Харчування дитини до року 

Антагоністи леїкотрієнових рецепторів у лікуванні бронхіальної астми. Блокатори лейкотрієнових рецепторів. Застосування при порушеннях функції печінки.


Антагоністи лейкотрієнових рецепторів у лікуванні бронхіальної астми

Голубєв Л.А., Бабак С.Л., Григор'янц Г.А.

Московський НДІ пульмонології

URL

Бронхіальна астма – хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, яке є серйозною проблемою охорони здоров'я всіх країн світу. Астма поширена у всіх вікових групах і часто має важкий фатальний перебіг. Понад 100 млн. чоловік страждає на це захворювання, і їх кількість постійно зростає.

Провідна роль запалення у розвитку астми - визнаний факт, у виникненні якого беруть участь багато клітин: еозинофіли, огрядні клітини, Т-лімфоцтіі. У схильних осіб це запалення призводить до повторюваних епізодів хрипів, задишки, тяжкості в грудній клітці і кашлю, особливо вночі і ранковий ранок. Ці симптоми супроводжуються поширеною обструкцією бронхіального дерева, яка принаймні частково оборотна спонтанно або під впливом лікування. Запалення також викликає посилення відповіді дихальних шляхів різні стимули.

У розвитку запалення важливе значення мають генетичні чинники, зокрема атопія. У той же час є велика кількість доказів, що фактори довкілля є факторами ризику і можуть спричинити дебют захворювання.

Вдихання алергенів домашнього кліща, пасивне куріння є особливо важливими. До факторів ризику також належать вплив викидів автомобілів та професійних сенсибілізаторів. Запалення, що розвивається, веде до розвитку гіперреактивності бронхів, їх обструкції, що підтримується тригерними механізмами.

Хронічне запалення притаманно астми незалежно від її тяжкості. Запалення супроводжується розвитком гіперреактивності бронхів та бронхіальної обструкції, що є двома визначальними факторами, що лежать в основі порушення легеневої функції. Гіперреактивність дихальних шляхів проявляється у надмірній бронхоконстрикторній реакції на різні подразники. Бронхи є важливим компонентом цієї реакції. .

Бронхіальна гіперреактивність – обов'язкова ознака бронхіальної астми та тісно пов'язана з тяжкістю захворювання та частотою виникнення симптомів. Дані свідчать про те, що існує тісний зв'язок між бронхіальною гіперреактивністю та запаленням слизової оболонки дихальних шляхів, з інфільтрацією їх стінок еферентними клітинами запалення, серед яких переважають опасисті клітини, еозинофіли та активовані лімфоцити. Еозинофільна інфільтрація дихальних шляхів є характерною рисою при астмі та дозволяє диференціювати це захворювання від інших запальних процесів дихальних шляхів. . Клітини вивільняють різні медіатори запалення, включаючи лейкотрієни – ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кисневі радикали, основні білки, еозинофільний катіонний білок, які токсичні для епітелію бронхів.

До патогенезу бронхіальної астми залучені різні медіатори, що продукуються цими клітинами, які роблять свій внесок у підвищення бронхіальної реактивності та клінічні прояви астми. Такі медіатори, як гістамін, простагландини та лейкотрієни безпосередньо призводять до скорочення гладкої мускулатури дихальних шляхів, підвищення проникності судин, збільшення секреції слизу в просвіт дихальних шляхів, активують інші запальні клітини, що вивільняють вторинні медіатори.

Одним із механізмів порушення функції дихання є бронхіальна обструкція.

За даними P.Devillier та співавт. в основі обструкції дихальних шляхів лежить скорочення гладкої мускулатури бронхів, набряк слизової оболонки, збільшення секреції слизу та інфільтрація дихальних шляхів клітинами запалення (переважно еозинофілами).

В останні роки в патогенезі бронхіальної астми виявлено роль посередників запалення нового класу, які отримали назву лейкотрієни.

Історія відкриття лейкотрієнів пов'язана з дослідженням анафілаксії, що повільно реагує субстанції (SAS-A), Broklekast, 1960.

У 1983 р. B. Samuelsson індентифікував LTC4, LTD4 і LTE4. У 1993 р. L.Laltlnen та співавт. та у 1997 р. Z.Diamant та співавт. описали тригерну реакцію при активізації рецепторів цистеїніл-лейкотрієнів у дихальних шляхах та клітинах запалення, ефект бронхоконстрикції, набряк тканин, секрецію слизу в дихальних шляхах та стимуляцію клітин запалення у легеневій тканині. Цистеїніл-лейкотрієни були медіаторами обструкції дихальних шляхів при астмі.

Лейкотрієни утворюються з арахідонової кислоти за участю ліпоксігенази. Лейкотрієни синтезуються різними клітинами під впливом специфічних стимулів: IgE, IgJ, ендотоксинів, факторів фагоцитозу.

Основне місце синтезу лейкотрієнів в організмі людини – легені, аорта та тонкий кишечник. Найбільш інтенсивно синтез лейкотрієнів здійснюється альвеолярними макрофагами, нейтрофілами та еозинофілами.

Роль лейкотрієнів у патогенезі бронхіальної астми полягає у посиленні секреції слизу, придушенні її кліренсу, збільшенні вироблення катіонних білків, що ушкоджують епітеліальні клітини. Лейкотрієни посилюють приплив еозинофілів, підвищують проникність кровоносних судин. Вони ведуть до скорочення гладких м'язів бронхів, сприяють міграції клітин, що беруть участь у розвитку запального процесу (активовані Т-клітини, огрядні клітини, еозинофіли). У ряді досліджень показано, що у хворих на бронхіальну астму в сечі виявляється лейкотрієн Е4.

LTC4 і LTD4 мають потужну бронхоконстрикторну дію. Ефект бронхоспазму, на відміну від викликаного гістаміном, розвивається повільніше, але є більш тривалим. Лейкотрієни посилюють проникність судин у 1000 разів ефективніше за гістамін. Підвищення проникності венулу пояснюється утворенням щілин за рахунок скорочення ендотелію. LTD4 активніше впливає на процес посилення секреції слизу слизової оболонкою бронхів.

Встановлено, що лейкотрієни В4, С4, D4, Е4 відіграють важливу роль у механізмах запалення та викликають зміни, характерні для бронхіальної астми. Лейкотрієни С4, D4 призводять до ранніх змін та викликають міграцію клітин у зону запалення дихальних шляхів.

Клінічні ефекти лейкотрієну В4 зумовлюють хемотаксис лейкоцитів, адгезію нейтрофілів до ендотелію, звільнення протеаз та утворення супероксиду нейтрофілами. Це сприяє підвищенню проникності капілярів. Лейкотрієни D4, С4 та Е4 призводять до спазму гладкої мускулатури бронхів, розвитку набряку, залучення еозинофілів, підвищення секреції слизу та порушення її транспорту.

Встановлено, що лейкотрієни зв'язуються рецепторами, локалізованими на плазматичних мембранах клітин. Виділено три основні типи рецепторів лейкотрієнів.

1. Рецептор LTI до лейкотрієн LTC/D/E4. Цей рецептор опосередковує бронхоконстрикторний ефект лейкотрієнів.

2. Рецептор LT2 до LTC/D/E4; йому належить важлива роль контролю над судинної проникністю.

3. Рецептор LTB4 опосередковує хемотаксичний ефект лейкотрієнів.

Інгібітори рецепторів лейкотрієнів

Уявлення про лейкотрієни, як про медіатори запалення, дозволили розробити концепцію створення нового класу лікарських препаратів, які отримали назву "антилейкотрієнові субстанції".

Антилейкотрієнові субстанції включають антагоністи рецепторів до цистеїнових лейкотрієнів і препарати, що інгібують синтез лейкотрієнів.

Створення лікарських препаратів, які впливають синтез лейкотрієнів, здійснюється у наступних напрямах. .

1. Створення антагоністів рецепторів лейкотрієнів. До них відносяться зафірлукаст (акколат, субстанція 1С1204219) пранлукаст (субстанція ONO-1078), побілукаст (субстанція SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанція МЛ-0476).

2. Пошук інгібіторів 5-ліпоксигенази. Представником цієї групи препаратів є зилеутон (субстанція Ф-64077).

Експериментальними дослідженнями показано, що антагоністи рецепторів лейкотрієнів перешкоджали розвитку бронхоспазму, знижували кількість запальних клітин (лімфоцитів та еозинофілів) у бронхоальвеолярній рідині. Дані клінічних досліджень свідчать про те, що антагоністи лейкотрієнових рецепторів запобігають розвитку симптомів бронхіальної астми, покращують функцію легень.

Показано, що in vitro антагоністи цистеїніл-лейкотрієнів конкурують з лейкотрієном D4 за зв'язок з рецепторами, які присутні у мембранах клітин легких морських свинок та людини. Їх схожість із лейкотрієном D4 перевищує природний ліганд приблизно вдвічі. Антагоністи лейкотрієнів (зафірлукаст, монтелукаст, побілукаст) блокують лейкотрієни D4 та Е4, що викликають скорочення гладкої мускулатури ізольованої трахеї морської свинки, але не блокують спазм, викликаний лейкотрієном С4. Під їх впливом зменшується концентрація медіаторів запалення у зоні розвитку запального процесу, гальмується заключна фаза антигеніндукованого бронхоспазму, забезпечується захист при різних провокаціях.

