Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)

Một họ các yếu tố tăng trưởng giống nhau về cấu trúc và chức năng. VEGF-A, đại diện đầu tiên được xác định, xuất hiện dưới dạng “vasculotropin” (vasculotropin, VAS), hoặc yếu tố thấm thành mạch (VPF). Sau đó, VEGF-B, -C, -D và PIGF (yếu tố tăng trưởng nhau thai) được phát hiện.

VEGF là các polypeptide đặc hiệu cho nội mô được tiết ra bởi các nguyên phân giúp thúc đẩy sự phát triển, tăng sinh và tính thấm của mạch máu. Sự biểu hiện của VEGF được kích thích bởi một số tác nhân kích thích, đặc biệt là bởi liều lượng glucose cao. VEGF đóng vai trò gây bệnh trong rối loạn chức năng vi tuần hoàn do tăng đường huyết. Cơ chế tải nạp của các phản ứng sau thụ thể của VEGF bao gồm hoạt hóa phospholipase C; tuy nhiên, có nhiều cách khả thi để thực hiện hiệu ứng thông qua DAG, bất kể quá trình tổng hợp các sản phẩm axit arachidonic.

tăng trưởng mạch polypeptide nội mô

CÁC YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG MẠCH NỘI TIẾT. đồng dạng. (Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, VEGF-A, -B, -C, -D)

Kết cấu. Đặc điểm chung.

VEGF-A. Bốn dạng đồng phân được hình thành từ gen chung, khác nhau về số lượng gốc axit amin bao gồm: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF với MW từ 14 đến 42 kDa.

Các dạng đồng phân có hoạt tính sinh học tương tự, nhưng khác nhau về ái lực với heparin. Chúng nhận ra hoạt động của chúng khi tương tác với các thụ thể VEGFR-1, VEGF-2 (FIG.).

VEGF-A có hoạt tính của yếu tố tăng trưởng của tế bào nội mô mạch máu với chức năng đa hướng: tăng di chuyển, tăng sinh, hình thành cấu trúc tế bào hình ống. Do các chức năng độc đáo của VEGF-A, nó thực hiện mối tương quan của các quá trình thấm, viêm và hình thành mạch. Biểu hiện của VEGF-A mRNA đã được ghi nhận ở các vùng mạch máu và trong buồng trứng ở tất cả các giai đoạn phát sinh phôi, chủ yếu ở các tế bào chịu sự mao dẫn. Rõ ràng, yếu tố này không được tổng hợp trực tiếp trong lớp nội mô và ảnh hưởng của nó là paracrine trong tự nhiên. Biểu hiện của VEGF-A được tạo ra trong đại thực bào, tế bào T, tế bào hình sao, tế bào cơ trơn, tế bào cơ tim, nội mô, tế bào sừng. Yếu tố được thể hiện bằng một số khối u. Tình trạng thiếu oxy là một trong những nguyên nhân chính kích hoạt VEGF-A.

VEGF-B. Nó được thể hiện chủ yếu ở não, cơ xương và thận. Đồng biểu hiện với VEGF-A có thể tạo thành dị vòng A/B. Trái ngược với trước đây, biểu hiện VEGF-B không được gây ra bởi tình trạng thiếu oxy. Sự tham gia của VEGF-B trong quá trình hình thành mạch vành của cơ thể trưởng thành đã được ghi nhận. Điều chỉnh hoạt động plasminogen trong các tế bào nội mô. Một phân tích về thời gian bán hủy của VEGF-B mRNA chỉ ra một loại quy định mãn tính hơn là cấp tính. VEGF-B chỉ liên kết với thụ thể VEGFR-1.

VEGF-C (hoặc Yếu tố liên quan đến VEGF, VRF hoặc VEGF-2). Nó được thể hiện trong các tế bào trưởng thành của tim, nhau thai, phổi, thận, ruột non và buồng trứng. Trong thời kỳ phát triển phôi thai, sự hiện diện của nó trong trung mô não đã được ghi nhận; đóng một vai trò trong sự phát triển của hệ thống mạch máu tĩnh mạch và bạch huyết. Thực hiện hoạt động thông qua tương tác với các thụ thể VEGFR-2 và - VEGFR-3. Biểu hiện của VEGF-C và thụ thể flt-4 có liên quan đến ung thư dạ dày nguyên phát (Liu et al. 2004). Các kháng thể đối với yếu tố này có thể được sử dụng để thử nghiệm tạo mạch trong liệu pháp chống ung thư in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (hoặc Yếu tố tăng trưởng do c-fos gây ra, FIGF). Thể hiện ở phổi, tim, ruột non của sinh vật trưởng thành; có hoạt động giảm thiểu vừa phải chống lại các tế bào nội mô. Tuy nhiên, chức năng đầy đủ của dạng VEGF-D vẫn chưa được biết. Hoạt động của yếu tố này được thực hiện chủ yếu thông qua tương tác với các thụ thể VEGFR-2 và - VEGFR-3.

thụ thể VEGF. Ba thụ thể làm trung gian tác động của họ VEGF: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Mỗi loại thuộc về tyrosine kinase thụ thể loại III, chứa trong cấu trúc của chúng các họa tiết ngoại bào giống như IgG và một miền tyrosine kinase nội bào. VEGFR-1 và VEGFR-2 được biểu hiện trong các tế bào nội mô và tham gia vào quá trình hình thành mạch. VEGFR-2 được coi là chất đánh dấu của tế bào tạo máu. VEGFR-3 - dấu hiệu cụ thể của các mạch tiền phôi; xác định trong một số khối u.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

PHẢN ỨNG SINH LÝ

• Cảm ứng protease tPA uPA
• Hình thái của mạch máu
• Tăng tính thấm thành mạch
• Hóa ứng động của bạch cầu đơn nhân và đại thực bào
• Biệt hóa tế bào nội mô mạch máu
• Nguyên phân: hình thành các vi ống
• Ghi nhãn tế bào gốc tạo máu
• Hình thái của hệ bạch huyết
• Biệt hóa tế bào nội mô bạch huyết
• Chemotaxis của các tế bào nội mô

Thông tin mới về khía cạnh sinh học và y tế của VEGF.

