За цитиране:Дутов В.В. Изборът на инхибитори на фосфодиестераза тип 5 за лечение на еректилна дисфункция в урологичната практика // BC. 2014. № 17. С. 1280

„О, колко трудни грешки ни подготвя духът на просветата,
И опитът, син на трудни грешки,
И гений, парадокси приятел,
И случаят, богът-изобретател ... "
КАТО. Пушкин

Спомняте ли си без усмивка
Години на моето блаженство
Когато всички членове бяха гъвкави,
С изключение на един.
Уви, тези години отминаха
И то отдавна
Всички мои членове се втвърдиха
С изключение на един"
КАТО. Пушкин

Въведение

Еректилната дисфункция (ЕД) не застрашава живота на мъжа, но е тежък физически и психологически проблем за него. А.М. Горки пише: „Човек преживява земетресения, епидемии, ужасите на болестите и всякакви душевни терзания, но за всички времена най-болезнената трагедия за него беше, е и ще бъде трагедията на спалнята.“

Терминът "сексуална дисфункция" включва ЕД и/или нарушения на еякулацията - еякулаторна дисфункция (EID). ЕД, според дефиницията на Европейската асоциация по урология (EAU Guidelines), означава „неспособност за постигане и поддържане на ерекция“. ЕД влияе върху физическото и психологическото състояние на човека и значително влошава качеството на живот на самия пациент и влошава психологическия климат в семейството. Сексуалната активност на мъжа намалява с възрастта, докато сексуалните проблеми нарастват. Със стареенето на организма сред мъжката популация се увеличават и случаите на артериална хипертония, захарен диабет, хиперлипидемия (атеросклероза), често съчетани със сексуални разстройства. Епидемиологичните проучвания потвърждават, че 5 до 20% от мъжете имат умерена или тежка ЕД. Това несъответствие в оценките може да се обясни с разликата в методологията на провеждане на популационни изследвания, както и с възрастта на субектите и техния социално-икономически статус. След 21 години нарушения на ерекцията се откриват при всеки 10 мъж, а след 60 години всеки 3 мъж изобщо не е в състояние да извършва полов акт. Между 75 и 85% от пациентите с ЕД не търсят лечение. До 2020-2025 г., според прогнозата на СЗО, броят на възрастните мъже ще се увеличи (фиг. 1), а броят на хората, страдащи от ЕД, ще надхвърли 300 милиона.

Повече от половината мъже на възраст между 40 и 70 години изпитват някаква степен на сексуална дисфункция. В същото време умерена или тежка ЕД е отбелязана при 19-52% (средно 34,8%) от мъжете. В същото време много мъже (от 31,5 до 44,0%) остават сексуално активни на възраст 70 и 80 години. Това обстоятелство трябва да се вземе предвид при избора на конкретна тактика на лечение.

Стареенето е свързано с дълбоки структурни и функционални промени в долните пикочни пътища (Фигура 2), които в крайна сметка могат да доведат до симптоми на дисфункция на долните пикочни пътища (LUTS). При мъже на възраст над 50 години LUTS, според въпросника I-PSS (международен резултат за простатични симптоми) (фиг. 3), се откриват в 20-50% от случаите. На всеки 10 години увеличението на LUTS при мъжете след 20 години е 7,3%. Доброкачествената хиперплазия на простатата (ДПХ) се среща при повече от 30% от мъжете на 60-годишна възраст и 43% на 70-годишна възраст. Клиничните прояви на ДХП зачестяват с възрастта. Те се откриват при по-малко от 10% от мъжете на 40-годишна възраст, около 13% от мъжете на 50-годишна възраст, 34% от мъжете на 60-годишна възраст и 38% от мъжете на възраст 70+. В западните страни разпространението на ДПХ ще се увеличи поради застаряването на населението. През 2000 г. 6,5 милиона мъже са били лекувани от ДХП в САЩ: този брой вероятно ще се увеличи до 10,3 милиона до 2020 г. Понастоящем нито един от съществуващите методи за лечение на пациенти с ДПХ (Таблица 1) не изключва развитието на ЕД и ЕИД. В същото време методът на трансуретрална резекция на простатата (TURP), приет в урологичната практика като "златен стандарт", също не води до подобни усложнения, дори в ръцете на много опитен хирург (фиг. 4, 5) . Друго обстоятелство заслужава внимание - последното десетилетие бе белязано от грандиозен пробив в лечението на пациенти с рак на простатата. Въведените методи на радикална простатектомия са свързани и с необходимостта от профилактика и следоперативно възстановяване на ЕД.

Идеалната терапия за ЕД включва следните параметри:

• простота;
• висока ефективност;
• неинвазивност;
• безболезненост;
• рядкост и ниска тежест на страничните ефекти.

Пациентите за ежедневна терапия включват пациенти на средна и напреднала възраст с лека до умерена ЕД, които искат да подобрят качеството на своя сексуален живот.

Първа линия терапия:

• инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE-5) (силденафил, тадалафил, варденафил);
• апоморфин (ефективност 28,5-55%, одобрен в редица страни, с изключение на САЩ);
• други перорални препарати: йохимбин хидрохлорид и тразадон (ефективност, сравнима с плацебо при пациенти с органична ЕД), делеквамин, L-аргинин, женшен, лимапрост, фентоламин (канцерогенни свойства при животни). Ефикасността и безопасността на тези лекарства не са доказани, те не са намерили своето приложение в клиничната практика;
• локални препарати: 2% нитроглицерин, 15-20% папаверинов гел;
• вакуумна терапия (при противопоказания за фармакотерапия).

Терапия от втора линия (ако терапията от първа линия е неуспешна):

• препарати за интракавернозно или трансуретрално приложение: алпростадил, папаверин.

Третата линия на терапия (за тежка ЕД, когато лекарствата от първа и втора линия са неефективни:

• фалопротеза.

Понастоящем в клиничната практика се използват различни PDE-5 инхибитори: силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, аванафил. Лекарствата се различават по своите фармакокинетични свойства, но тяхната клинична ефикасност и безопасност са сравними.

Изборът на PDE-5 инхибитори за лечение на пациенти с ЕД се обяснява със следните обстоятелства:

• това е адаптирано лечение от първа линия;
• се използват в клиничната практика повече от 30 години (от 80-те години на миналия век);
• тяхната ефективност е обоснована от много клинични проучвания от гледна точка на медицината, основана на доказателства;
• удобство при приемане на лекарства;
• техният профил на безопасност е известен и доказан.

Противопоказания за употребата на PDE-5 инхибитори:

• свръхчувствителност към лекарството или всяко вещество, което е част от него;
• приемане на лекарства, съдържащи органични нитрати;
• възраст до 18 години;
• наличието на противопоказания за сексуална активност при пациенти със заболявания на сърдечно-съдовата система, като инфаркт на миокарда през последните 90 дни, нестабилна стенокардия, поява на пристъп на стенокардия по време на полов акт, хронична сърдечна недостатъчност от II-IV класове по NYHA класификация, неконтролирани аритмии, артериална хипотония (BP<90/50 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 мес.;
• загуба на зрение поради неартериална предна исхемична невропатия на зрителния нерв (независимо от връзката с приема на PDE-5 инхибитори);
• едновременна употреба на доксазозин, както и лекарства за лечение на ЕД;
• честа (повече от 2 r. / седмица) употреба при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс<30 мл/мин);
• лактазен дефицит, непоносимост към лактоза, глюкозо-галактозна малабсорбция.

През последните години се появи нова концепция в лечението на ЕД. Пероралните инхибитори на PDE-5 са успешно използвани за лечение на ЕД, но не се справят напълно с психологическия дискомфорт, свързан с ЕД. Една от трудностите при употребата на тези лекарства е липсата на ясна представа за времето на възможна сексуална активност. Режимът веднъж дневно може да бъде алтернатива за тези пациенти, които предпочитат спонтанен, а не планиран полов акт, или за тези, които очакват доста интензивен режим на сексуална активност.

Фактори, които определят ефективността на лечението на ЕД

Пациентите определят успеха на терапията с ЕД като излекуване, удоволствие, удовлетворение на партньора, възстановяване на репродуктивната функция и естественост. Планирането на сексуална активност поради необходимостта от приемане на хапче е неудобно за някои пациенти и техните партньори. Ежедневният прием на лекарство за ЕД може да бъде единствената възможност за пациенти, които са готови за сексуална активност във време по техен избор. Оптималната продължителност на действие на инхибитора на PDE-5 остава "terra incognita": 97% от мъжете започват полов акт не повече от 4 часа след приема на лекарството.

Основните мотиви, които не отговарят на пациента при приемането на PDE-5, включват зависимостта на сексуалната активност на мъжа от приема на лекарството, факта, че партньорът може да не харесва, че нейната сексуалност изисква лекарства, както и чувствителен удар върху мъжката гордост. На въпроса какви свойства на лекарството за лечение на ЕД са най-важни, 94% от пациентите отбелязват, че осигуряването на твърдост на ерекцията е по-важно от продължителността на лекарството. Степента на твърдост на ерекцията е комплексен фактор, който определя ефективността на лечението на ЕД.

Доказано е, че инхибиторите на PDE-5 са ефективни и безопасни, когато се използват при необходимост за лечение на ЕД. Използването на лекарства при поискване може да предотврати сексуалната спонтанност и да бъде донякъде обременително за пациентите и техните партньори.

Разработена е парадигма на употребата на наркотици, която елиминира необходимостта от адаптиране на сексуалната активност към времето на употреба на наркотици и фокусиране върху индивидуалните нужди и спонтанна сексуална активност. Тадалафил е подходящ за употреба по схема 1 p./ден за лечение на ЕД, което се осигурява от дълъг полуживот на лекарството, който е 17,5 часа.

В обобщен вид предпоставките за употребата на тадалафил при ЕД могат да бъдат посочени, както следва:

• стабилни концентрации се постигат на 5-ия ден при използване на 1 r./ден;
• полуживот на елиминиране: ~17.5 h;
• натрупването (1,6 пъти) корелира с полуживота;
• свързването на лекарството с плазмените протеини е 94%;
• приемът на храна не влияе върху абсорбцията на лекарството;
• бъбречна и чернодробна недостатъчност (лека / умерена) не са задължителни ограничения за лекарството.

В резултат на проучвания на фармакокинетиката на тадалафил, когато се използва 1 r./ден, беше установено, че средният полуживот на лекарството е 17,5 часа.Стационарни плазмени концентрации се постигат в рамките на 5 дни след употребата на лекарството според схемата 1 r./ден. Тази продължителност на периода на ефективно действие на лекарството позволява на мъжете с ЕД и техните партньори да не обвързват сексуалната активност с времето на приемане на лекарството. В 49% от случаите тадалафил (Cialis®) 5 mg е ефективен от 2-рия ден на употреба. Ако пациентът се нуждае от ефекта на лекарството веднага, той може да приема лекарството в доза от 20 mg, а от следващия ден да започне приема на Cialis® 5 mg. Продължителността на дозата от 5 mg не влияе върху ефективността на терапията.

Извършена е сравнителна оценка на ефективността на приема на лекарството Cialis® 5 mg "при поискване" и 10 mg дневно в сравнение с плацебо. Продължителността на лечението е 12 седмици. В същото време се наблюдава значително подобрение в качеството на ерекцията според SEP2 (проникване) и SEP3 (успешен полов акт); значително подобрение в Международния индекс на еректилната функция (IIEF). Профилът на нежеланите реакции на Cialis® 5 mg и Cialis® 20 mg е сравним. Cialis® 5 mg значително подобрява не само еректилната функция, но и качеството на сексуалния живот в двойката. Много важен момент беше, че по време на лечението с Cialis® 5 mg повече от 50% от мъжете се върнаха към живота без ЕД.

Предвид факта, че ЕД често е предиктор за системна ендотелна дисфункция при възрастни и възрастни мъже, възможността и времето за комбинирана употреба на нитрати са от голямо значение. Силденафил и варденафил имат същите (24 часа) сравнителни и минимални в сравнение с други PDE-5 инхибитори (до 48 часа) условия на нитратен прием (Таблица 2).

Мъжете многократно избират различни PDE-5 инхибитори, по-често водени от лични предпочитания (фиг. 6).

заключения

• Cialis® 5 mg дневно е ефективен и се понася добре.
• Ефикасността на 3-месечна или 2-годишна употреба, оценена от IIEF, е числено сравнима, а безопасността корелира с предишни резултати от анализа на употребата на лекарството "при поискване".
• Началото на ефикасността се забелязва в първите дни (2-3-ти) от началото на терапията.
• Устойчивостта на клиничния ефект от терапията (на фона на 12 седмици лечение след успешен старт) с Cialis® 5 mg за ежедневна употреба позволи на повече мъже, отколкото на фона на плацебо, да имат успешен полов акт (85,9% срещу 70,2) %; стр<0,001) .
• В сравнение с плацебо, терапията с Cialis® 5 mg дневно е придружена от подобрение в психологическите аспекти както при пациентите с ЕД, така и при техните партньори.
• Дългосрочната терапия с Cialis® 5 mg дневно е жизнеспособна алтернатива на Cialis® 20 mg "при поискване" за мъже с ЕД.
• За пациенти с честа сексуална активност (повече от 2 рубли / седмица), препоръчителната честота на приложение е ежедневно, 1 rub / ден, 5 mg, по едно и също време, независимо от приема на храна.
• Дневната доза може да бъде намалена до 2,5 mg в зависимост от индивидуалната чувствителност.

В заключение е уместно да цитираме следното твърдение: „... PDE-5 инхибиторите са специален клас лекарства. Те ще излекуват много повече хора от всички други класове лекарства в миналото…” (П. Елис).

