niejasnym charakterze.
- Kobiety w ciąży z ryzykiem rozwoju zakrzepicy, a także planujące ciążę i stosujące doustne środki antykoncepcyjne.
- Osoby z patologią onkologiczną, procesami autoimmunologicznymi i chorobami metabolicznymi.
- Pacjenci po leczeniu operacyjnym, ciężkich urazach, infekcjach.
Szczególnymi wskazaniami do badania w kierunku trombofilii, której przyczyną jest polimorfizm genu programującego procesy krzepnięcia krwi, są występujące wcześniej u kobiet patologie ciąży: poronienie samoistne, urodzenie martwego płodu, poród przedwczesny. Ta kategoria obejmuje również kobiety, które miały zakrzepicę podczas ciąży. To właśnie te grupy pacjentów powinny być badane w pierwszej kolejności. Badanie ujawni zmiany związane z polimorfizmem kodujących genów i zaleci niezbędne leczenie. Terapia pomoże zapobiec wewnątrzmacicznej śmierci płodu, zakrzepicy we wczesnym i późnym okresie poporodowym oraz patologii płodu podczas kolejnej ciąży.
Szereg genów jest odpowiedzialnych za tworzenie się skrzepów krwi.
Istota badania
W genetyce istnieje coś takiego jak polimorfizm genów. Polimorfizm oznacza sytuację, w której różne warianty tego samego genu mogą być odpowiedzialne za rozwój tej samej cechy. Geny odpowiedzialne za polimorfizm i będące „inicjatorami” trombofilii to:
- Geny krzepnięcia krwi.
- Gen kodujący protrombinę.
- Gen kodujący fibrynogen.
- Gen glikoproteiny Ia.
- Geny odpowiedzialne za napięcie naczyniowe itp.
Oznacza to, że istnieje wiele genów odpowiedzialnych za polimorfizm. Wyjaśnia to częstość występowania schorzenia, trudności diagnostyczne, a także możliwe trudności samego poszukiwania przyczyn niektórych patologii. Z reguły ludzie myślą o polimorfizmie i dziedzicznej lub wrodzonej trombofilii, gdy wykluczone są wszystkie inne przyczyny prowadzące do zakrzepicy. Chociaż w rzeczywistości polimorfizm genów występuje u 1-4% osób w populacji.
Jak to się odbywa
Badanie przeprowadzane jest w oparciu o konwencjonalne laboratorium, w którym tworzone są warunki niezbędne do sterylnego pobrania materiału. W zależności od zasobów instytucji medycznej do analizy można wziąć:
- Nabłonek policzkowy (nabłonek policzkowy).
- Krew żylna.
Analiza nie wymaga specjalnego przygotowania. Być może jedynym możliwym warunkiem jest dostarczenie krwi na pusty żołądek. Musisz wcześniej porozmawiać o wszystkich subtelnościach ze specjalistą, który wysłał cię na test. Lekarz powie ci, jak wykonać test i jak prawidłowo się go nazywa.
wyniki
Rozszyfrowanie analizy ma swoje własne cechy. Faktem jest, że różni pacjenci, biorąc pod uwagę informacje o poprzednich chorobach, stanie ogólnym i dlaczego test jest przepisywany, można zalecić badanie różnych wskaźników. Lista najczęściej polecanych zostanie przedstawiona poniżej.
Inhibitor aktywatora plazminogenu. Podczas tej analizy określa się „pracę” genu odpowiedzialnego za aktywację procesu fibrynolizy, czyli rozszczepienie skrzepu krwi. Analiza ujawnia predyspozycje pacjentów z wrodzoną trombofilią do rozwoju zawału mięśnia sercowego, miażdżycy, otyłości, choroby niedokrwiennej serca. Zapis analizy:
- 5G \ 5G - poziom mieści się w normie.
- 5G \ 4G - wartość pośrednia.
- 4G \ 4G - zwiększona wartość.
Nie ma standardowych wartości dla tego wskaźnika. W ten sposób określa się tylko polimorfizm genu.
Analiza inhibitora aktywatora plazminogenu określa działanie genu odpowiedzialnego za rozpad skrzepów krwi.
Poziom fibrynogenu, najważniejszej substancji biorącej udział w procesie zakrzepicy, określa marker fibrynogenu, beta-polipeptyd. Diagnostyka pozwala zidentyfikować polimorfizm genu odpowiedzialnego za poziom fibrynogenu we krwi, co ma znaczenie przy wcześniejszych patologiach ciąży (poronienia, patologie łożyska). Również wyniki analizy trombofilii sugerują ryzyko udaru mózgu, zakrzepicy. deszyfrowanie:
- G \ G - stężenie substancji odpowiada normie.
- G\A - niewielki wzrost.
- A \ A - znaczne przekroczenie wartości.
Pracę układu krzepnięcia i obecność trombofilii genetycznej ocenia się również na podstawie poziomu czynnika krzepnięcia 13. Rozszyfrowanie analizy umożliwia identyfikację predyspozycji do zakrzepicy i rozwoju zawału mięśnia sercowego. Diagnostyka ujawnia następujące możliwe warianty polimorfizmu genów:
- G\G – aktywność czynnika jest prawidłowa.
- G\T - umiarkowany spadek aktywności.
- T\T - znaczny spadek. Według badań w kohorcie osób z genotypem T\T zakrzepica i choroby współistniejące występują znacznie rzadziej.
Możliwe jest zdiagnozowanie mutacji Leiden odpowiedzialnej za wczesny rozwój choroby zakrzepowo-zatorowej, zakrzepicy, stanu przedrzucawkowego, powikłań zakrzepowo-zatorowych występujących w czasie ciąży, udarów niedokrwiennych poprzez oznaczenie poziomu czynnika krzepnięcia 5 kodowanego przez gen F5. Czynnik krzepnięcia jest specjalnym białkiem występującym w ludzkiej krwi i odpowiedzialnym za krzepnięcie krwi. Częstość występowania patologicznego allelu genu wynosi do 5% w populacji. Wyniki diagnostyki:
- G \ G - stężenie substancji odpowiada normie. Nie ma genetycznej trombofilii.
- G\A - niewielki wzrost. Istnieje predyspozycja do zakrzepicy.
- A \ A - znaczne przekroczenie wartości. Diagnostyka wykazała predyspozycje do wzmożonej krzepliwości krwi.
Rozpoznanie mutacji Leiden określa czynnik krzepliwości krwi.
U kobiet planujących terapię żeńskimi hormonami płciowymi lub u pacjentek wymagających stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych zaleca się zdiagnozowanie poziomu czynnika 2 układu krzepnięcia krwi. Jego definicja pozwala określić ryzyko rozwoju choroby zakrzepowo-zatorowej, zakrzepicy, zawału mięśnia sercowego w czasie ciąży iw trakcie leczenia. Czynnik 2 układu krzepnięcia krwi jest kodowany przez gen F2, który ma pewien polimorfizm. Czynnik obecny jest we krwi zawsze w stanie nieaktywnym i jest prekursorem trombiny, substancji biorącej udział w procesie krzepnięcia. Na koniec diagnostyki można wskazać następujący wynik:
- G\G - brak trombofilii genetycznej i zwiększonej krzepliwości krwi.
- G\A - istnieje predyspozycja do zakrzepicy. Heterozygotyczna postać trombofilii.
- A\A - wysokie ryzyko zakrzepicy.
Lekarz oprócz genetycznych markerów trombofilii może zalecić badania pokrewne, np. oznaczenie D-dimeru, który jest markerem zakrzepicy. D-dimer jest fragmentem rozszczepionej fibryny i pojawia się w procesie rozpuszczania skrzepliny. Z wyjątkiem kobiet w ciąży, wartości testowe zostaną uznane za prawidłowe, gdy mieszczą się w zakresie referencyjnym 0-0,55 μg/ml. Wraz ze wzrostem wieku ciążowego wartości wskaźnika rosną. Wzrost wartości można zaobserwować nie tylko w przypadku trombofilii, ale także wielu chorób onkologicznych, patologii układu sercowo-naczyniowego i wątroby, po urazach i niedawnych operacjach. W takich przypadkach rozpoznanie trombofilii będzie mało pouczające.
