Рис. 19. Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигена: а - классический путь активации; 6 - активация суперантигеном.

Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов происходит совсем по-другому. В этом случае суперантиген не поглощается антигенпредставляющей клеткой и не подвергается обычному перевариванию (процессингу) с образованием пептида. При этом суперантиген как бы обходит этот необходимый для специфического распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельной частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его антигенспецифической зоны (сайта). Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецептором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелпе- ров возможна одновременная активация большого их количества.
Таким образом, отличительные особенности стимуляции Т-лимфо- цитов под влиянием суперантигенов заключаются в следующем:

1. Для этого нет необходимости в переваривании (процессинге) антигена в антигенпредставляющей клетке;
2. Такая стимуляция не зависит от антигенной специфичности молекул комплекса HLA и Т-клеточного распознающего рецептора;
3. Суперантиген способен стимулировать в 103-104 раз больше лимфоцитов, чем процессированный антиген;
4. Аллогенный (чужеродный) суперантиген может стимулировать как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;
5. Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только Т-лимфоциты-хелперы (CD4);
6. Для полноценной стимуляции Т-лимфоцитов чужеродным суперантигеном необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал.

Чужеродные суперантигены описаны для" Staphylococcus aureus (энтеротоксины А, В, С и др., токсин, вызывающий синдром токсического шока, эксфолиативные токсины), Streptococcus pyogenes (эритрогенный токсин, токсины А, В, С, D); для Mycoplasmae arthritidis.
Под влиянием этих суперантигенов могут развиваться следующие заболевания (состояния): пищевая токсикоинфекция, синдром токсического шока, синдром чешуйчатой кожи, ревматическая лихорадка, артрит и др.
Установлено также, что некоторые опухолевые вирусы, находящиеся в геноме клетки в форме провируса, могут кодировать продукцию белка, который вызывает стимуляцию Т-лимфоцитов, выступая в качестве суперантигена.
Рассматриваются три возможных механизма участия суперантигенов в развитии аутоиммунных нарушений.
А. Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Доказано, что супер-
антигены могут непосредственно активировать аутореактивные Т-лим- фоциты, которые затем мигрируют в соответствующие ткани и вызывают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реализуя свою киллинговую функцию.
Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за счет того, что суперантиген связывает молекулы комплекса HLA класса II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антиген- распознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов происходит без специфического распознавания антигена, а неспецифически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой Т-лимфо- цит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комплексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается, что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный анти- генраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.
В. Активация антигенпредставляющих клеток. Суперантигены могут активировать антигенпредставляющие клетки, например макрофаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксидных. анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофагов может также привести к нарушению переваривания (процессинга) антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактивным Т-лимфоцитам.

1. Теория генетической предрасположенности. Согласно современным данным, существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрасположенность контролируется по меньшей мере шестью генами, расположенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль которого. в реализации иммунного ответа является первостепенной. Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2, DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит. Хашимото - с HLA-DR5, рассеянный множественный склероз - с HLA-DR2, системная красная волчанка - с HLA-DR3.

Доказано также, что аутоиммунные заболевания развиваются намного чаще у женщин, чем у мужчин. Например, частота встречаемости- системной красной волчанки у женщин в 6-9 раз выше, чем у мужчин. Считается, что в данном случае важную роль играют половые гормоны.
В рамках теории генетической предрасположенности выдвинуто несколько гипотез, объясняющих участие продуктов HLA-комплекса в патогенезе заболеваний вообще и аутоиммунных в частности.

1. Согласно рецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, определенные HLA-антигены являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет много аргументов как в свою пользу, так и против. Например при таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а также при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLA- антигенами не обнаруживается.

Б. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего, антигена (alteredself). Согласно этой гипотезе, модифицированный аутологичный антиген распознается иммунной системой как чужеродный (nonself), что приводит к срыву толерантности.

1. Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположенность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант, наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опосредованной Т-лимфоцитами).

Г. Гипотеза о влиянии неклассических генов, картирующихся в пределах системы HLA.Например гены HSP-70, TNF, недостаточность С4А, С2 ассоциируются с системной красной волчанкой и пиогенной инфекцией.

1. Теория молекулярной мимикрии. Термин "мимикрия" в свое время был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминантам хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболевания. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизменилась и представлена двумя вариантами (рис. 20).

А. Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганизмы действительно обладают перекрестной реактивностью с антигенными детерминантами хозяина возможно не за счет идентичности, а за счет достаточно выраженного подобия (гомологии). Это обстоятельство имеет свое объяснение. Действительно, главнейшая (и, видимо, первоначальная) роль иммунной системы состоит в том, чтобы защитить организм от инфекций. Для этой цели основные клетки иммунной системы - Т- и В-лимфоциты - снабжены антигенраспозна- ющими рецепторами самой разной специфичности, что позволяет им распознать любой, внедрившийся в организм инфекционный агент.
Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается двумя основными механизмами: 1) продукцией гуморальных антител;

Рис. 20. Роль мимикрии в развитии аутоиммунитета (объяснение в тексте).

1. генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При первом механизме защиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и их токсины, образуя иммунные комплексы; при втором механизме - для спасения всего организма цитотоксическим Т-лимфоцитам приходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутриклеточные возбудители.

Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно часто имеет иммунологический компонент либо в виде иммунных комплексов, либо в виде цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует, что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система должна "выбирать" силу, с которой она защищается: ответ должен быть достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для организма. Этот баланс зависит от многих условий: а) степени выраженности и продолжительности инфекции; б) повреждающего действия патогена и степени иммунного ответа; в) количества и значимости тех клеток хозяина, которые были разрушены при попытке элиминации внутриклеточного возбудителя.
Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и В- лимфоцйты, способные реагировать с этими антигенами, были элиминированы в период создания толерантности, то в защитных способностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в организм. Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые распознают инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными антигенам хозяина (перекрестно реагирующие антигены), могут реагировать с собственными клетками, т. е. обладают аутореактивностью.
Таким образом, при создании толерантности в эмбриональном и раннем постнатальном периоде полного разрушения аутореактивных Т- и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив аутореактивные Т- и В- лимфоциты, организм увеличивает возможности иммунной системы противостоять инфекционным агентам, обладающим подобными антигенными структурами. И как следствие, развитие протективного антиинфекционного иммунного ответа при определенных условиях может приводить к развитию аутоиммунного ответа (табл. 17).
Таблица 17. Примеры молекулярной мимикрии при аутоиммунной патологии у человека

Заболевание	Self антиген	Non-self антиген
Рассеянный склероз	Основный белок миелина	Вирус гепатита В, полимера- раза, фосфолипидный белок Saccharomyces cerevisial, белок CRMI
	Декарбоксилаза глутаминовой кислоты	Coxsackie virus, белок 32-С
Первичный биллиар- ный цирроз	Пируватдегидрогеназный комплекс (РДС-Е2)	Escherichia coli, белок РДС-Е2
Ревматическая лихорадка с вовлечением сердца	Белки кардиального миозина	Бета-гемолитический стрептокок, М-белок
Болезнь Chagas "	Тяжелые цепи кардиального миозина	Trypanosoma cruzi, белок В13

Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунного заболевания.
Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии, собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфекционный агентов, влияния свободных радикалов, N 0, ксенобиотиков, лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких температур и т. п.). В результате таких воздействий аутоантигены изменяются и распознаются иммунной системой как чужеродные (nonself)- Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной реактивности (мимикрии, подобия).
В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоиммунный заболеваниях принимают участие все те эффекторные механизмы, которыми иммунная система защищает организм от экзогенной интервенции -гуморальные антитела, иммунные комплексы, цитотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологического процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и совместно.
При прямом действии аутоантител на клетки и ткани организма, как правило, активируется система комплемента, которая способствует их разрушению. Возможен вариант "включения" механизма антителозависимого клеточно-опосредованного лизиса, т. е. с участием К-кле- ток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функционально значимых клеточных рецепторов, стимулируют или ингибируют специализированную функцию клеток без ее разрушения.
В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из аутоантигена и аутоантител, разные причины могут вызвать их оседание в микроциркуляторном русле различных органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах гемодинамически напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации, отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения иммунных комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к гибели клеток "шокового" органа.
Созревание цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к их накоплению в пораженной ткани (околососудистая инфильтрация) с после. дующим развитием киллингового эффекта, привлечением большого количества клеток воспаления.
В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитокинам - ИЛ-1, альфа-ОНФ, гамма-ИНФ, ИЛ-2, а также включению механизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, ¦ что аутоиммунные повреждения тканей могут быть реализованы за счет механизма неспецифического связывания Fas + FasL и включения апоптоза. Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например, В-клеток поджелудочной железы и олигодендроцитах, под воздействием различных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор. Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связываться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотичеекую смерть клеток-мишеней.
Интересны также следующие наблюдения. Считают, что конститутивная (изначальная) экспрессия FasL на поверхности клеток привилегированных органов (например, глаз, яичек) носит защитный характер, позволяя индуцировать апоптоз у Fas-положительных лимфоцитов при их попадании в соответствующие ткани. Но наличие на поверхности одной и той же клетки Fas-рецептора и Fas-лиганда может быть причиной аутокринного суицида такой клетки. Подобный механизм рассматривается как одна из причин развития тиреоидита Ха- шимото (на тироцитах есть FasL, а при определенных воздействиях на мембране тироцитов начинают сильно экспрессироваться Fas-рецепторы).
Наличие аутоантител само по себе еще не указывает на развитие заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаруживаются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании гомеостаза, обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идио- типический контроль и другие физиологические процессы.
Исходя из приведенных данных, можно дать определение понятий "аутоиммунный процесс" и "аутоиммунное заболевание".
Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) - это форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенными детерминантами в условиях нормы и патологии; является одним из ¦ механизмов поддержания гомеостаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы незначительная.
Аутоиммунное заболевание - это патологический процесс, в патогенезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный аутоиммунный ответ.
Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесено к разряду аутоиммунных, сформулированы еще Л. Витебски (1961).

1. Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против антигена, ассоциированного с данным заболеванием.
2. Идентификация аутоантигена, против которого направлен иммунный ответ.
3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей антитела или цитотоксические Т-лимфоциты.
4. Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспериментальной модели заболевания с развитием соответствующих морфологических нарушений, характерных для заболевания.

Общие принципы иммуно-лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний основываются на следующих признаках:

1. Наличие специфических аутоантител;
2. Наличие специфической клеточной сенсибилизации (выявляется с помощью реакции бласттрансформации - РБТ и теста ингибиции миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена);
3. Повышение уровня гамма-глобулина и/или IgG;
4. Изменение количества Т-хелперов и Т-супрессоров, приводящее к повышению иммунорегуляторного индекса;
5. Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента;
6. Отложения иммунных комплексов в пораженных тканях (IgG, IgM, СЗ, С4 и фибрин);
7. Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей;
8. Определение HLA-фенотипа.

В табл. 18 представлены некоторые аутоиммуные заболевания, антигены, на которые развивается иммунный ответ при данном заболевании и HLA-антигены, достоверно чаще встречающиеся при данном заболевании (звездочкой отмечены антигены, причинная роль которых в развитии аутоиммунитета доказана).
Таблица 18. HLA-зависимые болезни (Lechler, 1994; Yao-Hua Song и соавторы. 1996; Menard, El-Amini, 1996)

Болезнь		HLA- антигены
Целиакий	Альфа-глиадин	DR3, DR7
Синдром Гудпасчера	Коллаген базальной мембраны клубочков почки *	DR2
Болезнь Грейвса	Тиротропиновый рецептор *	DR3, DR5
Тиреоидит Хашимото	Тироглобулин *, микросомы	DR3, DR5
Инсулинзависимый сахарный диабет	Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ЦГК-65 и ДГК-67), инсулиновый рецептор, тирозинфосфатаза 1А-2 и 1А-2р, Р-клетки поджелудочной железы *	DR3, DR4
Рассеянный склероз	Основный белок миелина *	DR2, DR4
Тяжелая миастения	Рецептор к ацетилхолину *	DR3
Болезнь Бехтерева	Неизвестен	В27
Синдром Рейтера	Неизвестен	В27
Пернициозная анемия	Н+/К+-АТФаза, внутренний фактор *, париетальные клетки желудка	DR5
Нарколепсия	Неизвестен	DR7
Прогрессирующий системный склероз	ДНК-топоизомераза, РНК-полимераза	DR5
Псориаз вульгарный	Неизвестен	DR7
Ревматоидный артрит	Fc фрагмент IgG *, коллаген, кальпас- татин	DR7, DR21
Ювенильный ревматоидный артрит	Fc фрагмент IgG *, коллаген	DR5
СКВ	Двухспиральная ДНК *, кардиолипин, факторы свертывания, Sm, RD, RNP	DR3, DR2
Витилиго	Тирозиназа	DR4

Болезнь	Антиген, на который развивается иммунный ответ	HLA- антигены
Герпетиформный дерматит	Глиадин, ретикулин *	DR3
Пемфигус вульгарный	"Ре V антигенный комплекс", эпидермис, межклеточные соединения *	DR4 , DRw6
Ревматическая лихорадка	Миокард (стрептококк)	¦ -
Буллезный пемфигоид	Антиген базальной мембраны кожи *	-
Увеит	Антиген передней камеры глаза	-
Симпатическая офтальмия	Антиген сосудистой оболочки	-
Аутоиммунная гемолитическая анемия	Эритроциты *	-
Идиопатическая тромбо- цитопеническая пурпура	Тромбоциты *	-
Первичный билиарный цирроз	Митохондрии *	-
Хронический активный	Smooth muscle *, ядерный антиген ге-	-
гепатит	патоцита
Неспецифический язвенный колит	Антиген толстой кишки	-
Болезнь Крона	Антиген кишечника (Е. Coli)	-
Синдром Шегрена	Ядерные антигены: SS-A, SS-B *	-
Дерматомиозит	Ядерный антиген Go-I *, антиген скелетных мышц	-
Системная склеродермия	Ядерный антиген Scl-70 *	-
Смешанные заболевания соединительной ткани	Ядерный антиген RNP *	-

Как установлено, аутоиммунизация организма может быть результатом:

• 1) Выхода в кровеносное русло секвестрированных антигенов. Известно, что эти антигены не участвуют в механизме отрицательной селекции Т- и В-лимфоцитов в тимусе и костном мозге, и к ним в ряду этих клеток не развивается толерантность. Взаимодействие иммунокомпетентных клеток с такими антигенами всегда приводит к индукции иммунного ответа с последующей иммунной реакцией на эти антигены. Примером секвестрированных антигенов являются: основной белок миелина, в норме отделенный от иммунной системы гематоэнцефалическим барьером, антигены спермиев и хрусталика глаза. Установлено, что при травмах, воспалительных заболеваниях, вирусных и бактериальных инфекциях эти антигены попадают в кровоток;
• 2) Появления на клетках и тканях новых антигенных детерминант. Это может быть результатом нарушения метаболизма в тканях и клетках (дефекта синтеза макромолекул, нарушения их гидролиза в лизосомах, аномалии гликозилирования белков и др.), модификации мембран клеток под влиянием лекарственных и токсических веществ, вирусной инфекции или формирования единой антигенной детерминанты аутоантигеном с вирусным пептидом или лекарственным препаратом. Появляющиеся в процессе иммунизации антитела в силу способности к перекрестным реакциям способны атаковать нормальную ткань и индуцировать в ней воспалительно-деструктивные процессы;
• 3) Молекулярной мимикрии. Установлено, что ряд вирусов и бактерий содержат антигенные детерминанты, идентичные или схожие с человеческими. Исследование около 600 вирус-специфических сывороток, способных реагировать с 11 видами вирусов, показало, что они в 3% случаев с высокой активностью вступают в реакцию с нормальными тканями человека. Эти данные подтверждают мнение о том, что молекулярная мимикрия является довольно распространенным и обычным явлением.

