У статті представлені дані зарубіжної та вітчизняної літератури, а також власні дані щодо лікування захворювань, асоційованих з Helicobacter pylori, аналізу причин низької ефективності використовуваних режимів терапії Розглянуто можливі варіанти терапії першої лінії, тактика вибору схем другої та третьої лінії у разі неефективності ініціальної емпіричної терапії.

Від Maastricht I до Maastricht IV. Evolution of eradication therapy

Цю статтю становлять іноземні і домашні літератури і власні дані на доцільність засобів, пов'язаних з Helicobacter pylori, analysis of reasons for the low effectiveness of the treatment regimens. Можливі варіанти для першої лінії терапіі, системи використовуються для двох- і трьох літер терапії в разі раптової зони першої ланки терапія є дискусії.

Відкриття Warren та Marshall у 1983 році мікроорганізму H.pylori перевернуло підходи до лікування виразкової хвороби, а потім та інших захворювань, асоційованих з H.pylori. У 1994 році (тільки через 12 років) з'явилися рекомендації Американської асоціації гастроентерологів (AGA), а в 1996 році - перші європейські рекомендації з діагностики та лікування захворювань, асоційованих з H.pylori. Вони визначаються показання до ерадикаційної терапії та тактика її проведення. Пропонується два варіанти трикомпонентної терапії та квадротерапія. Експертна рада зібралася в Маастріхті (Нідерланди), що й зумовило назву рекомендацій. У Росії у 1997 року було опубліковано рекомендації Російської гастроентерологічної асоціації.

Через 4 роки виникла необхідність перегляду рекомендацій, і в 2000 році виходять другі Маастрихтські рекомендації. Вони визначається стратегія антихеликобактерной терапії: лікування сприймається як єдине ціле, що з двох ліній терапії. Трикомпонентна терапія пропонується як терапія першої лінії, а при її неефективності рекомендується продовжити лікування квадротерапією. З рекомендацій зникла схема трикомпонентної терапії першої лінії на основі препаратів вісмуту та схема на основі блокаторів Н2-рецепторів гістаміну. Контроль ерадикації проводиться щоразу через 4-6 тижнів після закінчення лікування. Надалі, у зв'язку з отриманням нових даних про властивості збудника, розширенням спектра захворювань, у виникненні яких H.pylori відіграє патогенетичну роль та появою інформації про ефективність різних схем ерадикаційної терапії, були розроблені рекомендації Маастріхт-3 (2005) та Маастріхт-4 ( 2010). Останні рекомендації експертів ще не опубліковані, проте вони були доповідані на XXIV Міжнародному семінарі з вивчення ролі Helicobacter та споріднених бактерій у розвитку хронічного запалення травного тракту та раку шлунка у вересні 2011 р., у Дубліні (Ірландія), а також на XIX європейській галузі Стокгольм (Швеція) у жовтні 2011 року. Четверті рекомендації Маастрихту розширили показання до проведення ерадикаційної терапії, визначили методи діагностики H.pylori і стратегію терапії в залежності від резистентності H.pylori до кларитроміцину. К имевшимся показаниям для проведения эрадикационной терапии (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALTома, атрофический гастрит, состояние после резекции желудка по поводу рака, ближайшие родственники больных раком желудка) добавились идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая железодефицитная анемия, В12-дефицитная анемия.

За даними IV Маастрихтського консенсусу, перевага в первинній діагностиці та контролі за результатами терапії надається неінвазивним методам: дихальному тесту з сечовиною, міченою 13С, тесту на основі ІФА визначення концентрації антигену H.pylori у калі. Контрольне дослідження повинно проводитися не раніше ніж 4 тижні після закінчення прийому лікарських препаратів. Враховуючи те, що в більшості медичних установ нашої країни діагностичні методи, рекомендовані європейським співтовариством, недоступні, останні російські рекомендації за відсутності референсних методів діагностики пропонують комбінувати доступні діагностичні тести або (у разі застосування методів безпосереднього виявлення бактерії в біоптаті слизової оболонки шлунка ) дослідити хоча б два біоптати з тіла шлунка та один біоптат з антрального відділу .

В останні роки активно обговорюється питання щодо оптимальної тривалості терапії. Так, мета-аналіз, проведений у 2000 році, показав дещо більшу (на 7-9%) ефективність 14-денного курсу ерадикації порівняно з 7-денним. Одним із положень III Маастрихтської угоди з'явилися рекомендації щодо продовження курсу ерадикації до 14 днів, що підвищують ефективність ерадикації на 9-12%. У рекомендаціях Американського коледжу гастроентерології, опублікованих у 2007 році, також пропонувалося збільшити термін проведення ерадикаційної терапії, щоправда, лише до 10 днів. Але, згідно з положеннями IV Маастрихтської угоди за результатами досліджень останніх років, ефективність ерадикації збільшилася лише на 5%.

Резистентність до кларитроміцину нині стала визначати результати ерадикаційної терапії. Велика кількість робіт демонструють зниження ефективності ерадикації за останні роки нижче за потрібні 80%, а результати, що отримуються в рутинній практиці, ще нижче.

У дослідженнях кінця XX та початку XI століть ефективність ерадикації при використанні терапії першої лінії перевищувала 90%. Однак у публікаціях останніх років відзначається неухильне зниження ефективності ерадикації H.pylori при застосуванні стандартної терапії першої лінії до 70%, а в деяких країнах – до 60%. Основною причиною зниження ефективності ерадикаційної терапії є резиcтентність H.pylori до використовуваних препаратів. У країнах Європи таке зниження ефективності ерадикаційної терапії пов'язане в першу чергу зі зростанням резистентності H.pylori до кларитроміцину, запропонованого для лікування інфекції H.pylori на початку 90-х років минулого століття. Хоча в жодній з рекомендацій не пропонувалося його використання як монотерапія, спроби призначення кларитроміцину як єдиного антибіотика в схемах ерадикації призвели до появи резистентних штамів H.pylori. У другій половині 90-х намітилися тенденції до швидкого зростання числа таких штамів. Якщо в деяких країнах Західної Європи резистентність до кларитроміцину у нелікованих хворих становила всього 0-2% і не впливала на показники ерадикації, то в багатьох центрах Європи вона досягала 8-15% і більше, а в Азії кількість резистентних штамів досягала 60%. Дослідження, проведені у різних країнах, показали, що на початку XXI століття середній рівень резистентності до кларитроміцину у світі становив 9,8% з коливаннями від 4,2% у країнах Північної Європи до 18,4% на півдні Європи.

За даними деяких авторів, показники ерадикації знижуються з 87,8% у разі кларитроміцин-чутливих штамів до 18,3% при застосуванні тієї ж схеми у пацієнтів із кларитроміцин-резистентними штамами H.pylori. У всьому світі продовжується неухильне зростання числа резистентних до кларитроміцину штамів H.pylori, що пов'язано, ймовірно, з широким застосуванням цього антибіотика для лікування респіраторних інфекцій. В одному з досліджень, проведеному в Італії, показано, що за період з 1990 по 2005 показники резистентності H.pylori до кларитроміцину збільшилися в цій країні вдвічі. Аналогічний феномен був виявлений і в Англії, де резистентність до кларитроміцину зросла на 57% з 2002 по 2006 рік. У США кількість штамів H.pylori, резистентних до кларитроміцину, зросла з 4% у 1993-1994 роках до 12,6% до 1995-1996 років, у тому числі внаслідок збільшення числа хворих з неефективно проведеною ерадикаційною терапією. Цікаво те, що за цей період значно (до 25%) збільшилася вторинна резистентність до кларитроміцину. За даними інших авторів, 2001 року рівень резистентності H.pylori до кларитроміцину в США був зафіксований на рівні 10,1%. Істотне зростання первинної резистентності до кларитроміцину відмічено також в Італії, Японії, Китаї та Кореї.

Спостереження за резистентністю H.pylori до антибактеріальних препаратів у нашій країні почали проводитись Російською групою з вивчення H.pylori з 1996 року. На відміну від європейських даних, де в середині 90-х років у дорослій популяції рівень первинної резистенності H.pylori до кларитроміцину становив 7,6%, у Росії штамів H.pylori, резистентних до цього антибактеріального препарату, виявлено не було. Відносний приріст штамів H.pylori, первинно резистентних до кларитроміцину, серед дорослої популяції за перший рік спостереження (1996) становив 8%, за другий рік - 6,4%, за третій - 2,7%. У 1998 р. у Росії рівень резистентності H.pylori до кларитроміцину перевищив середньоєвропейський і становив 14,4%. У 1999 р. серед дорослої популяції у Росії рівень резистентності H.pylori до кларитроміцину досяг 17%.

У 2000 році намітилася тенденція до зниження рівня резистентності H.pylori до кларитроміцину в Росії (16,6%), яка продовжилася і в 2001 (13,8%). Це може бути пояснено наслідками загальноекономічної кризи, яка привела до збільшення вартості і так недешевого кларитроміцину, що в свою чергу призвело до подорожчання схем протихелікобактерної терапії, що включають кларитроміцин, та обмеження її використання у вигляді монотерапії для лікування інших інфекцій. Однак, незважаючи на тенденцію до зниження, у 2005 році в Москві було зафіксовано рівень резистентності H.pylori до кларитроміцину, який досяг 19.3%. . Ці тенденції можуть не відображати справжнього стану речей у країні в цілому, оскільки практично всі висновки щодо Росії базуються на результатах вивчення штамів, отриманих у Москві та Московській області.

У цілому нині про поширеності штамів H.pylori є суперечливі дані. В одній з робіт було показано, що резистентність H.pylori до кларитроміцину в С.-Петербурзі з 1999 по 2002 зберігалася на одному рівні і становила 15%. За даними інших авторів, у період 2006-2008 років резистентність H.pylori до кларитроміцину в С.-Петербурзі виявлялася на рівні 66%. За останніми даними, мінімально можлива резистентність до кларитроміцину в С.-Петербурзі становить 32.1%, що значно перевищує допустимий поріг (15-20%) для його використання у схемах антихелікобактерної терапії. Стійкість H.pylori до кларитроміцину у дітей у С.-Петербурзі в 2006 році склала 28%. У Москві в 2011 році при обстеженні 62 хворих з хронічним гастритом штами H.pylori резистентні до кларитроміцину, виявлені у 9 пацієнтів (14.4%). У Смоленську резистентність до кларитроміцину склала 5.3%. У Казані наприкінці 90-х. штамів, резистентних до кларитроміцину, виявлено не було. Пізніше (у 2005 році) були виявлені резистентні до кларитроміцину штами H.pylori, і рівень резистентності становив 3.5%. У 2011 році рівень резистентності підвищився до 10%. Оскільки резистентність до макролідів пов'язана з хромосомними мутаціями, які, по суті, є незворотними, то зростання кількості резистентних штамів H.pylori відбувається постійно і пов'язаний з широким використанням цих антибіотиків в ерадикаційних схемах і лікуванні респіраторних інфекцій. У цілому нині резистентність Н.pylori до кларитроміцину зростає пропорційно його споживання у регіоні . Всі препарати групи макролідів характеризуються розвитком перехресної резистентності штамів in vitro, але не всі макроліди однаково можуть формувати таку у Н.pylori in vivo, оскільки це також залежить від здатності препарату накопичуватися в слизовому шарі.

При використанні потрійної терапії, що включає ІПП, метронідазол та кларитроміцин, ерадикація може бути досягнута у 97% пацієнтів у разі чутливості Н.pylori до обох антибіотиків, тоді як при резистентності H.pylori до кларитроміцину ефективність ерадикації знижується до 50%, до метро 72,6%, до обох антибіотиків – практично до нуля. Таким чином, стійкість до кларитроміцину призводить у будь-якому поєднанні до суттєвого зниження ефективності терапії. У зв'язку з цим за рекомендацією IV Маастрихтської наради терапію першої лінії рекомендується призначати диференційовано залежно від рівня резистентності H.pylori до кларитроміцину. У регіонах з низькою поширеністю штамів H.pylori резистентних до кларитроміцину (менше 15-20%) рекомендується призначати терапію першої лінії на основі комбінації ІПП, кларитроміцину та другого антибактеріального препарату: амоксициліну, метронідазолу або левофлоксацину. Тривалість терапії 10-14 днів. У популяціях з високою поширеністю штамів Hp, резистентних до кларитроміцину (більше 15-20%), як терапія першої лінії рекомендується схема квадротерапії на основі комбінації препарату вісмуту, ІПП та антибіотиків. Якщо препарати вісмуту недоступні, можуть бути використані послідовна терапії чи квадротерапія, яка містить вісмут. При неефективності терапії першої лінії після визначення H.pylori призначається терапія другої лінії. У регіонах з низькою резистентністю до кларитроміцину це може бути квадротерапія, а в регіонах з високою резистентністю до кларитроміцину трикомпонентна терапія на основі левофлоксацину (ІПП+Амоксицилін+Левофлоксацин). Необхідно враховувати зростаючу резистентність до левофлоксацину.