Analiza APTT jest wykonywana w celu pokazania ogólnej pracy kaskady krzepnięcia krwi.
Praktycznie rutynową analizą jest analiza zwana APTT, czyli określenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, czyli okresu, w którym następuje tworzenie się skrzepu krwi. Wartość analizy pokazuje nie tyle obecność dziedzicznej trombofilii, co ogólną pracę kaskady układu krzepnięcia krwi.
Zalecane są również inne markery wrodzonej trombofilii: oznaczanie integryny beta-3, integryny alfa-2, czynników krzepnięcia krwi 7 i 2, reduktazy metylenofolianowej. Ponadto w celu diagnostyki pracy układu krzepnięcia oznacza się poziom fibrynogenu, trójglicerydów, homocysteiny, cholesterolu, antytrombiny 3 oraz czasu trombinowego. Jaką liczbę testów należy wykonać, lekarz wskazuje, biorąc pod uwagę bezpośrednie wskazania do diagnozy.
Średnie stawki
Analiza pracy genów odpowiedzialnych za polimorfizm i obecność wrodzonej trombofilii nie jest badaniem rutynowym, więc postawienie diagnozy jest prawie niemożliwe na podstawie przeciętnej placówki medycznej. W większych ośrodkach medycznych i przychodniach komercyjnych badanie wykonuje się za pomocą specjalnego systemu testowego „Kardiogenetyka trombofilii”. Koszt takiego badania może się znacznie różnić. Ile kosztuje badanie, możesz dowiedzieć się bezpośrednio w placówce medycznej, w której zostanie przeprowadzone.
Średnie ceny
Lepiej dowiedzieć się więcej o tym, ile kosztuje analiza w celu wykrycia trombofilii bezpośrednio na miejscu, ponieważ koszt wskazany w sieci może nie odpowiadać rzeczywistym wartościom ze względu na nieistotność dostarczonych informacji.
Czytelnicy często zadają pytanie: jaki „test na trombofilię” należy wykonać, jeśli istnieje tendencja do zakrzepicy lub w rodzinie występowała zakrzepica. O analizach pod kątem „trombofilii genetycznej” i „polimorfizmu genów” mówi szczegółowo lekarz Własenko Natalia Aleksandrowna
Trombofilia wrodzona lub genetyczna
Krótko mówiąc, lista zalecanych badań w kierunku trombofilii genetycznej obejmuje wymienione testy standardowe, aw przypadku szczególnych wskazań można zbadać inne czynniki genetyczne. Dowiedz się więcej na www.pynny.com. en
Kliknij na tabelę, aby powiększyć
Jak rozpoznać genetyczną trombofilię?
Takie diagnozy i późniejsze leczenie ustala lekarz - osoba, która studiowała to przez 6-7 lat, a nie "eksperci" na forach.
Zbieranie wywiadu, wykrywanie skarg, przeprowadzanie badania - oto, co może zrobić lekarz na wizycie. Ale to nie wystarczy, aby postawić diagnozę „trombofilii genetycznej”. Pamiętaj, aby przejść testy laboratoryjne na trombofilię.
Już sama nazwa choroby „informuje” o konieczności konsultacji genetycznej. Rozumie się, że w pewnym genie występuje anomalia, która determinuje tendencję do tworzenia grobowców. Zadaniem genetyka jest ustalenie, w którym genie tak się stało za pomocą badania laboratoryjnego.
Aby uniknąć wątpliwości co do konieczności potwierdzenia rozpoznania i leczenia tombofilii genetycznej, należy zrozumieć: dlaczego?
To nie sama trombofilia jest niebezpieczna dla zdrowia, ale jej powikłania (zawał serca, udar mózgu, zatorowość płucna, zakrzepica naczyń krezkowych itp.).
Po pierwsze, nie możemy zmienić genotypu, więc musimy pogodzić się z obecnością genetycznej trombofilii.
Po drugie, czynniki endogenne i egzogenne mogą przyczynić się do „początku” trombofilii. Oznacza to, że jeśli istnieje predyspozycja genetyczna, wówczas pewne czynniki mogą wywołać rozwój tego stanu. Dlatego trzeba wiedzieć o obecności własnych cech w genach, aby zrozumieć, jak niebezpieczne/pożyteczne mogą być podjęte działania.
Po trzecie, podczas zabiegu chirurgicznego lub badania inwazyjnego brak informacji o obecności trombofilii genetycznej może znacząco wpłynąć na wynik zdarzenia.
Po czwarte, znacznie łatwiej jest zapobiegać niż leczyć. Dlatego racjonalnie korygując aktywność fizyczną i dobierając odpowiednią dietę zapobiega się powikłaniom trombofilii.
Po piąte, dla każdej przyczyny trombofilii wybiera się indywidualne leczenie. Dlatego konieczna jest konsultacja z lekarzem i wykonanie badań.
Testy na genetyczną trombofilię
Najpierw podaje się niespecyficzne badania krwi (pierwszy etap), badania, które służą do diagnozowania nie tylko trombofilii. Stwierdzają, że występują zaburzenia w układzie krzepnięcia krwi.
Ten ogólna analiza krwi, APTT, oznaczenie D-dimeru, badanie ilościowe antytrombiny III, fibrynogenu.
Jeśli w analizie ogólnej podejrzewa się trombofilię, alarmować powinien podwyższony poziom erytrocytów i płytek krwi.
Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) to przedział czasu, w którym tworzy się skrzep. Ten wskaźnik określa stopień aktywności czynników krzepnięcia. Spadek liczby krwinek może wskazywać na trombofilię.
D-dimer jest substancją, która powstaje podczas niszczenia skrzepu krwi, w wyniku rozpadu fibryny.
Jego obecność we krwi jest możliwa przy fibrynolizie i zakrzepicy. W rzeczywistości jest markerem tych procesów. W przypadku trombofilii odpowiednio jej ilość wzrośnie.
Poziom antytrombiny III również będzie niedoszacowany, ponieważ to on aktywuje układ antykoagulacyjny krwi. Jak sama nazwa wskazuje, to białko
zapobiega tworzeniu się skrzepów krwi.
Fibrynogen jest białkiem wytwarzanym przez wątrobę. Jest podstawą do powstania skrzepliny. Proces wygląda następująco: fibrynogen-fibryna-skrzeplina.
W przypadku trombofilii wskaźnik jest zwiększony.
Drugi etap to badania szczegółowe: poziom koagulantu toczniowego, przeciwciał antyfosfolipidowych, poziom homocysteiny oraz badania genetyczne.
Pozwalają odróżnić trombofilię od innych chorób.
Antykoagulant toczniowy- Jest to specyficzne białko, które niszczy błony komórkowe naczyń krwionośnych, przyczepiając się do nich, zaczyna brać udział w procesie krzepnięcia krwi, wywołując zakrzepicę. VA jest immunoglobaliną, przeciwciałem przeciwko fosfolipidom. Jego pojawienie się jest możliwe przy procesach autoimmunologicznych.
Przeciwciała antyfosfolipidowe. Istnieje kilka ich rodzajów i nazw (w tym antykoagulant tocznia). Są również zdolne do niszczenia błon komórkowych. Wraz ze wzrostem ich liczby można pomyśleć o zespole antyfosfolipidowym.
Wysoką homocysteinę stwierdza się również w hipowitaminozie wit. grupa B, osłabienie, nadużywanie nikotyny.
Polimorfizm genów trombofilii
Badania genetyczne w trombofilii to osobna rozmowa.
Istnieje pojęcie „polimorfizmu genów”. Aby zrozumieć, dlaczego potrzebujemy analizy genetycznej trombofilii, musisz wiedzieć, co dokładnie badamy.
Polimorfizm genów to różnorodność genów. Mówiąc ściślej, jeden gen może być reprezentowany przez kilka wariantów (alleli).