• · Sự hình thành mạch và sự hình thành tế bào thần kinh trong não đang phát triển được điều hòa bởi VEGF và các thụ thể hiện diện rộng rãi trong tế bào thần kinh và nội mạc mạch máu (Emmanueli et al. 2003). Các thụ thể của loại flt-1 được tìm thấy ở hồi hải mã, vỏ não dạng hạt và thể vân; Các thụ thể loại flk-1 có mặt khắp nơi trong các cấu trúc não của trẻ sơ sinh (Yang và cộng sự 2003).
• · Khi các thụ thể VEGF và flt-1 và flk-1 bị loại bỏ, động vật có khả năng gây tử vong cao trong thời kỳ phôi thai; Dựa trên những dữ liệu này, các chức năng bảo vệ thần kinh của VEGF, không phụ thuộc vào thành phần mạch máu và đóng vai trò điều chỉnh sự hình thành thần kinh ở người lớn, được đặt ra (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Sự hình thành tế bào thần kinh hồi hải mã được kích thích tập thể dục ở chuột và chức năng bộ nhớ có liên quan trực tiếp đến biểu hiện VEGF (Fabel et al. 2003).
• · VEGF làm tăng sự hình thành mạch ở những vùng não bị thiếu máu cục bộ và làm giảm sự thiếu hụt thần kinh; phong tỏa VEGF bằng các kháng thể đặc hiệu trong giai đoạn cấp tính của đột quỵ thiếu máu cục bộ làm giảm tính thấm của hàng rào máu não và tăng nguy cơ biến đổi xuất huyết (Zhang et al. 2000). Giảm tưới máu mô não chuột mãn tính gây ra biểu hiện dài hạn của VEGF mRNA và bản thân peptide, tương quan với sự hình thành mạch được kích thích (Hai et al. 2003).
• · Thiếu máu cục bộ toàn cầu ngắn hạn của não dẫn đến sự gia tăng mức độ VEGF và VEGF mRNA ở chuột trưởng thành trong ngày đầu tiên. Tương tự, thiếu máu não do thiếu oxy ở chuột 10 ngày tuổi dẫn đến sự gia tăng nhanh chóng VEGF trong tế bào thần kinh. Biểu hiện của VEGF trong cả hai trường hợp có liên quan đến việc kích hoạt HIF-1alpha (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · VEGF kích thích tăng sinh tế bào nội mô mạch máu trong tổn thương cơ học tủy sống; những hiệu ứng này được trung gian bởi sự biểu hiện của các thụ thể Flk-1 và Ftl-1. Vi tiêm prostaglandin E2 kích thích hoạt động của VEGF (Skold et al. 2000). Tế bào hình sao được kích hoạt khi các tế bào não bị tổn thương và các quá trình sửa chữa tiếp theo đi kèm với sự biểu hiện của protein axit fibrillar thần kinh đệm (GFAP); tế bào hình sao phản ứng và biểu hiện VEFG được kích thích tạo thành các bước liên tiếp trong quá trình hình thành mạch sửa chữa (Salhina et al. 2000).
• · VEGF là một trong những yếu tố làm thay đổi tính thấm của hàng rào máu não và sự phát triển của chứng phù não sau chấn thương. Sự xâm lấn sớm của các bạch cầu trung tính tiết VEGF vào nhu mô của vùng bị tổn thương tương quan với sự suy giảm tính thấm của hàng rào máu não theo từng giai đoạn dẫn đến sự phát triển của phù nề (Chodobski et al. 2003). Trong 3 giờ đầu tiên sau khi đụng giập, biểu hiện VEGF được ghi nhận ở một số tế bào hình sao và hoạt hóa thụ thể KDD/fik-1 ở các tế bào mạch máu nội mô ở mô bị tổn thương; các quá trình này kết hợp với tăng tính thấm mao mạch dẫn đến phù nề (Suzuki et al. 2003). Các tác nhân có khả năng ngăn chặn hoạt động của VEGF và các thụ thể của chúng được quan tâm để điều trị chứng phù não (xem đánh giá của Josko & Knefel, 2003).
• · Người ta đã xác định rằng VEGF được tổng hợp trong các tế bào thần kinh dopaminergic của thể vân chuột. Một mũi tiêm VEGF lớn vào thể vân của chuột trưởng thành đã kích thích sự phát triển mạch máu; cấy ghép các tế bào trung não bụng 14 ngày tuổi vào vùng tiền sản được điều trị bằng VEGF dẫn đến sự phát triển đồng nhất của các mạch máu nhỏ. Kết quả thu được trong mô hình bệnh lý Parkinson cho thấy khả năng sử dụng cấy ghép biểu hiện VEGF để cải thiện chức năng não (Pitzer et al. 2003).
• · Khả năng ảnh hưởng đến sự hình thành mạch của VEGF giải thích sự tham gia của nó trong quá trình phát triển khối u và di căn.

Cùng với các yếu tố tăng trưởng thần kinh khác (TGF-alpha, FGF cơ bản, PD-ECGF), VEGF có liên quan đến nguồn gốc của một số loại ung thư biểu mô (Hong et al. 2000) và khối u tuyến tiền liệt (Kollerman & Helpap, 2001). Nồng độ VEGF huyết thanh tăng lên có thể đóng vai trò là dấu hiệu của sự phát triển khối u ở một số dạng ung thư biểu mô (Hayes et al. 2004). Cơ chế phân tử của chức năng VEGF có liên quan đến việc kích thích protein bcl-2 và ức chế quá trình chết theo chương trình trong các tế bào ung thư biểu mô tuyến ở chuột và người (Pidgeon et al. 2001).

Yếu tố tăng trưởng PLACENTAL (PIGF)

MV29 kDa. Đầu tiên được phân lập từ môi trường nuôi cấy tế bào u thần kinh đệm. Nó được biểu hiện ở nhau thai, ảnh hưởng đến nguyên bào nuôi theo cơ chế tự tiết, và ở mức độ thấp hơn ở tim, phổi và tuyến giáp. Tình trạng thiếu oxy không kích thích sản xuất PIGF; tuy nhiên, các dị vòng PIGF/VEGF-A có thể cùng biểu hiện trong tình trạng thiếu oxy. Nồng độ PIGF và thụ thể flt-1 tăng cao có thể dự đoán tiền sản giật ở phụ nữ mang thai (Levine et al. 2004) Đồng dạng PIGF-2 (MB 38 kDa) đóng vai trò là phối tử cho thụ thể VEGFR-1; không giống như PIGF-1, nó chứa một miền liên kết với heparin.