В якості альтернативи квадротерапії в терапії першої лінії для регіонів з високою поширеністю штамів Hp резистентних до кларитроміцину (більше 15-20%) рекомендується послідовна терапія: ІПП + Амоксицилін → 5 днів, далі ІПП + Кларитроміцин + Метронідазол → 5 Дози еквівалентні схемою 1 лінії. Основним завданням такого підходу є подолання резистентності до кларитроміцину. Передбачається, що протягом першого етапу лікування застосування амоксициліну послаблює клітинну стінку бактерії, що створює умови для дії кларитроміцину та зменшує ймовірність розвитку резистентності до препарату. Пояснюється це тим, що в популяції переважають мікст-штами, тому при проведенні послідовної терапії протягом перших п'яти днів знищуються кларитроміцин-резистентні штами, а протягом наступних п'яти - решта всіх з урахуванням високої антихелікобактерної активності кларитроміцину. Використання послідовного режиму ерадикаційної терапії, за даними низки досліджень, підвищує ефективність ерадикації з 76,9% при застосуванні стандартної потрійної терапії до 93,4%. Було показано, що на ефективність послідовної терапії не впливають бактеріальні фактори патогенності, такі як кількість мікроорганізмів, або бактеріальне навантаження, та CagA-статус, та фактори господаря (н-р, куріння), які, як виявилося, здатні впливати на ефективність стандартної потрійний терапії. Навіть за наявності штамів H.pylori, резистентних до кларитроміцину, ефективність послідовної терапії досягає 82,2%, тоді як у разі потрійної терапії ефективність ерадикації знижується у таких пацієнтів до 40,6%. За даними великого метааналізу, що включає 2747 пацієнтів, схеми послідовної терапії набагато перевершують стандартні схеми трикомпонентної терапії, а у разі кларитроміцин резистентних штамів виявляються вдвічі ефективнішими за стандартні схеми.

Враховуючи такі високі показники ерадикації, у рекомендаціях з лікування H.pylori, прийнятих в Італії, як схеми першої лінії пропонується використання потрійної або послідовної терапії. Найбільш суттєвим обмеженням широкого застосування послідовних режимів ерадикаційної терапії є можливе зменшення комплаєнсу з огляду на необхідність зміни препаратів. У зв'язку з цим існуючі нині у різних країнах рекомендації щодо лікування інфекції H.pylori вказують на необхідність проведення подальших досліджень щодо вивчення ефективності даних схем.

Терапія третьої лінії

Складним і досі невирішеним залишається питання про тактику ведення пацієнтів, у яких неефективними виявляються обидва курси терапії: першої та другої лінії. У цій ситуації пропонується емпіричне (без визначення чутливості) використання одного з таких препаратів: рифабутину або фуразолідону.

Іншим підходом при неефективності терапії першої та другої лінії є визначення чутливості штаму H.pylori до антибактеріальних препаратів.

Після курсу ерадикаційної терапії при неускладненій виразковій хворобі дванадцятипалої кишки продовження прийому ІПП для придушення секреції не потрібне. При виразковій хворобі шлунка або ускладненому перебігу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки необхідно продовжити прийом ІПП після курсу антихелікобактерної терапії.

Р.А. Абдулхаков, С.Р. Абдулхаков

Казанський державний медичний університет

Абдулхаков Рустам Аббасович – доктор медичних наук, професор кафедри госпітальної терапії

Література:

1. Сучасні європейські концепції в управлінні Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report.European H.pylori Study Group//Gut/-1997. - Vol. 41 (1). – P. 8-13.

2. Російський журнал гастроентерології, гепатології та колопроктології. – 2012, – № 1. – С. 87-89.

3. Kearney DJ, Brousal A. Treatment of Helicobacter pylori infection in clinic practice in theUnited States. Dig Dis Sci 2000; 45: 265-71.

4. Saad RJ, Chey W.D. Treatment of Helicobacter pylori infection in 2006. Gastroenterol Hepatol Annu Rev 2006; 1: 30-5.

5. Kadayifci A., Buyukhatipoglu H., Cemil Savas M., Simsek I. Ередакції з Helicobacter pylori з трьома терапіями: епідеміологічна analysis of trends inTurkeyover 10 years. Clin Ther 2006; 28: 1960-6.

6. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment в ери з підвищення antibiotic resistance / Gut. – 2010. – Vol. 59. – P. 1143-1153.

7. Horiki N., Omata F., Uemura M. та ін. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through2008 inJapan. Helicobacter 2009; 14: 86-90. 8 Megraud F. H.pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, і advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-84.

9. Laine L., Fennerty M.B., Osato M. Ezomeprazole-базується Helicobacter pylori erradication therapy і ефект antibiotic resistance: результати трьохUSmulticenter, double-blind trials // Am. J. Gastroenterol. – 2000. – V. 95. – P. 3393-3398.

10. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E. Risk factors for failure of HP eradication therapy // Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H.Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers.Dordrecht;Boston;London. – 2000. – P. 601-608.

11. Me´graud F.H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance і advances в testing. Gut 2004; 53: 1374-84.

12. Romano M., Iovene M.R., Russo M.I., Rocco A., Salerno R., Cozzolino D., Pilloni A.P., Tufano M.A., Vaira D., Nardone G. Ймовірність першої лінії ерадицювання антибіотиків значно збільшується. resistant Helicobacter pylori клінічних isolates. J Clin Pathol 2008; 61:.1112-5.

13 Boyanova L. Prevlance multidrug-resistant Helicobacter pylori inBulgaria. J Med Microbiol 2009; 58 (Pt 7): 930-5.

14. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Furazolidone терапія для Helicobacter pylori: чи це effective and safe? World J Gastroenterol 2009; 21:15.

15. Chisholm S.A., Teare E.L., Davies K., Owen R.J. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori в центрах вEnglandandWalesover asix-year period (2000–2005). Euro Surveill 2007; 12: E3-4.

16. Clancy R., Borody T., Clancy C. Яка роль для clarithromycin в ході лікування HP infection? // Helicobacter pylori: Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H. Hunt, GNJ. Tytgat. Kluwer Academic Publishers.Dordrecht;Boston;London. – 2000. – P. 587-592.

17. Akifumi Tanaka, Kengo Tokunago, Hajime Sugano et at. Evaluation of Clarithromycin-Resistant Rate for Helicobacter pylori inJapan (1985-2007) // American J. of Gastroenterol. – 2008. – Vol. 103 (Suppl. SI). - S50 (126).

18. DeFrancesco V. та ін. Попередження першої clarithromycin resistance в Helicobacter pylori strains понад 15 років вІталії. Antimicrob. Chemother. – 2007. – Vol. 59, No. 4. – P. 783-785.

19. Кудрявцева Л.В. Біологічні властивості Helicobacter pylori//Альманах клінічної медицини. – 2006. – Т. XIV. – С. 39-46.

20. Старостін Б.Д., Довгаль С.Г. Резистентність Helicobacter pylori до антибактеріальних препаратів у Санкт-Петербурзі 2002 року // Гастроентерологія Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2/3. – С. 161.

21. Жебрун А.Б., Сварваль А.В., Ферман Р.С. Дослідження антибіотикорезистентності штамів Helicobacter pylori, що циркулюють у Санкт-Петербурзі в сучасних умовах // Клінічна мікробіологія та антимікробна хіміотерапія. – 2008. – Т. 10, № 2, (дод.1). – С. 18-19.

22. Ткаченко Є.І., Успенський Ю.П., Баришнікова Н.В. Епідеміологічне дослідження резистентності Helicobacter pylori до кларитроміцину у жителів Санкт-Петербурга з виразковою хворобою // Експеримент. та клініч. Гастроентерологія. – 2009. – № 5. – С. 73-79.

23. Корнієнко Є.А., Паролова Н.І. Антибіотикорезистентність Helicobacter pylori у дітей та вибір терапії // Питання сучасної педіатрії. – 2006. – № 5. – С. 46-50.

24. Лазебник Л.Б., Бордін Д.С., Білоусова Н.Л., Варламічева А.А. XII з'їзд НОГР. - 1-2 березня 2012 року, Москва. - Тези доповідей. – С. 17.

25. Дехніч Н.М., Костякова Є.А., та ін. Російський журнал гастроентерології, гепатології та колопроктології, 2011. – № 5. – С. 27.

26. Абдулхаков Р.А., Кудрявцева Л.В., Ісаков В.А. Резистентність H.pylori до основних компонентів ерадикаційної терапії // Педіатрія. – 2002. – № 2. – С. 21-22.

27. Ісаєва Г.Ш., Поздєєв О.К., Муфер К. Чутливість клінічних ізолятів Helicobacter pylori до антибактеріальних препаратів // Клінічна мікробіологія та антимікробна хіміотерапія. – 2005. – Т. 7, № 2 (дод. 1). – С. 30-31.

28. Абдулхаков Р.А., Абузарова Е.Р., Абдулхаков С.Р. та співавт. Гастроентерологія Санкт-Петербурга. – 2011. – № 2-3 М2).

29. Старостін Б.Д., Довгаль С.Г. Резистентність Helicobacter pylori до антибактеріальних препаратів у Санкт-Петербурзі 2002 року // Гастроентерологія Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2/3. – С. 161.

30. Glupczynski Y., Megroud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance у Helicobacter pylori. - Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis., 2000. - V. 11. - P. 820-823.

31. Ісаков В.А., Домарадський І.В. Хелікобактеріоз. – М.: Медпрактика-М, 2003. – 412 с.

32. Essa S., Kramer JR, Graham D.Y., Treiber G. Helicobacter, 2009. Malfertheiner P. & Seigrad M. Current Opinion in Gastroenterology, 2010.

33. O'Connor A., ​​Gisbert J., O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection / Helicobacter. – 2009. – Vol. 14. – P. 46-51.

34. JafriN.S.et. al. Ann Intern Med 2008; 148: 923-931.

35. Malfertheiner P. Megraud F. O'Morain C. Bazzoli F. El-Omar E. Graham D. Hunt R. Rokkas T. Vakil N. Kuipers E.J. Основні концепції в управлінні Helicobacter pylori infection: Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-81.

З моменту відкриття Helicobacter pylori у 1982 році минуло лише 30 років, проте за ці три десятиліття були принципово переглянуті підходи до діагностики, терапії та профілактики низки захворювань шлунково-кишкового тракту. Варто зазначити, що вивчення використання антибіотиків та хіміопрепаратів для ерадикації H. pylori за динамікою та драматизмом свого розвитку набагато перевершує інші сфери застосування антимікробної терапії. Це пояснюється насамперед тим, що вже на початку розробки концепції ерадикації H. pylori було зрозуміло, що за допомогою відносно простого та нетривалого курсу антимікробної терапії можна запобігати розвитку низки серйозних захворювань ШКТ. У наступні десятиліття, протягом 80-90-х років, арсенал антимікробних препаратів, що застосовуються для ерадикації, поповнювався новими препаратами та основним напрямом досліджень були розробка та порівняння ефективності різних комбінацій та режимів дозування антибіотиків у схемах ерадикації.

Однак початок нового століття ознаменувався виникненням проблеми, яка вже давно позначилася при терапії інших інфекцій, - проблеми розвитку стійкості H. pylori до антимікробних препаратів. Перші роботи, що описують наявність резистентності H. pylori до метронідазолу, були опубліковані вже наприкінці 80-х років, проте вони не привертали значної уваги клініцистів через невеликий вплив на результати терапії. Перші поодинокі випадки стійкості до макролідів були зафіксовані на початку 90-х років ХХ століття та часто супроводжувалися клінічною неефективністю ерадикаційної терапії. Як правило, це були випадки вторинної стійкості H. pylori під час проведення терапії азитроміцином. Однак наприкінці 90-х чітко окреслилася проблема, яка докорінно змінила підходи до вибору схем ерадикації, - розвитку стійкості до одного з основних препаратів, що входять до схем ерадикації, - кларитроміцину.

В даний час популяційний рівень резистентності (частота виділення стійких штамів у популяції) є одним з визначальних критеріїв вибору тієї чи іншої схеми ерадикації і є основою Маастрихтських рекомендацій 4-го перегляду, опублікованих у цьому випуску Вісника.

Активне використання даних з антибіотико-резистентності для прогнозування ефективності антибактеріальної терапії та оптимізації схем лікування можливе лише в тому випадку, якщо накопичено достатньо даних про кореляцію між популяційним рівнем стійкості до антибіотика та зниженням ефективності терапії. В галузі антихеліко-бактерної терапії така кореляція добре вивчена, причому як при аналізі індивідуальної стійкості H. pylori (величина МПК H. pylori окремих пацієнтів), так і при аналізі популяційної стійкості – рівня поширеності резистентних штамів H. pylori у популяції. Очевидно, саме з цієї причини значна частина тверджень щодо вибору конкретних схем ерадикації в керівництві Маастріхт IV так чи інакше базується або враховує дані щодо стійкості H. pylori до антибіотиків (твердження 8, 14, 15, 16, 17, 18).

Необхідно брати до уваги, що вплив резистентності H. pylori на ефективність антимікробних препаратів різних груп, що застосовуються у схемах ерадикації, виявляється різною мірою (табл. 1).