Литература

1. Hatzimouradis K. и др. Насоки за мъжка сексуална дисфункция: еректилна дисфункция и преждевременна еякулация // Eur. Урол. 2010 том. 57. Р. 804-814.
2. Фелдман Ю.А. и др. // J Урол.1994. Vol. 151. Р. 54-61.
3. Монкада И. // Eur. Урол. 2003 том. 2. № 10. Р. 3-8.
4. Дъвчете K.K. и др. // Int J Impot Res. 2000 том. 12. Р. 41-45.
5. Реф. Насоки на AHCPR BPH 1994 г.
6. MMAS (Изследване на възрастта на мъжете в Масачузетс), 1994 г.
7. Montorsi F. и др. // Eur.Urol. 2003 том. 44. № 3. Р. 213-219.
8. MSAM-7 (Многонационално проучване на застаряващите мъже), 2003 г.
9. Roehrborn C.G., McConnell J.D. Доброкачествена хиперплазия на простатата: етиология, патофизиология, епидемиология и естествена история. В: Wein A.J. и др. (eds) Campbell-Walsh Urology, Elsevier Saunders, Филаделфия, 9-то изд. 2007 г.
10. Roehrborn C.G. Текущи медицински терапии за мъже със симптоми на долните пикочни пътища и доброкачествена хиперплазия на простатата: постижения и ограничения // Rev. Урол. 2008 том. 10. Р. 14-25.
11. Sagnier P.P. и др. // J. Urol. 1995 том. 153. Р. 669-673.
12. Schatzl G. и др. // Eur.Urol. 2001 том. 40. Р. 213-219.
13. Ханаш К.А. // J Urol. 1997 том. 157. Р. 2135-2138.
14. Wespes и др. // Eur.Urol. 2006 том. 49. Р. 806-815.
15. Хацимуратидис и др. // Eur.Urol. 2007 том. 51. Р.75-88.
16. Голдщайн и др. // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. Р. 1397-1404.
17. Eardley I et al. // J. Секс. Med. 2010 том. 7. Р. 524-540.
18. Fisher W et al. // J. Секс. Med. 2005 том. 2. Р. 675-684.
19. Hanson Divers и др. // Hellstrom et al. J. Urol. 1998 том. 159 (5). Р. 1541-1547.
20. Последващо проучване на ED - 13 май 2010 г., организирано от Olitzky Whittle LLC.
21. Dunn M et al. Вътр. J. Impot. Рез. 2007 том. 19. Р. 119-123.
22. Claes H. et al. Характеристики и очаквания на пациенти с еректилна дисфункция:
23. Резултати от проучването SCORED // Int. J Impot. Рез. 2008 том. 20. Р. 418-424.
24. Hellstrom и др. // J Androl. 2002 том. 23. Р. 763-771.
25. Карсън и др. // B.J.U. Вътр. 2004 том. 93. Р. 1276-1281.
26. Forgue S. et al. // Br. J клиника. Pharmacol. 2006 том. 61. Р. 280-288.
27. Forgue S. et al. // Br. J.Clin. Pharmacol. 2007 том. 63. Р. 24-35.
28. Mulhall J.P. и др. Поведение при използване на лекарства при пациенти, получаващи инхибитори на фосфодиестераза тип 5 за ЕД // J Sex Med. 2005 том. 2. Р. 848-855.
29. Hatzichristou D. и др. // Диабет. Med. 2008 том. 25(2). Р.138-146.
30. Shabsigh R. и др. // Междун. J. Impot. Рез. 2010 том. 22(1). Р. 1-8.

Статията ще говори за лекарства инхибитори на PDE-5. Известно е, че поради еректилна дисфункция работата на други органи и системи не се нарушава, не уврежда здравето и живота на мъжа, но такова сексуално разстройство е много трудно да се възприеме от психо-емоционална гледна точка. . Човек трябва да се тревожи за качеството на ерекцията и потентността почти през целия си възрастен живот, дори ако няма видими причини за безпокойство.

В момента има голям брой естествени лекарства, които помагат за предотвратяване на еректилни разстройства, и силни стимуланти на ерекцията при пълна дисфункция. Най-ефективни са инхибиторите на PDE-5 или инхибиторите на фосфодиестераза тип 5, които осигуряват на мъжа 100% ерекция, независимо от етиологията на нарушението и неговата тежест.

Какви са причините за еректилна дисфункция?

Ако по-рано основните причини за еректилна дисфункция се считаха за различни психологически проблеми, сега мнението се промени. Сега е известно, че нарушението в 80% от случаите е от органичен произход и се появява като усложнение на различни соматични заболявания.

Основните органични причини: хипогонадизъм (дисхормонални състояния); ангиопатия; невропатия.

Разпространението на патологията на сърцето и кръвоносните съдове е много високо, повече от 50% от силния пол с такива заболявания имат еректилна дисфункция, но не всеки пациент използва PDE-5 инхибитори - един вид "златен стандарт" в лечението на сексуална дисфункция. Защо е така? За съжаление, досега пациентите са изключително предпазливи към такива лекарства, въпреки факта, че тяхната ефективност вече е доказана.

Общи терапевтични принципи

Преди да избере таблетни инхибитори на фосфодиестераза тип 5 за лечение на нарушения на репродуктивната система, всеки мъж трябва да определи психичните и соматичните предпоставки за такива нарушения. Следните фактори могат да повлияят на ерекцията:

• наличието в тялото на съпътстващи системни патологии;
• употребата на лекарства със силно действие;
• начин на живот (лоши навици, пасивно забавление, преяждане);
• честа депресия и стрес.

Помощ от специалист

Ако след елиминирането на такива предпоставки за дисфункция нарушението не изчезне, първо можете да използвате помощта на сексолог или психотерапевт. Консервативен метод на лечение може да бъде корекция на храненето, спортуване, отказ от зависимости, загуба на тегло, премахване на стресови ситуации, които водят до депресия. Освен всичко друго, ерекцията може да бъде възстановена чрез лечение на основното заболяване, като хормонални нарушения, диабет и др.

Какво включва лечението?

Медицинското лечение включва:

• употребата на таблетки сублингвално и перорално;
• инжектиране в уретрата или кавернозните тела на вазоактивни лекарства.

Използването на алфа-1 блокери или инхибитори на PDE5 малко преди полов акт може също да помогне за постигане на стабилна ерекция.

специални инструкции

Трябва да се отбележи, че можете да приемате такива лекарства само след консултация с лекар. Той ще определи приемливата доза във всеки отделен случай, тъй като ако се използва нерационално, лекарството може да бъде неефективно или да причини странични ефекти.

Целесъобразност на приложението

Използването на PDE-5 инхибитори е препоръчително, това се доказва от следните факти:

• такива лекарства представляват адаптирано лечение от първа линия;
• използването на такива средства продължава повече от 30 години;
• многократните клинични изпитвания са доказали тяхната ефективност;
• лекарствата са лесни за употреба;
• на практика милиони мъже са доказали безопасността на такива средства.

Инструкции за употреба на лекарства

Понастоящем най-популярните лекарства за лечение на еректилна дисфункция са инхибиторите на фосфодиестераза тип 5, които имат ценни фармакокинетични свойства, клинично ефективни и относително безвредни.

Фармацевтичните компании произвеждат голям брой лекарства, които стимулират ерекцията. PDE-5 инхибиторите включват следните лекарства.

Силденафил. Той също така е селективен PDE5 инхибитор, който е произведен за първи път през 1996 г. Филмирани почти бели или бели кръгли таблетки, двойноизпъкнали, с почти бяло или бяло ядро ​​на напречно сечение.

Активната съставка е силденафил нитрат, в една таблетка - 28,09 mg, което съответства на 20 mg силденафил. Спомагателни компоненти: микрокристална целулоза, безводен калциев хидрогенфосфат, кроскармелоза натрий, магнезиев стеарат.

Филмовата обвивка съдържа талк, хипромелоза, титанов диоксид, полиетилен гликол 4000 (макрогол 4000).

Таблетката трябва да се приема един час преди интимен контакт, приблизителната дневна доза варира от 50 до 100 mg. Ефектът на лекарството продължава четири часа.

Лекарството-инхибитор на фосфодиестераза тип 5 "Варденафил". Това е усъвършенстван и нов силно селективен инхибитор, който е доказал своята висока ефективност в биологични еквиваленти в множество клинични проучвания (под формата на монохидрохлорид трихидрат).

Такова лекарство се приема веднъж дневно тридесет минути преди интимността, ефектът му продължава 4-5 часа. Дневната доза е приблизително 10-20 mg варденафил.

Лекарството "Тадалафил" е селективен инхибитор, който се продава отскоро, но е много ефективен при възстановяване на еректилната дисфункция. В момента "Тадалафил" се произвежда под формата на таблетки, в които активната съставка съдържа 2,5; 5; 20 и 40 мг. Като активен активен елемент лекарството "Тадалафил" включва химическо вещество със същото име. Под формата на ексципиенти препаратът съдържа следните компоненти: giproloza; лактоза; кроскармелоза натрий; микрокристална целулоза; магнезиев стеарат; Натриев лаурил сулфат; титанов диоксид; триацетин.

Принципът на действие и структурата са малко по-различни от Силденафил, неговата селективност е по-малка от тази на първия агент. Ефективността на състава на таблетките продължава 36 часа. Лекарството трябва да се приема в количество от 10-20 mg малко преди интимността. В допълнение, такова лекарство може да се комбинира с алкохол и храна, което е неоспоримо предимство за пациентите.

"Уденафил". Модерен обратим селективен инхибитор, който улеснява мъжа да постигне ерекция. Таблетките трябва да се приемат 30-90 минути преди евентуален полов контакт, като ефектът им ще продължи 12 часа. Много е важно да се спазват всички условия, посочени в инструкциите, тъй като лекарствата от този тип имат противопоказания и странични ефекти.

Аванафил. Следващият представител на групата PDE-5 инхибитори, който също насърчава вазодилатацията и позволява на кръвта да тече по-лесно към интимните органи, осигурявайки ерекция на 100%. Таблетките съдържат аванафил като активна съставка. Съставът на лекарството включва също манитол, хидроксипропилцелулоза, калциев карбонат, железен оксид и магнезиев стеарат.

Лекарството не трябва да се приема, ако има алергична реакция към поне един от компонентите, изброени по-горе. Терапевтичната ефикасност на лекарството е 80%, таблетката трябва да се приеме 15-20 минути преди предстоящия сексуален контакт. Ефективността на лекарството продължава шест часа, може да се комбинира с алкохол и храна. В този случай средната доза е приблизително 100 mg на ден.

Какво може да се постигне?

Струва си да се отбележи, че повечето лекарства от този тип за стимулиране на еректилната функция позволяват разширяване на съдовете, мускулна релаксация и благодарение на това ще бъде много по-лесно да се постигне ерекция.

Преди да приемете горните лекарства под формата на таблетки, които възстановяват еректилната функция, всеки мъж трябва да се консултира относно оптималната доза на конкретен инхибитор, тъй като предозирането може да причини значителни странични ефекти.

Противопоказания за прием на PDE-5 инхибитори

Известно е, че лекарствата със синтетични компоненти във всеки случай имат точно определен списък от противопоказания и могат да причинят редица странични ефекти. Същото може да се каже и за инхибиторите на PDE-5, които са противопоказани в следните ситуации:

• лицето не е навършило пълнолетие;
• свръхчувствителност към компоненти;
• паралелно използване на таблетки, съдържащи органични нитрати;
• нарушения и патологии на функционалността на сърцето и кръвоносните съдове, при които повишената сексуална активност е неприемлива;
• приемане на "Доксазозин" и други лекарства за ерекция;
• загуба на зрение при предна неартериална исхемична оптична невропатия;
• хронична бъбречна недостатъчност и употребата на такива стимуланти повече от два пъти седмично;
• алаабсорбция, лактазна недостатъчност или непоносимост към лактоза;
• глюкозо-галактозна малабсорбция.

Странични ефекти

Най-характерните нежелани реакции от нерационалната употреба на инхибитори на фосфодиестераза тип 5 са ​​повръщане, гадене, главоболие, зрителни нарушения (светлоусещане и липса на концентрация), световъртеж, ринит и подуване на носа, задух, зачервяване на лицето. Ако се появят тези симптоми, трябва да се консултирате с лекар.

Взаимодействие на "Тразодон" и инхибитори на фосфодиестераза тип 5

Тразодон е селективен инхибитор на обратното захващане на серотонина, той също така блокира 5-HT2A рецепторите и умерено инхибира обратното захващане на серотонина.

"Тразодон" може да се използва както като отделен курс на лечение, така и в комбинация с други лекарства за премахване на еректилна дисфункция, включително андрогени и инхибитори на фосфодиестераза тип 5, т.е. те се комбинират помежду си, тяхното взаимодействие е ефективно.

За цитиране:Нов подход към лечението на пациенти с еректилна дисфункция: продължителна употреба на инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (преглед на литературата) // RMJ. 2008. № 9. С. 620

Инхибиторите на фосфодиестераза тип 5 (PDE-5) понастоящем са лекарствата на избор при лечението на еректилна дисфункция (ЕД). Тези лекарства се характеризират с лекота на употреба, висока ефективност и добра поносимост.