Усі інгібітори рецепторів лейкотрієнів з різним ступенем активності попереджають LTD4-індуковану бронхоконстрикцію. Вони блокують ранню та пізню відповідь на вплив антигену, ефекти на вплив холоду та аспірину, збільшують FEV при легкій та помірній астмі, знижують застосування бета-агоністів, посилюють дію антигістамінних препаратів.

Антилейкотрієнові препарати добре переносяться хворими, не призводять до розвитку серйозних ускладнень. Важливою є та обставина, що вони застосовуються у таблетованій формі один-два рази на день.

Останні дослідження показують, що антагоністи лейкотрієнів можуть бути використані як альтернатива кортикостероїдної терапії при стійкій астмі легкого перебігу. Антагоністи лейкотрієнів знижують дозу інгаляційних кортикостероїдів при загостренні астми.

Лейкотрієн D4, діючи на гладку мускулатуру бронхів, не впливає на синтез ДНК, вміст РНК, колагену, еластину, біглікану, фібронектину. Деякі антилейкотрієни активували в печінці мікросомальну активність та амінотрансферази.

Антилейкотрієни ефективні при індукції бронхоспазму алергенами, холодним повітрям, фізичними вправами, аспірином. Клінічні спостереження здійснені, як протягом короткого, і тривалого спостереження .

Антагоністи лейкотрієнів дозволяють знизити дозування інших препаратів, що використовуються для лікування бронхіальної астми, зокрема b2-агоністів. В даний час визнано, що кращим протизапальним ефектом мають кортикостероїди. У той же час, при їх тривалому застосуванні можуть бути серйозні побічні ефекти. Багато пацієнтів мають труднощі при користуванні пристроями для інгаляції, оскільки її необхідно проводити кілька разів на день. Відзначено випадки розвитку локальної та системної толерантності до кортикостероїдів. Необхідні подальші дослідження з метою визначення їх ефективності при сумісному застосуванні з інгаляційними кортикостероїдами.

Таким чином, відкриття нового класу медіаторів запалення - лейкотрієнів, ідентифікація рецепторів, що їх зв'язують, дозволили створити новий напрямок у лікуванні бронхіальної астми на основі розробки препаратів, які є інгібіторами лейкотрієнових рецепторів. Клінічне застосування препаратів цієї групи – монтелукасту натрію, зафірлукасту, пранлукасту свідчить про безперечну терапевтичну ефективність. Вони запобігають розвитку бронхоспазму (у т.ч., у нічний час), перешкоджають розвитку запалення, набряку, зменшують проникність судин, знижують секрецію слизу, покращують якість сну, знижується використання бета-агоністів. Препарати ефективні при лікуванні пацієнтів, які страждають на легку та помірно виражену бронхіальну астму. Це є виключно важливим з точки зору запобігання прогресу захворювання та розвитку важких форм бронхіальної астми.

Література

1. Адо В.А., Мокроносова М.А., Перламутров Ю.М. Алергія та лейкотрієни: огляд // Клінічна медицина, 1995, 73, N2, з 9-12
2. Актуальні проблеми пульмонології (За ред. А.Г. Чучаліна) // М., "Універсум Паблішинг", 2000
3. Бабак C.Л., Чучалін А.Г. Нічна астма // Русск. мед. журнал, 1998, 6, N7, з 11080-1114
4. Бабак С.Л. Клінічні аспекти терапії хворих із синдромом обструктивного апное-гіпопное сну за допомогою неінвазивної вентиляції легень постійним позитивним тиском у дихальних шляхах. //Автореферат дис. канд. мед. наук, М., 1997
5. Бронхіальна астма. (Під ред. А.Г. Чучаліна). М., "Агар", 1997
6. Булкіна Л.С., Чучалін А.Г. Антилейкотрієнові препарати в лікуванні бронхіальної астми // Російськ. мед. журн., 1998, т.6, N 17, з 1116-1120
7. Ковальова В.Л., Чучалін А.Г, Колганова Н.А. Антагоністи та інгібітори лейкотрієнів у терапії бронхіальної астми // Пульмонологія, 1998, 1, з 79-87
8. Колганова Н.А., Осипова ГЛ., Горячкіна Л.А та ін. Аколат - антагоніст лейкотрієнів, новий препарат для базисної терапії бронхіальної астми // Пульмонологія, 1998, N 3, з 24-28
9. Мокроносова М.А., Адо В.А., Перламутров Ю.М. Роль лейкотрієнів у патогенезі алергічних захворювань: огляд // Імунологія, 1996, N 1, з 17-28
10. Синопальніков А.І. "Аколат" – антагоніст лейкотрієнів, препарат нового класу для базисної терапії бронхіальної астми // Моск. мед. журнал, 1999, лютий, з 28-29
11. Федосєєв Г.Б., Ємельянов А.В., Краснощокова О.І. Терапевтичні можливості антилейкотрієнових препаратів у хворих на бронхіальну астму: огляд // Терапевт, архів, 1998, 78, N8, з 81-84
12. Цой О.М, Шор О.А. Нове лікування бронхіальної астми: інгібітори лейкотрієнів: огляд // Терапевт, архів, 1997, 69, N 2, з 83-88
13. Busse W. Роль та contribution of leukotrienes in asthma. Ann Allerg. Asthma Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. та ін. Леукотрієві антагоністи. New terapeutic approach in asthma // Presse Med., 1997, 26 (5), p 234-239
15. Chung К., Holgate S. Leukotrienes: why are they важливі mediators in asthma? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss Т., Rochette F. та ін. Монтелукаст спричиняє тривалий, сильний leukotriene D4-рецептор антагонізму в зонах пацієнтів з asthma // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61(1), p 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotrienes, leukotriene receptor antagonists і leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis, receptore і роль leukotrienes в asthma // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), p 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes; leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. et al. Наслідки мотельукаст (MK-0476), cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell in asthma // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Effects of Cysteinyl Leukotrienes on Human Airways // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of New Treatment Proceeding of scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. та ін. New drugs in the treatment of respiratory - allergic discases. Nuovi farmaci nella terapia delle allergopatie respiratoria // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), p 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. З низьким рівнем впливу на Леукотрієн: A Testimony of Scientific Endeavour and Achievement // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of New Treatment Proceeding of scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervention: є помітна інформація для клінічного використання в asthma // Respir. Med., 1996, 90 (10), p 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitors // Asthma, 1997, vol. 2, p 1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et al. // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. New drugs in astha treatment. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord, Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. Марр С. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediator nella terapia dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers та ін. Inflammatory cell number and mediators m bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood in subjects with asthma with increased nocturnal airways narrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), p 219-229.
29. Panettieri R. Tan E. Ciocca V et al. Ефекти ЛТД4 на людській атмосфері глибокого м'язового кола проліферації матриці expression and contraction in vitro differential sensitiviti to cysteinyl leukotriene receptor antagonists // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol, 1998, 19 (3), p 453-461
30. Pauwels R. Treayment asthma з anti-leukotrienes: current and Future Trends // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of New Treatment Proceeding of scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotrienes як therapentic target in asthma // Allergy, 1995, 50, p 615-622
32. Reiss Т., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, один-день leukotriene receptor antagonists в дослідженні хронічної asthma: multicenter, randomized, double-blind trial / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), p 1213-1220
33. Reiss Т., Sorkness С., Stricker W. та ін. Ефекти монелукасту (MK-0476): сильний систеніл леукотріен-рецептор антагоніст, на bronchodilation в астматичних синхроніях, що стосуються і без inbhaled corticosteroids // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. Samuelsson В. Розповсюдження Leukotrienes і Structure Elucidation SRS-A // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of New Treatment Proceeding of scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 39-49
35. Smith J. Leukotrienes in asthma. Потенційна терапетична роль антілеукотрієн agents // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), p 2181-2189
36. Спектор S. Management asthma with zafirlukust. Clinical experience and tolerability profils // Drugs, 1996, 52, Suppl 6, p 36-46
37. Tan R. The role ofantileukotrienes in asthma management // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R., Spector S. Antileukotriene agents // Curr. Opin. Pulm. Med., 1997, 3 (3), p 215-220
39. Taylor L.K. Measurements of Leukotrienes в Asthma // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of New Treatment Proceeding of scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch. Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. New approaches до anti-inflammatory therapy for asthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), p 287-300

Сьогодні алергічні хвороби входять до найпоширеніших хронічних захворювань. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) у світі налічується близько 1 млрд людей, які страждають на хронічні неінфекційні захворювання органів дихання, з яких 300 млн хворих на бронхіальну астму (БА), 400 млн хворих на алергічний риніт. У 2008 р. під егідою ВООЗ Глобальний альянс по боротьбі з хронічними респіраторними захворюваннями (Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases, GARD) визначив пріоритетні напрямки, що включають серцево-судинні захворювання, хронічні респіраторні захворювання, онкологію та цукровий. Було сформульовано 6 завдань, однією з яких є підвищення значення та створення інтегрованої профілактики та контролю захворювань. Окремо було наголошено, що алергія — один із відомих факторів ризику формування хронічних респіраторних захворювань.