Na poziomie molekularnym wygląda to jak „pociąg z wagonami”, gdzie pociąg to gen, a wagony to nukleotydy DNA. Kiedy „samochody” wypadają ze składu lub zmieniają swoją sekwencję, jest to polimorfizm genów. I jest milion odmian.
Predyspozycje do trombofilii genetycznej determinują określone geny, a raczej ich mutacje, nieprawidłowe zmiany. Aby potwierdzić lub wykluczyć diagnozę, przeprowadza się kompleksowe badanie. Wszystkie geny, które są „zainteresowane” (mogą mieć wpływ) na rozwój choroby są badane na poziomie molekularnym.
Aby określić polimorfizm genów, do analizy pobiera się krew lub nabłonek z policzka. Zazwyczaj bada się 8 (minimum) - 14 polimorfizmów.
Najczęstsze mutacje
- polimorfizm piątego czynnika krzepnięcia (czynnik Leiden);
W zmutowanym genie guanina zostaje zastąpiona adeniną, w wyniku czego zmieniają się właściwości aminokwasu. Dziedziczony w sposób autosomalny dominujący; - mutacja drugiego czynnika krzepnięcia krwi (protrombiny).
Guanina jest również zastępowana przez adeninę, ale w innej pozycji.
Ten polimorfizm może mieć znaczenie dla rokowania choroby u pacjentów przyjmujących leki hormonalne; - polimorfizm I czynnika krzepnięcia krwi - fibrynogenu. Zwykle fibrynogen jest przekształcany w fibrynę, a następnie tworzy się skrzeplina.
W przypadku tej mutacji odsetek fibrynogenu jest wyższy, co zwiększa ryzyko powstania skrzepliny; - polimorfizm siódmego czynnika krzepnięcia. Jest to enzym aktywujący czynniki IX i X. Używając
siódmym czynnikiem jest tworzenie się skrzepu krwi. Kiedy aktywowany jest czynnik X, jednocześnie aktywowana jest protrombina, która następnie zamienia się w trombinę; - polimorfizm czynnika XII krzepnięcia krwi charakteryzuje się zmniejszeniem aktywności enzymu. Z tego powodu cierpi „jakość” włókien fibryny i skrzepu, a fibrynoliza zachodzi szybciej;
- anomalie receptorów płytkowych dla kolagenu i fibrynogenu. Kiedy zmieniają się właściwości receptorów, wzrasta szybkość adhezji płytek krwi i dochodzi do hiperagregacji płytek krwi. Taki polimorfizm to straszne ryzyko zatorowości płucnej, zawału serca, poronienia, zakrzepicy pooperacyjnej.
- antagonista aktywatora plazminogenu zmienia efektywność aktywacji plazminogenu, hamuje proces fibrynolizy.
Liczba powtórzeń zmian guaniny. Istnieje 5 sekwencji powtórzeń zasad guaniny (5G) i 4 sekwencje powtórzeń zasad guaniny (4G). Druga opcja ma niekorzystną wartość prognostyczną; - polimorfizmy niedoboru białek C i S. Te dwa „bracia białka” są inhibitorami tworzenia się skrzepliny, to znaczy zapobiegają jej. Przy ich niedoborze skrzepy krwi tworzą się bardziej aktywnie.
Białka C i S „pracują jako zespół”. Ich głównym celem jest zniszczenie V i VIII
czynniki krzepnięcia, aby zapobiec złuszczaniu fibryny. Białko S jest kofaktorem białka C.
Teraz takie pouczające badania genetyczne są dostępne dla każdego pacjenta. Ostrożne i uważne podejście do swojego zdrowia jest kluczem do doskonałej jakości życia, niezależnie od wieku!
„Wiedzieć, aby przewidzieć;
przewidywać, aby działać;
działać, aby ostrzec”.
August Comte.
Pro et contra badania genetyczne kobiet w ciąży.
Bezdzietne kobiety nazywamy nieszczęśliwymi. Nigdy nie zaznaj uczucia macierzyństwa - ogromne... OGROMNE PRZEPRASZAM. My, lekarze, mimowolnie stajemy się świadkami cierpienia innych ludzi. Ale dzisiaj możemy powiedzieć „nie” tym kłopotom. Teraz lekarz naprawdę może pomóc, zapobiec, wyleczyć chorobę, przywrócić radość życia.
W tym artykule omówimy poważny problem naszych czasów - trombofilię, jej udział w powikłaniach położniczych, geny determinujące rozwój trombofilii u kobiety, konsekwencje tej choroby, metody zapobiegania i leczenia.
Dlaczego poruszamy ten temat? Bo nie ma na świecie większego cudu niż cud narodzin. Zachwycamy się pięknem zachodu słońca i zorzy polarnej, podziwiamy niebiański zapach kwitnącej róży. Ale wszystkie cuda i tajemnice naszej planety, wszystkie tajemnice natury i tajemnice świata pochylają głowy przed narodzinami: Cud pisany wielką literą. Musimy, możemy zrobić z życia kobiety bajkę ze szczęśliwym zakończeniem, a nie tragedię jak życie NN. Tak więc, drogi doktorze, twoja uwaga jest zwrócona na klucz do leczenia niepłodności, poronień, anomalii rozwojowych i wielu innych. Ratowanie życia kobiety i nienarodzonego dziecka jest obecnie zadaniem realistycznym. Nowe życie w naszych rękach!
Trombofilia (TF) jest stanem patologicznym charakteryzującym się zwiększoną krzepliwością krwi oraz skłonnością do zakrzepicy i choroby zakrzepowo-zatorowej. Według licznych badań choroba ta w 75% jest przyczyną powikłań położniczych.
Klasycznie wyróżnia się dwa typy TF – nabyte (np. zespół antyfosfolipidowy) i dziedziczne1. Ten artykuł skupi się na dziedzicznym TF i genach polimorficznych2 (polimorfizmach), które go powodują.
Polimorfizm genetyczny niekoniecznie prowadzi do stanu chorobowego, najczęściej potrzebne są czynniki prowokujące: ciąża, okres poporodowy, unieruchomienie, operacja, uraz, guzy itp.
Biorąc pod uwagę specyfikę fizjologicznej adaptacji układu hemostazy do ciąży, zdecydowana większość genetycznych form trombofilii objawia się klinicznie właśnie podczas procesu ciążowego i, jak się okazało, nie tylko w postaci zakrzepicy, ale także w postaci typowych powikłań położniczych. W tym okresie w organizmie matki dochodzi do reorganizacji układów krzepnięcia, antykoagulacji i fibrynolizy, co prowadzi do wzrostu czynników krzepnięcia krwi o 200%. Również w III trymestrze prędkość przepływu krwi w żyłach kończyn dolnych zmniejsza się o połowę z powodu częściowego mechanicznego zablokowania odpływu żylnego przez ciężarną macicę. Skłonność do zastojów krwi w połączeniu z nadkrzepliwością podczas ciąży fizjologicznej predysponuje do rozwoju zakrzepicy i choroby zakrzepowo-zatorowej. A przy istniejącej wcześniej (genetycznej) TF ryzyko powikłań zakrzepowych i położniczych wzrasta dziesiątki i setki razy!
O jakiej szkodzie mówimy? W jaki sposób TF wiąże się z powikłaniami położniczymi? Rzecz w tym, że pełnoprawne krążenie łożyskowe zależy od zrównoważonego stosunku mechanizmów prokoagulacyjnych i antykoagulacyjnych. Dziedziczne TF prowadzą do zakłócenia tej równowagi na korzyść mechanizmów prokoagulacyjnych. W przypadku TF głębokość inwazji trofoblastów zmniejsza się, a implantacja jest wadliwa. Jest to przyczyną niepłodności i wczesnych strat przedzarodkowych. Naruszenie maciczno-łożyskowego i płodowo-łożyskowego przepływu krwi z powodu rozwoju zakrzepicy naczyniowej jest patogenetyczną przyczyną takich powikłań, jak niepłodność nieznanego pochodzenia, zespół poronienia nawykowego, oderwanie normalnie umiejscowionego łożyska, stan przedrzucawkowy, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, utrata płodu (nierozwinięta ciąża, poród martwego płodu), śmiertelność noworodków jako powikłanie porodu przedwczesnego, ciężki stan przedrzucawkowy, niewydolność łożyska), zespół HELLP, nieudane próby IVF.