Табл. 1. Клінічне значення антибіотикорезистентності H. pylori для різних препаратів, що використовуються у схемах ерадикації

Найбільший обсяг даних щодо впливу на ефективність терапії накопичений щодо стійкості H. pylori до макролідів, насамперед до кларитроміцину. Результати досліджень показують, що при підвищенні МПК кларитроміцину щодо H. pylori вище 0,5 мг/л і особливо >2-4 мг/л відбувається різке зниження частоти ерадикації (рис. 1).

Мал. 1. Зниження частоти ерадикації при проведенні ерадикації за трикомпонентною схемою у разі підвищення МПК H. pylori. За даними різних досліджень

Подібна закономірність виявлена ​​і для фтор-хінлонів. Показано, що при підвищенні МПК лівофлоксацину до H. pylori з 1 мг/мл відбувається зниження частоти ерадикації з 84,1 до 50%, а при зміні МПК з 8 мг/мл частота ерадикації знижується з 82,3 до 0% .

Дещо інша ситуація складається зі стійкістю H. pylori до метронідазолу. Незважаючи на досить широке поширення стійких штамів у популяції, такий драматичний вплив на частоту ерадикації, як у разі макролідів та фторхінолонів, резистентність H. pylori до метронідазолу не надає. Частота ерадикації у схемах 3-компонентної терапії інфекції, викликаної метронідазол-резистентними штамами, знижується лише на 25%. Більше того, використання високих доз та продовження курсу терапії метронідазолом дозволяє зберегти прийнятний рівень клінічної ефективності.

В останнє десятиліття зроблено помітний крок уперед в антимікробній терапії інфекції, викликаної H. pylori, пов'язаний з активним впровадженням методів молекулярної діагностики (ПЛР, real-time ПЛР, секвенування, ДНК-гібридизація та ін.). Ці методи дозволяють швидко, протягом кількох годин, виявляти детермінанти антибіотикорезистентності та коригувати терапію. Використання генотипування дозволяє реально перейти до «золотого стандарту» антимікробної терапії - вибору схеми терапії, виходячи з профілю стійкості збудника. Встановлено, що вже зараз чутливість генотипичних методів при прогнозуванні ефективності ерадикації становить близько 90% для левофлоксацину та 60-70% – для кларитроміцину, а специфічність для обох класів антибіотиків перевищує 97%. Для генотипного визначення резистентності до кларитроміцину найчастіше використовується виявлення мутацій А21420 або А21430 в 23s-субодиниці рибосоми H. pylori, зокрема методом TaqMan real-time ПЛР. При виділенні штамів, які мають заміну А21420, МПК H. pylori підвищується до 32-256 мг/л, а ефективність трикомпонентної схеми ерадикації знижується до 57,1%, при виявленні заміни А21430 МПК підвищується до 4-128 мг/л, ефективність ерадикації знижується до 30,7%.

Таким чином, дані щодо фенотипічної та (або) генотипної резистентності H. pylori є найважливішим інструментом прогнозування ефективності антихелікобактерної терапії та вибору схеми ерадикації. В обговорюваному посібнику особливо наголошується, що основною причиною зниження ефективності схем ерадикації є зростання стійкості до кларитроміцину, у зв'язку з чим невиправдано призначати трикомпонентну схему, що включає кларитроміцин, у регіонах, де рівень резистентності перевищує 15-20% (затвердження2) водночас у регіонах, де рівень резистентності до кларитроміцину низький, схема з кларитроміцином є рекомендованою емпіричною терапією першої лінії (ствердження 8, частина 2).

У зв'язку з цим важливе значення при виборі оптимальної схеми ерадикації набувають дані, отримані в епідеміологічних дослідженнях моніторингу резистентності H. pylori. З великих багатоцентрових досліджень, в силу насамперед географічного розташування, великий інтерес представляє ІІІ Європейське багатоцентрове дослідження антибіотикорезистентності H. pylori, проведене в 2008-2009 рр. . У дослідження включено 2204 штами з 32 європейських центрів 18 країн ЄС (1 центр на 10 млн. жителів), з кожного центру було представлено 50-100 штамів H. pylori. Визначення чутливості до кларитроміцину, амоксициліну, левофлоксацину, метронідазолу, тетрацикліну, рифабутину проводилося методом Е-тестів (рис. 2).

Мал. 2. Частота виділення резистентних штамів H. pylori. у Європі 2008-2009 рр.

Як видно з малюнка, рівень стійкості H. pylori до амоксициліну, тетрацикліну та рифабутину був прогнозовано низький – близько 1%, також очікувано високим виявився рівень резистентності до метронідазолу – 34,9%. Найбільший клінічний інтерес становлять дані щодо стійкості H. pylori до кларитроміцину, яка в Європі склала в середньому 17,5%. Резистентність H. pylori до левофлоксацину також виявилася досить високою – 14,1%. Цікаво, що дослідження підтвердило наявність достовірних регіональних відмінностей у географії резистентності H. pylori, які визначалися і в більш ранніх дослідженнях, а саме нижчий рівень стійкості в північних країнах (Норвегія, Данія, Німеччина та ін.), порівняно зі «східними» ( Чехія, Угорщина та ін.) та «південними» (Італія, Португалія, Греція та ін.), для кларитроміцину та левофлоксацину: 8%, 20,9%, 24,3% та 6,4%, 12,3%, 14,2% відповідно (рис. 3).

Мал. 3. Частота виділення стійких штамів H. pylori у різних регіонах ЄС

Вочевидь, що з інтерпретації даних, отриманих у Європі, стосовно РФ виправдано використовувати їх частина, яка визначає стійкість у центральних і східних регіонах ЄС. Проте обґрунтовано використовувати дані, безпосередньо отримані у вітчизняних дослідженнях. В даний час найбільший практичний інтерес представляє поширеність кларитроміцин-резистентних штамів (табл. 2).

Табл. 2. Частота виділення кларитроміцин-резистентних штамів H. pylori у РФ за даними різних авторів Частота виділення кларитроміцин-резистентних штамів, % Є.А. Корнієнко П.Л. Щербаків Є.І. Ткаченко Є.А. Корнієнко Є.К. Баранська Л.В. Кудрявцева Л.В. Кудрявцева Л.В. Кудрявцева Л.В. Кудрявцева

Безумовно, кількість та обсяг виконаних у РФ досліджень з чутливості H. pylori до антимікробних препаратів поки що недостатні і, ймовірно, не повною мірою відображають існуючу картину. У той же час аналіз зібраних даних дозволяє зробити два висновки – 1) резистентність H. pylori до кларитроміцину в РФ, як і в більшості країн світу, з 90-х років минулого століття наростає;

2) рівень резистентності H. pylori до кларитроміцину в РФ високий і становить 25-35%. Такий рівень стійкості узгоджується з даними, отриманими у вищезгаданому європейському дослідженні, для країн, що знаходяться на сході ЄС.

У контексті обговорення керівництва Маастріхт IV цікавить аналіз потенційних причин зростання популяційної стійкості H. pylori до кларитроміцину. У нещодавно опублікованому дослідженні F. Megraud та ін. вперше зроблено спробу відповісти на це питання з використанням двох епідеміологічних підходів - зіставлення даних щодо популяційної резистентності H. pylori у різних країнах ЄС та даних щодо споживання антимікробних препаратів. Цікаво, що кореляційного зв'язку між споживанням макролідів з коротким (еритроміцин) та середнім (кларитроміцин) періодом напіввиведення та зростанням стійкості H. pylori виявлено не було. У той же час встановлено достовірну кореляцію між збільшенням частоти макролід-резистентних штамів та споживанням макролідів із тривалим періодом напіввиведення (азитроміцин).

Таким чином, індукція стійкості до кларитроміцину відбувається побічно - через зростання споживання азитроміцину, ймовірно, переважно за рахунок призначень при респіраторних інфекціях. Принаймні частка споживання антибіотиків при респіраторних інфекціях в ЄС становить 54,6%, тоді як при інфекціях ШКТ - лише 0,9% від усього обсягу споживаних антибіотиків. Необхідно підкреслити, що в РФ ситуація багато в чому подібна до ЄС, причому темпи зростання споживання макролідів із тривалим періодом напіввиведення в РФ навіть вищі, ніж у більшості країн ЄС (рис. 4).

Мал. 4. Динаміка зростання споживання макролідів у РФ. DDD (Defined Daily Dose – певна добова доза) на 1000 осіб у день. Макроліди з тривалим t1/2 –азитроміцин, середнім t1/2 – рокситроміцин, джозаміцин, кларитроміцин, з коротким

Вимоги до антимікробних препаратів, які застосовуються при ерадикації H. pylori, не обмежуються наявністю високої активності проти H. pylori in vitro. Не менш важливими є здатність створювати досить високі (вище за МПК для H. pylori) концентрації в слизовій оболонці шлунка, наявність пероральної форми, високий профіль безпеки, невисока кратність прийому, прийнятна ціна.

При виборі тих чи інших препаратів для включення до схем ерадикації нерідко беруться до уваги фармакокінетичні параметри антимікробних препаратів, але при цьому нерідко можна зіткнутися з думкою про те, що для ерадикації H. pylori антибіотик не обов'язково повинен створювати високі системні концентрації - у зв'язку з локалізацією бактерії в слизовій оболонці шлунка. Це докорінно неправильна позиція, яка базується на недостатньо глибокому розумінні фармакокінетики антимікробних препаратів. Антимікробні препарати при пероральному прийомі перебувають у просвіті шлунка протягом не більше ніж 1-1,5 години, після чого всмоктуються в 12-палій кишці. У свою чергу системні концентрації антибіотика вище за МПК H. pylori підтримуються, як правило, протягом усього періоду між прийомами доз препарату. Накопичення антимікробних препаратів у слизовій оболонці шлунка відбувається під час фази розподілу із системного кровотоку. У зв'язку з цим концентрація антимікробного препарату в слизовій оболонці шлунка прямо пропорційна концентрації в сироватці крові, яка, у свою чергу, залежить від біодоступності препарату. Таким чином, у схемах ерадикації перевагу мають ті препарати, які мають більш високу біодоступність, наприклад для ерадикації використовується амоксицилін, а не ампіцилін, який має подібну активність, але гірше всмоктується із ШКТ. Єдиним винятком, що підтверджує правило, є препарати вісмуту, які реалізують свій антихелікобактерний потенціал подібно до антисептиків – шляхом безпосереднього контакту з бактеріями, створення дуже високих локальних концентрацій та швидкого розвитку бактерицидного ефекту.

З особливостями фармакокінетики антибіотиків пов'язаний ще один важливий момент під час проведення антихелікобактерної терапії – обов'язкове застосування антисекреторних препаратів. Їх використання дозволяє суттєво покращити накопичення антибіотиків у слизовій оболонці шлунка та підвищити стабільність препаратів. Відомо, що деякі препарати, наприклад кларитроміцин, гірше проникають у слизову оболонку шлунка при підвищенні кислотності.

У ряду антибіотиків (макроліди, фторхінолони) у кислому середовищі знижується активність проти H. pylori (табл. 3).

Табл. 3. Зміна МПК 90 різних антимікробних препаратів проти диких штамів H. pylori за різних значень рН Антимікробний препарат МПК 90 , мг/л рН 7,5 рН 6,0 рН 5,5 Ампіцилін Еритроміцин Кларитроміцин Ципрофлоксацин Тетрациклін Нітрофурантоїн Метронідазол Вісмута субсаліцилат

Деякі антибіотики, зокрема кларитроміцин, демонструють нижчу стабільність при низьких значеннях рН. Є прямі і непрямі докази, які докладно обговорюються в оновленому керівництві Маастріхт IV того факту, що інгібітори протонної помпи (ІПП) у високих дозах збільшують частоту успішного лікування інфекції H. pylori. Таким чином, наведені вище дані пояснюють включення до керівництва (затвердження 9, частина 2) обґрунтування використання високих доз ІПП двічі на день.

Природною активністю in vitro щодо H. pylori має значну кількість антимікробних препаратів - багато бета-лактами, макроліди, тетрацикліни, аміноглікозиди, феніколи, фосфоміцин, рифаміцини, фторхінолони, нітроімідазоли, нітрофурани, препарати вісмуту. Однак далеко не всі з перерахованих препаратів та класів антибіотиків знайшли застосування у схемах ерадикації H. pylori. Це пов'язано з особливостями фармакокінетики, профілем безпеки антимікробних препаратів та іншими причинами.

Серед бета-лактамних антибіотиків єдиним препаратом, що повністю відповідає встановленим вимогам, є амоксицилін. Цей антибіотик має низку унікальних властивостей, що дозволяють віднести його до препаратів першої лінії у схемах ерадикації. Насамперед це висока активність проти H. pylori, що реалізується за рахунок зв'язування з пеніцилінзв'язуючими білками (ПСБ) та порушення синтезу мікробної стінки. Надзвичайно важливою особливістю амоксициліну є відсутність клінічно значущої стійкості до цього антибіотика у H. pylori. За період спостереження опубліковані поодинокі повідомлення виділення резистентних штамів, які поширеність у популяції вбирається у 1% . Більш частим механізмом стійкості є модифікація мішені-ПСБ, наприклад, за рахунок мутації 8ег-414-АКО, рідше зустрічаються штами, що продукують бета-лактамази сімейства ТЕМ-1.