«…Астма є хронічним запальним захворюванням, пов'язаним з обструкцією дихальних шляхів і гіперреактивністю бронхів, що проявляється повторюваними епізодами хрипів, кашлю, задишки і почуттям сором'язливості в грудях…».

Створення та широке використання насамперед інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) суттєво вплинуло на можливості досягнення контролю перебігу захворювання. ІГКС, володіючи потужною протизапальною дією, впливають на основні механізми формування бронхіальної астми.

У зв'язку з високою ефективністю ІГКС є цілком правомочним питання, чи потрібні інші препарати, здатні придушити хронічне алергійне запалення у хворих на бронхіальну астму?

Незважаючи на широке використання ІГКС, частина хворих не вдається досягти контролю перебігу захворювання. У більшості країн Європи більше половини пацієнтів з бронхіальною астмою мають неконтрольований перебіг захворювання (рис. 1).

Причинами неконтрольованого перебігу бронхіальної астми є відсутність прихильності пацієнтів до проведеної базисної терапії, небажання виконати всі приписи лікаря, відсутність елімінації з оточення хворого всіх причинних алергенів, пізня діагностика та неадекватна терапія на ранніх етапах захворювання, наявність різних фенотипів та ендотипів астми, базисної терапії астми.

Згідно з основними міжнародними документами, що регламентують тактику лікування дітей з бронхіальною астмою, до засобів базисної терапії, що впливають на хронічне запалення дихальних шляхів, відносяться: глюкокортикостероїди, антагоністи лейкотрієнових рецепторів, пролонговані β 2 -агоністи в комбінації з ), пролонговані теофіліни та антитіла до IgE. Пролонговані ? у дітей (ICON, International Consensus on Pediatric Asthma), 2012).

В області лікування бронхіальної астми в останньому десятилітті успішно пройшли випробування дві групи препаратів: це антилейкотрієнові препарати (АЛТП) і анти-IgE-препарати.

До АЛТП відносяться:

1) інгібітори 5-ліпооксигенази (5-LO, біосинтез лейкотрієнів): зилейтон (Зіфло), використовується головним чином у США;
2) цистеїнілові лейкотрієнові (CysLT1) антагоністи: монтелукаст (Сингуляр), зафірлукаст (Аколат) та пранлукаст (Онон).

Проводяться клінічні дослідження (ще немає у клінічній практиці) про інгібіторів FLAP, які перешкоджають 5-LO-активації білків.

АЛТП класифікуються як препарати, що контролюють перебіг бронхіальної астми, і характеризуються високою ефективністю контролю перебігу астми у дітей.

Показання до призначення антагоністів лейкотрієнових рецепторів:

  • профілактика та тривале лікування бронхіальної астми, включаючи попередження денних та нічних симптомів захворювання у дорослих та дітей з 2 років;
  • лікування аспіринчутливих пацієнтів з ХА;
  • попередження бронхоспазму, викликаного фізичним навантаженням;
  • можливість використання препаратів із групи інгібіторів лейкотрієнових рецепторів у комбінації з будь-яким базисним препаратом, а також можливість використання їх як монотерапії при легкій персистуючій формі бронхіальної астми у дітей;
  • купірування денних та нічних симптомів сезонних алергічних ринітів (у дорослих та дітей з 2-річного віку) та постійних алергічних ринітів (у дорослих та дітей з 2-річного віку).

Відповідно до міжнародних погоджувальних документів антагоністи лейкотрієнових рецепторів використовуються починаючи з 1-го ступеня терапії як монотерапія або з 2-го ступеня терапії в комбінації з ІГКС (рис. 2).

Лейкотрієни є одними з основних медіаторів формування хронічного запалення дихальних шляхів у хворих на бронхіальну астму. Бронхоспазм, який викликають лейкотрієни, у 1000 разів сильніший, ніж гістамін. Лейкотрієни викликають підвищення проникності судин, збільшення продукції та секреції слизовими оболонками дихальних шляхів, збільшення клітинної інфільтрації слизової оболонки дихальних шляхів, ремоделювання бронхів. Ремоделювання бронхів характеризується масовою загибеллю епітеліальних клітин, великою кількістю слизових пробок у бронхах, потовщенням базальної мембрани, гіпертрофією та гіперплазією бокалоподібних клітин та серозних залоз, гіпертрофією гладких м'язів стінки бронхів (більш ніж на 200%), активним ангіонеогенезом.

Лейкотрієни утворюються при взаємодії ферменту 5-ліпоксигенази (5-ЛО) та 5-ліпоксигеназу-активуючого білка (ПЛАБ) (рис. 3). В результаті цієї взаємодії арахідонова кислота (що вивільняється у відповідь на різні стимули) перетворюється на 5-гідропероксиейкозатетраєнову кислоту (5-ГПЕТЕ), потім на лейкотрієн A 4 (LTA 4), що відрізняється крайньою нестабільністю. Надалі під дією LTA 4 гідролази нейтрофілів, моноцитів периферичної крові та альвеолярних макрофагів він перетворюється на лейкотрієн B 4 (LTB 4) або відбувається його кон'югація з утворенням лейкотрієну C 4 (LTC 4). Подальше перетворення LTC 4 на лейкотрієн D 4 (LTD 4), а потім LTD 4 на лейкотрієн E 4 (LTE 4) каталізується широко поширеними в тканинах і циркулюючими в крові ферментами відповідно гамма-глутамилтранспептидазой і дипептидазой. LTC 4 , LTD 4 і LTE 4 називають цистеїніловими лейкотрієнами (стара назва цієї групи лейкотрієнів - повільно реагує субстанція анафілаксії), так як до їх складу входить цистеїн. Цистеїнілові лейкотрієни, будучи ключовими медіаторами в патогенезі бронхіальної астми, підвищують продукцію слизу, викликають розвиток набряку, еозинофілію та бронхоспазм. LTB 4 відіграє менш важливу роль у патогенезі ХА. До основних біологічних ефектів LTB 4 відносяться вплив на хемотаксис та імуномодуляцію. Лейкотрієни синтезуються в активованих еозинофілах, нейтрофілах, гладких клітинах, моноцитах та макрофагах. В активованих еозинофілах і опасистих клітинах переважно утворюється LTC 4 , тоді як моноцити та макрофаги синтезують як LTB 4 , так і LTC 4 . Цистеїнілові лейкотрієни LTC 4 , LTD 4 і LTE 4 виробляються у чутливих осіб у відповідь на різні стимули, у тому числі алергени, фізичне навантаження та Аспірин. LTA 4 утворюється і вивільняється багатьма клітинами, і надалі він перетворюється за участю інших клітин LTB 4 і/або лейкотрієни цистеїнілу. Як для ранньої, так і для пізньої фази алергічної відповіді характерно індуковане алергеном вивільнення цистеїнілових лейкотрієнів із клітин запалення, у тому числі опасистих клітин, еозинофілів, базофілів, макрофагів та моноцитів.

Цистеїнілові лейкотрієни (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4) беруть участь у розвитку бронхіальної обструкції, гіперреактивності та утворенні запального ексудату в дихальних шляхах при ХА завдяки чотирьом основним механізмам:

  • залучення еозинофілів у дихальні шляхи - важливий етап патогенезу бронхіальної астми, що супроводжується пошкодженням епітелію і підвищенням бронхіальної реактивності;
  • підвищення проникності мікросудин, що призводить до ексудації плазми в бронхіальну стінку та просвіт та формування набряку;
  • збільшення секреції слизу, яка разом з білками плазми та клітинами, що розпадаються, утворює слизові пробки;
  • виражений бронхоспазм, обумовлений констрикторною дією лейкотрієнів на гладком'язові клітини дихальних шляхів. Крім того, цистеїнілові лейкотрієни можуть сприяти гіпертрофії та ремоделюванню гладкої мускулатури бронхів.

Ефекти цистеїнілових лейкотрієнів опосередковуються рецепторами. У людини знайдено щонайменше два види таких рецепторів (підтипи 1 і 2). Рецептор до цистеїнілових лейкотрієнів 1-го підтипу (CysLT 1) - це основний рецептор, що опосередковує ефекти цистеїнілових лейкотрієнів при ХА. Рецептори CysLT 1 були виявлені в перибронхіальних гладком'язових клітинах та ключових клітинах запалення: еозинофілах, моноцитах та макрофагах, B-клітинах, а також клітинах-попередниках CD34+ (плюрипотентні гемопоетичні стовбурові клітини).

