Первинний біліарний цироз від етіології до лікування

Первинний біліарний цироз (ПБЦ)

хронічне прогресуюче захворювання печінки з переважним ураженням внутрішньопечінкових жовчних проток та розвитком хронічного внутрішньопечінкового холестазу, що веде до формування фіброзу та цирозу печінки. Захворюванням страждають переважно жінки молодого та середнього віку (90% хворих), расових та національних особливостей не відзначено.

Поширеність цього захворювання, що раніше вважалося рідкісним, у сучасних умовах стає дуже значною і становить 3,5-15 випадків на 100 тис. населення. Збільшення захворюваності пов'язане із удосконаленням методів діагностики, можливістю проведення автоматизованих біохімічних досліджень маркерів холестазу, а також визначення антимітохондріальних антитіл (АМА) на ранніх стадіях захворювання.

Етіологія та патогенез

Причину захворювання не з'ясовано. Обговорюється значення розвитку ПБЦ генетичної схильності, імунних порушень, бактеріальних, вірусних та інших антигенів.

На користь генетичних механізмів розвитку захворювання свідчать дані про більшу частоту ПБЦ у сім'ях, де вже є хворий на ПБЦ. Наприклад, у Нью-Йорку в таких сім'ях захворюваність на ПБЦ становить 1,3%, а в Лондоні - 5,5%. Захворювання може передаватися від матері до дочки,

Центральний науково-дослідний інститут гастроентерології

причому у другому поколінні воно розвивається у молодшому віці. На підтвердження генетичного фактора наводяться дані про виявлення АМА у 7% родичів хворих на ПБЦ (у популяції – лише у 0,5% випадків). В даний час не піддається сумніву зв'язок між розвитком ПБЦ та виявленням певних антигенів головного комплексу гістосумісності.

Тригерними факторами імунопато-логічної реакції при ПБЦ можуть бути вірусні (гепатотропні віруси), бактеріальні (ентеробактерії, хелікобактер) та інші антигени (АГ). Частота виявлення маркерів вірусів гепатитів В, С, при ПБЦ становить 5-17% (за даними ЦНДІГ - 21%). Але нерідко захворювання розвивається внаслідок лише порушення імунорегуляції.

Суть гіпотези про тригерну роль вірусних та бактеріальних АГ у наступному: відомо, що між мітохондріями ссавців та бактерій є певна схожість. У процесі еволюції багато АГ, у тому числі і Е2-антиген внутрішньої мембрани мітохондрій людини, залишаються висококонсервативними і є у бактерій, дріжджів та ссавців. Можливі перехресні реакції на АГ епітелію жовчних проток та мікроорганізмів. Білки, чутливі до специфічних для ПБЦ АМА, виявляються в деяких видів мікроорганізмів (ешеріхій, рикетсій) і, мабуть, локалізуються в їхній стінці. Можливо, що виявлені при ПБЦ

АМА спочатку спрямовані проти артеріальної гіпертензії ентеробактерій, що з'являються при кишкових інфекціях. Є дані про високу частоту виявлення імуноглобулінів класу A до колретикуліну у пацієнтів з ПБЦ, ієрсиніозом та алкогольними захворюваннями печінки, що відображає реактивність імунної системи кишечника та дозволяє припустити наявність невідомих бактеріальних АГ, які також можуть бути пусковими факторами у розвитку ПБЦ. Виявлено перехресне реагування між Mycobacterium gordone та Е2-субодиницею піруватдегідрогеназного комплексу – головною імунною мішенню для АМА при ПБЦ, однак у тканині печінки виявити M. gordone не вдалося.

При дослідженні гепатобіоптатів у кожного четвертого обстеженого із хронічними холестатичними захворюваннями виявляється Helicobacter pylori у тканині печінки. У 69% випадків у сироватці крові хворих на ПБЦ виявлено антитіла до H. pylori. Можна припустити, що інфікування H. pylori стимулює аутоімунну відповідь при розвитку ПБЦ.

У розвитку та перебігу ПБЦ важливу роль відіграють порушення функціональної активності імунної системи, зокрема Т- та В-лімфоцитів, що регулюють клітинні та гуморальні імунні реакції. Епітелій жовчних проток виявляється інфільтрованим цитотоксичними Т-лімфо-цитами.

Велике значення в патогенезі ПБЦ надається спектру продукованих цитоки-

нов - біологічно активних медіаторів, що здійснюють взаємодію імуно-компетентних клітин між собою та з іншими клітинами. Різні цитокіни вибірково стимулюють клітинні субпопуляції та експресію мембранних молекул, що необхідно для взаємодії імунокомпетентних клітин з клітинами епітелію жовчних проток. За допомогою цито-кінів регулюються характер, глибина та

тривалість запалення та імунної відповіді організму. За даними ЦНДІГ, у хворих на ПБЦ у 76-97% випадків визначається помірно підвищений вміст цитокінів з прозапальними (фактор а некрозу пухлини, інтерлейкін-6, інтерферон-у) та протизапальними властивостями (інтерлейкін-4). Концентрації цих цитокінів збільшуються з наростанням біохімічної та імунологічної активності захворювання, що підтверджує їх роль у підтримці та регуляції запалення при ПБЦ.

Можливий безпосередній механізм загибелі клітин при ПБЦ - апоптоз, що здійснюється і Т-хелперами, і секретуються цитокінами. Апоптоз визначають як форму програмованої смерті клітини з характерними морфологічними та біохімічними ознаками. Основними клітинами, що піддаються апоптозу у печінці хворих на ПБЦ, є клітини біліарного епітелію (на відміну від гепатоцитів при аутоімунному гепатиті). Апоптоз епітеліальних клітин у жовчних протоках при ПБЦ визначається достовірно частіше, ніж при первинному склерозируючому холангіті (ПСХ) і у здорових осіб. Можливо, при ПБЦ, на відміну від ПСХ, апоптоз має вторинний характер по відношенню до запального ураження клітин.

Значення гуморальної імунної відповіді при ПБЦ підтверджується високим рівнем секреції імуноглобулінів М (^М) та аутоантитіл до різних субклітинних структур, насамперед до мітохондрій. Тісний зв'язок між ПБЦ та АМА була вперше виявлена ​​Вошасі! а1. в 1966 р. найчастіше в рутинній практиці визначають сумарні АМА за допомогою методу непрямої імунофлюоресценції (ІФО), а в останнє десятиліття розроблено високочутливий метод імуноферментного аналізу (ІФА) для визначення окремих типів АМА. Для ПБЦ характерно

виявлення антимітохондріальних антитіл до М2-антигену (АМАМ2), що виробляються проти антигенів, розташованих на внутрішній стороні мембрани мітохондрій у вигляді комплексу ферментів (Е2-субодиниця піруватдегідрогеназного комплексу). АМАМ2 виявляються у більшості хворих на ПБЦ (85-95%) і не є органо-або видоспецифічними. За даними ЦНДІГ, у хворих на ПБЦ методом ІФА в периферичній крові АМАМ2 виявлено у 85,4% випадків, їх вміст становив у середньому 250,2±67,8 од/мл (від 40 до 1400 од/мл). Збільшення рівня АМАМ2 корелювало зі зростанням клініко-біохімічної та імунологічної активності, досягаючи максимуму на 3-4 стадіях ПБЦ, що підтверджує їх прогностичне значення.

Крім виявлення АМА у сироватці крові, в останні роки з'явилися роботи про визначення АМА у слині та сечі. АМА виявлено у слині у 9 з 12 хворих на ПБЦ з наявністю АМА в сироватці. У сечі АМА виявлено у 71 з 83 (86%) обстежених з ПБЦ та 71 з 78 (91%) хворих на ПБЦ, позитивних за АМА. У контрольній групі, що включала 58 осіб з іншими захворюваннями печінки та здорових осіб, АМА не було знайдено в жодному разі. Автори припускають, що використання цього методу для скринінгу населення дозволить виявляти доклінічні стадії ПБЦ.

клінічна картина

Розвитку захворювання передує тривалий безсимптомний період або перебіг під маскою іншої хвороби. Цей факт є підставою виділення безсимптомної стадії ПБЦ. Як правило, у цей час фізикальні зміни відсутні, але в крові може бути виявлено невелике підвищення активності лужної фосфатази (ЛФ), гамма-глутаміл-транспептидази (ГГТП). За допомогою ІФО

виявляються сумарні АМА у діагностичному титрі 1: 40 та вище.

Захворювання починається непомітно. Пацієнти з ПБЦ на ранніх стадіях почуваються добре і довго зберігають працездатність. До найбільш ранніх і постійних симптомів відноситься свербіж шкіри - локальний або дифузний, помірний або різко виражений. Іноді він буває єдиним симптомом протягом кількох місяців чи навіть років. Сверблячка може стати болісною і викликати у хворих хронічне безсоння, яке призводить до стомлюваності, зниження працездатності та якості життя. У деяких хворих свербіж з'являється на пізніших етапах, але може і бути відсутнім протягом усього періоду захворювання.

Жовтяничність склер та шкірних покривів у невеликій кількості випадків передує шкірному свербінню, але зазвичай з'являється через кілька місяців або років, іноді ці симптоми виникають практично одночасно. На ранніх стадіях захворювання жовтяниця може мати хвилеподібний характер, а надалі часто відзначається її неухильне прогресування.

Нерідко хворі скаржаться на підвищену стомлюваність та ниючі болі у правому підребер'ї різної інтенсивності.

При огляді привертає увагу сухість і пігментація шкірних покривів, сліди расчесов, гіперкератоз шкіри (переважно нижніх кінцівок), наявність ксантелазм на повіках (дуже рідко - на долонях і ліктьових згинах). Поряд з цим більш ніж у половини хворих на момент першого звернення до лікаря виявляється гепатомегалія різного ступеня вираженості (значна гепатомегалія не характерна), у третини хворих - невелике збільшення селезінки. Набряки, асцит, прояви енцефалопатії виявляються, як правило, у термінальній стадії захворювання.

Частота виявлення клінічних симптомів (%) у хворих на ПБЦ (п = 150) при первинній госпіталізації в ЦНДІГ:

Слабкість, стомлюваність 68,8

Втрата у вазі 24,6

Свербіж шкіри різної інтенсивності 75,8

Зміни шкіри (пігментація, 67,2

сухість, ксантелазми, ксантоми, сліди розчісування)

Жовтяниця шкірних покривів 12,5

Гепатомегалія 87,7

Спленомегалія 46,7

Набряково-асцитичний синдром 11,7

Поєднання з аутоімунними 29,7

захворюваннями та синдромами

Безсимптомний перебіг 7,0

При лабораторному дослідженні у хворих на ПБЦ виявляються характерні відхилення біохімічного аналізу крові: значне підвищення активності ЛФ, ГГТП, помірне (у 3-5 разів) - аланіна-нотрансферази (АлАТ) та аспарагінаміно-трансферази (АсАТ), збільшення вмісту білірубіну (у різному ). При дослідженні гуморального імунітету в переважній більшості випадків виявляється значне підвищення рівня М (у середньому 6,2 ± 0,6 г/л). Діагностично значущим є виявлення АМАМ2. У хворих на ПБЦ часто виявляються антинуклеарні (АНА) та антиглад-очеретяні (АГМА) антитіла; нерідко визначаються антифосфоліпідні антитіла, а також антитіла до ретикуліну та ендомізію. У клінічному аналізі крові часто відзначається помірна анемія, збільшення ШОЕ.

Приблизно у третини хворих вже на момент першого звернення до лікаря виявляються інструментальні ознаки портальної гіпертензії: спленомегалія, зміна показників портального кровотоку, збільшення діаметра селезінкової та ворітної вен, варикозне розширення вен стравоходу.

ПБЦ часто поєднується з іншими аутоімунними захворюваннями та синдромами. за

За даними ЦНДІГ, найчастіше (31%) виявляються ураження легень у вигляді фіброзуючого альвеоліту. У п'ятій частині пацієнтів мають місце захворювання щитовидної залози: дифузний зоб та аутоімунний тиреоїдит. Досить часто ПБЦ супроводжує ревматоїдний артрит – у 12,5%. У 1-3% виявляються синдром Шегрена (сухий синдром: кератокон'юнк-тивіт, ксерофтальмія, ксеростомія), синдром Рейно та системна склеродермія.

Тривалий холестаз призводить до погіршення всмоктування жиророзчинних вітамінів, внаслідок чого розвиваються певні ускладнення. Найчастіше зустрічається остеопороз (за даними ЦНДІГ – близько 15%), пов'язаний із порушенням метаболізму вітаміну Б, що бере участь в обміні кальцію. У 10% випадків дефіцит жиророзчинних вітамінів проявляється трофічними порушеннями шкіри, слизових оболонок, порушеннями зору, полінейропатією. Стеаторея, що вважається характерною за наявності тривалого холестазу, відзначено у наших спостереженнях у поодиноких випадках.

