Để trích dẫn: Dutov V.V. Lựa chọn thuốc ức chế phosphodiesterase loại 5 để điều trị rối loạn cương dương trong thực hành tiết niệu // BC. 2014. Số 17. S. 1280

“Ôi, bao nhiêu sai lầm khó khăn mà tinh thần giác ngộ chuẩn bị cho chúng ta,
Và kinh nghiệm, con trai của những sai lầm khó khăn,
Và thiên tài, người bạn nghịch lý,
Và trường hợp, nhà phát minh thần ... "
BẰNG. Pushkin

Bạn có nhớ mà không có một nụ cười
Những năm hạnh phúc của tôi
Khi tất cả các thành viên đều linh hoạt,
Ngoại trừ một.
Than ôi, những năm tháng đã qua
Và đã lâu lắm rồi
Tất cả các thành viên của tôi cứng lại
Ngoại trừ một"
BẰNG. Pushkin

Giới thiệu

Rối loạn cương dương (ED) không đe dọa đến tính mạng của nam giới, nhưng là một vấn đề nghiêm trọng về thể chất và tâm lý đối với anh ta. LÀ. Gorky viết: “Một người trải qua động đất, dịch bệnh, sự khủng khiếp của bệnh tật và đủ thứ dằn vặt về tâm hồn, nhưng bi kịch đau đớn nhất đối với anh ta luôn là, đang và sẽ là bi kịch trong phòng ngủ.”

Thuật ngữ "rối loạn chức năng tình dục" bao gồm rối loạn cương dương và/hoặc rối loạn xuất tinh - ejaculatory Dynamite (EID). ED, theo định nghĩa của Hiệp hội Tiết niệu Châu Âu (Hướng dẫn EAU), có nghĩa là "không có khả năng đạt được và duy trì sự cương cứng". ED ảnh hưởng đến trạng thái thể chất và tâm lý của một người đàn ông và làm suy giảm đáng kể chất lượng cuộc sống của chính bệnh nhân và làm xấu đi bầu không khí tâm lý trong gia đình. Hoạt động tình dục của một người đàn ông giảm dần theo tuổi tác, trong khi các vấn đề tình dục tăng lên. Khi cơ thể già đi ở nam giới, cũng có sự gia tăng số lượng các trường hợp tăng huyết áp động mạch, đái tháo đường, tăng lipid máu (xơ vữa động mạch), thường kết hợp với rối loạn tình dục. Các nghiên cứu dịch tễ học đã xác nhận rằng 5 đến 20% nam giới bị ED trung bình hoặc nặng. Sự khác biệt trong ước tính này có thể được giải thích là do sự khác biệt trong phương pháp tiến hành nghiên cứu dân số, cũng như độ tuổi của các đối tượng và tình trạng kinh tế xã hội của họ. Sau 21 tuổi, cứ 10 người đàn ông thì có 10 người đàn ông bị rối loạn cương dương và sau 60 năm, cứ 3 người đàn ông thì không còn khả năng thực hiện quan hệ tình dục. Từ 75 đến 85% bệnh nhân ED không tìm cách điều trị. Đến năm 2020-2025, theo dự báo của WHO, số lượng nam giới lớn tuổi sẽ tăng lên (Hình 1) và số người mắc RLCD sẽ vượt quá 300 triệu người.

Hơn một nửa đàn ông trong độ tuổi từ 40 đến 70 bị rối loạn chức năng tình dục ở một mức độ nào đó. Đồng thời, ED trung bình hoặc nặng được ghi nhận ở 19-52% (trung bình là 34,8%) nam giới. Đồng thời, nhiều nam giới (từ 31,5 đến 44,0%) vẫn còn hoạt động tình dục ở độ tuổi 70 và 80. Tình huống này nên được tính đến khi lựa chọn một chiến lược điều trị cụ thể.

Lão hóa có liên quan đến những thay đổi sâu sắc về cấu trúc và chức năng ở đường tiết niệu dưới (Hình 2), cuối cùng có thể dẫn đến các triệu chứng rối loạn chức năng đường tiết niệu dưới (LUTS). Ở nam giới trên 50 tuổi, LUTS, theo bảng câu hỏi I-PSS (điểm triệu chứng tuyến tiền liệt quốc tế) (Hình 3), được phát hiện trong 20-50% trường hợp. Cứ sau 10 năm, mức tăng LUTS ở nam giới sau 20 năm là 7,3%. Tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (BPH) được tìm thấy ở hơn 30% nam giới ở độ tuổi 60 và 43% ở độ tuổi 70. Các biểu hiện lâm sàng của BPH trở nên phổ biến hơn theo tuổi tác. Chúng được phát hiện ở dưới 10% nam giới ở độ tuổi 40, khoảng 13% nam giới ở độ tuổi 50, 34% ở nam giới ở độ tuổi 60 và 38% ở nam giới trên 70 tuổi. Ở các nước phương Tây, tỷ lệ hiện nhiễm rầy nâu sẽ tăng lên do dân số già đi. Năm 2000, 6,5 triệu nam giới được điều trị bệnh BPH ở Mỹ: con số này có thể tăng lên 10,3 triệu vào năm 2020. Hiện tại, không có phương pháp quản lý bệnh nhân mắc BPH nào hiện có (Bảng 1) loại trừ sự phát triển của ED và EID. Đồng thời, phương pháp cắt bỏ tuyến tiền liệt qua niệu đạo (TURP) được chấp nhận trong thực hành tiết niệu là "tiêu chuẩn vàng" cũng không dẫn đến các biến chứng như vậy, ngay cả trong tay của một bác sĩ phẫu thuật rất có kinh nghiệm (Hình 4, 5) . Một tình huống khác đáng được chú ý - thập kỷ qua được đánh dấu bằng một bước đột phá lớn trong điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Các phương pháp cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt để được giới thiệu cũng liên quan đến nhu cầu phòng ngừa và phục hồi sau phẫu thuật ED.

Liệu pháp lý tưởng cho ED bao gồm các thông số sau:

• sự đơn giản;
• hiệu quả cao;
• không xâm lấn;
• không đau;
• hiếm gặp và mức độ nghiêm trọng thấp của tác dụng phụ.

Bệnh nhân điều trị hàng ngày bao gồm bệnh nhân trung niên và cao tuổi bị ED nhẹ đến trung bình muốn cải thiện chất lượng đời sống tình dục của họ.

Liệu pháp đầu tay:

• thuốc ức chế phosphodiesterase týp 5 (PDE-5) (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
• apomorphine (hiệu quả 28,5-55%, được phê duyệt ở một số quốc gia, ngoại trừ Hoa Kỳ);
• các chế phẩm uống khác: yohimbine hydrochloride và trazadone (hiệu quả tương đương với giả dược ở bệnh nhân ED hữu cơ), delekvamin, L-arginine, nhân sâm, limaprost, phentolamine (đặc tính gây ung thư ở động vật). Hiệu quả và độ an toàn của các loại thuốc này chưa được chứng minh, chúng chưa tìm thấy ứng dụng của chúng trong thực hành lâm sàng;
• thuốc bôi: nitroglycerin 2%, gel papaverine 15-20%;
• liệu pháp chân không (trong trường hợp chống chỉ định dùng thuốc).

Liệu pháp bậc hai (nếu liệu pháp bậc một không thành công):

• các chế phẩm dùng trong thể hang hoặc qua niệu đạo: alprostadil, papaverine.

Dòng trị liệu thứ ba (đối với ED nặng, khi thuốc thứ nhất và thứ hai không hiệu quả:

• phalloprosthesis.

Hiện nay, nhiều chất ức chế PDE-5 được sử dụng trong thực hành lâm sàng: sildenafil, vardenafil, tadalafil, udenafil, avanafil. Các loại thuốc khác nhau về đặc tính dược động học, nhưng hiệu quả lâm sàng và độ an toàn của chúng là tương đương nhau.

Việc lựa chọn thuốc ức chế PDE-5 để điều trị bệnh nhân ED được giải thích bởi các trường hợp sau:

• nó là một phương pháp điều trị đầu tiên được điều chỉnh;
• đã được sử dụng trong thực hành lâm sàng hơn 30 năm (từ những năm 1980);
• hiệu quả của chúng được chứng minh bằng nhiều nghiên cứu lâm sàng từ quan điểm của y học dựa trên bằng chứng;
• thuận tiện khi dùng thuốc;
• hồ sơ an toàn của họ được biết đến và chứng minh.

Chống chỉ định sử dụng thuốc ức chế PDE-5:

• quá mẫn cảm với thuốc hoặc bất kỳ chất nào là một phần của nó;
• dùng thuốc có chứa nitrat hữu cơ;
• tuổi đến 18 tuổi;
• sự hiện diện của các chống chỉ định đối với hoạt động tình dục ở những bệnh nhân mắc các bệnh về hệ tim mạch, chẳng hạn như nhồi máu cơ tim trong vòng 90 ngày qua, đau thắt ngực không ổn định, xuất hiện cơn đau thắt ngực khi giao hợp, suy tim mạn tính độ II-IV theo NYHA phân loại, rối loạn nhịp tim không kiểm soát được, hạ huyết áp động mạch (HA<90/50 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 мес.;
• mất thị lực do bệnh thần kinh thiếu máu cục bộ phía trước không do động mạch của dây thần kinh thị giác (bất kể mối liên hệ với việc sử dụng thuốc ức chế PDE-5);
• sử dụng đồng thời doxazosin, cũng như các loại thuốc điều trị ED;
• sử dụng thường xuyên (hơn 2 lần / tuần) ở bệnh nhân suy thận mãn tính (độ thanh thải creatinin<30 мл/мин);
• thiếu lactase, không dung nạp lactose, kém hấp thu glucose-galactose.

Trong những năm gần đây, một khái niệm mới trong điều trị ED đã xuất hiện. Thuốc ức chế PDE-5 đường uống đã được sử dụng thành công để điều trị ED, nhưng không giải quyết hoàn toàn sự khó chịu về tâm lý liên quan đến ED. Một trong những khó khăn khi sử dụng các loại thuốc này là thiếu ý tưởng rõ ràng về thời gian có thể có hoạt động tình dục. Phác đồ một lần mỗi ngày có thể là một lựa chọn thay thế cho những bệnh nhân thích quan hệ tình dục tự phát hơn là theo kế hoạch, hoặc cho những người mong đợi một chế độ hoạt động tình dục khá căng thẳng.

Yếu tố quyết định hiệu quả điều trị RLCD

Bệnh nhân định nghĩa sự thành công của liệu pháp ED là chữa bệnh, niềm vui, sự hài lòng của đối tác, phục hồi chức năng sinh sản và sự tự nhiên. Lập kế hoạch cho hoạt động tình dục do phải uống thuốc gây bất tiện cho một số bệnh nhân và bạn tình của họ. Dùng thuốc ED hàng ngày có thể là lựa chọn duy nhất cho những bệnh nhân đã sẵn sàng cho hoạt động tình dục vào thời điểm họ chọn. Thời gian tác dụng tối ưu của thuốc ức chế PDE-5 vẫn là "terra incognita": 97% nam giới bắt đầu quan hệ tình dục không quá 4 giờ sau khi dùng thuốc.

Các động cơ chính không phù hợp với bệnh nhân khi dùng PDE-5 bao gồm sự phụ thuộc của hoạt động tình dục của một người đàn ông vào việc dùng thuốc, thực tế là đối tác có thể không thích rằng tình dục của cô ấy cần dùng thuốc, cũng như một đòn nhạy cảm đối với người đàn ông. kiêu hãnh. Khi được hỏi đặc tính nào của thuốc điều trị rối loạn cương dương là quan trọng nhất, 94% bệnh nhân lưu ý rằng việc đảm bảo độ cứng cương cứng quan trọng hơn thời gian dùng thuốc. Mức độ cương cứng là một yếu tố phức tạp quyết định hiệu quả của điều trị ED.

Thuốc ức chế PDE-5 đã được chứng minh là có hiệu quả và an toàn khi được sử dụng theo yêu cầu để điều trị ED. Việc sử dụng thuốc theo yêu cầu có thể ngăn chặn sự tự phát tình dục và phần nào là gánh nặng cho bệnh nhân và bạn tình của họ.

Một mô hình sử dụng ma túy đã được phát triển để loại bỏ nhu cầu điều chỉnh hoạt động tình dục vào thời điểm sử dụng ma túy và tập trung vào nhu cầu cá nhân và hoạt động tình dục tự phát. Tadalafil phù hợp để sử dụng theo phác đồ 1 p./ngày để điều trị ED, được đảm bảo bởi thời gian bán hủy dài của thuốc là 17,5 giờ.

Ở dạng tổng quát, các điều kiện tiên quyết để sử dụng tadalafil trong ED có thể được chỉ định như sau:

• nồng độ ổn định đạt được vào ngày thứ 5 khi sử dụng 1 r./ngày;
• thời gian bán thải: ~17,5 h;
• tích lũy (gấp 1,6 lần) tương quan với thời gian bán hủy;
• sự gắn kết của thuốc với protein huyết tương là 94%;
• lượng thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc;
• suy thận và suy gan (nhẹ / trung bình) không bắt buộc phải hạn chế dùng thuốc.

Kết quả của các nghiên cứu về dược động học của tadalafil khi dùng 1 r./ngày cho thấy thời gian bán hủy trung bình của thuốc là 17,5 giờ.Nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 5 ngày sau khi dùng thuốc theo chương trình 1 r./ngày. Khoảng thời gian tác dụng hiệu quả của thuốc kéo dài như vậy cho phép nam giới bị ED và bạn tình của họ không bị ràng buộc hoạt động tình dục vào thời điểm dùng thuốc. Trong 49% trường hợp, tadalafil (Cialis®) 5 mg có hiệu quả từ ngày sử dụng thứ 2. Nếu bệnh nhân cần tác dụng của thuốc ngay lập tức, anh ta có thể dùng thuốc với liều 20 mg và từ ngày hôm sau bắt đầu dùng Cialis® 5 mg. Thời gian dùng liều 5 mg không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

Một đánh giá so sánh về hiệu quả của việc dùng thuốc Cialis® 5 mg "theo yêu cầu" và 10 mg mỗi ngày đã được thực hiện so với giả dược. Thời gian điều trị là 12 tuần. Đồng thời, có sự cải thiện đáng kể về chất lượng cương cứng theo SEP2 (sự thâm nhập) và SEP3 (giao hợp thành công); cải thiện đáng kể trong Chỉ số quốc tế về chức năng cương dương (IIEF). Hồ sơ tác dụng phụ của Cialis® 5 mg và Cialis® 20 mg là có thể so sánh được. Cialis® 5 mg cải thiện đáng kể không chỉ chức năng cương dương mà còn cả chất lượng đời sống tình dục của các cặp đôi. Một điểm rất quan trọng là trong quá trình điều trị bằng Cialis® 5 mg, hơn 50% nam giới đã trở lại cuộc sống bình thường mà không bị rối loạn cương dương.

Với thực tế là ED thường là yếu tố dự báo rối loạn chức năng nội mô hệ thống ở người cao tuổi và nam giới cao tuổi, khả năng và thời điểm sử dụng kết hợp nitrat có tầm quan trọng rất lớn. Sildenafil và vardenafil có cùng thời gian so sánh (24 giờ) và tối thiểu so với các chất ức chế PDE-5 khác (lên đến 48 giờ) về lượng nitrat (Bảng 2).

Đàn ông liên tục chọn các chất ức chế PDE-5 khác nhau, thường được hướng dẫn bởi sở thích cá nhân (Hình 6).

kết luận

• Cialis® 5 mg mỗi ngày có hiệu quả và dung nạp tốt.
• Hiệu quả của việc sử dụng trong 3 tháng hoặc 2 năm theo đánh giá của IIEF là tương đương về mặt số lượng và độ an toàn tương quan với các kết quả phân tích trước đó về việc sử dụng thuốc "theo yêu cầu".
• Hiệu quả bắt đầu được ghi nhận trong những ngày đầu tiên (thứ 2-3) kể từ khi bắt đầu điều trị.
• Tính bền vững của hiệu quả lâm sàng của liệu pháp (so với nền tảng của 12 tuần điều trị sau khi bắt đầu thành công) với Cialis® 5 mg để sử dụng hàng ngày cho phép nhiều nam giới quan hệ tình dục thành công hơn so với nền tảng của giả dược (85,9% so với 70,2 %; P<0,001) .
• So với giả dược, điều trị bằng Cialis® 5 mg mỗi ngày đi kèm với sự cải thiện về khía cạnh tâm lý ở cả bệnh nhân bị ED và bạn tình của họ.
• Liệu pháp dài hạn với Cialis® 5 mg mỗi ngày là một giải pháp thay thế khả thi cho Cialis® 20 mg "theo yêu cầu" dành cho nam giới bị rối loạn cương dương.
• Đối với những bệnh nhân có hoạt động tình dục thường xuyên (hơn 2 rúp / tuần), tần suất dùng được khuyến nghị là hàng ngày, 1 chà / ngày, 5 mg, cùng một lúc, bất kể lượng thức ăn ăn vào.
• Liều hàng ngày có thể giảm xuống 2,5 mg tùy thuộc vào độ nhạy cảm của từng cá nhân.