У пацієнтів з атопічною БА виявлено підвищені рівні CD34+ клітин у слизовій оболонці бронхів. Експресія на цих клітинах рецептора CysLT1 дозволяє припустити, що за певних умов лейкотрієни можуть впливати на шляху диференціювання CD34+ клітин у різні види клітин запалення. Цистеїнілові лейкотрієни можуть готувати клітини-попередники CD34+ до дозрівання з утворенням еозинофілів, моноцитів, макрофагів та певних лімфоцитарних клітин периферичної крові. При загостренні бронхіальної астми лейкотрієни, утворені в легенях за участю еозинофілів і макрофагів, можуть активувати рецептори CysLT 1 гладкої мускулатури бронхів, викликаючи бронхоспазм. Крім того, цистеїнілові лейкотрієни можуть посилювати безпосереднє пошкодження легеневої тканини та розширювати популяції клітин запалення в легенях внаслідок аутокринної та паракринної дії на рецептори CysLT 1 , розташовані на інтерстиціальних попередниках гранулоцитів, еозинофілів та/або макрофагів. Такий механізм позитивного зворотного зв'язку може пояснювати спостерігаються в клінічних умовах прогресуючі бронхоспазм і запалення, характерні для бронхіальної астми.

Згідно з сучасними уявленнями бронхіальної астми розглядають як гетерогенне захворювання, що має безліч фенотипів. Виділяють еозинофільний, нейтрофільний та пауцигранулоцитарний (збіднений за клітинними елементами) фенотипи.

При еозинофільному фенотипі БА ключовою клітиною запалення є еозинофіл, активація якої відбувається під впливом інтерлейкіну 5 (ІЛ-5), що утворюється після взаємодії алергену та Т-хелперів 2 (Th2) клітин. Активований еозинофіл вивільняє еозинофільний катіонний білок (ECP), основний білок еозинофілів (MBP) та матриксну металопротеїназу-9 (MMP9) з формуванням алергічного запалення дихальних шляхів у хворих на бронхіальну астму. При нейтрофільному запаленні ключовими клітинами є макрофаги та епітеліальні клітини. Вивільняється з цих клітин інтерлейкін 8 (ІЛ-8) призводить до залучення до місця запалення нейтрофілів з вивільненням нейтрофілів, що призводять і підтримують запалення бронхів у хворих на бронхіальну астму. Використання ІГКС призводить у хворих на бронхіальну астму до придушення в першу чергу еозинофільного запалення. Нейтрофільне запалення у хворих на бронхіальну астму значно гірше реагує на використання цієї групи базисних препаратів. У ряді досліджень було показано, що монтелукаст у терапевтичній дозі пригнічує запалення в дихальних шляхах у хворих на бронхіальну астму, викликане не тільки еозинофілами та моноцитами, але й кортикостероїд-нечутливими нейтрофілами.

Для на різні ланки каскаду арахідонової кислоти були розроблені різні класи лікарських препаратів. До інгібіторів синтезу лейкотрієнів відносяться інгібітори 5-ЛО, які безпосередньо блокують каталітичну активність 5-ЛО, а також інгібітори ПЛАБ, які витісняють арахідонат з місця зв'язування з молекулою ПЛАБ і перешкоджають надходженню арахідонату - субстрату для синтезу лейкотріє. Антагоністи рецепторів цистеїнілових лейкотрієнів селективно пригнічують активність цистеїнілових лейкотрієнів на рецепторі LTD 4 . До цього класу відносяться монтелукаст, пранлукаст та зафірлукаст.

Хоча вважається, що кортикостероїди пригнічують утворення фосфоліпази A 2 , тим самим запобігаючи формуванню всіх продуктів арахідонового каскаду, дослідження показали, що вони не впливають на стимульоване алергеном вивільнення цистеїнілових лейкотрієнів у рідину бронхоальвеолярного лаважу.

Z. Csoma із співавт. (2002) досліджували запалення в дихальних шляхах у дітей з ХА за допомогою вимірювання рівнів цистеїнілових лейкотрієнів у конденсаті повітря, що видихається. До дослідження включали дітей у віці 7-14 років, у тому числі дітей без бронхіальної астми та атопії (контрольна група), дітей з легкою інтермітуючої бронхіальної астми, дітей з легкою, середньоважкою і важкою персистуючою бронхіальної астми, які отримували ІГКС. Дослідження конденсату видихається повітря показало, що у дітей з персистуючою БА рівні цистеїнілових лейкотрієнів були статистично значуще вище, ніж у здорових дітей. У дітей з легкою інтермітує БА рівні цистеїнілових лейкотрієнів статистично значуще не відрізнялися від рівнів у здорових дітей. На фоні терапії ІГКС рівні цистеїнілових лейкотрієнів у конденсаті повітря, що видихається, були підвищені у дітей з легкою, середньотяжкою та тяжкою бронхіальною астмою. Таким чином, дози ІГКС, що забезпечують контроль клінічних проявів бронхіальної астми у дітей, можуть не повністю пригнічувати запальний процес. Тривале лікування астми ІГКС, не забезпечуючи явного пригнічення синтезу лейкотрієнів, може призводити до подальшого вивільнення медіаторів запалення, що беруть участь у залученні клітин запалення і тим самим підтримці хронічного запалення в дихальних шляхах.

В іншому відкритому перехресному дослідженні з двома періодами брали участь 23 дитини у віці 6-11 років, які страждали на середньотяжку бронхіальну астму, мали значення обсягу форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) 60-85% від належного. При цьому приріст ОФВ 1 після інгаляції ß-агоніста у включених до цього дослідження хворих становив ≥ 12%. Після двотижневого вступного періоду дітям призначали терапію монтелукастом (таблетка 5 мг один раз на добу) або кромоліном (2 інгаляції по 1 мг 4 рази на добу) протягом 4 тижнів з наступним періодом відмивання між різними видами терапії тривалістю 2 тижні. За потребою застосовувалися β2-агоністи. До та після лікування кожного виду вимірювали концентрації LTC 4 у змивах зі слизової порожнини носа. Терапія монтелукастом протягом 4 тижнів призводила до статистично значущого зниження концентрацій LTC 4 (p< 0,005), а применение кромолина сопровождалось статистически не значимым увеличением концентраций. На следующем этапе исследования дети, получавшие ранее монтелукаст, стали ингалировать кромоны, а дети, получавшие кромоны, стали получать монтелукаст. У детей, которые сначала получали монтелукаст, уровни LTC 4 не вернулись к исходным в течение периода «отмывки» и оставались низкими на протяжении периода лечения кромолином. У детей, которые сначала получали кромолин, уровни LTC 4 вернулись к исходным в период «отмывки», затем произошло их дальнейшее уменьшение на фоне терапии монтелукастом. Во время лечения монтелукастом 75% детей использовали ß 2 -агонист < 2 ингаляций в сутки. На фоне лечения кромолином такая потребность в ß 2 -агонистах отмечалась только у 27% детей (p < 0,04). Ни у одного ребенка не развилось обострения БА во время приема монтелукаста, а на фоне терапии кромолином у двух детей отмечены обострения, приведшие к исключению их из исследования. В данном исследовании было показано, что монтелукаст угнетал высвобождение лейкотриенов в дыхательных путях детей с персистирующей БА, а прием кромонов не приводил к снижению образования лейкотриенов и контролю течения заболевания .

С. Lex із співавт. (2006) вимірювали рівні цистеїнілових лейкотрієнів у конденсаті видихуваного повітря у дітей 4-15 років, які страждали на середньотяжку та важку персистуючу бронхіальну астму. Крім оцінки функції зовнішнього дихання у хворих визначали концентрацію цистеїнілових лейкотрієнів у повітрі, що видихається, проводилася бронхоскопія і біопсія слизової бронхів. Усі обстежувані (24 дитини) отримували ІГКС у дозі >400 мкг. Частина дітей отримувала додаткову терапію системними кортикостероїдами перед бронхоскопією. Монтелукаст отримували 10 із 24 хворих, включених у дане дослідження. Результати дослідження конденсату видихуваного повітря показали, що концентрації цистеїнілових лейкотрієнів у дітей, які отримували монтелукаст, були значно нижчими, ніж у тих дітей, які отримували тільки ІГКС (p = 0,004). Крім того, у групі терапії ІГКС відзначено статистично значущу кореляцію концентрацій цистеїнілових лейкотрієнів зі ступенем потовщення ретикулярної базальної мембрани, що відображає ступінь ремоделювання бронхів (p = 0,003).

Добре відомий факт наростання частоти звернень для надання екстреної допомоги дітей з бронхіальної астми в осінньо-зимовий період у зв'язку зі збільшенням частоти гострих респіраторних інфекцій в цей сезон. Вивчення ефективності монтелукасту для профілактики загострень бронхіальної астми, індукованої вірусною інфекцією (дослідження PREVIA), було проведено, щоб оцінити вплив терапії монтелукастом протягом 12 місяців порівняно з плацебо на симптоми бронхіальної астми, пов'язані з простудними захворюваннями, у дітей віком 2 страждають на бронхіальну астму.