Гістологічна картина

Пункційна біопсія печінки має велике значення у діагностиці ПБЦ, особливо на безсимптомній та ранніх стадіях захворювання. На стадії цирозу печінки морфологічні зміни стають менш специфічними.

Розподіл ПБЦ на клінічні та морфологічні стадії умовно. У біопсійному матеріалі спостерігаються ознаки щонайменше двох стадій захворювання з величезним переважанням однієї з них.

При 1-2 стадії ПБЦ в біоптатах виявляють різний ступінь пошкодження жовчних канальців. Найбільш ранніми змінами слід вважати дистрофію, деструкцію та десквамацію епітелію жовчних проток (картина негнійного)

деструктивного холангіту). Характерне утворення гранульом. Прогресування ПБЦ обумовлено переважно ступенем руйнування внутрішньопечінкових жовчних проток.

При 2-3-й стадіях у біоптаті виявляють проліферацію канальців, перідуктулярний фіброз, склероз з утворенням сліпих септ.

Для 4-ї стадії ПБЦ характерна картина вираженого мікронодулярного цирозу поряд з ознаками, типовими для ранніх стадій.

При ПБЦ, як і інших захворюваннях, що протікають з холестазом, у печінці відкладається мідь, але з токсичної формі. Багато робіт останніми роками присвячено еозинофільній інфільтрації портальних трактів при ПБЦ. Методом електронної мікроскопії виявлено наявність у гепатобіоптатах хворих на ПБЦ апоптозних тілець, що підтверджує участь процесів апоптозу у пошкодженні клітин біліарного епітелію та гепатоцитів при ПБЦ.

Диференціальний діагноз

ПБЦ слід диференціювати з аутоімунним гепатитом (АІГ), первинним склерозуючим холангітом (ПСХ), вірусними гепатитами, що протікають з хо-лестазом (вірусний гепатит С, цитомегаловірусний гепатит та ін), алкогольним дроско і патогенезом.

При АІГ відзначаються високі (у 8-10 разів і вище норми) рівні АсАТ і АлАТ, значно підвищується рівень О, виявляються АНА, АГМА. Підвищення рівня маркерів холестазу не є характерним.

Діагноз ПСХ встановлюється на підставі характерної картини ретроградної холангіопанкреатографії або магнітно-резонансної холангіографії за відсутності АМА.

Для виключення вірусної поразки

печінки всім хворим слід визначати маркери вірусних гепатитів.

Холестаз, обумовлений прийомом лікарських засобів чи алкоголю, встановлюється виходячи з даних анамнезу.

Поєднання різноманітних позапечінкових клінічних проявів (ураження легень, лімфатичних вузлів, кісткової та нервової систем, міокарда, очей) зі змінами лабораторних показників (рівень кальцію в крові, активність конвертуючого ферменту та ін) вимагає виключення саркоїдозу.

Критерії для встановлення діагнозу ПБЦ:

Жіноча стать (90% хворих);

Скарги на слабкість, свербіж шкіри, жовтяницю;

Наявність помірної гепатомегалії неясного генезу;

Зміни шкірних покривів (гіперпігментація, ксантелазма, сліди розчісування);

Підвищення ГГТП, ЛФ, ^М у сироватці крові;

Виявлення АМА у сироватці крові;

Гістологічні ознаки ПБЦ у біо-птаті з визначенням АМА імуногістохімічним методом у тканині печінки;

Наявність позапечінкових системних проявів.

Течія та прогноз

Варіанти дебюту захворювання

Аналіз даних анамнезу та клінічних симптомів хворих на ПБЦ, що спостерігалися нами у ЦНДІГ, дозволив виділити кілька варіантів початку захворювання.

Найчастіше ПБЦ дебютує шкірним свербінням (76%), значно рідше – жовтяницею (12,5%).

Значно рідше першими проявами ПБЦ є ускладнення цирозу печінки (набряково-асцитичний синдром - 11,7%, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу - 1,5%) та позапечінкові системні прояви (ревматоїдний арт-

рит, аутоімунний тиреоїдит, синдром Рейно та ін) - 1,5%.

У 7% захворювання виявлено на клінічно безсимптомній стадії.

Варіанти перебігу ПБЦ

Класична клінічна картина ПБЦ включає свербіж шкіри різної інтенсивності, виявлення АМА в сироватці крові, незначне або помірне підвищення активності амінотранс-фераз (в 2-3 рази вище норми).

В останні роки значно зріс інтерес до хворих на ПБЦ, які не мають у сироватці крові АМА, - так званим АМА-негативним пацієнтам, які становлять 5-15% від усіх хворих. Деякі зарубіжні вчені виділяють групу АМА-негативних хворих на окрему нозологічну одиницю - аутоімунний холангіт (АІХ). Для цієї патології характерні всі клінічні та гістологічні ознаки ПБЦ, проте АМА у сироватці крові не виявляються. Деякі автори вказують на наявність у таких хворих у сироватці крові високих титрів АНА та АГМА (1: 160 і більше). Існує думка, згідно з якою АІХ є ранньою стадією ПБЦ. При порівняльному вивченні груп хворих на ПБЦ, серонегативних та серопозитивних за АМА, виявлено, що частота народження генів DR.p1*08 та DQP*04 класу II HLA була значно вищою у АМА-позитивних хворих на ПБЦ порівняно з контролем (14,9 та 6 ,5%), а групі АМА-негативних пацієнтів ці гени не виявлялися. Можливо, аутоімунна відповідь у вигляді утворення АМА у певній групі хворих зумовлена ​​генетично.

У частини хворих можуть спостерігатися клінічні прояви та/або гістологічні ознаки, характерні як ПБЦ, так АІГ. Для опису цих випадків найчастіше використовують термін “перехресний синдром” (overlap-syndrome). Частота цього синдрому становить 6-15%.

Таким чином, можна виділити такі варіанти перебігу ПБЦ:

1) класичний АМАМ2-позитивний;

2) АМАМ2-негативний;

3) перехресний синдром ПБЦ та АІГ (overlap-syndrome).

У хворих з безсимптомним перебігом захворювання прогноз не відрізняється від такого у популяції. Тривалість життя цих хворих становить 15-20 років та більше.

З появою клінічних симптомів прогноз погіршується, середня тривалість життя становить близько 12 років.

Запропоновано різні прогностичні моделі для хворих на ПБЦ. Найбільшою популярністю користується модель, розроблена в клініці Mayo, що враховує вік хворого, сироватковий рівень білірубіну та альбуміну, про-тромбіновий час, наявність або відсутність асциту. В останні роки виживання хворих на ПБЦ виявилося вищим, ніж передбачувана за моделлю Mayo, що пов'язується з частою діагностикою захворювання на ранніх стадіях.

У клінічній практиці з метою оцінки прогнозу лікаря достатньо визначати концентрацію білірубіну в сироватці крові кожні півроку. Її наростання свідчить про прогрес захворювання.

Течія ПБЦ безперервно прогресуюча, відбувається поступове наростання жовтяниці та формування цирозу печінки з подальшою декомпенсацією у вигляді варикозного розширення вен стравоходу, розширення ворітної та селезінкової вен, появи набряково-асцитичного синдрому, порушення білково-синтетичної функції печінки. Активність ферментів холестазу і цитолізу може знизитися на пізніх стадіях ПБЦ внаслідок зниження функціонуючої маси печі --------------------

ні. У термінальній стадії можливе також зменшення свербежу. Хворі гинуть від кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу або при явищах печінковоклітинної недостатності, що наростає.

Хворі на ПБЦ мають підвищений ризик розвитку холангіокарциноми та гепатоцел-люлярної карциноми і тому повинні перебувати під постійним наглядом. У 114 з 1692 пацієнтів з ПБЦ, які спостерігалися в клініці Мауо у 1976-1985 роках, було виявлено первинний рак печінки. Ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми на пізніх стадіях ПБЦ можна порівняти з аналогічним ризиком при цирозі печінки, асоційованому з вірусом гепатиту С.

Патогенетична терапія

Метою проведеної патогенетичної терапії при ПБЦ є уповільнення прогресування захворювання, покращення якості життя та збільшення її тривалості.

В даний час найбільш ефективним визнано застосування урсодезоксихо-лівої кислоти (УДХК). Основні ефекти УДХК при лікуванні холестатичних захворювань печінки обумовлені холеретичним, антиапоптотичним та імуномодулюючим механізмами. Застосування препарату в добовій дозі 13-15 мг/кг протягом 3 місяців і більше призводить на ранніх стадіях ПБЦ до поліпшення самопочуття та позитивної динаміки лабораторних тестів.

Підсумовуючи результати лікування ПБЦ, ЬеіБсІпег та. (2001) наводить дані про те, що монотерапія УДХК сприяє нормалізації біохімічних показників у 33% хворих через 3-5 років від початку лікування. При неповній біохімічній відповіді прогресування захворювання відзначається у 28% випадків, а при повній біохімічній відповіді – лише у 5%. У хворих з неповною біохімічною відповіддю пропо-

ється застосовувати УДХК у комбінації з ім-муносупресантами.

Наводяться дані про 2-річне лікування хворих на ПБЦ поєднанням УДХК з сулінда-ком (нестероїдним протизапальним препаратом) у дозі 100-300 мг/добу. У хворих, які отримували суліндак, достовірно знизилися активність ЛФ, ГГТП, а також вміст ^М та порівняно з групою монотерапії УДХК та неповною біохімічною відповіддю.

Як патогенетичний засіб у лікуванні хворих на ПБЦ застосовується також адеметіонін, що збільшує плинність клітинних мембран, що підвищує їх стійкість до цитотоксичних впливів жовчних кислот, вільних радикалів та інших токсичних агентів.

У хворих з перехресним синдромом ПБЦ та АІГ застосовують у поєднанні з УДХК глюкокортикостероїди (ГКС) – преднізолон 20-30 мг на добу з подальшим зниженням до підтримуючої дози 5-10 мг на добу. ГКС обумовлюють регресію клінічної симптоматики, покращення гістологічних та біохімічних параметрів, підвищення якості та збільшення тривалості життя. Проводиться вивчення одночасного прийому кортикостероїдів та бісфосфонатів (алендронат, етидронат) з метою зниження ризику тяжкого остеопорозу.

Інші імуносупресивні препарати.

Численні контрольовані дослідження показали відсутність суттєвого позитивного впливу на тривалість життя хворих на азатіоприн, метотрексат, циклоспорин, Д-пеніцилл-амін, колхіцин. У той же час, побічні дії деяких з них настільки серйозні, що в даний час ці препарати не рекомендуються для лікування хворих на ПБЦ.

Є повідомлення про застосування нового препарату імуносупресивної дії, що селективно та оборотно інгібує функції Т-лімфоцитів. Прийом у ті-

чення 12 міс мікофенолату мофетилу (2 г на добу) у поєднанні з УДХК (1 г на добу) сприяв значному зниженню активності ЛФ та запальних змін у тканині печінки. Автори пропонують використовувати цю комбінацію препаратів для тривалого лікування хворих на ПБЦ, у тому числі на безсимптомній стадії.

В якості альтернативи преднізолону, що підсилює прояви остеопорозу, наводяться дані про лікування будесонідом - ГКС нової генерації, системна циркуляція якого становить 20% (у преднізолону - 80%, метилпреднізолону - 87%, гідрокортизону - 58%). У добовій дозі 3-9 мг/добу будесонід зменшує кількість СБ3+, СБ4+, СБ8+ та інших популяцій лімфоцитів на 60%, що відповідає ефективності 16-32 мг/добу преднізолону. Дворічне лікування УДХК у поєднанні з будесонідом (9 мг на добу) показало достовірне зменшення основних показників цитолізу та холестазу, а також покращення гістологічної картини порівняно з монотерапією УДХК (при мінімальному ризику зниження мінеральної щільності кісткової тканини).

В останні роки велика роль приділяється еозинофільній інфільтрації портальних трактів у хворих на ПБЦ. У зв'язку з цим актуальним є повідомлення про лікування невеликої групи хворих на ПБЦ пранлукас-том - антилейкотрієновим препаратом, що застосовується при бронхіальній астмі та атопічному дерматиті. Позитивні результати отримані у всіх 12 пацієнтів: через 1, 2 та 6 місяців лікування знизилися активність ЛФ, ГГТП та вміст ^М та ^О.

Для оцінки дії всіх вищезгаданих препаратів необхідне проведення подальших досліджень.