Để kết luận, thật thích hợp khi trích dẫn tuyên bố sau: “... Thuốc ức chế PDE-5 là một loại thuốc đặc biệt. Chúng sẽ chữa khỏi bệnh cho nhiều người hơn bất kỳ loại thuốc nào trong quá khứ…” (P. Ellis).

Văn học

1. Hatzimouradis K. et al. Hướng dẫn về Rối loạn chức năng tình dục nam: Rối loạn cương dương và Xuất tinh sớm // Eur. Urol. 2010 Tập. 57. R. 804-814.
2. Feldman Y.A. et al. // J Urol.1994. tập 151. R. 54-61.
3. Moncada I. // Eur. Urol. 2003 Tập. 2. Số 10. R. 3-8.
4. Nhai K.K. et al. // Int J Impot Res. 2000 Tập. 12. R. 41-45.
5. Tham khảo Hướng dẫn AHCPR BPH 1994.
6. MMAS (Nghiên cứu lão hóa nam Massachusetts), 1994.
7. Montorsi F. và cộng sự. // Eur.Urol. 2003 Tập. 44. Số 3. R. 213-219.
8. MSAM-7 (Khảo sát đa quốc gia về Nam giới cao tuổi), 2003.
9. Roehrborn C.G., McConnell J.D. Tăng sản tuyến tiền liệt lành tính: nguyên nhân, sinh lý bệnh, dịch tễ học và lịch sử tự nhiên. Trong: Wein A.J. et al. (eds) Tiết niệu Campbell-Walsh, Elsevier Saunders, Philadelphia, tái bản lần thứ 9. 2007.
10. Roehrborn C.G. Các liệu pháp y tế hiện tại dành cho nam giới có triệu chứng đường tiết niệu dưới và u xơ tiền liệt tuyến: thành tựu và hạn chế // Rev. Urol. 2008 Tập. 10. R. 14-25.
11. Sagnier P.P. et al. // J.Urol. 1995 Tập. 153. R. 669-673.
12. Schatzl G. và cộng sự. // Eur.Urol. 2001 Tập. 40. R. 213-219.
13. Hanash K.A. // J Urol. 1997 Tập. 157. R. 2135-2138.
14. Wespe et al. // Eur.Urol. 2006 Tập. 49. R. 806-815.
15. Hatzimouratidis và cộng sự. // Eur.Urol. 2007 Tập. 51. R.75-88.
16. Goldstein và cộng sự. // N. Anh. J. Med. 1998. tập 338. R. 1397-1404.
17. Eardley tôi và cộng sự. // J. Giới tính. y tế. 2010 Tập. 7. R. 524-540.
18. Fisher W và cộng sự. // J. Giới tính. y tế. 2005 Tập. 2. R. 675-684.
19. Thợ lặn Hanson và cộng sự. // Hellstrom et al. J.Urol. 1998 Tập. 159(5). R. 1541-1547.
20. ED Follow Up Survey - Ngày 13 tháng 5 năm 2010 do Olitzky Whittle LLC tổ chức.
21. Dunn M và cộng sự. quốc tế J. Bất lực. độ phân giải 2007 Tập. 19. R. 119-123.
22. Claes H. và cộng sự. Đặc điểm và kỳ vọng của bệnh nhân rối loạn cương dương:
23. Kết quả của nghiên cứu SCORED // Int. J bất lực. độ phân giải 2008 Tập. 20. R. 418-424.
24. Hellstrom và cộng sự. // J Androl. 2002 Tập. 23. R. 763-771.
25. Carson và cộng sự. // B.J.U. quốc tế 2004 Tập. 93. R. 1276-1281.
26. Forgue S. et al. // Anh. Phòng khám J. dược phẩm. 2006 Tập. 61. R. 280-288.
27. Forgue S. et al. // Anh. J.Clin. dược phẩm. 2007 Tập. 63. R. 24-35.
28. Mulhall J.P. et al. Hành vi sử dụng thuốc ở bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế Phosphodiesterase Loại 5 cho ED // J Sex Med. 2005 Tập. 2. R. 848-855.
29. Hatzichristou D. et al. // Bệnh tiểu đường. y tế. 2008 Tập. 25(2). R.138-146.
30. Shabsigh R. và cộng sự. // Số nguyên J. Bất lực. độ phân giải 2010 Tập. 22(1). R. 1-8.

Bài viết sẽ nói về thuốc ức chế PDE-5. Được biết, do rối loạn cương dương, công việc của các cơ quan và hệ thống khác không bị xáo trộn, không gây hại đến sức khỏe và tính mạng của nam giới, nhưng chứng rối loạn tình dục như vậy rất khó nhận biết từ quan điểm tâm lý - tình cảm. . Một người đàn ông phải lo lắng về chất lượng cương cứng và hiệu lực trong gần như toàn bộ cuộc đời trưởng thành của mình, ngay cả khi không có lý do rõ ràng nào để lo lắng.

Hiện nay, có một số lượng lớn các biện pháp tự nhiên giúp ngăn ngừa rối loạn cương dương và thuốc kích thích cương cứng mạnh mẽ để điều trị rối loạn cương dương. Hiệu quả nhất là thuốc ức chế PDE-5, hoặc thuốc ức chế phosphodiesterase loại 5, giúp người đàn ông cương cứng 100%, bất kể nguyên nhân của chứng rối loạn và mức độ nghiêm trọng của nó.

Nguyên nhân của rối loạn cương dương là gì?

Nếu trước đây nguyên nhân chính của rối loạn cương dương được coi là các vấn đề tâm lý khác nhau, thì bây giờ quan điểm đã thay đổi. Hiện tại, người ta biết rằng vi phạm trong 80% trường hợp có nguồn gốc hữu cơ và xuất hiện như một biến chứng của các bệnh soma khác nhau.

Các nguyên nhân hữu cơ chính: suy sinh dục (tình trạng rối loạn nội tiết tố); bệnh lý mạch máu; bệnh thần kinh.

Tỷ lệ mắc bệnh lý về tim và mạch máu rất cao, hơn 50% phái mạnh mắc các bệnh như vậy bị rối loạn cương dương, nhưng không phải bệnh nhân nào cũng sử dụng thuốc ức chế PDE-5 - một loại "tiêu chuẩn vàng" trong điều trị. rối loạn chức năng tình dục. Tại sao nó như vậy? Thật không may, cho đến nay, bệnh nhân cực kỳ cảnh giác với những loại thuốc như vậy, mặc dù thực tế là hiệu quả của chúng đã được chứng minh.

Nguyên tắc điều trị chung

Trước khi chọn thuốc ức chế phosphodiesterase loại 5 để điều trị các rối loạn của hệ thống sinh sản, mỗi người đàn ông phải xác định các điều kiện tiên quyết về tinh thần và soma đối với các rối loạn đó. Các yếu tố sau có thể ảnh hưởng đến sự cương cứng:

• sự hiện diện trong cơ thể của các bệnh lý hệ thống đồng thời;
• việc sử dụng thuốc có tác dụng mạnh;
• lối sống (thói quen xấu, trò tiêu khiển thụ động, ăn quá nhiều);
• trầm cảm và căng thẳng thường xuyên.

Trợ giúp từ một chuyên gia

Nếu sau khi loại bỏ các điều kiện tiên quyết gây rối loạn chức năng như vậy mà tình trạng vi phạm không biến mất, trước tiên bạn có thể nhờ đến sự trợ giúp của nhà tình dục học hoặc nhà trị liệu tâm lý. Một phương pháp điều trị bảo thủ có thể là điều chỉnh chế độ dinh dưỡng, chơi thể thao, cai nghiện, giảm cân, loại bỏ các tình huống căng thẳng dẫn đến trầm cảm. Trong số những thứ khác, sự cương cứng có thể được phục hồi bằng cách điều trị căn bệnh tiềm ẩn, chẳng hạn như rối loạn nội tiết tố, tiểu đường, v.v.

Việc điều trị bao gồm những gì?

Điều trị y tế bao gồm:

• việc sử dụng viên ngậm dưới lưỡi và uống;
• tiêm thuốc vận mạch vào niệu đạo hoặc thể hang.

Việc sử dụng thuốc chẹn alpha-1 hoặc chất ức chế PDE5 ngay trước khi giao hợp cũng có thể giúp đạt được sự cương cứng ổn định.

hướng dẫn đặc biệt

Cần lưu ý rằng bạn chỉ có thể dùng các loại thuốc này sau khi tham khảo ý kiến ​​​​bác sĩ. Anh ta sẽ xác định liều lượng có thể chấp nhận được trong từng trường hợp, vì nếu sử dụng không hợp lý, thuốc có thể không hiệu quả hoặc gây ra tác dụng phụ.

Sự phù hợp của ứng dụng

Việc sử dụng các chất ức chế PDE-5 được khuyến khích, điều này được chứng minh bằng các sự kiện sau:

• những loại thuốc này đại diện cho phương pháp điều trị đầu tay phù hợp;
• việc sử dụng các quỹ đó tiếp tục trong hơn 30 năm;
• các thử nghiệm lâm sàng lặp đi lặp lại đã chứng minh hiệu quả của chúng;
• thuốc dễ sử dụng;
• trong thực tế, hàng triệu người đàn ông đã chứng minh sự an toàn của các khoản tiền đó.

Hướng dẫn sử dụng thuốc

Hiện nay, thuốc phổ biến nhất trong điều trị rối loạn cương dương là thuốc ức chế men phosphodiesterase týp 5, có dược động học quý, hiệu quả lâm sàng và tương đối vô hại.

Các công ty dược phẩm sản xuất một số lượng lớn các loại thuốc kích thích cương cứng. Thuốc ức chế PDE-5 bao gồm các loại thuốc sau.

Sildenafil. Nó cũng là một chất ức chế chọn lọc PDE5, lần đầu tiên được sản xuất vào năm 1996. Viên nén tròn gần như trắng hoặc trắng bao phim, hai mặt lồi, với một lõi gần như trắng hoặc trắng trên mặt cắt ngang.

Thành phần hoạt chất là sildenafil nitrat, trong một viên - 28,09 mg, tương ứng với 20 mg sildenafil. Thành phần phụ trợ: cellulose vi tinh thể, canxi hydro photphat khan, natri croscarmellose, magnesi stearat.

Vỏ phim chứa talc, hypromellose, titan dioxide, polyethylen glycol 4000 (macrogol 4000).

Nên uống thuốc một giờ trước khi quan hệ tình dục, liều lượng hàng ngày xấp xỉ từ 50 đến 100 mg. Tác dụng của thuốc kéo dài trong bốn giờ.

Thuốc ức chế phosphodiesterase loại 5 "Vardenafil". Nó là một chất ức chế chọn lọc cao mới và tiên tiến đã được chứng minh là có hiệu quả cao tương đương sinh học trong nhiều nghiên cứu lâm sàng (ở dạng monohydrochloride trihydrate).

Loại thuốc này được uống một lần một ngày trước khi thân mật ba mươi phút, tác dụng của nó kéo dài 4-5 giờ. Liều dùng hàng ngày là khoảng 10-20 mg vardenafil.

Thuốc "Tadalafil" là một loại thuốc ức chế chọn lọc đã được bán từ thời gian gần đây, nhưng nó có hiệu quả cao trong việc phục hồi chức năng cương dương. "Tadalafil" hiện được sản xuất dưới dạng viên nén, trong đó hoạt chất chứa 2,5; 5; 20 và 40 mg. Là một thành phần hoạt động tích cực, thuốc "Tadalafil" bao gồm một chất hóa học cùng tên. Ở dạng tá dược, chế phẩm chứa các thành phần sau: giproloza; đường sữa; natri croscarmellose; cellulose vi tinh thể; Chất Magiê Stearate; natri lauryl sulfat; titan dioxit; triacetin.

Nguyên tắc hoạt động và cấu trúc hơi khác so với Sildenafil, tính chọn lọc của nó thấp hơn so với tác nhân đầu tiên. Hiệu quả của thành phần của máy tính bảng kéo dài 36 giờ. Thuốc nên được uống với lượng 10-20 mg ngay trước khi thân mật. Ngoài ra, một phương thuốc như vậy được phép kết hợp với rượu và thức ăn, đây là một lợi thế không thể chối cãi cho bệnh nhân.

"Udenaf". Một chất ức chế chọn lọc có thể đảo ngược hiện đại giúp người đàn ông dễ dàng đạt được sự cương cứng. Viên nén nên được uống 30-90 phút trước khi có thể quan hệ tình dục và tác dụng của nó sẽ kéo dài trong 12 giờ. Điều rất quan trọng là phải tuân thủ tất cả các điều kiện được chỉ định trong hướng dẫn, vì các loại thuốc này có chống chỉ định và tác dụng phụ.

Avanafil. Đại diện tiếp theo của nhóm thuốc ức chế PDE-5, cũng thúc đẩy quá trình giãn mạch và cho phép máu lưu thông đến các cơ quan thân mật dễ dàng hơn, mang lại khả năng cương cứng 100%. Các viên thuốc có chứa avanafil như một thành phần hoạt chất. Thành phần của thuốc cũng bao gồm mannitol, hydroxypropylcellulose, canxi cacbonat, oxit sắt và magnesi stearat.

Không nên dùng thuốc nếu có phản ứng dị ứng với ít nhất một trong các thành phần được liệt kê ở trên. Hiệu quả điều trị của thuốc là 80%, viên thuốc phải được uống 15-20 phút trước khi quan hệ tình dục sắp tới. Hiệu quả của thuốc kéo dài trong sáu giờ, nó có thể được kết hợp với rượu và thức ăn. Trong trường hợp này, liều lượng trung bình là khoảng 100 mg mỗi ngày.

Những gì có thể đạt được?

Điều đáng chú ý là hầu hết các loại thuốc kích thích chức năng cương dương thuộc loại này đều cho phép mở rộng mạch máu, thư giãn cơ bắp và nhờ đó, việc đạt được sự cương cứng sẽ dễ dàng hơn nhiều.

Trước khi dùng các loại thuốc trên dưới dạng viên nén phục hồi chức năng cương dương, mỗi người đàn ông nên được tư vấn về liều lượng tối ưu của một chất ức chế cụ thể, vì quá liều có thể gây ra tác dụng phụ đáng kể.

Chống chỉ định dùng thuốc ức chế PDE-5

Được biết, các loại thuốc có thành phần tổng hợp trong mọi trường hợp đều có danh sách chống chỉ định rõ ràng và có thể gây ra một số tác dụng phụ. Điều tương tự cũng có thể nói về thuốc ức chế PDE-5, chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• người đó chưa đến tuổi thành niên;
• quá mẫn cảm với các thành phần;
• sử dụng song song các viên nén có chứa nitrat hữu cơ;
• vi phạm và bệnh lý về chức năng của tim và mạch máu, trong đó hoạt động tình dục gia tăng là không thể chấp nhận được;
• dùng "Doxazosin" và các loại thuốc khác để cương cứng;
• mất thị lực trong bệnh thần kinh thị giác do thiếu máu cục bộ phía trước;
• suy thận mãn tính và sử dụng các chất kích thích như vậy hơn hai lần một tuần;
• kém hấp thu, thiếu men lactase hoặc không dung nạp đường sữa;
• kém hấp thu glucose-galactose.

Phản ứng phụ

Các tác dụng không mong muốn điển hình nhất của việc sử dụng không hợp lý các chất ức chế phosphodiesterase týp 5 là nôn, buồn nôn, nhức đầu, rối loạn thị giác (cảm nhận ánh sáng và thiếu tập trung), chóng mặt, viêm mũi và sưng mũi, khó thở, đỏ mặt. Nếu những triệu chứng này xảy ra, bạn nên tham khảo ý kiến ​​​​bác sĩ.

Tương tác của "Trazodone" và chất ức chế phosphodiesterase loại 5

Trazodone là một chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc, nó cũng ngăn chặn các thụ thể 5-HT2A và ức chế vừa phải tái hấp thu serotonin.

"Trazodone" có thể được sử dụng như một liệu trình điều trị riêng biệt và kết hợp với các loại thuốc khác để loại bỏ rối loạn cương dương, bao gồm androgen và thuốc ức chế phosphodiesterase loại 5, nghĩa là chúng được kết hợp với nhau, tương tác của chúng có hiệu quả.

Để trích dẫn: Một cách tiếp cận mới trong điều trị bệnh nhân rối loạn cương dương: sử dụng liên tục thuốc ức chế phosphodiesterase loại 5 (tổng quan tài liệu) // RMJ. 2008. Số 9. S. 620

Thuốc ức chế Phosphodiesterase loại 5 (PDE-5) hiện là thuốc được lựa chọn trong điều trị rối loạn cương dương (ED). Những loại thuốc này được đặc trưng bởi dễ sử dụng, hiệu quả cao và khả năng dung nạp tốt.