Механизмът на действие на PDE-5 инхибиторите е свързан с ефекта върху системата азотен оксид NO - цикличен гуанозин монофосфат (фиг. 1). Инхибирането на разрушаването на последния води до рязко повишаване на концентрацията му в клетките, в които основната форма на фосфодиестерази е именно PDE-5. В клетките на гладката мускулатура това предизвиква релаксация, която в случая на кавернозните артерии позволява увеличаване на притока на кръв към кавернозните тела и в резултат на това насърчава развитието на ерекция.
Дълго време лекарствата от групата на инхибиторите на PDE-5 се считат за симптоматична терапия, приемана „при поискване“. Въпреки това, напоследък започнаха да се появяват все повече и повече данни, показващи целесъобразността на продължителната употреба на PDE-5 инхибитори (Таблица 1).
Трябва да се отбележи, че фармакодинамичните свойства на лекарствата от тази група се различават значително (Таблица 2) и значително по-дългият период на действие на тадалафил (Cialis) прави това лекарство най-предпочитаното за продължително приложение. Това обяснява преобладаването на проучванията за дългосрочна употреба на PDE-5 инхибитори с употребата на тадалафил.
Основните възприемани ползи от използването на PDE5 инхибитори като постоянна терапия могат грубо да бъдат разделени на пет взаимосвързани групи:
1. Повишаване на ефективността на лечението.
2. Постигане на по-голяма "естественост", спонтанност на половия живот.
3. Възможност за "лечение" на еректилни разстройства.
4. Подобряване на кръвоснабдяването на кавернозните тела.
5. Благоприятен ефект върху сърдечно-съдовата система като цяло.
Още в първите сравнителни проучвания на употребата на PDE-5 инхибитори "при поискване" и тяхната дългосрочна употреба беше показано, че ефективността на последния подход е поне толкова добра, колкото и конвенционалния метод на лечение. Така McMahon и др., сравняват ефикасността и поносимостта на ежедневния тадалафил в доза от 10 mg с приема му в доза от 20 mg преди всеки полов акт при 143 пациенти с умерена до тежка ЕД. И в двете групи е отбелязано значително подобрение на еректилната функция, но сред тези, които приемат лекарството постоянно, то е значително по-изразено. Високата ефективност на продължителната употреба на тадалафил и силденафил е потвърдена в редица други проучвания.
От значителен интерес е и възможността за използване на продължителна употреба на PDE-5 инхибитори при лечението на пациенти, при които употребата на тези лекарства "при поискване" е била неефективна или недостатъчно ефективна. Уместността на този въпрос се определя от факта, че делът на такива пациенти достига 30-40%. Данните от проведените проучвания показват, че този подход позволява да се постигне значително подобрение на еректилната функция при 10-20% от пациентите, които първоначално не са се повлияли от лечението с PDE-5 инхибитори.
В допълнение, употребата на инхибитори на PDE-5 на постоянна основа подобрява състоянието на еректилната функция при такива трудни за лечение групи пациенти като пациенти със захарен диабет и тези, които са претърпели радикална простатектомия. Възможността за подобряване на следоперативната ЕД при последната група пациенти в резултат на ежедневен прием на силденафил е проучена от Padma Nathan et al. По време на проучването пациенти, които са претърпели двустранна нервосъхраняваща ретропубична радикална простатектомия и не са страдали от ЕД преди операцията, започвайки от втория месец на следоперативния период, са получавали силденафил в дози от 100 и 50 mg или плацебо преди лягане в продължение на 36 седмици. На 8-та седмица след преустановяване на лечението 27% от мъжете, лекувани със силденафил, съобщават за възможност за нормален сексуален живот и само 4% от тези, получаващи плацебо. Подобни резултати са получени и от други автори.
През последните години бяха получени редица данни, които показват, че дългосрочната продължителна употреба на PDE-5 инхибитори при някои пациенти с ЕД може да излекува това заболяване, тоест след спиране на лекарствата еректилната функция остава нормална. Например, Sommer et al. показа, че приемането на силденафил в доза от 50 mg през нощта в продължение на една година не само е придружено от значително подобрение на еректилната функция по време на периода на лечение, но и от поддържане на способността за постигане на ерекция 1 месец след завършването му при някои пациенти. Освен това, след края на лечението, авторите отбелязват значително увеличение на кръвния поток в кавернозните артерии според фармакодоплерографията.
Доказано е също възстановяване на еректилната функция след лечение с друг инхибитор на фосфодиестераза тип 5, тадалафил. Caretta N. и др. наблюдават 60 мъже с еректилна дисфункция на възраст от 60 до 70 години, които са получавали тадалафил в доза от 20 mg през ден в продължение на 3 месеца. Преди започване на лечението всички пациенти са подложени на ултразвуково изследване на дебелината на стените на каротидните артерии. При повторно изследване 1 месец след преустановяване на приема на лекарството е отбелязано възстановяване на еректилната функция при 25 пациенти (41,7%). В същото време е установено, че възстановяването на спонтанната ерекция е настъпило при 65% от пациентите с нормална дебелина на стената на каротидната артерия и само при 16% от пациентите с атеросклеротични лезии. Авторите обясняват този факт с по-ниската тежест на увреждане на артериите на пениса при повечето мъже с непокътнати каротидни артерии.
Както беше отбелязано по-рано, ползите от хроничните инхибитори на PDE-5 всъщност са взаимосвързани. Така че способността за постоянно постигане на ерекция, която възниква при ежедневния прием на лекарства, е най-важната характеристика, която не само осигурява по-голяма естественост на сексуалния живот, но и повишава удовлетвореността на пациентите от последния. Това в крайна сметка се отразява в ефективността на лечението, което в случай на ЕД се оценява от субективни усещания. Предполага се, че този модел е по-подходящ за по-млади пациенти, въпреки че това продължава да е недоказано. В същото време подобреното кръвоснабдяване на кавернозните тела, постигнато главно чрез увеличаване на продължителността на нощните ерекции, които изпълняват най-важната трофична функция, осигурява запазването на гладката мускулна тъкан на кавернозните тела. Последният предотвратява развитието на ЕД (при пациенти, претърпели радикална операция) или позволява възстановяване на еректилната функция при някои пациенти.
Все пак трябва да се отбележи, че понастоящем специалният интерес на изследователите, участващи в изучаването на ЕД и нейното лечение, включително под формата на постоянен прием на PDE-5 инхибитори, е насочен към функционалното състояние на ендотела. В тази връзка трябва да се спрем по-подробно на ефекта на PDE-5 инхибиторите върху ендотелната функция.
Здравият ендотел има редица различни функции, но в съвременната научна литература ендотелната дисфункция се разбира като дисбаланс между вазодилататори, секретирани от ендотелните клетки и вазоконстриктори с преобладаване на последните. Водеща роля в развитието на ендотелна дисфункция играе намаляването на синтеза и бионаличността на азотен оксид NO, който не само има вазодилататорен ефект, но е и дезагрегант, инхибира пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки и предотвратява освобождаването тъканни фактори, които увеличават вероятността от тромбоза, което ни позволява да го разглеждаме като основен антиатерогенен агент медиатор. Азотният оксид също е основният медиатор на ерекцията, по време на развитието на което неговото действие води до отпускане на гладкомускулните клетки на кавернозните тела, което осигурява рязко увеличаване на притока на артериална кръв към тях. Предполага се, че в ранните етапи на развитие на ерекцията азотният оксид се освобождава от нервните окончания, а по-късно и от техните ендотелни клетки под действието на повишено налягане от кръвния поток (фиг. 2). Развитието на ендотелна дисфункция нарушава този процес, предотвратявайки постигането на достатъчно ниво на артериален кръвен поток в кавернозните тела, което води до развитие на артериогенна ЕД.
Ендотелната дисфункция понастоящем се счита за ранен, потенциално обратим стадий на атеросклеротичния процес. По този начин, на нивото на пениса, ендотелната дисфункция води до развитие на ЕД и, например, в коронарните съдове, до развитие на коронарна болест на сърцето. Според нас е много важно клиничните прояви на ендотелна дисфункция да са по същество ограничени до еректилна дисфункция, докато в други съдови легла такива ранни патологични промени като правило са асимптоматични. Това определя значението на ЕД като ранна проява на системно съдово заболяване.
Ефектът на PDE-5 инхибиторите върху ендотелната функция е изследван доста подробно през последните години. Причините за интереса към този проблем са очевидни: при ендотелна дисфункция има нарушение на действието на NO, секретиран от ендотела, а PDE-5 инхибиторите повишават активността на биохимичната каскада, която просто задейства азотния оксид.
Най-добре проучен е ефектът върху ендотелната функция на коронарните и брахиалните артерии на медикамента sildenafil, което се свързва с по-продължителната му достъпност за клинична употреба. Употребата на силденафил в дози от 25 до 100 mg е придружена от подобряване на системната ендотелна функция при пациенти със сърдечна недостатъчност, захарен диабет, коронарна болест на сърцето и пушачи. Доказана е също способността на силденафил да елиминира краткотрайното влошаване на ендотелната функция, причинено от тютюнопушенето. В проучвания при пациенти със сърдечна недостатъчност, силденафил, в допълнение към коригирането на ендотелната дисфункция на брахиалните и коронарните артерии, също води до подобряване на белодробната хемодинамика и има умерен антиагрегантен ефект. Подобни резултати са получени и при експериментални условия.
Към днешна дата няма съмнение, че и трите налични PDE-5 инхибитора подобряват както системната, така и локалната ендотелна функция след единична доза. Трябва да се отбележи, че това подобрение е много по-изразено при пациенти с артериогенна ЕД. Това, очевидно, се обяснява с факта, че при липса на ендотелна дисфункция, ефектът на NO, освободен от ендотела, води до близка до максималната възможна вазорелаксация и по този начин до повишаване на вътреклетъчната концентрация на цикличен гуанозин монофосфат в отговор на Инхибирането на PDE -5 е придружено само от леко повишаване на това. В случай на първоначално намаляване на активността на ендотелния NO, повишаването на вътреклетъчното ниво на цикличния гуанозин монофосфат осигурява много по-голямо увеличение на вазорелаксацията поради активирането на неизползвани преди това вътреклетъчни механизми. В същото време трябва да се отбележи, че ефектите от продължителната употреба на PDE-5 инхибитори върху ендотелната функция са по-малко разбрани.
Ефектът от дългосрочната употреба на PDE-5 инхибитора тадалафил върху системната ендотелна функция е изследван от Rosano et al. в проучване, включващо 32 пациенти с ЕД, които са имали съдови рискови фактори. Пациентите са разделени на две групи, получаващи тадалафил 20 mg или плацебо през ден в продължение на 4 седмици. Системната ендотелна функция се оценява чрез ултразвуково изследване на промените след компресия в диаметъра на брахиалната артерия, както и чрез нивата на ендотелин-1 и плазмените нитрити. Приемът на tadalafil води до статистически значимо подобрение на системната ендотелна функция, което продължава две седмици след спиране на лекарството.
В друго проучване Aversa et al. изследва ефекта от дългосрочното приложение на тадалафил върху ендотелната функция на кавернозните артерии. В това отворено напречно проучване 20 пациенти с ЕД са получавали тадалафил 20 mg през ден или при поискване в продължение на 4 седмици. Резултатите от работата показват, че след 4 седмици постоянен прием на тадалафил се наблюдава значително подобрение на ендотелната функция на кавернозните артерии, както и значително увеличение на броя на сутрешните ерекции. И двата показателя значително надвишават тези след прием на лекарството "при поискване". Интересното е, че подобрението на ендотелната функция след постоянен прием на тадалафил се поддържа дори 2 седмици след спиране на лечението.
Резултатите от тези изследвания позволиха на редица автори да предположат, че PDE-5 инхибиторите не само не са опасни за сърдечно-съдовата система, но могат да се считат за потенциално полезни лекарства за нея. Клиничната осъществимост на продължителната употреба на PDE-5 инхибитори вече е доказана в случай на белодробна и системна хипертония. Ако се потвърди, че възстановяването на нормалната ендотелна функция е придружено от подобряване на състоянието на сърдечно-съдовата система и намаляване на честотата на усложненията, тогава ще се отворят нови перспективи за продължителна продължителна употреба на PDE-5 инхибитори.
По този начин вече са получени достатъчно данни, които показват, че дългосрочната продължителна употреба на PDE-5 инхибитори има редица предимства пред употребата им при поискване. Тези ползи са свързани както с подобряването на ефективността на самото лечение на ЕД, така и с потенциалния благоприятен ефект върху сърдечно-съдовата система. Въпреки че клиничните ползи от продължителната употреба на PDE-5 инхибитори по отношение на сърдечно-съдовите заболявания все още не са напълно потвърдени, данните от проведените проучвания показват, че подобрението във функционалното състояние на ендотела, отбелязано на фона на такова лечение, може да бъде придружено от намаляване на броя на сърдечно-съдовите усложнения. Фармакокинетичните параметри обуславят значително по-голямо удобство за употребата на PDE-5 инхибитора тадалафил (Cialis) като постоянно лечение. Постоянната употреба на това лекарство в продължение на няколко месеца позволява на някои пациенти да постигнат възстановяване на еректилната функция, а също така подобрява състоянието както на локалната, така и на системната ендотелна функция, като това подобрение продължава и след края на лечението.