Симптоматичне лікування

Симптоматичне лікування при ПБЦ спрямоване на зменшення свербежу,

зміцнення кісткової тканини, усунення наслідків дефіциту жовчі у кишечнику.

Для зменшення свербежу застосовують препарати, що зменшують надходження жовчних кислот в ентерогепатичну циркуляцію: іонообмінні смоли (вазо-зан, квестран, холестирамін), інші адсорбенти (ентеросгель, поліфепан). Використання фенобарбіталу (індуктора мікросомального окиснення) обмежене седативним ефектом. Блоки рецепторів гістаміну (тавегіл, діазолін, піпольфен) мають короткочасний ефект. Розширюється використання екстракорпоральних методів, особливо у випадках поєднання інтенсивного свербежу шкіри з гіперхолестеринемією. Ці методи дають швидкий, але нестійкий ефект, їхнє застосування обмежене високою вартістю.

За наявності остеопорозу застосовують препарати вітаміну Б3 у поєднанні з кальцієм (альфакальцидол) та інші лікарські засоби.

З метою заповнення дефіциту жиророзчинних вітамінів хворим призначаються їхні синтетичні аналоги. Дози, спосіб введення та тривалість лікування визначаються індивідуально залежно від ступеня гіповітамінозу.

Трансплантація печінки

Метод вибору на термінальній стадії ПБЦ – трансплантація печінки. Показання для трансплантації печінки при ПБЦ (ЬеіБсІпег І., 2001):

Зниження протромбінового індексу нижче 30%;

Наростаюча печінкова енцефалопатія;

Асцит, резистентний до лікування;

Зменшення обсягу печінки менше 800 см3 (за даними УЗД);

Неефективність лікування свербежу.

Тяжкий остеопороз, різке зниження якості життя також можуть бути основою для здійснення трансплантації печінки.

Найближчі та віддалені результати трансплантації печінки у хворих на ПБЦ оцінюються як добрі. Швидко зменшуються свербіж шкіри, жовтяниця, асцит і прояви печінкової енцефалопатії. У зв'язку з проведенням післяопераційного періоду імуносупресивної терапії вираженість остеопорозу спочатку наростає, але потім стабілізується. Виживання хворих протягом 5 років після трансплантації, за даними великих європейських центрів, сягає 85-90%. Більшість хворих (до 80%) після успішної трансплантації печінки повністю відновлює працездатність. У післяопераційному періоді у 10-15% хворих відмічено появу гістологічних ознак ПБЦ без клінічних симптомів. Необхідність повторної трансплантації виникає приблизно у 10% пацієнтів.

Голованова О.В. Діагностичне та прогностичне значення антимітохондріальних антитіл та цитокінів при первинному біліарному цирозі: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2003. 168 с.

Івашкін В.Т, Буеверів А.О. Аутоімунні захворювання печінки на практиці клініциста. М., 2001. 102 с.

Лейшнер У. Практичний посібник із захворювань жовчних шляхів: Пер. з ним. М., 2001. 256 с.

Подимова С.Д. Сучасні уявлення про патогенез і терапію внутрішньопечінкового холестазу // Рус. мед. журн. 2001. Т3. № 2. С. 66-69.

Шерлок Ш., Дулі Дж. Захворювання печінки та жовчних шляхів: Пер. з англ. М., 1999. 859 з.

Яковенко Е.П., Григор'єв П.Я., Агафонова Н.А. та ін. Внутрішньопечінковий холестаз - від патогенезу до лікування // Практикуючий лікар. 1998. № 13. C. 20-23.

Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. та ін. Прімарі biliary cirrhosis autoimmune hepatitis overlap syndrome: клінічні особливості і реагування на терапію // Hepatol. 1998. V. 28. № 2. P. 296-301.

Faust T.W. Реcurrent primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, і autoimmune hepatitis after transplantation // Liver Transpl. 2001. № 11. Suppl. 1. P 99-108.

Kim W.R., Lindor K.D., Locke G.R. та ін. Епідеміологія і природна історія primario biliary cirrhosis in US community // Gastroenterol. 2000. V. 119. № 6. P 1631-1636.

Liermann G.R.F., Evangelista G.C., McMaster P et al. Transplantation for primary biliary cirrhosis: retrospective analysis 400 пацієнтів в одному центрі // Hepatol. 2001. V. 33. № 1. P 22-27.

Miyaguchi S., Oda M., Saito H. та ін. Новий терапевтичний спосіб до першої biliary cirrhosis patients: anti-eosinophil strategy // Hepato-Gastroenterol. 1998. V. 45. № 23. P 1457-1461.

Nijhawan PK., Therneau TM, Dickson E.R. та ін. Incidence of cancer in primary biliary cirrhosis: The Mayo experience // Hepatol. 1999. № 29. P. 1396-1398.

Tanaka A., Borchers A.T., Ishibashi H. та ін. Genetic and familial considerations of primary biliary cirrhosis // Amer. J. Gastroenterol. 2001. V. 96. №1. P 8-15.

Словосполучення «Цироз печінки четвертого ступеня» стандартно викликає шок, помилкові асоціації з алкоголізмом, думками про швидку смерть та майже істерику. «Поставили діагноз – цироз печінки. Скільки жити залишилося і що робити? Насправді існує багато різновидів цирозів печінки зі складною класифікацією та викликаних величезною кількістю причин. Але що таке «Цироз 4»? Четвертий ступінь точно вказує на ПБЦ – Первинний більярний цироз – найпідступніший із усіх цирозів печінки.

• Первинний більярний цироз печінки
• 4 Ступені ПБЦ
  • Перший ступінь - доклінічний
  • Другий ступінь – клінічний
  • Третій ступінь - субкомпенсований
  • Четвертий ступінь - термінальний
• Тривалість життя

Первинний більярний цироз печінки

ПБЦ - це аутоімунне захворювання. По нез'ясованій причині в імунній системі людини відбувається збій і:

• виникають антимітохондріальні антитіла, які атакують клітини стінок жовчних проток усередині печінки;
• внаслідок чого, здорові клітини цих портальних трактів запалюються та погіршується виділення та відтік жовчної рідини;
• в результаті печінка уражається власними токсинами та знижує всі свої функції;
• виникають незворотні зміни – клітини печінки замінюються фіброзними рубцями, великими та дрібними вузликами.

Поки що медична наука не довела, але висловлюється теорія, що аутоімунний процес запускається гормональним збоєм, тому ПБЦ це, як правило, «хвороба жінок середнього віку 40-50». Рідко, але трапляються випадки захворювання у чоловіків та молодих жінок.

В даний час встановлено, що первинний більярний цироз може передаватися у спадок 1-го порядку, а також бути наслідком запущених ревматоїдних артритів. Велика ймовірність розвитку цього виду цирозу у хворих на вроджену непереносимість глютену (зернового білка).

4 Ступені ПБЦ

Перший ступінь - доклінічний

Відсутні специфічні ознаки хвороби. Характерні легкі скарги на млявість та дискомфорт у правому боці. Але, звертає на себе увагу, початківець заважати свербіж шкіри, який виникає після теплих водних процедур або ночами. Фактично хворобу на цьому етапі можна розпізнати лише за аналізом крові – знижується білірубін та індекс протромбінів. Жити на цій стадії захворювання легко та приємно. А ось наскільки цей період затягнеться.

Другий ступінь – клінічний

Виявляється клініка: печінка в обсязі починає збільшується, різко загострюються болі в підребер'ї, до частих метеоризму додаються проноси і напади нудоти. Яскраво виявляються апатичні настрої та пропадає апетит. Можлива рання діагностика по кровоточивості ясен і/або носовим кровотечам, що раптово з'явилися. Спостерігаються легкі симптоми печінкової енцефалопатії (погіршення функцій мозку).

На цьому етапі цироз можна «законсервувати» та скористатися дивовижним подарунком від природи – здорові клітини печінки збільшаться у розмірах та виконуватимуть повноцінно весь функціональний обсяг робіт, який притаманний здоровій печінці.

Третій ступінь - субкомпенсований

Зупиняється зростання обсягу самого органу, активно починається процес переродження печінкової тканини. Різко знижується вага та обсяги тіла хворого. До болю, метеоризму та діареї додається асцит - вільна рідина в черевній порожнині. Верхній артеріальний тиск падає нижче за 100. Нерідко після легкого натискання на шкіру залишаються синці. У чоловіків можуть почати рости грудні залози. При хороших прогнозах можуть бути показані хірургічні операції зі створення нових шляхів кровотоку та видалення черевної рідини. Тож проживати третю стадію доведеться не лише вдома, а й у клініці.

Четвертий ступінь - термінальний

А от проживати 4 стадію будь-якого з цирозів дуже складно не лише хворому, а й його родичам. Остання стадія цирозу печінки відрізняється такими показниками – печінка різко зменшується у розмірах. До всіх перелічених проявів додається яскраво виражений асцит. Хворі страждають від яскраво виражених симптомів печінкової енцелопатії: свідомість сплутана, утруднене логічне мислення; з'являється тремтіння рук, що плескає, часниковий запах з ротової порожнини, відбувається зміна свідомості особистості.

Кровотечі з носа, ясен або при травматичних порізах стають тривалими та рясним. Існує постійний ризик внутрішніх венозних кровотеч та тромбозів ворітних вен. Особливу небезпеку несуть виразки, що постійно відкриваються в шлунку і дванадцятипалій кишці.

Цироз може переродитися на рак печінки. Хворий може впадати в так звані печінкові коми. Його переслідують перитоніти та пневмонії.

На останній стадії перебігу хвороби хворий потребує частих госпіталізацій, постійного догляду та переводиться на інвалідність першої групи.

Тривалість життя

Хвороба ПБЦ характерна повільною прогресією і нині легко діагностується за умови проходження регулярних диспансеризацій. На ранніх стадіях (1-2) захворювання практично зупиняється у своєму розвитку і досягається стійка компенсація. Але і хворим з 3 стадією не варто опускати руки, а суворо дотримуватись графіка планових госпіталізацій, схеми лікування та загальні рекомендації:

Якщо до лікування цирозу печінки належить абияк, тривалість життя та розвиток захворювання від 2 до 4 стадії займе близько 6 років.

При відповідальному підході до лікування, кардинальної зміни способу життя цей період можна розтягнути до 30 років, але у разі повного ігнорування - хворий може померти протягом 1 року, оскільки без специфічного лікування цироз печінки розвивається лавиноподібно.

Лікування від цирозу печінки 4 ступеня, на жаль, неможливе і може бути досягнуто тільки шляхом трансплантації донорського органу. Час, на такий порятунок життя, обмежується місяцями і мешкати його хворому доведеться в реанімаційній палаті.

Для більш точного визначення термінів життя лікарі використовують Таблицю Системи класифікації Чайльда Туркотта П'ю та оцінну Таблицю критеріїв SAPS.

Убезпечте себе від неприємних випадків зі смертельним наслідком - щорічно проходьте повну медичну диспансеризацію. Якщо у вас вчасно діагностували цироз печінки, скільки залишилося жити - вирішувати тільки вам.

Види та стадії цирозу печінки

Швидкість, з якою прогресує цироз печінки, залежить від його причини та адекватності лікування, тому остання стадія захворювання може не наступити. Якщо усунути вплив етіологічного фактора, лікувальними заходами відновити функціонування гепатоцитів, що залишилися, то можна домогтися зменшення симптомів і поліпшення прогнозу.

І навпаки, компенсований процес може досить швидко перейти в термінальну стадію цирозу печінки за відсутності лікування або приєднання нового етіологічного фактора. Наприклад, зловживання алкоголем і натомість вірусного гепатиту.

Цироз печінки – морфологічно незворотний процес, розвиток якого можна призупинити, якщо отримувати адекватне лікування та відмовитися від шкідливих звичок.

В даний час ведеться розробка методів лікувального впливу, здатного звернути назад розвиток фіброзу. Результати цих досліджень обнадійливі.

Різновиди цирозу печінки

Морфологічна основа будь-якого цирозу – ушкодження та загибель гепатоцитів, ураження капілярів, руйнування жовчних канальців, розростання сполучної тканини. Симптоми захворювання можуть відрізнятися у залежність від стадії цирозу, а й його виду. В даний час розрізняють такі види цирозу печінки:

1. вірусної етіології – розвивається внаслідок хронічних вірусних гепатитів;
2. алкогольний цироз печінки – йому передує алкогольний стеатогепатоз (жирове переродження печінки);
3. первинний біліарний цироз - у його основі лежить асептичне запалення жовчних канальців, у результаті вони закриваються, відбувається порушення виділення жовчі. Причина розвитку процесу невідома, але деякі ознаки дозволяють поставити його в один ряд із системними захворюваннями сполучної тканини. Цій формі захворювання більше схильні жінки середніх років, один з перших симптомів - болісний свербіж шкіри;
4. вторинний біліарний цироз - розвивається внаслідок перекриття великих жовчних проток (камінням, пухлиною, стриктурою). З моменту виникнення може виявлятися жовтяниця;
5. кардіальний цироз печінки – прогресує на тлі застійної серцевої недостатності. Супроводжується іншими симптомами ураження серця;
6. аутоімунний – печінка уражається в результаті атаки на гепатоцити власної імунної системи. Йому передує аутоімунний гепатит. Особливістю цього виду є наявність позапечінкових уражень за відсутності маркерів вірусної інфекції, а також гарна відповідь на терапію глюкокортикоїдами;
7. токсичний – від впливу ліків, промислових отрут та інших речовин, що ведуть до загибелі гепатоцитів;
8. що розвивається на тлі вроджених обмінно-дистрофічних хвороб (гемохроматоз, дефіцит альфа-1-антитрипсину та ін);
9. на фоні тромбозу в системі печінкових вен (хвороба Бадда - Кіарі), що веде до порушення відтоку крові та розвитку застійних процесів;
10. обмінно-аліментарний (при ожирінні, цукровому діабеті). Йому передує неалкогольний стеатогепатоз;
11. криптогенний – з невстановленою причиною.

Деякі форми цирозу можуть розвиватися без попереднього гепатиту. Процес починається одразу з фіброзу. Наприклад, алкогольний, обмінно-аліментарний чи цироз на тлі вроджених захворювань.

Клініко-лабораторні стадії цирозу

Коли йдеться про стадії цирозу печінки, найчастіше мають на увазі класифікація по Чайлду – Пью. У ній враховується виразність наступних симптомів: асцит (скупчення рідини в черевній порожнині), енцефалопатія (порушення діяльності мозку за рахунок інтоксикації), гіпербілірубінемія (підвищення рівня білірубіну в крові через перешкоду відтоку жовчі), гіпоальбумінемію (зниження синтезу) згортання крові.

Ці симптоми оцінюють за трибальною шкалою залежно від рівня лабораторних показників (білірубін, альбумін, ПТІ) або від рівня клінічної вираженості (асцит, енцефалопатія). Сума їхня складається. Кількість балів відповідає певному класу:

• клас A – 5–6 балів;
• клас B – 7–9 балів;
• клас C – 10–15 балів.

Строго кажучи, ця класифікація відображає рівень печінкової недостатності, що розвивається внаслідок втрати функціонуючих гепатоцитів. Але вона досить чітко корелює із клінічними стадіями:

• клас A – компенсований – відповідає початковій стадії цирозу печінки;
• клас B – субкомпенсований – проміжна стадія;
• клас C – декомпенсований – остання стадія цирозу.

Також існує статистично підтверджена залежність прогнозу від класу з Чайлда – П'ю. При оздоровленні способу життя та правильному лікуванні можна досягти поліпшення показників та переходу цирозу до попереднього класу. Це не говорить про зворотний розвиток процесу, але свідчить про часткове відновлення функції печінки та поліпшення прогнозу.

Мікроскопічна картина змін у печінці

Найбільш достовірно оцінити ступінь фіброзу і кількість функціонуючих гепатоцитів і, отже, функціональний резерв, що залишився, і стадію цирозу печінки, можна при біопсії. Стадії фіброзу:

• Ф0 – фіброзу немає – це норма;
• Ф1-Ф3 - фіброз різного ступеня вираженості;
• Ф4 - стадія власне цирозу з перебудовою структури, що клінічно проявляється вираженою печінковою недостатністю.

Якщо при цирозі відбувається підвищення активності інфекційно-запального процесу, клінічно це супроводжується симптомами загострення захворювання, а морфологічно можуть з'явитися ознаки активності як при гепатиті. Ступінь вираженості фіброзу та ступінь активності запалення не завжди корелюють між собою. Але кожне загострення веде до посилення фіброзних змін.

Кожне загострення запального процесу у печінці веде до прогресування цирозу. Тому важливо дотримуватися всіх рекомендацій щодо лікування.

Також існує підрозділ цирозів печінки за морфологічною структурою тканини печінки на великовузловій, дрібновузловій та змішаній.

Клінічні прояви початкової та проміжної стадій цирозу

Початкова стадія, або компенсований цироз печінки, зазвичай не турбує хворого. Може відзначатися вага у правому підребер'ї, скарги астенічного характеру. При огляді іноді виявляються «малі печінкові ознаки»: судинні зірочки на шкірі та пальмарна еритема – почервоніння долонь у сфері височин.

При лабораторних дослідженнях визначаються початкові прояви недостатності функції печінки – зниження синтезу білка, компонентів системи згортання крові. Зрідка підвищений рівень білірубіну в крові, а також рівень ЛФ, ГГТ та інших маркерів холестазу. При руйнуванні гепатоцитів, що триває, підвищується рівень АлАт, АсАт.

Інструментально визначається варикозне розширення вен стравоходу – початковий прояв портальної гіпертензії. Воно часто є діагностичним критерієм переходу хронічного гепатиту в цироз.

Виявлення варикозного розширення вен стравоходу дозволяє діагностувати портальну гіпертензію навіть за відсутності інших проявів цирозу.

Компенсований цироз є найбільш сприятливим. Якщо він діагностований на цій стадії, хворий має шанс прожити досить довго при правильному лікуванні.

Субкомпенсований цироз проявляється тими ж клінічними, лабораторними та інструментальними ознаками, лише більшою мірою вираженості. Приєднуються ознаки печінкової енцефалопатії – порушення сну, концентрації уваги. Прогресування портальної гіпертензії супроводжується здуттям живота, рідким випорожненням, метеоризмом.

Ця стадія – проміжна. Якщо дія етіологічного фактора не усунуто, і терапія не призначена, вона досить швидко переходить в останню стадію цирозу печінки.

Прояв захворювання на останній стадії

Цироз печінки у стадії декомпенсації проявляється яскраво вираженими симптомами. Діагностика не становить труднощів, але прогноз виживання хворого вкрай несприятливий. Симптоми цієї стадії:

• асцит. Його розвиток може початися на попередній стадії, але на цій він стає очевидним навіть за побіжного огляду. Супроводжується збільшенням селезінки, розширенням підшкірних вен живота, прямої кишки, шлунка та стравоходу;
• прогресування енцефалопатії проявляється посиленням сонливості, сплутаності свідомості, наголошуються поведінкові порушення;
• жовтяниця. Продукти обміну жовчних кислот накопичуються в крові та забарвлюють шкіру у жовтий колір. Жовтяниця супроводжується сильним свербінням;
• печінкова недостатність. Клітини печінки не справляються із синтезом необхідних речовин. Розвивається анемія, спостерігається зниження рівня білка, тромбоцитів, факторів зсідання крові. За рахунок дефіциту білка у крові з'являються набряки. Виникає кровоточивість із ясен, у місцях ін'єкцій.

Подальше прогресування захворювання веде до розвитку термінальної стадії цирозу печінки. На цій стадії захворювання часто ускладнюється такими станами:

• печінкова кома. Порушення свідомості прогресує, наростає сонливість. Хворий занурюється спочатку в сопорозний стан, при якому зберігаються ще рефлекси на зовнішні подразники, а потім в кому;
• кровотечі із варикозно розширених вен стравоходу, шлунка, прямої кишки. Через порушення функції зсідання крові вони складно піддаються зупинці;
• септичні ускладнення (перитоніт, плеврит та ін.). Через ураження кишечника та зниження імунітету мікроорганізми через стінку кишки проникають у черевну порожнину та загальний кровотік.

Загибель хворого настає найчастіше від ускладнень термінальної стадії цирозу або від первинного раку печінки, що розвинувся. Виявлення захворювання та початок лікування на ранніх стадіях відіграє вирішальну роль у збільшенні тривалості життя хворих.

Які симптоми цирозу печінки у жінок

Первинний більярний цироз печінки – симптоми у жінок не відрізняються певною специфікою. Хронічний перебіг патології супроводжується поступовим заміщенням здорових клітин сполучною та рубцевою тканиною. Формується хвороба і натомість ураження жовчних проток, фіксується у працездатного населення віком 25-55 років. Більшість жінок не здогадуються про наявність патології, а перші симптоми проявляються під час вагітності.

Короткий опис патології

Первинний цироз печінки у жінок розвивається на тлі прогресуючих аутоімунних процесів в організмі. На ранніх стадіях розвитку виражена клінічна картина відсутня. Наявність патології підтверджують зміни у складі крові. У міру поширення захворювання охоплює здорові клітини органу, провокуючи їхнє заміщення на сполучну та рубцеву тканину, що видно на фото. Цей процес супроводжується втратою функціонального призначення печінки.

Патологія й у жінок вікової категорії 40-60 років. Однак сучасною медициною найчастіше фіксуються випадки раннього розвитку. Нерідко перші ознаки цирозу печінки у жінок спостерігаються під час вагітності. Зумовлено це навантаженням, що покладається на організм, і повною його перебудовою.

Стадії захворювання

Визначити стадію захворювання допоможе гістологічне дослідження тканини органу. З цією метою проводиться пункція, під час якої здійснюється забір незначної ділянки печінки. Відповідно до проведених досліджень, виділяють такі стадії патології:

• 1 етап (портальна стадія). При вивченні структури печінки фіксуються некротичні ділянки, запалені осередки та інфільтрати. Застійні процеси відсутні, паренхіма не залучена до патологічного процесу;
• 2 етап (перипортальна стадія). Запальний процес поширений углиб органу, уражені жовчні протоки. В органі спостерігаються застійні процеси, з'являються ознаки прогресу, включаючи набухання цитоплазми;
• 3 етап (септальна стадія). Для цього етапу характерний розвиток фіброзних змін. При ретельному огляді печінки фіксуються сполучнотканинні тяжі, рівень міді завищений;
• 4 етап (цироз). Орган повністю заміщений сполучною та рубцевою тканиною, функціональне призначення зведено до нуля. За відсутності підтримуючої терапії людина вмирає.

Визначити зачатки цирозу у жінок допоможуть комплексні діагностичні заходи. Своєчасне обстеження та постановка діагнозу дозволяють призначити оптимальну схему терапії. Правильне та грамотне лікування підвищує шанси на сприятливий результат.

Вагітність при тяжкому діагнозі

Зачати дитину за наявності патологічного процесу цілком реально. Однак перед майбутньою вагітністю доцільно проконсультуватися з лікарем і відвідати акушера-гінеколога. На здатність завагітніти патологія не впливає. Проблеми виникають у період активного розвитку плода.

Перед зачаттям фахівці рекомендують пройти повний комплекс досліджень, спрямованих на визначення стану організму матері. Даний захід дозволить передбачити можливі ускладнення у перебігу вагітності та розпочати реалізацію алгоритму заходів щодо їх припинення.

Якщо захворювання виявлено у вагітних випадково, цю інформацію необхідно надати акушеру-гінекологу. Фахівець повинен вести повний контроль за станом жінки, підбирати оптимальні лікарські препарати та коригувати схему лікування. Всі дії спрямовані на те, щоб жінка змогла народити здорову дитину без ускладнень. З цією метою необхідно:

• своєчасно здавати аналіз крові;
• відмовитися від прийому медикаментів, які негативно впливають на печінку;
• дотримуватись дієтичного харчування, для зниження навантаження з органів травної системи;
• зміцнювати організм вітамінними та мінеральними комплексами.

Розвиток вагітності при цирозі печінки можливе, головне – не займатися самолікуванням. Консультація з лікарем допоможе підібрати оптимальну схему впливу та підвищити ймовірність сприятливого результату. Найбільш позитивний прогноз спостерігається на ранніх стадіях розвитку захворювання. Ризик ускладнень виникає при вагітності двійнятами.

Увага: перебіг вагітності за наявності відхилень у печінці – суто індивідуальний процес. На його сприятливість впливає багато чинників. Щоб уникнути тяжких ускладнень, фахівці рекомендують своєчасно сповістити лікаря про наявність проблеми. Особливо якщо жінка бажає народжувати самостійно (без планового кесаревого розтину) або в її утробі знаходяться двійнята.

Провокуючі фактори: люди, що входять до групи ризику

Причин виникнення захворювання як у жінок, так і у чоловіків до кінця не виявлено. Фахівці виносять деякі припущення, проте практичного підтвердження вони не отримали. До можливих факторів, що провокують, відносять:

• генетичну схильність;
• захворювання жовчного міхура;
• аутоімунні процеси.

Причини цирозу печінки часто зумовлені генетичною схильністю. Згідно з проведеними дослідженнями, ризик розвитку захворювання зберігається у людей, у сім'ї яких спостерігалися випадки патологічних порушень з боку жовчного міхура та його проток.

Багаторазові спостереження дозволили виявити осіб, які входять до групи ризику. До них відносять: жінок у віці старше 35 років, однояйцевих близнюків, людей, які страждають на аутоімунні захворювання. Якщо людина «підходить» за одним із заявлених критеріїв, фахівці рекомендують частіше відвідувати медичні заклади та проходити комплексне обстеження.

Клінічна картина захворювання

Від чого буває цироз до кінця не виявлено. Проте існують певні ознаки, які свідчать про наявність проблеми. Як проявляється цироз печінки та що характерно для цього процесу? Багато залежить від індивідуальних особливостей організму. Так, перші симптоми цирозу печінки у жінок не відрізняються вираженістю, загальний дискомфорт у правому підребер'ї не впливає на якість життя. Найчастіше будь-які прояви відсутні. На наявність проблеми вказують зміни у складі крові та структурні порушення органу при ультразвуковому дослідженні.

Захворювання прогресує швидко, у міру поширення запального процесу фіксуються такі симптоми:

• свербіж шкіри, інтенсивність якого поступово зростає;
• зміна природного відтінку шкіри жовтий колір;
• поява темних плям на суглобах;
• наявність гіркого присмаку у роті;
• ниючий біль у правому підребер'ї.

У міру прогресування цирозу печінки симптоми у жінок наростають. Свербіння шкіри стає нестерпним, на тілі з'являються множинні коричневі плями. Пігментовані ділянки грубіють, нижні кінцівки набрякають. Больовий синдром поступово посилюється, зберігається високий ризик розвитку кровотеч.

При цирозі печінки симптоми у жінок та причини їх розвитку не мають чіткого взаємозв'язку. Спровокувати розвиток патології здатні різні відхилення з боку травної системи, а повнота та інтенсивність клінічних проявів залежить від індивідуальних особливостей організму.

Діагностика: МРТ

На початковій стадії виявити захворювання допоможуть діагностичні заходи. З цією метою людині рекомендується здати загальний аналіз крові, сечі та пройти інструментальні дослідження. У сучасній медицині широкого поширення набуло УЗД, КТ, біопсія та МРТ. Завданням кожної методики є визначення структурних змін у печінці.

Найбільш інформативним методом вважається МРТ (магнітно-резонансна томографія). Його завданням є диференціювання патології від інших захворювань печінки, зокрема доброякісних та злоякісних утворень, гепатиту та карциноми. МРТ дозволяє отримати інформацію про структурні зміни в органі, його судинах та вивчити стан паренхіми. Широке поширення методика набула серед хворих, у яких спостерігаються об'ємні утворення в органі.

Методика застосовується для підтвердження аномалій розвитку у печінці та оцінки її загального стану. Здійснюється виключно в амбулаторних умовах за показаннями лікаря. Нерідко МРТ проводиться з використанням контрастної речовини у стаціонарі.

Лікувальні та профілактичні заходи

Як лікувати захворювання та чи існують певні методики впливу? Терапія цирозу у жінок здійснюється за певною схемою, яка коригується залежно від тяжкості перебігу патологічного процесу. В основі лікувального впливу лежить медикаментозна терапія. Які препарати доречні для використання? Широкого поширення набули такі групи медикаментів:

• гепатопротектори (Урсосан, Есенціалі, Урсофальк). Їхня дія спрямована на відновлення обмінних процесів в органі, нормалізацію відтоку жовчі та усунення свербежу;
• цитостатики та глюкокортикоїди (Будесонід та Преднізолон). Їхнім завданням є гальмування прогресування аутоімунних процесів. Дана група препаратів дає можливість на якнайшвидше одужання, але при цьому має високу токсичність;
• засоби для відновлення обмінних процесів (Стимол та Купреніл);
• препарати для ліквідації свербежу (Атаракс і Супрастин).

На необхідність використання тієї чи іншої групи препаратів вказують симптоми, що проявляються. Схема терапія коригується залежно стану людини. За відсутності позитивної динаміки та стрімкого прогресування хвороби, доцільно провести трансплантацію органу.

Дієтичне харчування

Жити з цирозом печінки цілком можливо, але тільки в тому випадку, якщо людина дотримується призначеної схеми терапії та дієтичного харчування. Основним завданням дієти є максимальне розвантаження органу та забезпечення його оптимальною кількістю поживних компонентів. Ця дія дозволяє прискорити вироблення печінкових ферментів, без яких неможливий процес нормального травлення.

Пацієнту необхідно часто і дрібно харчуватися (5-6 разів на добу), вживати не менше 2-х літрів води, скоротити споживання солі, наповнити раціон їжею багатою на вітаміни, білки та вуглеводи. Доцільно відмовитися від молочної продукції, смаженої, гострої та жирної їжі.

Чи можна жити із цирозом? Багато людей цілком нормально справляються із поставленим діагнозом. Вони живуть повноцінним життям за рахунок дотримання клінічних рекомендацій спеціалістів. У більшості випадків цироз не виліковний. Для підтримки нормального стану необхідно проходити симптоматичну терапію, своєчасно ліквідувати супутні патології та не ігнорувати планових відвідин лікаря.

Скільки проживе пацієнт, залежить від стадії патологічного процесу та дотримуваних рекомендацій. У середньому цей показник варіюється від 3 до 12 років. Деякі пацієнти мешкають близько 20 років, все суто індивідуально.

Відео

Перші ознаки цирозу печінки у жінок та прояви при прогресуванні патології.

Загальна тривалість: 21:51

Олександр Сергійович Трухманов, доктор медичних наук, професор:

Дозвольте мені із задоволенням надати слово доктору медичних наук Широковій Олені Миколаївні з повідомленням «Сучасний консенсус з діагностики та лікування первинного біліарного цирозу та первинного холангіту, що склерозує». Будь ласка, Олено.

Олена Миколаївна Широкова, доктор медичних наук, доцент:

Дуже дякую, Олександре Сергійовичу.

Дозвольте представити вам сучасний стан питання з діагностики та лікування первинного біліарного цирозу та первинного склерозуючого холангіту.

Насамперед, визначимося, що собою являє первинний біліарний цироз. Це хронічне холестатичне захворювання печінки, яке в основі має імунно-опосередковану деструкцію дрібних внутрішньопечінкових жовчних проток. Характерною ознакою є наявність антимітохондріальних антитіл.

Захворюваність на первинний біліарний цироз становить від 15 до 400 випадків на один мільйон населення. Переважна кількість хворих на первинний біліарний цироз – близько 90% – це жінки. Середній вік маніфестації захворювання становить 50 років.

В даний час практично у половини пацієнтів захворювання діагностують у безсимптомній стадії. За відсутності адекватного лікування через 10 – 20 років у хворих може розвинутись цироз печінки та печінкова недостатність.

Характерною ознакою первинного біліарного цирозу є свербіж шкіри. Навіть частіше ніж свербіж шкіри у хворих зустрічається слабкість. Причому немає кореляції слабкості з вираженістю гістологічних проявів, з вираженістю біохімічних показників активності та віком пацієнта.

У половини пацієнтів може бути жовтяниця. Характерна наявність супутніх аутоімунних захворювань, таких як аутоімунне ураження щитовидної залози, аутоімунний тиреоїдит, синдром Рейно.

У ряді випадків ми зустрічаємося з вираженою гіперпігментацією шкіри, наявністю ксантелазм та ксантом.

У 60% пацієнтів, як правило, збільшена в розмірах печінка. За даними біохімічних проб визначається холестаз. Наявність антимітохондріальних антитіл у титрі 1:40 і більше є характерною ознакою.

Що хитається морфологічних даних, то визначальним є наявність негнійного деструктивного холангіту.

На цьому слайді ви бачите фотографію нашої пацієнтки, яка страждає на первинний біліарний цироз. Виражені ксантелазми та ксантоми, які зустрічаються рідше. Приблизно у 10 пацієнтів з вираженим холестазом вони розташовуються на тильній поверхні кистей і на рівні ліктьового згину. Це зумовлено підвищенням рівня холестерину у сироватці крові більше 400 мг/дл, якщо це спостерігається протягом більш як трьох місяців.

Отже, які основні діагностичні критерії первинного біліарного цирозу. Це підвищення рівня лужного фосфатазу (ЛФ) та гаммаглутамілтранспептидази, наявність антимітохондріальних антитіл фракції М2, спрямовані до Е2-компоненту піруват-дегідрогеназного комплексу. Це наявність деструктивного холангіту, лімфоцитарної інфільтрації.

У ряді випадків приблизно у 10 – 20 хворих, які страждають на первинний біліарний цироз, ми стикаємося з ситуацією, коли є риси і аутоімунного гепатиту. Йдеться про так званий феномен перехреста. Синдром перехреста – поєднання ознак та аутоімунного гепатиту та первинного біліарного цирозу.

Вважається, що для встановлення даного діагнозу необхідна наявність двох із перелічених тут трьох критеріїв для кожного захворювання.

Для первинного біліарного цирозу це:

• підвищення рівня лужного фосфатазу більш ніж у 2 рази від верхньої межі норми, або рівня гамма-глютамілтранспептидазу більш ніж у 5 разів від верхньої межі норми;
• наявність антимітохондріальних антитіл у титрі 1:40 і вище;
• наявність негнійного деструктивного холангіту за даними біопсії печінки.

Для аутоімунного гепатиту наявність наступних критеріїв:

• підвищення рівня аланінамінової трансамінази більш ніж у 5 разів від верхньої межі норми;
• підвищення рівня імуноглобуліну класу G більш ніж у 2 рази або наявність антитіл у гладкій мускулатурі в діагностичному титрі 1:80;
• за даними біопсії печінки важливим є визначення перипортальних або перисептальних ступінчастих некрозів.

Гістологічний препарат Це тканина печінки нашої пацієнтки, яка страждає на синдром перехреста (первинний біліарний цироз та аутоімунний гепатит). Тут виражена лімфогістоцитарна інфільтрація в портальному тракті, у центрі наявність ступінчастих некрозів. Ледве правіше нерівномірно розширений просвіт жовткової протоки (явище проліферації дуктів).

Добре відомо, що препарат, який офіційно схвалений у всіх країнах для лікування первинного біліарного цирозу, це Урсодезоксихолева кислота (УДХК). Цікаві дані Pares A., які були представлені в журналі «Гастроентерологія» у 2006 році, де оцінювався вплив «Урсодезоксихолевої кислоти» на виживання хворих на первинний біліарний цироз.

Виживання тих пацієнтів, у яких спостерігалася хороша відповідь на терапію, фактично не відрізнялася від подібної за віком та популяцією. Достовірно перевершувала виживання, яке було прогнозовано за моделлю «Мейо». Це зелена "крива". Ці дані достовірні, і виживання хворих з гарною біохімічною відповіддю разюче відрізняється від виживання, яка передбачена за моделлю «Мейо». А модель «Мейо» – це практично основна модель, яка дозволяє розраховувати прогностичну виживання хворих на первинний біліарний цироз.

Що вважати гарною біохімічною відповіддю. Прийнято його визначати через рік терапії «Урсодезоксіхолевою кислотою». Існують звані Паризькі критерії. Це означає нормалізація рівня білірубіну. Він повинен становити менше 1 мг/дл (або менше 17 мкмоль/л) у системі Сі.

Рівень лужного фосфатазу (ЛФ) повинен бути меншим або дорівнює триразовому ліміту норми. Рівень аспартатамінотрансферази (АСТ) має бути меншим або двома нормами.

Що ж до Барселонських критеріїв, це зниження на 40 % чи нормалізація рівня лужної фосфатази через рік терапії «Урсодезоксихолевой кислотою».

Ми маємо власний досвід чотирирічної терапії «Урсодезоксіхолевою кислотою», препаратом «Урсосан» у хворих на первинний біліарний цироз. Нами було показано, що за впливом на біохімічні параметри "Урсосан" найбільш ефективний у хворих із першою стадією первинного біліарного цирозу. Саме в них була відзначена нормалізація рівня сироваткових трансаміназ та зниження рівня білірубіну більш ніж у 2,5 рази. Білірубін – це основний прогностичний маркер у хворих на первинний біліарний цироз.

Мінімальний терапевтичний ефект був відзначений у хворих на четвертій (останній) стадії захворювання на стадії цирозу печінки, що узгоджується з даними міжнародних досліджень.

Отже, така стратегія. Хворі на первинний біліарний цироз повинні отримувати «Урсодезоксихолеву кислоту» в дозі 13 – 15 мг/кг/день. Це стандартна, офіційно схвалена терапія.

Якщо спостерігається біохімічна відповідь, про яку ми вже говорили раніше, слід продовжити монотерапію «Урсодезоксіхолева кислота» під постійним контролем стану пацієнта, рівня біохімічних проб.

Якщо відповіді немає, і спостерігаються ознаки перехреста з аутоімунним гепатитом, явища лобулярного гепатиту, підвищення рівня аспарагінової трансамінази, або інша ситуація, то виходить субоптимальна біохімічна відповідь. Повної відповіді, яку ми очікували, ми не отримуємо. Це майже третина пацієнтів.

Що робити. У цій ситуації єдиного універсального стратегічного кроку зараз не розроблено. Передбачаються різні варіанти. Один із них – це додаткове призначення «Будесоніду» у дозі від 3 до 9 мг на добу.

Препарат другої черги – це "Мікофенолат Мофетіл". Це імуносупресивна терапія, що дозволяє нівелювати чи зменшити побічні ефекти від кортикостероїдів. Пропонована доза півтора грами на день.

Якщо відповіді немає, то зараз розглядається питання щодо можливості застосування фібратів. Тривалість цього курсу зараз поки що не визначена. Передбачувана доза становить 200 мг препарату на добу.

Отже, які рекомендації щодо лікування первинного біліарного цирозу можуть бути сформульовані на сьогоднішній день. За даними Європейського товариства з вивчення хвороб печінки вважається, що офіційно схваленим препаратом є «Урсодезоксіхолева кислота». Доза 13 – 15 мг/кг/день протягом тривалого часу. При субоптимальній біохімічній відповіді можливе поєднання «Урсодезоксихолевої кислоти» з «Будесонідом» (глюкокортикоїдом другого покоління).

Щодо перехресного синдрому, то тут, можливо, і потрібна комбінація «Урсодезоксихолевої кислоти» з кортикостеродіями. При другому варіанті – монотерапія «Урсодезоксіхолева кислота».

У нашій клініці, яку очолює академік Володимир Трохимович Івашкін, ми маємо власний добрий досвід лікування хворих на перехресний синдром «Урсодезоксихолева кислота» з кортикостеродіями.

Наші пацієнти (58 хворих) були поділені на 2 групи відповідно до варіанта перехресного синдрому. Хворі з першим варіантом приймали кортикостероїди та «Урсосан» (урсодезоксихолеву кислоту – у стандартній дозі 13 – 15 мг/кг/день).

Другий варіант – це пацієнти, які мали гістологічні риси, що нагадують первинний біліарний цироз. У той же час у них спостерігалися антитіла у гладкій мускулатурі та антинукліарні антитіла у діагностичному титрі та досить висока біохімічна активність, підвищення рівня трансаміназ. Вони отримували монотерапію «Урсосан».

У 60% наших пацієнтів спостерігалася повна відповідь, і більше чверті демонстрували часткову відповідь на терапію.

При аналізі кумулятивної виживаності хворих на перехресний синдром нами отримано, що виживання пацієнтів перевищує виживання, яке було прогнозовано за моделлю «Мейо». Виживання наших пацієнтів – це верхня жовта «крива». Нижня червона лінія – це виживання, яке прогнозується за моделлю «Мейо». «Урсодезоксихолева кислота» здатна покращити виживання хворих на перехресний синдром.

Які нові напрями у лікуванні первинного біліарного цирозу існують зараз. Це агоністи фарнезоїдного Х-рецептора (FXR) - "Обітихольова кислота". Це 6? етил-хенодезоксихолева кислота, яка зараз проходить третій етап клінічних досліджень. Попередньо можна сказати, що вона покращує біохімічні тести хворих на первинний біліарний цироз і знижує у них рівень сироваткового імуноглобуліну М.

І другий напрямок – це агоністи PPAR? Це фібрати. Вони мають протизапальну та імуномодулюючу властивість. На даний момент активно вивчаються.

Другий напрямок мого сьогоднішнього повідомлення – це первинний склерозуючий холангіт. Це також хронічне холестатичне захворювання печінки, яке характеризується дифузним запаленням та фіброзом внутрішньо- та позапечінкових жовчних проток.

На відміну від первинного біліарного цирозу на первинний склерозуючий холангіт хворіють переважно чоловіки. Співвідношення чоловіків до жінок 2:1. Як правило, діагностується захворювання у хворих віком 40 років. Вкрай рідко – у дітей. У 60 – 80% випадків є поєднання первинного склерозуючого холангіту із запальними захворюваннями кишечника. 80% – це хворі з неспецифічним виразковим колітом, 10 – 15% – це хвороба Крона.

Можливі різні клінічні варіанти дебюту первинного склерозуючого холангіту. Це може бути безсимптомне підвищення рівня печінкових проб. Хворий проходить обстеження в рамках диспансеризації та у нього фіксують підвищені маркери синдрому холестазу.

Або це класична маніфестація (шкірний свербіж, слабкість, жовтяниця). Або це можуть бути маркери рецидивуючого бактеріального холангіту. Або діагностика проходить на стадії ускладнення холестазу. Або на стадії ускладнення портальної гіпертензії, коли дебют відбувається кровотечею з варикозно розширених вен стравоходу.

Найчастіше ми фіксуємо підвищення рівня лужної фосфатази. Як правило, це стовідсоткова знахідка під час біохімічного дослідження крові. Аспарагінова та аланінова трансамінази підвищені практично у 90% хворих. Гамма-глутамілтрансфераза у 85% випадків.

Антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (ANCA) виявляються в 65 - 70% випадків (особливо, якщо у хворого є ще неспецифічний виразковий коліт). У 60% може бути підвищений білірубін. Антитіла у гладкій мускулатурі, антинуклеарний фактор ми зустрічаємо приблизно у половини пацієнтів.

Основні діагностичні критерії первинного склерозуючого холангіту. Це наявність хронічного холестазу, тобто підвищення рівня гамма-глутамілтранспептидазу, лужної фосфатази, люцинамінопептидази (ЛАП). Це дані ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографії або магніто-резонансної холангіографії. Звичайно, виняток причин вторинного склерозуючого холангіту.

Зміни, які є типовими при проведенні холангіографії. Це наявність дифузних мультифакальних кільцеподібних стриктур, які чергуються з ділянками нормальних або злегка розподілених проток. Наявність коротких тяжкоподібних стриктур або мішчастих випинань, які нагадують дивертикули.

Дані ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографії. Стрілочками відзначені стриктури позапечінкових жовчних проток.

Магніто-резонансна холангіограма пацієнтки 72-х років, яка страждає на первинний склерозуючий холангіт. Верхня стрілка демонструє звуження на рівні передньої правої печінкової протоки, а нижня стрілка вказує на те місце, де повинна бути видна загальна печінкова протока. Відсутність візуалізації говорить про наявність стриктури.

Що стосується даних біопсії печінки, то тут типова ознака - «цибулинна лушпиння». Це наявність концентричного фіброзу. Але коли виникає питання, чи всім пацієнтам необхідне виконання біопсії печінки, то зараз рекомендації такі: ні, не всім пацієнтам.

Якщо у вас не сумнівається діагноз первинного склерозуючого холангіту, є типові біохімічні ознаки, типові дані холангіограми, то в цьому випадку морфологічна верифікація може зачекати.

Якщо у вас є підозри, що є синдром перехреста у поєднанні з аутоімунним гепатитом, або ви підозрюєте склерозуючий холангіт у малих протоках (коли відсутні характерні холангіографічні дані), то тут безумовно вирішальне слово за біопсією печінки.

«Урсодезоксихолева кислота» – один із тих препаратів, який інтенсивно, активно та широко вивчався в терапії хворих на первинний склерозуючий холангіт. Він добре відомий та схвалений для лікування первинного біліарного цирозу. Враховуючи подібність клінічних проявів, багато дослідників пробували даний препарат у терапії первинного склерозуючого холангіту.

Які риси, які дії препарату вважатимуться привабливими. «Урсодезоксихолева кислота» стимулює процеси детоксикації жовчних кислот, стимулює секрецію, має переважну апоптос-властивість. Крім того, захищає холангіоцити від токсичної дії гідрофобних жовчних кислот. Описано навіть антифібротичну дію препарату.

Первинний склерозуючий холангіт. Дані дослідження Lindor 1997 року. 105 пацієнтів увійшли до дослідження. «Урсодезоксихолева кислота» застосовувалася у стандартній дозі 13 – 15 мг/кг протягом 2-5 років. Було відмічено покращення біохімічних параметрів у пацієнтів з первинним склерозуючим холангітом. У той самий час достовірного впливу клінічні ознаки, на виживання, зазначено був.

Дані Olsson, 2006 рік. Більш представницька когорта пацієнтів, вища доза препарату. «Урсодезоксихолева кислота» приймалася в дозі 17 – 23 мг/кг/день протягом п'яти років. Була відмінна тенденція до поліпшення виживання на фоні прийому Урсодезоксихолевої кислоти. Проте вона була статистично достовірною.

За даними пілотного дослідження, Mitchell була відзначена хороша переносимість препарату в дозі 20 мг/кг/день. Було відзначено покращення печінкових проб. У США проводилося велике представницьке дослідження, у якому взяли участь 150 пацієнтів. Була вища доза препарату (28 – 30 мг/кг/день). Протягом п'яти років хворі мали приймати цей препарат.

Однак дослідження було припинено достроково, тому що в групі, яка отримувала «Урсодезоксихолеву кислоту», спостерігали більш приватні фатальні наслідки, потребу в трансплантації печінки або летального наслідку.

Є цікаві дані, що «Урсодезоксихолева кислота» здатна зменшити ризик розвитку колоректальної дисплазії у хворих з первинним склерозуючим холангітом та неспецифічним виразковим колітом. В експерименті було показано, що «Дезоксіхолева кислота» стимулює проліферацію колоректального епітелію у тварин. У свою чергу «Урсодезоксіхолієва кислота» пригнічує апоптоз, який індукований «Дезоксіхолевою кислотою». «Урсодезоксіхолева кислота» інгібує зростання ракових клітин кишки, які стимульовані «Дезоксіхолевою кислотою».

У той же час основою для широких рекомендацій безумовного прийому «Урсодезоксихолевої кислоти» у хворих, які страждають на первинний склерозуючий холангіт, в даний час немає. Щодо рекомендацій Європейського товариства з вивчення хвороб печінки, то доведеним вважається, що прийом препарату в дозі 15 – 20 мг/кг/день покращує печінкові проби та прогностичні маркери хвороби. Проте впливу на виживання доведено був. Для профілактики колоректального раку препарат може бути рекомендований у групах високого ризику.

Для цитування:Подимова С.Д. Первинний біліарний цироз // РМЗ. 2002. №2. С. 57

Первинний біліарний цироз (ПБЦ) - хронічне гранулематозне деструктивне запальне захворювання міждолькових та септальних жовчних проток аутоімунної природи, що призводить до розвитку тривалого холестазу, а на пізніх стадіях до формування цирозу.

Етіологія та патогенез
Етіологія ПБЦ невідома. Певну роль грають генетичні чинники. Описані випадки сімейних захворювань, але їхня частота невелика - 1-7%.
Провідне значення у патогенезі ПБЦ мають аутоімунні клітинні реакції. Аутоімунні захворювання печінки характеризуються наявністю специфічних аутоантитіл. Для ПБЦ характерною є наявність антимітохондріальних антитіл (АМА), специфічних для комплексів дегідрогеназ 2-оксокислот, розташованих на внутрішній мембрані мітохондрій. Найчастіше (95-100%) при ПБЦ виявляються аутоантитіла до Е2 компоненту піруватдегідрогеназного комплексу (РDС-Е2).
Протягом тривалого часу вважалося, що наявність АМА – це лише супутня ознака, але після того, як Gershwin та Mackay виявили аутоантиген, витончено проведені дослідження виявили специфічність дії АМА, та їх роль у патогенезі захворювання була розкрита. Ці антитіла пригнічують активність РDС-Е2, який виступає в ролі імунодомінантної мішені. АМА є IgG3 і IgM, виявляються в сироватці і жовчі хворих. Описано відповідні епітони В-клітин. Кореляції між кількістю АМА та стадією захворювання не виявлено, проте показано залежність між активністю процесу та рівнем ПБЦ-специфічних В-клітин у сироватці крові.
Центральною мішенню для розвитку запальної реакції та імунної відповіді є жовчні протоки. АМА зв'язуються з апікальною мембраною епітеліальних клітин жовчних проток, на поверхні яких знаходяться білки головного комплексу гістосумісності (МНС) класу ІІ. Можна припустити, що патологічна експресія аутоантигена відбувається раніше, ніж формується імунна відповідь із експресією на поверхні клітин білків класу II. Подальша експресія відбувається на пізніх стадіях розвитку захворювання, наявність активованих Т-клітин пов'язана з некровоспалительним процесом, що протікає в жовчних протоках. Важливо відзначити, що молекули адгезії, що підсилюють імунну відповідь, виявлені на клітинах біліарного епітелію та на лімфоцитах.
Основну роль у безпосередньому пошкодженні внутрішньопечінкових жовчних проток грають Т-лімфоцити. У печінці та периферичній крові хворих виявляються СD4-позитивні РDС-Е2-специфічні Т-хелпери - як Тх1, так і Тх2-популяції. Є дані, що у печінці хворих на ПБЦ Тх1-клітини переважають, ними стимулюється клітинна імунна відповідь за допомогою продукції ІЛ-2 та ІНФ-g.
Відповідь питанням, яким чином РDС-Е2, є пептидами самого організму, можуть викликати імунну відповідь, дає теорія молекулярної мімікрії.
Основним механізмом загибелі клітин жовчного епітелію є апоптоз, який здійснюють як Тх1, що несуть Fas-ліганд, так і секретовані цією клітинною субпопуляцією цитокіни.
Морфологічна характеристика
В даний час прийнято класифікацію, згідно з якою виділяють 4 гістологічні стадії ПБЦ: хронічний негнійний деструктивний холангіт - дуктальна стадія; проліферація жовчних проток та перидуктальний фіброз – дуктулярна стадія; фіброз строми за наявності запальної інфільтрації паренхіми печінки; цироз печінки.
Хронічний негнійний деструктивний холангіт (1-я стадія) характеризується запаленням та деструкцією переважно міждолькових та септальних жовчних проток. Розширені портальні тракти інфільтровані лімфоцитами, плазматичними клітинами, макрофагами та еозинофільними лейкоцитами. Серед клітин інфільтратів портальних трактів трапляються сформовані лімфоїдні фолікули. Інфільтрат портальних трактів не поширюється паренхіму, неглибоко в часточки можуть проникати окремі лімфоцити або групи клітин. Інфільтрати виявляються у стінках деяких внутрішньодолькових жовчних проток.
Цілісність базальної мембрани уражених жовчних проток порушена.
Часто у уражених жовчних проток виявляють гранульоми - гранулематозний холангіт. Гранулеми побудовані з епітеліоїдних та гігантських багатоядерних клітин і в більшості випадків добре помітні в препаратах.
Гістологічні ознаки холестазу у цій стадії зазвичай не виявляються.
Проліферація холангіол та перидуктальний фіброз (2-я стадія). У портальних трактах поряд з лімфоплазмоцитарною інфільтрацією і жовчними протоками, що руйнуються, з'являються осередки проліферації біліарного епітелію. Проліферуючі холангіоли з клітинами інфільтрату поширюються на перипортальні відділи часточок. Кількість міждолькових та септальних жовчних проток у міру їх деструкції зменшується. З'являється характерна діагностична ознака ПБЦ – «порожні» портальні тракти, запальні інфільтрати яких не містять жовчних проток.
Фіброз строми за наявності запальної інфільтрації паренхіми печінки (3-я стадія) характеризується появою сполучнотканинних тяжів, що відходять від портальних трактів і сполучають між собою сусідні тракти (портопортальні септи) та центральні вени з портальними трактами (портоцентральні септи). За ними запальний інфільтрат поширюється в жовчні протоки, що проліферують, проліферація проток знижується. Прогресує редукція міждолькових та септальних жовчних проток. Це призводить до посилення холестазу. Багаторазово збільшується вміст міді у біоптатах печінки.
Посилюються клітинна інфільтрація паренхіми та некрози гепатоцитів, у портальних трактах наростає фіброз, формуються монолобулярні несправжні часточки.
Цироз печінки (4-та стадія) характеризується всіма ознаками монолобулярного цирозу.
клінічна картина
Захворювання зустрічається переважно у жінок, частіше у віці старше 35 років. Відмінна риса ПБЦ - відносно рідкісна захворюваність чоловіків (10-15% у загальній захворюваності на ПБЦ).
Свербіж шкіри - найбільш характерний початковий симптом ПБЦ, що спостерігається у більшості хворих. Свербіж шкіри поєднується з жовтяничним фарбуванням шкіри і склер, але часто він передує жовтяниці, іноді за кілька місяців і навіть років. У ряду хворих нами протягом 2-6 років розвинулася лише легка жовтяничність склер без фарбування шкірних покривів.
Жовтяниця холестатичного типу, що повільно наростає, виявляється, як ранній симптом захворювання менш ніж у половини хворих. Жовтяниця, що з'являється в момент встановлення діагнозу і швидко наростає, може розглядатися як прогностично несприятливий симптом, що вказує на швидке прогресування хвороби.
Ксантелазми на ранніх стадіях визначаються у 20-30% хворих. Їх освіта прямо залежить від рівня та тривалості гіперхолестеринемії. Позапечінкові знаки – «печінкові» долоні, судинні зірочки є лише в окремих хворих; вони завжди поодинокі. У більшості чоловіків, що спостерігалися, виявляли гінекомастію.
Гепатомегалія зазвичай незначна, виявляється у більшості хворих. Спленомегалія спостерігається менш ніж у половини хворих, що не поєднується з явищами гіперспленізму. На ранніх стадіях демінералізація кісток проявляється болем у попереку, ребрах, суглобах.
Початковими ознаками хвороби можуть бути такі неспецифічні симптоми, як біль у сфері правого підребер'я, часом із лихоманкою; підвищена ШОЕ; біль у суглобах та м'язах, а також диспепсичний, шкірний синдроми, васкуліт, склеродермія. У 20% хворих на початкових стадіях захворювання може протікати без клінічної симптоматики, при цьому ЛФ часто підвищена, завжди виявляються АМА в титрі 1:40 і вище, у біоптатах печінки виявляються зміни, характерні для ПБЦ.
Розгорнуті стадії ПБЦ характеризуються прогресуючим погіршенням стану хворих, наростанням жовтяниці, іноді підвищенням температури до субфебрильних, а потім фебрильних цифр, виснаженням (аж до кахексії) через порушення всмоктування в кишечнику. Сверблячка шкіри в термінальній стадії хвороби у ряду хворих слабшає, а при прогресуючій печінково-клітинній недостатності зникає.
З прогресуванням холестазу спостерігаються стеаторея, остеопороз, а потім остеомаляція, ксерофтальмія та геморагічний синдром. З'являються крихкість тіл хребців, кіфози та патологічні переломи. Розвиваються ознаки портальної гіпертензії, зокрема, варикозно розширюються вени стравоходу та шлунка. Хворі помирають при явищах печінково-клітинної недостатності, що можуть провокувати ускладнення біліарного цирозу: переломи кісток, портальна гіпертензія, виразкові кровотечі.
До пізніх ускладнень ПБЦ слід віднести розвиток холангіокарциноми, що значно частіше спостерігається у чоловіків, ніж у жінок. Можливе також утворення каменів у жовчному міхурі.
Системні прояви
Для біліарного цирозу закономірна системність уражень, що найяскравіше виявляється зміною екзокринних залоз: слізних, слинних, підшлункової залози, а також нирок (тубуло-інтерстиціальний нефрит, гломерулонефрит) та судин (васкуліт) різних органів.
Синдром Шегрена при цілеспрямованому обстеженні виявляють у 70-100% хворих на біліарний цироз. Залучення слізних та слинних залоз при синдромі Шегрена найчастіше клінічно проявляється сухим кератокон'юнктивітом, ксеростомією, зниженням сльозовиділення при пробі Ширмера, рецидивуючим паротитом та сухістю шкіри.
Легеневий синдром, що спостерігається у хворих на біліарний цироз, швидше, рентгенологічний, ніж клінічний, і характеризується картиною дифузного пневмосклерозу з деформацією легеневого малюнка через додаткові тяжкі, петлисті та комірчасті тканини по інтерстиціальному типу і фіброзуючий аль.
Хвороби, що супруводжують
ПБЦ поєднується з іншими хронічними захворюваннями, переважно аутоімунної природи – склеродермією, ревматоїдним артритом, тиреоїдитом Хашимото, міастенією, целіакією дорослих, поперечним мієлітом. Поєднані аутоімунні розлади у жінок, звичайно, зустрічаються частіше, ніж у чоловіків. Частота інсулінзалежного цукрового діабету у чоловіків вища, ніж у жінок.
Склеродермія. Поєднання ПБЦ із склеродермією, за даними різних авторів, коливається від 3 до 18%. У ряді випадків клінічні прояви склеродермії відповідають CREST-синдрому (кальциноз, синдром Рейно, дисфункція стравоходу, склеродактилія, телеангіектату). До патологічного процесу залучаються шкіра, слизові оболонки, суглоби, мускулатура. При поєднанні склеродермії та ПБЦ клінічно виражені ураження внутрішніх органів зазвичай відсутні, що визначає доброякісний перебіг захворювання. У крові зазвичай визначають антинуклеарні антитіла та ревматоїдний фактор.
Системна червона вовчанка. Характерна різноманітність та тяжкість проявів: шкірний, суглобовий, м'язовий синдроми, лімфаденопатія, полісерозит, ураження нирок, легень, серця, нервової системи, гемоцитопенії. Прогресування захворювань зазвичай призводить до смерті хворих через 3-7 років після появи перших симптомів. У крові виявляють LE-клітини та антитіла до нативної ДНК.
Ревматоїдний артрит. Частота ревматоїдного артриту у хворих на ПБЦ становить до 10%. Уражаються в основному міжфалангові, променезап'ясткові, колінні, гомілковостопні суглоби. Основними симптомами є болючість та набряклість суглобів, порушення рухливості в них, генералізована лімфаденопатія, атрофія мускулатури в ділянці уражених суглобів. При рентгенологічному дослідженні виявляють остеопороз кісток залучених суглобів, звуження міжсуглобових щілин, узури суглобових поверхонь. Ревматоїдний фактор визначається у сироватці, суглобовій рідині, а також за допомогою реакції імунофлюоресценції в ділянці лімфоїдної інфільтрації синовіальної оболонки.
Поразка щитовидної залози, за даними різних авторів, при ПБЦ спостерігається у 18-32% випадків. У переважної більшості хворих є клінічна картина гіпотиреозу. Нами спостерігалося поєднання тиреоїдиту Хашимото з ПБЦ у 3 жінок віком 48-52 років. Значне збільшення та ущільнення щитовидної залози, дифузне та вузлувате, з'явилося у 2 хворих на тлі цирозу, а в однієї – за 1 рік до розвитку холестазу. У крові визначають в основному антитиреоглобулінові та антимікросомальні антитіла.
Інші аутоімунні захворювання також можуть поєднуватися з ПБЦ: аутоімуна тромбоцитопенія, альвеоліт, що фіброзує, перніціозна анемія, саркоїдоз, нирковий канальцевий ацидоз. Зі шкірних уражень з імовірно імунним патогенезом з ПБЦ найчастіше асоціюється червоний плоский лишай.
З розвитком імунодефіцитного стану, особливо у випадках імуносупресивної терапії, пов'язують високу частоту виникнення злоякісних пухлин позапечінкової локалізації у хворих на ПБЦ. Рак молочної залози виявляють у жінок з ПБЦ у 4,4 рази частіше, ніж у загальній популяції.
Лабораторні дані
Вже на ранніх стадіях характерне підвищення активності ферментів холестазу: ЛФ, лейцинамінопептидази, g-глутамілтранспептидази. Підвищення рівня білірубіну сироватки в 1,5-3,5 рази порівняно з нормою спостерігається пізніше та повільно наростає. Збільшується концентрація жовчних кислот та вміст міді у сироватці крові, а рівень заліза знижується. Характерна вже на початку хвороби виражена гіперліпідемія зі збільшенням концентрації холестерину, b-ліпопротеїдів, фосфоліпідів та неестерифікованих жирних кислот. Значення амінотрансферазу сироватки підвищені в 2-3 рази, їх активність корелює з гістологічними даними.