Данные, приведенные в таблице 11-2, указывают на то, что молекулярная мимикрия существует между самыми различными инфекционными агентами и структурами организма человека. В этой связи следует помнить, что антигенные детерминанты белков (т.е. те образования, которые индуцируют иммунные реакции, и с которыми взаимодействуют продукты иммунного ответа) часто представлены несколькими (7-10) аминокислотными остатками.

Роль молекулярной мимикрии в развитии аутоиммунной патологии хорошо демонстрируют следующие данные: развитие аутоиммунного энцефалита после иммунизации кроликов пептидом полимеразы вируса гепатита В, который на 60 % гомологичен пептиду основного белка миелина человека; развитие миокардита при стрептококковой инфекции, когда антистрептококковые антитела выявляют высокую реактивность к антигенам сердечной мышцы и др. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что вырабатываемые на инфекцию защитные антитела (клетки), в силу способности к перекрестному взаимодействию со сходными структурами, могут индуцировать аутоиммунные повреждения тканей.

4) Повышенной и атипичной экспрессии молекул HLA на клетках. Иммунологическое исследование инсулинзависимого САХАРНОГО ДИАБЕТА показало, что у индивидуумов с данной патологией бета-клетки поджелудочной железы экспрессируют с высокой плотностью, значительно большей, чем у здоровых лиц, HLA-антигены I класса, а также в большом количестве HLA-антигены II класса, которые этими клетками в норме вовсе не экспрессируются. Подобные данные были получены при изучении болезни Грейвса. У больных на железистых клетках щитовидной железы наблюдается атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса.

Полагают, что атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса на бета-клетках поджелудочной железы и железистых клетках щитовидной железы и аномальное представление ими антигена являются пусковым механизмом в аутоиммунизации организма. Это мнение имеет и убедительные экспериментальные подтверждения. На трансгенных мышах показано, что индукция экспрессии молекул 2 класса ГКГ на бета-клетках поджелудочной железы приводит к развитию диабета, который сопровождается картиной лимфоцитарной инфильтрации островков Лангерганса. Повышенная, атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса на клетках, которые в норме его не экспрессируют, может быть индуцирована веществами как микробной природы, так и эндогенного происхождения.

В экспериментах инвитро показано, что под влиянием ИНФ-гамма происходит экспрессия HLA-антигенов II класса на различного рода клетках: эпителиоцитах кишечника, бета-клетках поджелудоч-ной железы, железистых клетках щитовидной железы, гепатоцитах, клетках почки. Примечателен факт, что у больных системной красной волчанкой в период активного течения болезни в сыворотке наблюдается повышенный уровень ИНФ-гамма. Известно, что индукторами этого цитокина способны выступать инфекции, воспалительный процесс, травмы. Важным свойством ИНФ-гамма является его способность индуцировать продукцию ряда цитокинов, включая ИЛ-1. В развитии аутоиммунных реакций, как следует из ряда работ, этот интерлейкин способен выступать в качестве костимулятора активации клонов аутореактивных Т-лимфоцитов.

5) Поликлональной активации В-лимфоцитов.

Известно, что поликлональная В-клеточная активация способна приводить к выработке антител разной специфичности. В случае активации клонов аутореактивных В-лимфоцитов с помощью этого механизма появляющиеся аутоантитела, как полагают, способны выступать пусковым фактором заболевания. Свойствами поликлональных активаторов обладают многие вирусы (цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирус кори), бактерии (грамоотрицательные) и их компоненты (токсины, ДНК, протеолитические ферменты). В связи с этим следует заметить, что системные аутоиммунные заболевания всегда сопровождаются продукцией аутоантител самой разной специфичности: антинуклеарных, анти-ДНК, антител к коллагену, эластину, к Т- и В-лимфоцитам, тромбоцитам, эритроцитам и др.

Важно подчеркнуть, что накопленный к настоящему времени клинический и экспериментальный материал свидетельствует о многофакторности этиологии аутоиммунных заболеваний. Также следует добавить, что согласно современным данным, существует генетическая детерминированность их развития. Как установлено, предрасположенность к аутоиммунопатологии контролируется несколькими генами, часть из которых расположена в главном комплексе гистосовместимости. Доказано, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируется с наличием в HLA-фенотипе следующих антигенов: DR2, DR3, DR4, DR5. Ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит Хашимото - c HLA-DR5, рассеянный множественный склероз - c HLA-DR2, системная красная волчанка - с HLA-DR3. Аутоиммунные заболевания развиваются намного чаще у женщин, чем у мужчин.

Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в основе развития аутоиммунных заболеваний лежат те же механизмы, которые иммунная система использует в защите организма от экзогенной интервенции - антитела, цитотоксические Т-лимфоциты. В эксперименте установлено, что ведущую роль в формировании аутоиммунных процессов играют Т-лимфоциты хелперы (CD4+-клетки). На модели экспериментального аутоиммунного энцефалита, тиреоидита и артрита установлено, что эти заболевания могут быть перенесены от больных здоровым животным с помощью сенсибилизированных Т-хелперов, а также подавлены путем введения животным анти-CD4+-антител, которые элиминируют или подавляют активность Т-лимфоцитов хелперов. Результаты, полученные при изучении экспериментального энцефалита, указывают на то, что в развитии аутоиммунных заболеваний существенная роль принадлежит количественному соотношению Тн1- и Тн2-клеток: Тн1-клетки способствуют развитию процесса, а Тн2-клетки, напротив, блокируют его.

Основные пути развития аутоиммунных реакций приведены на рисунке 11-4. В случае развития клеточной иммунной реакции из наивных Т-цитотоксических клеток при помощи Тн-клеток формируются эффекторные аутореактивные Т-киллеры. Сенсибилизация наивных Т-цитотоксических лимфоцитов происходит при взаимодействии их с аутоантигеном, презентированным либо самими клетками-мишенями, либо антигенпредстав-ляющими клетками в комплексе с молекулами ГКГ I класса. Сформированные Т-киллеры при встрече с клетками, несущими этот аутоантиген (клетками-мишенями), с помощью специфического рецептора вступают во взаимодействие с ними и через продукцию перфоринов вызывают их лизис. Гибель клеток-мишеней может также быть индуцирована при помощи фрагментинов и Fas-лиганд. В этом случае гибель клеток развивается через апоптоз. Такой механизм развития аутоиммунной патологии характерен для инсулинзависимого САХАРНОГО ДИАБЕТА, множественного рассеянного склероза.

В случае развития гуморальной иммунной реакции на аутоантиген из В-лимфоцитов, при помощи Т-лимфоцитов или без их участия, формируются плазматические клетки. Продуцируемые ими аутоантитела способны оказывать следующие эффекты:

• 1) лизировать клетки, несущие специфический аутоантиген (с привлечением в процесс системы комплемента). (Такой механизм лежит в основе развития аутоиммунной гемолитической анемии, синдрома Гудпасчера и других заболеваний);
• 2) оказывать стимулирующий эффект при взаимодействии с соответствующей антигенной структурой. (Такой результат наблюдается при болезни Грейвса. Вырабатываемые аутоантитела к тиреотропному рецептору тиреоидных клеток, взаимодействуя с ним, вызывают нерегулируемую гиперактивацию щитовидной железы, что и приводит к развитию тиреотоксикоза);
• 3) оказывать блокирующее действие. (Такой эффект лежит в основе тяжелой миастении. Вырабатываемые при этом заболевании аутоантитела подавляют работу ацетилхолиновых рецепторов нервно-мышечных синапсов, а также вызывают их деградацию, что и служит причиной развития заболевания);
• 4) формировать иммунные комплексы, взаимодействуя с растворимыми антигенами. (Токсическое действие иммунных комплексов лежит в основе развития таких заболеваний, как постстрептококковый гломерулонефрит, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка). Тканеповреждающее действие иммунных комплексов заключается в их способности активировать систему комплемента, концентрировать в месте их отложения гранулоциты и моноциты, а также активировать эти клетки. Активация гранулоцитов и моноцитов приводит к продукции в окружающие ткани протеолитических ферментов и поликатионных белков, которые вместе с активированными компонентами комплемента (МАК, С3а, С5а) и вызывают воспалительно-дистрофические процессы в тканях.