Ngay trong tháng 7, loại thuốc trị liệu gen đầu tiên của Nga để điều trị bệnh thiếu máu cục bộ ở chân có thể xuất hiện trên thị trường. Tháng 9 năm ngoái, neovasculgen (tên gọi của nó) đã được đăng ký với Roszdravnadzor. Có thể nó sẽ sớm được chào bán để mua sắm công. Viện tế bào gốc người, một công ty công nghệ sinh học đã tạo ra loại thuốc này, phát triển và cố gắng quảng bá các loại thuốc và dịch vụ “dựa trên công nghệ tế bào, gen và hậu gen”, mô tả sản phẩm mới là một bước đột phá trong khoa học. Tuy nhiên, nhiều chuyên gia đánh giá loại thuốc mới này theo cách khác, cho rằng nó thực sự làm "gây nhầm lẫn cho bệnh nhân".

Trong bài phát biểu của mình vào ngày 3 tháng 6, giám đốc y tế của Viện tế bào gốc người (HSCI) Roman Deev lưu ý rằng hiện tại chỉ có ba loại thuốc trị liệu gen được đăng ký trên thế giới, một trong số đó là neovasculgen và ở châu Âu, đây là liệu pháp gen đầu tiên. thuốc nói chung. Deev nhấn mạnh: “Trong số 1.500 thử nghiệm lâm sàng trong lĩnh vực liệu pháp gen, khoảng 20 thử nghiệm theo hướng điều trị bệnh nhân mắc bệnh lý mạch máu và neovasculgen đã cho thấy hiệu quả của nó, trong khi một số loại thuốc đã đi được một quãng đường. Có vẻ như các nhà sản xuất thuốc trong nước có một cái gì đó để tự hào! Nhưng loại thuốc mới này có thực sự hiệu quả và an toàn không, và bệnh nhân sẽ phải trả bao nhiêu tiền khi sử dụng?

Hiệp hội các chuyên gia y học dựa trên bằng chứng thu hút sự chú ý đến thực tế rằng Viện tế bào gốc người không phải là một tổ chức khoa học, mà là một tổ chức thương mại.

Loại thuốc do các nhà di truyền học tạo ra đã được thử nghiệm tại các phòng khám ở Yaroslavl, Ryazan, Moscow, kê đơn cho các dạng thiếu máu cục bộ mãn tính ở chân không thể phẫu thuật cho bệnh nhân trên 40 tuổi. Đã tiêm hai mũi. Các bác sĩ có dữ liệu rằng sau khi tiêm thuốc, bệnh nhân có thể đi bộ không đau không còn 100 mét như trước khi tiêm mà lên tới 800 mét.

Chi phí cho hai lần tiêm là khoảng 100 nghìn rúp. Artur Isaev, giám đốc HSCI giải thích: “Cơ chế hoạt động của neovasculgen dựa trên nguyên tắc tạo mạch điều trị. – Thuốc là một phân tử DNA dạng vòng chứa một vị trí chịu trách nhiệm tổng hợp yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. Chính quyền địa phương của thuốc kích thích sự tăng trưởng và phát triển của các tàu mới. Các nhà nghiên cứu tự tin rằng đối với nhiều bệnh nhân, loại thuốc này có thể là một giải pháp thay thế cho việc cắt cụt chi. Tỷ lệ phần trăm "thành công" của liệu pháp, theo Giáo sư R.E. Kalinin (Đại học Y khoa Bang Ryazan), lên tới 93,6%.

Ở Nga, hệ thống nong mạch và điều trị mạch máu chưa được gỡ lỗi. Những gì được coi là "chăm sóc kỹ thuật cao" để ngăn ngừa cắt cụt chi đã là một thông lệ hàng ngày ở hầu hết các quốc gia trong nhiều năm.

Tình hình ở Nga cũng tồi tệ với thuốc men. Nghiên cứu viên cao cấp, Viện Phẫu thuật. Vishnevsky, Leonid Blatun nói rằng với sự hiện diện của thuốc mỡ và thuốc hoàn hảo, bệnh nhân tại các phòng khám của Liên bang Nga "thực sự chỉ được tiếp cận với những loại thuốc lỗi thời nhất", vì các loại thuốc hiện đại không được đưa vào tiêu chuẩn điều trị.

Neovasculgen an toàn như thế nào? Cần nhấn mạnh rằng khi một gen mới được đưa vào tế bào người, bệnh nhân có thể gặp rủi ro về ung thư. Đó là lý do tại sao các loại thuốc có phương thức hành động này chưa được phê duyệt trước đây. “Giả thuyết cho rằng một nhà nghiên cứu có thể tác động lên một yếu tố tăng trưởng tế bào, kích thích nó bằng cách đưa vào một chất tự sinh sẽ tạo ra sự tăng trưởng protein, nói chung là đúng,” Viện sĩ Valentin Vlasov, giám đốc Viện Sinh học Hóa học và Y học Cơ bản, cho biết. - Tức là với sự trợ giúp của công nghệ gen, một loại virus được lấy và nó đưa gen mong muốn vào tế bào.

về chủ đề này

Các cơ quan thực thi pháp luật đã không khởi xướng một vụ án hình sự đối với Elena Bogolyubova, một cư dân ở Moscow, người đã đặt mua một loại thuốc không được đăng ký ở Nga qua đường bưu điện cho đứa con trai bị bệnh nan y của cô.

Valentin Vlasov nói: “Tôi quen thuộc với dự án Viện tế bào gốc và thuốc tân mạch. - Trong trường hợp này, không nghi ngờ gì về vector virus. Tôi không loại trừ rằng trong một thời gian rất ngắn sau khi tiêm, quá trình tổng hợp protein xảy ra với sự trợ giúp của sản phẩm này và có vẻ như nó không mang lại điều gì xấu cho bệnh nhân, nhưng liệu nó có mang lại điều gì tốt hay không, để khẳng định điều này, cần có cơ sở chứng cứ rất nghiêm túc”.