Подготвен преглед
Доцент доктор В.В. Иремашвили (RSMU)

Литература
1 Хелстром У. Дж. Текущи проблеми с безопасността и поносимостта при мъже с еректилна дисфункция, получаващи PDE5 инхибитори. Int J Clin Pract. 2007 г.; 61 (9): 1547-1554.
2. Montorsi F, Salonia A, Deho F, et al. Фармакологично лечение на еректилна дисфункция. BJU Int 2003; 91:446-454.
3. Бела AJ, Deyoung LX, Al-Numi M, Brock GB. Ежедневно приложение на инхибитори на фосфодиестераза тип 5 за урологични и неурологични показания. EUR Urol. 2007 г.; 52:990-1005.
4. Montorsi F, Briganti A, Salonia A, et al. Могат ли инхибиторите на фосфодиестераза тип 5 да лекуват еректилна дисфункция? EUR Urol. 2006 г.; 49:979-986.
5. Макмеън К.Г. Лечение на еректилна дисфункция с хронично дозиране на тадалафил. Eur Urol 2006; 50:215-217.
6. Макмеън К.Г. Сравнение, ефикасност и поносимост на тадалафил при поискване и ежедневно дозиран тадалафил за лечение на еректилна дисфункция. J Sex Med 2005; 2:415-425.
7. Porst H, Giuliano F, Glina S, et al. Оценка на ефикасността и безопасността на еднократно дневно дозиране на тадалафил 5 mg и 10 mg при лечението на еректилна дисфункция: резултати от многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване. Eur Urol 2006; 50:351-359.
8 Mirone V, Costa P, Damber JE, et al. Оценка на алтернативен режим на дозиране с тадалафил, 3 пъти седмично, за мъже с еректилна дисфункция: проучване SURE в 14 европейски страни. Eur Urol 2005; 47:846-854.
9. Buvat J, Faria G, Wetterauer U, et al. Тадалафил 5 mg и 10 mg, приеман веднъж дневно за лечение на еректилна дисфункция, подобрява сексуалното удовлетворение на пациента. J Sex Med 2007; 4 (Suppl 1): 91 (абстракт № 84).
10. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Иремашвили В.В. Клиничната ефикасност на варденафил корелира ли с неговия ефект върху ендотелната функция на кавернозните артерии? Пилотно проучване. BJU Int. 2006 г.; 98:1054-1058.
11. Макмеън К.Г. Ефикасност и безопасност на ежедневен тадалафил при мъже с еректилна дисфункция, които преди това не са реагирали на тадалафил при поискване. J Sex Med 2004; 1:292-300.
12. Hatzimouratidis K, Moysidis K, Bekos A, et al. Стратегия за лечение на „неповлияващи се“ от тадалафил и варденафил: проучване в реалния живот. Eur Urol 2006; 50:126-133.
13. Padma-Nathan E, McCullough AR, Giuliano F et al. Следоперативното вечерно приложение на силденафил цитрат значително подобрява връщането на нормалната спонтанна еректилна функция след двустранна нервосъхраняваща радикална простатектомия. J Urol 2003; 4 (допълнение): 375
14 Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ. Силденафил запазва интракорпоралната гладка мускулатура след радикална простатектомия. J Urol 2004; 171:771-774.
15. Casperson JM, Steidle CP, Pollifrone DL. Рехабилитация на пениса в обществена среда. J Sex Med 2007; 4 (Допълнение 1): 85-86.
16. Sommer F, Schulze W. Лечение на еректилна дисфункция чрез ендотелна рехабилитация с инхибитори на фосфодиестераза 5. World J Urol 2005; 23:385-392.
17. Caretta N, Palego P, Ferlin A, et al. Възобновяване на спонтанни ерекции при избрани пациенти, засегнати от еректилна дисфункция и различни степени на промяна на каротидната стена: роля на тадалафил. Eur Urol 2005; 48:326-332.
18. Иремашвили В.В. Стойността на изследването на ендотелната функция при пациенти с еректилна дисфункция. дис. … канд. пчелен мед. науки. - М., 2006. - 188 с.
19. Desouza C, Parulkar A, Lumpkin D, et al. Остри и прогресивни ефекти на силденафил върху медиирана от потока на брахиалната артерия дилатация при диабет тип 2. Грижа за диабета 2002; 25:1336-1339.
20. Katz SD, Balidemaj K, Homma S, et al. Острото инхибиране на фосфодиестераза тип 5 със силденафил засилва медиираната от потока вазодилатация при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. J Am Coll Cardiol 2000; 36:845-851.
21. Kimura M, Higashi Y, Hara K, et al. PDE5 инхибиторът силденафил цитрат увеличава ендотелиум-зависимата вазодилатация при пушачи. Хипертония 2003; 41:1106-1110.
22. Park JW, Mrowietz C, Chung N, Jung F. Sildenafil подобрява кожната микроциркулация при пациенти с коронарна артериална болест: моноцентрично, проспективно, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано кръстосано проучване. Clin Hemorheol Microcirc 2004; 31:173-183.
23. Vlachopoulos C, Rokkas K, Ioakeimidis N, et al. Разпространение на асимптоматична коронарна артериална болест при мъже с васкулогенна еректилна дисфункция: проспективно ангиографско изследване. Eur Urol 2005; 48:996-1002.
24. Halcox JP, Nour KR, Zalos G, et al. Ефектът на силденафил върху човешката съдова функция, активирането на тромбоцитите и миокардната исхемия. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1232-1240.
25 Ahn GJ, Yu JY, Choi SM и др. Продължителното приложение на инхибитор на фосфодиестераза 5 подобрява еректилната и ендотелната функция при модел на диабет при плъх. Int J Androl 2005; 28:260-266.
26 Rosano GM, Aversa A, Vitale C et al. Продължителното лечение с тадалафил подобрява ендотелната функция при мъже с повишен сърдечно-съдов риск. Eur Urol 2005; 47:214-220.
27. Aversa A, Greco E, Bruzziches R, et al. Връзка между хроничното приложение на тадалафил и подобряването на ендотелната функция при мъже с еректилна дисфункция: пилотно проучване. Int J Impot Res 2007; 19:200-207.
28. Гамидов С.И., Иремашвили В.В. Ефектът на инхибиторите на фосфодиестераза тип 5 върху сърдечно-съдовата система. Болести на сърцето и кръвоносните съдове. 2006 г.; #2: 55-58.

Циклични. 3", 5"-аденозин- и 3", 5"-гуанозин монофосфати, както и някои други циклични. нуклеотиди в присъствието. Mg2+:

F. присъстват в почти всички изследвани тъкани, както и в бактериални клетки. Функционирането на F. причинява намаляване на вътреклетъчната концентрация на циклич. нуклеотиди, особено след хормонална стимулация аденилат циклаза.Ф. могат да участват и във вътреклетъчното предаване на сигнала.

Известни са голям брой изоензими на F., които се различават по структура, ензимна активност, субстратна специфичност и зависимост от коензими. Според последните двама светци се делят на 4 осн. групи: Ca 2+ -калмодулин-зависими, cGMP-модулирани, cAMP- и cGMP-специфични (cAMP и cGMP - съответно цикличен аденозин монофосфат и цикличен гуанозин монофосфат).

F. от първата група присъстват в сърдечния мускул и мозъчната тъкан. Тяхното значително нараства при наличие. Ca2+.

F. от втората група са широко разпространени в тъканите на нервната система, в надбъбречната кора, където могат да участват в регулирането на биосинтезата на стероидни хормони. cGMP обикновено повишава скоростта на хидролиза от cAMP ензима. В сърдечния мускул, в някои видове гладка мускулатура, в тромбоцитите, мастните клетки и хепатоцитите присъстват F. от тази група, които се инхибират от cGMP.

F. от третата група се намират в репродуктивната система, където тяхната експресия може да бъде индуцирана от сАМР в нервната тъкан, в бъбреците и лимфоцитите. При дрозофилите се проявява централната роля на F. от тази група в биохим. механизми, които определят поведенческите области.

F. от четвъртата група присъстват в белите дробове и тромбоцитите, както и в клетките на пръчиците и конусите на ретината. Naib, изучава F. от пръчковидни клетки на ретината. Той участва в предаването на визуалния сигнал. Този ензим се състои от три субединици - две хомоложни каталитични. -субединици (мол. m. 90 хиляди, pI 5.3) и субединици (mol. m. 10 хиляди, pI 10.5). Първичната структура и на трите субединици е известна. В резултат на активиране на фосфор от светлина, субединицата се освобождава от холоензимния комплекс.В същото време скоростта на хидролизата на cGMP се увеличава приблизително 100 пъти, което води до спад на локалната вътреклетъчна концентрация на cGMP, затваряне на катионните канали. върху мембраната и клетъчна хиперполяризация (виж Фиг. родопсин).

Конкурентни Ф. от всички видове - папаверин и 3-изобутил-1-метилксантин.

Лит.: Beavo J.A., Reifsnyder D.H., „Тенденции във фармацията. Sci.“, 1990 г., v. 11, стр. 150-55. Б. М. Липкин, М. Ю. Натонин.

Химическа енциклопедия. - М.: Съветска енциклопедия. Изд. И. Л. Кнунянц. 1988 .

Вижте какво е "ФОСФОДИСТЕРАЗА" в други речници:

CAMP Фосфодиестераза (PDE, английски phosphodiesterase, PDE) е група от ензими, които хидролизират фосфодиестерната връзка (подклас EC 3.1.4). В широк смисъл те включват ДНКази, РНКази, cAMP фосфодиестерази, cGMP фосфодиестерази, фосфолипаза C ... ... Wikipedia

Лекарствата могат да навредят или да стимулират репродуктивната система. В съдебно-медицинската експертиза за единица полова активност се приема половото сношение. Отрицателното въздействие на такива вещества може да причини ... ... Wikipedia

CAMP Фосфодиестераза (PDE, английски phosphodiesterase, PDE) е група от ензими, които хидролизират фосфодиестерната връзка (подклас EC 3.1.4). Широко с ... Wikipedia

Потисни клинично. алергични прояви. Според механизма на действие има четири основни. А. групи с .: 1) потискащи производството на алергични. антитела; 2) инхибиране на освобождаването на медиатори от прицелните клетки на алергията (мастоцити и базофили); 3)… … Химическа енциклопедия

Активна съставка ›› Drotaverine* + Codeine* + Paracetamol* (Drotaverine* + Codeine* + Paracetamol*) Латинско наименование No Spalgin ATC: ›› N02BE71 Парацетамол в комбинация с психолептици Фармакологични групи: Миотропни спазмолитици в ... ...

Активна съставка ›› Атазанавир* (Atazanavir*) Латинско наименование Reyataz ATX: ›› J05AE HIV протеиназни инхибитори Фармакологична група: Лекарства за лечение на HIV инфекция Нозологична класификация (МКБ 10) ›› B20 B24 Заболяване, причинено от ... ... Медицински речник- (Теофилин). 1,3 диметилксантин. Синоними: Aqualin, Asmafil, Lanophyllin, Optiphyllin, Oralphyllin, Teolix, Theocin, Theofin и др. Алкалоид, открит в листата на чая и кафето. Получава се и синтетично. Бял кристален ...... Медицински речник

ТЕОФИЛИН (Theophyllinum). 1,3 диметилксантин. Синоними: Aqualin, Asmafil, Lanophyllin, Optiphyllin, Oralphyllin, Teolix, Theocin, Theofin и др. Алкалоид, открит в листата на чая и кафето. Получава се и синтетично. Бяло…… Медицински речник

ГЛАВА 16

ГЛАВА 16

Бронходилататорите според механизма на действие се разделят на следните групи.

Адренергични стимуланти:

- α- и β-адренергични стимуланти - епинефрин (виж гл. 11);

- β 1 - и β 2 -адренергични стимуланти (неселективни) - изопреналин, орципреналин;

- β2-адренергични стимуланти със селективно кратко (салбутамол, тербуталин, фенотерол) и дългосрочно (формотерол, салметерол, индакатерол) действие;

Симпатикомиметици (ефедрин).

М-антихолинергици:

Кратко действие (ипратропиум бромид, тровентол);

Продължително действие (тиотропиев бромид).

Фосфодиестеразни блокери (PDE) - неспецифични тип III-IV PDE блокери (теофилин) и специфични тип IV PDE блокери (рофлумиласт и циломиласт).

Комбинирани лекарства с кратко действие - беродуал (ипратропиум бромид + фенотерол) и комбиниран (ипратропиум бромид + салбутамол).

16.1. β -адреностимулатори

Бронходилататорният ефект на тази група лекарства се осъществява чрез стимулиране на β2-адренергичните рецептори, което води до активиране на аденилатциклазата, увеличаване на образуването на сАМР, което стимулира калциевата помпа. В резултат на това концентрацията на Ca 2 + в SMC намалява и мускулите на бронхите се отпускат.

Класификация

Обичайно е да се подразделят:

Неселективни β 1 - и β 2 -агонисти - изопротеренол (понастоящем лекарството не се използва като бронходилататор) и орципреналин;

Селективни β2-адренергични стимуланти:

Кратко действие (салбутамол, тербуталин, фенотерол);

Продължително действие (салметерол, формотерол, индакатерол). β2-адренорецепторите са трансмембранни рецептори, свързани с регулаторни G-протеини. Структурата на β 1 - и β 2 -адренергичните рецептори е хомоложна с 48,9%. Средствата, които стимулират β2-адренергичните рецептори, в една или друга степен са в състояние да стимулират β2- и β3-адренергичните рецептори. Съвременните лекарства от тази група имат висока селективност към β2-подвида на адренорецепторите. Когато се предписват под формата на инхалации, концентрациите на β2-адренергичните стимуланти в кръвта са ниски, нежеланото взаимодействие на тези лекарства с β1-адренергичните рецептори на миокарда е от значение само при използване на високи дози от тези средства. Интензивното стимулиране на β-адренергичните рецептори (честата употреба на β2-адренергични стимуланти) води до инхибиране на предаването на сигнала (десенсибилизация на рецепторите), интерниране на рецептори (намаляване на броя на рецепторите на повърхността на клетъчната мембрана) и в бъдеще - до спиране на синтеза на нови рецептори ("надолу" - регулиране). Десенсибилизацията причинява намаляване на реакцията към употребата на адреностимуланти (с 38-40% след 2 седмици прием на формотерол и с 54% след подобен курс на салметерол). Въпреки това, скоро след прекратяване на стимулацията на β2-адренергичните рецептори, настъпва относително бързо (няколко часа) възстановяване на тяхната активност. Но в случай на понижена регулация, възстановяването на нормалната плътност на рецепторите на клетъчната повърхност може да изисква няколко дни за синтеза на нови β-адренергични рецептори. Назначаването на GCS ви позволява бързо (в рамките на един час) да възстановите активността на β-адренергичните рецептори.

Активирането на β2-адренергичните рецептори на дихателните пътища предизвиква релаксация на мускулите на бронхите; блокира освобождаването на левкотриени, интерлевкини и TNF-a от мастоцитите и еозинофилите; предотвратява дегранулацията на мастоцитите и еозинофилите, спирайки освобождаването на хистамин; намалява пропускливостта на кръвоносните съдове; инхибира секрецията на слуз и подобрява мукоцилиарния клирънс; потиска кашличния рефлекс; стимулира дихателната мускулатура.

По този начин β2-адренергичните стимуланти, в допълнение към бронходилатиращия ефект, имат и противовъзпалителна активност. При съвместното назначаване на β2-агонисти с инхалаторни кортикостероиди и антилевкотриенови лекарства, те допълват и засилват противовъзпалителния ефект на последните, използвани като основни лекарства за лечение на пациенти с бронхиална астма.

Селективността на β2-адреностимулиращото действие на лекарствата се определя от съотношението на дозите, в които те имат бронходилататорен и кардиостимулиращ ефект (Таблица 16-1).

Таблица 16-1.Селективност на действие на β-агонисти

* Намерени в мастната тъкан, тяхното стимулиране е придружено от липолитичен ефект.