Аутоиммунные заболевания - заболевания, в патогенезе которых ведущую роль играют аутореактивные лимфоциты, которые распознают антигены собственного организма как чужеродные и запускают патологические процессы, характеризующиеся деструкцией клеток-мишеней и тканей-мишеней, а также нарушением их функций (как снижением, так и усилением) и, как правило, развитием хронического воспаления. Эффекторные процессы аутоиммунных заболеваний реализуются через гуморальные (аутоантитела) и/или клеточные (аутореактивные клоны лимфоцитов) иммунные реакции. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов сопровождает практически все аутоиммунные заболевания.

Классификация АЗ: Органоспецифические - аутоантитела индуцируются против одного или группы компонентов одного органа. Чаще всего это забарьерные антигены, к которым естественная (врожденная) толерантность отсутствует. Сюда относятся: тиреодит Хосимото, тиреотоксикоз, пернициозная анемия, болезнь Аддисона, инсулинонезависимый диабет (типа II).

Системные - аутоантитела реагируют с широким спектром антигенов, представленных на разных клетках и тканях. Молекулы в различных органах и тканях становятся аутоантигенами, которые не изолированы. Аутоантитела к ядрам клеток и т.д.. АутоАТ на фоне ранее существовавшей ИТ. Носит системный характер, проявляется множественностью поражений. К таким патологическим процессам относят системную красную волчанку, дискоидную эритематозную волчанку, дерматомиозит (склеродермия), ревматоидный артрит. Смешанные болезни включают оба вышеперечисленных механизма. Если роль аутоантител доказана, то они должны быть цитотоксичными против клеток поражаемых органов или действовать непосредственно через комплекс антиген - антитело, которые, откладываясь в организме, обусловливают его патологию (язвенный колит, билиарный цирроз, синдром Шергена).

Иммунокомплексные АЗ: (гломерулонефрит, сывороточная болезнь) – те АЗ, которые идут по III типу АР.

Основной метод диагностики аутоиммунных гемолитических анемий – проба Кумбса. В основе ее лежит способность антител, специфичных к IgG или компонентам комплемента (особенно к С3), агглютинировать эритроциты, покрытые IgG или С3.

Механизмы повреждения тканей: АР II, III и IV типа.

Лечение – симптоматическое.

19. Гипотезы возникновения и этиология аутоиммунных болезней.

Этиология и патогенез. Поэтому манифестация аутоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным внешним фактором.

Причины, лежащие в основе запуска АЗ:

Антигенная мимикрия патогенов;

Микробные суперантигены

Деструкция тканей патогеном

Нарушение функции регуляторных Т-лимфоцитов

Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом лимфоцитов

Ассоциация АЗ с определенными АГ МНС

Гипотеза забарьерных антигенов. В организме имеются так называемые забарьерные антигены, естественная (врожденная) толерантность к которым отсутствует. Такие антигены содержатся в хрусталике, других элементах глаза, половых железах, головном мозге, черепно-мозговых нервах. После травм, при тяжелых воспалительных процессах они поступают в кровь, и против них образуются аутоантитела.

Гипотеза перекрестно-реагирующих антигенов. У некоторых микроорганизмов имеются антигены, перекрестно реагирующие с антигенами нормальных тканей организма хозяина. При длительном нахождении таких антигенов в организме происходит активация В-лимфоцитов. Это нарушает естественную толерантность и обусловливает появление аутоантител с аутоагрессивными свойствами. Например, наличие таких антигенов у β-гемолитического стрептококка группы А приводит к ревматическому поражению клапанного аппарата сердца и суставов.

Гипотеза запрещенных клонов. В организме возможно возникновение аутоагрессивных клонов лимфоцитов, которые взаимодействуют с антигенами нормальных тканей и разрушают их. При этом освобождаются ранее скрытые аутоантигены, эндогенные стимуляторы и митогены, усиливающие эти реакции.

Гипотеза Фюдентерга. Предполагается, что имеется генетически запрограммированная слабость иммунного ответа на конкретный антиген. Такой избирательный иммунитет обусловливает высвобождение различных аутоантигенов, против которых нарабатываются аутоантитела, сенсибилизированные лимфоциты.

Гипотеза дефицита Т-супрессоров. Слабость Т-супрессоров (уменьшение содержания или угнетение функции) приводит к тому, что В-клетки выходят из-под контроля обратной связи и начинают реагировать на нормальные тканевые антигены образованием аутоантител.

Гипотеза «ослепления» лимфоцитов. Аутоантитела при определенных условиях блокируют воспринимающие рецепторы лимфоцитов, которые распознают «свое» и «чужое». Это приводит к срыву естественной толерантности.

Триггерные факторы: инфекции, лекарственные вещества, окружающая среда, гормоны.

ГЛАВА 3. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Аутоиммунные заболевания входят в число важных медицинских проблем современного человечества. Ими страдает 5 % населения земного шара. Например, только в Соединенных Штатах Америки 6,5 млн. человек поражено ревматоидным артритом – самым распространенным аутоиммунным заболеванием. В настоящее время иммунологам известно более 80 различных аутоиммунных заболеваний. Многие из них приводят к тяжелым страданиям, ограничению физических возможностей и даже смертельному исходу. Часто эти болезни возникают в юношеском и молодом возрасте. Помимо чисто медицинской, аутоиммунные заболевания составляют и социальную проблему: во многих случаях они приводят к потере трудоспособности людей активного возраста.

Избирательное отсутствие иммунореактивности организма на специфический антиген получило название иммунологической толерантности. Многолетние усилия ученых привели к пониманию того, что толерантность к собственным молекулам не заложена в организме изначально. Она приобретается в период внутриутробного развития.

После рождения человека иммунологическая толерантность поддерживается следующими механизмами (основными):

• 
  Элиминация иммунореактивных клеток нежелательной специфичности (запрещенные клоны по Бернету) – уничтожение их в тимусе;
• 
  Результат активности регуляторных клеток с супрессивными функциями;
• 
  Иммунологическое усиление с помощью антител, антигенов, ЦИК, цитокинов.

Цель: Изучить этиологию и патогенез аутоиммунных заболеваний, рассмотреть современные методы их диагностики и лечения

Вопросы для самоподготовки.

1. 
   Понятия об аутоантигенах, их типы
2. 
   Биологическая и патогенетическая роль аутоантител
3. 
   Аутоиммунные заболевания, критерии, типы
4. 
   Гипотезы возникновения аутоиммунных заболеваний
5. 
   Механизмы реализации аутоиммунных процессов
6. 
   Клинические примеры аутоиммунных заболеваний
7. 
   Диагностика аутоиммунных заболеваний
8. 
   Основные принципы лечения аутоиммунных заболеваний

Материал для самоподготовки (клинико-патофизиологические аспекты):

1. Понятия об аутоантигенах, их типы.

Антигены, против которых развивается аутоиммунный ответ - называются аутоантигенами.

В организме представлены следующие типы аутоантигенов:

1. 
   Естественные аутоантигены (первичные) – антигены иммунологически забарьерных тканей (хрусталик, стекловидное тело глаза, нервная ткань, антигены сперматозоидов, щитовидной железы). Эти антигены еще называют секвестированными - в норме они не контактируют с клетками иммунной системы.
2. 
   Приобретённые (вторичные, модифицированные аутоантигены), образующиеся под влиянием физических, химических, биологических (микробных) факторов:

Модифицированные аутоантигены организма не являются истинными аутоантигенами, т.к. это новые, «чужие» для организма вещества и вырабатываемые к ним антитела не являются аутоантителами.

Истинные аутоантитела реагируют с тем или иным нативным (неизмененным) тканевым антигеном. В процессе нормального иммунного ответа организм защищает себя от чужеродных антигенов (например, вируса ВИЧ, гепатита В и С) даже ценой гибели собственных изменённых клеток. Но модифицированные антигены могут привести к срыву естественной иммунологической толерантности по отношению к нормальным клеткам организма с развитием аутоиммунной реакции (против, в нашем примере, свободных от ВИЧ Т - хелперов).