Chuyên gia lưu ý rằng khá khó để đưa ra kết luận như vậy dựa trên những hình ảnh được cung cấp: “Xem chúng như thế nào, chụp ảnh X-quang với độ phân giải nào, chúng được phát triển như thế nào - tất cả là do lương tâm của Các nhà nghiên cứu. Nó dường như là một nhánh của các tàu nhỏ. Báo cáo về thuốc rất khoa trương, nhưng tôi có thể nói rằng nếu có tác dụng như vậy thì thời gian rất ngắn, có thể chỉ vài ngày. Và không có lý do gì để mong đợi một tác dụng kỳ diệu từ thuốc. Theo Viện sĩ Vlasov, các nhà khoa học cần đạt được quá trình sản xuất protein lâu dài và điều này chỉ có thể đạt được bằng cách “chèn” gen mong muốn vào tế bào, nhưng các nhà nghiên cứu vẫn chưa thể thực hiện điều này một cách an toàn cho bệnh nhân.

Ngay cả tạp chí công bố kết quả nghiên cứu Neovasculgen cũng có vẻ như thuộc về cùng một công ty. Theo các chuyên gia, các câu hỏi gây ra sự vội vàng trong việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng, thiếu tính ngẫu nhiên trong đó (một thuật toán đặc biệt để tiến hành, loại trừ sự quan tâm đến kết quả). Nơi tiêm thuốc đã được đặt câu hỏi, mô tả của nó là "xây dựng plasmid".

Do đó, các chuyên gia đã đi đến kết luận rằng chúng ta có thể nói về việc "gây nhầm lẫn cho người tiêu dùng", vì các mạch lớn không có lưu lượng máu sẽ không bao giờ được phục hồi. Các nhà nghiên cứu hứa hẹn lợi ích cho bệnh nhân trong hai năm, nhưng thử nghiệm thực tế chỉ kéo dài sáu tháng. Việc thiếu các tác dụng phụ được báo cáo của một loại thuốc như vậy cũng đáng nghi ngờ. Nhưng tất cả điều này đòi hỏi nhiều năm nghiên cứu và bằng chứng mạnh mẽ trước khi sử dụng.

Bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ nghiêm trọng ở chi dưới trong 20–50% trường hợp sống sót sau cái gọi là cắt cụt chi lần đầu, nhưng chỉ hơn một nửa số người được phẫu thuật giữ lại cả hai chân một năm sau đó. Mỗi người thứ năm chết, và trong mọi trường hợp thứ tư, một "cắt cụt lớn" đã được thực hiện. Rõ ràng là nhiều bệnh nhân sẽ đứng xếp hàng theo đúng nghĩa đen để được chữa bệnh thần kỳ. Sẽ có một số lượng lớn bệnh nhân tiểu đường trong số đó.

Ở Nga, số bệnh nhân đái tháo đường phức tạp do hội chứng bàn chân đái tháo đường là khoảng 4 triệu người. Một biến chứng như vậy trong một nửa số trường hợp là chỉ số chính cho việc cắt cụt chi. Trong gần một nửa số bệnh nhân, việc điều trị biến chứng này bắt đầu muộn. Đồng thời, so với các nước châu Âu, rất ít ca phẫu thuật nội mạch ít chấn thương trên các mạch máu ở chân được thực hiện ở Nga. Theo Đại học Y khoa Nhà nước Nga. N.I. Pirogov, ở các nước EU, 8% biến chứng của các mạch máu ngoại vi ở chân dẫn đến cắt cụt chi, trong khi ở Nga con số này cao hơn đáng kể và đạt hơn 50% ở bệnh đái tháo đường. Theo Chủ tịch Viện Hàn lâm Khoa học Y khoa Nga, Giám đốc Trung tâm Nghiên cứu Nội tiết của Bộ Y tế và Phát triển Xã hội Ivan Dedov, khoảng 8-10% bệnh nhân đái tháo đường bị ảnh hưởng bởi hội chứng bàn chân đái tháo đường, và có tới 50% chúng có thể được phân loại là có nguy cơ. Sau khi cắt cụt chi, tỷ lệ tử vong của bệnh nhân tăng gấp đôi, nhưng nếu những bệnh nhân này không được phẫu thuật thì trong vòng hai năm họ sẽ chết vì hoại thư.

Các tĩnh mạch mới thay vì các tĩnh mạch cũ sẽ phát triển bằng cách tiêm

Viện tế bào gốc người đã giới thiệu một loại thuốc thúc đẩy sự phát triển của các mạch máu mới thay vì các mạch máu bị biến dạng.

Một công ty công nghệ sinh học của Nga là công ty đầu tiên trên thế giới triển khai sản xuất hàng loạt loại thuốc giúp phát triển các mạch máu mới để thay thế các mạch máu cũ bị tắc nghẽn bởi các mảng cholesterol. Thuốc được gọi là "Tân mạch", các mũi tiêm của nó làm cho mạng lưới mao dẫn phát triển một cách hỗn loạn. Các nhà phát triển nói rằng phương pháp điều trị thiếu máu cục bộ này là giải pháp thay thế duy nhất cho phẫu thuật trong những trường hợp bệnh tiến triển.

Chúng tôi đã thực hiện một đợt thử nghiệm Neovasculgen. Bây giờ nó đang được chứng nhận của nhà nước, và sau đó thuốc sẽ được bán. Tất cả các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng đã được hoàn thành, Roszdravnadzor đã phê duyệt nó, Bộ Y tế đã cấp giấy chứng nhận đăng ký. Tôi hy vọng rằng trong vòng một tháng, theo các chương trình khác nhau, loại thuốc này sẽ bắt đầu được đưa vào bệnh viện, - Artur Isaev, tổng giám đốc HSCI, nói với Izvestia. Nguyên tắc hoạt động của thuốc là sử dụng một loại gen đặc biệt VEGF 165, khiến cơ thể phát triển các mạch máu mới. Phần lớn thuốc đi vào cơ thể bị phá hủy gần như ngay lập tức - nó được xử lý bởi gan và lá lách. Nhưng khoảng 1% gen được hấp thụ bởi các tế bào trong khu vực giới thiệu của nó và gen này tạo thành một loại protein trong tế bào chất chịu trách nhiệm tạo ra các mạch máu mới. Protein được giải phóng từ tế bào vào môi trường gian bào - vào mô cơ, các tế bào mạch gần đó bắt đầu phân chia: một mô mao mạch mới phát triển, các khoảng trống hình thành trong đó, các lớp hình thành và kết quả là một mạng lưới các mạch được hình thành. Quá trình này giảm dần và dừng lại sau khi quá trình làm sạch tự nhiên xảy ra trong tế bào chất - chất được bài tiết ra khỏi cơ thể. Bệnh nhân được tiêm mũi thứ hai, và quá trình này tiếp tục cho đến khi một ống dẫn lưu sinh học được hình thành - một mạng lưới các mạch kết nối dòng máu ở cả hai bên của chỗ thắt. Do đó, một con đường thay thế được tạo ra và lưu lượng máu được phục hồi.