Cơ chế hoạt động của chất ức chế PDE-5 có liên quan đến tác động lên hệ thống oxit nitric NO - guanosine monophosphate tuần hoàn (Hình 1). Việc ức chế phá hủy chất thứ hai dẫn đến sự gia tăng mạnh nồng độ của nó trong các tế bào, trong đó dạng phosphodiesterase chính chính xác là PDE-5. Trong các tế bào cơ trơn, điều này gây ra sự thư giãn, trong trường hợp của các động mạch hang, cho phép tăng lưu lượng máu đến các thể hang và kết quả là thúc đẩy sự phát triển của sự cương cứng.
Trong một thời gian dài, các loại thuốc thuộc nhóm ức chế PDE-5 được coi là liệu pháp điều trị triệu chứng được thực hiện “theo yêu cầu”. Tuy nhiên, gần đây ngày càng có nhiều dữ liệu bắt đầu xuất hiện cho thấy sự phù hợp của việc sử dụng liên tục các chất ức chế PDE-5 (Bảng 1).
Cần lưu ý rằng các đặc tính dược lực học của các loại thuốc trong nhóm này khác nhau đáng kể (Bảng 2) và thời gian tác dụng dài hơn đáng kể của tadalafil (Cialis) khiến loại thuốc này được ưa chuộng nhất khi sử dụng liên tục. Điều này giải thích sự phổ biến của các nghiên cứu về việc sử dụng lâu dài chất ức chế PDE-5 với việc sử dụng tadalafil.
Những lợi ích chính được nhận thức của việc sử dụng chất ức chế PDE5 như một liệu pháp lâu dài có thể được chia thành năm nhóm có liên quan với nhau:
1. Tăng hiệu quả điều trị.
2. Đạt được "tính tự nhiên" lớn hơn, tính tự phát của đời sống tình dục.
3. Khả năng “chữa” rối loạn cương dương.
4. Cải thiện việc cung cấp máu cho thể hang.
5. Tác dụng có lợi đối với toàn bộ hệ thống tim mạch.
Ngay trong các nghiên cứu so sánh đầu tiên về việc sử dụng các chất ức chế PDE-5 "theo yêu cầu" và việc sử dụng chúng trong thời gian dài, người ta đã chỉ ra rằng hiệu quả của phương pháp thứ hai ít nhất cũng tốt như phương pháp điều trị thông thường. Do đó, McMahon và cộng sự đã so sánh hiệu quả và khả năng dung nạp của tadalafil hàng ngày với liều 10 mg với liều 20 mg trước mỗi lần quan hệ tình dục ở 143 bệnh nhân bị rối loạn cương dương từ trung bình đến nặng. Ở cả hai nhóm, sự cải thiện đáng kể về chức năng cương dương đã được ghi nhận, tuy nhiên, ở những người dùng thuốc liên tục, nó rõ rệt hơn nhiều. Hiệu quả cao của việc sử dụng liên tục tadalafil và sildenafil đã được xác nhận trong một số nghiên cứu khác.
Mối quan tâm đáng kể cũng là khả năng sử dụng thuốc ức chế PDE-5 liên tục trong điều trị bệnh nhân mà việc sử dụng các loại thuốc này "theo yêu cầu" không hiệu quả hoặc không đủ hiệu quả. Mức độ liên quan của vấn đề này được xác định bởi thực tế là tỷ lệ bệnh nhân như vậy đạt 30-40%. Dữ liệu của các nghiên cứu được tiến hành cho thấy phương pháp này cho phép cải thiện đáng kể chức năng cương dương ở 10-20% bệnh nhân ban đầu không đáp ứng với điều trị bằng thuốc ức chế PDE-5.
Ngoài ra, việc sử dụng thuốc ức chế PDE-5 liên tục giúp cải thiện tình trạng chức năng cương dương ở những nhóm bệnh nhân khó điều trị như bệnh nhân đái tháo đường và những người đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt để. Khả năng cải thiện ED sau phẫu thuật ở nhóm bệnh nhân thứ hai do uống sildenafil hàng ngày đã được nghiên cứu bởi Padma Nathan và cộng sự. Trong nghiên cứu, những bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt để sau xương mu hai bên và không bị rối loạn cương dương trước khi phẫu thuật, bắt đầu từ tháng thứ hai của giai đoạn hậu phẫu, được dùng sildenafil với liều 100 và 50 mg hoặc giả dược trước khi đi ngủ trong 36 tuần. Vào 8 tuần sau khi ngừng điều trị, 27% nam giới được điều trị bằng sildenafil báo cáo khả năng có đời sống tình dục bình thường và chỉ có 4% ở những người dùng giả dược. Các tác giả khác cũng thu được kết quả tương tự.
Trong những năm gần đây, một số dữ liệu đã thu được chỉ ra rằng việc sử dụng thuốc ức chế PDE-5 liên tục trong thời gian dài ở một số bệnh nhân ED có thể chữa khỏi bệnh này, nghĩa là sau khi ngừng thuốc, chức năng cương dương vẫn bình thường. Ví dụ, Sommer et al. cho thấy dùng sildenafil với liều 50 mg vào ban đêm trong một năm không chỉ đi kèm với sự cải thiện đáng kể chức năng cương dương trong thời gian điều trị mà còn duy trì khả năng đạt được sự cương cứng 1 tháng sau khi hoàn thành ở một số bệnh nhân. Ngoài ra, sau khi kết thúc điều trị, các tác giả ghi nhận sự gia tăng đáng kể lưu lượng máu trong động mạch hang theo dược động học.
Phục hồi chức năng cương dương cũng đã được chứng minh sau khi điều trị bằng một chất ức chế phosphodiesterase loại 5 khác, tadalafil. Caretta N. et al. đã quan sát 60 người đàn ông bị rối loạn cương dương từ 60 đến 70 tuổi dùng tadalafil với liều 20 mg cách ngày trong 3 tháng. Trước khi bắt đầu điều trị, tất cả bệnh nhân đều được siêu âm kiểm tra độ dày thành động mạch cảnh. Khi tái khám 1 tháng sau khi ngừng thuốc, quan sát thấy phục hồi chức năng cương dương ở 25 bệnh nhân (41,7%). Đồng thời, người ta thấy rằng sự phục hồi cương cứng tự phát diễn ra ở 65% bệnh nhân có độ dày thành động mạch cảnh bình thường và chỉ ở 16% bệnh nhân bị tổn thương xơ vữa động mạch. Các tác giả giải thích thực tế này bằng mức độ nghiêm trọng của tổn thương động mạch dương vật thấp hơn ở hầu hết nam giới có động mạch cảnh nguyên vẹn.
Như đã lưu ý trước đó, lợi ích của thuốc ức chế PDE-5 mãn tính trên thực tế có liên quan đến nhau. Vì vậy, khả năng liên tục đạt được sự cương cứng, xảy ra khi uống thuốc hàng ngày, là đặc điểm quan trọng nhất, không chỉ mang lại sự tự nhiên hơn cho đời sống tình dục mà còn làm tăng sự hài lòng của bệnh nhân với điều này. Cuối cùng, điều này được phản ánh trong hiệu quả điều trị, trong trường hợp ED được đánh giá theo cảm nhận chủ quan. Người ta cho rằng mô hình này phù hợp hơn với bệnh nhân trẻ tuổi, mặc dù điều này vẫn chưa được chứng minh. Đồng thời, việc cung cấp máu cho thể hang được cải thiện, đạt được chủ yếu bằng cách tăng thời gian cương cứng về đêm, thực hiện chức năng dinh dưỡng quan trọng nhất, đảm bảo duy trì mô cơ trơn của thể hang. Loại thứ hai ngăn chặn sự phát triển của ED (trong trường hợp bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật triệt để) hoặc cho phép phục hồi chức năng cương dương ở một số bệnh nhân.
Tuy nhiên, cần lưu ý rằng hiện tại, mối quan tâm đặc biệt của các nhà nghiên cứu tham gia nghiên cứu về ED và cách điều trị của nó, bao gồm cả hình thức sử dụng thuốc ức chế PDE-5 vĩnh viễn, tập trung vào trạng thái chức năng của lớp nội mô. Về vấn đề này, chúng ta nên tìm hiểu chi tiết hơn về tác dụng của thuốc ức chế PDE-5 đối với chức năng nội mô.
Một lớp nội mô khỏe mạnh có một số chức năng đa dạng, tuy nhiên, trong tài liệu khoa học hiện đại, rối loạn chức năng nội mô được hiểu là sự mất cân bằng giữa các chất giãn mạch do tế bào nội mô tiết ra và chất co mạch với ưu thế của chất sau. Vai trò hàng đầu trong sự phát triển của rối loạn chức năng nội mô là do giảm tổng hợp và khả dụng sinh học của oxit nitric NO, không chỉ có tác dụng giãn mạch mà còn là chất khử kết tụ, ức chế sự tăng sinh của các tế bào cơ trơn mạch máu và ngăn chặn sự phóng thích. của các yếu tố mô làm tăng khả năng huyết khối, cho phép chúng ta coi nó là tác nhân chống ung thư chính. Oxit nitric cũng là chất trung gian chính của sự cương cứng, trong quá trình phát triển, hoạt động của nó dẫn đến thư giãn các tế bào cơ trơn của thể hang, giúp tăng mạnh lưu lượng máu động mạch đến chúng. Người ta cho rằng trong giai đoạn đầu của quá trình phát triển cương cứng, oxit nitric được giải phóng khỏi các đầu dây thần kinh và sau đó là từ các tế bào nội mô của chúng dưới tác động của áp lực gia tăng từ lưu lượng máu (Hình 2). Sự phát triển của rối loạn chức năng nội mô làm gián đoạn quá trình này, ngăn cản việc đạt được đủ lưu lượng máu động mạch trong thể hang, dẫn đến sự phát triển của ED động mạch.
Rối loạn chức năng nội mô hiện được coi là giai đoạn sớm, có khả năng đảo ngược của quá trình xơ vữa động mạch. Do đó, ở cấp độ dương vật, rối loạn chức năng nội mô dẫn đến sự phát triển của ED, và, ví dụ, ở mạch vành, dẫn đến sự phát triển của bệnh tim mạch vành. Theo chúng tôi, điều rất quan trọng là các biểu hiện lâm sàng của rối loạn chức năng nội mô về cơ bản chỉ giới hạn ở rối loạn cương dương, trong khi ở các giường mạch khác, những thay đổi bệnh lý ban đầu như vậy thường không có triệu chứng. Điều này xác định tầm quan trọng của ED như một biểu hiện sớm của bệnh mạch máu hệ thống.
Tác dụng của thuốc ức chế PDE-5 đối với chức năng nội mô đã được nghiên cứu chi tiết trong những năm gần đây. Lý do cho sự quan tâm đến vấn đề này là rõ ràng: trong rối loạn chức năng nội mô, có sự vi phạm hoạt động của NO do nội mô tiết ra và các chất ức chế PDE-5 làm tăng hoạt động của dòng thác sinh hóa, vốn chỉ kích hoạt oxit nitric.
Nghiên cứu kỹ lưỡng nhất là tác dụng đối với chức năng nội mô của động mạch vành và động mạch cánh tay của thuốc sildenafil, có liên quan đến khả năng sử dụng lâm sàng lâu hơn. Việc sử dụng sildenafil với liều từ 25 đến 100 mg đi kèm với sự cải thiện chức năng nội mô hệ thống ở bệnh nhân suy tim, đái tháo đường, bệnh tim mạch vành và người hút thuốc. Khả năng của sildenafil trong việc loại bỏ sự suy giảm chức năng nội mô trong thời gian ngắn do hút thuốc cũng đã được chứng minh. Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân suy tim, sildenafil, ngoài việc điều chỉnh rối loạn chức năng nội mô của động mạch vành và cánh tay, còn dẫn đến cải thiện huyết động học phổi và có tác dụng kháng tiểu cầu vừa phải. Kết quả tương tự cũng thu được trong điều kiện thí nghiệm.
Cho đến nay, không còn nghi ngờ gì nữa, cả ba chất ức chế PDE-5 hiện có đều cải thiện cả chức năng nội mô toàn thân và cục bộ sau một liều duy nhất. Cần lưu ý rằng sự cải thiện này rõ rệt hơn nhiều ở những bệnh nhân mắc chứng ED do động mạch. Rõ ràng, điều này được giải thích bởi thực tế là trong trường hợp không có rối loạn chức năng nội mô, tác động của NO do nội mô giải phóng dẫn đến gần với sự giãn mạch tối đa có thể và do đó, làm tăng nồng độ guanosine monophosphate nội bào để đáp ứng với Ức chế PDE -5 chỉ đi kèm với sự gia tăng nhẹ của nó. Trong trường hợp giảm hoạt động ban đầu của NO nội mô, sự gia tăng mức độ nội bào của guanosine monophosphate tuần hoàn mang lại sự gia tăng lớn hơn nhiều trong quá trình giãn mạch do kích hoạt các cơ chế nội bào chưa sử dụng trước đó. Đồng thời, cần lưu ý rằng tác dụng của việc sử dụng liên tục các chất ức chế PDE-5 đối với chức năng nội mô vẫn chưa được hiểu đầy đủ.
Hiệu quả của việc sử dụng lâu dài chất ức chế PDE-5 tadalafil đối với chức năng nội mô hệ thống đã được nghiên cứu bởi Rosano et al. trong một nghiên cứu bao gồm 32 bệnh nhân bị ED có các yếu tố nguy cơ mạch máu. Bệnh nhân được chia thành hai nhóm dùng tadalafil 20 mg hoặc giả dược cách ngày trong 4 tuần. Chức năng nội mô hệ thống được đánh giá bằng cách kiểm tra siêu âm các thay đổi sau nén về đường kính của động mạch cánh tay, cũng như mức độ endothelin-1 và nitrit huyết tương. Dùng tadalafil dẫn đến cải thiện đáng kể về mặt thống kê chức năng nội mô hệ thống, cải thiện này kéo dài hai tuần sau khi ngừng thuốc.
Trong một nghiên cứu khác, Aversa et al. đã nghiên cứu ảnh hưởng của việc sử dụng tadalafil trong thời gian dài đối với chức năng nội mô của động mạch hang. Trong nghiên cứu cắt ngang mở này, 20 bệnh nhân bị ED được dùng tadalafil 20 mg cách ngày hoặc theo yêu cầu trong 4 tuần. Kết quả nghiên cứu cho thấy sau 4 tuần uống tadalafil liên tục, chức năng nội mô của các động mạch thể hang đã được cải thiện đáng kể, cũng như số lần cương cứng vào buổi sáng tăng lên đáng kể. Cả hai chỉ số đều vượt quá đáng kể sau khi dùng thuốc "theo yêu cầu". Điều thú vị là sự cải thiện chức năng nội mô sau khi dùng tadalafil trên cơ sở nhất quán được duy trì thậm chí 2 tuần sau khi ngừng điều trị.
Kết quả của những nghiên cứu này đã khiến một số tác giả cho rằng chất ức chế PDE-5 không những không gây nguy hiểm cho hệ tim mạch mà còn có thể được coi là loại thuốc hữu ích cho hệ tim mạch. Tính khả thi lâm sàng của việc sử dụng liên tục các chất ức chế PDE-5 đã được chứng minh trong trường hợp tăng huyết áp phổi và hệ thống. Nếu xác nhận rằng việc phục hồi chức năng nội mô bình thường đi kèm với sự cải thiện tình trạng của hệ thống tim mạch và giảm tỷ lệ biến chứng, thì triển vọng mới sẽ mở ra cho việc sử dụng thuốc ức chế PDE-5 liên tục trong thời gian dài.
Do đó, hiện đã thu được đủ lượng dữ liệu chỉ ra rằng việc sử dụng liên tục trong thời gian dài các chất ức chế PDE-5 có một số lợi thế so với việc sử dụng theo yêu cầu. Những lợi ích này liên quan đến cả việc cải thiện hiệu quả của việc điều trị ED và tác dụng có lợi đối với hệ thống tim mạch. Mặc dù lợi ích lâm sàng của việc sử dụng liên tục các chất ức chế PDE-5 liên quan đến các bệnh tim mạch vẫn chưa được xác nhận đầy đủ, nhưng dữ liệu của các nghiên cứu được tiến hành cho thấy rằng sự cải thiện trạng thái chức năng của nội mô, được ghi nhận dựa trên nền tảng của phương pháp điều trị đó, có thể kèm theo giảm số lượng biến chứng tim mạch. Các thông số dược động học xác định sự tiện lợi lớn hơn đáng kể cho việc sử dụng chất ức chế PDE-5 tadalafil (Cialis) như một phương pháp điều trị lâu dài. Việc sử dụng thuốc này liên tục trong vài tháng cho phép một số bệnh nhân phục hồi chức năng cương dương, đồng thời cải thiện tình trạng của chức năng nội mô cục bộ và toàn thân, và sự cải thiện này vẫn tiếp tục sau khi kết thúc điều trị.