Метронідазол, представник класу нітроіміду-золів, - один з перших хіміопрепаратів, що застосовуються для ерадикації H. pylori. Механізм антибактеріальної дії метронідазолу остаточно не зрозумілий. Показано ушкоджуючу дію на бактеріальну ДНК. Реалізація стійкості відбувається шляхом мутації гена гехА, що кодує синтез кисень-незалежної нітроредуктази, відповідальної за активацію нітроімідазолів усередині бактеріальної клітини. Рідше резистентність розвивається за рахунок мутацій генів флавіноредуктази frA та функціонування ефекту То1С. Цікаво, що резистентність H. pylori до метронідазолу не має такого вираженого впливу на результати терапії, як стійкість до макролідів або фторхінолонів. Підвищення дози метроніду-золу, збільшення тривалості терапії, поєднання з препаратами вісмуту дозволяють подолати стійкість H. pylori до цього препарату.

Тетрациклін, пригнічуючи синтез білка шляхом зв'язування s30-субодиницею РНК, має бактеріостатичну дію на H. pylori. Незважаючи на те, що доксициклін є пізнішим і за багатьма параметрами більш досконалим антибіотиком, клінічна ефективність тетрацикліну у схемах ерадикації значно вища. Заміна тетрацикліну на доксициклін призвела до зниження ефективності. Частота виділення стійких до тетрацикліну штамів невисока і становить

З групи макролідних препаратів базовим антихелікобактерним препаратом є кларитроміцин. Накопичено невеликий досвід використання азитроміцину, проте його ефективність суттєво поступається кларитроміцину. У зв'язку зі зростанням стійкості H. pylori до кларитроміцину та відповідним зниженням частоти успішної ерадикації здійснюються спроби використання у схемах терапії інфекції, спричиненої H. pylori, інших представників із класу макролідів. Так, у дослідженні Liu (2000) порівнювалися дві схеми ерадикації: перша, що включає вісмуту трикалію дицитрат, фуразолідон, джозаміцин і фамотидин, друга - вісмуту трикалію дицитрат, кларитроміцин і фуразолідон. Частота ерадикації була дещо вищою у групі пацієнтів, які отримували джозаміцин, порівняно з групою, які отримували кларитроміцин – 95% та 88%, проте відмінності не були достовірними.

Фторхінолони в останні роки привертають пильну увагу вчених і практичних лікарів як препарати, що мають антихелікобактерну активність. Фармакодинаміка фторхінолонів обумовлена ​​зв'язуванням препаратів з ДНК-гіразою H. pylori, що призводить до порушення процесу топологічних переходів у молекулі бактеріальної ДНК. Всі фторхінолони в тій чи іншій мірі мають активність щодо H. pylori, проте більш активні препарати нових поколінь. Активність фторхінолонів in vitro щодо H. pylori розподіляється наступним чином: ситафлоксацин > гаренофлоксацин > левофлоксацин ~ моксифлоксацин ~ ципрофлоксацин. Варто зазначити, що клінічне значення різної активності фторхінолонів in vitro щодо H. pylori не встановлено. У той же час при розвитку резистентності H. pylori до одного з фторхінолонів відзначається перехресна стійкість до інших препаратів цієї групи. Більш того, для фторхінолонів характерний швидкий розвиток антибіотикорезистентності в ході проведення терапії, так і поширення стійкості в популяції. У схемах ерадикації найбільше добре вивчені режими, що містять левофлоксацин. В інструкціях із застосування фторхінолонів в РФ в даний час відсутня показання «ерадикація H. pylori».

Нітрофурани мають обмежене застосування у схемах ерадикації H. pylori. Найбільш вивченим препаратом є фуразолідон. Ефективність антихелікобактерної терапії при включенні до схем ерадикації цього препарату становить 78-81%. У РФ в офіційній інструкції до фуразолідону відсутнє показання «ерадикація H. pylori», проте накопичено досвід використання іншого препарату з групи нітрофуранів – ніфуратела. Механізм дії нітрофуранів пов'язаний з порушенням клітинного дихання бактерій, циклу Кребса, інгібуванням деяких бактеріальних ферментів (піруват-флаводоксин-оксидоредуктази,

1-оксоглутаратредуктази). Фармакодинамічною особливістю нітрофуранів є низький потенціал індукції резистентності.

Препарати вісмуту через особливості фармакодинаміки та фармакокінетики займають особливе місце в режимах антихелікобактерної терапії. Препарати вісмуту використовуються в медицині понад 300 років,

Табл. 4. Порівняння особливостей дії системних антибіотиків та антисептиків на бактеріальні клітини

перший досвід їх застосування при диспепсії було отримано 1786 року. До особливостей препаратів вісмуту відносяться: 1) багатокомпонентний механізм дії щодо H. pylori; 2) практично відсутність резистентності H. pylori; 3) наявність «неантибіотичних ефектів», що надають потенціювальну дію при захворюваннях шлунка – обволікаючу, цитопротективну, протизапальну;

1) здатність потенціювати дію інших антимікробних препаратів.

Антибактеріальний ефект препаратів вісмуту на відміну антибіотиків реалізується з допомогою місцевого «антисептикоподобного» дії. При контакті препаратів вісмуту з H. pylori відбувається пригнічення синтезу АТФ, білків бактеріальної стінки, порушуються бактеріальна адгезія, синтез бактеріальної протеази, фосфоліпази та уреази, ушкоджується позаклітинний бактеріальний глікоколікс. Дослідження останніх років показали, що одним із механізмів ушкодження H. pylori є модифікація метаболізму заліза та нікелю в бактеріальній клітині.

О.Г.Євдокимова, Л.В.Жуколенко, Г.С.Слобідкіна, А.В.Томова
МДМСУ ім. А.І.Євдокимова, Москва
ДКБ №52, Москва

У статті обговорюються Європейські рекомендації щодо ерадикації H.pylori. Підкреслюється розширення показань для проведення ерадикаційної терапії, зростання резистентності до антибіотиків, що використовуються, а також збільшення доз інгібіторів протонної помпи.
Ключові слова: виразка, ерадикація, рекомендації.

Current treatment of Helicobacter-associated disorders (згідно з IV Maastricht Consensus, 2010)

A.G.Evdokimova, L.V.Zhukolenko, G.S.Slobodkina, A.V.Tomova
A.I.Evdokimov MSMSU, Moscow
City Hospital №52, Moscow

Матеріали дискусії сучасних guidelines на eradication H.pylori. Paper spotlights widening indications for erradication, збільшення в bacterial resistance рівень до antibiotics, і збільшення proton pump inhibitors doses.
Keywords: peptic ulcer, eradication, guidelines.

Відомості про автора:
Євдокимова Ганна Григорівна – д.м.н., професор, Кафедра терапії №1 факультету післядипломної освіти Московського державного медико-стоматологічного університету ім. А.І.Євдокимова

У 1983 р. австралійські дослідники Б.Маршалл і Р.Уоррен незалежно один від одного виділили з біоптату хворого на хронічний антральний гастрит мікроорганізм, згодом названий Helicobacter pilori (H.pylori). Дане відкриття ознаменувало початок нової гілки розвитку гастроентерології, змусило світову медичну громадськість переглянути ряд положень щодо патології гастродуоденальної зони та виділити групу гелікобактер-асоційованих захворювань. За сучасними уявленнями, H.pylori є важливою ланкою в етіопатогенетичному розвитку хронічного гастриту типу В, виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, МАLT-лімфоми та некардіального раку шлунка. З метою дослідження патогенезу H.pylori-асоційованих захворювань у 1987 р. було створено Європейську групу з вивчення інфекції H.pylori – European Helicobacter pylori Study Group (EHSG), під патронажем якої проводилися погоджувальні конференції, за участю провідних експертів у цій галузі досліджень, узагальнювалися та обговорювалися клінічні дані, створювалися рекомендації з діагностики та лікування H.pylori.
Перші рекомендації були розроблені в місті Маастріхт у 1996 р., у зв'язку з чим отримали свою назву – «Перший Маастрихтський консенсус». У міру отримання нових даних про H.pylori, кожні п'ять років, проводиться перегляд документа, що регламентує тактику та стратегію ведення пацієнтів, які страждають на хелікобактер-асоційовані захворювання. За традицією, всі погоджувальні наради незалежно від місця їх проведення стали називатися Маастрихтських консенсусів. Під егідою EHSG було проведено конференції та вироблено рекомендації Маастріхт-II (2000 р.) та Маастріхт-III (2005 р.). Останній перегляд рекомендацій відбувся у 2010 р. у місті Флоренція (Маастріхт-IV). Повний текс рекомендацій був опублікований у лютому 2012 р. у журналі Gut, англійською мовою. З перекладом рекомендацій російською мовою (у повному обсязі) можна ознайомитись у додатковому випуску «Вісника практичного лікаря».
У роботі IV погоджувальної конференції взяли участь 44 експерти з 24 країн. Робоча група розглядала три блоки завдань, пов'язаних з інфікуванням H.pylori:
клінічні сценарії та показання до терапії інфекції H.pylori;
діагностичні тести та лікування інфекції;
профілактика раку шлунка та інших ускладнень.
Рекомендації засновані на сучасних та достовірних даних (згідно з розробленими класами та рівнями доказової медицини, сформульованими на погоджувальних конференціях).

Клінічні сценарії та показання до терапії інфекції H.pylori
До показань для діагностики та лікування інфекції H.pylori (Маастріхт-III та Маастріхт-IV) були віднесені такі патологічні стани, як:
диспепсія неуточненої етіології (недосліджена диспепсія);
функціональна диспепсія (ФД);
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ);
НПЗП-гастропатія;
екстрагастроінтестинальні захворювання, асоційовані з хелікобактерною інфекцією.
Консенсусами (III та IV) виділялися поняття обстеженої та необстеженої диспепсії. При необстеженій диспепсії була рекомендована стратегія test and treat – діагностуй та лікуй у регіонах з високою поширеністю інфекції H.pylori (понад 20%), у молодих пацієнтів без так званих симптомів «тривоги». Ця стратегія має на увазі використання неінвазивних тестів для виявлення інфікованості H.pylori: уреазний дихальний тест або дослідження калу на наявність антигенів із застосуванням моноклоніальних антитіл. Клінічний ефект досягається при мінімумі витрат (виключається ендоскопічне дослідження), без психологічного та фізіологічного дискомфорту для пацієнта.
При ФД ерадикаційна терапія визнана оптимальним та ефективним методом лікування та рекомендується всім інфікованим пацієнтам. Було визначено, що ерадикація H.pylori викликає повне та тривале усунення симтомів ФД у 1 із 12 пацієнтів, з перевагою порівняно з іншими методами лікування. При цьому наголошувалося, що інфікованість H.pylori може спричиняти як підвищення, так і зниження рівня кислотності шлункового соку, залежно від характеру запального процесу слизової оболонки.
Щодо тактики лікування пацієнтів ГЕРХ, асоційованої з H.pylori, рекомендації залишилися практично незмінними. Іфікованість H.pylori не істотно впливає на тяжкість перебігу, рецидивування симтомів та ефективність лікування.
У новому погоджувальному документі зазначено негативний зв'язок між поширеністю H.pylori та тяжкістю ГЕРХ, а також частотою розвитку стравоходу Баррета та аденокарциномою стравоходу.
У матеріалах III Маастрихтської угоди є вказівки на синергічну шкідливу дію H.pylori та нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) на слизову оболонку шлунка. IV Маастрихтська угода рекомендує всім пацієнтам, які потребують тривалого прийому нестероїдних протизапальних засобів, селективних інгібіторів циклооксигенази-2 або ацетилсаліцилової кислоти, проведення діагностики та лікування інфекції H.pylori. Крім того, було наголошено на необхідності тривалого прийому інгібіторів протонної помпи (ІПП) у даної категорії пацієнтів поряд з антихелікобактерною терапією.
Обговорювалося питання про вплив антихелікобактерної терапії на атрофію та кишкову метаплазію слизової оболонки. Метааналіз 12 досліджень за участю 2658 пацієнтів показав, що ерадикація H.pylori при атрофії достовірно покращує стан слизової оболонки тіла, але не антрального відділу шлунка і не впливає на кишкову метаплазію.
Ерадикаційна терапія є терапією першої лінії за низькодиференційованої лімфоми шлунка (МАLT-лімфома). На ранніх стадіях розвитку МАLT-лімфоми (І–ІІ стадія) проведення антихелікобактерної терапії у 60–80% веде до лікування. За наявності транслокації цей вид лікування не ефективний, потрібне призначення додаткових альтернативних методів.
Щодо екстрагастроінтестинальних захворювань, є докази зв'язку хелікобактерної інфекції з розвитком залізодифіцитної анемії неуточненої етіології (у 40% випадків), ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (у 50% випадків) та дефіциту вітаміну В12.
Наявні дані не дозволяють стверджувати, що між іншими захворюваннями, зокрема, включаючи хвороби серцево-судинної системи та неврологічними захворюваннями, існує чіткий зв'язок. Виявлено взаємозв'язок H.pylori та ряду неврологічних захворювань: інсульту, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона. Однак отриманих даних недостатньо для встановлення чіткого причинно-наслідкового зв'язку або взаємодії з лікуванням.
Продемонстровано негативний зв'язок між інфекцією H.pylori та поширенням деяких захворювань, таких як: астма, ожиріння та алергія у дитячому віці.
Встановлено, що у частини пацієнтів, інфікованих H.pylori, ерадикація збільшує біодоступність препаратів, зокрема тироксину та L-дофи.