** Дейността се приема като 1.

При вдишване на дозирани аерозоли и сухи прахове на β 2 -адренергични стимуланти чрез различни устройства (например турбухалер, дискхалер), бронходилататорният ефект на лекарствата (особено тези с кратко действие) се развива бързо (Таблица 16-2).

Таблица 16-2.Времето на развитие на бронходилататорния ефект на инхалаторните β2-агонисти

* Прах за инхалация 0,2 и 0,4 mg/доза (дозов инхалатор). ** Тербуталин се предлага под формата на таблетки.

Фармакодинамикаβ 2 адреностимулатора

Общата характеристика на основните β 2 -агонисти е дадена в табл. 16-3. Формотеролът е пълен агонист на β2-адренергичните рецептори: след прилагането му концентрацията на сАМР в клетките се увеличава повече от 4 пъти. Частичните агонисти (салбутамол, салметерол) повишават концентрацията на сАМР само 2-2,5 пъти и са по-ниски от пълните агонисти по отношение на тежестта на бронходилататора

ефект. Последното обстоятелство обаче няма съществено клинично значение. Клиничните проучвания обаче показват, че пълният агонист на β2-адренергичните рецептори (формотерол) може да бъде ефективен при пациенти, които не отговарят на лечението със салбутамол.

β2-адренергичните стимуланти с бързо начало на действие (салбутамол, фенотерол) са хидрофилни лекарства, поради което те се разпределят активно в интерстициалната течност и много бързо стимулират рецепторите. Формотеролът, лекарство с междинна липофилност, също се разпределя добре в интерстициалната течност, но значителна част от него се натрупва между слоевете на клетъчните мембрани, образувайки депо, което се изразходва, когато концентрацията на извънклетъчния формотерол намалява. Това осигурява по-дълъг (12 часа) ефект на лекарството, за разлика от салбутамол и фенотерол, чийто ефект продължава 3-5 часа.

Най-липофилният β2-агонист - салметерол, бързо се абсорбира от клетъчната повърхност, практически липсва в интерстициалната течност. Навлизайки в клетъчните мембрани и разпределяйки се по тях, салметерол бавно навлиза в активната страна и активира β2-адренергичните рецептори, без да напуска клетките. В този случай началото на действието на лекарството се забавя с около 30 минути.

Таблица 16-3.Сравнителна характеристика на основните β-агонисти

Salmeterol се свързва с β2-адренергичния рецептор за около 12 часа.Това се обяснява с факта, че доста дълга молекула на лекарството

се прикрепя към неактивната област на рецептора. Тъй като е тясно свързана с рецептора, молекулата на салметерол е подвижна, поради което многократно активира рецептора в онези моменти, когато активната салигенинова част на молекулата е в активната област на рецептора. Инвитров експерименти върху изолирани бронхи салметеролът (за разлика от формотерола) може да действа като антагонист на други β2-агонисти, но все още не е ясно дали този факт има клинично значение.

Индакатерол малеат (R-енантиомер) е нов дългодействащ инхалаторен β2-адренергичен агонист, използван веднъж дневно за лечение на пациенти с астма и ХОББ. Индакатерол, подобно на формотерола, има умерена селективност към β2-адренергичните рецептори в сравнение с β1-адренергичните рецептори. Той проявява много ниска присъща активност при β2-адренергичните рецептори и много по-голяма функционална селективност, както беше показано. инвитропри сравняване на ефектите върху трахеята (β 2) и атриума (β 1) на морски свинчета. Индакатерол има ограничена селективност за човешкия β3 рецептор и действа като пълен агонист. Както при формотерол и салбутамол, функционалното значение на завършеността на агониста остава неясно. Проучванията върху изолирана трахея на морско свинче показват бързо начало на действие на индакатерол (по това той е подобен на салбутамол и формотерол) и продължителен бронходилататорен ефект (повече от 8 часа). При неанестезирани морски свинчета продължителността на действие на индакатерол значително надвишава тази на салметерол и формотерол при използване на еквипотенциални бронходилататорни дози. Предотвратяването на бронхоконстрикция е отбелязано до 24, 12, 4 часа съответно за индакатерол, салметерол, формотерол. При маймуни резус индакатерол се свързва със значително намаляване на системните нежелани реакции в сравнение с еквипотенциалните бронходилататорни дози на формотерол и салметерол.

Фармакокинетика

При вдишване с дозиран аерозол около 7% от дозата β2-адренергичен стимулант навлиза директно в белите дробове. Други 3-6% са в алвеолите, а 77% от дозата е в орофарингеалната област. Инхалираното лекарство от ларинкса и горната трета на трахеята навлиза в кръвния поток на югуларната вена и след това в дясната камера с последващо навлизане в белите дробове. По този начин трябва да се вземе предвид високата бионаличност на β 2 -агонистите, тъй като значителна част от дозата, например до 28% при вдишване на салбут-

се предполага, че навлиза в системното кръвообращение. Пиковата плазмена концентрация на салбутамол след инхалация, в зависимост от вида на инхалатора, варира от 2,5 до 8,5 ng / l, което е сравнимо с нивото на концентрация след интравенозно приложение на лекарството. Когато се прилагат парентерално, β2-агонистите могат да достигнат до всички нива на респираторния тракт и имат бронходилататорен ефект. Този фактор става по-важен при тежка степен на бронхиална обструкция. При инхалационно приложение на β2-адренергични стимуланти бързо се достигат максимални концентрации, те се записват в много малки стойности. По правило няма връзка между нивото на концентрация на лекарствата и продължителността на бронходилататорния ефект. Например, биологичният полуживот, оценен чрез изчезването на повишаване на сърдечната честота след интравенозен болус на салбутамол, е 15 минути, а бронходилататорният ефект продължава повече от 3 часа, а при липса на лекарството в плазмата . Максималната серумна концентрация след инхалация на индакатерол се достига между 15 и 30 минути в отделни профили, а бронходилататорният ефект продължава 24 ч. При многократно приложение на индакатерол се проявява кумулативната способност на лекарството. Така до 7-ия ден максималната му концентрация се увеличава 1,5 пъти. β2-адренергичните стимуланти се свързват с плазмените протеини по различни начини: тербуталин с 14-25%, салбутамол с 30%, формотерол с 61-64% при ниски концентрации (от 0,1 до 100 ng / ml) и с 31-38% с повишаване на концентрацията от 5 до 500 ng / ml. Салметеролът се свързва във висока степен с плазмените протеини - средно 96%, включително връзката с албумина и α1-гликопротеините. Индакатерол се свързва с плазмените протеини с 90,6-96,2%, независимо от нивото на концентрация на лекарството.

Метаболизъм

β2-адренергичните стимуланти претърпяват пресистемна биотрансформация в черния дроб, тъканите и кръвната плазма под действието на ензимите моноаминооксидаза (МАО) и катехоламин-О-метилтрансфераза (КОМТ). Метаболитите се екскретират с урината. Някои от тях имат фармакологична активност, като салбутамол етер сулфат. CYP3A4 участва в метаболизма на салметерол, той се подлага главно на алифатно окисление с образуването на алфа-хидроксилни метаболити с фармакологична активност и само малка част с образуването на О-деалкилирани производни. Основният метаболит на салметерол е 3-4 пъти по-активен от салметерол, но продължителността на действието му е по-малко от 20 минути. Формотерол се метаболизира

главно чрез директно глюкуриране на фенолната или алифатната хидроксилна група или окислително О-деметилиране след директно конюгиране на феноксихидроксилната група, като най-постоянният път е О-деметилиране, което включва 4 Р-450 изоензима (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6) . На терапевтично ниво концентрацията на формотерол не инхибира метаболизма на лекарствата, метаболизирани с участието на тези изоензими. Индакатерол се метаболизира чрез директна фенолна О-глюкурация до образуване на неактивни глюкуронидни метаболити. Допълнителни метаболити на окислителни пътища с бензен хидроксилиране могат да имат фармакологична активност. CYP3A4 е основният P-450 изоензим; отговорен за окислителния метаболизъм на индакатерол. Въз основа на резултатите от ензимната кинетика и резултатите от проучванията за инхибиране на цитохром Р-450, се очаква, че индакатерол няма да има значителен ефект върху фармакокинетиката на лекарствата, прилагани едновременно с него, и че неговата безопасност няма да се промени, когато е прилагани едновременно със съединения, които индуцират или инхибират ензима на метаболизма на индакатерол. Полуживотът на лекарствата варира значително: за салбутамол и неговите метаболити е 5 часа, за тербуталин средно 3 часа, за салметерол - 5,5 часа, за формотерол - 10 часа, за индакатерол - 85-117 часа Метаболитни продукти β 2 - агонистите се екскретират главно чрез бъбреците, с изключение на салметерол, чиито метаболити се екскретират в жлъчката.

β-адренергичните стимуланти се използват при бронхиална астма (лекарства с кратко действие - за облекчаване на екзацербациите и лекарства с продължително действие - за предотвратяване на астматични пристъпи, особено нощни), при хроничен обструктивен бронхит, за лечение на пациенти с нарушена AV проводимост ( изопреналин и орципреналин), като кардиотоници с противопоказания за приемане на сърдечни гликозиди (например с кардиогенен шок, нормоволемична форма на септичен шок с намаляване на сърдечния дебит и висок OPSS), с продължителен спазъм на мозъчните съдове, заплахата от преждевременно раждане или спонтанен аборт.

Дозите и режимите на дозиране на лекарствата са представени в табл. 16-2.

Най-честите странични ефекти на тази група лекарства са тахикардия, тремор и главоболие. Честота на поява

и интензивността на страничните ефекти на ефектите зависи от селективността на действието на лекарствата върху рецепторите, дозата и начина на приложение. След вдишване на терапевтични дози β 2 -агонисти, страничните ефекти са минимални, с употребата на неселективни β 1 - и β 2 -адреностимуланти, най-често се развиват тахикардия и тремор (при 30%), по-рядко - аритмии, хипокалиемия. и увеличаване на стенокардните пристъпи. При приемане на β2-агонисти е възможно повишаване на концентрацията на свободни мастни киселини. β2-адренергичните стимуланти могат да причинят хипергликемия (при интоксикация след хипергликемия се развива хипогликемия). При тежка астма β2-агонистите могат да причинят рязко понижаване на парциалното налягане на кислорода в кръвта (резултат от нарушено съотношение вентилация/перфузия). Когато се използват β 2-адренергични стимуланти, понякога е възможно да се развие гадене, повръщане, запек, разрушаване на ресничестия епител на бронхиалната лигавица.

При продължителна употреба на β-адренергични стимуланти се развива резистентност към тях, след прекъсване на приема на лекарства се възстановява бронходилататорният им ефект.

Намаляването на ефективността на адреностимулантите и в резултат на това влошаването на бронхиалната проходимост е свързано с десенсибилизация на β2-адренергичните рецептори и намаляване на тяхната плътност поради продължително излагане на агонисти, както и с развитието на " rebound” синдром, характеризиращ се с остър бронхоспазъм. Толерантността към лекарствата често се развива при инхалаторния начин на приложение.

Синдромът на "отскок" се причинява от блокадата на β2-адренергичните рецептори на бронхите от метаболитни продукти и нарушение на дренажната функция на бронхиалното дърво поради развитието на синдрома на "затваряне на белия дроб". Рязкото влошаване на бронхиалната проходимост може да доведе до развитие на "мълчалив бял дроб" поради блокиране на бронхиалното дърво с вискозен секрет.

Абсолютно противопоказание за употребата на β-агонисти - свръхчувствителност към лекарството; относителни противопоказания - артериална хипертония, ангина пекторис, хипертиреоидизъм, тахиаритмия.

лекарствено взаимодействие

Комбинацията от β-агонисти с m-антихолинергици или теофилин засилва и удължава техния бронходилататорен ефект. В последния случай, заедно с увеличаването на бронходилататорния ефект, може да има увеличаване на тежестта на нежеланите реакции на β2-адренергичните агонисти и теофилиновите лекарства (например проаритмичен ефект). Едновременно приложение на блокери

β-адренергичните рецептори леко намалява ефективността на β2-адренергичните агонисти, но може да представлява значителен риск за пациенти с бронхообструктивен синдром. Понастоящем не съществуват убедителни доказателства за нежелани взаимодействия между дългодействащи β2-адренергични агонисти и други лекарства, но данните от някои проучвания показват, че такива взаимодействия могат да играят важна роля в клиниката. По-специално, голямо многоцентрово проучване на това лекарство наскоро беше спряно поради високата честота на смъртните случаи в групата пациенти, лекувани със салметерол. Salmeterol Многоцентрово проучване за астма(УМНО). Оказа се, че употребата на салметерол значително повишава риска от смъртни случаи, свързани с астма и други заболявания на бронхопулмоналната система, както и риска от животозастрашаващи събития при пациенти, като интубация и механична вентилация. През 2006 г. са одобрени съответните пояснения за салметерол (серевент) и комбинираното лекарство салметерол + флутиказон (инхалаторни кортикостероиди) - адвайр (регистрирано у нас под наименованието серетид). Анотацията посочва необходимостта от използване на дългодействащи агонисти на β2-адренергичните рецептори на салметерол само в комбинация с инхалаторни кортикостероиди. Механизмът на нежеланото действие на салметерол все още не е изяснен. Цитохром P-450 изоензим 3A4 (CYP3A4) е отговорен за метаболизма на салметерол в човешкото тяло. Понастоящем практически няма данни за генетичния полиморфизъм на CYP3A4, което не изключва възможността за съществуване на пациенти, при които активността на изоензима 3A4 е недостатъчна и в резултат на това, когато се предписва салметерол при такива пациенти, системната концентрация на това лекарство ще бъде значително по-висока.

Много лекарства (азитромицин, еритромицин, кларитромицин, дилтиазем, зафирлукаст, зилевтон, кетоконазол, омепразол, пароксетин, флуоксетин, флуконазол, ципрофлоксацин и др.) И дори хранителни продукти, като сок от грейпфрут, са инхибитори на изоензима 3A4. Това означава, че когато се прилагат едновременно, тези лекарства причиняват повече или по-малко значително повишаване на концентрацията на салметерол и в резултат на това повишен риск от нежелани реакции.