Ôn tập chuẩn bị
Bằng tiến sĩ V.V. Iremashvili (RSMU)

Văn học
1 Hellstrom W.J. Các vấn đề về độ an toàn và khả năng dung nạp hiện tại ở nam giới bị rối loạn cương dương khi tiếp nhận thuốc ức chế PDE5. Thực hành lâm sàng Int J. 2007; 61(9): 1547-1554.
2. Montorsi F, Salonia A, Deho F, et al. Quản lý dược lý rối loạn cương dương. Quốc tế BJU 2003; 91:446-454.
3. Bella AJ, Deyoung LX, Al-Numi M, Brock GB. Sử dụng hàng ngày các chất ức chế phosphodiesterase loại 5 cho các chỉ định tiết niệu và không tiết niệu. EUR Urol. 2007; 52:990-1005.
4. Montorsi F, Briganti A, Salonia A, et al. Thuốc ức chế Phosphodiesterase loại 5 có thể chữa rối loạn cương dương không? EUR Urol. 2006; 49:979-986.
5. McMahon C.G. Điều trị rối loạn cương dương bằng liều tadalafil mãn tính. Euro Urol 2006; 50:215-217.
6. McMahon C.G. So sánh, hiệu quả và khả năng dung nạp của tadalafil theo yêu cầu và tadalafil liều hàng ngày để điều trị rối loạn cương dương. J Sex Med 2005; 2:415-425.
7. Porst H, Giuliano F, Glina S, et al. Đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liều tadalafil 5 mg và 10 mg một lần mỗi ngày trong điều trị rối loạn cương dương: kết quả của một thử nghiệm kiểm soát giả dược đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi. Euro Urol 2006; 50:351-359.
8 Mirone V, Costa P, Damber JE, et al. Đánh giá về chế độ dùng thuốc thay thế với tadalafil, 3 lần/tuần, dành cho nam giới bị rối loạn cương dương: Nghiên cứu SURE ở 14 quốc gia châu Âu. Euro Urol 2005; 47:846-854.
9. Buvat J, Faria G, Wetterauer U, et al. Tadalafil 5mg và 10 mg uống mỗi ngày một lần để điều trị rối loạn cương dương giúp cải thiện sự hài lòng về tình dục của bệnh nhân. J Sex Med 2007;4(Suppl 1): 91 (bản tóm tắt số 84).
10. Mazo EB, Gamidov SI, Iremashvili VV. Hiệu quả lâm sàng của vardenafil có tương quan với tác dụng của nó đối với chức năng nội mô của động mạch hang không? Một học viên phi công. Quốc tế BJU 2006; 98:1054-1058.
11. McMahon C.G. Hiệu quả và an toàn của tadalafil hàng ngày ở nam giới bị rối loạn cương dương trước đây không đáp ứng với tadalafil theo yêu cầu. J Sex Med 2004; 1:292-300.
12. Hatzimouratidis K, Moysidis K, Bekos A, et al. Chiến lược điều trị cho ''những người không đáp ứng'' với tadalafil và vardenafil: một nghiên cứu thực tế. Euro Urol 2006; 50:126-133.
13. Padma-Nathan E, McCullough AR, Giuliano F et al. Sử dụng sildenafil citrate hàng đêm sau phẫu thuật giúp cải thiện đáng kể sự trở lại của chức năng cương dương tự phát bình thường sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt để hai bên dây thần kinh. J Urol 2003; 4(Bổ sung): 375
14 Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ. Sildenafil bảo tồn cơ trơn trong cơ thể sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt để. J Urol 2004; 171:771-774.
15. Casperson JM, Steidle CP, Pollifrone DL. Phục hồi chức năng dương vật trong môi trường cộng đồng. J Sex Med 2007; 4(Bổ sung 1): 85-86.
16. Sommer F, Schulze W. Điều trị rối loạn cương dương bằng cách phục hồi nội mô bằng thuốc ức chế phosphodiesterase 5. Thế giới J Urol 2005; 23:385-392.
17. Caretta N, Palego P, Ferlin A, et al. Tiếp tục cương cứng tự phát ở một số bệnh nhân được chọn bị ảnh hưởng bởi rối loạn cương dương và các mức độ thay đổi thành động mạch cảnh khác nhau: vai trò của tadalafil. Euro Urol 2005; 48:326-332.
18. Iremashvili V.V. Giá trị của việc nghiên cứu chức năng nội mô ở bệnh nhân rối loạn cương dương. Dis. … cand. Mật ong. Khoa học. - M., 2006. - 188 tr.
19. Desouza C, Parulkar A, Lumpkin D, et al. Tác dụng cấp tính và tiến triển của sildenafil đối với sự giãn nở qua trung gian dòng chảy của động mạch cánh tay ở bệnh tiểu đường loại 2. Chăm sóc bệnh tiểu đường 2002; 25:1336-1339.
20. Katz SD, Balidemaj K, Homma S, et al. Ức chế phosphodiesterase loại 5 cấp tính bằng sildenafil giúp tăng cường sự giãn mạch qua trung gian dòng chảy ở bệnh nhân suy tim mạn tính. J Am Coll Cardiol 2000; 36:845-851.
21. Kimura M, Higashi Y, Hara K, et al. Chất ức chế PDE5 sildenafil citrate làm tăng sự giãn mạch phụ thuộc vào nội mô ở những người hút thuốc. Tăng huyết áp 2003; 41:1106-1110.
22. Park JW, Mrowietz C, Chung N, Jung F. Sildenafil cải thiện vi tuần hoàn ở da ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành: một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên, có triển vọng, mù đôi, có đối chứng với giả dược. Lâm sàng Hemorheol Microcirc 2004; 31:173-183.
23. Vlachopoulos C, Rokkas K, Ioakeimidis N, et al. Tỷ lệ mắc bệnh động mạch vành không triệu chứng ở nam giới bị rối loạn cương dương do mạch máu: một nghiên cứu chụp mạch trong tương lai. Euro Urol 2005; 48:996-1002.
24. Halcox JP, Nour KR, Zalos G, et al. Tác dụng của sildenafil đối với chức năng mạch máu của con người, kích hoạt tiểu cầu và thiếu máu cơ tim. J Am Coll Cardiol 2002; 40:1232-1240.
25 Ahn GJ, Yu JY, Choi SM, et al. Sử dụng lâu dài chất ức chế phosphodiesterase 5 giúp cải thiện chức năng cương dương và nội mô trong mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường. Int J Androl 2005; 28:260-266.
26 Rosano GM, Aversa A, Vitale C et al. Điều trị mãn tính bằng tadalafil giúp cải thiện chức năng nội mô ở nam giới có nguy cơ tim mạch cao. Euro Urol 2005; 47:214-220.
27. Aversa A, Greco E, Bruzziches R, et al. Mối quan hệ giữa sử dụng tadalafil mãn tính và cải thiện chức năng nội mô ở nam giới bị rối loạn cương dương: một nghiên cứu thí điểm. Int J Impot Res 2007; 19:200-207.
28. Gamidov S.I., Iremashvili V.V. Tác dụng của thuốc ức chế phosphodiesterase loại 5 đối với hệ tim mạch. Các bệnh về tim và mạch máu. 2006; #2: 55-58.

Chu kỳ. 3", 5"-adenosine- và 3",5"-guanosine monophosphates, cũng như một số cyclic khác. nucleotid có mặt. Mg2+ :

F. có mặt trong hầu hết các mô được nghiên cứu, cũng như trong tế bào vi khuẩn. Chức năng của F. gây ra giảm nồng độ nội bào tsiklich. nucleotide, đặc biệt là sau khi kích thích nội tiết tố adenylat cyclaza. F. còn có thể tham gia truyền tín hiệu nội bào.

Một số lượng lớn các isoenzyme của F. đã được biết, khác nhau về cấu trúc, hoạt tính enzyme, tính đặc hiệu của cơ chất và sự phụ thuộc vào coenzyme. Theo hai vị thánh cuối cùng thì chia làm 4 chính. các nhóm: Ca 2+ -calmodulin phụ thuộc, cGMP điều biến, cAMP- và cGMP đặc hiệu (cAMP và cGMP - tương ứng là adenosine monophosphate vòng và guanosine monophosphate vòng).

F. của nhóm đầu tiên có trong cơ tim và mô não. Họ tăng đáng kể trong sự hiện diện. Ca2+.

F. của nhóm thứ hai phổ biến rộng rãi trong các mô của hệ thần kinh, ở vỏ thượng thận, nơi chúng có thể tham gia vào quá trình điều hòa sinh tổng hợp hormone steroid. cGMP thường làm tăng tốc độ thủy phân bởi enzyme cAMP. Trong cơ tim, trong các loại cơ trơn, trong tiểu cầu, tế bào mỡ và tế bào gan F. của nhóm này đều có mặt, lúa mạch đen bị ức chế bởi cGMP.

F. của nhóm thứ ba được tìm thấy trong hệ thống sinh sản, nơi biểu hiện của chúng có thể được tạo ra bởi cAMP trong mô thần kinh, thận và tế bào lympho. Ở ruồi giấm, F. đóng vai trò trung tâm của nhóm này trong quá trình sinh hóa được thể hiện. các cơ chế xác định các khu hành vi.

F. của nhóm thứ tư có trong phổi và tiểu cầu, cũng như trong các tế bào hình que và hình nón của võng mạc. Naib, đã nghiên cứu F. từ tế bào que võng mạc. Nó liên quan đến việc truyền tín hiệu hình ảnh. Enzyme này bao gồm ba tiểu đơn vị - hai chất xúc tác tương đồng. -đơn vị (mol. m. 90 nghìn, pI 5,3) và tiểu đơn vị (mol. m. 10 nghìn, pI 10,5). Cấu trúc chính của cả ba tiểu đơn vị được biết đến. Do sự kích hoạt phốt pho bằng ánh sáng, tiểu đơn vị được giải phóng khỏi phức hợp holoenzyme, đồng thời, tốc độ thủy phân cGMP tăng khoảng 100 lần, dẫn đến giảm nồng độ cGMP nội bào cục bộ, đóng các kênh cation trên màng tế bào và quá trình siêu phân cực tế bào (xem hình. Rhodopsin).

F. cạnh tranh tất cả các loại - papaverine và 3-isobutyl-1-methylxanthine.

sáng.: Beavo J.A., Reifsnyder D.H., "Xu hướng trong khoa học dược phẩm.", 1990, v. 11, tr. 150-55. B. M. Lipkin, M. Yu, Natonin.

Bách khoa toàn thư hóa học. - M.: Bách khoa toàn thư Liên Xô. biên tập. I. L. Knunyants. 1988 .

Xem "PHOSPHODIESTERASE" là gì trong các từ điển khác:

CAMP Phosphodiesterase (PDE, tiếng Anh phosphodiesterase, PDE) là một nhóm enzyme thủy phân liên kết phosphodiester (phân lớp EC 3.1.4). Theo nghĩa rộng, chúng bao gồm DNase, RNase, cAMP phosphodiesterase, cGMP phosphodiesterase, phospholipase C ... ... Wikipedia

Thuốc có thể gây hại hoặc kích thích hệ thống sinh sản. Trong giám định pháp y, quan hệ tình dục được coi là một đơn vị của hoạt động tình dục. Tác động tiêu cực của những chất như vậy có thể gây ra ... ... Wikipedia

CAMP Phosphodiesterase (PDE, tiếng Anh phosphodiesterase, PDE) là một nhóm enzyme thủy phân liên kết phosphodiester (phân lớp EC 3.1.4). Rộng rãi với ... Wikipedia

Ức chế lâm sàng. biểu hiện dị ứng. Theo cơ chế hoạt động, có bốn cơ bản. A. nhóm với .: 1) ức chế sản xuất dị ứng. kháng thể; 2) ức chế giải phóng các chất trung gian từ các tế bào đích gây dị ứng (tế bào mast và basophils); 3)… … bách khoa toàn thư hóa học

Hoạt chất ››Drotaverine* + Codeine* + Paracetamol* (Drotaverine* + Codeine* + Paracetamol*) Tên Latinh Không có Spalgin ATX: ››N02BE71 Paracetamol kết hợp với thuốc an thần Nhóm dược lý: Thuốc chống co thắt cơ trong ... ...

Hoạt chất ›› Atazanavir* (Atazanavir*) Tên Latinh Reyataz ATX: ›› J05AE Thuốc ức chế proteinase HIV Nhóm dược lý: Thuốc điều trị nhiễm HIV Phân loại bệnh học (ICD 10) ›› B20 B24 Bệnh do ... ... từ điển thuốc- (Theophylinum). 1,3 Dimetylxanthin. Từ đồng nghĩa: Aqualin, Asmafil, Lanophyllin, Optiphyllin, Oralphyllin, Teolix, Theocin, Theofin, v.v. Một loại alkaloid có trong lá trà và cà phê. Nó cũng thu được tổng hợp. Tinh thể màu trắng ... ... từ điển thuốc

THEOPHYLLIN (Theophyllinum). 1,3 Dimetylxanthin. Từ đồng nghĩa: Aqualin, Asmafil, Lanophyllin, Optiphyllin, Oralphyllin, Teolix, Theocin, Theofin, v.v. Một loại alkaloid có trong lá trà và cà phê. Nó cũng thu được tổng hợp. Trắng… … từ điển thuốc

CHƯƠNG 16

CHƯƠNG 16

Thuốc giãn phế quản theo cơ chế tác dụng được chia thành các nhóm sau.

Thuốc kích thích adrenergic:

- Thuốc kích thích α- và β-adrenergic - epinephrine (xem Chương 11);

- Thuốc kích thích β 1 - và β 2 -adrenergic (không chọn lọc) - isoprenaline, orciprenaline;

- Thuốc kích thích β 2 -adrenergic chọn lọc ngắn hạn (salbutamol, terbutaline, fenoterol) và dài hạn (formoterol, salmeterol, indacaterol);

Thuốc cường giao cảm (ephedrin).

M-kháng cholinergic:

Tác dụng ngắn (ipratropium bromide, troventol);

Tác dụng kéo dài (tiotropium bromide).

Thuốc chẹn phosphodiesterase (PDE) - thuốc chẹn PDE loại III-IV không đặc hiệu (theophylline) và thuốc chẹn PDE loại IV cụ thể (roflumilast và cilomilast).

Thuốc kết hợp tác dụng ngắn - berodual (ipratropium bromide + fenoterol) và combivent (ipratropium bromide + salbutamol).

16.1. β -adrenostimulators

Tác dụng giãn phế quản của nhóm thuốc này được thực hiện thông qua việc kích thích thụ thể β 2 -adrenergic, dẫn đến kích hoạt adenylate cyclase, làm tăng sự hình thành cAMP, kích thích bơm canxi. Kết quả là nồng độ Ca 2 + trong SMC giảm và các cơ của phế quản giãn ra.

phân loại

Nó là thông lệ để chia nhỏ:

Không chọn lọc β 1 - và β 2 -agonists - isoproterenol (thuốc hiện không được sử dụng làm thuốc giãn phế quản) và orciprenaline;

Thuốc kích thích chọn lọc β 2 -adrenergic:

Tác dụng ngắn (salbutamol, terbutaline, fenoterol);

Tác dụng kéo dài (salmeterol, formoterol, indacaterol). β 2 -Adrenoreceptors là các thụ thể xuyên màng liên kết với các protein G điều tiết. Cấu trúc của thụ thể β 1 - và β 2 -adrenergic tương đồng 48,9%. Các phương tiện kích thích thụ thể β 2 -adrenergic, ở mức độ này hay mức độ khác, có thể kích thích thụ thể β 2 - và β 3 -adrenergic. Các loại thuốc hiện đại thuộc nhóm này có tính chọn lọc cao đối với β 2 -subspecies của adrenoreceptors. Khi kê đơn ở dạng hít, nồng độ của các chất kích thích β 2 -adrenergic trong máu thấp, tương tác không mong muốn của các thuốc này với các thụ thể β 1 -adrenergic của cơ tim chỉ có liên quan khi sử dụng liều cao các chất này. Kích thích mạnh mẽ các thụ thể β-adrenergic (thường xuyên sử dụng chất kích thích β2 -adrenergic) dẫn đến ức chế truyền tín hiệu (giải mẫn cảm thụ thể), thu nhận thụ thể (giảm số lượng thụ thể trên bề mặt màng tế bào) và trong tương lai - ngừng tổng hợp các thụ thể mới ("xuống" - quy định). Giải mẫn cảm làm giảm đáp ứng với việc sử dụng chất kích thích tuyến thượng thận (38-40% sau 2 tuần dùng formoterol và 54% sau một liệu trình tương tự với salmeterol). Tuy nhiên, ngay sau khi ngừng kích thích các thụ thể β 2 -adrenergic, hoạt động của chúng sẽ phục hồi tương đối nhanh (vài giờ). Nhưng trong trường hợp điều chỉnh giảm, việc phục hồi mật độ bình thường của các thụ thể trên bề mặt tế bào có thể cần vài ngày để tổng hợp các thụ thể β-adrenergic mới. Việc bổ nhiệm GCS cho phép bạn nhanh chóng (trong vòng một giờ) khôi phục hoạt động của các thụ thể β-adrenergic.