Среди приобретенных факторов развития АЗ уместно говорить о существовании:

Перекрестных антигенов, например, когда возбудители инфекций имеют сходную антигенную структуру с антигенами тканей человека. При этом, для развития АЗ при этом необходимы нарушения иммунорегуляции.

Неоантигенах - встраивание нуклеиновых кислот вируса в геном клетки хозяина, и экспрессия на мембране клетки вирусиндуцированых неоантигенов, инициирующих аутоиммунные заболевания.

Суперантигенах – иммуногенные белки, секретируемые патогенами (микоплазма, гемолитический стрептококк; стафилококки, вирусы), являющиеся мощными активаторами Т и В-клеток. Суперантигены могут активировать без необходимости презентации их макрофагами (напрямую).

2. Биологическая и патогенетическая роль аутоантител.

Наличие аутоантител не всегда признак аутоиммунной патологии, и у всех здоровых людей в сыворотке крови в норме в малых количествах присутствуют аутоантитела к ДНК, компонентам цитоскелета, миелину, цитохрому С, коллагену, трансферрину, компонентам клеток сердца, почек, эритроцитов, фибробластов; антиидиотипические антитела (против иммуноглобулинов), которые участвуют в регуляции иммунного ответа. Титр антител нарастает с возрастом. Это относится к определению ревматоидного и антиядерного фактора, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана с фосфорнолипидным и кардиолипиновым антигенами. У 70-летних аутоантитела против различных тканей и клеток обнаруживаются по крайней мере в 60 % случаев (без соответствующих клинических проявлений). В соответствии с теорией старения Walforda, в течение жизни организма происходит изменение антигенных детерминант, вследствие мутаций, нарушения транскрипции. Также повышается чувствительность стареющего организма к действию экзогенных факторов, которые могут обусловить аутоиммунные нарушения.

Повышение титра аутоантител против того или иного органа обнаружено также в фазе восстановления его функции и структуры, на фоне перенесенных инфекционных заболеваний и лекарственной терапии. В настоящий момент окончательно установлено, что они имеются в невысоком титре приблизительно у 10% нормальной популяции и являются маркерами повреждения тканей в результате химического или иного воздействия, например, ишемического повреждения миокарда . При прекращении такого воздействия и удаления разрушенных тканей аутоантитела как правило исчезают.

Биологическая (защитная роль) аутоантител определяется тем, что они:

1. 
   Обеспечивают транспорт продуктов метаболизма, удаление отживших макромолекул, вышедших из естественных и разрушенных клеточных и субклеточных структур.
2. 
   Нейтрализуют продукты метаболизма клеток, поступающие в кровь и оказывают протективный эффект (санитарная функция).
3. 
   Являются предшественниками антител к экзогенным антигенам.
4. 
   Выступают в роли частного механизма иммунорегуляции (антиидиотипические антитела).

3. Аутоиммунные заболевания, критерии, типы.

Выделяют следующие понятия: аутоиммунные процессы и аутоиммунные заболевания. К аутоиммунным процессам относят состояния, при которых иммунная система распознает антигенные детерминанты собственных тканей организма и вырабатывает аутоантитела и антигенспецифические лимфоциты, которые не имеют патогенетического значения в реализации воспаления. При естественной или инициированной гибели клетки во внешнюю, по отношению к клетке среду выбрасываются внутриклеточные структуры (внутриклеточные, «замембранные» - подобные «забарьерным» антигены), которые и нацеливают иммунную систему на такие клетки и являются инициаторами выполнения иммунной системой своей санитарной функции. При стрессе, на поврежденные структуры систем, участвующих в нем, вырабатываются короткоживущие специфические антитела, выполняющие функцию «ассенизаторов» поврежденных стрессом (нежизнеспособных) структур. Длительно и часто повторяющиеся стрессы, вызывают задержку антител, нарушение гомеостатических реакций и могут стать причиной развития аутоиммунных заболеваний, склерозирования, опухолей.

Аутоиммунные заболевания (АЗ) – патологические процессы, при которых доказано, что аутоиммунные реакции играют главную или существенную патогенетическую роль. При этом, аутоантитела и антигенспецифические лимфоциты взаимодействуют уже с неизмененными аутоантигенами органов и тканей, вызывая в них хронические воспалительные реакции – «воспаление на иммунной основе».

Критериями аутоиммунных заболеваний являются:

1. 
   Аутоантитела или сенсибилизированные лимфоциты должны обнаруживаться во всех случаях данного заболевания, хотя бы в некоторых его стадиях.
2. 
   Должен быть обнаружен и охарактеризован аутоантиген (ы), вызывающий (е) развитие аутоиммунных реакций.
3. 
   Должна быть показана возможность переноса болезни (ведущего синдрома) в другой организм посредством переноса сывороточных антител или сенсибилизированных лимфоцитов.
4. 
   Болезнь должна быть смоделирована экспериментально с помощью аутоиммунизации животных аутоантигеном.

Аутоиммунная патология может затрагивать разные органы и ткани человека. Иногда атаке подвергается какой-либо один орган, как, например, поджелудочная железа при юношеском диабете или центральная нервная система при рассеянном склерозе. В других случаях, например при системной красной волчанке и ревматоидном артрите, патологические изменения затрагивают многие органы.

Классификация аутоиммунных заболеваний с учетом этиологического фактора:

I. Первичные аутоиммунные заболевания с генетической или без генетической предрасположенности (этиология неизвестна):

1. Органоспецифические (тиреоидит Хашимото, первичная микседема, тиреотоксикоз, атрофический гастрит, некоторые формы первичного бесплодия, инсулинзависимый диабет I-го типа, миастения гравис).

2. Органонеспецифические (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная склеродермия, смешанные заболевания соединительной ткани, рецидивирующий полихондрит). Органонеспецифические АЗ еще называют системными или коллагенозами.

3. Промежуточный тип (пемфигус, пемфигоид, первичный биллиарный цирроз печени, хронический активный гепатит, синдром Шегрена, язвенный колит, глютеновая энтеропатия, синдром Гудпасчера).

4. Аутоиммунные заболевания крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная нейтропения).

При органоспецифическом типе аутоиммунных заболеваний - аутоантитела специфичны к одному компоненту или группе компонентов одного органа. Примеры: тиреоидит Хашимото – антитела к тиреоглобулину, тиреопероксидазе; тиреотоксикоз – антитела к поверхностному рецептору клеток щитовидной железы; пернициозная анемия - антитела к внутреннему фактору Кастла клеток желудка; болезнь Аддисона (недостаточность надпочечников) – антитела к клеткам надпочечников; симпатическая офтальмия – антитела к радужке и стекловидному телу, флогогенный увеит – антитела к хрусталику здорового глаза, при хроническом аутоиммунном гепатите – антитела к гладким мышцам, антимитохондриальным антителам, антинуклеарному фактору, микросомам печени, ревматоидному фактору и др.

При органонеспецифическом типе аутоиммунных заболеваний аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты реагируют с различными тканями данного или даже другого вида животных, например, антинуклеарные антитела. Аутоиммунная реакция развивается на фоне существовавшей толерантности. Примеры: СКВ (антитела к ДНК, ядру, микросомам, кардиолипину, рибонуклеопротеинам, рибасомным белкам). Ревматоидный артрит (антитела к Fc фрагменту иммуноглобулина G), склеродермия (антитела к ядру, Fc фрагменту IgG).

При промежуточном типе аутоиммунных заболеваний процесс локализуется в том или ином органе, но обнаруживаются и органонеспецифические антитела. Однако специфичность выявления антител все еще остается изучаемой.

II. Вторичные аутоиммунные заболевания (этиология известна или предполагается) - ревматизм, постинфарктный или посткардиотомный синдромы, лекарственные аутоиммунные реакции, дилатационная кардиомиопатия, хронический гломерулонефрит.