Zapobieganie (przepisy ogólne)
*Zapobieganie powikłaniom położniczym trombofilii należy rozpocząć przed zajściem w ciążę.
* Krewni pacjenta, którzy mają te same wady, powinni otrzymać odpowiednią profilaktykę.
*Profilaktyka specyficzna dla określonej mutacji (patrz rozdziały dotyczące polimorfizmów)
Leczenie (przepisy ogólne)
* Terapia przeciwzakrzepowa niezależnie od mechanizmu powstawania trombofilii: heparyna drobnocząsteczkowa (nie przenika przez łożysko, stwarza małe ryzyko krwawienia, nie ma działania teratogennego i embriotoksycznego). U kobiet z grupy największego ryzyka (genetyczna TF, historia zakrzepicy, nawracająca zakrzepica) wskazane jest leczenie przeciwzakrzepowe przez cały okres ciąży. W przeddzień porodu zaleca się przerwanie leczenia heparyną drobnocząsteczkową. Profilaktykę powikłań zakrzepowo-zatorowych w okresie połogu wznawia się po 6-8 godzinach i prowadzi przez 10-14 dni.
*Multiwitaminy dla kobiet w ciąży
*Wielonienasycone kwasy tłuszczowe (omega-3 - wielonienasycone kwasy tłuszczowe) i przeciwutleniacze (mikrohydryna, witamina E)
* Specyficzne leczenie określonej mutacji (patrz rozdziały dotyczące polimorfizmów)
Kryteria skuteczności terapii:
*Kryteria laboratoryjne: normalizacja poziomu markerów trombofilii (kompleks trombina-antytrombina III, fragmenty protrombiny P1+2, produkty degradacji fibryny i fibrynogenu), liczba płytek krwi, agregacja płytek
*Kryteria kliniczne: brak epizodów zakrzepowych, stan przedrzucawkowy, niewydolność łożyska, przedwczesne odklejenie się łożyska
Grupy ryzyka:
* ciężarne z obciążonym wywiadem położniczym (ciężkie postacie stanu przedrzucawkowego, rzucawki, poronienia nawracające i inne patologie położnicze)
*pacjentki z nawracającą zakrzepicą lub epizodem zakrzepicy w wywiadzie lub w tej ciąży
*pacjentów z obciążonym wywiadem rodzinnym (obecność krewnych z powikłaniami zakrzepowymi poniżej 50 roku życia – zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, nagła śmierć)
Zatrzymajmy się szczegółowo na polimorfizmach, które są inicjatorami TF:
Geny układu krzepnięcia krwi
gen protrombiny (czynnik II) G20210A
gen czynnika 5 (mutacja Leiden) G1691A
gen fibrynogenu FGB G-455A
gen glikoproteiny Ia (integryna alfa-2) GPIa C807T
płytkowy gen receptora fibrynogenu GPIIIa 1a/1b
polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór białek C i S, antytrombiny III
gen receptora białka S PROS1 (duża delecja)
Geny „klatki piersiowej”
gen inhibitora aktywatora plazminogenu PAI-1 4G/5G
Geny za naruszenie napięcia naczyniowego
gen syntazy NO NOS3
enzym konwertujący angiotensynę gen ACE (ID)
Gen GNB3 C825T
Geny metabolizmu
gen reduktazy metylenotetrahydrofolianowej MTHFR C677T
Gen protrombiny (czynnik II) G20210A
Funkcja: koduje białko (protrombinę), które jest jednym z głównych czynników układu krzepnięcia
Patologia: zamiana guaniny na adeninę w pozycji 20210 zachodzi w nieczytelnym regionie cząsteczki DNA, więc w obecności tej mutacji nie dochodzi do zmian samej protrombiny. Możemy wykryć półtora do dwóch razy większe ilości chemicznie normalnej protrombiny. Rezultatem jest tendencja do zwiększonej zakrzepicy.
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania w populacji - 1-4%
*zapadalność u ciężarnych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) w wywiadzie - 10-20%
4
Objawy kliniczne:
*niewyjaśniona niepłodność, stan przedrzucawkowy, stan przedrzucawkowy, przedwczesne odklejenie się normalnie umiejscowionego łożyska, poronienia nawracające, niewydolność płodowo-łożyskowa, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, opóźnienie wzrostu płodu, zespół HELLP
* zakrzepica żylna i tętnicza oraz choroba zakrzepowo-zatorowa, niestabilna dusznica bolesna i zawał mięśnia sercowego.
Mutacja w genie protrombiny jest jedną z najczęstszych przyczyn trombofilii wrodzonych, jednak testów czynnościowych protrombiny nie można stosować jako wiarygodnych badań przesiewowych. Konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki PCR w celu wykrycia ewentualnego defektu w genie protrombiny.
Znaczenie kliniczne:
Genotyp GG - norma
Obecność patologicznego allelu A (genotyp GA, GG) – zwiększone ryzyko TF i powikłań położniczych
*Niska dawka aspiryny i podskórna heparyna drobnocząsteczkowa przed ciążą
Podczas przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych ryzyko zakrzepicy wzrasta setki razy!
Gen czynnika 5 (mutacja Leiden) G1691A
Funkcja: koduje białko (czynnik V), które jest najważniejsze
składnik układu krzepnięcia krwi.
Patologia: Mutacja Leiden genu czynnika krzepnięcia V (zastąpienie guaniny adeniną w pozycji 1691) prowadzi do zamiany argininy na glutaminę w pozycji 506 w łańcuchu białkowym będącym produktem tego genu. Mutacja prowadzi do oporności (oporności) czynnika 5 na jeden z głównych fizjologicznych antykoagulantów – aktywowane białko C. Rezultatem jest wysokie ryzyko zakrzepicy, ogólnoustrojowej endoteliopatii, mikrozakrzepicy i zawału łożyska, upośledzenia maciczno-łożyskowego przepływu krwi.
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania w populacji - 2-7%
*zapadalność u ciężarnych z ŻChZZ - 30-50%
*dziedziczenie autosomalne dominujące
Objawy kliniczne:
*niepłodność niewyjaśniona, stan przedrzucawkowy, stan przedrzucawkowy, przedwczesne odklejenie się normalnie umiejscowionego łożyska, poronienie nawykowe, niewydolność płodowo-łożyskowa, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, opóźnienie wzrostu płodu, zespół HELLP,
*zakrzepica żylna i tętnicza oraz choroba zakrzepowo-zatorowa.3
Znaczenie kliniczne:
Genotyp GG jest prawidłowy. Patologiczny allel A (GA, genotyp GG) – zwiększone ryzyko TF i powikłań położniczych.
Należy pamiętać, że połączenie mutacji Leiden z ciążą, stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych, wzrostem poziomu homocysteiny, obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych w osoczu zwiększa ryzyko rozwoju TF.
Wskazania do badań:
*Historia powtarzającej się ŻChZZ
*Pierwszy epizod ŻChZZ przed 50 rokiem życia
*Pierwszy epizod ŻChZZ o nietypowej lokalizacji anatomicznej
*Pierwszy epizod ŻChZZ rozwinął się w związku z ciążą, porodem, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, hormonalną terapią zastępczą
*Kobiety z poronieniami samoistnymi w II i III trymestrze ciąży o nieznanej etiologii
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
* W przypadku heterozygot (G/A) nawroty są rzadkie, dlatego długotrwałą terapię antykoagulacyjną prowadzi się u nich tylko z wywiadem nawracającej zakrzepicy
*Niskie dawki aspiryny i podskórne wstrzyknięcia heparyny drobnocząsteczkowej przed ciążą, przez cały okres ciąży i 6 miesięcy po porodzie.