HSCI nói rằng loại thuốc này đã giúp ích cho 94% đối tượng: khoảng cách đi bộ không gây đau đớn của họ tăng lên nhiều lần (một chỉ số chính cho bệnh mạch vành). Năm trong số 140 đối tượng đã không xoay sở để tránh bị cắt cụt chi. Nhưng có thể trì hoãn nó: phim chụp X quang cho thấy sự phát triển của mạng lưới mao mạch ở tất cả các đối tượng.

Theo những người tạo ra thuốc, việc đăng ký thuốc ở Ukraine đã bắt đầu, sau đó họ hy vọng sẽ thâm nhập thị trường châu Âu bằng cách đồng ý bán thuốc cho đối tác.

Theo Artur Isaev, các khoản đầu tư vào một phương tiện mới để chống thiếu máu cục bộ lên tới vài triệu đô la, và tiền của các nhà đầu tư, chủ yếu là các nhà quản lý hàng đầu của HSCI, và lợi nhuận của một công ty con, Gemabank, một ngân hàng lưu trữ tế bào gốc máu cuống rốn, đã được sử dụng. "Neovasculgen" sẽ được sản xuất trên cơ sở Trung tâm nghiên cứu huyết học (FGBU SSC) của Bộ Y tế Liên bang Nga. HSCI dự kiến ​​đến cuối năm sẽ phân phối 1.000 gói, sau đó sản lượng sẽ tăng lên và đạt 40.000 gói/năm. Một gói thuốc sẽ tiêu tốn của nhà phân phối 80 nghìn rúp, quá trình điều trị - 160 nghìn rúp. Cần lưu ý rằng các lựa chọn điều trị thay thế cho bệnh thiếu máu cục bộ cũng không hề rẻ: theo Isaev, một ca phẫu thuật giả mạch máu tiêu chuẩn có giá khoảng 300 nghìn rúp.

Giám đốc viện không nghi ngờ gì về việc sản phẩm y tế này sẽ thành công về mặt thương mại do tình hình bệnh mạch vành ảm đạm ở nước này. Theo HSCI, ít nhất 1,5 triệu người Nga bị thu hẹp lòng mạch máu và giảm độ thông thoáng của chúng. Đồng thời, một dạng bệnh nghiêm trọng được phát hiện ở 144 nghìn người mỗi năm và 30-40 nghìn bệnh nhân bị cắt cụt chi mỗi năm. Về mặt lý thuyết, Neovasculgen có thể giúp tất cả những người này.

Bộ Y tế khẳng định thuốc có hiệu quả và có triển vọng trong điều trị xơ vữa động mạch hoặc huyết khối.

Tất nhiên, "Neovasculgen" sẽ được chỉ định cho những tình trạng mà việc cung cấp máu cho các mô bị xáo trộn. Nhưng đây là một nhóm bệnh nhân rộng và một loại thuốc để điều trị cho họ rõ ràng là không đủ. Để điều trị thiếu máu cục bộ, cần có một phức hợp thuốc, chẳng hạn như đối với bệnh tăng huyết áp, một clonidin là không đủ. Trung tâm Tim mạch Bakulev có một loại thuốc tương tự, Corvian, đang trải qua giai đoạn thử nghiệm thứ ba. Các công cụ tương tự đang được phát triển ở nước ngoài. Và nếu họ chưa vượt qua các thử nghiệm lâm sàng, thì vẫn còn những câu hỏi về hiệu quả của họ, ”người đối thoại của Izvestia tại Bộ Y tế cho biết.

Các chuyên gia chỉ ra rằng ở các quốc gia khác nhau trên thế giới, khoảng 20 loại thuốc hiện đang cố gắng phát minh, sử dụng cùng một nguyên tắc để giải quyết các vấn đề tương tự như thuốc HSCI.

Không ai ngoại trừ HSCI đạt được bất kỳ tiến bộ nào theo hướng này. Nhưng đây là một bước khởi đầu đầy rủi ro đối với viện, có tính đến số tiền họ đầu tư vào nó, - giám đốc công ty phân tích Dữ liệu chiến lược Cegedim, chuyên gia dược phẩm David Melik-Guseinov cho biết. - Thuốc sẽ hoạt động như thế nào trong thực tế vẫn chưa được biết - có những câu hỏi liên quan đến bằng chứng y tế, kinh tế dược của loại thuốc này. Ngoài ra, có những cách bảo thủ khác để điều trị thiếu máu cục bộ.

Các bác sĩ mong đợi một bước đột phá trong điều trị các bệnh tim mạch với sự trợ giúp của kỹ thuật di truyền - việc phát hiện ra các loại thuốc mới về cơ bản. Bộ Y tế cho biết những phát triển hứa hẹn nhất có liên quan đến enzyme urokinase (được sử dụng để điều trị chứng huyết khối), enzyme này cũng cho thấy các đặc tính kích thích sự phát triển của các mạch máu. Loại thuốc dựa trên protein này "Jupicor" đã vượt qua giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng, trước khi thử nghiệm trên người.

Konstantin Pukemov

Năm 2013, khi trượt patin, cô bị gãy xương mác. Không biết phải làm gì, tôi quay sang BSPM, nơi họ đưa tôi vào một diễn viên. Một tuần sau, tôi nhận ra rằng có điều gì đó không ổn và bạn bè khuyên tôi nên liên hệ với Oleg Arkadyevich Yukhimchuk.
Vài ngày sau, tôi đến để được tư vấn, nơi tôi phát hiện ra rằng các xương không phát triển cùng nhau một cách chính xác và tôi cần phải phẫu thuật bằng đĩa.
Dịch vụ và thái độ đối với bệnh nhân của Oleg Arkadyevich và nhóm của anh ấy là đỉnh cao! Mọi thứ đều nhanh chóng, rõ ràng, chuyên nghiệp và hài hước. Sau khi hoạt động - hỗ trợ "dịch vụ" đầy đủ. Mắt cá chân đã hồi phục, hoạt động như cũ, không còn đau hay có dấu hiệu gãy xương, ngoại trừ vết sẹo mỏng nhất. Năm 2018, một chấn thương đầu gối xảy ra, và không còn nghi ngờ gì nữa, tôi lại tìm đến Oleg Arkadyevich. Không cần phải nói, họ đã sửa nó một lần nữa, giúp đỡ và trấn an tôi! Nói chung, một bác sĩ tuyệt vời và một con người tuyệt vời! Tôi chân thành khuyên bạn nên!

Irina Zhivotko

Một năm trước tôi bị thương nặng.

Một năm trước, cô bị chấn thương mắt cá chân nghiêm trọng, gãy 2 xương kép di lệch, đứt dây chằng và tổn thương một phần cơ.
Tôi sống ở Châu Âu. Tôi đã nộp đơn đến nhiều phòng khám… Thật không may, sau nhiều lần tư vấn và chẩn đoán, tôi đã không nhận được ý kiến ​​​​rõ ràng từ các bác sĩ. Kết luận được đưa ra với tôi là: "Bạn không có khả năng đi lại như trước."
Theo lời giới thiệu của bạn bè, cô ấy đã tìm đến sự trợ giúp chuyên nghiệp của phòng khám Ucraina, đến một trong những bác sĩ phẫu thuật / bác sĩ chấn thương giỏi nhất, và cụ thể là Yukhimchuk Oleg Arkadievich.
Kết quả:
1. Thăm khám chuyên môn rõ ràng, nhanh chóng và đưa ra quyết định mổ.
2. Cuộc phẫu thuật diễn ra tốt đẹp. Các cấy ghép đã được cài đặt.
3. Tôi được tư vấn phục hồi chức năng sau phẫu thuật ở mức độ cao.
4. Hoàn toàn hồi phục mà không có chút thương tích nào!
HÃY CẢM ƠN CÁC BÁC SĨ CỦA CHÚNG TÔI!!!

Chúng tôi biết bác sĩ từ lâu, likuvav nhiều lần

Chúng tôi biết bác đã lâu, đã nhiều lần vui vầy bên quê hương, nhưng mẹ sau tai biến năm 2006. bị gãy tất cả các xương (vai, gomilka, xương sườn), cô ấy được phẫu thuật ở xa, làm việc trong một thời gian dài, chăm sóc onukiv, lớn lên ở một thành phố trong nước. Sức khỏe cho bạn, Bác sĩ, và sức mạnh của quê hương của bạn! Chắc chắn rồi, bạn biết đấy, điều đó thật xấu xí - hãy bỏ ống hút!

Trích dẫn

Đã hơn 10 năm tất cả

Trong hơn 10 năm, cả quê hương tôi đã hướng về Oleg Arkadiyovich. Luôn luôn có trình độ và hiệu quả giúp đỡ. Ngày 21/12/2017, bà bị gãy chân, gãy 2 xương cẳng chân, các xương còn lại bị lòi ở giữa, gãy bằng “bông hồng”. Một ngày nọ, chúng tôi đến gặp Oleg Arkadiyovich, một chiến dịch quan trọng đã bị hỏng, hai chiếc đĩa được đưa vào ... Tôi đã đi loanh quanh mà không có dân quân, nhưng đồng thời tôi bắt đầu đi xa đến mức gãy xương. Vì lợi ích của Bác sĩ này.

Antonina

Trong hơn một năm, anh ta bị viêm Achilles,

Thỉnh thoảng tôi sử dụng dịch vụ của Oleg Arkadievich và giới thiệu cho bạn bè của mình.
Tôi bị viêm Achilles trong hơn một năm, tôi đã đi bộ vào buổi sáng như Charlie Chaplin 🙁
Oleg Arkadyevich đưa tôi lên sàn gỗ trong một tháng. Kinh nghiệm dày dặn, Bàn tay vàng, cái đầu sáng, và chỉ là một người tốt. Cảm ơn rất nhiều!!!

Tái bút Đối với những người tích cực tham gia thể thao và kết quả là bị chấn thương, tôi thực sự khuyên bạn nên dùng Oleg Arkadyevich.

Alexander

Oleg Arkadievich, cảm ơn bạn rất nhiều!!!

Oleg Arkadievich, cảm ơn bạn rất nhiều!!! Vào năm 2015, bố tôi đã được phẫu thuật, bản thân ông ấy là một bác sĩ, ông ấy dành 99% thời gian cho đôi chân của mình tại nơi làm việc, và nhờ bạn mà ông ấy vẫn tiếp tục với tinh thần như vậy, nhưng đã phải thay khớp háng giả. Bản thân tôi là một bác sĩ phẫu thuật và tôi nhớ mọi thứ diễn ra như thế nào, có thể nói rằng cả giai đoạn trước và sau phẫu thuật đều diễn ra rất “xuôi chèo mát mái”. Sau 1,5 tháng, bố đã vào phòng mổ (bác sĩ sản phụ khoa), mặc dù tôi nhớ bạn đã nói điều này sớm :)) nhưng bố không chịu được. Năm nay tôi đã chinh phục Hoverla lần thứ 3) Chúng tôi nhớ đến bạn vào mỗi ngày 14 tháng 2, ngày hành quân. CẢM ƠN!!!

(Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, VEGF)

Một họ các yếu tố tăng trưởng giống nhau về cấu trúc và chức năng. VEGF-A, lần đầu tiên của đại diện được xác định, xuất hiện dưới dạng "vasculotropin" ( vasculotropin, VAS), hoặc yếu tố thấm thành mạch ( yếu tố thấm thành mạch, VPF). Sau đó, VEGF-B được phát hiện,

C, -D và PIGF (Yếu tố tăng trưởng nhau thai).

VEGF là các polypeptide đặc hiệu nội mô được tiết ra bởi các nguyên phân,đẩy nhanh sự phát triển của các mạch máu, sự gia tăng và tính thấm của chúng. Sự biểu lộ VEGF bị kích thích bởi một số ảnh hưởng, đặc biệt là liều cao glucose. VEGF chơi vai trò bệnh sinh trong rối loạn chức năng vi tuần hoàn do tăng đường huyết.Cơ chế dẫn truyền của các phản ứng sau thụ thể VEGF bao gồm kích hoạt phospholipase C;tuy nhiên, có nhiều cách để thực hiện hiệu ứng thông qua DAG , không phụ thuộc vào quá trình tổng hợp sản phẩmaxit arachidonic.

1.1. CÁC YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG MẠCH NỘI TIẾT. đồng dạng.(Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, VEGF-A, -B, -C, -D)

Kết cấu. Đặc điểm chung.

VEGF-A. Bốn dạng đồng phân được hình thành từ một gen chung, khác nhau về số lượng bao gồmdư lượng axit amin: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF với MW từ 14 đến 42 kDa.

Các đồng dạng có hoạt tính sinh học tương tự nhau, nhưng khác nhau về ái lực đối vớiheparin. Nhận ra hoạt động của chúng khi tương tác với các thụ thể VEGFR 1, VEGF-2 (HÌNH.).

VEGF -A có hoạt tính của yếu tố tăng trưởng tế bào nội mô mạch máu vớichức năng pleiotropic: tăng di cư, tăng sinh, hình thành cấu trúc hình ốngtế bào. Với các tính năng độc đáo VEGF -A thực hiện tương quan quá trìnhthấm, viêm, tạo mạch. biểu thức mARN VEGF -A đánh dấu trong mạch máucác vùng và trong buồng trứng ở tất cả các giai đoạn phát sinh phôi, chủ yếu ở tế bào,chịu mao dẫn. Rõ ràng, nhân tố không được tổng hợp trực tiếp trongnội mô và ảnh hưởng của nó là paracrine trong tự nhiên. Sự biểu lộ VEGF -A được cảm ứng trongđại thực bào, tế bào T, tế bào hình sao, tế bào cơ trơn, tế bào cơ tim, nội mô,tế bào sừng. Yếu tố được thể hiện bằng một số khối u. Tình trạng thiếu oxy là một trong những nguyên nhân chínhlý do kích hoạt VEGF-A.

VEGF-B. Nó được thể hiện chủ yếu ở não, cơ xương và thận. Tạiđồng biểu hiện với VEGF -A có thể tạo thành A/Bheterodimers. Ngược lạiđầu tiên, biểu hiện VEGF-B không gây ra bởi tình trạng thiếu oxy. sự tham gia đáng chú ý VEGF-B mạch máu của các mạch vành của sinh vật trưởng thành. Điều chỉnh hoạt động của plasminogentrong các tế bào nội mô. phân tích thời gian bán hủy của mRNA VEGF-B thay vì làm chứng choquy định mãn tính hơn là cấp tính. VEGF-B chỉ giao tiếp với thụ thể VEGFR1.

VEGF-C (hoặc VEGF - Yếu tố liên quan, VRF hoặc VEGF-2). Biểu hiện ở người lớncác tế bào của tim, nhau thai, phổi, thận, ruột non và buồng trứng. Trong lúcsự phát triển của phôi được đánh dấu bằng sự hiện diện của nó trong trung mô của não; đóng một vai trò trong sự phát triểnhệ thống mạch máu tĩnh mạch và bạch huyết. Thực hiện hoạt động thông qua tương tác với VEGFR 2 và - VEGFR 3 thụ. Sự biểu lộ VEGF-C và thụ thể flt -4 có liên quan đếnung thư dạ dày nguyên phát(Liu và cộng sự 2004). Kháng thể chống lại yếu tố này có thể được sử dụng đểthử nghiệm tạo mạch của liệu pháp chống ung thư in vivo (Ran và cộng sự 2003).

VEGF-D (hoặc c-fosInduced Growth Factor, FIGF).Thể hiện ở phổi, tim, ruột non của sinh vật trưởng thành; có hoạt động nguyên phân vừa phải trongvề tế bào nội mô. Tuy nhiên, chức năng đầy đủ của biểu mẫu VEGF-D vẫn còn không xác định. Hoạt động của nhân tố được thực hiện chủ yếu thông qua tương tác với thụ thể VEGFR 2 và - VEGFR 3.

thụ thể VEGF. Ba thụ thể làm trung gian cho hiệu ứng gia đình VEGF: VEGFR 1 (flt -1); VEGFR 2 (KDR/flk -1); VEGFR 3 (flt -4). Mỗi thuộc về một lớp thụ thể III tyrosine kinase chứa trong cấu trúc của chúng lgG -giống như các họa tiết ngoại bào vàmiền tyrosine kinase nội bào. VEGFR1 và VEGFR 2 được thể hiện trongtế bào nội mô, tham gia thực hiện quá trình hình thành mạch. VEGFR 2 được coi làchất đánh dấu của các tế bào tạo máu. VEGFR 3 dấu hiệu cụ thể của phôi thaimạch tiền liệt tuyến; xác định trong một số khối u.

CƠM. VEGF, thụ thể và tác dụng chính.

L I G A N D S

VEGF-A VEGF-B PIGF VEGF-C VEGF-D

Thụ thể VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

PHẢN ỨNG SINH LÝ

• cảm ứng tPA uPA

protease

• phát sinh hình thái mạch máu

• Tăng tính thấm thành mạch

• hóa hướng động bạch cầu đơn nhân và đại thực bào

• khác biệt hóatế bào mạch máu

nội mô

• Nguyên phân: giáo dục vi ống

• đánh dấu gốc

tế bào tạo máu

• Hình thái của hệ bạch huyết

tàu thuyền

• khác biệt hóatế bào bạch huyết

nội mô

• hóa hướng động tế bào nội mô

Thông tin mới về khía cạnh sinh học và y tế VEGF.

• Sự hình thành mạch và sự hình thành thần kinh trong não đang phát triển được điều chỉnh bởi VEGF và thụ thể hiện diện rộng rãi trong tế bào thần kinh và nội mạc mạch máu(Emmanueli và cộng sự 2003). thụ thể loại flt -1 được tìm thấy ở vùng hải mã, vỏ hạt và thể vân; thụ thể loại flk -1 có mặt khắp nơi trong cấu trúc não trẻ sơ sinh(Yang và cộng sự 2003).
  • Với loại trực tiếp VEGF và flt -1 và flk -1 thụ thể có khả năng gây chết người caođộng vật trong thời kỳ phôi thai; Dựa trên những dữ liệu này, người ta cho rằngchức năng bảo vệ thần kinh VEGF , không phụ thuộc vào thành phần mạch máu, đóng vai tròđiều hòa sự hình thành thần kinh ở người lớn(Rosenstein và cộng sự 2003; Khaibullina và cộng sự 2004). tập thể dục kích thích sự hình thành tế bào thần kinh vùng đồi thị ở chuột vàchức năng mnetic có liên quan trực tiếp đến biểu thức VEGF (Fabel và cộng sự 2003).
  • VEGF làm tăng sự hình thành mạch ở các vùng thiếu máu cục bộ của não và giảmthâm hụt thần kinh; phong tỏa VEGF kháng thể đặc hiệu trong giai đoạn cấpđột quỵ do thiếu máu cục bộ làm giảm tính thấm của hàng rào máu não vàlàm tăng nguy cơ biến đổi xuất huyết ( Trương và cộng sự. 2000). Mãn tính giảm tưới máu mô não chuột gây ra biểu hiện mRNA kéo dài VEGF và peptide tương quan với sự hình thành mạch được kích thích(Hải và cộng sự 2003).
  • Thiếu máu não cục bộ toàn cầu ngắn hạn dẫn đến tăng mức độ mRNA VEGF và VEGF ở chuột trưởng thành trong ngày đầu tiên. cùng một cáchthiếu máu não chuột 10 ngày tuổi thiếu oxy dẫn đến tăng nhanh của VEGF tế bào thần kinh. Sự biểu lộ VEGF trong cả hai trường hợp đều có liên quan đến việc kích hoạt yếu tố HIF-1 alpha (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
  • VEGF kích thích sự tăng sinh của các tế bào nội mô mạch máu trong quá trình cơ họcchấn thương tủy sống; những hiệu ứng này được trung gian bởi sự biểu hiện của các thụ thể Flk-1 và Ftl -1. Vi tiêm prostaglandin E2 Một kích thích hoạt động VEGF (Skold và cộng sự 2000). Tế bào hình sao được kích hoạt do tổn thương tế bào não và quá trình hồi phục sau đócác quá trình được đi kèm với sự biểu hiện của protein axit fibrillar thần kinh đệm ( GFAP ); tế bào hình sao phản ứng và biểu hiện kích thích VEFG tạo thành liên tiếpCác giai đoạn hình thành mạch sửa chữa(Salhina và cộng sự 2000).
  • VEGF hóa ra là một trong những yếu tố làm thay đổi tính thấm của máuhàng rào não và sự phát triển của phù não sau chấn thương. cuộc xâm lược sớm VEGF- tiết bạch cầu trung tính vào nhu mô vùng tổn thương tương quan với phavi phạm tính thấm của hàng rào máu não, trước khi phát triển phù (Chodobski et al. 2003). Trong 3 giờ đầu sau khi đụng dập, biểu hiện của VEGF các bộ phận của tế bào hình sao và kích hoạt thụ thể KDD/fik -1 trong các tế bào mạch máu nội mô ởmô bị hư hỏng; các quá trình này liên quan đến sự gia tăng tính thấm mao mạch, dẫn đến phù nề (Suzuki et al. 2003). Các công cụ có thể chặn hoạt động VEGF và của họ thụ thể được quan tâm để điều trị phù não (xem tổng quan Josko & Knefel, 2003).

• xác định rằng VEGF được tổng hợp trong tế bào thần kinh dopaminergic của thể vân chuột.Tiêm bolus đơn VEGF vào thể vân của chuột trưởng thành được kích thíchphát triển mạch máu; ghép tế bào mesencephalon não thất 14 ngày tuổi vàotiền xử lý VEGF phần của thể vân dẫn đến sự nảy mầm đồng nhất của các hạt nhỏmạch máu. Kết quả thu được trên mô hình bệnh lý Parkinson,chỉ ra khả năng sử dụng VEGF -biểu hiện cấy ghép chocải thiện chức năng não(Pitzer và cộng sự 2003).
  • khả năng VEGF ảnh hưởng đến sự hình thành mạch giải thích sự liên quan của nó trong sự phát triển của khối u vàdi căn. Cùng với các yếu tố tăng trưởng thần kinh khác ( TGF-alpha, FGF cơ bản, PD-ECGF), VEGF liên quan đến nguồn gốc của một số loại ung thư biểu mô(Hong et al. 2000) và khối u tuyến tiền liệt(Kollerman & Helpap, 2001). Tăng cấp VEGF trong huyết thanhcó thể đóng vai trò là dấu hiệu phát triển khối u của một số dạng ung thư biểu mô(Hayes và cộng sự 2004). Cơ chế hoạt động phân tử VEGF liên quan đến kích thích protein bcl-2 và ức chế quá trình apoptotic trong tế bào ung thư biểu mô tuyến ở chuột và người(Pidgeon và cộng sự 2001).

1.2 YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG NHAU THAI

(Yếu tố tăng trưởng renental, PIGF)

MV29 kDa. Đầu tiên được phân lập từ môi trường nuôi cấy tế bào u thần kinh đệm. Thể hiện trongnhau thai, autocrine ảnh hưởng đến nguyên bào nuôi, và ở mức độ thấp hơn ở tim, phổi,tuyến giáp. Tình trạng thiếu oxy không kích thích sự hình thành heo con , tuy nhiên, trong tình trạng thiếu oxy có thểdị vòng cùng tồn tại PIGF/VEGF -MỘT. mức độ nâng cao thụ thể PIGF và flt-1 phục vụ như một yếu tố dự báo tiền sản giật ở phụ nữ mang thai(Levine và cộng sự 2004). PIGF đồng dạng - 2 (MV 38 kDa) đóng vai trò là phối tử cho thụ thể VEGFR-1; không giống như PIGF. -1 chứa heparin-miền liên kết.