Kích hoạt các thụ thể β 2 -adrenergic của đường hô hấp gây ra sự thư giãn của các cơ phế quản; ngăn chặn sự giải phóng leukotrien, interleukin và TNF-a bởi tế bào mast và bạch cầu ái toan; ngăn chặn sự thoái hóa của tế bào mast và bạch cầu ái toan, ngăn chặn việc giải phóng histamine; làm giảm tính thấm của mạch máu; ức chế bài tiết chất nhầy và cải thiện độ thanh thải của chất nhầy; ức chế phản xạ ho; kích thích các cơ hô hấp.

Như vậy, các chất kích thích β 2 -adrenergic ngoài tác dụng giãn phế quản còn có tác dụng chống viêm. Với việc bổ nhiệm chung các chất chủ vận β 2 với corticosteroid dạng hít và thuốc kháng ukotriene, chúng bổ sung và tăng cường tác dụng chống viêm của thuốc sau, được sử dụng làm thuốc cơ bản để điều trị bệnh nhân hen phế quản.

Tính chọn lọc của tác dụng kích thích tuyến giao cảm β 2 của thuốc được xác định bởi tỷ lệ liều mà chúng có tác dụng giãn phế quản và kích thích tim (Bảng 16-1).

Bảng 16-1. Tính chọn lọc tác dụng của chất chủ vận β

* Được tìm thấy trong mô mỡ, sự kích thích của chúng đi kèm với tác dụng phân giải mỡ.

** Hoạt động được thực hiện như 1.

Khi hít khí dung định lượng và bột khô của chất kích thích β 2 -adrenergic thông qua các thiết bị khác nhau (ví dụ: turbuhaler, diskhaler), tác dụng giãn phế quản của thuốc (đặc biệt là thuốc tác dụng ngắn) phát triển nhanh chóng (Bảng 16-2).

Bảng 16-2. Thời gian phát huy tác dụng giãn phế quản của thuốc chủ vận β2 dạng hít

* Bột để hít 0,2 và 0,4 mg/liều (ống định liều). ** Terbutaline có sẵn ở dạng viên nén.

dược lực họcβ 2 chất kích thích tuyến thượng thận

Các đặc điểm chung của các chất chủ vận β2 chính được đưa ra trong bảng. 16-3. Formoterol là chất chủ vận hoàn toàn của thụ thể β 2 -adrenergic: sau khi dùng, nồng độ cAMP trong tế bào tăng hơn 4 lần. Thuốc chủ vận từng phần (salbutamol, salmeterol) chỉ làm tăng nồng độ cAMP lên 2-2,5 lần và kém hơn thuốc chủ vận toàn phần về mức độ giãn phế quản

tác dụng. Tuy nhiên, hoàn cảnh thứ hai không có ý nghĩa lâm sàng đáng kể. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng chất chủ vận đầy đủ thụ thể β 2 -adrenergic (formoterol) có thể có hiệu quả ở những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị bằng salbutamol.

Các chất kích thích β 2 -adrenergic khởi phát tác dụng nhanh (salbutamol, fenoterol) là các thuốc ưa nước, nhờ đó chúng được phân bố tích cực trong dịch kẽ và kích thích các thụ thể rất nhanh. Formoterol, một loại thuốc có tính ưa mỡ trung bình, cũng được phân bố tốt trong dịch kẽ, nhưng một tỷ lệ đáng kể của nó tích tụ giữa các lớp màng tế bào, tạo thành một kho, được tiêu thụ khi nồng độ formoterol ngoại bào giảm. Điều này mang lại tác dụng lâu hơn (12 giờ) của thuốc, không giống như salbutamol và fenoterol, tác dụng kéo dài trong 3-5 giờ.

Chất kích thích ưa mỡ nhất β 2 -adrenergic - salmeterol, được hấp thu nhanh chóng từ bề mặt tế bào, thực tế không có trong dịch kẽ. Đi vào màng tế bào và phân phối dọc theo chúng, salmeterol từ từ đi vào bên hoạt động và kích hoạt các thụ thể β 2 -adrenergic mà không rời khỏi tế bào. Trong trường hợp này, thời gian bắt đầu tác dụng của thuốc chậm lại khoảng 30 phút.

Bảng 16-3.Đặc điểm so sánh của các chất chủ vận β chính

Salmeterol liên kết với thụ thể β 2 -adrenergic trong khoảng 12 giờ, điều này được giải thích là do phân tử thuốc khá dài

gắn vào vùng không hoạt động của thụ thể. Liên kết chặt chẽ với thụ thể, phân tử salmeterol có tính di động, do đó nó liên tục kích hoạt thụ thể vào những thời điểm khi phần saligenin hoạt động của phân tử nằm trong vùng hoạt động của thụ thể. Trong ống nghiệm trong các thí nghiệm trên phế quản bị cô lập, salmeterol (không giống như formoterol) có thể hoạt động như một chất đối kháng với các chất chủ vận beta 2 khác, nhưng vẫn chưa rõ liệu thực tế này có ý nghĩa lâm sàng hay không.

Indacaterol maleate (R-enantiomer) là một chất chủ vận beta 2 -adrenergic dạng hít tác dụng kéo dài mới được sử dụng một lần mỗi ngày để điều trị bệnh nhân hen suyễn và COPD. Indacaterol, giống như formoterol, có tính chọn lọc trung bình đối với thụ thể β2 -adrenergic so với thụ thể β1 -adrenergic. Nó thể hiện hoạt động nội tại rất thấp ở các thụ thể β2-adrenergic và tính chọn lọc chức năng cao hơn nhiều, như đã được chỉ ra. trong ống nghiệm khi so sánh tác dụng trên khí quản (β 2) và tâm nhĩ (β 1) của chuột lang. Indacaterol có tính chọn lọc hạn chế đối với thụ thể β 3 ở người và hoạt động như một chất chủ vận hoàn toàn. Như với formoterol và salbutamol, ý nghĩa chức năng của tính toàn vẹn của chất chủ vận vẫn chưa rõ ràng. Các nghiên cứu trên khí quản bị cô lập của chuột lang cho thấy indacaterol khởi phát tác dụng nhanh chóng (ở đây nó tương tự như salbutamol và formoterol) và tác dụng giãn phế quản kéo dài (hơn 8 giờ). Ở chuột lang chưa được gây mê, thời gian tác dụng của indacaterol vượt xa đáng kể thời gian tác dụng của salmeterol và formoterol khi sử dụng liều giãn phế quản đẳng thế. Tác dụng ngăn ngừa co thắt phế quản được ghi nhận trong thời gian tương ứng là 24, 12, 4 giờ đối với indacaterol, salmeterol, formoterol. Ở khỉ rhesus, indacaterol có liên quan đến việc giảm đáng kể tác dụng phụ toàn thân so với liều giãn phế quản đẳng thế của formoterol và salmeterol.

dược động học

Khi hít vào bằng khí dung định liều, khoảng 7% liều lượng chất kích thích β 2 -adrenergic đi trực tiếp vào phổi. 3-6% khác là ở phế nang và 77% liều dùng là ở vùng hầu họng. Thuốc hít từ thanh quản và một phần ba trên của khí quản đi vào dòng máu của tĩnh mạch cảnh, sau đó vào tâm thất phải sau đó đi vào phổi. Do đó, nên tính đến khả dụng sinh học cao của chất chủ vận β 2, vì một phần đáng kể của liều, ví dụ, lên tới 28% khi hít phải salbut-

được cho là đi vào hệ tuần hoàn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của salbutamol sau khi hít, tùy thuộc vào loại ống hít, nằm trong khoảng từ 2,5 đến 8,5 ng / l, tương đương với nồng độ sau khi tiêm tĩnh mạch thuốc. Khi dùng ngoài đường tiêu hóa, các chất chủ vận β2 có thể đến tất cả các cấp độ của đường hô hấp và có tác dụng giãn phế quản. Yếu tố này trở nên quan trọng hơn với mức độ tắc nghẽn phế quản nặng. Khi hít phải các chất kích thích β 2 -adrenergic, nồng độ tối đa nhanh chóng đạt được, chúng được ghi lại ở các giá trị rất nhỏ. Theo quy định, không có mối quan hệ giữa mức độ tập trung của thuốc và thời gian tác dụng giãn phế quản. Ví dụ, thời gian bán hủy sinh học, được ước tính bằng sự biến mất của nhịp tim tăng sau khi tiêm tĩnh mạch salbutamol, là 15 phút, và tác dụng giãn phế quản kéo dài hơn 3 giờ, và trong trường hợp không có thuốc trong huyết tương . Nồng độ tối đa trong huyết thanh sau khi hít indacaterol đạt được trong khoảng từ 15 đến 30 phút ở từng cá nhân, và tác dụng giãn phế quản kéo dài trong 24 giờ. Vì vậy, đến ngày thứ 7, nồng độ tối đa của nó tăng gấp 1,5 lần. Các chất kích thích β 2 -adrenergic liên kết với protein huyết tương theo những cách khác nhau: terbutaline 14-25%, salbutamol 30%, formoterol 61-64% ở nồng độ thấp (từ 0,1 đến 100 ng / ml) và 31-38% với tăng nồng độ từ 5 đến 500 ng/ml. Salmeterol liên kết cao với protein huyết tương - trung bình 96%, bao gồm cả mối quan hệ với albumin và α 1 -glycoprotein. Indacaterol liên kết với protein huyết tương từ 90,6-96,2%, bất kể nồng độ của thuốc.

Sự trao đổi chất

Các chất kích thích β 2 -adrenergic trải qua quá trình biến đổi sinh học tiền hệ thống ở gan, mô và huyết tương dưới tác dụng của enzym monoamine oxidase (MAO) và catecholamine-O-methyltransferase (COMT). Các chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu. Một số trong số chúng có hoạt tính dược lý, chẳng hạn như salbutamol ether sulfat. CYP3A4 tham gia vào quá trình chuyển hóa salmeterol, nó chủ yếu trải qua quá trình oxy hóa aliphatic với sự hình thành các chất chuyển hóa alpha-hydroxyl có hoạt tính dược lý và chỉ một phần nhỏ với sự hình thành các dẫn xuất O-dealkyl hóa. Chất chuyển hóa chính của salmeterol hoạt động mạnh hơn 3-4 lần so với salmeterol, nhưng thời gian tác dụng của nó dưới 20 phút. Formoterol được chuyển hóa

chủ yếu bằng cách liên kết trực tiếp nhóm hydroxyl phenolic hoặc aliphatic hoặc khử metyl O oxy hóa sau khi liên hợp trực tiếp nhóm phenoxyhydroxyl, với con đường ổn định nhất là khử metyl O, bao gồm 4 isoenzym P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 và CYP2A6) . Ở mức độ điều trị, nồng độ formoterol không ức chế chuyển hóa các thuốc được chuyển hóa với sự tham gia của các isoenzym này. Indacaterol được chuyển hóa bằng quá trình glucuration O-phenolic trực tiếp để tạo thành các chất chuyển hóa glucuronide không có hoạt tính. Các chất chuyển hóa bổ sung của con đường oxy hóa bằng hydroxyl hóa benzen có thể có hoạt tính dược lý. CYP3A4 là isoenzyme chính của P-450; chịu trách nhiệm cho quá trình chuyển hóa oxy hóa của indacaterol. Dựa trên kết quả của động học enzym và kết quả của các nghiên cứu ức chế cytochrom P-450, người ta cho rằng indacaterol sẽ không có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của các thuốc dùng đồng thời với nó, và tính an toàn của nó sẽ không thay đổi khi sử dụng. dùng đồng thời với các hợp chất gây cảm ứng hoặc ức chế enzym chuyển hóa indacaterol. Thời gian bán hủy của thuốc thay đổi đáng kể: đối với salbutamol và các chất chuyển hóa của nó là 5 giờ, đối với terbutaline trung bình là 3 giờ, đối với salmeterol - 5,5 giờ, formoterol - 10 giờ, đối với indacaterol - 85-117 giờ. - Các chất chủ vận được bài tiết chủ yếu qua thận, ngoại trừ salmeterol, các chất chuyển hóa của chúng được bài tiết qua mật.

Thuốc kích thích β-adrenergic được sử dụng trong hen phế quản (thuốc tác dụng ngắn - để giảm các đợt cấp và thuốc tác dụng kéo dài - để ngăn ngừa các cơn hen, đặc biệt là về đêm), trong viêm phế quản tắc nghẽn mãn tính, để điều trị bệnh nhân bị suy giảm dẫn truyền AV ( isoprenaline và orciprenaline), là thuốc trợ tim có chống chỉ định dùng glycoside tim (ví dụ, sốc tim, sốc nhiễm trùng thể tích bình thường với giảm cung lượng tim và OPSS cao), co thắt mạch não kéo dài, nguy cơ sinh non hoặc sẩy thai tự phát.

Liều lượng và chế độ dùng thuốc được trình bày trong bảng. 16-2.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất của nhóm thuốc này là nhịp tim nhanh, run và nhức đầu. Tần số xuất hiện

và cường độ tác dụng phụ của tác dụng phụ thuộc vào tính chọn lọc tác dụng của thuốc lên thụ thể, liều lượng và đường dùng. Sau khi hít liều điều trị của chất chủ vận β 2, tác dụng phụ là tối thiểu, với việc sử dụng chất kích thích β 1 - và β 2 -adrenostimulants không chọn lọc, nhịp tim nhanh và run thường phát triển nhất (ở 30%), ít gặp hơn - rối loạn nhịp tim, hạ kali máu và tăng các cơn đau thắt ngực. Khi dùng chất chủ vận β2, có thể làm tăng nồng độ axit béo tự do. Thuốc kích thích β 2 -adrenergic có thể gây tăng đường huyết (với nhiễm độc sau khi tăng đường huyết, hạ đường huyết phát triển). Trong bệnh hen suyễn nghiêm trọng, chất chủ vận β 2 có thể gây giảm mạnh áp suất riêng phần của oxy trong máu (do tỷ lệ thông khí / tưới máu bị suy giảm). Khi sử dụng thuốc kích thích β 2 -adrenergic, đôi khi có thể bị buồn nôn, nôn, táo bón, phá hủy biểu mô lông của niêm mạc phế quản.

Với việc sử dụng kéo dài các chất chủ vận β, chúng sẽ phát triển tình trạng kháng thuốc, sau khi ngừng dùng thuốc, tác dụng giãn phế quản của chúng được phục hồi.

Việc giảm hiệu quả của các chất kích thích tuyến thượng thận và do đó, sự suy giảm tính thông thoáng của phế quản có liên quan đến quá trình giải mẫn cảm của các thụ thể β 2 -adrenergic và giảm mật độ của chúng do tiếp xúc lâu với các chất chủ vận, cũng như sự phát triển của “ hội chứng hồi phục, đặc trưng bởi co thắt phế quản mạnh. Dung nạp thuốc thường phát triển với đường hít.

Hội chứng "hồi phục" gây ra bởi sự phong tỏa các thụ thể β 2 -adrenergic của phế quản bằng các sản phẩm trao đổi chất và vi phạm chức năng thoát nước của cây phế quản do sự phát triển của hội chứng "đóng phổi". Sự suy giảm rõ rệt về độ thông thoáng của phế quản có thể dẫn đến sự phát triển của "phổi im lặng" do tắc nghẽn cây phế quản với chất tiết nhớt.

Chống chỉ định tuyệt đối với việc sử dụng các chất chủ vận β - quá mẫn cảm với thuốc; chống chỉ định tương đối - tăng huyết áp động mạch, đau thắt ngực, cường giáp, nhịp tim nhanh.

tương tác thuốc

Sự kết hợp của chất chủ vận beta với m-anticholinergics hoặc theophylline làm tăng và kéo dài tác dụng giãn phế quản của chúng. Trong trường hợp thứ hai, cùng với sự gia tăng tác dụng giãn phế quản, có thể có sự gia tăng mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn của thuốc chủ vận β 2 -adrenergic và theophylline (ví dụ, tác dụng chống loạn nhịp). Quản lý đồng thời các thuốc chẹn

Các thụ thể β-adrenergic làm giảm nhẹ hiệu quả của các chất chủ vận β2 -adrenergic, nhưng có thể gây nguy cơ đáng kể cho bệnh nhân mắc hội chứng tắc nghẽn phế quản. Bằng chứng thuyết phục về tương tác bất lợi giữa thuốc chủ vận β2 -adrenergic tác dụng kéo dài và các thuốc khác hiện không tồn tại, tuy nhiên, dữ liệu từ một số nghiên cứu chỉ ra rằng những tương tác như vậy có thể đóng một vai trò quan trọng trong phòng khám. Đặc biệt, một nghiên cứu đa trung tâm lớn về loại thuốc này gần đây đã bị đình chỉ do tần suất tử vong cao ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng salmeterol. Thử nghiệm nghiên cứu bệnh hen suyễn đa trung tâm Salmeterol(THÔNG MINH). Hóa ra việc sử dụng salmeterol làm tăng đáng kể nguy cơ tử vong liên quan đến hen suyễn và các bệnh khác của hệ thống phế quản phổi, cũng như nguy cơ xảy ra các biến cố đe dọa tính mạng ở bệnh nhân, chẳng hạn như đặt nội khí quản và thở máy. Năm 2006, các chú thích có liên quan đã được phê duyệt cho salmeterol (serevent) và thuốc kết hợp salmeterol + fluticasone (corticosteroid dạng hít) - advair (đã đăng ký ở nước ta dưới tên seretide). Chú thích nêu rõ nhu cầu sử dụng chất chủ vận tác dụng kéo dài của thụ thể β 2 -adrenergic của salmeterol chỉ khi kết hợp với corticosteroid dạng hít. Cơ chế tác dụng không mong muốn của salmeterol vẫn chưa được hiểu rõ. Cytochrom P-450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) chịu trách nhiệm chuyển hóa salmeterol trong cơ thể người. Hiện tại, thực tế không có dữ liệu về tính đa hình di truyền của CYP3A4, điều này không loại trừ khả năng tồn tại của những bệnh nhân mà hoạt động của isoenzyme 3A4 không đủ, và kết quả là khi kê đơn salmeterol cho những bệnh nhân như vậy, nồng độ toàn thân của thuốc này sẽ cao hơn đáng kể.