Особливого значення в діагностиці ПБЦ надається АМА. В даний час відомі антитіла до 9 антигенів внутрішньої та зовнішньої мітохондріальної мембрани. З них з ПБЦ пов'язані анти-М2, -М4, -М8, -М9. Інші антитіла асоційовані з іншими захворюваннями: анти-М1 – з сифілісом, анти-М5 – із захворюваннями сполучної тканини, анти-М3 – з лікарським гепатитом, анти-М7 – з міокардитом. Антитіла до антигену внутрішньої мембрани мітохондрій М2 виявляють майже завжди ПБЦ і вважають патогномонічними для цього захворювання. АМА до М4 виявляють при захворюванні з рисами як ПБЦ, так і аутоімунного гепатиту (overlap-syndrome), до М8 - при швидкопрогресуючій формі ПБЦ, до М9 - на ранніх стадіях ПБЦ.
Титр антимітохондріальних антитіл часто корелює з активністю ПБЦ. АМА можуть виявлятися на доклінічній стадії та не зникають протягом усього періоду хвороби.
Діагноз
Необхідно враховувати стать, вік, спадковість, особливо слід наголосити, що в 1/3 випадків захворювання діагностується у жінок старше 60 років. Найважливіший клінічний симптом - свербіж шкіри. На ранніх стадіях захворювання підвищено активність ферментів холестазу, відзначається прискорення ШОЕ. Антимітохондріальні антитіла класу М2 – специфічний та цінний діагностичний тест. При УЗД, КТ виявляють незмінені позапечінкові жовчні протоки.
Підтверджує діагноз гістологічне дослідження біоптату печінки, за допомогою якого виявляють негнійний деструктивний холангіт на ранніх стадіях захворювання, пізніше формування біліарного цирозу печінки.
Діагностичні критерії ПБЦ:
1. Інтенсивний свербіж шкіри, клінічна підозра на підставі наявності позапечінкових проявів (сухий синдром, ревматоїдний артрит та ін.).
2. Підвищення рівня ферментів холестазу у 2-3 рази порівняно з нормою.
3. Нормальні позапечінкові жовчні ходи при УЗД.
4. Виявлення антимітохондріальних антитіл у титрі вище 1:40.
5. Підвищення рівня IgM у сироватці крові.
6. Характерні зміни у пунктаті печінки.
Діагноз ПБЦ ставлять за наявності 4-го та 6-го критеріїв або 3-4 зазначених ознак.
Диференціальний діагноз
ПБЦ необхідно відрізняти від низки захворювань, що супроводжуються гепатобіліарною обструкцією чи холестазом.
Найважливіші захворювання, з якими диференціюють ПБЦ у дорослих:
. обструкція позапечінкових жовчних ходів: конкременти, стриктури, пухлини;
. первинний склерозуючий холангіт;
. карцинома внутрішньопечінкових жовчних шляхів;
. аутоімунний гепатит;
. холестаз, спричинений медикаментами;
. хронічний вірусний гепатит;
. саркоїдоз.
У дитячому та юнацькому віці ПБЦ диференціюють від:
- гіпоплазії внутрішньопечінкових жовчних проток,
- холангіодисплазії (вроджений фіброз печінки),
- біліарного цирозу при муковісцидозі.
Найбільш важлива диференціація ПБЦ від обструкції позапечінкових жовчних ходів, так як нерідко хворі на ПБЦ піддаються невиправданої лапаротомії з приводу передбачуваної жовтяниці підпечінки, а правильний діагноз ставлять лише після операційної біопсії печінки.
Для диференціальної діагностики ПБЦ з обструкцією позапечінкових жовчних ходів, первинним склерозуючим холангітом, гіпоплазією внутрішньопечінкових жовчних проток, вродженим фіброзом печінки поряд з дослідженням антимітохондріальних антитіл необхідна пряма візуалізація біліарного дерева. чреспеченочная холангіографія).
Диференціальний діагноз на ранніх стадіях ПБЦ з аутоімунним гепатитом за відсутності чіткої гістологічної картини у 15% випадків спричиняє значні труднощі. Однак виявлення таких імунологічних феноменів, як антимітохондріальні антитіла класу М2, переважання в сироватці IgM, а в біоптатах печінки превалювання ураження жовчних проток над змінами паренхіми печінки, деструкція міждолькових та септальних проток, дає можливість діагностувати П. Такі особливості захворювання, як висока активність амінотрансфераз, виявлення антитіл до гладкої мускулатури, можуть бути орієнтирами виявлення аутоиммунного гепатиту.
У деяких випадках ПБЦ доводиться розмежовувати із хронічним холестазом, викликаним ліками. На відміну від ПБЦ, лікарський холестатичний гепатит протікає з менш вираженою деструкцією міждолькових жовчних ходів і нерізкою клітинною інфільтрацією портальних трактів; антимітохондріальні антитіла відсутні; скасування ліків найчастіше призводить до зворотного розвитку процесу.
Найбільші труднощі виникають у розмежуванні ПБЦ із лікарським холестазом, що супроводжується маркерами аутоімунізації. У біоптатах печінки в цих випадках часто виявляють епітеліоїдно-клітинні та гігантоклітинні гранульоми, які відрізняються від ПБЦ великою кількістю еозинофільних лейкоцитів. Після відміни ліків гранульоматозна реакція змінюється фіброзом.
Прогноз залежить від стадії хвороби. З моменту появи перших клінічних ознак ПБЦ характеризується поступовим протягом 12-20 років прогресуванням патологічного процесу. Серед прогностичних моделей найчастіше використовується модель клініки Мейо, яка враховує вік, рівень білірубіну, альбумінів сироватки крові, протромбіновий час та наявність асциту. Термінальна стадія характеризується наростаючою печінковою недостатністю, появою асциту, гепаторенальним синдромом, енцефалопатією.
Лікування
Успіхи у розумінні патогенезу призвели до спроб застосування різних лікарських препаратів, що мають імуносупресивні, антизапальні, антифібротичні властивості, а також жовчних кислот для терапії хворих на ПБЦ.
Глюкокортикостероїди (ГКС), що призначаються в дозі 30 мг/день протягом 8 тижнів. з поступовим зменшенням дози до 10 мг/день, призводять до поліпшення клінічних симптомів - тимчасового ослаблення свербежу та/або підвищеної стомлюваності, зниження активності амінотрансфераз, IgG, але не впливають на рівень білірубіну сироватки. ГКС викликають зниження запальної реакції за даними гістології печінки. При продовженні плацебо-контрольованих досліджень протягом 2 років суттєвого впливу на рівень смертності не зазначено. Водночас після року терапії великою проблемою стало потенціювання остеопорозу. Таким чином, кортикостероїди мають потенційну цінність для терапії ПБЦ, проте супутні побічні ефекти змушують вважати їх небезпечними речовинами і довго не призначати при ПБЦ. Ризик розвитку тяжкого остеопорозу може бути знижений при комбінації кортикостероїдів з біфосфонатами.
Будезонід представляє кортикостероїди другого покоління з низькою системною активністю, що практично не викликає побічних ефектів. Проводиться вивчення ефективності препарату у хворих на ПБЦ. Є підстави сподіватися, що цей препарат зможе забезпечити всі переваги кортикостероїдів, не наражаючи на додатковий ризик життя пацієнтів.
Циклоспорин А - великі європейські випробування, що задіяли 349 хворих з подальшим спостереженням за ними до 6 років (в середньому 2,5 роки), не підтвердили запобігання гістологічному прогресу хвороби або зміни виживання пацієнтів, які отримували препарат. Висока частота виникнення побічних ефектів, таких як гіпертензія та погіршення ниркової функції, не дозволяє використовувати препарат для терапії ПБЦ.
Азатіоприн, хлорамбуцил, малотилат, D-пеніциламін - через відсутність чіткого ефекту на прогресування захворювання та наявність серйозних ускладнень не можуть бути рекомендовані для регулярного використання при ПБЦ.
Метотрексат у дозі 15 мг внутрішньо 1 раз на тиждень може давати певний ефект щодо клінічних симптомів, білірубінемії та активності ЛФ. Однак у рандомізованих контрольованих дослідженнях впливу на прогноз захворювання не виявлено. Відзначено виражені побічні ефекти.
Колхіцин - передумовою до застосування препарату послужило його протифіброзну та протизапальну дію. Мінімальна токсичність препарату призвела до того, що терапевти рекомендують його на лікування ПБЦ. У ряді випадків колхіцин покращує біохімічні показники. Однак, ґрунтуючись на результатах рандомізованих досліджень, слід вважати, що колхіцин не надає жодного впливу на холестаз, гістологічне прогресування або виживання хворих.
До найбільш перспективних препаратів у лікуванні ПБЦ слід віднести урсодезоксихолеву кислоту та адеметіонін.
Урсодезоксіхолева кислота (УДХК) - це лікарський препарат, що пройшов найбільш численні дослідження ефективності при терапії хворих на ПБЦ. З усіх препаратів патогенетичної терапії він визнаний найефективнішим. Застосовується у дозі 10-15 мг/кг тривалістю від 10 міс. до 2 років і більше, УДХК сприяє витіснення ендогенних ліпофобних токсичних жовчних кислот на рівні гепатоцитів та біліарного епітелію. Таке заміщення ендогенних жовчних кислот зумовлене конкуренцією між полярною гідрофільною урсодезоксихолевою кислотою та цими кислотами при їх трансепітеліальному перенесенні в здухвинній кишці. Зменшення кількості потенційно токсичних ендогенних жовчних кислот на тлі холестазу супроводжується зменшенням ушкодження клітинних мембран. Крім того, УДХК вбудовується у фосфоліпідний шар клітинної мембрани, що веде до прямої стабілізуючої дії на гепатоцити.
Імуномодулюючий ефект УДХК здійснюється шляхом зменшення експресії антигенів МНС І та ІІ класів на гепатоцитах та епітеліальних клітинах жовчних проток, УДХК знижує синтез ІЛ-2, що призводить до придушення стимуляції цитотоксичних лімфоцитів Т-хелперами 1 типу.
Нарешті, позитивний ефект УДХК пояснюють її холеретичною, гіпохолестеринемічною та літолітичною дією.
УДХК сприяє значному поліпшенню функціональних показників, зменшується або зникає свербіж шкіри. Вплив на морфологічні показники неоднозначно, оскільки у ряді випадків можуть прогресувати.
Було проведено комбінований аналіз французьких, американських та канадських випробувань, що включав 553 пацієнти (276 отримували УДХК, а 277 - плацебо). Середній час спостережень - 4 роки. Результати аналізу показали, що на тлі терапії УДХК значно довше не була потрібна трансплантація печінки. У мультицентрових випробуваннях у США спостерігається виживання після двох років терапії УДХК значно перевершувала прогнозовану.
Резистентність до терапії УДХК вимагає виключення інших причин ураження печінки, і насамперед перехресного синдпрому між ПБЦ та аутоімунним гепатитом.
У всіх проведених дослідженнях було зазначено, що сприятливі ефекти швидко досягаються ранніх стадіях цирозу; УДХК може розглядатися як препарат вибору при лікуванні І-ІІІ стадій ПБЦ.
Адеметіонін (S-аденозил-L-метіонін) є ініціатором трьох важливих шляхів метаболізму в людському організмі: переметилювання, пересульфурування та поліамінового синтезу. У цих метаболічних реакціях препарат виступає як донор метильної групи, або як індуктор ферментів.
Одним з найбільш важливих факторів регулювання функцій метаболізму, залучених у процес утворення жовчі, є структура та склад мембрани гепатоцитів. При внутрішньопечінковому холестазі знижена в'язкість мембрани (наслідок надмірного відкладення в ній холестерину) призводить до порушення функціонування білкових транспортних систем, локалізованих у ній. Адеметіонін, беручи участь у реакціях трансметилювання, однією з яких є синтез фосфатидилхолінів, підвищує рухливість мембран і збільшує їхню поляризацію, що, у свою чергу, веде до поліпшення функціонування транспортних систем жовчних кислот, пов'язаних з мембранами гепатоцитів.
Трансплантація печінки є методом вибору для пацієнтів з прогресуючим ПБЦ та клініко-лабораторними ознаками печінкової декомпенсації. Разом з тим має бути визначений вдалий момент для оперативного втручання, оскільки у хворих із термінальною печінковою недостатністю велика хірургія неприйнятна. Інвалідизуюча слабкість, резистентний свербіж шкіри, важкий остеопороз можуть бути показанням для включення в лист очікування на більш ранніх стадіях ПБЦ. Успішна трансплантація може повністю повернути здоров'я на десять і більше років, але іноді можливе виникнення ПБЦ у трансплантованій печінці.

Література
1. Івашкін В.Т., Буеверів А.О. Аутоімунні захворювання печінки на практиці клініциста. М-Вісті, Москва 2001 102 с.
2. Подимова С. Д. Хвороби печінки. 3-тє видання. Посібник для лікарів. М. Медицина.1998. 703 с.
3. Coombes B., Carithers R.L., Maddrey W.C. et.al. Hepatology 1995 v.22 p.759
4. Heathcote e.j., Lindor K.D., Poupon R., et.al. Gastroenterology 1995, v.108 A1083
5. Lombard M., Portmann B., Neuberger J., et.al. Gastroenterology 1993, v.104 p.519
6. Sherlock S., Dooley J. Diseasis of liver and billary system, 10th Blackwell Sci. Publication.-Oxford,1997.-p.217-238