III. Болезни с генетическими дефектами комплемента – ангионевротический отек, волчаночно-подобные синдромы.

IV. Медленная вирусная инфекция – рассеянный склероз, поствакцинальные реакции.

V. Сочетание предыдущих групп.

4. Гипотезы возникновения аутоиммунных заболеваний

Давно известно, что подверженность аутоиммунным заболеваниям нередко носит семейный характер, причем, чем ближе родство, тем больше шансов иметь одинаковые аутоиммунные патологии. Так, если один из близнецов болен тем или иным аутоиммунным заболеванием, то наличие той же болезни у второго намного чаще наблюдается в случае однояйцовых близнецов по сравнению с разнояйцовыми. В то же время вероятность присутствия одного и того же аутоиммунного заболевания у однояйцовых близнецов никогда не достигает 100% (обычно 20-30%), что убедительно свидетельствует также и о значении внешних факторов. Совместное влияние наследственных и внешних факторов можно проследить, анализируя восприимчивость разных этнических групп к аутоиммунным заболеваниям. Коренное население Восточной Сибири, в отличие от русских, практически не болеет рассеянным склерозом, но и у русских, проживающих в этом регионе, распространенность рассеянного склероза в 2-4 раза ниже, чем у русских из европейской части России.

О том, что аутоиммунная патология запрограммирована генетически , свидетельствует также получение линий животных со спонтанно развивающимися аутоиммунными заболеваниями. Опыты по скрещиванию таких линейных животных позволили определить, что аутоиммунный ответ находится под контролем как минимум трех генов. Данные, полученные при изучении аутоиммунных заболеваний человека, также говорят о полигенной природе аутоиммунной патологии. Чувствительность к аутоиммунизации не зависит от какого-либо одного гена, а определяется сочетанием нескольких генов (вероятно, около десяти), контролирующих как иммунный ответ, так и особенности структуры компонентов органа-мишени. Важная роль в формировании генетической предрасположенности принадлежит генам системы главного комплекса тканевой совместимости, продукты которых необходимы для распознавания T-лимфоцитами специфических антигенов. Связь развития заболевания с аллельными вариантами отдельных генов этой сложно организованной системы убедительно показана для юношеского диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза и других заболеваний. Например, при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях особенно часто встречается гаплотип НLА - В8, DR3, хотя тиреоидит Хашимото ассоциирован с DR 5.

Итак, можно выделить, что в развитие аутоиммунных заболеваний участвует несколько генетических факторов:

1. 
   гены, определяющие общую предрасположенность к аутоиммунной патологии (органоспецифической или органонеспецифической);
2. 
   гены, определяющие конкретную мишень – антиген или антигены, против которых направлена аутоиммунная реакция.

Влияние генетических факторов может осуществляться и через Ir гены; с помощью генов, контролирующих супрессорный эффект. Тот факт, что у обследуемых лиц регистрируются разные клинические формы аутоиммунных заболеваний, свидетельствует о том, что по наследству передается лишь предрасположенность к аутоиммунизации.

У женщин регистрируется более высокая частота АЗ: андрогены – иммунодепрессанты, эстрогены – иммуностимуляторы; элиминация иммунных комплексов усиливается под влиянием андрогенов и ослабляется эстрогенами. В связи с этим напрашивается предположение о необходимости поиска гормональных расстройств при иммунокомплексном синдроме и возможности применения андрогенов при этом варианте иммунопатологии.

Итак, инициирующими факторами аутоиммунных заболеваний служат:

1. 
   Инфекции (модификация антигенов собственных тканей, перекрестные реакции, образование неоантигенов, суперантигенов, лимфотропность, стимуляция непосредственно клеток эффекторов).
2. 
   Модификация антигенов собственных тканей лекарствами.
3. 
   Нарушение аутораспознавания.
4. 
   Нарушение функции иммунорегуляторных клеток

Многими авторами представлены следующие гипотезы возникновения аутоиммуных заболеваний:

Гипотеза забарьерных тканей. Нарушение гистагематических барьеров и контакт с иммунокомпетентными клетками тканей, к которым отсутствует иммунологическая толерантность: хрусталик и другие элементы глаза, половые железы, головной мозг, черепномозговые нервы содержат забарьерные антигены. После травмы, включая и (операционную), при тяжелых воспалительных процессах они поступают в кровь и против них возникают аутоантитела. Неясно, правда, как при травме одного глаза синтезированные аутоантитела поступают в хрусталик другого глаза с неразрушенным барьером и повреждают его при развитии симпатического воспаления (симпатическая офтальмия). Такие заболевания крайне трудно поддаются лечению.

Гипотеза запрещенных клонов. В организме возникают аутоагрессивные клоны лимфоцитов, накапливаются, взаимодействуют с антигенами нормальных тканей, разрушают их, обуславливая высвобождение ранее скрытых антигенов, эндогенных стимуляторов и митогенов, усиливающих эти реакции, особенно В-лимфоцитов.

Гипотеза перекрестно-реагирующих антигенов. Большой интерес у исследователей вызывает поиск инфекционных агентов, которые могут способствовать развитию аутоиммунных заболеваний по механизму молекулярной мимикрии. Известно много микроорганизмов, отдельные белки которых обладают некоторым структурным сходством с белками человека, выступающими в роли аутоантигенов. Такие микроорганизмы могут запускать аутоиммунную перекрестную реакцию и антител, и T-лимфоцитов. В частности, для рассеянного склероза в качестве возможных агентов, вызывающих молекулярную мимикрию, называли вирусы кори и гепатита B, вирус Эбштейн-Барра. Перекрестные реакции могут служить пусковым механизмом аутосенсибилизации к бактериальным антигенам. Например, β –гемолитический стрептококк группы А имеет общие (гетерогенные) детерминанты с антигенами сарколеммы миокарда и базальной мембраны почечных клубочков; антигенная структура трипаносом имеет общие детерминанты с сердечной мышцей; введение антирабической вакцины, полученной из тканей мозга кроликов может привести к аутоиммунному поражению мозга пациента за счет общих антигенных детерминант мозговой ткани человека и кролика. Схожесть антигенов штаммов E.coli 014 и 086 со структурами слизистой оболочки толстой кишки имеет патогенетическое значение для развития колита. Продукция антител к ДНК (антинуклеарные факторы) может быть обусловлена ДНК-содержащими вирусами, что имеет место при системной красной волчанке (СКВ). Перекрестно реагирующие антигены широко распространены в природе и часто вызывают выработку антител, но механизмы аутоагрессии проявляются сравнительно редко.

Гипотеза Фюденберга. Характерна генетически запрограммированная слабость иммунного ответа к конкретному антигену, т.е. специфическая иммунодефицитность. Если носителем антигена является микроорганизм, то развивается инфекция со склонностью к хроническому течению, в результате которого возможно разрушение тканей, высвобождение различных аутоантигенов, против которых вырабатываются аутоантитела, сенсибилизированные лимфоциты.

Гипотеза нарушения супрессорной функции клеток иммунной системы. При этом возникает избыток Т-хелперов, что может стимулировать аутореактивные В-клетки к образованию антител. Снижение супрессорного потенциала приводит к развитию таких АЗ, как: СКВ, сахарный диабет, рассеянный склероз, миастения, ревматоидный артирит, аутоиммунная гемолитическая анемия, первичный биллиарный цирроз печени.

Гипотеза ослепления лимфоцитов. Аутоантитела при определенных условиях блокируют воспринимающие рецепторы лимфоцитов, распознающие «своё» и «чужое», что вызывает срыв естественной толерантности и формирование аутоиммунного процесса, приводящего к аутоиммунному заболеванию.

Индукция экспрессии HLA - DR -Аг на клетках их не имеющих. В норме HLA-DR-Аг много на АПК клетках (макрофагах, клетках Лангерганса, дендритных клетках кожи, В-клетках, глиальных клетках) они служат маркёрами, по которым лимфоциты узнают «своих» макрофагов и других АПК клеток. Но если HLA антигены появляются на поверхности клеток, где в норме их не должно быть, то эти клетки с их антигенами могут быть распознаны как чужие. Так, у больных с аутоиммунным тиреоидитом антиген II класса гистосовместимости экспрессируются на поверхности клеток щитовидной железы, в результате чего антигены щитовидной железы распознаются лимфоцитами, как чужие и способны вызывать аутоиммунный ответ.