MTHFR C677T gen reduktazy metylenotetrahydrofolianowej
Funkcja: koduje enzym reduktazę metylenotetrahydrofolianową, która jest kluczowym enzymem w cyklu folianowym i katalizuje
konwersja homocysteiny do metioniny.
Patologia: Normalnie poziom homocysteiny w osoczu jest niski podczas ciąży. Można to postrzegać jako fizjologiczną adaptację organizmu matki, mającą na celu utrzymanie odpowiedniego krążenia krwi w łożysku.
Zastąpienie cytozyny tyminą w pozycji 677 prowadzi do zmniejszenia aktywności funkcjonalnej enzymu do 35% wartości średniej.
Rezultatem jest wzrost poziomu homocysteiny we krwi, co powoduje dysfunkcję śródbłonka podczas ciąży.
Dane dotyczące polimorfizmu:
* częstość występowania homozygot w populacji wynosi 1o-12%
* częstość występowania heterozygot w populacji - 40%
*zapadalność u ciężarnych z ŻChZZ - 10-20%
*Dziedziczenie autosomalne recesywne
Objawy kliniczne:
* stan przedrzucawkowy, przedwczesne odklejenie się normalnie umiejscowionego łożyska, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, przedporodowa śmierć płodu
* wada rozwoju cewy nerwowej płodu (rozszczep kręgosłupa), bezmózgowie, upośledzenie umysłowe dziecka, „rozszczep wargi”, „rozszczep podniebienia”
*przedwczesny rozwój chorób układu krążenia (miażdżyca!), zakrzepicy tętniczej i żylnej.
Należy pamiętać, że sam ten polimorfizm jest zdolny do indukowania oporności czynnika 5 na aktywowane białko C poprzez wiązanie homocysteiny z aktywowanym czynnikiem 5.
Oznacza to, że może powodować wszystkie objawy kliniczne mutacji Leiden (patrz wyżej).
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
* kwas foliowy (4 mg/dzień) w połączeniu z witaminami B6, B12
* suplementacja diety kwasem foliowym: występuje w dużych ilościach w liściach roślin zielonych - ciemnozielonych warzywach liściastych (szpinak, sałata, szparagi), marchwi, drożdżach, wątrobie, żółtku jaja, serze, melonie, morelach, dyni, awokado, fasoli , pełnoziarnista i ciemna żytnia.
Gen inhibitora aktywatora plazminogenu PAI-1 4G/5G
Funkcja: koduje białko inhibitor aktywatora plazminogenu, które odgrywa ważną rolę w regulacji fibrynolizy, a także jest integralnym składnikiem procesu zagnieżdżenia się komórki jajowej płodu.
Patologia: obecność 4 guanin zamiast 5 w strukturze genu inhibitora aktywatora plazminogenu prowadzi do wzrostu jego aktywności funkcjonalnej.
Rezultatem jest wysokie ryzyko zakrzepicy.
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania u heterozygot populacji 4G/5G – 50%
*częstość homozygot 4G/4G - 26%
*częstość występowania u ciężarnych z TF - 20%
*dziedziczenie autosomalne dominujące
Objawy kliniczne:
*poronienia wczesne i późne, rozwój wczesnej i późnej gestozy, przedwczesne odklejenie się normalnie umiejscowionego łożyska, niewydolność płodowo-łożyskowa, stan przedrzucawkowy, rzucawka, zespół HELLP
* powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica tętnicza i żylna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, powikłania onkologiczne
Znaczenie kliniczne:
Genotyp 5G/5G jest prawidłowy
Patologiczny allel 4G (4G/4G, 4G/5G - genotyp) - duże ryzyko rozwoju TF i powikłań położniczych.
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
*małe dawki kwasu acetylosalicylowego i małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej
*mała wrażliwość na terapię aspiryną
*witaminy przeciwutleniacze C, E
*czysta woda pitna 1,5-2 l/dzień
Gen fibrynogenu FGB G455A
Funkcja: koduje białko fibrynogenu (dokładniej jeden z jego łańcuchów), które jest wytwarzane w wątrobie i zamienia się w nierozpuszczalną fibrynę, podstawę skrzepu krwi podczas krzepnięcia krwi.
Patologia: zastąpienie guaniny adeniną w pozycji 455 prowadzi do zwiększenia wydajności genów, co skutkuje hiperfibrynogenemią i wysokim ryzykiem rozwoju TF, tworzenia się skrzepów krwi.
Dane dotyczące polimorfizmu:
Częstotliwość występowania heterozygot (G/A) w populacji – 5-10%
Objawy kliniczne:
* Udary, choroby zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych,
* poronienia nawykowe, poronienia nawykowe, niewydolność łożyska, niedostateczne zaopatrzenie płodu w substancje odżywcze i tlen
Znaczenie kliniczne:
Genotyp GG - norma
Obecność patologicznego allelu A zwiększa ryzyko hiperfibrynogenemii, a tym samym patologii ciąży
Należy pamiętać, że hiperhomocysteinemia (MTHFR C677T) powoduje również hiperfibrynogenemię.
Główną terapią i profilaktyką powikłań położniczych w tym przypadku będzie odpowiednie leczenie antykoagulantami (heparyną drobnocząsteczkową).
Płytkowy gen receptora fibrynogenu GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)
Funkcja: koduje podjednostkę beta-3 kompleksu integryny powierzchniowego receptora płytkowego GPIIb/IIIa, znanego również jako glikoproteina-3a (GPIIIa). Zapewnia interakcję płytki krwi z fibrynogenem osocza krwi, co prowadzi do szybkiej agregacji (sklejania) płytek krwi, a tym samym do późniejszego odciążenia uszkodzonej powierzchni nabłonka.
Patologia: substytucja nukleotydu w drugim eksonie genu GPIIIa, która prowadzi do zastąpienia leucyny przez prolinę w pozycji 33.
*Następuje zmiana struktury białka, co prowadzi do zwiększenia zdolności agregacji płytek krwi.
* Drugi mechanizm polega na tym, że zmiana struktury białka prowadzi do zmiany jego właściwości immunogennych, rozwija się reakcja autoimmunologiczna, co z kolei powoduje naruszenie krzepliwości krwi.
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania w populacji - 16-25%
Objawy kliniczne:
*Tętnicze powikłania zakrzepowe
* Nasila działanie innych polimorfizmów, takich jak mutacja Leiden.
Znaczenie kliniczne:
Leu33 Leu33 - genotyp - prawidłowy
Allel Pro33 – zwiększone ryzyko zakrzepicy tętniczej
Terapia uzupełniająca i profilaktyka
*Leki przeciwpłytkowe nowej generacji – antagoniści receptora IIb/IIIa – terapia patogenetyczna
Gen GNB3 C825T
F funkcjonować: jest wtórnym nośnikiem sygnału z receptora na powierzchni komórki do jądra
Patologia: mutacja punktowa w genie białka G – zastąpienie cytozyny (C) tyminą (T) w pozycji 825 prowadzi do zakłócenia funkcji tego wtórnego nośnika. W rezultacie sygnały przestają docierać do jądra, a humoralna regulacja agregacji płytek krwi zostaje zakłócona.
Znaczenie kliniczne: Sam polimorfizm nie odgrywa dużej roli w patogenezie trombofilii, jednak tylko jego obecność umożliwia manifestację opisanego powyżej polimorfizmu GPIIIa 1a/1b.
Gen syntazy NO NOS3 (4a/4b)
Funkcjonować: koduje syntazę tlenku azotu (NOS), która syntetyzuje tlenek azotu, który bierze udział w rozszerzaniu naczyń (rozluźnieniu mięśni naczyniowych), wpływa na angiogenezę i krzepnięcie krwi.
Patologia: obecność czterech powtórzeń sekwencji nukleotydów (4a) zamiast pięciu (4b) w genie syntazy tlenku azotu prowadzi do zmniejszenia produkcji NO, głównego środka rozszerzającego naczynia krwionośne, który zapobiega tonicznemu skurczowi naczyń neuronalnych, endokrynnych lub miejscowych pochodzenie.