Діагностичні тести та лікування інфекції H.pylori
В рамках останніх консенсусів розглядалося питання про концепції та критерії первинної діагностики гелікобактерної інфекції. Пріоритет був відданий неінвазивним методам, насамперед дихальному тесту з сечовиною та аналізу калу на наявність антигенів із застосуванням моноклоніальних антитіл, було підкреслено їх фактичну еквівалентність. У ряді випадків (прийом антибіотиків, ІПП, шлунково-кишкова кровотеча, атрофія слизової оболонки шлунка, рак шлунка), асоційованих зі зниженням бактеріального навантаження, можливе використання серологічних методик визначення H.pylori. IV Маастрихтська угода наголошує на великій варіабельності антигенів, що використовуються в комерційних серологічних тест-системах і рекомендує лише стадартизовані тести для визначення Ig-G антитіл.
Прийом ІПП може спричинити хибнопозитивні результати для всіх діагностичних методик (за винятком серологічних). У зв'язку з вищевикладеним рекомендується скасування прийому ІПП за два тижні до проведення культуральних досліджень. При неможливості відміни препаратів пріоритет надається серологічним тестам із визначенням Ig-G антитіл.
Маастріхт-III (2005 р.) рекомендував використання як антихелікобактерної терапії першої лінії поєднання:
ІПП у стандартній дозі;
(омепразол – 20 мг, лансопразол – 30 мг, рабепразол – 20 мг, або езомепрозол – 20 мг);
кларитроміцин (КЛР) 500 мг;
амоксицилін (АМК) 1000 мг або метронідазол (МТР) 500 мг
Усі препарати призначалися 2 рази на день, тривалістю щонайменше 10-14 днів.
Як терапія другої лінії (квадротерапію):
вісмуту трикалію дицитрат (ВСМ) 120 мг 4 десь у день;
тетрациклін (ТТР) 500 мг 4 рази на день;
метронідазол (МТР) 500 мг 3 десь у день;
ІПП у стандартній дозі.
У ряді випадків допускалося використання квадротерапії як терапія першої лінії.
У IV Маастрихтському консенсусі запропоновано різні підходи до призначення терапії, залежно від стійкості мікроорганізму до кларитроміцину (КЛР). В основу цих рекомендацій лягли дані понад сто метааналізів ефективності різних схем антихелікобактерної терапії, проведених з 1992 по 2010 роки. . При резистентності до КЛР ефективність стандартної трикомпонентної схеми ерадикації (що включає КЛР) значно знижується і становить трохи більше 10–30%. За відсутності ефекту на первинну терапію, при виборі другої лінії терапії під час проведення ендоскопії необхідне стандартне визначення чутливості до антибіотиків, що пов'язано з високою ймовірністю резистентності до антибактеріальних препаратів. За відсутності відповіді на терапію другої лінії дослідження чутливості до антибіотиків проводиться у всіх випадках. Культуральний метод ідентифікації чутливості H.pylori до КЛР рекомендується у регіонах, де частота резистентності штамів H.pylori перевищує 15–20%. При цьому було зазначено, що за неможливості культурального дослідження чутливості для визначення резистентності до КЛР, а також антибіотиків фторхінолонового ряду доцільно застосовувати молекулярні методи визначення чутливості безпосередньо в біоптатах.
Таким чином, IV Маастрихтський консенсус дещо розширив показання для визначення чутливості H.pylori до антибактеріальних препаратів:
Перед призначенням стандартної потрійної терапії у регіонах із високою резистентністю до КЛР (понад 15–20%).
Перед призначенням терапії другої лінії під час проведення ендоскопічного дослідження переважають у всіх регіонах.
У разі неефективності терапії другої лінії.
Відповідно до нових рекомендацій вибір схеми антихелікобактерної терапії диктується рівнем резистентності НР до антибактеріальних препаратів у цьому регіоні.
I. Якщо резистентність до КЛР не перевищує 15–20%, то як терапія першої лінії може бути використана стандартна потрійна терапія:
ІПП + КЛР + АМК або ІПП + КЛР + МТР або
стандартна квадротерапія з препаратом вісмуту: ІПП+МТР+ТТР+ВСМ.
В даний час схеми з АМК та МТР вважаються еквівалентними. Дозування препаратів залишаються незмінними. Нововведенням IV Маастрихтської угоди є введення регламентованих схем лікування для пацієнтів з алергією на препарати ряду пеніциліну. У таких випадках схема з АМК виключається, можлива потрійна терапія з левофлоксацином: ІПП+КЛР+левофлоксацин.
Як терпіння другої лінії використовується стандартна квадротерапія з препаратом вісмуту (ІПП+МТР+ТТР+ВСМ). При неефективності проводиться індивідуальний добір препарату на основі чутливості H.pylori до антибактеріальних препаратів – терпіння третьої лінії (таблиця).
ІІ. У регіонах з високою резистентністю до КЛР як терапія першої лінії рекомендується тільки терапія з препаратом вісмуту – квадротерапія (ІПП+МТР+ТТР+ВСМ). У країнах, де цей препарат недоступний (Франція), як альтернативна терапія слід розглядати послідовну ерадикаційну терапію:
ІПП+АМК 5днів, потім ІПП+КЛР+МТР 5днів або
квадротерапію, яка не містить препаратів вісмуту: ІПП+КЛР+АМК+МТР.
Послідовна антихелікобактерна терапія в попередніх консенсусах не обговорювалася, проте серія успішних досліджень останніх років дозволила включити її до останніх рекомендацій. Послідовне призначення антибактеріальних препаратів – подолання стійкості H.pylori до КЛР та зниження побічних ефектів від застосування антибактеріальних препаратів.
Як терапія другої лінії рекомендується потрійна терапія з левофлоксацином: ІПП + левофлоксацин + АМК.
За відсутності ефекту для продовження лікування необхідно визначення чутливості H.pylori до антибактеріальних препаратів (див. таблицю). У матеріалах консенсусу підкреслюється швидке зростання левофлоксацинорезистентних штамів H.pylori.
Консенсус 2010 р. показав, що пролонгація потрійної терапії з 7-го до 10-14 днів підвищує рівень ерадикації в середньому на 5%, а не на 12%, як вважалося раніше.
Для оцінки ефективності антихелікобактерної терапії використовуються стандартні неінвазивні тести (дихальний тест із сечовиною та аналіз калу на наявність антигенів із застосуванням моноклоніальних антитіл), серологічні методи не рекомендуються. Результат ерадикації визначається як мінімум через 4 тижні після закінчення лікування.
Висунуто твердження, що призначення високих доз ІПП (двічі на день) підвищує ефективність потрійної терапії на 8%.
Зазначено, що включення деяких видів пробіотиків та пребітиків до стандартної потрійної терапії значно знижує частоту побічних ефектів від застосування антибактеріальних препаратів, проте це питання потребує подальшого вивчення.
Експертна рада останнього консенсусу вперше чітко регламентувала показання та тривалість кислотосупресивної терапії. При неускладненому перебігу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки застосування ІПП після ерадикації не рекомендується. Навпаки, при виразковій хворобі шлунка та ускладненому перебігу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки показано продовження лікування ІПП. У разі виразкової кровотечі ерадикаційну терапію рекомендовано розпочинати відразу після відновлення перорального харчування, для зниження частоти рецидивів кровотечі.

Профілактика раку шлунка та інших ускладнень
Поширеність у популяції раку шлунка і висока смертність (близько одного млн. чоловік на рік) у результаті захворювання.
За оцінками ряду дослідників, інфікованість H.pylori збільшує ризик розвитку раку шлунка приблизно в шість разів. На даний момент патогенетичний взаємозв'язок раку шлунка та H.pylori є предметом численних досліджень у галузі генетики, морфології та патофізіології. Згідно з III Маастрихтським консенсусом до патогенних канцерогенів прийнято відносити фактори вірулентності бактерії, обтяжений сімейний анамнез, аутоімунну патологію, фактори харчування, соціально-економічні фактори. Маастріхт-IV розширив ці положення. На даний момент є докази прямої мутагенної дії H.pylori у клітинних лініях та на тваринних моделях. Однак специфічного генетичного маркера, рекомендованого для використання у клінічній практиці, досі не знайдено.
Одним із актуальних питань є можливість запобігання та гальмування паронеопластичних процесів у слизовій оболонці шлунка (атрофії та кишкової метаплазії) шляхом антихелікобактерної терапії. Нещодавно проведений метааналіз показав, що атрофія може регресувати, але у тілі шлунка. Кишкова метаплазія є незворотним процесом.
На останньому консенсусі виділено випадки, коли має проводитися ерадикація для профілактики розвитку раку шлунка:
дігноз раку шлунка у родичів, першого ступеня спорідненості;
пацієнтам із новоутворенням шлунка в анамнезі, яким проводилося ендоскопічне дослідження чи субтотальна резекція шлунка;
пацієнтам, які страждають на гастрит високого ризику;
пацієнтам із хронічним придушенням кислотної продукції шлунка (більше року);
пацієнтам, які мають зовнішні фактори ризику раку шлунка (паління, вплив пилу, вугілля, кварцу);
H.pylori-позитивні пацієнти, що побоюються розвитку раку шлунка
Ухвалено твердження про необхідність розробки вакцини, оскільки вакцинація може стати оптимальним способом ліквідації інфекції H.pylori у популяції.

Висновок
Таким чином, історія Європейських рекомендацій з діагностики та лікування H.pylori інфекції налічує понад 15 років. Останній період ознаменувався рядом значних доповнень:
Привертає увагу розширення показань щодо ерадикаційної терапії.
Зростання резистентності до КЛР диктує необхідність раціонального використання препаратів, необхідність удосконалення та інтеграції нових схем. Використання як терапія першої лінії квадротерапії та послідовної терапії. Введено нові схеми лікування із застосуванням левофлоксацину для пацієнтів з алергією до препаратів пеніцилінового ряду, а також розглядається варіант терапії для регіонів, де препарати вісмуту недоступні. Використання препаратів із низьким рівнем резистентності до H.pylori: препарати вісмуту, ТТР, АМК.
Рекомендується використовувати високі дози ІПП у протоколах потрійної терапії першої лінії.
Істотно зміцнилася позиція прихильників профілактики раку шлунка шляхом проведення ерадикаційної терапії.

Література
1. Маєв І.В., СамсоновА.А., АндрєєвД.М., КочетовС.А. Еволюція уявлень про діагностику та лікування інфекції Helicobacter pylori (за матеріалами консенсусу Маастріхт IV, Флоренція, 2010). Вісник практичного лікаря. Спецвипуск. 2012; 1: 23-30.
2. Мубаракшина О.А., Щербова З.Р. Сучасні підходи до лікування захворювань, асоційованих з Helicobacter pylori. Медичний вісник. 2012; 27 (604): 14.
3. Піманов С.І., Лея М., Макаренко Є.В.. Рекомендації консенсусу Маастріхт-4 з діагностики та лікування гелікобактерної інфекції: обговорення на Європейському гастроентерологічному тижні. Consilium medicum. 2012; 8 (14): 11–21.
4. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. та ін. Management of Helicobacter Pylori infection – Maastricht IV / Florence Consensus Report Gut. 2012; 61: 646-64.
5. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morian C.A., Atherton J., Axon A.T.R., Bazzoli F., Gensini G.F., Gisbert J.P., Graham D.Y., Rokkas T., El-Omar E.M., Kuipers E.J. study group (Європейська група з вивчення Helicobacter Pylori, EHSG) Діагностика та лікування інфекції Helicobacter pylori – звіт про погоджувальну конференцію Маастріхт IV. Флоренція. Вісник практичного лікаря. Спецвипуск. 2012;1: 6–22.
6. Рафальський В.В. Рекомендації Маастріхт IV: вибір схеми ерадикації за доби зростання антибиотикорезистентности. Вісник практичного лікаря. Спецвипуск. 2012; 1: 24–36.
7. Glupczinski Y. European multicenter study на H.pylori susceptibility. Helicobacter pylori від основних досліджень до клінічних досліджень. Villars-sur-Ollon, Switzerland; 2011 року.
8. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment в ери з підвищення antibiotic resistance. Gut. 2010; 59 (8):1143–53.
9. Megraud F. Antimicrobial resistance and Approaches to Treatment. In: Sutton P., Mitchell H.M., ed. Helicobacter pylori в 21st Century. Wallingford, UK: CABI; 2010 року.
10. Megraud F., Coenen S., Versporten A., Kist M., Lopez-Brea M., Hirschl A.M. та ін. Helicobacter Pylori реагує на антибіотики в Європі та його відносинах до антибіотики. Gut. 2012; doi: 11.1136/gutjnl-2012-302254.
11. Ткаченко О.І. Баришнікова Н.В., Денісова О.В. та ін. Епідеміологічне дослідження резистентності Helicobacter pylori до кларитроміцину у жителів Санкт-Петербурга з виразковою хворобою. Експериментальна та клінічна гастроентерологія. 2009; 5: 73-76.
12. Корнієнко Є.А., Суворов О.М., Ткаченко О.І., Успенський Ю.П., Баришнікова Н.В. Критичне зростання резистентності Helicobacter pylori до кларитроміцину в педіатричній та дорослій гастроентерологічній практиці. Довідник поліклінічного лікаря. 2010; 12: 54-56.
13. Asaka M., Sepulveda A.R., Sugiyama T., Graham D.Y. Gastric Cancer. Helicobacter pylori: Physiology and Genetics. Washington (DC): ASM Press; 2001. Chapter
14. Calvet X, Lario S, Ramirez-Lazaro MJ. та ін. Accuracy of monoclonal stool tests для determining cure of Helicobacter pylori infection after treatment. Helicobacter. 2010; 15: 201-205.
15. Маєв І.В., Голубєв Н.М. Принципи діагностики та раціональної фармакотерапії хронічного гастриту. Рос. мед. журн. Хвороби органів травлення. 2010; 28: 1702-1706.