Nhiều loại thuốc (azithromycin, erythromycin, clarithromycin, diltiazem, zafirlukast, zileuton, ketoconazole, omeprazole, paroxetine, fluoxetine, fluconazole, ciprofloxacin, v.v.) và thậm chí cả thực phẩm, chẳng hạn như nước bưởi, là chất ức chế isoenzyme 3A4. Điều này có nghĩa là khi dùng đồng thời, các loại thuốc này ít nhiều gây ra sự gia tăng đáng kể nồng độ salmeterol và do đó, làm tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn.

Không có vấn đề như vậy với formoterol. Thứ nhất, formoterol, so với salmeterol, có khoảng nồng độ điều trị an toàn rộng hơn: có bằng chứng cho thấy formoterol an toàn ở liều 54 mcg và thậm chí 228 mcg. Thứ hai, bốn isoenzyme của hệ thống cytochrom chịu trách nhiệm đồng thời cho quá trình chuyển hóa formoterol

P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 và CYP2A6). Mặc dù người ta biết rằng một số bệnh nhân (khoảng 5-7%) bị thiếu hụt hoạt động của CYP2D6 và CYP2C19 được xác định về mặt di truyền, nhưng vẫn chưa chứng minh được rằng nó có thể dẫn đến tăng nồng độ toàn thân và phát triển các phản ứng có hại của thuốc. Vấn đề kết hợp không mong muốn của formoterol với các thuốc khác - chất ức chế cytochrom P-450 cũng không cấp tính như trường hợp của salmeterol. Ngoài ra, tương tác với hệ thống cytochrom P-450 là con đường quan trọng nhất để chuyển hóa formoterol, nhưng không phải là con đường duy nhất.

Glucocorticoid làm tăng độ nhạy cảm của thụ thể đối với chất chủ vận β.

Lựa chọn thuốc

Các chất kích thích β-adrenergic tác dụng ngắn ở dạng khí dung định lượng và ở dạng bột khô để hít là phương tiện được lựa chọn để ngăn chặn các cơn hen phế quản dưới mọi hình thức. Với các cơn hen phế quản về đêm, nên sử dụng các chất kích thích β 2 -adrenergic tác dụng kéo dài, bao gồm cả các loại thuốc giải phóng salbutamol chậm. Bệnh nhân mắc các bệnh đồng thời của hệ thống tim mạch được khuyến cáo chỉ định chọn lọc β 2 -agonist.

Khi dùng ngoài đường tiêu hóa, các chất chủ vận β 2 cũng ảnh hưởng đến các phế quản nhỏ, điều này đặc biệt quan trọng trong trường hợp tắc nghẽn phế quản nghiêm trọng, đặc biệt là kèm theo khó khăn trong việc loại bỏ chất tiết nhớt ra khỏi lòng đường hô hấp và sưng niêm mạc phế quản.

Để giảm bớt các cuộc tấn công nghiêm trọng, hít dung dịch salbutamol (2,5-5 mg) bằng máy phun sương có hiệu quả.

16.2. M-kháng cholinergic

Có năm loại phụ của thụ thể m-cholinergic. Đối với việc điều hòa trương lực phế quản, m 1, m 2, m 3 có tầm quan trọng hàng đầu.

M 1 -subtype - các thụ thể này nằm trong hạch đối giao cảm, sự kích hoạt của chúng đi kèm với sự gia tăng tốc độ truyền xung thần kinh.

Phân nhóm thụ thể M2 nằm trong sợi hậu hạch đối giao cảm. Kích hoạt phân nhóm thụ thể này đi kèm với sự ức chế giải phóng acetylcholine. Kích hoạt có chọn lọc của phân loài thụ thể cholinergic này trong cơ thể sống làm giảm 80% mức độ nghiêm trọng của co thắt phế quản, gây ra

gây ra bởi sự gia tăng hoạt động của dây thần kinh phế vị. Sự phong tỏa các thụ thể m 2 dẫn đến sự gia tăng mức độ co thắt phế quản lên 5-10 lần.

M 3 -subtype nằm trên bề mặt tế bào cơ của phế quản. Khi các thụ thể này được kích hoạt, lớp cơ phế quản sẽ co lại.

Atropine, ipratropium bromide và troventol ức chế không chọn lọc cả ba loại phụ của thụ thể m-cholinergic trong phế quản. Đồng thời, do sự phong tỏa của các thụ thể m 2, hiệu quả của các loại thuốc này thấp hơn mức có thể. Tiotropium bromide một phần không có nhược điểm này. Anh ta cũng giống như ipratropium bromide, là chất đối kháng của cả ba loại phụ của thụ thể cholinergic. Tuy nhiên, nếu thời gian T 1/2 để giao tiếp với thụ thể m 1 - và m 3 trong tiotropium lần lượt là 14,6 và 34,7 giờ, thì đối với thụ thể m 2, giá trị này chỉ là 3,6 giờ. đối với m 1 - và m 3 - phân loài của thụ thể cholinergic. Ngoài ra, thời gian kết nối cao của thuốc này với các thụ thể cholinergic cho phép bạn sử dụng nó mỗi ngày một lần, thuận tiện hơn nhiều so với việc sử dụng ipratropium bromide 3-4 lần một ngày.

Tác dụng dược lực chính

Theo tác dụng giãn phế quản của ipratropium bromide mạnh hơn atropine 10 lần. Sau một lần hít 80 microgam (2 hơi thở) troventol hoặc 40 microgam (2 hơi thở) ipratropium bromide, tác dụng bắt đầu sau 20-40 phút, đạt tối đa sau 60 phút và kéo dài trong 5-6 giờ.

Không giống như atropine, ở liều có tác dụng giãn phế quản, các thuốc này không xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương, ức chế sự bài tiết của tuyến nước bọt ở mức độ thấp hơn, không ảnh hưởng đến hoạt động vận động của biểu mô có lông mao của khí quản và không thay đổi huyết áp và nhịp tim. Troventol có đặc tính ức chế adrenoblocking, kháng histamine và kháng serotonin yếu.

Ở nồng độ thuốc trong máu dưới 10 ng / ml, không có sự thay đổi đáng kể nào về nhịp tim, trong khi tác dụng giãn phế quản được ghi nhận ở nồng độ 3 ng / ml.

Phần nuốt phải của khí dung ipratropium bromide và troventol được hấp thu kém qua đường tiêu hóa, do đó tác dụng kháng cholinergic toàn thân không phát triển.

Dược động học của ipratropium bromide

Sau một lần hít (2 hơi thở 20 mcg), nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương (thấp hơn nhiều lần so với sau khi uống) được ghi nhận sau 0,5-2 giờ, khi tiêm tĩnh mạch,

tiêm bắp và uống với liều 10 mg - sau 5, 15 và 80 phút, tương ứng.

Thể tích phân phối khi tiêm tĩnh mạch với liều tương tự là 50 lít, uống - 83 lít, thời gian, sinh khả dụng lần lượt là 90% và 6%.

T 1/2 của ipratropium bromide thay đổi từ 3,2 đến 3,8 giờ.

Ipratropium bromide trải qua quá trình chuyển hóa sinh học ở gan, 1/2 liều được bài tiết qua mật trong vòng 24 giờ, các chất chuyển hóa và một phần nhỏ của chất không thay đổi cũng được bài tiết qua thận. Thuốc không tiết qua sữa.

Tiotropium bromide là một chất đối kháng thụ thể muscarinic mạnh. Nó có thời gian tác dụng đáng kể và tính chọn lọc động học đối với m 3 - và ở mức độ thấp hơn, m 1 - các phân nhóm của thụ thể cholinergic. Những đặc tính này làm cho tiotropium bromide trở thành một tác nhân không có chất tương tự - chọn lọc m 3 -, m 1 - kháng cholinergic tác dụng kéo dài. Ở bệnh nhân hen phế quản, việc sử dụng tiotropium bromide gây ra sự cải thiện đáng kể về các thông số đo phế dung, giảm nhu cầu về salbutamol. Ở bệnh nhân COPD, việc sử dụng tiotropium bromide làm giảm mức độ khó thở, các triệu chứng về đêm, giảm nhu cầu sử dụng salbutamol, giảm số đợt cấp, cải thiện chất lượng cuộc sống và ngăn ngừa sự suy giảm phế dung hàng năm.

Dược động học của tiotropium bromide

Với đường dùng qua đường hít, sinh khả dụng tuyệt đối của tiotropium bromide là 19,5%, cho thấy phần thuốc đến phổi có sinh khả dụng cao. Sự gắn kết của tiotropium với protein huyết tương là 72%, thể tích phân bố là 32 l/kg. Tiotropium bromide không qua hàng rào máu não. Mức độ biến đổi sinh học là không đáng kể; điều này được khẳng định bởi thực tế là sau khi tiêm tĩnh mạch thuốc cho những người tình nguyện khỏe mạnh, 74% lượng thuốc không đổi được tìm thấy trong nước tiểu. Tiotropium bromide được phân cắt không bằng enzym thành rượu-N-methylscopine và axit dithienylglycolic, không liên kết với các thụ thể muscarinic. Sau khi tiêm tĩnh mạch, ít hơn 20% tiotropium được chuyển hóa với sự tham gia của các enzym của hệ thống cytochrom P-450, quá trình này phụ thuộc vào quá trình oxy hóa và liên hợp sau đó với glutathione để tạo thành các chất chuyển hóa khác nhau. Rối loạn chuyển hóa có thể xảy ra khi sử dụng các chất ức chế isoenzyme của hệ thống cytochrom P-450 CYP2D6 và 3A4 (quinidine, ketoconazole, gestodene). Do đó, CYP2D6 và 3A4 tham gia vào quá trình chuyển hóa thiotro-

thất bại. Ngay cả ở liều cực cao, tiotropium bromide không ức chế cytochrom P-450, 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 hoặc 3A trong microsome gan người.

Ở động vật sau khi hít phải liều cao (1,2 mg/kg), nồng độ thuốc trong huyết tương tối đa là 23,8 ng/ml và nồng độ 6 giờ sau khi hít là 1,15 ng/ml.

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương được ghi nhận sau 5 phút, sau đó nồng độ thuốc giảm nhanh chóng, lên tới 3 pg / ml 1 giờ sau khi hít. Giá trị cuối cùng của thời gian bán thải (đối với huyết tương) là 5-6 ngày.

Khi sử dụng lâu dài tiotropium (hít mỗi ngày một lần với liều 18 mcg), nồng độ cân bằng của thuốc trong huyết tương được thiết lập sau 25 ngày và là 16-19 pg / ml.

Ở bệnh nhân cao tuổi, có sự giảm thanh thải tiotropium ở thận (326 ml/phút ở bệnh nhân COPD dưới 58 tuổi, lên đến 163 ml/phút ở bệnh nhân COPD trên 70 tuổi), rõ ràng là do suy giảm chức năng thận theo tuổi tác. Sau khi hít vào, sự bài tiết tiotropium qua nước tiểu giảm từ 14% (tình nguyện viên trẻ khỏe mạnh) xuống còn 7% (bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính).

Chỉ định sử dụng và chế độ dùng thuốc

Chỉ định sử dụng m-anticholinergics là COPD và hen phế quản.

Chế độ dùng thuốc - 2-4 lần hít khí dung ipratropium bromide (40-80 mcg) hoặc troventol (80-160 mcg) 3-4 lần một ngày. Để ngăn chặn cơn hen phế quản, có thể hít dung dịch ipratropium bromide qua máy phun sương.

Tiotropium bromide được sử dụng như liệu pháp duy trì ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD), bao gồm viêm phế quản mãn tính và khí phế thũng (kèm theo tình trạng khó thở kéo dài và để ngăn ngừa các đợt cấp).

Tiotropium bromide được dùng bằng cách hít bằng ống hít HandiHaler, 1 viên (18 mcg) mỗi ngày cùng một lúc. Viên nang không nên nuốt.

Tác dụng phụ và chống chỉ định

Từ hệ thống tiêu hóa: khô miệng (thường nhẹ, thường biến mất khi tiếp tục điều trị), táo bón. Về phía hệ hô hấp: có thể phát triển ho, kích ứng cục bộ, co thắt phế quản, cũng như khi dùng các chất hít khác.

Từ phía hệ thống tim mạch: nhịp tim nhanh; trong trường hợp cá biệt - nhịp tim nhanh trên thất và rung tâm nhĩ. Từ hệ thống tiết niệu: khó khăn hoặc bí tiểu (ở nam giới có các yếu tố ảnh hưởng).

Phản ứng dị ứng: phản ứng quá mẫn, bao gồm cả trường hợp phù mạch cá biệt. Khác: mờ mắt, tăng nhãn áp cấp tính (liên quan đến tác dụng kháng cholinergic).

Hầu hết các phản ứng bất lợi trên có thể liên quan đến tác dụng kháng cholinergic của thuốc.

16.3. CHẤT Ức chế PHOSPHODIESTERASE

Trong số 11 dạng đồng phân của enzyme phosphodiesterase hiện đã được xác định, chức năng của PDE loại III và IV quan trọng hơn trong cây phế quản và biểu hiện của thuốc giãn phế quản chiếm ưu thế (loại III), chống viêm (loại IV) hoặc sự kết hợp của thuốc giãn phế quản. và tác dụng chống viêm (loại III và IV của PDE). Việc phân loại các chất ức chế PDE dựa trên khả năng ức chế các loại enzyme khác nhau: loại PDE III-IV khối không chọn lọc và loại chọn lọc - PDE loại IV. Theophylline là một chất ức chế phosphodiesterase loại III-IV không chọn lọc. Cơ chế hoạt động của nó liên quan đến sự phong tỏa các loại PDE III-V trong cơ trơn của đường hô hấp, gây giãn phế quản, ức chế kết tập tiểu cầu và giãn mạch (giảm áp lực trong hệ thống động mạch phổi). Việc giảm hoạt động của PDE loại IV sẽ ức chế giải phóng các chất trung gian gây viêm từ tế bào mast, bạch cầu ái toan và tế bào lympho T.

THUỐC CHẶN PHOSPHODIESTERA KHÔNG CHỌN LỌC

Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lực chính

Methylxanthines gây ra sự gia tăng nồng độ nucleotide vòng trong myofibrils do sự phong tỏa các enzyme phosphodiesterase loại III-V trong SMC phế quản. Cyclic 3,5-AMP (cAMP) kích thích "máy bơm" canxi, làm giảm nồng độ Ca 2 + nội bào, và kết quả là, sự giãn phế quản phát triển. Các loại thuốc thuộc nhóm này cũng ức chế giải phóng các chất trung gian gây viêm từ tế bào mast, bạch cầu đơn nhân, bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính (chứa phosphodiesterase loại IV), ức chế kết tập tiểu cầu (chứa phosphodiesterase loại III và IV).

Theophylline cũng ngăn chặn các thụ thể adenosine (A 1, A 2, P 1), loại bỏ sự co thắt MMC của đường hô hấp do adenosine gây ra, tăng giải phóng histamine từ tế bào phổi và ức chế giải phóng catecholamine từ các đầu dây thần kinh. . Thuốc ức chế hoạt động của prostaglandin và yếu tố hoại tử khối u, làm tăng hoạt động của enzyme histone deacetylase và do đó, làm tăng hiệu quả của GCS. Do cơ chế này, theophylline không chỉ có tác dụng giãn phế quản phụ thuộc vào liều mà còn có tác dụng chống viêm yếu. trong thí nghiệm trong ống nghiệm người ta thấy rằng thuốc loại bỏ tác dụng của adenosine đã có ở nồng độ 10-30 μg / ml.

Theophylline gây ra một loạt các tác dụng dược lý.

Cải thiện độ thông thoáng của phế quản do loại bỏ co thắt phế quản, ổn định màng tế bào mast, ức chế giải phóng các chất trung gian của phản ứng phản vệ, kích thích thanh thải niêm mạc.

Tác dụng lợi tiểu yếu do tăng lưu lượng máu đến thận và giảm tái hấp thu Na + ở ống thận.