Dane dotyczące polimorfizmu:
Częstość występowania w populacji homozygot 4a/4a wynosi 10-20%
Objawy kliniczne:
dysfunkcja śródbłonka.
Polimorfizm przyczynia się do rozwoju gestozy, stanu przedrzucawkowego, niedotlenienia płodu, opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego.
Również ten polimorfizm determinuje rozwój zespołu metabolicznego, który negatywnie wpływa na tło hormonalne kobiety, co może również niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży.
Znaczenie kliniczne:
4b/4b - normalny wariant polimorfizmu w formie homozygotycznej; 4b/4a - heterozygotyczna forma polimorfizmu; 4a/4a - zmutowany wariant polimorfizmu związany ze zwiększonym ryzykiem chorób, w formie homozygotycznej
Dodatkowe leczenie i profilaktyka:
Obecnie nie ma leczenia patogennego. Należy jednak pamiętać, że taki polimorfizm pogarsza obraz kliniczny innych polimorfizmów, które zwiększają ryzyko powikłań zakrzepowych.
Możliwe jest przepisanie leków rozszerzających naczynia krwionośne w celu poprawy ukrwienia płodu, ale badania na ten temat nie zostały jeszcze przeprowadzone.
W profilaktyce zespołu metabolicznego oraz w przypadku nadwagi, insulinooporności, dyslipidemii konieczne jest przepisanie diety - zbilansowanej normokalorycznej i niezbilansowanej normokalorycznej. Polimorfizm determinuje rozwój nadciśnienia tętniczego u osoby, dlatego warto przepisać aktywność fizyczną - trening cardio - nie tylko podczas ciąży, ale zawsze po niej.
Gen glikoproteiny Ia (integryna alfa-2) GPIa C807T
Funkcjonować: glikoproteina Ia jest podjednostką płytkowego receptora dla kolagenu, czynnika von Willebranda, fibronektyny i lamininy. Oddziaływanie z nimi receptorów płytkowych prowadzi do przyczepienia się płytek do ściany uszkodzonego naczynia i ich aktywacji. Zatem glikoproteina Ia odgrywa ważną rolę w pierwotnej i wtórnej hemostazie.
Patologia: zastąpienie cytozyny tyminą w pozycji 807 prowadzi do zwiększenia jej aktywności funkcjonalnej. Następuje wzrost szybkości adhezji płytek krwi do kolagenu typu 1.
Rezultatem jest zwiększone ryzyko zakrzepicy, udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania w populacji - 30-54%
Objawy kliniczne:
*choroby układu krążenia, zakrzepica, choroba zakrzepowo-zatorowa, zawał mięśnia sercowego,
* łagodna skłonność do zakrzepicy (nasilone działanie innych polimorfizmów predysponujących organizm do trombofilii)
Znaczenie kliniczne:
Genotyp CC - normalny
Allel T - zwiększone ryzyko zakrzepicy i patologii ciąży
Dodatkowe leczenie i profilaktyka:
Do tej pory nie opracowano leczenia patogenetycznego.
Gen enzymu konwertującego angiotensynę ACE (ID).
Funkcjonować: konwersja nieaktywnej postaci angiotensynogenu do angiotensyny
Patologia: delecja (delecja D) i insercja (insercja I) sekwencji nukleotydowej w genie enzymu konwertującego angiotensynę. Jeśli dana osoba ma allel D, wzrasta ryzyko rozwoju dysfunkcji śródbłonka.
Dysfunkcja śródbłonka warunkuje skłonność organizmu do zakrzepów.
Objawy kliniczne:
Zakrzepica żylna i powikłania zakrzepowo-zatorowe, poród przedwczesny, zespół utraty płodu
Znaczenie kliniczne:
Genotyp II - norma
D-allel – zwiększa ryzyko dysfunkcji śródbłonka, która jest podstawą wszystkich powyższych powikłań położniczych.
Dodatkowe leczenie i profilaktyka:
Nie opracowano terapii patogenetycznej. Należy jednak pamiętać, że allel D tego genu nasila patologiczne objawy innych polimorfizmów predysponujących do trombofilii.
Trzeba też wiedzieć, że ten polimorfizm (allel D) jest genetycznym składnikiem zespołu metabolicznego, którego obecność zaburza gospodarkę hormonalną kobiety. To oczywiście może niekorzystnie wpłynąć na przebieg ciąży. Dlatego, aby zapobiec rozwojowi zespołu metabolicznego lub jeśli kobieta ma nadwagę, insulinooporność, dyslipidemię, takiej pacjentce należy przepisać niezbilansowaną w lipidy dietę normokaloryczną oraz odpowiednią aktywność fizyczną (pływanie, joga itp.).
Polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór białka C
Funkcjonować: Białko C jest głównym inhibitorem zakrzepicy. Wraz z innymi składnikami tworzą kompleks zapobiegający nadmiernej zakrzepicy.
Patologia: do nieuregulowanej progresji kaskady krzepnięcia i nadmiernego tworzenia się skrzeplin.
Dane dotyczące niedoboru białka C:
*częstość występowania w populacji - 0,2-0,4%
Objawy kliniczne:
* zakrzepica, choroba zakrzepowo-zatorowa (w szczególności tętnicy płucnej), nawracające zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych
* mikrozakrzepica łożyska i związane z nią zaburzenia przepływu krwi w łożysku płodowym
*noworodkowa, koagulopatia; zespół piorunującej plamicy noworodków (objawiający się wybroczynami wokół głowy, tułowia, kończyn, często z towarzyszącą zakrzepicą i zawałem mózgu; licznymi owrzodzeniami i martwicą skóry)5
Znaczenie kliniczne:
Istnieje wiele znanych polimorfizmów, które predestynują niedobór białka C, ale nie jest znany polimorfizm, który determinuje patologię z dużym prawdopodobieństwem. Dlatego wiodącą metodą wykrywania patologii jest biochemiczne badanie krwi.
Stężenie 0,59-1,61 µmol/l - norma
Stężenie 30-65% normy (poniżej 0,55 µmol/l) – heterozygotyczny niedobór białka C
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
*wlew koncentratu białka C lub aktywowanego białka S
*przy niedoborze białka C nawroty są rzadkie, dlatego długotrwałą terapię antykoagulacyjną prowadzi się tylko przy nawracającej zakrzepicy w wywiadzie
* możliwy rozwój martwicy skóry i podskórnej tkanki tłuszczowej podczas przyjmowania pośrednich antykoagulantów
*jednocześnie z warfaryną konieczne jest stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej
Polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór białka S
Funkcjonować: Białko S jest głównym inhibitorem zakrzepicy. Wraz z innymi składnikami tworzą kompleks zapobiegający nadmiernej zakrzepicy.
Patologia: Utrata interakcji między tym kompleksem przeciwzakrzepowym a czynnikami kaskady krzepnięcia prowadzi do do nieuregulowanej progresji kaskady krzepnięcia i nadmiernego tworzenia się skrzeplin
Wyróżnia się trzy typy niedoboru białka S: spadek poziomu antygenowego białka S, zarówno całkowitego, jak i wolnego, spadek aktywności białka S (typ 1), spadek aktywności białka S przy jego prawidłowym poziomie antygenu (typ 2), czynność (typ 3)
Dane dotyczące niedoboru białka S:
*zapadalność u ciężarnych z ŻChZZ - 2-10%
*autosomalny dominujący typ badania
Objawy kliniczne:
*zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza
* samoistne poronienie, wewnątrzmaciczna śmierć płodu
Znaczenie kliniczne:
Do chwili obecnej znanych jest wiele mutacji predysponujących organizm do niedoboru białka S, jednak nie jest jeszcze możliwe wyizolowanie z nich wiodącego polimorfizmu.