PREVIA – це багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у паралельних групах тривалістю 12 місяців. Після двотижневого вступного періоду (пацієнти приймали плацебо, не знаючи, який препарат приймають) відповідні критеріям включення пацієнти були рандомізовані подвійним сліпим методом групи терапії монтелукастом або плацебо протягом 12 місяців. Монтелукаст призначали як жувальної таблетки 4 мг один раз на добу перед сном. Критерієм включення до дослідження був вік (від 2 до 5 років), в анамнезі наявність не менше трьох обструкцій на тлі ГРІ, які вимагали застосування β-агоніста, тривалістю ≥ 3 днів, що розвинулися за останні 12 місяців, і якщо хоча б один із цих епізодів розвинувся протягом 6 місяців перед включенням. Крім того, пацієнти повинні були страждати на легку бронхіальну астму. У порівнянні з плацебо монтелукаст статистично значуще знижував частоту загострень (32%, p ≤ 0,001). Розрахована частота загострень склала 1,60 епізоду на рік у групі монтелукасту порівняно з 2,34 епізоду на рік у групі плацебо. В результаті дослідження було зроблено висновок, що у дітей з бронхіальної астми у віці 2-5 років монтелукаст у дозі 4 мг є ефективним, зручним і добре переносимим засобом досягнення контролю над бронхіальною астмою, забезпечуючи зменшення вираженості денних і нічних симптомів бронхіальної астми і зменшення частоти загострень.

Продукти метаболізму арахідонової кислоти мають важливе значення у розвитку астми, індукованої фізичним навантаженням. Використання антилейкотрієнових препаратів попереджає розвиток бронхоспазму, спричиненого фізичним навантаженням. У дослідженні, проведеному J. P. Kemp та співавт. (1998), Монтелукаст попереджав бронхоконстрикцію, викликану фізичним навантаженням, у дітей 6-14 років. Метою цього подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого перехресного дослідження з двома періодами, що включало 27 дітей з астмою 6-14 років, була оцінка впливу монтелукасту порівняно з плацебо на бронхоконстрикцію, зумовлену фізичним навантаженням. Діти, включені до дослідження, мали зниження ОФВ 1 ≥ 20% після стандартизованого навантаження на тредмілі до початку терапії. Під час кожного періоду дослідження діти отримували монтелукаст 5 мг або плацебо 1 раз на добу увечері протягом 2 днів. Провокаційний тест зі стандартизованим навантаженням проводили ввечері приблизно через 20-24 години після прийому другої дози досліджуваного препарату. Тривалість періоду вимивання між періодами дослідження становила 4 днів. У порівнянні з плацебо монтелукаст зумовлював статистично значуще зменшення виразності падіння ОФВ1 (-18%) порівняно з -26% (p = 0,009). Крім того, час відновлення ОФВ 1 до значення до навантаження на фоні терапії монтелукастом був меншим, ніж на фоні плацебо (відповідно 18 хвилин і 28 хвилин).

Алергічний риніт - часте супутнє захворювання у хворих на бронхіальну астму. Ізольований алергічний риніт підвищує ризик розвитку астми. Клінічні дослідження монтелукасту показали його ефективність при монотерапії сезонного алергічного риніту, що можна порівняти з ефективністю антигістамінних препаратів нового покоління. У разі комбінації препаратів цих груп ефективність терапії можна порівняти з ефективністю лікування інтраназальними стероїдами. У разі легкого перебігу алергічного риніту Монтелукаст може бути препаратом вибору. Зазначається поліпшення якості життя і у хворих із симптомами ринокон'юнктивіту. Також обґрунтовано застосування цієї групи препаратів при бронхіальній астмі, що супроводжується алергічним ринітом.

Аспіринова астма діагностується у дітей вкрай рідко. Це пов'язано з тим, що класична тріада симптомів (астма, поліпозні утворення у придаткових пазухах носа та непереносимість нестероїдних протизапальних препаратів) з'являється у більш старшому віці та рідко симптоми з'являються одночасно. Однак у дітей з неатопічною астмою слід завжди виключати аспіринову астму, навіть якщо немає всієї класичної симптоматики, що характеризує цю форму у дорослих. Крім того, не слід забувати, що можливе поєднання як алергічної, так і аспіринової астми в одного хворого. У хворих з аспіриновою астмою відзначається підвищений синтез лейкотрієнів цистеїнілу. Як базисну терапію слід використовувати ІГКС у поєднанні з АЛТП. Призначення АЛТП зменшує зростання назальних поліпів. До кращої відповіді на АЛТП схильні хворі на бронхіальну астму, що мають «мутації» в промоторній зоні гена, що кодує LTC 4 синтазу.

Інший рідко діагностується формою астми є «кашльова» астма (CVA). Довго кашляючі діти є досить велику групу хворих, що мають різні захворювання. Діагностувати цю форму астми слід згідно з наявними критеріями, опублікованими у міжнародних погоджувальних документах Всесвітньої ініціативи боротьби з бронхіальною астмою (Global Initiative for Asthma, GINA). Підбір терапії таким дітям не завжди простий, і до діагнозу алергічного ураження бронхів лікар підходить зазвичай виключивши інші захворювання.

За даними Т. Kita із співавт. (2010), який обстежив 75 хворих з «кашльовим» варіантом астми, монтелукаст може ефективно використовуватися для лікування монотерапії. У хворих на CVA 2-тижневе лікування монтелукастом, кленбутеролом та монтелукастом плюс кленбутерол виявилося ефективним. У групі хворих, які отримують монтелукаст у комбінації з кленбутеролом, значення пікової швидкості видиху (ПСВ) у ранкові та у вечірні години значно збільшилися після 2 тижнів лікування порівняно зі значеннями ПСВ до лікування. У пацієнтів з алергічним трахеобронхітом 2-тижневе лікування монтелукастом, кленбутеролом та комбінацією «монтелукаст плюс кленбутерол» виявилося неефективним та достовірних відмінностей отримано не було.

У хворих з легкою персистуючою астмою або на 1-му ступені як базисний препарат можна використовувати або низькі дози ІГКС, або АЛТП. Дослідження MOSAIC ставило собі за мету порівняти рівень контролю астми, досягнутий на фоні терапії пероральним монтелукастом та низькими дозами інгаляційного флутиказону за відсотком днів без застосування препаратів за екстреними показаннями через 1 рік лікування у дітей віком 6-14 років при легкій персистуючій бронхіальній астмі. Дослідження MOSAIC було рандомізованим однорічним подвійним сліпим дослідженням у двох паралельних групах. Після 4 тижнів простого сліпого вступного періоду, протягом якого пацієнти отримували плацебо, пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 групи терапії: або монтелукаст 5 мг у вигляді жувальної таблетки один раз на добу перед сном або флутиказон 2 інгаляції 50 мкг 2 рази . Тривалість лікування становила 1 рік. Всі пацієнти могли використовувати β2-агоністи короткої дії на вимогу або пероральні стероїди. Інтервали між візитами до клініки складали 4 місяці. Оцінка контролю астми проводилася за допомогою розділу "контроль" Педіатричного опитувальника для оцінки терапії астми - PATAQ (Control domain of the Paediatric Asthma Therapy Assessment Questionnaire). Частка пацієнтів без нападів астми склала 67,8% у групі монтелукасту та 74,4% у групі флутиказону. Відношення ризиків склало 1,38 на користь флутиказону (95% ДІ: 1,04, 1,84). У двох групах відзначені подібні зміни ОФВ1 порівняно з вихідним рівнем: ОФВ1 збільшився після лікування як групи монтелукасту, так і групи флутиказону. У середньому використання ß2-агоніста знизилося з 7,0 (вихідно) до 2,6 інгаляції на тиждень після терапії монтелукастом та з 7,2 до 2,3 інгаляції у групі флутиказону (статистично достовірної різниці немає). Середня частка днів використання ß 2 -агоніста зменшилася з 38,0% (вихідно) до 15,4% (після лікування) у групі монтелукасту та з 38,5% до 12,8% у групі флутиказону. Після терапії монтелукастом кількість еозинофілів периферичної крові знизилася як у групі монтелукасту, так і у групі флутиказону (без статистично достовірної різниці).

Результати дослідження MOSAIC показали, що у дітей віком 6-14 років з легкою персистуючою астмою монтелукаст був порівняний з флутиказоном зі збільшенням частки днів без терапії астми за екстреними показаннями. Обидва препарати загалом добре переносилися.

Для оцінки прихильності до терапії в сучасній медичній літературі використовуються низка термінів: "соmpliance", "adherence", "concordance".

Комплаєнс («соmpliance» — «прихильність») описує ступінь, у якому пацієнт слід призначенням прийому ліків. Є ще термін «дотримання» («adherence»), який має меншу кількість негативних смислових зв'язків («батьківська» модель відносин замість партнерської). Альтернативний термін «concordance» («відповідність», «ідентичність»), запропонований з метою відобразити суть лікування як досягнення загальної мети лікаря та пацієнта, не набув широкого поширення. На думку більшості дослідників, недостатня прихильність до терапії бронхіальної астми погіршує контроль над хворобою, збільшує ризик госпіталізації, а також смертність, пов'язану з астмою, призводить до необґрунтованого збільшення дозування ліків або призначення додаткового лікування, ускладнюючи режим прийому ліків і збільшуючи вартість лікування. Недотримання хворими на запропонований режим обходиться американській системі охорони здоров'я в $300 млрд/рік.