При формотерола няма такъв проблем. Първо, формотеролът, в сравнение със салметерол, има по-широк диапазон от безопасни терапевтични концентрации: има доказателства, че формотеролът е безопасен в дози от 54 mcg и дори 228 mcg. Второ, четири изоензима на цитохромната система са едновременно отговорни за метаболизма на формотерола

P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6). Въпреки че е известно, че някои пациенти (около 5-7%) имат генетично обусловен дефицит в активността на CYP2D6 и CYP2C19, не е доказано, че това може да доведе до повишаване на системната концентрация и развитие на нежелани лекарствени реакции. Проблемът с нежеланите комбинации на формотерол с други лекарства - инхибитори на цитохром Р-450 също не е толкова остър, колкото в случая със салметерол. В допълнение, взаимодействието със системата на цитохром Р-450 е най-важният път за метаболизма на формотерола, но далеч не е единственият.

Глюкокортикоидите повишават чувствителността на рецепторите към β-агонисти.

Избор на лекарство

Краткодействащите β-адренергични стимуланти в дозирани аерозоли и под формата на сух прах за инхалация са средство за избор за спиране на пристъпи на бронхиална астма от всякаква форма. При нощни пристъпи на бронхиална астма е за предпочитане да се използват дългодействащи β2-адренергични стимуланти, включително лекарства със забавено освобождаване на салбутамол. Пациентите със съпътстващи заболявания на сърдечно-съдовата система препоръчват назначаването на селективни β2-агонисти.

Когато се прилагат парентерално, β2-агонистите също засягат малките бронхи, което е особено важно при тежка бронхиална обструкция, особено придружена от затруднено евакуиране на вискозен секрет от лумена на дихателните пътища и подуване на бронхиалната лигавица.

За облекчаване на тежки атаки е ефективно вдишване на разтвор на салбутамол (2,5-5 mg) с помощта на пулверизатори.

16.2. М-антихолинергици

Има пет подтипа m-холинергични рецептори. За регулирането на бронхиалния тонус m 1, m 2, m 3 са от първостепенно значение.

M 1 -подтип - тези рецептори се намират в парасимпатиковите ганглии, тяхното активиране е придружено от ускоряване на предаването на нервния импулс.

Рецепторният подтип М2 е разположен в парасимпатиковите постганглионарни влакна. Активирането на този рецепторен подтип е придружено от инхибиране на освобождаването на ацетилхолин. Селективно активиране на този подвид холинергични рецептори in vivoпричинява 80% намаляване на тежестта на бронхоспазма, предизвиквайки

причинени от повишена активност на блуждаещия нерв. Блокадата на m2 рецепторите води до повишаване на нивото на бронхоспазъм 5-10 пъти.

М 3 -подтип се намира на повърхността на мускулните клетки на бронхите. Когато тези рецептори се активират, бронхиалният мускулен слой се свива.

Атропин, ипратропиум бромид и тровентол неселективно блокират и трите подтипа m-холинергични рецептори в бронхите. В същото време, поради блокадата на m2 рецепторите, ефективността на тези лекарства е по-ниска, отколкото би могла да бъде. Тиотропиум бромид е частично лишен от този недостатък. Той също, подобно на ипратропиум бромид, е антагонист на трите подтипа холинергични рецептори. Въпреки това, ако времето T 1 / 2 за комуникация с m 1 - и m 3 рецепторите в тиотропиум е съответно 14,6 и 34,7 часа, тогава за m 2 рецепторите тази стойност е само 3,6 часа, Следователно тиотропиевият бромид има времева селективност с по отношение на m1- и m3- подвидовете на холинергичните рецептори. В допълнение, високата продължителност на връзката на това лекарство с холинергичните рецептори ви позволява да го използвате веднъж на ден, което е много по-удобно от използването на ипратропиев бромид 3-4 пъти на ден.

Основни фармакодинамични ефекти

Според бронходилататорния ефект на ипратропиум бромид, 10 пъти по-силен от атропин. След еднократно вдишване на 80 микрограма (2 вдишвания) тровентол или 40 микрограма (2 вдишвания) ипратропиум бромид, ефектът започва след 20-40 минути, достига максимум след 60 минути и продължава 5-6 часа.

За разлика от атропина, в дози, които имат бронходилататорен ефект, тези лекарства не проникват в централната нервна система, инхибират секрецията на слюнчените жлези в по-малка степен, не повлияват двигателната активност на ресничестия епител на трахеята и не промяна на кръвното налягане и сърдечната честота. Troventol има слаби адреноблокиращи, антихистаминови и антисеротонинови свойства.

При концентрация на лекарството в кръвта под 10 ng / ml не са открити значителни промени в сърдечната честота, докато бронходилататорният ефект е отбелязан при концентрация от 3 ng / ml.

Погълнатата част от аерозолите ипратропиум бромид и тровентол се абсорбира слабо от стомашно-чревния тракт, така че не се развиват системни антихолинергични ефекти.

Фармакокинетика на ипратропиев бромид

След еднократно вдишване (2 вдишвания от 20 mcg), максималната концентрация на лекарството в кръвната плазма (многократно по-ниска, отколкото след поглъщане) се отбелязва след 0,5-2 часа, при интравенозно,

интрамускулно и перорално приложение в доза от 10 mg - съответно след 5, 15 и 80 минути.

Обемът на разпределение при интравенозно приложение в същата доза е 50 литра, перорално - 83 литра, период, бионаличност съответно 90% и 6%.

T 1/2 на ипратропиев бромид варира от 3,2 до 3,8 часа.

Ипратропиум бромид претърпява биотрансформация в черния дроб, 1/2 доза се екскретира в жлъчката в рамките на 24 часа, метаболитите и малка част от непромененото вещество също се екскретират чрез бъбреците. Лекарството не се секретира в кърмата.

Тиотропиум бромид е мощен антагонист на мускариновите рецептори. Той има значителна продължителност на действие и кинетична селективност за m 3 - и в по-малка степен m 1 - подтипове на холинергичните рецептори. Тези свойства правят тиотропиев бромид агент, който няма аналози - селективен m 3 -, m 1 - антихолинергичен с продължително действие. При пациенти с бронхиална астма употребата на тиотропиев бромид води до значително подобрение на спирометричните параметри, намаляване на нуждата от салбутамол. При пациенти с ХОББ употребата на тиотропиев бромид намалява тежестта на диспнеята, нощните симптоми, намалява нуждата от салбутамол, намалява броя на екзацербациите, подобрява качеството на живот и предотвратява годишния спад на спирометрията.

Фармакокинетика на тиотропиев бромид

При инхалаторния начин на приложение абсолютната бионаличност на тиотропиев бромид е 19,5%, което показва, че частта от лекарството, която достига до белите дробове, е с висока бионаличност. Свързването на тиотропиум с плазмените протеини е 72%, обемът на разпределение е 32 l / kg. Tiotropium bromide не преминава кръвно-мозъчната бариера. Степента на биотрансформация е незначителна; това се потвърждава от факта, че след интравенозно приложение на лекарството на здрави доброволци, 74% от непромененото лекарство се открива в урината. Тиотропиум бромид се разцепва неензимно до алкохол-N-метилскопин и дитиенилгликолова киселина, които не се свързват с мускариновите рецептори. След интравенозно приложение по-малко от 20% тиотропий се метаболизира с участието на ензими на системата на цитохром Р-450, този процес зависи от процесите на окисление и последващо свързване с глутатион за образуване на различни метаболити. Метаболитни нарушения са възможни при употребата на инхибитори на изоензимите на системата цитохром Р-450 CYP2D6 и 3A4 (хинидин, кетоконазол, гестоден). Така CYP2D6 и 3A4 участват в метаболизма на тиотро-

fia. Дори при свръхвисоки дози, тиотропиевият бромид не инхибира цитохром Р-450, 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A в човешки чернодробни микрозоми.

При животни след инхалация във висока доза (1,2 mg / kg) максималната плазмена концентрация на лекарството е 23,8 ng / ml, а концентрацията 6 часа след инхалация е 1,15 ng / ml.

При здрави доброволци максималното ниво на концентрация на лекарството в кръвната плазма е регистрирано след 5 минути, след което концентрацията на лекарството бързо намалява, достигайки 3 pg / ml 1 час след инхалация. Крайната стойност на полуживота (за плазма) е 5-6 дни.

При продължителна употреба на тиотропиум (инхалация веднъж дневно в доза от 18 mcg), равновесната концентрация на лекарството в плазмата се установява след 25 дни и е 16-19 pg / ml.

При пациенти в напреднала възраст се наблюдава намаление на бъбречния клирънс на тиотропиум (326 ml / min при пациенти с ХОББ до 58 години, до 163 ml / min при пациенти с ХОББ над 70 години), което очевидно се дължи на намаляване на бъбречната функция с възрастта. След вдишване, екскрецията на тиотропиум в урината намалява от 14% (млади здрави доброволци) до 7% (пациенти с ХОББ).

Показания за употреба и режим на дозиране

Показания за употребата на m-антихолинергици са ХОББ и бронхиална астма.

Режим на дозиране - 2-4 инхалации на аерозол ипратропиев бромид (40-80 mcg) или тровентол (80-160 mcg) 3-4 пъти на ден. За да спрете пристъп на бронхиална астма, разтворът на ипратропиев бромид за инхалация може да се вдиша през пулверизатор.

Tiotropium bromide се използва като поддържаща терапия при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), включително хроничен бронхит и емфизем (с постоянен задух и за предотвратяване на екзацербации).

Тиотропиум бромид се предписва чрез инхалация с помощта на инхалатора HandiHaler, 1 капсула (18 mcg) на ден по едно и също време. Капсулите не трябва да се поглъщат.

Странични ефекти и противопоказания

От страна на храносмилателната система: сухота в устата (обикновено лека, често изчезва при продължително лечение), запек. От страна на дихателната система: може да се развие кашлица, локално дразнене, бронхоспазъм, както и при прием на други инхаланти.

От страна на сърдечно-съдовата система: тахикардия; в отделни случаи - суправентрикуларна тахикардия и предсърдно мъждене. От страна на отделителната система: затруднено или задържане на уриниране (при мъже с предразполагащи фактори).

Алергични реакции: реакции на свръхчувствителност, включително изолирани случаи на ангиоедем. Други: замъглено зрение, остра глаукома (свързана с антихолинергични ефекти).

Повечето от горните нежелани реакции могат да бъдат свързани с антихолинергичния ефект на лекарствата.

16.3. ФОСФОДИЕСТЕРАЗНИ ИНХИБИТОРИ

От 11-те изоформи на ензима фосфодиестераза, идентифицирани понастоящем, функцията на III и IV тип PDE е по-важна в бронхиалното дърво и проявата на преобладаващ бронходилататор (тип III), противовъзпалително (тип IV) или комбинации от бронходилататор и противовъзпалителни ефекти (III и IV тип PDE). Класификацията на PDE инхибиторите се основава на тяхната способност да инхибират различни типове ензими: неселективни блокират PDE III-IV типове и селективни - PDE тип IV. Теофилинът е неселективен инхибитор на фосфодиестераза тип III-IV. Механизмът му на действие е свързан с блокадата на PDE III-V типове в гладката мускулатура на дихателните пътища, причинявайки бронходилатация, инхибиране на тромбоцитната агрегация и вазодилатация (намаляване на налягането в системата на белодробната артерия). Намаляването на активността на PDE тип IV инхибира освобождаването на възпалителни медиатори от мастоцитите, еозинофилите и Т-лимфоцитите.

НЕСЕЛЕКТИВНИ ФОСФОДИЕСТЕРАЗНИ БЛОКАТОРИ

Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти

Метилксантините причиняват повишаване на концентрацията на циклични нуклеотиди в миофибрилите поради блокада на ензимите тип III-V на фосфодиестераза в бронхиалните SMCs. Цикличният 3,5-AMP (cAMP) стимулира калциевата "помпа", намалява концентрацията на вътреклетъчния Ca 2+ и в резултат на това се развива бронходилатация. Лекарствата от тази група също инхибират освобождаването на възпалителни медиатори от мастоцитите, моноцитите, еозинофилите и неутрофилите (съдържат тип IV фосфодиестераза), инхибират агрегацията на тромбоцитите (съдържат типове III и IV фосфодиестераза).

Теофилинът също така блокира аденозиновите рецептори (A 1, A 2, P 1), елиминирайки свиването на MMC на дихателните пътища, причинено от аденозин, увеличаване на освобождаването на хистамин от белодробните клетки и инхибиране на освобождаването на катехоламини от нервните окончания . Лекарството инхибира активността на простагландините и фактора на туморната некроза-а, повишава активността на ензима хистон деацетилаза и по този начин повишава ефективността на GCS. Благодарение на този механизъм теофилинът има не само дозозависим бронходилататорен ефект, но и слаб противовъзпалителен ефект. В експерименти инвитробеше установено, че лекарството елиминира ефектите на аденозина вече при концентрация от 10-30 μg / ml.

Теофилинът има широк спектър от фармакологични ефекти.

Подобряване на бронхиалната проходимост поради премахване на бронхоспазма, стабилизиране на мембраните на мастоцитите, инхибиране на освобождаването на медиатори на анафилактични реакции, стимулиране на мукоцилиарния клирънс.

Слаб диуретичен ефект поради увеличаване на бъбречния кръвен поток и намаляване на тубулната реабсорбция на Na +.

Увеличаване на коронарния кръвен поток поради разширяване на коронарните съдове.

Увеличаване на силата и честотата на сърдечните контракции, свързани с рефлексна реакция към намаляване на периферното съдово съпротивление и директно стимулиране на миокарда.

Намаляване на налягането в белодробната циркулация поради разширяване на артериолите и венулите и намаляване на белодробното съдово съпротивление.

Възбуждане на дихателния център, повишен контрактилитет на дихателните мускули, особено на диафрагмата.

Укрепване на белодробната вентилация при състояния на хипокалиемия и при респираторни нарушения от типа на Чейн-Стокс.