Sự gia tăng lưu lượng máu mạch vành do sự giãn nở của các mạch vành.

Sự gia tăng sức mạnh và tần suất co bóp của tim liên quan đến phản ứng phản xạ với việc giảm sức cản mạch máu ngoại biên và kích thích trực tiếp cơ tim.

Giảm áp lực trong tuần hoàn phổi do sự giãn nở của các tiểu động mạch và tiểu tĩnh mạch và giảm sức cản mạch máu phổi.

Hưng phấn trung tâm hô hấp, tăng co bóp các cơ hô hấp, nhất là cơ hoành.

Tăng cường thông khí phổi trong điều kiện hạ kali máu và rối loạn hô hấp kiểu Cheyne-Stokes.

Mở rộng các ống dẫn mật ngoài gan.

Do thuốc đồng thời làm giãn mạch máu của hệ tuần hoàn và kích thích trung tâm vận mạch của hành tủy, nên tác dụng của nó đối với huyết áp có thể thay đổi.

dược động học

Ưu điểm của thuốc bị hạn chế đáng kể bởi thực tế là theophylline có phạm vi nồng độ điều trị rất hẹp (từ 10 đến 15-20 mcg / ml); Ngoài ra, một số lượng lớn các yếu tố khác nhau có ảnh hưởng đa chiều đến dược động học của theophylline. Do đó, ứng dụng an toàn

theophylline chỉ có thể thực hiện được khi lựa chọn liều lượng cho từng cá nhân và cần theo dõi điều trị nồng độ của thuốc trong máu.

Theophylline hòa tan kém trong nước nên khó sử dụng ngoài đường tiêu hóa. Việc tìm kiếm các chất làm tăng khả năng hòa tan của nó đã dẫn đến việc tạo ra aminophylline chứa theophylline (80%) và ethylenediamine (20%). Theophylline đường uống kéo dài, chẳng hạn như teopek, teotard, spofillin, cũng đã trở nên phổ biến.

Khi dùng đường uống, eufillin được hấp thu tốt, nồng độ của nó trong huyết tương phụ thuộc vào liều lượng và trạng thái chức năng của gan (Bảng 16-4).

Bảng 16-4. Nồng độ theophylin trong huyết thanh tùy theo liều lượng và đường dùng

Theophylline là một bazơ yếu; khi uống, nó được hấp thu tương đối nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ trong huyết tương xấp xỉ như khi tiêm tĩnh mạch các dạng theophylline đơn giản (kết hợp với ethylenediamine theo tỷ lệ 80:20 ) được sử dụng để giảm co thắt phế quản nặng cấp tính. Đồng thời, mức độ điều trị có thể đạt được trong 30 phút bằng cách kê đơn liều bão hòa thích hợp với tỷ lệ 5,6 mg/kg trọng lượng cơ thể của bệnh nhân; liều duy trì được tính toán phù hợp với độ thanh thải của thuốc - 0,5 mg / (kghh) ở giá trị lọc cầu thận bình thường. Quá trình chuyển hóa theophylline có sự thay đổi đáng kể theo từng cá nhân: 85-90% liều dùng được chuyển hóa ở gan với sự tham gia của các enzym oxy hóa microsome (cytochrom P-450 isoenzyme - 1A2) và xanthine oxidase; 65% theophylline liều dùng liên kết với protein huyết tương; với bệnh xơ gan, con số này là 29-37%. Thận bài tiết 90% liều dùng dưới dạng chất chuyển hóa và 10% không đổi. Các chất chuyển hóa chính của theophylin là axit 1,3-dimetyluric (44,3%), 3-metylxanthine (12,9%) và axit 1-metyluric (24%). Trong quá trình demethyl hóa, 3-methylxanthine được hình thành, trong quá trình oxy hóa - axit uric. Trong số các chất chuyển hóa, 3-methylxanthine có hoạt tính dược lý.

(30-50% hiệu quả của theophylline). Khi suy gan và suy thận, theophylline có thể tích tụ trong cơ thể. Tổng độ thanh thải của thuốc ở người lớn không hút thuốc lá là 0,65 ml/kg/phút, ở trẻ em 4-17 tuổi - 1,4 ml/kg/phút, 1-4 tuổi - 1,7 ml/kg/phút ( Bảng 16-5).

Bảng 16-5. Các yếu tố ảnh hưởng đến T theophylline

Nồng độ của theophylin trong đờm và nước bọt tương ứng với nồng độ phần tự do của nó trong huyết tương. Thể tích phân phối là 0,5 l / kg (0,3-0,7 l / kg), nó tăng lên khi bị xơ gan, cũng như ở bệnh nhân cao tuổi.

Theophylline có phạm vi tác dụng điều trị nhỏ. Hiệu quả điều trị tối ưu (chống viêm và giãn phế quản) đạt được ở nồng độ thuốc trong huyết thanh trong khoảng 5-20 mcg / ml. Với sự gia tăng nồng độ theophylline thêm 1 μg / ml, thể tích thở ra cưỡng bức trong 1 giây (FEV 1) tăng 2,5% so với ban đầu. Với việc giới thiệu 1 mg / kg theophylline, nồng độ của nó trong huyết thanh là 2 μg / ml, ở nồng độ trên 20 μg / ml, khả năng tác dụng phụ tăng lên.

Theophylline đi qua hàng rào nhau thai và được tìm thấy trong máu của thai nhi với cùng nồng độ như trong máu của người phụ nữ mang thai; thuốc đi vào sữa mẹ. Trong nước bọt, nồng độ theophylline là 50-70% hàm lượng của nó trong huyết tương.

Uống dung dịch nước-cồn của aminophylline bên trong làm tăng khả năng hấp thụ theophylline, đồng thời nồng độ của nó trong huyết thanh và hiệu quả điều trị gần bằng với tiêm tĩnh mạch.

quản lý. Từ thuốc đạn trực tràng, theophylline được hấp thu một phần, chậm và không nhất quán. Khi tiêm tĩnh mạch aminophylline, nồng độ theophylline trong máu giảm xuống 5 μg / l sau 1 giờ, sau 7 giờ thuốc không còn trong máu. Khi dùng các chế phẩm theophylline kéo dài trong huyết thanh, nó được phát hiện sau 2 giờ, C max được ghi nhận trong 4-8 giờ và sau 12 giờ, nồng độ của theophylline là 20-30% mức tối đa.

Chỉ định sử dụng và chế độ dùng thuốc

Chỉ định sử dụng theophylline là hen phế quản, COPD, tăng huyết áp phổi, rối loạn hô hấp (hội chứng Cheyne-Stokes), đau nửa đầu, tai biến mạch máu não.

Eufillin (tiêm tĩnh mạch) là thuốc được lựa chọn để giảm tắc nghẽn phế quản nặng cấp tính.

Nếu bệnh nhân không dùng chế phẩm theophylline, aminophylline được tiêm tĩnh mạch liều sốc (5,6 mg/kg trong 30 phút) và liều duy trì (0,9 mg/kg trong 3,5 giờ).

Nếu bệnh nhân đang dùng theophylline, nên giảm liều aminophylline từ 50% trở lên.

Các chế phẩm theophylline tác dụng kéo dài đường uống (viên nén hoặc viên nang chứa theophylline vi nang với liều 100, 200 và 300 mg) là thuốc được lựa chọn để điều trị bệnh nhân bị tắc nghẽn phế quản về đêm, cũng như điều trị lâu dài các cơn hen phế quản. tắc nghẽn đường thở nặng và tăng huyết áp phổi.

Trong trường hợp tắc nghẽn đường thở mãn tính, việc điều trị bắt đầu với liều thấp, tăng dần liều lượng (trong trường hợp không có tác dụng phụ) cho đến khi đạt được kết quả mong muốn. Ví dụ, vào ngày 1-3 của đợt điều trị, 200-400 mg / ngày được kê đơn, vào ngày 4-6 - 400-600 mg / ngày, vào ngày 7-9 - 600-800 mg / ngày trở lên ( không hơn hơn 1000-1200 mcg/ngày).

■ Nếu cần thiết, nồng độ theophylline trong huyết thanh được xác định 4 giờ sau liều tiếp theo (với điều kiện là không thay đổi chế độ dùng thuốc trong vòng 3 ngày trước đó).

Tác dụng phụ và chống chỉ định

Tác dụng phụ. Bản chất và mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ và độc tính của theophylline phụ thuộc vào nồng độ của nó trong huyết tương. Ở nồng độ 15-20 mcg/ml, tác dụng phụ của theophylin tương tự như tác dụng phụ của caffein: buồn nôn thoáng qua, đánh trống ngực, run, nhức đầu, chóng mặt và rối loạn giấc ngủ. Những hiệu ứng này

bạn thường phát triển trong giai đoạn đầu sử dụng theophylline; với việc sử dụng kéo dài, sức đề kháng phát triển. Ở nồng độ 20-35 μg / ml, nhịp tim nhanh nghiêm trọng, nhịp tim nhanh, tăng thông khí phổi, làm trầm trọng thêm loét dạ dày và tá tràng (do tăng tiết dịch vị), mất ngủ, lo lắng, kích động, nhức đầu, buồn nôn và nôn (do kích thích). của vùng kích hoạt hoặc trung tâm nôn mửa và tác dụng kích thích cục bộ trên niêm mạc dạ dày), co giật co giật. Ở nồng độ trên 35 μg / ml, các triệu chứng thiếu oxy não, thờ ơ, co giật, rối loạn nhịp tim và suy tim phổi phát triển.

Chống chỉ định- hạ huyết áp động mạch nghiêm trọng, nhịp tim nhanh kịch phát, ngoại tâm thu thất thường xuyên, nhồi máu cơ tim cấp tính, xơ vữa động mạch lan rộng, tiền sử co giật.

tương tác thuốc

Theophylline tương kỵ về mặt dược phẩm với muối canxi, alkaloid và dibazole; làm bất hoạt muối natri benzylpenicillin; với các axit amidopyrin, anestezin, diphenhydramin, nicotinic và ascorbic tạo thành các hợp chất hút ẩm.

Tương tác dược động học đặc biệt rõ rệt khi theophylline được kết hợp với các chất ức chế và gây cảm ứng oxy hóa microsome (Phụ lục 3).

Nhiều loại thuốc ảnh hưởng đến hoạt động của các isoenzyme cytochrom P-450 có ảnh hưởng đáng kể đến độ thanh thải theophylline bằng cách thay đổi quá trình chuyển hóa ở gan. Ví dụ, allopurinol với liều 600 mg / ngày làm giảm độ thanh thải 25%, erythromycin vào ngày thứ 5 sau khi nhập viện giảm 25%, oleandomycin - 50%, thuốc tránh thai nội tiết tố - trung bình 30% và cimetidine - bởi 40%. Tác dụng của cimetidin xuất hiện 24 giờ sau khi bắt đầu dùng và biến mất chỉ 3 ngày sau khi ngừng thuốc; rifampicin và difenin có thể làm tăng độ thanh thải creatinine từ 50-75%; zafirlukast là chất ức chế hoạt động của các isoenzyme cytochrom P-450 CYP2C9 và CYP3A4. Vì vậy, với việc sử dụng đồng thời với thuốc - chất nền của isoenzyme này - có thể xảy ra một số tương tác không mong muốn. Đặc biệt, khi dùng cùng với theophylline, nồng độ theophylline trong huyết tương tăng lên và tăng nguy cơ tác dụng phụ. Ngược lại, theophylline làm giảm 30% nồng độ zafirlukast. Zileuton ức chế isoenzyme CYP3A4 và có thể làm tăng nồng độ của các thuốc được chuyển hóa bởi isoenzyme này.

Fluoroquinolones kéo dài T1/2 của theophylline: ciprofloxacin > norfloxacin > ofloxacin > sparfloxacin. Trong bối cảnh đó, nồng độ theophylline trong máu có thể tăng gấp 4 lần với tất cả các hậu quả sau đó.

Isoprenaline đường tiêm làm tăng độ thanh thải toàn thân của theophylline, do đó làm tăng độ thanh thải toàn phần của các chế phẩm lithium. Với sự kết hợp của theophylline và pyridoxine, hàm lượng sau này trong máu giảm.

Theophylline làm tăng tác dụng của thuốc lợi tiểu (tăng lọc cầu thận và giảm tái hấp thu Na + ở ống thận), làm tăng tác dụng giãn phế quản của chất chủ vận beta. Ephedrine làm tăng độc tính của theophylline.

THUỐC CHỐNG PHOSPHODIESTERASE IV KHÔNG CHỌN LỌC

Các chất ức chế cụ thể của phosphodiesterase loại IV (PDE-4) làm tăng nồng độ cAMP nội bào, gây giãn cơ trơn phế quản, ngăn chặn PDE-4 trên các tế bào viêm và do đó có tác dụng chống viêm và giãn mạch.

Hiện tại, bốn isoenzyme PDE-4 đã được xác định: PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C và PDE-4D. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự phong tỏa PDE-4B chịu trách nhiệm về tác dụng chống viêm và sự phong tỏa PDE-4D gây buồn nôn, đây là một trong ba biểu hiện của tác dụng không mong muốn của PDE-4 (buồn nôn, tiêu chảy và đau bụng). Sự tồn tại của sự khác biệt về tính chọn lọc của phong tỏa các isoenzym PDE đã được chỉ ra: cilomilast có tính chọn lọc cao hơn gấp 10 lần đối với phong tỏa PDE-4D, do đó roflumilast được dung nạp tốt hơn cilomilast (Bảng 16-6). Ưu điểm của thuốc là khả năng uống.

Bảng 16-6. Hiệu quả so sánh của thuốc ức chế PDE-4

dược động học

Thuốc ức chế PDE-4 được hấp thu nhanh chóng từ ruột với sinh khả dụng là 79% sau khi uống roflumilast 500 µg. Sau khi tiêm tĩnh mạch 150 μg roflumilast, sự phân bố nhanh chóng và đào thải kéo dài của nó khỏi khoang cuối (T 1/2 khoảng 15 giờ) đã được tiết lộ. Do đó, thể tích phân phối của thuốc lớn - 2,94 l / kg và giá trị thanh thải trung bình là 0,14 l / (kgxh). Roflumilast có dược động học tuyến tính ở liều 250-1000 mcg. Nó có mối liên hệ cao với protein huyết tương, bằng 98,9% và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó thấp hơn một chút - 96,6%. Thuốc được chuyển hóa ở gan với sự tham gia của cytochrom P-450, các isoenzyme của nó CYP1A2, CYP3A4 / 5; chất chuyển hóa chính là N-oxit. Roflumilast có hoạt tính dược lý: nồng độ ổn định được phát hiện sau 4 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch, đạt tối đa sau 8 giờ và sau đó giảm dần từ T 1 / 2 = 25 giờ. Ví dụ, phụ nữ có độ thanh thải roflumilast và chất chuyển hóa của nó thấp hơn, AUC cao hơn 19% so với nam giới. Sự bài tiết roflumilast và N-oxit của nó xảy ra qua thận (70% trong nước tiểu và 20% trong phân), và trong nước tiểu, các hợp chất được xác định trong ít hơn 0,1% trường hợp, vì cả hai đều tối đa chuyển hóa ở gan.

trong thí nghiệm trong ống nghiệm sự tương tác của các loại thuốc này với các enzym gan thuộc họ cytochrom P-450, có liên quan đến quá trình chuyển hóa của hầu hết các loại thuốc được sử dụng trong y học thực tế, đã được thiết lập. Khả năng tương tác thuốc với các loại thuốc khác nhau được sử dụng ở bệnh nhân mắc bệnh COPD hoặc hen suyễn cũng đã được xác định ở một nhóm đối tượng khỏe mạnh. Không có tương tác đáng kể về mặt thống kê hoặc lâm sàng của roflumilast với các thuốc như salbutamol, budesonide, formoterol, midazolam (cơ chất của CYP3A4), theophylline (cơ chất của CYP1A2), digoxin (cơ chất của P-glycoprotein), montelukast, warfarin (cơ chất của CYP2A6 và CYP2C9), maal bò .

16.4. THUỐC LỰA CHỌN THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN

Để ngăn chặn các cơn co thắt phế quản hiếm gặp do bất kỳ nguồn gốc nào, các chất chủ vận beta tác dụng ngắn dạng hít thường được chỉ định.

Để giảm bớt và ngăn ngừa các cơn co thắt phế quản, thuốc giãn phế quản kết hợp được sử dụng trong

galations, ví dụ ipratropium bromide + fenoterol (berodual 50 mcg + atrovent 20 mcg trong một liều khí dung), fenoterol + axit cromoglycic (ditek, berotek 50 mcg + 20 mcg nội địa trong một liều khí dung). Tác dụng giãn phế quản của berodual sau một lần hít bắt đầu sau 15 phút, đạt tối đa sau 1-2 giờ và kéo dài 6 giờ (diteka - lên đến 5-

Với sự gia tăng các cơn co giật (1-2 mỗi tuần) hoặc xuất hiện các cơn nghẹt thở về đêm, thậm chí hiếm gặp (1-2 lần một tháng), thuốc kích thích β 2 -adrenergic tác dụng kéo dài hoặc các chế phẩm theophylline kéo dài được kê đơn. Trong tương lai, các chất kích thích β 2 -adrenergic tác dụng ngắn chỉ được sử dụng để cắt cơn hen suyễn ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào của bệnh hen phế quản, và các chất kích thích beta 2 -adrenergic tác dụng kéo dài và các chế phẩm theophylline (ở dạng đơn trị liệu, và thường xuyên hơn ở dạng kết hợp, ví dụ, với glucocorticoid dạng hít, axit cromoglycic) - để điều trị dự phòng.