Поликлональная активация В-клеток (обходной шунт).

Как известно, тимусзависимые антигены – липополисахариды, компоненты коклюшной и бруцеллезной палочки, ВИЧ-вирус и др. могут вызывать поликлональную активацию В-лимфоцитов. Считают, что эта одна из причин появления аутоантител. Действием этого механизма объясняется наличие холодовых аутоантител к эритроцитам у больных сифилисом, холодовых агглютининов при микоплазменной пневмонии. Здесь имеет значение также снижение апоптоза Т-хелперов, активирующих В-лимфоциты.

Нарушение иммунологической сети «идиотип-антиидиотип»

При этом идиотипы (рецепторы к регуляторным антителам - антиидиотипам)) Т- и В- клеток рассматриваются как антигенные рецепторы. В последние годы показано наличие антирецепторных антител против клеточных рецепторов для ацетилхолина, инсулина и др. гормонов. Некоторые формы сахарного диабета, резистентные к инсулинотерапии, объясняются аутоиммунитетом с накоплением аутоантител против клеточных рецепторов, воспринимающих инсулиновый сигнал. Идиотипические детерминанты реагируют комплементарными антиидиотипическими структурами иммуноглобулинов и лимфоцитов, причем антиидиотипы могут действовать как стимулирующее, так и депрессивно. Фактически, в процессе образования сети идиотип-антиидиотип обязятельно и естественно образование аутоантител. Например, идет естественный процесс деградации клеток ткани с последующим обновлением клеточных структур. Для элиминации нежизнеспособных частей клеток против них вырабатываются антитела (антиидиотипы 1 порядка). При прекращении стимула (эффективная элиминация этих структур) эти антитела блокируются выработкой контролирующих их антиантител (антиидиотипы II порядка). Интересные данные получены при изучении антиидиотипических антител. Установлено, что клиническая ремиссия при ряде системных заболеваний сопровождается продукцией антиидиотипических антител. Миастения развивалась только у тех новорожденных, у которых антиидиотипические антитела не вырабатывались, а известный терапевтический эффект гамма-глобулинов (высокие дозы) объясняется наличием в их составе антиидиотипических антител. При отсутствии возможности выработки антиидиотипов II порядка (нарушения в иммунной системе или энергопластический дефицит), процесс выработки антител против тканей продолжается и, в конечном счете, может привести к аутоагрессии. Знаменательно, что большинство вариантов иммунной недостаточности и иммунопатологии развиваются на фоне дефектов белкового синтеза. Дефицит белка (энергоплатический дефицит) может способствовать некачественности и непродуктивности создания антиидиотипов и, тем самым, превращению естественной «санитарной» реакции в иммунопатологию или аутоагрессию. С позиций профилактики АЗ, в частности, при вирусных инфекциях, особо значима полноценная белковая диета и высококалорийное легкоусвояемое питание. Очень важно клиницистам не увлекаться нюансами медикаментозной терапии, а создавать прочный базис в виде энергопластического обеспечивания защитных возможностей организма.

Индуцирование вирусами и другими агентами мутации и модификации активности генов, регулирующих продукцию цитокинов и их рецепторов.

Зависимость распространенности аутоиммунных заболеваний от проживания в больших городах, от перенесенных инфекций, от уровня контактов с другими людьми, а также выявление районов с крайне высокими показателями заболеваемости и возникновение микроэпидемий – все это позволило предположить роль инфекционных агентов как основного фактора внешней среды в развитии аутоиммунных заболеваний. Некоторые болезнетворные бактерии и вирусы (стафилококки, стрептококки, ретровирусы) продуцируют так называемые суперантигены – токсические белки, которые способны неспецифически стимулировать лимфоциты, вызывая мощный иммунный ответ. Если нормальные антигены активируют только одну из 10 тыс. T-клеток, то суперантигены – четыре из пяти, то есть большинство T-лимфоцитов организма. Логично предположить, что среди них наверняка найдутся аутоиммунные, и, будучи "злее и подвижнее" после воздействия суперантигена, они начнут разрушать ткани собственного организма. Такой механизм активации, вероятно, вовлечен в развитие ревматоидного артрита – болезни, при которой развивается хроническое воспаление суставов, сердца, сосудов и легких. Когда вирус проникает в клетку, ферментная атака поверхностной мембраны клетки может модифицировать находящиеся там антигены, и антитела против этих антигенов, поскольку они находятся на поверхности, могут оказывать выраженный цитотоксический эффект (опосредованно: через фагоциты, NK-клетки или белки системы комплемента). В дальнейшем, покидая клетку, вирусные частицы несут антигены клеточной стенки, включенные в их собственные поверхностные гликопротеины.

Большое значение в развитии аутоиммунных заболеваний имеют токсические вещества, с которыми мы сталкиваемся в быту и на работе: химические красители, органические растворители, соли свинца и многое другое. Высокие уровни заболеваемости разными аутоиммунными болезнями отмечены в областях с развитой промышленностью и сильными загрязнениями окружающей среды. Неравномерное распространение некоторых болезней в разных регионах связывают с климатом, рельефом, составом почв и другими географическими характеристиками местности. Под действием некоторых лекарственных препаратов, физических – (ожог, обморожение излучение) также происходит изменение тканей организма с образованием комплексных и промежуточных модифицированных антигенов. В определенном проценте случаев аутоиммунные расстройства вызываются при применении иммунных препаратов и различных медикаментов. К ним относятся вакцины, сыворотки, γ-глобулины, интерфероны. Так, метилдопа может обусловить гемолитическую анемию, гидралазин – СКВ, сульфаниламиды – узелковый периартериит, производные пиразолона – агранулоцитоз. Ряд традиционных медикаментов, которые не относятся к иммуностимуляторам, но обладают их свойствами, могут, если не индуцировать, то, во всяком случае, усугубить начавшуюся иммунопатологию. Следующие лекарственные средства наделены иммуностимулирующими потенциями: антибиотики (эритромицин, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофураны (фуразолидон), антисептики (хлорофиллипт), психотропные (пирацетам, ноотропил), амфетамин, мезокарб, плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин, желатин). Усиление иммунных реакций указанные препараты реализуют при определенных условиях, зависимых от патологического процесса, доз. Соматические мутации могут способствовать появлению клонов аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов, реагирующих против собственных клеток.

Ряд аутоиммунных расстройств сопровождается опухолевым поражением лимфоидной ткани. Вместе с тем у лиц с лимфопролиферативными заболеваниями обнаруживаются симптомы аутоиммунных заболеваний. Такая ассоциация может быть следствием злокачественной трансформации лимфоидной ткани при постоянной антигенной стимуляции, либо первичного дефекта иммунокомпетентных клеток, либо пролиферации аномального клеточного клона (в результате мутации). Общей же причиной всех этих нарушений может быть вирусная инфекция.

Аутоиммунные процессы сопутствуют первичным иммунодефицитам: дефициту IgA, гипогаммаглобулинемии, иммунодефициту с гиперпродукцией IgM. Иммунодефицит сопровождается нарушением иммунорегуляции и может привести к отмене естественной иммунологической толерантности организма.

Довольно часто аутоиммунные процессы у человека сопровождаются изменениями вилочковой железы. У 10-20% лиц, страдающих миастенией, обнаруживаются лимфоэпителиальные тимомы. Достаточно часто выявляется сочетание аутоиммунизации с дисплазией вилочковой железы (при СКВ, тиреоидите Хошимото, аутоиммунной гемолитической анемии).

Что такое аутоиммунное заболевание? Это - патология, при которой главный защитник организма - иммунная система - начинает ошибочно уничтожать собственные здоровые клетки вместо чужих - болезнетворных.