Разширяване на екстрахепаталните жлъчни пътища.

Поради факта, че лекарството едновременно разширява съдовете на системното кръвообращение и възбужда вазомоторния център на продълговатия мозък, ефектът му върху кръвното налягане е променлив.

Фармакокинетика

Предимствата на лекарството са значително ограничени от факта, че теофилинът има много тесен диапазон от терапевтични концентрации (от 10 до 15-20 mcg / ml); в допълнение, голям брой различни фактори имат многопосочен ефект върху фармакокинетиката на теофилин. Следователно, безопасно приложение

теофилин е възможно само при индивидуална селекция на дозата и изисква терапевтично наблюдение на концентрацията на лекарството в кръвта.

Теофилинът е слабо разтворим във вода, което затруднява парентералното му приложение. Търсенето на вещества, които повишават неговата разтворимост, доведе до създаването на аминофилин, съдържащ теофилин (80%) и етилендиамин (20%). Оралният удължен теофилин, като теопек, теотард, спофилин, също стана широко разпространен.

При перорално приложение eufillin се абсорбира добре, концентрацията му в кръвната плазма зависи от дозата и функционалното състояние на черния дроб (Таблица 16-4).

Таблица 16-4.Концентрацията на теофилин в кръвния серум зависи от дозата и начина на приложение

Теофилинът е слаба основа; когато се приема перорално, той се абсорбира сравнително бързо и почти напълно от стомашно-чревния тракт, достигайки приблизително същите плазмени концентрации, както при интравенозно приложение на прости форми на теофилин (в комбинация с етилендиамин в съотношение 80:20 ), използвани за облекчаване на остър тежък бронхоспазъм. В същото време терапевтичното ниво може да бъде достигнато за 30 минути чрез предписване на подходяща насищаща доза в размер на 5,6 mg / kg телесно тегло на пациента; поддържащата доза се изчислява в съответствие с клирънса на лекарството - 0,5 mg / (kghh) при нормални стойности на гломерулна филтрация. Метаболизмът на теофилин има значителна индивидуална вариабилност: 85-90% от дозата се метаболизира в черния дроб с участието на микрозомални окислителни ензими (цитохром Р-450 изоензим - 1A2) и ксантин оксидази; 65% от приетата доза теофилин се свързва с плазмените протеини; с цироза на черния дроб тази цифра е 29-37%. Бъбреците екскретират 90% от дозата като метаболити и 10% непроменени. Основните метаболити на теофилин са 1,3-диметилуринова киселина (44,3%), 3-метилксантин (12,9%) и 1-метилуринова киселина (24%). В процеса на деметилиране се образува 3-метилксантин, в процеса на окисление - пикочна киселина. От метаболитите 3-метилксантинът има фармакологична активност.

(30-50% ефективност на теофилин). При чернодробна и бъбречна недостатъчност теофилинът може да се натрупа в организма. Общият клирънс на лекарството при възрастни, които не пушат тютюн, е 0,65 ml / kg / min, при деца на възраст 4-17 години - 1,4 ml / kg / min, 1-4 години - 1,7 ml / kg / min ( таблица 16-5).

Таблица 16-5.Фактори, влияещи върху Т теофилин

Концентрацията на теофилин в храчките и слюнката съответства на концентрацията на неговата свободна фракция в кръвната плазма. Обемът на разпределение е 0,5 l / kg (0,3-0,7 l / kg), той се увеличава с цироза на черния дроб, както и при пациенти в напреднала възраст.

Теофилинът има малък обхват на терапевтично действие. Оптималният терапевтичен ефект (противовъзпалително и бронходилататорно) се постига при концентрация на лекарството в кръвния серум в диапазона от 5-20 mcg / ml. При повишаване на концентрацията на теофилин с 1 μg / ml се наблюдава увеличение на принудителния експираторен обем за 1 s (FEV 1) с 2,5% спрямо първоначалния. С въвеждането на 1 mg / kg теофилин, концентрацията му в кръвния серум е 2 μg / ml, при концентрация над 20 μg / ml вероятността от странични ефекти се увеличава.

Теофилинът преминава плацентарната бариера и се открива в кръвта на плода в същата концентрация, както в кръвта на бременната жена; лекарството преминава в кърмата. Концентрацията на теофилин в слюнката е 50-70% от съдържанието му в кръвната плазма.

Приемът на водно-алкохолни разтвори на аминофилин вътре повишава абсорбцията на теофилин, докато концентрацията му в кръвния серум и терапевтичният ефект са близки до тези при интравенозно приложение.

администриран. От ректалните супозитории теофилинът се абсорбира частично, бавно и непостоянно. При интравенозно приложение на аминофилин концентрацията на теофилин в кръвта намалява до 5 μg / l до края на 1 час, след 7 часа лекарството отсъства в кръвта. При продължително приемане на препарати от теофилин в кръвния серум се открива след 2 часа, Cmax се отбелязва за 4-8 часа, а след 12 часа концентрацията на теофилин е 20-30% от максимума.

Показания за употреба и режим на дозиране

Показания за употреба на теофилин са бронхиална астма, ХОББ, белодробна хипертония, респираторни нарушения (синдром на Cheyne-Stokes), мигрена, мозъчно-съдови инциденти.

Eufillin (интравенозно) е лекарството по избор за облекчаване на остра тежка бронхиална обструкция.

Ако пациентът не е приемал теофилин, аминофилинът се прилага интравенозно в шокова (5,6 mg/kg за 30 минути) и поддържаща (0,9 mg/kg за 3,5 часа) дози.

Ако пациентът приема теофилин, дозата на аминофилин трябва да се намали с 50% или повече.

Пероралните теофилинови препарати с продължително действие (таблетки или капсули, съдържащи микрокапсулиран теофилин в дози от 100, 200 и 300 mg) са лекарства на избор за лечение на пациенти с нощни пристъпи на бронхиална обструкция, както и за продължително лечение на тежка обструкция на дихателните пътища и белодробна хипертония.

При хронична обструкция на дихателните пътища лечението започва с ниски дози, като постепенно се повишава (при липса на странични ефекти) до постигане на желания резултат. Например, на 1-3 дни от лечението се предписват 200-400 mg / ден, на 4-6 дни - 400-600 mg / ден, на 7-9 дни - 600-800 mg / ден и повече ( не повече от 1000-1200 mcg / ден).

■ Ако е необходимо, концентрацията на теофилин в кръвния серум се определя 4 часа след следващата доза (при условие, че режимът на дозиране не е променян през предходните 3 дни).

Странични ефекти и противопоказания

Страничен ефект.Характерът и тежестта на страничните и токсични ефекти на теофилин зависи от концентрацията му в кръвната плазма. При концентрация 15-20 mcg/ml страничните ефекти на теофилина са подобни на тези на кофеина: преходно гадене, сърцебиене, треперене, главоболие, световъртеж и нарушения на съня. Тези ефекти

често се развивате в ранните етапи на употребата на теофилин; при продължителна употреба се развива резистентност. При концентрация 20-35 μg/ml, тежка тахикардия, тахиаритмия, хипервентилация на белите дробове, обостряне на стомашна и дуоденална язва (поради повишена стомашна секреция), безсъние, тревожност, възбуда, главоболие, гадене и повръщане (поради дразнене на тригерната зона или центъра на повръщане и локален дразнещ ефект върху стомашната лигавица), конвулсивни припадъци. При концентрации над 35 μg / ml се развиват симптоми на церебрална хипоксия, летаргия, конвулсии, сърдечни аритмии и сърдечно-белодробна недостатъчност.

Противопоказания- тежка артериална хипотония, пароксизмална тахикардия, чести камерни преждевременни удари, остър миокарден инфаркт, широко разпространена атеросклероза, анамнеза за конвулсивни припадъци.

лекарствено взаимодействие

Теофилинът е фармацевтично несъвместим с калциеви соли, алкалоиди и дибазол; инактивира натриева сол на бензилпеницилин; с амидопирин, анестезин, дифенхидрамин, никотинова и аскорбинова киселини образува хигроскопични съединения.

Фармакокинетичното взаимодействие е особено изразено, когато теофилин се комбинира с инхибитори и индуктори на микрозомалното окисление (Приложение 3).

Много лекарства, които влияят върху активността на изоензимите на цитохром Р-450, имат значителен ефект върху клирънса на теофилин чрез модифициране на неговия чернодробен метаболизъм. Например, алопуринол в доза от 600 mg / ден намалява клирънса с 25%, еритромицин до 5-ия ден от приема намалява с 25%, олеандомицин - с 50%, хормонални контрацептиви - средно с 30%, а циметидин - с 40%. Ефектът на циметидин се появява 24 часа след началото на приема и изчезва само 3 дни след оттеглянето му; рифампицин и дифенин могат да повишат креатининовия клирънс с 50-75%; зафирлукаст е инхибитор на активността на цитохром Р-450 изоензимите CYP2C9 и CYP3A4. По този начин, при едновременно приложение с лекарства - субстрати на този изоензим - са възможни редица нежелани взаимодействия. По-специално, когато се прилага с теофилин, има повишаване на концентрацията на теофилин в кръвната плазма и увеличаване на риска от странични ефекти. Теофилинът от своя страна води до намаляване на концентрацията на зафирлукаст с 30%. Zileuton инхибира изоензима CYP3A4 и може да повиши концентрацията на лекарства, метаболизирани от този изоензим.

Флуорохинолоните удължават T1/2 на теофилин: ципрофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин > спарфлоксацин. На този фон концентрацията на теофилин в кръвта може да се увеличи 4 пъти с всички произтичащи от това последствия.

Парентералният изопреналин повишава системния клирънс на теофилин, което от своя страна повишава общия клирънс на литиевите препарати. С комбинацията от теофилин и пиридоксин съдържанието на последния в кръвта намалява.

Теофилинът потенцира действието на диуретиците (увеличава гломерулната филтрация и намалява тубулната реабсорбция на Na +), потенцира бронходилататорния ефект на β-агонистите. Ефедринът повишава токсичността на теофилина.

НЕСЕЛЕКТИВНИ БЛОКЕРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА IV

Специфичните инхибитори на фосфодиестераза тип IV (PDE-4) повишават вътреклетъчната концентрация на cAMP, предизвикват релаксация на гладката мускулатура на бронхите, блокират PDE-4 върху възпалителните клетки и по този начин имат противовъзпалителен ефект и вазодилатация.

Понастоящем са идентифицирани четири PDE-4 изоензима: PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C и PDE-4D. Проучванията показват, че блокадата на PDE-4B е отговорна за противовъзпалителните ефекти, а блокадата на PDE-4D причинява гадене, което е едно от трите проявления на нежеланите ефекти на PDE-4 (гадене, диария и коремна болка). Показано е наличието на разлики в селективността на блокадата на PDE изоензимите: циломиластът има 10 пъти по-висока селективност за блокадата на PDE-4D, следователно рофлумиласт се понася по-добре от циломиласт (Таблици 16-6). Предимството на лекарствата е възможността за перорално приложение.

Таблица 16-6.Сравнителна ефикасност на PDE-4 инхибиторите

Фармакокинетика

PDE-4 инхибиторите се абсорбират бързо от червата, с бионаличност от 79% след перорално приложение на рофлумиласт 500 µg. След интравенозно приложение на 150 μg рофлумиласт се установява бързото му разпределение и удължено елиминиране от крайната камера (T 1/2 около 15 часа). Следователно обемът на разпределение на лекарството е голям - 2,94 l / kg, а средните стойности на клирънса са 0,14 l / (kgxh). Roflumilast има линейна фармакокинетика при дози от 250-1000 mcg. Има висока връзка с плазмените протеини, равна на 98,9%, а активният му метаболит е малко по-нисък - 96,6%. Лекарството се метаболизира в черния дроб с участието на цитохром Р-450, неговите изоензими CYP1A2, CYP3A4 / 5; основният метаболит е N-оксид. Рофлумиласт има фармакологична активност: неговото концентрационно плато се открива след 4 часа след интравенозно приложение, достига максимум до 8 часа и след това бавно намалява от T 1 / 2 = 25 ч. Бяха разкрити полови различия във фармакокинетичните параметри на PDE-4. Например, жените имат по-нисък клирънс на рофлумиласт и неговия метаболит, AUC е с 19% по-висока от тази на мъжете. Екскрецията на рофлумиласт и неговия N-оксид става през бъбреците (70% в урината и до 20% във фекалиите), а в урината съединенията се определят в по-малко от 0,1% от случаите, тъй като и двете са максимално метаболизирани в черния дроб.

В експерименти инвитроУстановено е взаимодействието на тези лекарства с чернодробните ензими от семейството на цитохром Р-450, които участват в метаболизма на повечето лекарства, използвани в практическата медицина. Потенциалът за лекарствени взаимодействия с различни лекарства, използвани при пациенти с ХОББ или астма, също е определен в група здрави индивиди. Няма статистически или клинично значими взаимодействия на рофлумиласт с лекарства като салбутамол, будезонид, формотерол, мидазолам (субстрат на CYP3A4), теофилин (субстрат на CYP1A2), дигоксин (субстрат на P-гликопротеин), монтелукаст, варфарин (субстрат на CYP2A6 и CYP2C9), маал вол.

16.4. АЛГОРИТЪМ ЗА ИЗБОР НА БРОНХОР ДИЛАТИВНИ ЛЕКАРСТВА

За спиране на редки пристъпи на бронхоспазъм от всякакъв произход обикновено се предписват инхалации на краткодействащи β-агонисти.

За облекчаване и предотвратяване на пристъпи на бронхоспазъм се използват комбинирани бронходилататори.