02.04.2017

Протягом останніх кількох років гастроентерологи всього світу очікували на оновлення рекомендацій з діагностики та лікування інфекції Helicobacter pylori (Нр). У 2016 р. у Флоренції відбулася V погоджувальна конференція, у її роботі взяли участь 43 експерти з 24 країн світу. Цього разу було сформовано 5 робочих груп, які розглядали актуальні питання щодо основних напрямків: показання до терапії, діагностика, лікування, профілактика, Нрта мікробіота шлунка.

Дотепер основні положення зазначених рекомендацій були доступні лише в електронному вигляді на сайті журналу Gut. У січневому номері цього авторитетного міжнародного видання було опубліковано остаточну версію погоджувального документа Маастріхт V /Флоренція. Пропонуємо практикуючим гастроентерологам ознайомитися з його коротким змістом.

1-я робоча група: Показання до лікування/взаємозв'язку

Твердження 1. Нр-асоційований гастрит є інфекційним захворюванням незалежно від симптомів та ускладнень.

Рівень доказів (УД): 1В; ступінь обґрунтованості рекомендації (СМР): А.

Твердження 2. Стратегія «обстежити та лікувати» (test and treat) є оптимальною при невивченій диспепсії. Цей підхід може регулюватися з урахуванням регіональної поширеності Нр, співвідношення вартість/ефективність; він не застосовується у пацієнтів із т.зв. симптомами тривоги та літніх хворих.

УД: високий; Сміття: сильна.

Твердження 3. Слід розглянути доцільність застосування стратегії, яка передбачає ендоскопічне обстеження, у пацієнтів з диспепсичними скаргами, особливо при низькій поширеності Нр у популяції.

Твердження 4.Нр-асоційований гастрит може викликати як збільшення, і зменшення секреції соляної кислоти. Лікування може повністю чи частково нівелювати ці ефекти.

УД: високий; Сміття: слабка.

Твердження 5.Нр-асоційований гастрит є окремою нозологічною одиницею, що може провокувати появу диспепсичних скарг у деяких пацієнтів. Ерадикація Нрсприяє усуванню симптомів диспепсії на тривалий час приблизно у 10% пацієнтів у порівнянні з плацебо або кислотосупресивною терапією.

УД: середній; Сміття: сильна.

Твердження 6. Слід уникати формулювання. Нр-асоційований гастрит» аж до об'єктивного підтвердження діагнозу, у цьому випадку може виставлятись діагноз функціональної диспепсії.

УД: високий; Сміття: сильна.

Твердження 7. Прийом аспірину та нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ) збільшує ризик розвитку виразкової хвороби у осіб, інфікованих. Нр. Антикоагулянти (аспірин, кумарини, нові пероральні антикоагулянти) підвищують ймовірність виникнення кровотечі у пацієнтів із виразкою.

УД: високий; Сміття: сильна.

Твердження 8. Пацієнтів з обтяженим анамнезом щодо виразкової хвороби, які приймають аспірин та нестероїдні протизапальні засоби, слід обстежити на Нр.

УД: середній; Сміття: сильна.

Твердження 9. Тривала терапія інгібіторами протонної помпи (ІПП) змінює топографію Нр-асоційованого гастриту. Ерадикація Нрсприяє лікуванню гастриту в осіб, які довго приймають ІПП.

УД: низький; Сміття: сильна.

Твердження 10. Є докази, що пов'язують Нріз залізодефіцитною анемією невідомої етіології, ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою, дефіцитом вітаміну В 12 . При цих захворюваннях слід проводити дослідження виявлення Нрта призначати ерадикаційну терапію.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 11. Зафіксовано позитивні та негативні взаємозв'язки між Нрта різною екстрагастродуоденальною патологією. Причинно-наслідковий зв'язок між асоціаціями не доведений.

УД: середній; Сміття: середня.

Твердження 12. Ерадикація Нрє терапією першої лінії для MALT-оми, локалізованої у шлунку.

УД: середній; Сміття: сильна.

2-я робоча група: Діагностика

Твердження 1. Уреазний дихальний тест - добре вивчений і найчастіше рекомендований неінвазивний метод дослідження у тих стратегії test and treat. Також може використовуватись визначення антигену Нру калі за допомогою моноклональних антитіл (фекальний антигенний тест). Серологічні тести слід застосовувати лише після підтвердження їхньої діагностичної точності (валідації). У зв'язку з цим бажано уникати використання швидких (офісних) серологічних тестів з цільною кров'ю.

УД: 2а; Сміття: В.

Твердження 2. ІПП слід скасувати мінімум за 2 тижні до проведення тестів на наявність Нр. Антибіотики та препарати вісмуту слід відмінити мінімум за 4 тижні до обстеження.

УД: 2b; Сміття: В.

Твердження 3. У клінічній практиці за наявності показань для виконання ендоскопії та відсутності протипоказань для взяття біопсії як діагностичний тест першої лінії рекомендується швидкий уреазний тест. За його позитивного результату допускається негайний початок лікування.
Один біоптат слід отримувати з тіла шлунка та ще один – з антрального відділу. Швидкий уреазний тест не слід використовувати як підтверджує ефективність ерадикації Нрпісля лікування.

УД: 2b; Сміття: В.

Твердження 4. Для діагностики Нр-асоційованого гастриту необхідна мінімальна стандартна біопсія: два біоптати з антрального відділу (на великій і малій кривизні, 3 см проксимальніше до пілоричного відділу) і два біоптати з середини тіла шлунка. Додаткова біопсія в області вирізки шлунка рекомендується для діагностики передпухлинних змін.

УД: 2b; Сміття: В.

Твердження 5. У більшості випадків інфекція Нрможе бути діагностована шляхом вивчення біоптатів шлунка з використанням одного гістохімічного фарбування. У випадках хронічного (активного) гастриту, за яких Нрне визначається гістохімічно, як допоміжний тест може використовуватися імуногістохімічний метод виявлення Нр. При нормальній гістології не слід виконувати імуногістохімічне забарвлення.

УД: 2b; Сміття: А.

Твердження 6. Рекомендується визначати чутливість до кларитроміцину в тих випадках, коли стандартна ерадикаційна схема з кларитроміцином розглядається як терапія першої лінії, за винятком популяцій або регіонів з доведеним низьким рівнем резистентності до кларитроміцину (<15%). Этот тест может быть выполнен с использованием стандартной методики (антибиотикограммы) после культурального исследования или при помощи молекулярного тестирования непосредственно в гастробиоптате.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 7. Якщо після неефективної терапії першої лінії проводиться ендоскопічне дослідження, рекомендується виконати культуральне дослідження та стандартний тест чутливості до антибіотиків для корекції терапії, за винятком випадків, коли планується проведення квадротерапії з вісмутом.

УД: низький; Сміття: сильна.

Твердження 8. Високоточні серологічні тести, валідовані на місцевому рівні, можуть використовуватися для неінвазивної діагностики Нр.

УД: 2а; Сміття: В.

Твердження 9. Відповідно до наявних даних, серологічне визначення рівня пепсиногену вважається найбільш ефективним неінвазивним тестом для вивчення статусу (атрофічний vs неатрофічний) слизової оболонки шлунка. Співвідношення пепсиноген I/пепсиноген II не може використовуватися як біомаркер шлункових неоплазій.

УД: 2а; Сміття: А.

Твердження 10. Уреазний дихальний тест є найкращим способом підтвердження ерадикації. НрАльтернативою даного методу вважається моноклональний фекальний антигенний тест. Ці дослідження слід проводити через 4 тижні (мінімум) після завершення ерадикаційної терапії.

УД: високий; Сміття: сильна.

Твердження 11. Ерадикація Нрпризводить до значного зменшення ступеня тяжкості гастриту та атрофії шлунка, але не кишкової метаплазії.

УД: середній; Сміття: сильна.

3-я робоча група: Лікування

Твердження 1. У більшості країн світу зростає резистентність Нрдо антибактеріальних препаратів.

УД: середній; Сміття: сильна.

Твердження 2. Не слід використовувати трикомпонентну схему з ІПП, кларитроміцином без попереднього визначення чутливості до антибіотиків у регіонах, де рівень резистентності до кларитроміцину перевищує 15%.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 3. Для будь-якої схеми терапії можна спрогнозувати рівень ерадикації, якщо відомі показники ефективності лікування чутливих та резистентних штамів, а також рівень резистентності у популяції.

У пацієнтів, які раніше приймали один із ключових антибіотиків, рекомендується визначити ймовірну антибіотикорезистентність (попри низький рівень резистентності у популяції). Результати, отримані після визначення чутливості, дозволяють досягти значних успіхів як у популяційному, і на індивідуальному рівні.

УД: низький; Сміття: сильна.

Твердження 4. У регіонах з високою (>15%) резистентністю до кларитроміцину рекомендується проведення квадротерапії з препаратом вісмуту або одночасної квадротерапії без вісмуту (ІПП, амоксицилін, кларитроміцин, нітроімідазол). В областях з високою подвійною резистентністю до кларитроміцину та метронідазолу як терапія першої лінії рекомендується чотирикомпонентна схема з вісмутом (рис.).

УД: низький; Сміття: сильна.

Твердження 5. Тривалість квадротерапії з вісмутом слід збільшити до 14 днів, якщо лише 10-денний режим не довів свою регіональну ефективність.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 6. Резистентність до кларитроміцину нівелює ефективність потрійної та послідовної терапії, резистентність до метронідазолу знижує результативність послідовної терапії, подвійна резистентність до кларитроміцину та метронідазолу негативно позначається на ефективності послідовної, гібридної та одночасної терапії.

УД: середній; Сміття: сильна.

Твердження 7. В даний час слід віддавати перевагу не чотирикомпонентної схеми без вісмуту, а одночасної терапії (паралельно прийняті ІПП, амоксицилін, кларитроміцин, нітроімідазол), т.к. вона є найефективнішим способом подолання антибіотикорезистентності.

УД: середній; Сміття: сильна.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 9. У регіонах із низьким рівнем резистентності до кларитроміцину рекомендованим емпіричним режимом терапії першої лінії є трикомпонентна схема. Квадротерапія з препаратом вісмуту вважається альтернативним способом лікування.

УД: високий; Сміття: сильна.

Твердження 10. Застосування ІПП у високих дозах (2 р/добу) збільшує ефективність потрійної терапії. Призначення езомепразолу та рабепразолу може бути кращим у Європі та Північній Америці, де кількість швидких метаболізаторів ІПП досить велика.

УД: низький; Сміття: слабка.

Твердження 11. Тривалість потрійної терапії з ІПП, кларитроміцином слід продовжити до 14 днів, якщо лише короткі режими не довели свою регіональну ефективність.

УД: низький; Сміття: слабка.

Твердження 12. У разі неефективності квадротерапії з препаратом вісмуту може бути рекомендована три або чотирикомпонентна схема з фторхінолоном. При високій резистентності до фторхінолонів альтернативою може бути комбінація вісмуту з іншими антибіотиками або рифабутином.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 13. У разі неефективності потрійної терапії з ІПП, кларитроміцином як терапія другої лінії рекомендується чотирикомпонентна схема з вісмутом або три-/чотирикомпонентний режим з фторхінолоном.

УД: низький; Сміття: слабка.

Твердження 14. У разі неефективності чотирикомпонентної схеми без вісмуту рекомендується квадротерапія з препаратом вісмуту або три-/чотирикомпонентний режим з фторхінолоном.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 15. У разі неефективності терапії другої лінії рекомендується провести культуральне дослідження з визначенням чутливості до антибіотиків або молекулярне визначення генотипу резистентності для подальшої корекції терапії.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 16. У разі неефективності терапії першої (з використанням кларитроміцину) та другої (чотирьохкомпонентний режим з вісмутом) лінії рекомендується використовувати схему лікування з фторхінолоном. У регіонах з доведеним високим рівнем резистентності до фторхінолонів слід розглянути доцільність призначення препарату вісмуту в комбінації з різними антибіотиками або проведення порятунку з рифабутином.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 17. У разі неефективності терапії першої (три- чи чотирикомпонентної схеми без вісмуту) та другої (режим з фторхінолоном) лінії рекомендується призначити квадротерапію з препаратом вісмуту.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 18. У разі неефективності терапії першої (квадротерапія з вісмутом) та другої (режим з фторхінолоном) лінії рекомендується використовувати три-/чотирикомпонентну схему з кларитроміцином. Альтернативним варіантом може бути призначення вісмуту в комбінації з різними антибіотиками.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 19. У пацієнтів з алергією на препарати пеніцилінового ряду в регіонах з низькою резистентністю до кларитроміцину як терапія першої лінії може призначатися комбінація ІПП/кларитроміцин/метронідазол; в областях з високою резистентністю до кларитроміцину слід надавати перевагу квадротерапії з препаратом вісмуту.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 20. Терапія порятунку: режим з фторхінолоном може використовуватися як емпірична терапія порятунку другої лінії за наявності алергії до пеніцилінів.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

4-а робоча група: Профілактика / громадська охорона здоров'я

Твердження 1. Інфекція Нр вважається основним етіологічним фактором раку шлунка.