Niedawno odkryto polimorfizm, który w 95% przypadków powoduje niedobór białka S pierwszego typu. Jest to mutacja w genie receptora białkowego PROS1 (duża delecja). Jednak rola tej mutacji w rozwoju patologii położniczej nie jest jeszcze wystarczająco jasna.
Aby zidentyfikować tę patologię, należy wykonać biochemiczne badanie krwi.
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
* przy niedoborze białka S nawroty występują rzadko, dlatego długotrwałą terapię antykoagulacyjną prowadzi się u nich tylko z wywiadem nawracającej zakrzepicy
* przyjmowanie warfaryny może powodować martwicę skóry i podskórnej tkanki tłuszczowej
Polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór antytrombiny III
Funkcjonować: antytrombina III jest głównym inhibitorem zakrzepicy. Wraz z innymi składnikami tworzy kompleks zapobiegający nadmiernej zakrzepicy.
Patologia: Utrata interakcji między tym kompleksem przeciwzakrzepowym a czynnikami kaskady krzepnięcia prowadzi do do nieuregulowanej progresji kaskady krzepnięcia i nadmiernego tworzenia się skrzeplin.
Dziedziczny niedobór antytrombiny III może objawiać się albo spadkiem syntezy tego białka (typ I), albo naruszeniem jego aktywności funkcjonalnej (typ II)
Dane dotyczące niedoboru antytrombiny III:
*częstość występowania w populacji - 0,02%
*zapadalność u ciężarnych z ŻChZZ - 1-5%
*dziedziczenie autosomalne dominujące
Objawy kliniczne:
* niedobór antytrombiny u noworodka – duże ryzyko rozwoju zespołu niewydolności oddechowej, krwotoku śródczaszkowego
* zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, żył nerkowych i żył siatkówki
* mikrozakrzepica łożyska; naruszenie płodowo-łożyskowego przepływu krwi
Znaczenie kliniczne:
W tej chwili zidentyfikowano dużą liczbę mutacji, które determinują niedobór antytrombiny III. Jednak do ich manifestacji konieczne jest ich połączenie. Obecnie nie jest znana taka mutacja, która z bardzo dużym prawdopodobieństwem determinowałaby niedobór antytrombiny III. Dlatego diagnozę tej mutacji przeprowadza się zgodnie z parametrami biochemicznymi (biochemiczne badanie krwi).
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
1) wlew koncentratu antytrombiny III;
2) należy pamiętać, że u chorych z tą mutacją zakrzepica bardzo często nawraca, dlatego po pierwszym wystąpieniu TF powinni oni otrzymywać terapię przeciwzakrzepową do końca życia.
Znaki laboratoryjne:
*agregacja płytek krwi jest prawidłowa
*czas krwawienia jest normalny
*globalne testy krzepnięcia bez zmian
*niski poziom immunologiczny antytrombiny III
*niski poziom aktywności biologicznej
*brak odpowiedniego wydłużenia APTT podczas terapii heparyną
*testy na fibrynolizę są w normie
Szczególnie niebezpieczne kombinacje polimorfizmów:
*Allel A genu czynnika 5 (mutacja Leiden G1691A) + allel A genu protrombiny (G20210A)
*Allel A genu czynnika 5 (mutacja Leiden G1691A) + allel A genu protrombiny (G20210A) + allel T genu MTHFR (C677T)
*Allel A genu czynnika 5 (mutacja Leiden G1691A) + niedobór białka C lub białka S
*Allel A genu czynnika 5 (mutacja Leiden G1691A) + delecja w genie PROS1
*Allel T MTHFR (C677T) + allel A FGB (G455A)
*4G/4G w genie PAI-1 + allel T MTHFR (C677T)
*Allel Pro33 GPIIIa + allel T genu GNB3 (C825T)
Wniosek:
badania genetyczne pozwolą
1. określić predyspozycje kobiety do rozwoju trombofilii w czasie ciąży
2. przepisać terapię patogenetyczną, która jest najskuteczniejsza w każdym konkretnym przypadku
3. unikać większości powikłań położniczych, w tym niepłodności i wewnątrzmacicznej śmierci płodu
4. zapobiegać powikłaniom zakrzepowym u kobiety w okresie poporodowym iw kolejnych latach życia
5. zapobiegać powikłaniom zakrzepowym u noworodka
6. zapobiegać teratogennemu działaniu trombofilii (unikać rozszczepu kręgosłupa itp.)
7. uszczęśliwiać i spełniać życie kobiety.
Genetyka może ci pomóc, drogi doktorze, w wypełnianiu twego świętego obowiązku. Skontaktuj się z nami, czekamy na Ciebie.
1. Istnieje bardziej złożona klasyfikacja kliniczna oparta na objawach klinicznych TF:
1) Formy hemoreologiczne charakteryzujące się poliglobulią, podwyższonym hematokrytem, zwiększoną lepkością krwi i osocza w połączeniu z hipertrombocytozą lub bez niej (badanie przesiewowe - pomiar lepkości krwi i osocza, oznaczanie liczby komórek i hematokrytu)
2) Postacie wywołane zaburzeniami hemostazy płytek krwi, spowodowane zwiększeniem funkcji agregacji płytek krwi (samoistnej i pod wpływem głównych agonistów), poziomem i multimerycznością czynnika von Willebranda, (przesiewowe (c) - zliczenie liczby płytek krwi, pomiar ich agregacji pod wpływem małych dawek FLA i ristomycyny)
3) Postacie związane z niedoborem lub nieprawidłowościami osoczowych czynników krzepnięcia: (c - zaburzenia w układzie białka C, czasu krzepnięcia trombiny i ancistronu, określające czas lizy fibryny) anomalia czynnika 5a i jego oporności na aktywowane białko C, anomalia czynnik 2, zakrzepowa dysfibrynogenemia
4) Formy związane z niedoborem i/lub nieprawidłowościami pierwotnych fizjologicznych antykoagulantów (oznaczenie aktywności antytrombiny III, skrining w kierunku zaburzeń w układzie białka C) białek C i S, antytrombiny III
5) Formy związane z upośledzoną fibrynolizą (c - określenie czasu samoistnej i indukowanej streptokinazą lizy euglobulin, fibrynoliza zależna od 12a-kalikreiny, test mankietowy)
6) Formy związane ze zwiększoną aktywnością i niedostateczną inaktywacją czynnika 7
-Autoimmunologiczna i zakaźno-odporna (z - oznaczeniem antykoagulantu toczniowego)
- Paranowotworowe (zespół Trousseau)
- Postacie metaboliczne angiopatii cukrzycowej, postaci hiperlipidemii, trombofilia w homocysteinemii
- Jatrogenne (w tym leki) podczas przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, małopłytkowości heparyny, terapii fibrynolitycznej, w leczeniu L-asparaginazy.
2. Polimorfizm – wariant genu powstały z punktowej mutacji adaptacyjnej i utrwalony w kilku pokoleniach, występujący w populacji powyżej 1-2 proc.
3. Niedawne badanie wykazało, że wskaźnik powodzenia transferu zarodków IVF u pacjentek z mutacją Leiden jest około 2 razy wyższy niż wśród pacjentek, które nie są nosicielami tej mutacji. Te interesujące dane wskazują, że pomimo zwiększonego prawdopodobieństwa powikłań, płodność pacjentek z mutacją Leiden (prawdopodobieństwo ciąży w każdym cyklu) może być wyższa.
4. dziedziczenie: może być dominujące i recesywne (ten artykuł nie mówi o dziedziczeniu sprzężonym z płcią, czyli z chromosomem płciowym). Dominująca przejawia się u dziecka, jeśli jedno z rodziców ma odpowiedni gen jota, a recesywna wymaga genów, które są takie same dla tej cechy u obojga rodziców.