Почему иммунная система так фатально ошибается и какова цена этих ошибок? Не кажется ли Вам странным что современная медицина не задает этот вопрос ПОЧЕМУ? В реальной медицинской практике все лечение аутоиммунного заболевания сводится к устранению симптомов. Но натуропатия подходит к этому совсем по иному, пытаясь договориться с сошедшим с ума "иммунитетом" через очищение организма, изменение образа жизни, восстановление процессов детоксикации, нервной регуляции.

Из этой статьи Вы узнаете какие существуют формы аутоиммунных болезней, чтобы при желании далее познакомиться с конкретными шагами, которые можно предпринять, если вы не хотите просто ждать их дальнейшего развития. Прием натуральных средств не отменяет "медицину вообще". На начальном этапе можно совмещать их с лекарствами и только когда врач будет уверен в действительном улучшении состояния, тогда можно принять решение о корректировке лекарственной терапии.

Механизм развития аутоиммунных заболеваний

Понятнее всего суть механизма развития аутоиммунных заболеваний выразил Пауль Эрлих, немецкий врач и иммунолог, охарактеризовав все происходящее в пораженном организме как ужас самоотравления.

Что значит эта яркая метафора? Она означает, что сначала мы угнетаем свой иммунитет, а потом он начинает угнетать нас, постепенно уничтожая абсолютно здоровые и жизнеспособные ткани и органы.

Как иммунитет работает в норме?

Иммунитет, данный нам для защиты от болезней, закладывается еще на внутриутробной стадии, а затем совершенствуется в течение жизни путем отражения атак всевозможных инфекций. Таким образом у каждого человека появляется врожденный и приобретенный иммунитет.

При этом иммунитет - отнюдь не модная абстракция, существующая в понимании людей: это - ответ, который дают органы и ткани, входящие в иммунную систему, на атаку чужеродной флоры.

К иммунной системе относятся костный мозг, тимус (вилочковая железа), селезенка и лимфоузлы, а также носоглоточные миндалины, лимфоидные бляшки кишечника, лимфоидные узелки, содержащиеся в тканях ЖКТ, дыхательных путей, органов мочевыделительной системы.

Типичной ответной реакцией иммунной системы на атаку патогенных и условно-патогенных микроорганизмов является воспаление в тех местах, где инфекция действует наиболее агрессивно. Здесь «сражаются» лимфоциты, фагоциты и гранулоциты - специфические иммунные клетки нескольких разновидностей, которые и формируют иммунный ответ, ведущий в итоге к полному выздоровлению человека, а также создающий пожизненную защиту от повторных «экспансий» некоторых инфекций.

Но - это так, как должно быть в идеале. Наш образ жизни и отношение к собственному здоровью вкупе с происходящими вокруг событиями вносят свои коррективы в систему защиты человеческого организма, складывавшуюся тысячелетиями эволюции.

Питаясь химизированной и однообразной пищей, мы разрушаем ткани собственного желудка и кишечника, вредим печени, почкам. Вдыхая заводской, автомобильный и табачный смрад, мы не оставляем шанса своим бронхам и легким. Напомним еще раз - именно в этих органах сосредоточены лимфоидные ткани, продуцирующие основные защитные клетки. Хронические воспалительные процессы фактически уничтожают ткани в прошлом здоровых органов, а с ними - и возможность полноценной защиты организма.

Хронический стресс запускает сложную цепочку нервных, обменных и эндокринных нарушений: симпатическая нервная система начинает преобладать над парасимпатической, патологически меняется движение крови в организме, наступают грубые изменения в обмене веществ и выработке некоторых видов гормонов. Все это в конечном итоге ведет к угнетению иммунитета и формированию иммунодефицитных состояний.

У одних людей даже серьезно ослабленный иммунитет полностью восстанавливается после коррекции образа жизни и питания, полной санации очагов хронических инфекций, хорошего отдыха. У других иммунная система «слепнет» настолько, что перестает различать своих и чужих, начиная атаковать клетки собственного организма, которые она призвана защищать.

Итогом становится развитие аутоиммунных воспалительных заболеваний. Они имеют уже не инфекционную, а аллергическую природу, поэтому ни противовирусными, ни антибактериальными препаратами не лечатся: их терапия подразумевает торможение излишней активности иммунной системы и ее коррекцию.

Топ самых распространенных аутоиммунных заболеваний

На земном шаре аутоиммунными заболеваниями болеет сравнительно немного людей - около пяти процентов. Хотя в т.н. цивилизованных странах их становится больше с каждым годом. Среди многообразия обнаруженных и изученных патологий выделяют несколько самых распространенных:

Хронический гломерулонефрит (ХГН) - аутоиммунное воспаление клубочкового аппарата почек (гломерул), характеризующееся большой вариативностью симптомов и типов течения. Среди основных симптомов - появление крови и белка в моче, гипертензии, явлений интоксикации - слабости, вялости. Течение может быть доброкачественным с минимально выраженной симптоматикой или злокачественным - при подострых формах заболевания. В любом случае ХГН рано или поздно заканчивается развитием хронической почечной недостаточности из-за массовой гибели нефронов и сморщивания почек.

Системная красная волчанка (СКВ) - системное заболевание соединительной ткани, при котором происходит множественное поражение мелких сосудов. Протекает с рядом специфических и неспецифических симптомов - эритематозной «бабочкой» на лице, дискоидной сыпью, повышением температуры, слабостью. Постепенно СКВ поражает суставы, сердце, почки, вызывает изменения в психике.

Тиреоидит Хашимото - аутоиммунное воспаление щитовидной железы, ведущее к снижению ее функции. У больных наблюдаются все специфические признаки гипотиреоза - слабость, склонность к обморокам, непереносимость холода, снижение интеллекта, прибавка в весе, запоры, сухость кожи, ломкость и значительное поредение волос. Сама щитовидная железа хорошо прощупывается.

Ювенильный сахарный диабет (диабет I типа) - поражение поджелудочной железы, возникающее только у детей и молодых людей. Характеризуется снижением выработки инсулина и повышением количества глюкозы в крови. Симптомы могут долгое время отсутствовать или проявляться усилением аппетита и жажды, резким и быстрым исхуданием, сонливостью, внезапными обмороками.

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное воспаление тканей суставов, ведущее к их деформации и потере больными способности передвигаться. Характеризуется болезненностью в области суставов, припухлостью и повышением температуры вокруг них. Наблюдаются также изменения в работе сердца, легких, почек.

Рассеянный склероз - аутоиммунное поражение оболочек нервных волокон и спинного, и головного мозга. Типичные симптомы - нарушение координации движений, головокружения, дрожание рук, мышечная слабость, нарушения чувствительности конечностей и лица, частичные парезы.

Настоящие причины аутоиммунных заболеваний

Если подытожить все сказанное выше и добавить немного сугубо научной информации, то причины аутоиммунных заболеваний заключаются в следующем:

Длительном иммунодефиците, возникающем из-за вредной экологии, плохого питания, вредных привычек и хронических инфекций
Дисбалансе во взаимодействии иммунной, нервной и эндокринной систем
Врожденных и приобретенных аномалиях стволовых клеток, генов, самих органов иммунной системы, а также других органов и групп клеток
Перекрестных реакциях иммунной системы на фоне иммунодефицита.

Известно, что в "отсталых" странах, где люди питаются скудно и в основном растительной пищей, аутоиммунные болезни развиты мало. В настоящее время точно известно, что избыток химизованной пищи, жирной, белковой вместе с хроническим стрессом порождает чудовищные сбои иммунитета.

Поэтому "Система Соколинского" начинается всегда с очищения организма и поддержки нервной системы, а уже на фоне этого можно пытаться успокаивать иммунитет.

Аутоиммунные заболевания все еще остаются одной из самых важных и до сих пор нерешенных проблем современной иммунологии, микробиологии и медицины, поэтому их лечение пока носит только симптоматический характер. Одно дело, если причиной тяжелой болезни становится ошибка природы, и совсем другое - когда предпосылки к ее развитию создает сам человек, никак не заботящийся о своем здоровье. Берегите себя: ваша иммунная система столь же злопамятна, сколь и терпелива.