УД: 1а; Сміття: А.

Твердження 2. Інфекція Нртакож є фактором ризику неопластичного ураження проксимальних відділів шлунка за умови повного виключення аденокарциноми стравоходу та стравохідно-шлункового з'єднання.

УД: 2с; Сміття: В.

Твердження 3. Ерадикація Нрзменшує ризик розвитку раку шлунка.

УД: низький; Сміття: середня.

Твердження 4. Вплив факторів довкілля має другорядне значення в порівнянні з впливом інфекції Нр.

УД: 2а; Сміття: А.

Твердження 5. Ерадикація Нрусуває запальний процес, а раннє лікування запобігає прогресуванню передпухлинних станів.

УД: 1b; Сміття: В.

Твердження 6. Ерадикація Нрсприяє зворотному розвитку атрофії шлунка за умови відсутності кишкової метаплазії, а також перешкоджає прогресуванню передпухлинних змін неопластичну патологію у багатьох пацієнтів.

УД: 1b; Сміття: В.

Твердження 7. Ризик розвитку раку шлунка знижується ефективніше, якщо ерадикаційна терапія проводиться до розвитку атрофії та кишкової метаплазії.

УД: 2b; Сміття: В.

Твердження 8. Ерадикація Нрз метою профілактики раку шлунка економічно ефективна у популяціях із високим ризиком розвитку цієї патології.

УД: середній; Сміття: сильна.

Твердження 9. Крім профілактики раку шлунка, ерадикація. Нрзабезпечує додаткові клінічні та економічні переваги; доцільність її проведення слід розглядати у всіх популяціях.

УД: низький; Сміття: слабка.

Твердження 10. У популяціях з високим ризиком розвитку раку шлунка рекомендується використовувати стратегію «скринінг та лікування» (screen and treat) Нр.

УД: середній; Сміття: сильна.

Твердження 11. У популяціях з помірним та низьким ризиком розвитку раку шлунка слід розглянути доцільність застосування стратегії «скринінг та лікування» для Нр-асоційованого гастриту.

УД: низький; Сміття: слабка.

УД: середній; Сміття: сильна.

Твердження 13. Ендоскопічний скринінг слід розглядати як альтернативний варіант у популяціях і в осіб з високим ризиком розвитку раку шлунка.

УД: дуже низький; Сміття: слабка.

Твердження 14. Прогресування передпухлинних змін (атрофія/інтестинальна метаплазія) потребує динамічного ендоскопічного спостереження.

УД: дуже низький; Сміття: середня.

Твердження 15. Слід заохочувати проведення кампаній щодо інформування громадськості про профілактику раку шлунка.

УД: D; Сміття: A.

Твердження 16. Масова ерадикація з використанням стратегії «скринінг та лікування» і призначенням антибіотиків, що широко використовуються, може спровокувати появу додаткової резистентності та селекційного тиску на інші патогени, відмінні від Нр.

УД: 1b; Сміття: A.

Твердження 17. Ефективна вакцина проти Нр, ймовірно, стане одним із найкращих профілактичних заходів проти цієї бактерії.

УД: 1b; Сміття: A.

5-я робоча група: Нр та мікробіота шлунка

Твердження 1.Крім НрМікробіота шлунка містить інші мікроорганізми.

УД: 2с; Сміття: В.

Твердження 2. Склад здорової мікробіоти шлунка та спосіб взаємодії Нріз цими мікроорганізмами остаточно не вивчені.

УД: 5; Сміття: В.

Твердження 3. Інші компоненти мікробіоти шлунка можуть відігравати значну роль розвитку Нр-асоційованих захворювань.

УД: низький; Сміття: слабка.

Твердження 4. Штами Helicobacter, відмінні від Нрможуть викликати захворювання шлунка у людини.

УД: 2с; Сміття: В.

Твердження 5. Ерадикація Нрможе негативно вплинути на стан здорової мікробіоти кишечника, провокуючи появу короткочасних клінічних наслідків.

УД: 2с; Сміття: В.

Твердження 6. Пацієнтам з нерозвиненою чи нестабільною кишковою мікробіотою слід обережно проводити ерадикаційну терапію. Нрщоб уникнути виникнення тривалих клінічних наслідків.

УД: 2с; Сміття: В.

Твердження 7. Ерадикація Нрз використанням антибактеріальних препаратів може зумовити появу компонентів кишкової мікробіоти, резистентних до антибіотиків.

УД: 2с; Сміття: В.

Твердження 8. Необхідне проведення додаткових досліджень вивчення довготривалого впливу ерадикаційної терапії складу кишкової мікробіоти.

УД: 2с; Сміття: В.

Твердження 9. Тільки деякі пробіотики довели свою здатність результативно зменшувати вираженість гастроінтестинальних побічних ефектів, спровокованих проведенням ерадикаційної терапії. Нр. Слід вибирати певні пробіотичні штами лише на підставі доведеної клінічної ефективності.

06.01.2020 ГастроентерологіяСиндром подразненого кишечнику: етіологія, патогенез та лікування

Національна науково-практична конференція з міжнародною участю «Запальні та функціональні захворювання кишечнику», що відбулася 21-22 листопада у Києві, зібрала чималу аудиторію фахівців з України та зарубіжжя. В рамках заходу учасники мали змогу ознайомитися з сучасними поглядами на діагностику та лікування найпоширеніших патологій шлунково-кишкового тракту (ШКТ). ...

03.01.2020 ГастроентерологіяСтан підшлункової залози у хворих із метаболічними порушеннями

Темп життя сучасного людини призводить до раннього виникнення метаболічних порушень, які найчастіше розвиваються на тлі інсулінорезистентності (ІР), і фактично до лікарів потрапляють пацієнти не тільки з наявними факторами ризику розвитку захворювань, а з патологічними станами, що вже відбулися. Метаболічно аномальний фенотип формується в результаті дії таких факторів, як низька або відсутня фізична активність, куріння, ожиріння, дисліпідемія, стрес.

02.01.2020 ГастроентерологіяЗапальні та функціональні захворювання кишечнику: в центрі уваги – синдром абдомінального болю.

У рамках заходу провідні вітчизняні та міжнародні спеціалісти у галузі гастроентерології представили сучасний погляд на проблеми лікування найпоширеніших захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Особливу увагу аудиторії привернули доповіді, що стосувалися менеджменту функціональних захворювань кишечника за принципами доказової медицини.

Стаття оглядового типу, присвячена одній з провідних проблем гастроентерології – вибору інгібітора протонної помпи (ІПП) для підвищення ефективності ерадикаційної терапії Helicobacter pylori. На підставі аналізу результатів експериментальних та клінічних досліджень було зроблено висновок про те, що рабепразол має низку відмінних рис серед інших ІПП, що визначають високу доцільність його вибору для проведення успішної ерадикаційної терапії. Серед них – максимальний ефект після першого прийому; доза рабепразолу нижча порівняно з дозами інших ІПП (найвища фармакологічна активність); рабепразол надійніше пригнічує секрецію соляної кислоти, тому що його руйнування в печінці не залежить від наявності поліморфізмів гена цитP450, і ефекти рабепразолу передбачувані; рабепразол безпечний для пацієнтів, які приймають декілька препаратів одночасно; рабепразол має низку плейотропних ефектів. Суттєвим доказом на користь призначення дженериків завжди була їхня менша вартість порівняно з вартістю оригінального препарату, проте вони далеко не завжди мають належну біологічну, фармацевтичну та терапевтичну еквівалентність оригінальному препарату. В даний час лікарям та їх пацієнтам пропонується вироблений компанією «Д-р Редді"с» Разо® – дженерик рабепразолу, який поєднує в собі високу клінічну ефективність оригінального препарату, безпеку застосування, економічну доступність та високу культуру виробництва відповідно до критеріїв GMP, зареєстрований FDA у «Помаранчевій книзі» у категорії АВ.

Ключові слова:ерадикація Н. pylori, інгібітори протонної помпи, рабепразол, дженерик, Разо®.

Для цитування:Казюлін О.М., Гончаренко О.Ю. Вибір інгібітору протонної помпи під час проведення ерадикаційної терапії Helicobacter pylori. Маастріхт V // РМЗ. 2017. №10. С. 712-717

Використання proton pump inhibitor в eradication therapy Нелікобактер pylori infection. Maastricht V
Казулін А.Н., Гончаренко А.Ю.

Москва State Medical Stomatological University називається А.І. Evdokimov

Зауваження є розрахунком на один з основних проблем в gastroenterology - вибір proton pump inhibitor (PPI) в порядку на підвищення ефективності ерапізації терапії Helicobacter pylori. Базований на аналізі результатів experimental and clinic studies, it been concluded that rabeprazole has number of distinctive features on thether PPIs that determine the high feasibility of its choice for successful eradication therapy. Among them - the maximum effect after the first intake; dose of rabeprazole is lower in comparison with the doses of other PPIs (the highest pharmacological activity); rabeprazole надійно спричиняє селекцію hydrochloric acid, тому що її відродження в природі не залежить від природи polymorphisms cytP450 gene, і ефекти rabeprazole є виключними; rabeprazole is safe for patients так само several drugs at the same time; rabeprazole має число pleiotropic effects. Низька вартість статевих актів, пов'язана з вартістю орієнтирів, завжди буде важливою умовою для їх застосування, але вони не повинні мати загальну біологічну, фармацевтичні і терапію еквівалентність до орієнтиру. На даний момент, лікарі і їхніх пацієнтів є розраховані на Razo® generic rabeprazole, виготовлені з Dr Reddy's®, які поєднують високу клінічну ефективність оригіналу, надійність використання, економічну accessibility і високу продукцію культури в залежності від GMP criteria, registered FDA the "Orange Book" in the AB категорії.

Key words: H. pylori eradication, proton pump inhibitors, rabeprazole, generic, Razo®.
For citation:Казулін А.Н., Гончаренко А.Ю. Використання proton pump inhibitor в ерозії терапії Helicobacter pylori infection. Maastricht V // RMJ. 2017. № 10. P. 712-717.