5. zespół został opisany u osób dwukrotnie homozygotycznych pod względem typu 1 (ilościowy i czynnościowy niedobór białka C) oraz typu 2 (jakościowy niedobór białka C); zespół jest oporny na leczenie heparyną lub lekami przeciwpłytkowymi. Jeśli u pacjenta nie ma klinicznych i laboratoryjnych dowodów na nieodwracalne uszkodzenie mózgu lub narządu wzroku, wówczas optymalną terapią byłoby zastosowanie koncentratu aktywowanego białka C, białka C lub świeżo mrożonego osocza w skojarzeniu z heparyną.
Tendencja do rozwoju zakrzepicy (często żylnej), która jest związana z defektami genów, nazywana jest trombofilią dziedziczną. Przejawia się to patologicznym tworzeniem się krwinek i czynników krzepnięcia. Pacjenci mają zablokowanie naczyń o różnej lokalizacji zakrzepami krwi. W czasie ciąży możliwe są pierwsze oznaki choroby z powikłaniami w postaci przedwczesnego porodu.
📌 Przeczytaj ten artykuł
Czynniki ryzyka trombofilii
Z dziedziczną predyspozycją do zwiększonego krzepnięcia krwi, najczęściej obserwuje się brak i. Zmniejszają tworzenie się skrzepów krwi, dlatego przy ich niedoborze obserwuje się przyspieszone tworzenie się skrzepów krwi. Ponadto pacjenci mogą mieć anomalie w strukturze fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia.
Wiele z tych zaburzeń pozostaje niezdiagnozowanych i nie wykazuje objawów klinicznych, dopóki nie pojawią się czynniki wyzwalające:
- przedłużony pobyt w pozycji statycznej (leżenie w łóżku, unieruchomienie po urazie, operacja);
- czynności zawodowe związane z długotrwałym siedzeniem lub staniem, przenoszeniem ciężkich ładunków;
- Siedzący tryb życia;
- otyłość;
- ciąża;
- interwencje chirurgiczne, rozległe uszkodzenie tkanek podczas urazu, podłączenie cewnika żylnego do żyły centralnej;
- utrata płynów podczas leczenia lekami moczopędnymi, biegunka lub wymioty;
- nowotwory złośliwe;
- choroby serca i naczyń krwionośnych;
- antykoncepcja hormonalna.
Zwiększenie syntezy aminokwasu homocysteiny jest również jednym z wariantów rodzinnej postaci trombofilii. Wysokie stężenie tego związku we krwi ma traumatyczny wpływ na ścianę naczynia, powodując pojawienie się zakrzepu krwi. Wzrost stężenia homocysteiny uważany jest za jeden z markerów chorób:
- i mózg;
- Zakrzepica żył.
W czasie ciąży podwyższony poziom tego aminokwasu jest oznaką niedotlenienia płodu z powodu niedostatecznego przepływu krwi przez łożysko, często łączy się to z zaburzeniami metabolizmu kwasu foliowego, witamin B6 i B12, prowadząc do wad rozwojowych w dziecko.
Zaburzenia genów mogą wystąpić nie tylko w trombofilii dziedzicznej, mutacje mogą również wpływać na aparat chromosomowy z powodu czynników zewnętrznych:
- promieniowanie jonizujące;
- zatrucie chemiczne;
- zanieczyszczenie żywności i wody pestycydami;
- kontakt z produktami ropopochodnymi;
- stosowanie leków;
- spożywanie żywności zawierającej konserwanty i barwniki, żywność modyfikowaną genetycznie.
Testy na dziedziczną trombofilię
Wskazania do oznaczania czynników krzepnięcia krwi i współistniejącej trombofilii parametrów biochemicznych mogą być potrzebne w następujących przypadkach:
Analiza krwi
W celu określenia zwiększonego ryzyka zakrzepicy pacjentom przepisuje się kompleksowe badanie krwi, które obejmuje definicję:
Markery
Aby zbadać genetyczną predyspozycję do trombofilii, przeprowadza się analizę krwi żylnej i zeskrobanie nabłonka błony śluzowej jamy ustnej. Uzyskane dane odzwierciedlają wykrytą mutację i różnorodność genów (polimorfizm). Te nieprawidłowości mogą zwiększać ryzyko powstawania zakrzepów krwi w niekorzystnych warunkach. Badanych jest kilka genów:
- czynniki krzepnięcia - protrombina (F2), piąta, siódma, trzynasta (F13A1), fibrynogen (FGB);
- aktywator plazminogenu antagonista PAI-1 (serpina);
- receptory płytkowe dla kolagenu ITGA2 lub ITGB3 (integryny alfa i beta).
Wrodzona trombofilia a ciąża
Jeśli podczas ciąży wykryto mutacje w genach, zwiększa się ryzyko powstania zakrzepów. Jest to niebezpieczne dla rodzenia dziecka, ponieważ kobiety w tym okresie mają fizjologiczny wzrost układu krzepnięcia, aby chronić organizm przed utratą krwi podczas porodu. Dlatego przy nieprawidłowościach genetycznych często dochodzi do zablokowania naczyń łożyskowych, co prowadzi do działań niepożądanych:
- poronienie we wczesnych stadiach;
- przedwczesne porody;
- brak dopływu krwi do płodu;
- opóźniony rozwój narządów u dziecka;
- oderwanie łożyska;
- zakrzepica żylna i incydent naczyniowo-mózgowy u przyszłej matki;
- zwykłe poronienie.
Leczenie dziedzicznej trombofilii
W przypadku wykrycia choroby zaleca się przede wszystkim przestrzeganie następujących zasad:
- wykluczyć długi pobyt w pozycji stacjonarnej (rób przerwy na lekki trening), podnoszenie ciężarów;
- , pływanie;
- , pończochy (zwłaszcza w czasie ciąży i porodu);
- przeprowadzić samodzielny masaż z zastosowaniem żeli venotonicznych (Hepatrombin);
- prawidłowo zbudować dietę dietetyczną.
Do leczenia farmakologicznego trombofilii należy stosować:
- antykoagulanty - Heparyna, Fraxiparin;
- leki przeciwpłytkowe (Tiklid, kwas acetylosalicylowy, Dipirydamol, Wessel Due F);
- venotonics -, Aescin, Phlebodia, Troxevasin, Aescusan, Vasoket.
Dieta ze skłonnością do zakrzepicy
Pokarmy zwiększające lepkość krwi należy całkowicie wykluczyć z diety. Obejmują one:
- tłuste mięsa, podroby, smalec, buliony mięsne, galaretki;
- kawa, czarna herbata, czekolada;
- twardy ser, pełne mleko;
- szpinak i seler naciowy;
- wszystkie pikantne i tłuste potrawy;
- półprodukty, konserwy.
Aby rozrzedzić krew, menu powinno zawierać:
- sok z borówki brusznicy, żurawiny lub kaliny;
- kompoty z aronii, suszonych śliwek, suszonych moreli;
- wodorosty, małże, krewetki;
- ożywić;
- sok z granata;
- płatki zbożowe z gryki, jęczmienia perłowego i płatków owsianych;
- Daktyle.
Produkty rozrzedzające krew Trombofilia dziedziczna objawia się w przypadkach, gdy organizm ma defekty w genach biorących udział w tworzeniu czynników krzepnięcia lub substancji o działaniu przeciwzakrzepowym. Objawami choroby są nawracające niedrożności naczyń żylnych. Ta patologia jest szczególnie niebezpieczna dla kobiet w ciąży ze względu na zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu i upośledzenia rozwoju płodu.
Osobom z grupy ryzyka zaleca się wykonanie badań obejmujących lipidogram i koagulogram oraz badania w kierunku markerów genetycznej trombofilii. W leczeniu i zapobieganiu powikłaniom zaleca się dozowaną aktywność fizyczną, leki i dietę przeciwzakrzepową.
Przydatne wideo
Obejrzyj film o trombofilii i ciąży:
Przeczytaj także
Oderwany skrzep krwi stanowi śmiertelne zagrożenie dla człowieka. Zapobieganie zakrzepicy żył i naczyń może zmniejszyć ryzyko śmiertelnego zagrożenia. Jak zapobiegać zakrzepicy? Jakie są najskuteczniejsze środki przeciwko niemu?