галати, например ипратропиум бромид + фенотерол (беродуал 50 mcg + атровент 20 mcg в една доза аерозол), фенотерол + кромоглицинова киселина (ditek, berotek 50 mcg + intal 20 mcg в една доза аерозол). Бронходилататорният ефект на berodual след еднократна инхалация започва след 15 минути, достига максимум след 1-2 часа и продължава 6 часа (дитека - до 5-

С увеличаване на гърчовете (1-2 на седмица) или появата на нощни пристъпи на задушаване, дори редки (1-2 пъти месечно), се предписват дългодействащи β2-адренергични стимуланти или удължени теофилинови препарати. В бъдеще краткодействащите β 2 -адренергични стимуланти се използват само за спиране на астматични пристъпи с всякаква тежест на бронхиална астма и β 2 - адреностимуланти с продължително действие и теофилинови препарати (под формата на монотерапия и по-често в комбинация, например с инхалаторни глюкокортикоиди, кромоглицинова киселина) - за превантивно лечение.

За облекчаване на тежки пристъпи на бронхиална астма и астматичен статус чрез пулверизатори се използват β2-агонисти (салбутамол, фенотерол), ипратропиум бромид + фенотерол.

Интравенозното приложение на аминофилин може да се използва за облекчаване на тежки и продължителни астматични пристъпи (статус на астма).

М-холиноблокатор или неговата комбинация с β 2 -агонист (например ипратропиум бромид + фенотерол) под формата на инхалации от дозиращ патрон или разтвор през пулверизатор по-често се използва за хронична обструктивна белодробна болест. При това заболяване е възможно също да се използват дългодействащи β2-адренергични стимуланти и теофилинови препарати.

16.5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НА БРОНХОЛИТНИ ЛЕКАРСТВА

Значението на фармакодинамичното взаимодействие междуβ2дългодействащи адреностимуланти и инхалаторни глюкокортикостероиди

Сравнително наскоро в медицинската практика се появиха комбинирани лекарства за инхалационно приложение, съдържащи кортикостероиди и β2-агонисти с продължително действие. Въпреки краткия период, те успяват да заемат централно място във фармакотерапията на БА и са сред най-перспективните лекарства и за оптимизиране на лечението на пациенти с ХОББ.

Мета-анализ на редица проучвания показва, че при пациенти с недостатъчен контрол на симптомите добавянето на салметерол към терапия както с ниски, така и с високи дози кортикостероиди води до по-голямо повишаване на белодробната функция и намаляване на тежестта на симптомите, отколкото двукратно увеличаване на дозата на кортикостероидите. Подобни данни са получени при употребата на формотерол, което позволява да се намали дозата на инхалаторните кортикостероиди с повече от 60%. Използването на комбинирани лекарства има и други предимства. Когато се предписват GCS и β2-агонисти под формата на една инхалация от един инхалатор, лекарствата са по-ефективни, отколкото когато се прилагат отделно, тъй като и двете лекарства навлизат в едни и същи области на бронхиалната лигавица, поради което могат да взаимодействат по-добре помежду си . При отделно предписване на GCS и β 2-адренергични стимуланти областите, в които се извършва абсорбцията на лекарствата, не винаги съвпадат. В допълнение, комбинираните лекарства осигуряват по-добро придържане на пациентите към лечението и употребата им е по-евтина от употребата на две лекарства поотделно.

В сравнение с β2-адренергичните стимуланти, кортикостероидите имат значително по-голяма противовъзпалителна активност, но не влияят директно на бронхиалния тонус. От друга страна, кортикостероидите повишават не само чувствителността, но и броя на β2-адренергичните рецептори в бронхите, като по този начин засилват бронходилататорния ефект на ендогенните катехоламини и β2-адренергичните стимуланти. Употребата на кортикостероиди предотвратява развитието на десенсибилизация и "регулация надолу" (интернализиране и разрушаване) на β2-рецепторите, които се появяват при многократна употреба на β2-адренергични стимуланти. Противовъзпалителните ефекти на β2-агонистите в сравнение с действието на GCS трябва да се считат за незначителни. Въпреки това, употребата на тези лекарства при бронхообструктивен синдром води до значително по-бързо подобряване на бронхиалната проходимост поради директен ефект върху мускулния слой на бронхите. Подобряването на спирометрията се отбелязва в рамките на няколко минути (1-5 минути) след назначаването на β2-адренергични стимуланти (с изключение на салметерол, чийто ефект настъпва бавно - 30 минути след вдишване, поради което не се използва като средство за спасителна медицина или се използва при необходимост), докато положителният ефект на GCS се наблюдава само в края на първия ден от лечението. Ефектите на дългодействащите β2-агонисти и кортикостероидите при пациенти с бронхообструктивни заболявания се допълват взаимно. Комбинираните лекарства в сравнение с инхалаторните кортикостероиди имат по-бързо начало на действие и по-изразен бронходилататорен ефект. В сравнение с β2-адренергичните стимуланти, тези

HP се отличава с много по-изразен противовъзпалителен ефект. В допълнение, употребата на комбинирани лекарства увеличава броя и чувствителността на β2-адренергичните рецептори.

Показания за употребата на комбинирани инхалаторни лекарства, съдържащи β2-агонисти и кортикостероиди, са бронхиална астма и ХОББ. Характеристиките на употребата на комбинирани лекарства зависят от свойствата на β2-адренергичните стимуланти, включени в техния състав.

При бронхиална астма комбинираната терапия може значително да подобри белодробната функция, да намали броя на нощните симптоми, да намали нуждата от краткодействащи β2-агонисти и броя на екзацербациите. Тези данни ни позволяват да препоръчаме комбинирана терапия за всички пациенти с персистираща БА, варираща от лека до тежка персистираща БА.

Лекарствата, съдържащи салметерол, трябва да се използват само като основна терапия (1 или 2 дози на ден). Ако по време на лечението е необходимо да се увеличи дозата на GCS, на пациента трябва да се предпише лекарство, което съдържа голяма доза GCS. Не е необходимо да се увеличава дозата на GCS поради по-често (повече от 2 пъти на ден) приложение на лекарства поради възможния риск от предозиране на салметерол.

Препаратите, съдържащи формотерол, могат да се използват като лекарства за основна терапия и (ако е необходимо) за облекчаване на симптомите на астма (поради бързото начало на бронходилататорния ефект, последният също е дозозависим). Следователно, за разлика от лекарствата, съдържащи салметерол, комбинираните препарати на ICS и формотерол могат да се предписват по-често 2 пъти на ден, докато увеличаването на дозата на глюкокортикостероидите ще бъде придружено от увеличаване на дозата и формотерола, което подобрява както противовъзпалителното, така и бронходилататорното действие ефекти на това лекарство.

Употребата на комбинация от кортикостероиди и дългодействащи β2-агонисти е показана при някои пациенти с ХОББ, които отговарят на пробен курс на перорални кортикостероиди с подобрение на тяхното състояние.

Няма специфични противопоказания за употребата на комбинирани лекарства. В някои случаи противопоказание за назначаването на комбинирани лекарства е индивидуалната непоносимост към веществата, които съставляват техния състав. Страничните ефекти съответстват на тези на компонентите, включени в състава.

Взаимодействиеβ 2-адренергични стимуланти и m-антихолинергици

Взаимодействието между β2-адренергични стимуланти и m-антихолинергици е друг пример за фармакодинамично взаимодействие,

което има положително клинично значение и е в основата на рационална комбинация от лекарства, използвани за лечение на тежки екзацербации на БА и като линейка при пациенти с ХОББ. У нас се предлага едно комбинирано лекарство, съдържащо β 2 - бърз и краткодействащ адреностимулатор фенотерол и m-антихолинергик ипратропиев бромид.

Мета-анализ на редица клинични проучвания при пациенти с екзацербация на астма показа, че назначаването на ипратропиум бромид в комбинация с краткодействащи β2-агонисти има положителен ефект върху белодробната функция и значително намалява риска от хоспитализация на пациента . Въпреки че антихолинергиците нямат предимства при контролиране на симптомите на заболяването при дългосрочно лечение на бронхиална астма, има признаци, че те не развиват толерантност при продължително приложение, за период от повече от 3 месеца, докато може да се появи доста бързо до краткодействащи β2-агонисти. Този факт обаче не е важен в клиниката, тъй като пациентите не ги приемат изолирано, а в задължителна комбинация с GCS. Комбинацията от β2-агонисти с ипратропиев бромид осигурява бързо начало и по-дълъг бронходилататорен ефект от всяко от лекарствата самостоятелно, намалява риска от хоспитализация по време на екзацербации на бронхиална астма и също така има предимства пред назначаването на други бронходилататори, като напр. теофилин.

Показания за назначаване на комбинирани инхалаторни лекарства, съдържащи β 2 -агонисти и m-антихолинергици, са бронхиална астма и ХОББ, особено по време на техните обостряния, ако е необходимо, използването на небулизаторна терапия с бронходилататори

с ХОББ.

Нежеланите реакции, произтичащи от назначаването на комбинирани лекарства, както и противопоказанията за тяхната употреба, не се различават от съответните характеристики на техните съставни компоненти. Комбинирани инхалаторни лекарства, съдържащи краткодействащи β2-агонисти и m-антихолинергици, не се препоръчват в комбинация с β-блокери поради взаимното отслабване на ефектите.

Взаимодействиеβ2- адреностимуланти и стабилизатори на мембраните на мастоцитите

Известно е, че вдишването на производни на кромоглицинова киселина, използвани за основна (противовъзпалителна) терапия при пациенти с бронхиална астма, често провокира кашлица и рефлекторен бронхоспазъм. Този страничен ефект е свързан с

ник дразнене на дихателните пътища при пациенти с тежка хиперреактивност. За да се предотврати това при такива пациенти, непосредствено преди инхалация на динатриев кромогликат или недокромил натрий се препоръчва използването на инхалаторен β2-агонист. В тази връзка са създадени няколко комбинирани инхалаторни лекарства, съдържащи различни варианти на β2-агонисти и стабилизатори на мембраните на мастоцитите: динатриев кромогликат + фенотерол, динатриев кромогликат + салбутамол, динатриев кромогликат + изопреналин. В допълнение към факта, че предотвратяват рефлекторна кашлица и бронхоспазъм, комбинираните лекарства са по-ефективни от всеки от компонентите поотделно и могат да се използват не само за профилактика, но и за облекчаване на астматични пристъпи. Назначаването на тези комбинирани лекарства в сравнение с отделното използване на техните компоненти има предимства поради по-голямо удобство, икономически ползи и придържане на пациентите към лечението.

16.6. КОНТРОЛ ВЪРХУ ЕФЕКТИВНОСТТА И БЕЗОПАСНОСТТА НА ИЗПОЛЗВАНЕТО НА БРОНХОР ДИЛАТИВНИ ЛЕКАРСТВА

1. Оценка на динамиката на клиничното състояние: облекчаване на астматичен пристъп, начало и продължителност на подобрение на функцията на външното дишане, отделяне на храчки, намаляване на задуха; данни от физикален преглед на пациенти и белодробни функционални тестове след еднократна и продължителна употреба на лекарства.

2. Корекция на режима на дозиране на теофилин в зависимост от концентрацията му в кръвния серум. За дългосрочно ефективно и безопасно лечение лекарството се предписва в дневна доза, необходима за създаване на равновесна концентрация в диапазона от 5-15 mcg / ml.

3. За правилния избор на бронходилататор и оценка на неговата ефективност се провежда фармакологичен тест с β2 адреностимулант (за определяне на естеството и степента на обратимост на обструкцията на дихателните пътища). Най-простият и най-достъпен метод е да се оцени промяната във фиксирания експираторен обем за 1 s (FEV 1) преди и след еднократно вдишване на β 2 адреностимулатор.

Увеличаването на FEV1 с повече от 12% показва положителен бронходилататорен ефект на лекарството и наличието на обратим компонент (спазъм на гладката мускулатура на бронхите) на бронхиална обструкция.

Увеличаването на FEV 1 с 20% или повече е показател за пълната обратимост на бронхиалната обструкция.

Прекомерното увеличение на FEV1 (с 30% или повече) показва изразена бронхиална хиперреактивност и необходимостта от предписване на лекарства с противовъзпалителен механизъм на действие (инхалаторни глюкокортикоиди, кромоглицинова киселина, недокромил) или увеличаване на дозата на инхалаторните глюкокортикоиди.

Промяната на FEV 1 с по-малко от 12% е индикатор за необратимостта на обструкцията, причината за която може да бъде подуване на бронхиалната лигавица, наличие на вискозни храчки в лумена на бронхиалното дърво или наличие на деструктивни промени в бронхопулмоналната система. В този случай също е необходимо да се промени тактиката на терапията и да се предпишат противовъзпалителни (по-често инхалаторни глюкокортикоиди), муколитични средства.

4. За по-подробна оценка на ефективността на бронходилататорите се използва телесна плетизмография (обща телесна плетизмография, т.е. измерване и записване на промените в обема на част от орган, орган или цялото тяло), което позволява допълнителна оценка на вентилацията функция на белите дробове.

5. При продължително лечение с бронходилататори е необходимо също така динамично да се наблюдава функцията на външното дишане (EF), като се използват белодробни функционални тестове с фармакологичен тест за всеки β2-агонист или m-антихолинергичен блокер.

Увеличаването на FEV 1, което се доближава до правилното FEV 1, и намаляването на обратимостта на обструкцията (според увеличението на FEV 1) показват положителен ефект от лечението.

При обратната динамика на FEV1 или липсата на отговор на лекарствен тест с β2-агонист (необратимост на обструкцията) е необходимо да се преразгледа тактиката на лечението (като правило те решават за назначаването или увеличаването в дозата на инхалаторен глюкокортикоид, кромоглицинова киселина, недокромил, дългодействащ β2-агонист или теофилин).

Оценката на ефективността на m-антихолинергиците при пациенти с хроничен обструктивен бронхит е трудна, тъй като те често разкриват необратимостта на обструкцията на дихателните пътища при ниски стойности на FEV1. Поради това е необходимо дългосрочно (продължително) лечение на пациенти с m-антихолинергици с динамичен контрол върху стойността на FEV 1 и фармакологичен тест с β 2 адреностимулатор. Подобрен

Намаляването на клиничния курс, появата на обратимост на обструкцията и липсата на тенденция към прогресивно намаляване на FEV 1 (не повече от 40 ml годишно) показват положителен ефект на лекарствата. Същото се отнася и за продължителна употреба на теофилинови препарати или дългодействащи β2-агонисти.