Để giảm các cơn hen phế quản nặng và tình trạng hen suyễn, thuốc chủ vận β 2 (salbutamol, fenoterol), ipratropium bromide + fenoterol được sử dụng qua máy phun sương.

Tiêm tĩnh mạch aminophylline có thể được sử dụng để làm giảm các cơn hen nặng và kéo dài (hen trạng thái).

M-holinoblokator hoặc sự kết hợp của nó với chất chủ vận β 2 (ví dụ: ipratropium bromide + fenoterol) ở dạng hít từ hộp định lượng hoặc dung dịch qua máy phun sương thường được sử dụng cho bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính. Trong bệnh này cũng có thể dùng thuốc kích thích β 2 -adrenergic tác dụng kéo dài và chế phẩm theophylin.

16.5. TƯƠNG TÁC THUỐC VIÊM PHẾ QUẢN

Ý nghĩa của tương tác dược lực học giữaβ2thuốc kích thích tuyến thượng thận tác dụng kéo dài và glucocorticosteroid dạng hít

Các loại thuốc kết hợp dùng để hít, có chứa corticosteroid và chất chủ vận β 2 tác dụng kéo dài, đã xuất hiện trong thực hành y tế tương đối gần đây. Mặc dù trong thời gian ngắn, họ đã cố gắng chiếm vị trí trung tâm trong dược lý trị liệu của BA và là một trong những loại thuốc hứa hẹn nhất và tối ưu hóa việc điều trị bệnh nhân mắc bệnh COPD.

Một phân tích tổng hợp của một số nghiên cứu cho thấy rằng ở những bệnh nhân không kiểm soát được đầy đủ các triệu chứng, việc bổ sung salmeterol vào liệu pháp điều trị bằng cả liều thấp và liều cao của corticosteroid dẫn đến sự gia tăng chức năng phổi và giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng nhiều hơn. tăng gấp đôi liều corticosteroid. Dữ liệu tương tự cũng thu được khi sử dụng formoterol, giúp giảm hơn 60% liều corticosteroid dạng hít. Việc sử dụng thuốc kết hợp có những lợi thế khác. Khi kê đơn thuốc chủ vận GCS và β 2 dưới dạng một lần hít từ một ống hít, thuốc có hiệu quả hơn so với khi dùng riêng lẻ, vì cả hai loại thuốc đều đi vào cùng một vùng niêm mạc phế quản, do đó chúng có thể tương tác tốt hơn với nhau . Khi kê đơn riêng thuốc kích thích GCS và β 2 -adrenergic, các khu vực hấp thu thuốc xảy ra không phải lúc nào cũng trùng khớp. Ngoài ra, các loại thuốc kết hợp giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn và việc sử dụng chúng rẻ hơn so với việc sử dụng hai loại thuốc riêng biệt.

So với các chất kích thích β 2 -adrenergic, corticosteroid có hoạt tính chống viêm lớn hơn đáng kể, nhưng không ảnh hưởng trực tiếp đến trương lực phế quản. Mặt khác, corticosteroid không chỉ làm tăng độ nhạy cảm mà còn làm tăng số lượng thụ thể β 2 -adrenergic trong phế quản, do đó làm tăng tác dụng giãn phế quản của catecholamine nội sinh và chất kích thích β 2 -adrenergic. Việc sử dụng corticosteroid ngăn cản sự phát triển của quá trình giải mẫn cảm và "giảm điều chỉnh" (nội hóa và phá hủy) các thụ thể β 2 - xảy ra khi sử dụng lặp lại các chất kích thích β 2 -adrenergic. Tác dụng chống viêm của chất chủ vận β2 so với tác dụng của GCS nên được coi là không đáng kể. Tuy nhiên, việc sử dụng các loại thuốc này trong hội chứng tắc nghẽn phế quản dẫn đến sự cải thiện nhanh hơn đáng kể về độ thông thoáng của phế quản do tác động trực tiếp lên lớp cơ của phế quản. Sự cải thiện về phép đo phế dung được ghi nhận trong vòng vài phút (1-5 phút) sau khi sử dụng thuốc kích thích β 2 -adrenergic (ngoại trừ salmeterol, tác dụng của nó xảy ra chậm - 30 phút sau khi hít, do đó nó không được sử dụng như một chất kích thích). phương tiện cấp cứu hoặc được sử dụng khi cần thiết), trong khi tác dụng tích cực của GCS chỉ được quan sát thấy vào cuối ngày điều trị đầu tiên. Tác dụng của thuốc chủ vận β2 tác dụng kéo dài và corticosteroid ở bệnh nhân mắc bệnh tắc nghẽn phế quản bổ sung cho nhau. Thuốc kết hợp so với corticosteroid dạng hít có tác dụng nhanh hơn và tác dụng giãn phế quản rõ rệt hơn. So với các chất kích thích β 2 -adrenergic, chúng

HP được phân biệt bởi tác dụng chống viêm rõ rệt hơn nhiều. Ngoài ra, việc sử dụng các loại thuốc kết hợp làm tăng số lượng và độ nhạy cảm của thụ thể β 2 -adrenergic.

Chỉ định sử dụng thuốc hít kết hợp có chứa β 2 -agonist và corticosteroid là hen phế quản và COPD. Các tính năng của việc sử dụng thuốc kết hợp phụ thuộc vào đặc tính của chất kích thích β 2 -adrenergic có trong thành phần của chúng.

Trong hen phế quản, liệu pháp phối hợp có thể cải thiện đáng kể chức năng phổi, giảm số lượng các triệu chứng về đêm, giảm nhu cầu sử dụng thuốc chủ vận β2 tác dụng ngắn và số đợt kịch phát. Những dữ liệu này cho phép chúng tôi đề xuất liệu pháp phối hợp cho tất cả bệnh nhân mắc BA dai dẳng, từ BA dai dẳng nhẹ đến nặng.

Thuốc có chứa salmeterol chỉ nên được sử dụng như liệu pháp cơ bản (1 hoặc 2 liều mỗi ngày). Nếu trong quá trình điều trị, cần phải tăng liều GCS, bệnh nhân nên được kê đơn thuốc có chứa một lượng lớn GCS. Không cần thiết phải tăng liều GCS do dùng thuốc thường xuyên hơn (hơn 2 lần một ngày) do có thể có nguy cơ quá liều salmeterol.

Các chế phẩm có chứa formoterol có thể được sử dụng làm thuốc điều trị cơ bản và (nếu cần) để giảm các triệu chứng hen suyễn (do tác dụng giãn phế quản khởi phát nhanh, tác dụng sau cũng phụ thuộc vào liều lượng). Do đó, không giống như các loại thuốc có chứa salmeterol, các chế phẩm kết hợp glucocorticosteroid và formoterol có thể được kê đơn thường xuyên hơn 2 lần một ngày, trong khi việc tăng liều corticosteroid sẽ đi kèm với việc tăng liều formoterol, đảm bảo tăng cả tác dụng chống tác dụng viêm và giãn phế quản của thuốc này.

Việc sử dụng kết hợp corticosteroid và thuốc chủ vận β2 tác dụng kéo dài được chỉ định ở một số bệnh nhân mắc COPD đáp ứng với đợt điều trị thử corticosteroid đường uống với sự cải thiện tình trạng của họ.

Không có chống chỉ định cụ thể cho việc sử dụng thuốc kết hợp. Trong một số trường hợp, chống chỉ định dùng thuốc kết hợp là không dung nạp cá nhân với các chất tạo nên thành phần của chúng. Các tác dụng phụ tương ứng với các thành phần có trong chế phẩm.

Sự tương tácβ Thuốc kích thích 2-adrenergic và m-anticholinergics

Sự tương tác giữa các chất kích thích β2 -adrenergic và m-anticholinergics là một ví dụ khác về tương tác dược lực học,

có ý nghĩa lâm sàng tích cực và là cơ sở cho sự kết hợp hợp lý của các loại thuốc được sử dụng để điều trị các đợt cấp nặng của BA và làm xe cứu thương ở bệnh nhân mắc COPD. Ở nước ta, một loại thuốc kết hợp có sẵn, chứa β 2 - fenoterol kích thích tuyến thượng thận tác dụng nhanh và ngắn và ipratropium bromide m-anticholinergic.

Một phân tích tổng hợp của một số nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân hen suyễn trầm trọng hơn cho thấy việc chỉ định ipratropium bromide kết hợp với thuốc chủ vận β 2 tác dụng ngắn có tác động tích cực đến chức năng phổi và giảm đáng kể nguy cơ nhập viện của bệnh nhân. . Mặc dù thuốc kháng cholinergic không có lợi thế trong việc kiểm soát các triệu chứng của bệnh trong điều trị hen phế quản lâu dài, nhưng có những dấu hiệu cho thấy chúng không tạo ra sự dung nạp khi dùng lâu dài, trong thời gian hơn 3 tháng, trong khi nó có thể xảy ra. khá nhanh đối với thuốc chủ vận β 2 tác dụng ngắn.nhanh. Tuy nhiên, thực tế này không có ý nghĩa trong phòng khám, vì bệnh nhân không dùng chúng một cách riêng biệt mà bắt buộc phải kết hợp với GCS. Sự kết hợp của chất chủ vận β 2 với ipratropium bromide mang lại tác dụng giãn phế quản khởi phát nhanh và kéo dài hơn so với chỉ dùng một trong hai loại thuốc, làm giảm nguy cơ nhập viện trong đợt cấp của bệnh hen phế quản và cũng có lợi thế hơn so với việc chỉ định các thuốc giãn phế quản khác, chẳng hạn như theophylin.

Chỉ định dùng thuốc hít kết hợp có chứa β 2 -agonist và m-anticholinergic là hen phế quản và COPD, đặc biệt là trong các đợt cấp của chúng, nếu cần thiết, sử dụng liệu pháp máy phun sương với thuốc giãn phế quản

với COPD.

Các tác dụng không mong muốn phát sinh từ việc chỉ định các loại thuốc kết hợp, cũng như chống chỉ định sử dụng chúng, không khác với các đặc điểm tương ứng của các thành phần cấu thành của chúng. Các thuốc dạng hít kết hợp có chứa chất chủ vận beta 2 tác dụng ngắn và thuốc kháng cholinergic m không được khuyến cáo kết hợp với thuốc chẹn beta do tác dụng làm suy yếu lẫn nhau.

Sự tương tácβ2- chất kích thích tuyến thượng thận và chất ổn định của màng tế bào mast

Được biết, hít phải các dẫn xuất axit cromoglycic được sử dụng cho mục đích điều trị cơ bản (chống viêm) ở bệnh nhân hen phế quản thường gây ho và co thắt phế quản phản xạ. Tác dụng phụ này có liên quan đến

kích ứng đường hô hấp ở những bệnh nhân bị tăng động nặng. Để ngăn chặn nó ở những bệnh nhân như vậy, ngay trước khi hít disodium cromoglycate hoặc nedocromil natri, nên sử dụng thuốc chủ vận β 2 dạng hít. Về vấn đề này, một số loại thuốc hít kết hợp đã được tạo ra có chứa các biến thể khác nhau của chất chủ vận β 2 và chất ổn định của màng tế bào mast: disodium cromoglycate + fenoterol, disodium cromoglycate + salbutamol, disodium cromoglycate + isoprenaline. Ngoài thực tế là chúng ngăn ngừa phản xạ ho và co thắt phế quản, các loại thuốc kết hợp có hiệu quả hơn từng thành phần riêng lẻ và không chỉ được sử dụng để phòng ngừa mà còn giúp giảm các cơn hen suyễn. Việc chỉ định các loại thuốc kết hợp này so với việc sử dụng riêng lẻ các thành phần của chúng có lợi thế hơn do thuận tiện hơn, lợi ích kinh tế và sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân.

16.6. KIỂM SOÁT HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN TRONG VIỆC SỬ DỤNG THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN

1. Đánh giá động lực của tình trạng lâm sàng: giảm cơn hen, khởi phát và thời gian cải thiện chức năng hô hấp bên ngoài, thải đờm, giảm khó thở; dữ liệu kiểm tra thể chất của bệnh nhân và xét nghiệm chức năng phổi sau khi sử dụng thuốc đơn lẻ và lâu dài.

2. Điều chỉnh liều lượng của theophylline theo nồng độ của nó trong huyết thanh. Để điều trị hiệu quả và an toàn lâu dài, thuốc được kê đơn với liều lượng cần thiết hàng ngày để tạo ra nồng độ cân bằng trong khoảng 5-15 mcg / ml.

3. Để lựa chọn đúng loại thuốc giãn phế quản và đánh giá hiệu quả của nó, một thử nghiệm dược lý với chất kích thích β 2 adrenostimulant được thực hiện (để xác định bản chất và mức độ đảo ngược của tắc nghẽn đường thở). Phương pháp đơn giản và dễ tiếp cận nhất là đánh giá sự thay đổi về thể tích thở ra cố định trong 1 giây (FEV 1) trước và sau một lần hít chất kích thích giao cảm β 2.

Tăng FEV1 hơn 12% cho thấy tác dụng giãn phế quản tích cực của thuốc và sự hiện diện của một thành phần có thể đảo ngược (co thắt cơ trơn phế quản) của tắc nghẽn phế quản.

Tăng FEV1 từ 20% trở lên là dấu hiệu cho thấy khả năng hồi phục hoàn toàn của tắc nghẽn phế quản.

FEV1 tăng quá mức (từ 30% trở lên) cho thấy phế quản tăng phản ứng rõ rệt và cần kê đơn thuốc có cơ chế tác dụng chống viêm (glucocorticoid dạng hít, axit cromoglycic, nedocromil) hoặc tăng liều glucocorticoid dạng hít. .

Sự thay đổi FEV1 dưới 12% là dấu hiệu cho thấy tắc nghẽn không thể đảo ngược, nguyên nhân có thể là sưng niêm mạc phế quản, sự hiện diện của đờm nhớt trong lòng cây phế quản hoặc sự hiện diện của những thay đổi phá hoại trong hệ thống phế quản phổi. Trong trường hợp này, cũng cần thay đổi chiến thuật điều trị và kê đơn thuốc chống viêm (glucocorticoid dạng hít thường xuyên hơn), thuốc làm tan mỡ.

4. Để đánh giá chi tiết hơn về hiệu quả của thuốc giãn phế quản, phép đo thể tích cơ thể (phép đo thể tích cơ thể nói chung, tức là đo và ghi lại những thay đổi về thể tích của một bộ phận, cơ quan hoặc toàn bộ cơ thể), cho phép đánh giá bổ sung về thông khí chức năng của phổi.

5. Khi điều trị lâu dài bằng thuốc giãn phế quản, cũng cần theo dõi động chức năng hô hấp bên ngoài (EF) bằng cách sử dụng các xét nghiệm chức năng phổi bằng xét nghiệm dược lý đối với bất kỳ thuốc chẹn beta 2 hoặc m-anticholinergic nào.

Tăng FEV1 tiến gần đến FEV1 thích hợp và giảm khả năng hồi phục của tắc nghẽn (theo mức tăng FEV1) cho thấy hiệu quả điều trị tích cực.

Với động lực đảo ngược của FEV1 hoặc không có phản ứng với thử nghiệm thuốc với chất chủ vận β2 (không thể đảo ngược tắc nghẽn), cần phải xem xét lại các chiến thuật điều trị (theo quy định, họ quyết định bổ nhiệm hoặc tăng với liều glucocorticoid dạng hít, axit cromoglycic, nedocromil, chất chủ vận β2 tác dụng kéo dài hoặc theophylline).

Đánh giá hiệu quả của m-anticholinergics ở bệnh nhân viêm phế quản tắc nghẽn mãn tính là khó khăn, vì chúng thường cho thấy sự tắc nghẽn đường thở không thể đảo ngược ở giá trị thấp của FEV 1 . Do đó, việc điều trị lâu dài (dài hạn) cho bệnh nhân dùng thuốc kháng cholinergic m với kiểm soát động đối với giá trị FEV1 và xét nghiệm dược lý với chất kích thích β 2 adrenostimulator là cần thiết. cải thiện

Sự giảm trong quá trình lâm sàng, sự xuất hiện của khả năng đảo ngược tắc nghẽn và không có xu hướng giảm dần FEV1 (không quá 40 ml mỗi năm) cho thấy tác dụng tích cực của thuốc. Điều tương tự cũng áp dụng cho việc sử dụng lâu dài các chế phẩm theophylline hoặc các chất chủ vận β2 tác dụng kéo dài.