Досить цікаві результати були отримані при порівнянні використання препарату (монтелукаст) та ІГКС (беклометазон) у вигляді дозованого інгалятора. Мета дослідження була оцінити переваги/прихильність до терапії при порівнянні монтелукасту та ІГКС. Було обстежено 124 дитини з астмою віком 6-14 років. Фаза спостереження склала 6 місяців. Діти, які брали участь у дослідженні, частіше виконували призначення застосування монтелукасту, ніж беклометазону. Середня частка днів, протягом яких пацієнти повністю виконували призначення, становила 98% у групі монтелукасту та 83% у групі беклометазону. Відмінності між групами досягали 15% і були статистично значущими (p< 0,001).

Висновки

  1. Антилейкотрієнові препарати полегшують симптоми бронхіальної астми і є препаратами для базисної терапії цього захворювання.
  2. Монтелукаст рекомендований пацієнтам, які страждають на астму з супутнім алергічним ринітом.
  3. З позиції доказової медицини антагоністи лейкотрієнових рецепторів включаються як монотерапія дітей з легкою персистуючою бронхіальної астми.
  4. Монтелукаст призводить до значного поліпшення контролю бронхіальної астми у дітей (у тому числі і у дітей 2-5 років).
  5. Монтелукаст знижує частоту загострень бронхіальної астми, зумовлених вірусною інфекцією, у дітей віком 2-5 років з інтермітуючої бронхіальної астми.
  6. Монтелукаст попереджає бронхоспазм, спричинений фізичним навантаженням чи холодним повітрям.
  7. Має протизапальний ефект, комплементарну дію глюкокортикостероїдів.

Література

  1. 2008-2012 Діяльність плану для Global Strategy for Prevention and Control of Noncommunicable Diseases. WHO. 2008.
  2. International consensus on (ICON) є pediatric asthma. John Wiley & Sons A/S. 2012 року.
  3. Demoly P., Annunziata K., Gubba E., Adamek L. Відхилений cross-sectional survey пацієнта-репортований як контроль в Європі в Європі 5 років // Eur Respir Rev. 2012; 21: 66-74.
  4. Ghosh G., Manglik A. K., Roy S.Ефективність і допомога Montelukast як Monotherapy в дітей з Mild Persistent Asthma // Indian Pediatrics. 2006; v. 43: 780-785.
  5. Пельконен А. С., Мальмстром К., Сарна С., Кайсосарі М., Клемола Т., Мальмберг Л. П., Маккела М. J.Діяльність Montelukast на respiratory symptoms and lung function in wheezy infants // Eur Respir J. 2013; 41: 664-670.
  6. Holgate S. T., Bradding P., Sampson A. P.Леукотрієві антагоністи і синтези inhibitors: нові directions в asthma therapy // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 1-13.
  7. Figueroa DJ, Breyer RM, Defoe SK. Expression of cysteinyl leukotriene 1 receptor в звичайних людських лугових і периферичних blood leukocytes // Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163 (1): 226-233.
  8. Tintinger G. R., Feldman C., Theron AJ, Anderson R. Montelukast: Більше ніж Cysteinyl Leukotriene Receptor Antagonist? // The Scientific World Journal. 2010, v. 10, 2403-2413.
  9. Holgate S. T., Peters-Golden M. Introduction: antiinflammatory роль cysteinyl leukotriene receptor antagonists в asthma // J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (suppl 1): S1-4.
  10. Krawiec M. E., Wenzel S. E. Leukotriene inhibitors і nonsteroidaltherapies в ході astma // Експерт Opin Pharmacother. 2001; 2(1): 47-65.
  11. Drazen J. M. Anti-leukotrienes як novel anti-infl amatory treatments в asthma // Adv Exp Med Biol. 2002; 507: 217-221.
  12. Parameswaran K., Liang H., Fanat A., Watson R., Snider DP, O'Byrne PM.Роль для cysteinyl leukotrienes в allergeninduced change in circulating dendritic cell number in asthma // J Allergy Clin Immunol. 2004; 114 (1): 73-79.
  13. Jeffery P. K.Роль леукотріенів і ефектів рецепторів лекотерапії антагоністів в інфекційній амміторії реакції і реагування алергічної астми // Clin Exp Allergy Rev. 2001; 1(2): 148-153.
  14. Wenzel S. E.Роль leukotrienes в asthma // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003; 69 (2-3): 145-155.
  15. Shibata A., Katsunuma N., Tomikawa M., Tan A., Yuki K., Akashi K., Eto Y.Утворений Leukotriene E4 в Великому Брезі Конденсація хлопчиків з Mild Asthma // Chest. 2006; 130: 1718–1722.
  16. Утворений Leukotriene E4 в Великому Breath Condensate of Children With Mild Asthma. CHEST 2006; 130: 1718–1722.
  17. Csoma Z., Kharitonov S. A., Barnes P. J.та ін. Збільшені leukotrienes в роздратованій breath condensate в childhood asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 1345-1349.
  18. Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M., Shtaif B., Blau H., Gil-Ad I., Weizman A., Varsano I.Монтелукаст, лекотріен receptor antagonist, зменшує концентрацію леукотрінів в респіраторному тракті дітей з успадкованою астмою // J Allergy Clin Immunol. 1999, 104: 1162-1167.
  19. Lex C., Zacharasiewicz A., Payne D., Wilson N. M., Nicholson A, Kharitonov S. A., Barnes P. J., Bush A.Досвідчений breath condensate cysteinyl leukotrienes and airway remodeling in childhood asthma: a pilot study // Respiratory Research. 2006, 7: 63-69.
  20. Bisgaard H., Zielen S., Garcia M., Johnston S. L., Gilles L., Menten J., Tozzi C. A., Polos P. Montelukast Reduces Asthma Exacerbations in 2-to 5-Year-Old Children with Intermittent Asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2005, v. 171, p. 315-322.
  21. Small I., Moreira A., Couto M. Practical approach to managing exercise-induced asthma in children and adults // Prim Care Respir J. 2013; 22 (1): 126-129.
  22. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro G.G.Монтелукаст 10-ти денних inhibites exercise-induced bronchoconstriction в 6-14-роках дітей з asthma // J. Pediatr. 1998; 133: 424-428.
  23. Mastalerz L., Niankovska E., Sanak M.та ін. Clinical and genetic features underlying the response of pacients with bronchial asthma to treatment with leukotriene receptor antagonist // Eur J Clin Inves. 2002; 32: 949-955.
  24. Kita T., Fujimura M., Ogawa H., Nakatsumi Y., Nomura S. Antitussive effects з leukotriene receptor antagonist montelukast в пацієнтів з кумедними варіантами asthma і atopic cough // Allergology Internetional. 2010; 59 (2): 185-192.
  25. Garcia M. L., Wahn U., Gilles L., Swern A., Tozzi C. A., Polos P. Montelukast, Compared With Fluticasone, для Control Asthma Among 6-14-Year-Old Patients Wild Mild Asthma: MOSAIC Study // Pediatrics. 2005, v. 116 № 2, 360-369.
  26. Bender B., Zhang L.Негативний вплив, медична прихильність, і амбіційний контроль у дітей // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008, v. 122 № 3, p. 490-495.
  27. Bender B., Milgrom H., Rand C., Ackerson L.Психологічні фактори, пов'язані з медичною незбагненністю ііншматичними дітьми // Journal of Asthma. 1998, v. 35 № 4, p. 347-353.
  28. Robertson C. F., Rubinfeld A. R., Bowes G. Pediatric asthma deaths in Victoria: мілд є на ризик / / Pediatric pulmonology. 1992, v. 13 № 2, p. 95-100.
  29. Cramer J. A. Feedback on medication dosing enhances patient compliance // Chest. 1993, v. 104 № 2, p. 333-334.
  30. Bender B. G., Rand C. Medication non-adherence and asthma treatment cost // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2004, v. 4 № 3, p. 191-195.
  31. Lagos J. A, Marshall G. D. Montelukast в управлінні алергічної рінітіс / Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3 (2), стор. 327-332
  32. Chowdhury M. A. N., Uddin M. S., Das S., Hoque M. Montelukast in Allergic Rhinitis: A Review / Medicine tiday 2012 Volume 24 Number 02, p. 75-78
  33. Brozek J. L., Bousquet J., Baena-Cagnani C. E., Bonini S., Canonica G. W., Casale T. B., van Wijk R. G., Ohta K., Zuberbier T., Scheunemann H. J. Allergic Rhinitis і його Impact на Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision // J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 466-476.
  34. Pedinoff A. P. G, Vandormael K., Ty mofyeyev Y., Smugar S. S., Reiss T. F., Korenblat P. E. A фаза I randomized, placebo-controlled, dose-exploration Study of single-dose inhaled montelukast in patients with chronic asthma // J Asthma. 2010, 47 (10): 1078-1084. Epub 2010 Nov 3.
  35. Majak P. Montelukast treatment може вплинути на ранній efficacy immunotherapy в дітей з asthma // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 1220-1227.
  36. Sicherer S. H. Clinical aspects of gastrointestinal allergy in childhood // Pediatrics. 2003; 111: 1609–1616.
  37. Capsomidis A., Tighe M.Чи є oral montelucast beneficial in treating acute asthma exacerbations in children? / / Arch Dis Child. 2010, 95: 948-950.

* Зілейтон в РФ не зареєстрований.