Стаття присвячена проблемі вибору інгібітора протонної помпи

Література

1. Маєв І.В., Самсонов А.А., Андрєєв Д.М. Хвороби шлунка. М.: Геотар-Медіа, 2015. 976 с. .
2. Маєв І.В., Самсонов А.А., Андрєєв Д.М. Інфекція Helicobacter pylori. М.: Геотар-Медіа, 2016. 256 с. .
3. Маєв І.В., Андрєєв Д.М., Кучерявий Ю.А., Дічева Д.Т., Заборовський А.В., Парцваніа-Виноградова Є.В. Діагностика та лікування інфекції Helicobacter pylori: положення консенсусу Маастріхт V (2015 р.) // Архів внутрішньої медицини. 2017. № 2. С. 85-94.
4. Калінін А.В. Хронічний гастрит. Гастроентерологія та гепатологія: діагностика та лікування. М.: Міклош, 2007. С. 59-92.
5. Ford A.C., Axon A.T. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications // Helicobacter. 2010. Vol. 15 (1). P. 1–6.
6. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P., Megraud F. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2012. Vol. 17(1). P. 1–8.
7. Лазебник Л.Б., Васильєв Ю.В., Щербаков П.Л. та ін Helicobacter pylori: поширеність, діагностика та лікування // Експериментальна та клінічна гастроентерологія. 2010. № 2. С. 3-7.
8. Герман С.В., Зикова І.Є., Модестова А.В., Єрмаков Н.В. Поширеність інфекції H. pylori серед населення Москви // Ріс. журн. гастроентерології, гепатології, колопроктології. 2010. № 2. С. 25-30.
9. Баришнікова Н.В., Ткаченко О.І., Успенський Ю.П. Сучасні аспекти стану проблеми Helicobacter pylori-асоційованих захворювань // Гастроентерологія. Хвороби дорослих / за заг. ред. Л.Б. Лазебника, П.Л. Щербакова. М: МК, 2011. С. 103 .
10. Цуканов В.В., Хоменко О.В., Ржавічева О.С. та ін Поширеність Helicobacter pylori та ГЕРХ у монголоїдів та європеоїдів Східного Сибіру // Ріс. журн. гастроентерології, гепатології, колопроктології. 2009. № 19 (3). С. 38-41.
11. Івашкін В.Т., Шептулін А.А., Лапіна Т.А. Хронічний гастрит, спричинений інфекцією Helicobacter pylori: діагностика, клінічне значення, прогноз. Посібник для лікарів. РДА. М., 2009. 23 с. .
12. Лоранська І.Д., Рокитська Л.Г., Мамедова Л.Д. Проблеми лікування гелікобактерної інфекції // РМЗ. 2013. № 31. С. 1638-1641.
13. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. та ін. на основі European Helicobacter і Microbiota Study Group and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V. Florence Consensus Report // Gut. 2017. Vol. 66(1). P. 6–30.
14. Кучерявий Ю.А., Баркалова Є.В. Виразність кислотосупресивної дії інгібіторів протонної помпи та ефективність сучасних ерадикаційних схем // Фарматека. 2013. № 10. С. 11-17.
15. Scott D., Weeks D., Melchers K. та ін. Life and death of Helicobacter pylori // Gut 1998. Vol. 43(1). P. 56–60.
16. Sugimoto M., Furuta T., Shirai N. та ін. Відомості про те, що тяжкість і тривалість acid suppression є пов'язана з Helicobacter pylori eradication by triple therapy // Helicobacter. 2007. Vol. 12(4). P. 317-323.
17. Казюлін А.Н., Самсонов А.А., Павлєєва Є.Є. Особливості вибору інгібітора протонної помпи для лікування кислотозалежних захворювань на практиці клініциста // Consilium Medicum. 2014. № 08. С. 9–13.
18. Маєв І.В., Андрєєв Д.М., Дічева Д.Є., Гончаренко А.Ю. Фармакотерапевтичні аспекти застосування інгібіторів протонної помпи // Медичний вісник МВС. 2013. № 3 (64). С. 9–14.
19. Маєв І.В., Андрєєв Д.М., Гончаренко А.Ю., Дічева Д.Т. Інгібітори протонної помпи як основа лікування кислотозалежних захворювань // Справ. поліклін. лікаря. 2013. №7-8. С. 42-44.
20. Блюме Х., Донат Ф., Варнке А., Шуг Б.С. Фармакокінетичні лікарські взаємодії за участю інгібіторів протонної помпи // РМЗ. 2009. № 9. С. 622.
21. Самсонов А.А. Інгібітори протонної помпи – препарати вибору лікування кислотозалежних захворювань // Фарматека. 2007. № 6. С. 10-15.
22. Захарова Н.В., Бакулін І.Г., Симаненков В.І., Маслигіна А.А. Огляд рекомендацій п'ятого Маастрихтського/Флорентійського консенсусу з діагностики та лікування інфекції Helicobacter pylori // Фарматека. 2016. № 5. С. 8–26.
23. Villoria A., Garcia P., Calvet X. та ін. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment Pharmacol Ther. 2008. Vol. 28. P. 868-877.
24. Vallve M., Vergara M., Gisbert J.P. та ін. Single vs. двоїдний дози протонної пухлини inhibitor у трипельної терапіі для Helicobacter pylori eradication: meta-analysis // Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16. P. 1149-1156.
25. Molina-Infante J., Gisbert J.P. Optimizing clarithromycin-containing therapy для Helicobacter pylori в ери з antibiotic resistance // World J Gastroenterol. 2014. Vol. 20. P. 10338-10347.
26. Furuta T., Ohashi K., Kamata T. та ін. Дія genetic differences в omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer // Ann Intern Med. 1998. Vol. 129. P. 1027-1030.
27. Sharara A.I. Rabeprazole: role proton pump inhibitors в Helicobacter pylori eradication // Експерт Rev Anti Infect Ther. 2005. Vol. 3. P. 863-870.
28. De Francesco V. Ierardi E. Hassan C. et al. Helicobacter pylori therapy: present and future // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012. Vol. 3. P. 68-73.
29. Tang H.L., Li Y., Hu Y.F. та ін. Діяльність CYP2C19 варіації-функції варіантів на ерадикації H. pylori варіації в пацієнтів, потерпілих з proton pump inhibitor-based triple therapy regimens: meta-analysis randomized clinic trials // PLOS One. 2013. Vol. 8. P. e62162.
30. Padol S., Yuan Y., Thabane M. та ін. Ефект від CYP2C19 polymorphisms на H. pylori eradication rate в двократних і трьох перших перших PPI терапіях: meta-analysis // Am J Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 1467-1475.
31. Zhao F., Wang J., Yang Y. та ін. Ефект з CYP2C19 genetic polymorphisms на ефективність протонної пімпа inhibitor-based triple therapy для Helicobacter pylori eradication: meta-analysis // Helicobacter. 2008. Vol. 13. P. 532-541.
32. McNicholl A.G., Linares P.M., Nyssen O.P. та ін. Meta-analysis: esomeprazole або rabeprazole vs. перша-генерація pump inhibitors in treatment of Helicobacter pylori infection // Aliment Pharmacol Ther. 2012. Vol. 36. P. 414-425.
33. Лопіна О.Д., Маєв І.В. Сімейство інгібіторів протонного насоса слизової оболонки шлунка // Харківська хірургічна школа. 2004. № 4. С. 123.
34. Маєв І.В., Трухманов А.С. Клініко-функціональна оцінка ефективності застосування рабепразолу, омепразолу та езомепразолу у хворих на неерозивну рефлюксну хворобу, асоційовану з бронхіальною астмою // РЖГГК. 2004. № 5. С. 22-30.
35. Івашкін В.Т. та ін. Профілактика та лікування хронічних захворювань верхніх відділів шлунково-кишкового тракту / 2-ге вид., перероб. М.: МЕДпрес-інформ, 2013. 152 с. .
36. Ohning GV, Walsh JH, Pisegna JR. та ін. Rabeprazole є superior to omeprazole для inhibition peptone meal-stimulated gastric acid secretion в Helicobacter pylori-negative subjects // Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17(9). P. 1109-1114.
37. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. та ін. Acid inhibition on first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17(12). P. 1507-1514.
38. Maliti R., Jaida J., Israel P.L. Rabeprazole і esomeprazole в мілд-то-модернаті ерозивний gastroesophageal reflux disease: A comparative study of efficacy and safety // J. Pharmacol. Pharmacother. 2011. Vol. 2(3). P. 150-157.
39. Карєва О.М. Рабепразол через призму "метаболізм - ефективність" / / РМЗ. 2016. № 17. С. 1172-1176.
40. Пасічніков В.Д. Ключі до вибору оптимального інгібітора протонної помпи для терапії кислотозалежних захворювань // РЖГГК. 2004. № 3. С. 32-39.
41. Marelli S., Pace F. Rabeprazole для лікування acid-related disorders // Expert Rev Gastroent Hepatol. 2012. Vol. 6(4). P. 423-435.
42. Bardhun K. Intermittent і On-Demand Use of Proton Pump Inhibitor в Management Symptomatic Gastroesophagcal Reflux Disease // Amer. J. Gastroenterol. 2003. Vol. 98. P. 40-48.
43. Ishizaki T., Horai Y. Review article: cytochrome P450 і metabolism proton pump inhibitors-emphasis на rabeprazole // Aliment Pharmacol Ther. 1999. Vol. 13(3). P. 27–36.
44. Horn J. Review article: відносини між metabolism and efficacy of proton pump inhibitors - focus on rabeprazole // Aliment Pharmacol Ther. 2004. Vol. 20(6). P. 11–19.
45. Adachi K., Katsube Т., Kawamura A. та ін. CYP2C19 genotype status і intragastric pH при dosing з лансопразолом або rabeprazole. Aliment// Pharmacol. Ther. 2000. № 14 (10). P. 1259-1266.
46. ​​Маєв І.В., Андрєєв Д.М., Дічева Д.Т. Можливості оптимізації ерадикаційної терапії інфекції Helicobacter pylori у сучасній клінічній практиці // Тер. архів. 2017. № 2. С. 84-90.
47. Horai Y., Kimura M., Furuie H. та ін. Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole у відношенні до CYP 2C19 genotypes // Aliment Pharmacol Ther. 2001. Vol. 15(6). 793-803.
48. Kita T., Sakaeda T., Baba T. та ін. Різна contribution of CYP 2C19 в in vitro metabolism three proton pump inhibitors // Biol Pharm Bull. 2003. Vol. 26(3). P. 386-390.
49. Goldstein J.A. Clinical relevance of genetic polymorphisms in human CYP 2C subfamily // Br J Clin Pharmacol. 2001. Vol. 52(4). P. 349-355.
50. Desta Z., Zhao X., Shin J.G., Flockhart D.A. Clinical significance of cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism // Clin Pharmacokinet. 2002. Vol. 41(12). 913-958.
51. Lin CJ, Yang JC, Uang Y.S. та ін. Time dependent amplified pharmacokinetic and pharmacodynamics response of rabeprazole in cytochrome P450 2C19 metabolizers // Pharmacotherapy. 2003. Vol. 23(6). P. 711-719.
52. Saitoh T., Fukushima Y., Otsuka H. та ін. Ефекти rabeprazole, lansoprazole і omeprazole на внутрішньотрастирному pH в CYP 2C19 extensive metabolizers // Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16(10). P. 1811-1817.
53. Andersson T., Hassan-Alin M., Hasselgren G. et al. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, (S)-isomer of omeprazole // Clin Pharmacokinet. 2001. Vol. 40(6). P. 411-426.
54. Zvyaga T., Chang S.Y., Chen C. et al. Evaluation of six proton pump inhibitors as inhibitors of different human cytochromes P450: focus on cytochrome P450 2C19 // Drug Metab Dispos. 2012. Vol. 40(9). P. 1698-1711.
55. McGowan C.C., Cover T.L., Blaser M.J. Протонний пуховий inhibitor омепразололе inhibit acid survival of Helicobacter pylori як ureaseindependent mechanism // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. P. 1573-1578.
56. Tsutsui N., Taneike I., Ohara T. et al. A Novel Action of Proton Pump Inhibitor Rabeprazole and Its Thioether Derivative against the Motility of Helicobacter pylori // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2000. Vol. 44(11). P. 3069-3073.
57. Ohara T., Goshi S., Taneike I. та ін. Inhibitory action of a novel proton pump inhibitor, rabeprazole, і його thioether derivative до зросту і motility of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori // Helicobacter. 2001. Vol. 6(2). P. 125-129.
58. Осипенко М.Ф., Лопіна О.Д., Естулін Д.Г. Плейотропні ефекти рабепразолу//РМЗ. 2014. № 20. С. 1468.
59. Heo J., Jeon S.W. Optimal treatment strategy for Helicobacter pylori: Era of antibiotic resistance // World J Gastroenterol. 2014. Vol. 20(19). 5654-5659.
60. Yamamoto T., Sanaka M., Anjiki H. та ін. No Relationship between Plasma Desacyl-Ghrelin Levels and Rabeprazole-Related Delay in Gastric Emptying Controlled Study in Healthy Volunteers // Drugs R D. 2008. Vol. 9(5). P. 345-348.
61. Takahashi Y., Amano Y., Yuki T. та ін. Influence of acid suppressants Ott gastric emptying: cross-over analysis in healthy volunteers // J Gastroenterol Hepatol. 2006. Vol. 21. P. 1664-1668.
62. Sanaka M., Yamamoto T., Kuyama Y. Does Rabeprazole Enhance Distension-Induced Gastric Accommodation? //Dig Dis Sci. 2009. Vol. 54. P. 416-418.
63. Zhang Z., Liu Z.Q., Zheng P.Y. та ін. Influence of efflux pump inhibitors on multidrug resistance of Helicobacter pylori // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16(10). P. 1279-1284.
64. Watanabe T., Higuchi K., Tominaga K. та ін. Cytoprotective ефект від rabeprazole проти etanol-induced gastric mucosal damage: можливий involvement of nitric oxide: possible involvement of nitric oxide // Drug. Exptl. Clin. Res. 2000. Vol. 26(2). P. 41-45.
65. Хлинов І.Б., Чікунова М.В. Значення слизово-бікарбонатного бар'єру шлунка при кислотозалежних захворюваннях // РМЗ. 2016. № 7. С. 1125-1129.
66. Skoczylas T., Sarosiek I., Sostarich S. et al. Сигнальний вплив гастричного муцина вміст після Rabeprazole Administration Its Potential Clinical Significance in Acid-Related Disorders // Digestive Diseases and Sciences. 2003. Vol. 48 (2). P. 322-328.
67. Jaworski T., Sarosiek I., Sostarich S. et al. Ресторативний вплив rabeprazole на gastric mucus і mucin production impairment during naproxen administration: its potential clinical signi-cance // Dig. Dis. SCI. 2005. Vol. 50. P. 357-365.
68. Федеральний закон Російської Федерації від 12 квітня 2010 р. № 61-ФЗ «Про обіг лікарських засобів» // Російська газета. 2010. С. 5157.
69. Андрєєв Д.М., Дічева Д.Т. Раціональна антисекреторна терапія гастроезофагеальної рефлюксної хвороби // Справ. поліклін. лікаря. 2013. № 12. С. 21-24.
70. Тарловська І.Є. Генерики та оригінальні препарати: погляд практичного лікаря // Здоров'я України. 2011. № 2. С. 34–35 .
71. Мєшковський А.П. Місце дженериків у лікарському забезпеченні // Фарматека. 2003. № 3. С. 103-104.