** Пранлукаст у РФ не зареєстрований.

Г. А. Новік,доктор медичних наук, професор

ГБОУ ВПО СПбГПМУ МОЗ РФ,Санкт-Петербург

Abstract. Дослідження з алергічної inflammation з бронхіальними астмами пацієнтами було б analyzed. Індикації до подання leukotriene receptor blocking agents є розглянуті, ефективність application anti-leukotriene preparations with bronchial asthma including its application for children has been shown.

Фармаколінаміка та механізм дії.Біологічно активні речовини - иистеиииловые лейкотрієни (("4. 1)4 і Е4) вогняються до числа найбільш важливих медіаторів алергічного запалення. Блокада лейкотрієнових рецепторів (CysLTl-рецептори) дозволяє зменшити гіперреактивність бронхів при бронхах при БА. Оболонка дихальних шляхів Застосування антагоністів лейкотрієнових рецепторів дозволяє зменшити тяжкість бронхіальної астми і частоту астматичних нападів. тому антагоністи лейкотрієнових рецепторів застосовують тільки як допоміжні (але по відношенню до інгаляційних глюкокортикостероїдів) ЯС для лікування бронхіальної астми. Ці ЛЗ неефективні у хворих на ХОЗЛ. але можуть застосовуватися при деяких алергічних захворюваннях (див. розділ 18).

Монтелукаст(Сингуляр) антагоніст лейкотрієнових рецепторів. Ефективний прийому внутрішньо. Призначають внутрішньо ієрея сном незалежно від прийому пиши.

Фармаколінаміка.Бронхолігічну дію розвивається протягом 1 дня та частку зберігається. Ефективний у пацієнтів з легкою персистуюшою бронхіальної астми. не контрольована одними бронходилататорами.

Фармакокінетика.При прийомі внутрішньо швидко і досить повно всмоктується. Час досягнення максимальної концентрації 2-3 год. Біоступність 64 73%. З білками плазми зв'язується 99Т. Метабол нітрується у печінці. Вивільниться головним чином із жовчю. Плазмовий кліренс 45 мл/хв.

Протипоказання.Гіперчутливість, дитячий вік (до 6 років). З обережністю слід призначати при вагітності та в період лактації.

НЛР.Біль у животі, головний біль, нудота, грипоподібний синдром. кашель, синусит, (рарингіт. Підвищення рівня трансаміну *, аглерщеекіс реакції.

Зафірлукаст(Аккалаг) - конкурентний високоселективний антагоніст пептидних лейкотрієнових рецепторів (С4, 1)4, Е4), компонентів повільно реашру-юшої субстанції анафілаксії. Діє як протизапальний засіб, що послаблює еффек1 медіаторів запалення. Не впливає на рецептори до нростаг-ландинів. тромбоксанів. а також холінергічні та гістамінові рецептори.

Пацієнтам похилого віку або хворим на цироз печінки потрібна корекція лози в залежності від клінічної відповіді.

Фармаколінаміка. Длядосягнення ефекту терапія має бути регулярною, постійною, тривалою та продовжуватися під час загострень.


310 *■ Клінічна фармакологія та фармакотерапія ♦ Розділ 19

Початок дії – протягом перших днів та тижнів прийому.

Фармакокінетика. Після вживання всмоктується швидко, але недостатньо повно, прийом пиши, багатої жиром або білком, знижує біодоступність на 40%. Час досягнення максимальної концентрації 3 год. Розмір рівноважної концентрації в плазмі пропорційна дозі і прогнозована по фармакокі-нетиці разової дози. Зв'язок із білками (альбумінами) 99%. Кумуляція низька.

Екстенсивно метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. 1 10 год. Нирками виводиться 10%, через кишечник – 85-89%; частково виводиться із грудним молоком у вигляді метаболітів. У пацієнтів похилого віку та у хворих на алкогольний цироз печінки, максимальна концентрація та AUC 1 збільшуються в 2 рази.

Протипоказання. Гіперчутливість, період лактації, дитячий вік (5 років). З обережністю застосовують при печінковій недостатності, цирозі печінки, вагітності.

НЛР. Порушення функції шлунково-кишкового тракту та/або печінки (нудота, блювання, біль у правому підребер'ї, підвищена стомлюваність, млявість, апатія, гепатомегалія, свербіж шкіри, жовтяниця), підвищення активності печінкових трансаміназ, лікарський гепатит, дуже рідко печінкова недостатність. Міалгія, артралгія, набряк нижніх кінцівок. Алергічні реакції: кропив'янка, ангіоневротичний набряк.

Головний біль, висипання на шкірі, підвищення частоти простудних інфекцій у літніх пацієнтів, утворення гематом при забитих місцях, рідко кровотечі, дуже рідко агранулоцитоз.

Підвищення рівня сироваткових трансаміназ зазвичай є транзиторним і залишається безсимптомним, але може бути і ранньою ознакою ураження печінки. У разі виникнення клінічних ознак або симптомів, що вказують на дисфункцію печінки, необхідно досліджувати рівень сироваткових трансаміназ, особливо АЛТ сироватки. Рішення про відміну препарату слід приймати індивідуально. Пацієнтам, у яких зафірлукаст було скасовано через його гепатотоксичність, повторне призначення протипоказане.

Прокінетичні (стим. евакуацію): метоклопрамід, цизаприд

Послаблюючі моторику: м-холіноблокатори, атропін; спазмолітики міотропної дії: папаверин, дротаверин

    Монтелукаст: механізм дії, показання до застосування.

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів– це препарати, які блокують рецептори до лейкотрієнів (зафірлукаст та монтелукаст) та пригнічують активність ферменту 5-ліпооксигенази (зілейтон), що каталізує процес утворення лейкотрієнів з арахідонової кислоти.

Препарати цієї групи мають протизапальну дію, пригнічуючи клітинні та неклітинні компоненти запалення у бронхах, що викликається впливом антигенів.

У зв'язку з цим антагоністи лейкотрієнових рецепторів використовуються для лікування бронхіальної астми.

До цієї групи входять препарати зафірлукаст (Аколат), зилейтон та монтелукаст (Сингуляр).

Механізм дії

Лейкотрієни – це біологічно активні речовини, що відносяться до медіаторів алергічного запалення, які є жирними кислотами, що утворюються з арахідонової кислоти за участю ферменту 5-ліпооксигенази.

В даний час ідентифіковані лейкотрієни ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТД 4 та ЛТЕ 4 .

Будучи медіаторами алергії та запалення, лейкотрієни надають різні негативні ефекти на дихальну систему та призводять до порушення бронхіальної провідності.

Лейкотрієни індукують бронхоспазм, підвищують проникність дрібних судин, викликають гіперсекрецію слизу, інфільтрацію стінок бронхів клітинами запалення, проліферацію волокон гладкої мускулатури бронхів. Дія лейкотрієнів на бронхи опосередкована цистеїнілом лейкотрієновими рецепторами епітелію дихальних шляхів.

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів блокують цистеїніл лейкотрієнові рецептори (зафірлукаст і монтелукаст) і пригнічують активність ферменту 5-ліпооксигенази (зілейтон), що каталізує процес утворення лейкотрієнів з арахідонової кислоти.

Внаслідок цього знижується реактивність бронхів при вдиханні алергенів, зменшується бронхоспазм, покращується функція легень.

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів мають протизапальну дію, пригнічуючи клітинні та неклітинні компоненти запалення в бронхах, що викликається впливом антигенів.

У пацієнтів, які отримують антагоністи лейкотрієнових рецепторів, зменшується вираженість симптомів бронхіальної астми вдень та вночі. Прийом препаратів цієї групи дозволяє попереджати напади бронхіальної астми, спричинені антигенами, аспірином, фізичним навантаженням та холодним повітрям.

    Фенотерол: механізм токолітичної дії, показання до застосування, побічні ефекти.

До засобів, що послаблюють скорочувальну активність міометрію (так звані токолітичні засоби 1 ), відносяться препарати, що стимулюють B 2 -адренорецептори матки, - фенотерол, сальбутамол. Їх призначають головним чином для затримки передчасних пологів. Ефективність їхня досить висока. Однак вони не мають вибірковість дії щодо міометрію. Одночасно з розслабленням м'язів матки спостерігаються побічні ефекти, пов'язані з збудженням р-адренорецепторів різної локалізації, і деяка стимуляція р-адренорецепторів (щоправда, значно менш виражена, ніж для ізадрину).

Фенотерол при ентеральному введенні діє швидше, але короткочасніше, ніж сальбутамол. Зниження вмісту фенотеролу в плазмі на 50% відбувається приблизно через 7 годин. Основна його кількість виділяється нирками (у вигляді кон'югатів з сульфатами), близько 15% - травним трактом.

Обидва препарати викликають деяку тахікардію як у матері, так і у плода, а також гіперглікемію у плода.

    Низькомолекулярні гепарини: препарати, механізм антикоагулянтної дії, показання до застосування, порівняльна характеристика стандартного гепарину та низькомолекулярних гепаринів.

Низькомолекулярні гепарини(низькомолекулярні фрагмент-тигепарину) - надропарин(фраксіпарин), дальтепарин, еноксапа-рин(Клексан) знижують активність фактора Ха (порушують перетворення протромбіну на тромбін) і мало впливають на активність тромбіну. У порівнянні з гепарином діють більш тривало і меншою мірою викликають тромбоцитопенію та геморагії.

Препарати вводять під шкіру 1-2 рази на добу при нестабільній стенокардії, інфаркті міокарда, ішемічному інсульті, тромбозах вен для профілактики тромбоемболії після хірургічних операцій.

При передозуванні гепарину та низькомолекулярних гепаринів як їхній антагоніст внутрішньовенно вводять протаміну сульфат (1мг протаміну сульфату нейтралізує 80-100 ОД гепарину).

    Ібупрофен: механізм дії, фармакологічні ефекти, показання до застосування, побічні ефекти.

Ібупрофен(Бруфен, нуро-фен) - одне з найменш токсичних НПЗЗ. Застосовується при головному та зубному болю, високій температурі у дітей, нападах мігрені, невралгіях, міалгіях, артритах, спондилітах, а також при альгодисменореї. Призначають внутрішньо 3-4 десь у день.

мають в основному три властивості: протизапальну, аналгетичну і жарознижувальну. Механізм протизапальної діїцих речовин пов'язані з пригніченням циклооксигенази (рис. 62). При цьому порушується утворення прозапальних простагландинів Е та I.

Аналгетичний ефектНПЗЗ також пов'язаний з порушенням утворення простагландинів Е2 і 12, які підвищують чутливість больових рецепторів до брадикініну. НПЗЗ ефективні в основному при болях, пов'язаних із запаленням (зубний біль, біль при артритах, міозитах, невралгіях), а також при головному болі, післяопераційних болях, болях при метастазах пухлин у кістковій тканині. При альгодисменореї НПЗЗ зменшують біль 1) за рахунок аналгетичних властивостей, 2) у зв'язку з ослабленням скорочень міометрія (ослаблення утеротонічної дії простагландіну на F 2 a).

Жарознижувальний ефектНПЗЗ пов'язаний із зменшенням продукції простагландину Е 2 (при інфекціях інтерлейкін-1, що виділяється макрофагами, стимулює утворення простагландину Е 2 , який активує центри терморегуляції в гіпоталамусі). Нормальну температуру НПЗЗ не знижують і діють як жарознижувальні засоби тільки при лихоманці.

Неспеціалізовані відомості

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів – це препарати, які блокують рецептори до лейкотрієнів (зафірлукаст та монтелукаст) та пригнічують активність ферменту 5-ліпооксигенази (зілейтон), що каталізує процес утворення лейкотрієнів з арахідонової кислоти.

Препарати цієї групи мають протизапальну дію, пригнічуючи клітинні та неклітинні компоненти запалення в бронхах, що викликається дією антигенів.

Внаслідок цього антагоністи лейкотрієнових рецепторів використовуються для лікування бронхіальної астми.

До цієї групи входять препарати зафірлукаст (Аколат), зилейтон та монтелукаст (Сингуляр).

Лейкотрієни - це біологічно активні речовини, що належать до медіаторів алергічного запалення, які є жирні кислоти, що утворюються з арахідонової кислоти за участю ферменту 5-ліпооксигенази.

В даний час ідентифіковані лейкотрієни ЛТА 4 . ЛТВ 4 . ЛТС 4 . Ltd 4 та ЛТЕ 4 .

Будучи медіаторами алергії та запалення, лейкотрієни мають різні негативні ефекти на дихальну систему і призводять до порушення бронхіальної провідності.

Лейкотрієни індукують бронхоспазм, підвищують проникність невеликих судин, призводять до гіперсекреції слизу, інфільтрації стінок бронхів клітинами запалення, проліферації волокон гладкої мускулатури бронхів. Вплив лейкотрієнів на бронхи опосередкований цистеїнілом лейкотрієновими рецепторами епітелію дихальних шляхів.

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів блокують цистеїніл лейкотрієнові рецептори (зафірлукаст і монтелукаст) і пригнічують активність ферменту 5-ліпооксигенази (зілейтон), що каталізує процес утворення лейкотрієнів з арахідонової кислоти.

Внаслідок цього знижується реактивність бронхів при вдиханні алергенів, значно зменшується бронхоспазм, покращується функція легень.

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів мають протизапальну дію, пригнічуючи клітинні та неклітинні компоненти запалення в бронхах, що викликається дією антигенів.

У хворих, які отримують антагоністи лейкотрієнових рецепторів, значно зменшується вираженість ознак бронхіальної астми вдень та вночі. Прийом препаратів цієї групи дозволяє попереджати напади бронхіальної астми, викликані антигенами, аспірином, фізичним навантаженням і холодним повітрям.

По закінченні прийому внутрішньо велика концентрація зафірлукасту в плазмі крові досягається через 3 год. Одночасний прийом препарату з їжею зазвичай знижує його біодоступність. Зв'язування препарату з білками плазми (в основному з альбуміном) утворює 99% при діапазоні концентрацій 0,25-4 мкг/шкірний покрив. Період напіввиведення зафірлукасту утворює 10 год. Препарат виводиться у вигляді метаболітів із сечею (близько 10%) та з калом (89%).

По закінченні прийому внутрішньо монтелукаст швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Прийом їжі не впливає на велику концентрацію препарату в плазмі крові та його біодоступність у лікарських формах жувальних пігулок та пігулок, покритих оболонкою. У дорослих при прийомі натщесерце пігулок, покритих оболонкою, в дозі 10 мг велика концентрація препарату в плазмі досягається через 3 год.

Біодоступність прийому внутрішньо утворює 64%. Після прийому внутрішньо натще препарату в лікарській формі жувальні пігулки в дозі 5 мг велика концентрація препарату в крові у дорослих досягається через 2 год. Біодоступність утворює 73%. Зв'язування монтелукасту з білками плазми – понад 99%. Кількість розподілу в середньому становить 8-11 л. Монтелукаст активно метаболізується у печінці. Період напіввиведення монтелукасту у здорових дорослих становить від 2,7 до 5,5 год. Кліренс - в середньому 45 мл/хв. Після закінчення перорального прийому монтелукасту 86% виводиться з фекаліями протягом 5 днів і менше 0,2% - із сечею.

Фармакокінетичні параметри антагоністів лейкотрієнових рецепторів

Велика концентрація

Основні показання для застосування зафірлукасту:

  • Профілактика нападів бронхіальної астми.
  • Підтримуюча терапія при бронхіальній астмі (а також як препарат першої лінії при неефективності -адреноміметиків).

Основні показання для застосування монтелукасту:

  • Профілактика та тривале лікування бронхіальної астми у дорослих та дітей віком від 6 років та старше, включаючи:
  • Попередження денних та нічних ознак захворювання.
  • Лікування бронхіальної астми у хворих з підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти.
  • Попередження бронхоспазму, спричиненого фізичним навантаженням.
  • Купірування денних та нічних ознак сезонних алергічних ринітів (у дорослих та дітей віком 6 років і старше) та постійних алергічних ринітів (у дорослих та дітей віком 6 років та старших).
  • Гіперчутливість до препаратів цієї групи.
  • Вагітність.
  • Лактація.
  • Дитячий вік до 12 років (для зафірлукасту та зилейтону) та до 6 років (для монтелукасту).

На фоні застосування зафірлукасту можливі такі побічні реакції:

З огляду на застосування зилейтона можливі такі побічні реакції:

На фоні застосування монтелукасту можливі такі побічні реакції:

  • Алергічні реакції:
    • Анафілаксія.
    • Ангіоневротичний набряк.
    • Висип.
    • Кропивниця.
  • З боку центральної нервової системи:
    • Незвичайні яскраві сновидіння.
    • Галюцинації.
    • Сонливість.
    • Дратівливість.
    • Порушення.
    • Стомлюваність.
    • Безсоння.
    • Головний біль.
  • З боку травної системи:
    • Нудота.
    • Блювота.
    • Диспепсія.
    • Діарея.
    • Болю в животі.
  • З боку кістково-м'язової системи:
    • Артралгія.
    • Міалгія.
    • М'язові судоми.
  • Інші:
    • Підшкірні крововиливи.
    • Серцебиття.
    • Набряки.

З обережністю препарати цієї групи призначаються хворим із порушеннями функції печінки.

Препарати цієї групи не призначені для усунення нападів бронхіальної астми.

При появі на фоні лікування препаратами даної групи ознак порушення функції печінки слід провести вивчення активності трансаміназ печінки та вирішити питання про трансформацію схеми терапії.

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів призначаються протягом вагітності, якщо очікувана користь для матері перевищує ймовірний ризик для плода.

При застосуванні зафірлукасту одночасно з варфарином рекомендується контролювати протромбіновий час.

При одночасному застосуванні зафірлукасту з еритроміцином та теофіліном можливе зниження рівня зафірлукасту у плазмі; з ацетилсаліциловою кислотою – збільшення.

При одночасному застосуванні зафірлукасту з Варфарин відзначається підвищення великого протромбінового часу.

При сумісному застосуванні монтелукасту з глюкокортикостероїдами відзначається адитивний ефект.

Зілейтон потенціює вплив пропранололу, терфенадину, теофіліну та варфарину.

Вам це сподобається: