Для цитування:Шток В.М., Федорова Н.В. СУЧАСНІ ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ ПАРКІНСОНІЗМУ // РМЗ. 1998. №13. С. 4

Паркінсонізм - синдром ураження екстрапірамідної системи, патогенез якого пов'язаний з прогресуючою дегенерацією нігростріарних нейронів, в результаті чого знижуються синтез дофаміну та активність дофамінергічних систем, активність холінергічних відносно або абсолютно підвищується. Як протипаркінсонічні засоби застосовують холінолітичні препарати, похідні аміноадамантану, ДОФА-містять засоби, інгібітори моноаміноксидази типу Б, інгібітори катехол-О-метилтрансферази і агоністи дофамінових рецепторів. При значній односторонній перевагі тремору і ригідності, що не піддаються фармакотерапії, а також при виражених побічних реакціях на тлі останньої вдаються до деструктивних стереотоксичних операцій. Певні перспективи відкриває внутрішньомозкова трансплантація дофамінергічних нейронів мезенцефалону людського ембріона.

Parkinsonism є syndrome involving extrapyramidal system, який pathogenesis є поєднаний з progressive degeneration of nigrostriatal neurons, leading to reductions в synthesis of dopamine і в діяльності dopamine systems і до relative or absolute increase in the. Cholinolytic drog, aminoadamantane derivatives, DOPA-containing agents, monoamine oxidase B inhibitors, catechol-o-methyl-transferase inhibitors, і допамін receptor agonists є використані як antiparkinsonian agents. Стереотоксичні деструктивні виразки повинні бути віднесені до тих пір, поки нестабільний тремор і ритмічність є послідовним і якщо терапевтичні дії спричиняють пов'язані реакції. Intracerebral grafting of dopamine neurons of human embryonal mesencephalon забезпечує certain prospects.

В.М. Шток, Н.В. Федорова
Російська медична академія післядипломної освіти, Центр екстрапірамідних захворювань нервової системи МОЗ РФ, Клінічна лікарня ім. С.П. Боткіна
V.N. Шток, Н.В. Fedorova
Російська медична академія літератури, Центр для Exprapyramidal Diseases of Nervous System, Ministry of Health of Russian Federation, S.P.Botkin Clinical Hospital

П аркінсонізм - синдром ураження екстрапірамідної нервової системи, що характеризується поєднанням тремтіння, екстрапірамідної м'язової ригідності з симптомом зубчастого колеса і акінезії. У міру прогресування хвороби з'являється і четвертий симптом – постуральна нестійкість.
Розрізняють хворобу Паркінсона, вторинний паркінсонізм (судинний, лікарський, посттравматичний, постенцефалітичний та ін.) та синдром паркінсонізму при дегенеративних та спадкових захворюваннях ЦНС (стріонігральна дегенерація, прогресуючий супрануклеарний параліч, оливопонтоцеребелотерапія, аливопонтоцеребелатерапія хорея Гентінгтона, сімейна кальцифікація базальних гангліїв та ін.). Незважаючи на різну етіологію цих захворювань, патогенез клінічних симптомів подібний і пов'язаний з прогресуючою дегенерацією нігростріарних нейронів, внаслідок чого знижуються синтез дофаміну та активність дофамінергічних систем, активність холінергічних відносно або абсолютно підвищується. Усі основні підходи до фармакотерапії паркінсонізму спрямовані на корекцію цього дисбалансу нейромедіаторів, які забезпечують діяльність екстрапірамідної нервової системи.

Таблиця 1. Антихолінергічні препарати та похідні аміноадамантану

Антихолінергічні засоби		Похідні аміноадамантану	Вміст активної речовини в 1 таблетці, г
Тригексифеніділ	0,001 - 0,002 - 0,005	Амантадину гідрохлорид	0,1
Біпериден	0,002	Мідантану глюкуронід	0,2
Трипериден	0,002
Бенактизин	0,002
Arpenaium	0,05
Aprophenum	0,025

Протипаркінсонічні засоби (ППС)

Для фармакотерапії паркінсонізму застосовують холінолітичні засоби, похідні аміноадамантану, ДОФА-засоби (ДСС), інгібітори моноаміноксидази (МАО) типу Б, інгібітори катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) і агоністи дофамінових рецепторів (АДР).
Індивідуальна чутливість до ПКС варіабельна. Поріг ефекту ПКС визначається мінімальною дозою одного ПКС, яка зменшує прояви паркінсонізму. Усі ПКС можуть давати побічні ефекти. Поріг побічної дії визначається дозою препарату, що викликає побічні реакції. Проміжок між цими порогами визначає межі фармакотерапевтичного вікна, або величину оптимальної індивідуальної дози кожного ППС.

Загальним правилом при призначенні будь-якого ПКС є початок лікування з субефективної дози та подальше дуже повільне її нарощування (в середньому протягом 1 - 1,5 місяців) для вибору дози, що дає мінімальний ефект (доза порога ефекту).
Необхідність такого підходу пояснюється тим, що з прогресуванням хвороби доза порога ефекту підвищується, а поріг дози, що викликає побічні реакції, знижується, тобто звужуються. межі фармакотерапевтичного вікна

Таблиця 2. Дофа-вмісні препарати

I. Препарати, що містять лише леводопу
Levodopa			1 таблетка/капсула – 0,25 або 0,5 г				Максимальна добова доза – 3,0 г
ІІ. Препарати, що містять леводопу у комбінації з інгібітором периферичної ДДК
Препарат	Вміст леводопи, мг			Вміст інгібітору, мг		Леводопа/інгібітор ДДК			Максимальна добова доза, мг (таблеток)
Пігулки:
синемет наком
Капсули:
мадопар-125
мадопар-250									3 капсули
Пігулки:
Tidomet LS
Tidomet Plus
Tidomet Forte
ІІІ. Препарати пролонгованої дії, що містять леводопу та інгібітор ДДК
Капсули:
Мадопар HBS
Пігулки:
синемет CR
наком R

Лікування холінолітичними препаратами

Холінолітичні засоби при паркінсонізм купують відносне або абсолютне підвищення активності холінергічних систем. Незважаючи на те, що різні препарати цієї групи є аналогами (табл. 1) На практиці нерідко відзначається переважна індивідуальна чутливість хворих до одного з них. З метою виявлення індивідуальної чутливості на початку лікування кожні 3 - 4 місяці один холінолітичний препарат замінюють іншим. Надалі найбільш ефективний препарат призначають для постійного прийому із заміною його 1 - 2 рази на рік терміном 1 міс іншим холінолітичним препаратом, щоб уникнути можливого звикання. Якщо виникають сумніви щодо ефективності холінолітичного препарату, його скасовують. Погіршення симптомів паркінсонізму після раптового скасування свідчить про те, що призначене лікування було ефективним, і тоді прийом препаратів відновлюють. Холінолітичні засоби протипоказані при глаукомі та аденомі передміхурової залози. Побічні явища у вигляді сухості у роті, затуманювання зору свідчать про індивідуальне передозування та вимагають корекції одноразової та добової дози.
У зв'язку з несприятливим впливом на когнітивні функції лікування холінолітичними засобами не починають у літньому та старечому віці, а також у хворих на деменцію.

Таблиця 3. Інгібітори МАО типу B та інгібітори КОМТ

Таблиця 4. Агоністи дофамінових рецепторів

Лікування похідними аміноадамантану

Препарати цього класу мають холінолітичні властивості і покращують кругообіг дофаміну в дофамінергічних синапсах. Аналоги амантадину гідрохлориду (див. табл. 1) призначають 2-3 рази на день по 1 таблетці (0,1 г). Найчастіше ці препарати додають до холінолітичних засобів або ДСС при зниженні їхнього ефекту, але вони можуть застосовуватися як засіб початкової терапії. Як правило, спочатку призначають половинну дозу (0,05 г) 2 – 3 рази на добу, а потім поступово протягом 3 – 4 тижнів збільшують її до середньої добової (0,3 г). Побічними ефектами при лікуванні амантадином є занепокоєння, несистемне запаморочення, поява "мармурового" забарвлення шкіри дистальних відділів кінцівок, набряклість гомілок, зорові ілюзії. Глюкуронід мідантану - глудантан (0,2 г) поступається у фармакотерапевтичній активності амантадину гідрохлориду, але рідше дає побічні ефекти.

Добова доза леводопи не повинна перевищувати 3 г, але навіть при тривалому лікуванні ця доза викликає побічні реакції.
"Передчасне" декарбоксилювання піддається до 80% прийнятої внутрішньо леводопи і тільки 1/5 частина прийнятої дози досягає головного мозку і метаболізується церебральної ДДК з утворенням дофаміну, а також нoрадреналіну і адреналіну. Якщо рівень катехоламінів, що утворюються в мозку, перевищує поріг побічної дії, то з'являються неврологічні (дистонії та дискінезії) і психічні (галюцинації, збудження, марення, сплутаність) побічні реакції. Ці прояви вимагають зниження дози, а іноді – відміни препарату.

Лікування препаратами леводопи у поєднанні з інгібіторами периферичної ДДК

Препарати, що містять леводопу з інгібітором периферичної ДДК - карбідопою або бенсеразидом, представлені в табл. 2 . Інгібітори периферичної ДДК гальмують передчасне декарбоксилювання леводопи в шлунково-кишковому тракті та кровоносному руслі(Рис. 1) . Співвідношення кількості леводопи та інгібітора ДДК у різних препаратах по-різному(Див. табл. 2 ). Чим більший вміст інгібітору, тим менший ризик побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту та серцево-судинної системи.
При прийомі препаратів леводопи з інгібітором ДДК частота серцево-судинних та гастроентерологічних ускладнень знижується до 4 – 6%. У той же час гальмування передчасного декарбоксилювання в 5 разів збільшує надходження прийнятої дози леводопи через гематоенцефалічний бар'єр в головний мозок. Тому при заміні "чистої" леводопи препаратами з інгібітором ДДК призначають у 5 разів меншу дозу леводопи (у перерахунку на "чисту" леводопу. Наприклад, якщо хворий приймав на день 3 г“чистої” леводопи, то кількість леводопи на добу у складі препаратів з інгібітором периферичної ДДК має бути в 5 разів меншою (3000 мг: 5 = 600 мг) та становитиме приблизно 2,5 таблетки накому або синемета (625 мг леводопи), або 6 капсул мадопара-12 5або 3 капсули мадопара-250 (600 мг леводопи).
Якщо препарати леводопи з інгібітором призначаються у вигляді початкової терапії, лікування починають із субпорогових доз (наприклад, 1/4 таблетки синемета або накому 2 рази на добу) з поступовим підвищенням дози.протягом 3 – 5 тижнів.
Оскільки інгібітор периферичної ДДК не проходить через гематоенцефалічний бар'єр і не впливає на утворення в мозку дофаміну, норадреналіну та адреналіну, ризик неврологічних та психічних побічних симптомів залишається таким же, як і при прийомі “чистої” леводопи. Тому добова доза препарату з інгібітором ДДК здебільшого не повинна перевищувати 750 мг леводопи.
Застосування вітаміну В6 у поєднанні з “чистою” леводопою недоцільно, водночас при лікуванні препаратами леводопи, що містятьінгібітор ДДК, призначення вітаміну В6 можливе.

Клінічний патоморфоз паркінсонізму при тривалому перебігу захворювання та лікуванні ДСС

При раціональному доборі оптимальної індивідуальної дози виражений фармакотерапевтичний ефект ДСС без появи побічних реакцій зберігається зазвичай протягом 4 - 7 років, після чого навіть при прийомі звичної оптимальної дози відзначаються різноманітні побічні реакції та зміни типової клінічної картини паркінсонізму (клінічний патоморфоз) з появою ряду.
Феномен виснаження ефекту одноразової дози зумовлений скороченням тривалості дії ліків. Ефект препаратів значно зменшується і навіть зникає через короткі проміжки часу після прийому леводопи (наприклад, через 2 - 3 години), у результаті відновлюються симптоми захворювання. Такі зміни рухової активності зазвичай чітко пов'язані з часом прийому ліків та визначаються як прості моторні флюктуації. Феномен "включення - вимкнення" полягає в тому, що ефект чергової одноразової дози леводопи через певний час після прийому ліків (30 - 60 хв) настає дуже швидко - протягом 5 - 15 хв ("включення") триває 1 - 1,5 год і так само швидко зникає (“вимикання”). При швидкому включенні стан може змінитися від майже повної знерухомленості до майже повної розкутості. Значні коливання рухової активності протягом дня необов'язково відбуваються раптово та не завжди чітко пов'язані з прийомом ліків. Ефект одноразової дози стає недостатнім, відстроченим за часом, інколи ж чергова доза може взагалі дати лікувального ефекту. Такі непередбачувані коливання рухової активності називають складними моторними флюктуаціями.
Феномен "застигання" проявляється станом раптової пароксизмальної акінезії. Вирізняють акінезію початку руху (стартові труднощі руху), "акінезію повороту", "акінезію порога". Акінезія часто супроводжується тупцюванням на місці або постуральною нестабільністю.

Фармакологічні підходи до корекції проявів моторних флюктуацій

Якщо прояви клінічного патоморфозу наступають у час після прийому ДСС, їх зменшення можна досягти зміною кратності прийому, величини будь-якої одноразової дози вранці, вдень чи ввечері. Проте можливості такого підходу обмежені.
Більш ефективною виявилася фармакологічна корекція за допомогою ДСС пролонгованої дії, інгібіторів МАО типу Б, агоністів дофамінових рецепторів.

ДСС пролонгованої дії (ДССПД)

Технологія виготовлення ДССПД забезпечує поступове вивільнення, а отже, і всмоктування леводопи та інгібітора ДДК із прийнятої внутрішньо таблетки (синемет CR, наком R) або капсули (мадопар HBS; див. табл. 2) . При прийомі цих препаратів більш стабільний рівень концентрації препарату в крові та більш рівномірний синтез дофаміну з ліків у головному мозку дозволяє зменшити вираженість простих та складних моторних флюктуацій, зменшує частоту та ступінь лікарських дискінезій, що виникають при прийомі ДСС непролонгованої дії.
Біодоступність синемета CR та мадопара HBS менша, ніж біодоступність традиційних препаратів (синемета та мадопара). Тому у разі заміни традиційних ДСС на препарати пролонгованої дії доза леводопи для отримання попереднього протипаркінсонічного ефекту може бути збільшена на 20-30%. При прийомі ДССПД кратність прийому протягом дня може бути зменшена. Якщо ці препарати застосовують на початку лікування хворих на паркінсонізм (на початковій стадії), рівномірний фармакотерапевтичний ефект іноді вдається отримати при прийомі препаратів 1 - 2 рази на добу.

Інгібітори МАО типу B

Інгібітори МАО типу B (табл. 3) перешкоджають метаболічній деградації наявного дофаміну, що утворився в процесі ендогенного синтезу з лікарської леводопи. Завдяки цьому підтримується вищий і стабільніший рівень готівкового дофаміну, згладжуються прояви феномена виснаження дози, включення – виключення та інші прояви моторних флюктуацій.
У більшості випадків для досягнення зазначеного ефекту, який, однак, ніколи не буває значно виражений, достатньо приймати селегілін по 5 мг 2-3 рази на добу. Деякі автори вважають за необхідну дозу 40 мг на добу.

Інгібітори КОМТ

КОМТ в результаті природного метаболізму перетворює L-ДОФА на 3-0-метилдофа, а дофамін - на 3-0-метилдофамін. Ці продукти не беруть участі у здійсненні функції дофамінових нейронів. Інгібітори КОМТ перешкоджають метаболізму дофаміну та його попередника. Інгібітором КОМТ, що не проходить гематоенцефалічний бар'єр і тому метаболізуючим леводопу на “периферії”, є ентакапон, а інгібітором, що проходить гематоенцефалічний бар'єр, тобто діючим і “на периферії”, і в головному мозку, - толкапон (табл. 3) .
Додавання толкапону до ДСС підвищує та пролонгує стабільний рівень леводопи у плазмі на 65%. Додавання інгібіторів КОМТ збільшує фармакотерапевтичну ефективність та коригує моторні флюктуації у 83% випадків частіше, ніж додавання АДР (69% випадків).

Агоністи дофамінових рецепторів

На відміну від усіх згаданих вище ліків АДР (табл. 4) здатні діяти безпосередньо на постсинаптичні дофамінові рецептори "в обхід" дегенерованого дофамінергічного нейрона.
В основі коригувального впливу АДР на прояви клінічного патоморфозу лежить поєднання стимулюючої дії на постсинаптичні рецептори та модулюючої дії на функцію пресинаптичного дофамінергічного нейрона(Рис. 2) .
Пірибеділ (агоніст як Д 1 , так і Д 2 -рецепторів) виявився ефективнішим за бромокриптин (агоніст Д 2 -рецепторів) при призначенні у вигляді монотерапії та при додаванні до ДСС.

Застосування препаратів, що коригують клінічний патоморфоз, як засоби початкової терапії

В останні роки препарати, що коригують патоморфоз, пропонують застосовувати для початкової терапії паркінсонізму. Тактика підбору оптимальної індивідуальної дози така ж, як і для інших ППС. Досвід показує, що з ефективності з традиційними ДСС можуть зрівнятися тільки ДССПД. Препарати селегіліну та АДР мають набагато нижчий потенціал антипаркінсонічного ефекту. Однією з підстав застосування як початкової фармакотерапії інгібіторів МАО типу Б є припущення у тому, що дегенерації нігростріарних нейронів при паркінсонізмі сприяє посилення перекисного окислення ліпідів. У багатоцентровому дослідженні “Антиоксидантна терапія депренілом та токоферолом при паркінсонізмі” (ДАТАТОР), у якому застосовувалися селегілін (10 мг на день) та токоферол (2000 МО на день), показано уповільнення прогресування паркінсонізму. Однак гіпотезу про ефективність антиоксидантів при лікуванні паркінсонізму не можна вважати доведеною.

Нейрохірургічне лікування паркінсонізму

Одним із методів лікування паркінсонізму є нейрохірургічні операції: стереотаксичні методи (деструкція або стимуляція певних структур базальних ядер) та внутрішньомозкова трансплантація ембріональної тканини та мезенцефалону людини у підкіркові структури.
Показаннями до стереотаксичним деструктивним операціям (вентролатеральна таламотомія, палідотомія, таламо-субталамотомія та ін.) Служать клінічні форми паркінсонізму зі значним одностороннім переважанням тремору і ригідності (геміпаркінсонізм), що не піддаються атакії.
Стереотаксична стимуляція – хронічна електростимуляція підкіркових структур через імплантовані електроди – проводиться з метою гальмування тремору та ригідності. Вона може поєднуватися з вентролатеральною таламотомією.
Внутрішньомозкова трансплантація дофамінергічних нейронів мезенцефалону ембріона людини залишається досі клініко-експериментальною операцією, ефективність якої продовжує вивчатися.
Імплантовані ембріональні нейрони мезенцефалону або самі продукують дофамін, або сприяють збільшенню синтезу нейротрансмітера з леводопи, що приймається хворим. Внутрішньомозкова трансплантація не призводить до повного зникнення симптомів хвороби, але значно покращує перспективи наступної фармакотерапії: у хворих збільшується тривалість дії одноразової дози ДСС, зменшується вираженість лікарських дискінезій, у ряді випадків вдається знизити добову дозу ППЗ.

Література:

1. Hoehn M, Jahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967; 17 (5): 427-42.
2. Koller WC. Classification of Parkinsonism. Handbook of Parkinsons disease (Ed. by W.C. Koller). Marsel Dekker. New York-Basel 1987; 99-126.
3. Marsden CD, Parkes JD, Quinn N. Fluctuation of disability in Parkinsons disease; клінічні аспекти. Мова disorders (Ed. C.D. Marsden, S. Fahn). London, Butterwoth 1982; 96-119.
4. Mouradian MM. Control-release oral levodopa therapy for Parkinson`s disease. Parkinsons disease review 1991; 1-7.
5. Obeso JA, Granadas F, Vaamonde J, et al. Motor complications поєднані з хронічною levodopa терапія в Parkinsons disease. Neurology 1989;39(11;Suppl.2):11-8.
6. Olanow CW. Protective therapy for Parkinson`s disease. Науково-технічний фундамент для лікування Parkinson`s disease (Ed. by C.W. Olanow and A.N. Lieberman). The Parthenon Publishing Group 1992; 225-56.

Паркінсонізм- це синдром дефіциту дофаміну у мозку. Тому розроблені сучасні принципи замісної терапії.

Усі дії замісної терапії спрямовані на функціонування синапсу. Тому слід позначити етапи функціонування синапсу:

• "етап синтезу дофаміну (дофамін утворюється з амінокислоти - фенілаланін, з фенілаланіну утворюється тирозин, з тирозину - дофа, з дофи - дофамін)
• етап викиду дофаміну в синаптичну щілину
• етап взаємодії з рецептором
• етап зворотного захоплення (80% дофаміну захоплюється назад)
• етап руйнування ТАК (20% ТАК руйнується в синаптичній щілині за допомогою 2-х ферментів МАО та КОМТ)

Виходячи з цього, виділяється 5 принципів замісної терапії. (Завдання, які ставить перед собою лікар, маючи справу з хворим на паркінсонізм.)

1. Підвищення синтезу дофаміну у мозку. Сам дофамін не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Тому використовують не дофамін, яке попередник - дезоксифенилаланин (ДОФА). Лівообертальний ізомер (Л-ДОФА) набагато активніший. Л-ДОФА проникає через гематоенцефалічний бар'єр, перетворюється на дофамін та заповнює дефіцит дофаміну в мозку. Але, всмоктуючи в кишечнику, L-ДОФА піддається декарбоксилювання на периферії, що спричиняє побічні ефекти. Тому були запропоновані препарати комбінованої будови, що містять L-ДОФА та інгібітор периферичного декарбоксилювання, який не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У зв'язку з цим побічні дії цих засобів менш виражені.
   Такими препаратами є: наком і синемет (що містять 0,25 г леводопи та 0,025 г карбідопи) або мадопар (що містить 50 (100 або 200) мг леводопи та 12,5 (25 або 50) мг бенсеразиду).
   Препарати мають приблизно однакову ефективність. Дозування та час прийому кожного з цих засобів підбираються індивідуально та залежать від лікувального ефекту та вираженості побічних дій. Лікування починають з малих доз (200-250 мг діючої речовини - Л-ДОФА на добу, розподілені в 2-3 прийоми; * - тут і, в подальшому при описі Л-Дофа містить препаратів, зазначена доза Л-ДОФА). Потім дозу підвищують на 100 мг на добу через 5-7 днів до 500-600 мг на добу в 3-4 прийоми. Така доза, як правило, дає добрий терапевтичний ефект. При необхідності дозу препарату можна збільшити до 1000 мг на добу, поступово підвищуючи її на 100 мг кожні 2 тижні. При неефективності цих доз слід поставити під сумнів діагноз хвороби Паркінсона і думати про симптоматичний паркінсонізм.
   При застосуванні препаратів можуть виникнути такі побічні явища: нудота, блювання, втрата апетиту, зниження тиску при переході у вертикальне положення, що супроводжується потемнінням в очах, запамороченням і втратою свідомості, порушення серцевого ритму, а також ряд особливих феноменів (моторних флуктуацій та дискінезій) які будуть описані нижче. У хворих похилого віку можуть виникати сплутаність свідомості, галюцинації, психози. У разі виникнення побічних явищ дозу препарату зменшують або його прийом припиняють. У разі виникнення нудоти, блювання та інших явищ з боку шлунково-кишкового тракту доцільно приймати препарат під час або після їди або у більшу кількість прийомів, при цьому відповідно зменшивши разову дозу. Короткий час (на початку лікування на момент адаптації до препарату) з цими явищами можна боротися шляхом прийому мотиліуму по 10-20 мг 3 рази на день. Протипоказання до прийому препаратів Л-дофу такі: виражений атеросклероз, гіпертонічна хвороба із значним підвищенням артеріального тиску, декомпенсовані захворювання внутрішніх органів, вузькокутова глаукома, захворювання крові, меланома, підвищена чутливість до Л-ДОФА. Препарати леводопи найбільш ефективні при акінетико-ригідній формі паркінсонізму (зменшують скутість та усувають уповільненість рухів) і менш ефективні при тремтливій формі.
2. Пряма стимуляція рецепторів, чутливих до дофаміну. Коли "чорна" субстанція пошкоджується, при дегенеративному процесі, або у разі повної деструкції "чорної" субстанції, скільки б ви не вводили Л-ДОФА, тут уже не може синтезуватися дофамін, оскільки ефективність Л-ДОФА повністю залежить від здатності дофамінергічних нейронів декарбоксилювати останню до дофаміну. Тоді використовуються прямі агоністи дофамінових рецепторів. До цих препаратів належать парлодел (бромкриптин), апоморфін, ропінірол, перголід, мірапекс (праміпексол), проноран (пірибедил). Наразі проходять клінічні випробування ще кількох нових агоністів. З них найбільш близький до реєстрації суманірол, що є високоселективним агоністом Д2.
   Важливою перевагою цих препаратів є те, що їхня ефективність практично не залежить від стану пресинаптичного нейрона, дегенерація якого відбувається при хворобі Паркінсона. Крім того, у деяких з них мірапекс (праміпексол), ропінірол встановлений нейропротективний ефект, що особливо важливо для уповільнення прогресування захворювання та настання нвалідизації.
   Переваги цієї групи препаратів:
   "мають більш тривалий період напіврозпаду
   "є агоністами D2/D3 - рецепторів, тобто відбувається пряма стимуляція
   "не посилюють перекисного окислення ліпідів і дегенерацію нейронів, мають нейропротективний ефект - мірапекс, ропінірол
   "подовжують час "вмикання", згладжують вираженість симптомів у періоді "вимикання"
   "дозволяють зменшити дозу Л-ДОФА на 25-30% у разі застосування комбінованої терапії
   Недоліки:
   "слабше діють на руховий дефект, проте на ранніх стадіях ефект можна порівняти з ефективністю препаратів Д-дофа
   "частіше викликають такі ускладнення як ортостатичну гіпотонію, нудоту, психічні розлади.
   Нижче буде наведено коротку характеристику та надано рекомендації щодо застосування основних препаратів цієї групи.
   Найпершим був створений Бромокриптин (парлодел), який є напівсинтетичним похідним ріжків. Він має більш м'яку дію, ніж препарати леводопи, але може викликати подібні побічні ефекти. Досить часто, особливо у початковий період прийому препарату, з'являються нудота, блювання та ортостатична гіпотензія. При багаторічному використанні можуть розвинутися набряки кінцівок, флебіти, перикардит, фіброз плеври, галюцинації, психози, але значно рідше виникають дискінезії, що є безперечною перевагою препарату. Препарат застосовують як варіант монотерапії, і при комбінації коїться з іншими засобами (препаратами леводопи, зменшуючи дозу останніх на 25-30 %). Початкова доза становить 125-25 мг, яку приймають після вечері. При добрій переносимості (відсутності нудоти, непритомних станів) дозу збільшують на 1,25 мг кожні 3 дні до досягнення оптимального ефекту. Середня добова доза становить 10-40 мг, кратність 2-3 рази. Протипоказаннями до прийому є підвищена чутливість до препарату та інших похідних ріжків. З обережністю слід призначати хворим із порушеннями серцевого ритму. Описано випадки розвитку плеврального випоту, легеневого та плеврального фіброзу при тривалому прийомі високих доз бромокриптину.
   Перголід (Пермакс) призначають у дозі 50 мкг/добу, яку дають протягом 2 днів, потім підвищують на 100-150 мкг/добу кожен третій день протягом 12 днів. Після цього дозу можна збільшувати на 250 мкг на добу кожен третій день до досягнення оптимального ефекту. Середня добова доза становить 3 мг. Препарат приймають 3 десь у день. Препарат позитивно впливає на моторні флуктуації (зокрема, на синдром "включення-вимкнення") та дискінезії, що з'являються при прийомі леводопа засобів, що містять. Протипоказання до прийому та побічні ефекти такі ж, як у бромокриптину.
   Лізурид також використовується для лікування паркінсонізму. Крім того, що препарат стимулює дофамінові рецептори, він також чинить антисеротонінову дію. Тому лізурид часто використовують для профілактики нападів мігрені. Недоліками препарату є короткий період напіввиведення, що потребує щонайменше 4 кратного прийому на день і більша вираженість побічних ефектів у порівнянні з іншими препаратами цієї групи.
   Мірапекс або Праміпексол є виборчим агоністом D2, D3 дофамінових рецепторів, які відповідальні за регуляцію рухового акту та слабко впливають на D1 та D4 рецептори, що відповідають за психічні функції. Тому він позбавлений багатьох побічних ефектів, що виникають під час прийому неселективних агоністів дофаміну. Клініка нервових хвороб Військово-медичної академії має позитивний досвід застосування миропексу при хворобі Паркінсона з 1998 року. Мірапекс не призначався у таких випадках:

За наявності одного з таких захворювань:
аатріовентрикулярна блокада II-III ступеня або синдром слабкості синусового вузла, ЧСС у спокої менше 50 ударів на хвилину;
серцева недостатність III-IV класу (New York Heat Association);
вінфаркт міокарда протягом 6 місяців до початку терапії мірапексом;
інші клінічно значущі захворювання серця (наприклад, ІХС, декомпенсовані вади серця);
дклінічно значущі захворювання печінки та/або підвищення загального білірубіну або лужної фосфатази та/або вміст ЛДГ, АЛТ, АСТ більш ніж у 1,5 рази, що перевищує верхню межу норми;
еклінічно значущі захворювання нирок та/або вміст креатиніну в плазмі, що більш ніж у 1,5 рази перевищує верхню межу норми;
наявність неопластичного процесу;
хірургічні втручання протягом останніх 6 місяців, що передували початку терапії мірапексом, які здатні негативно вплинути на можливість участі в дослідженні або стереотаксичні втручання в анамнезі (наприклад, таламотомія, палідотомія або інші подібні впливи на головний мозок з метою редукції симптомів паркін)

Якщо визначався систолічний артеріальний тиск у положенні лежачи менше 100 мм рт ст або зниження систолічного артеріального тиску на 20 мм рт ст і більше через 2 хвилини переходу з положення лежачи (у якому пацієнт перебував 5 хвилин) у положення стоячи, і якщо зниження артеріального тиску супроводжувалося симптомами ортостатичної гіпотонії.

Має бути виключено застосування наступних препаратів протягом останніх 3 місяців: метилфенідат, циннаризин, резерпін, амфетамін, інгібітори МАО (ніаламід, фенелзин, транілципромін).
Препарат призначався по 0,125 мг 3 рази на день перший тиждень з подальшим збільшенням дози щотижня до 1,5 мг 3 рази на добу на сьомому тижні.
Прийом препарату дозволяв значно зменшити вираженість провідних неврологічних симптомів захворювання, послабити прояви та скоротити тривалість періодів "виключення" у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію (препаратами Л-ДОФА) та мають "on-off" феномен, в деяких випадках знизити дозу Л-ДОФА на 25-30%. Протипоказаннями для його застосування є: атріовентрикулярна блокада II-III ступеня, ортостатична гіпотензія, психотичні порушення в анамнезі.
Слід зазначити, що препарат переноситься добре пацієнтами. Як побічні явища, які були відзначені у хворих, можна відзначити нудоту, сонливість, нестабільність АТ, периферичні набряки на ногах, підвищення рівня печінкових трансаміназ. Іноді на тлі прийому мирупексу можливий розвиток галюцинацій та психозів, що потребує його поступового скасування. Слід зазначити, що психотичні порушення розвиваються значно частіше і протікають суттєво важче у хворих на когнітивні розлади, що досягають деменції.
Ще одним препаратом, що має ефект міметика дофамінових рецепторів є Апоморфін. Відзначено зменшення виразності основних симптомів паркінсонізму (особливо тремору) після його підшкірного введення. До недоліків апоморфіну слід віднести короткий період дії (близько 2 годин), здатність викликати нудоту, блювання, постуральну гіпотензію значно частіше, ніж інші препарати цієї групи. Апоморфін можна використовувати як тест для визначення чутливості хворого до стимуляторів Д-рецепторів. Для зменшення нудоти, блювання можна використовувати блокатори периферичних ДОФА рецепторів (мотиліум). Мотиліум, прийнятий внутрішньо за 2 години до прийому дофамінових агоністів, істотно полегшує, а в ряді випадків повністю запобігає цим побічним ефектам.

3. Стимуляція викиду дофаміну з пресинаптичного простору. Препарати цієї групи - амантадин (симетрел), амантадину сульфат (ПК-Мерц) або мідантан. Протипаркінсонічні властивості амантадину пов'язують з його здатністю збільшувати синтез дофаміну та його виділення при передачі нервового імпульсу та пригнічувати зворотне захоплення. Припускають, що препарат має також центральну холінолітичну дію. Вважається також, що амантадин має нейропротективний (захисний для клітин нервової системи) ефект. Останній, як вважають, пов'язаний із здатністю препарату послаблювати нейротоксичні ефекти глутамату шляхом блокади глутаматних NMDA-рецепторів. Препарати амантадину є малотоксичними і тому майже не мають протипоказань і можуть застосовуватися тривало без розвитку побічних ефектів. Можливими побічними діями є зміни забарвлення ("мармуровість") шкіри, що частіше спостерігається на ногах, набряки в області колінних суглобів і гомілки, нудота, запаморочення, розлади сну, ілюзії, галюцинації. Вживання алкоголю забороняється. Препарат протипоказаний при гострих та хронічних захворюваннях печінки та нирок, аденомі передміхурової залози, глаукомі. Амантадин призначається у дозі по 100-200 мг 2-3 десь у день. Максимальна добова доза становить 600 мг.
   Амантадин ефективний як монотерапії на початкових стадіях паркінсонізму і дозволяє відстрочити призначення препаратів леводопи. У деяких випадках препарат може покращувати стан хворих, які погано переносять лікування препаратами леводопи, а також згладжувати прояв моторних флуктуацій при феномені виснаження дози при лікуванні препаратами леводопи. Важливою властивістю препарату є спроможність зменшувати вираженість лікарських дискінезій.
   Застосовується як додатковий засіб до препаратів леводопи при купіруванні акінетичного кризу у разі раптового припинення прийому леводопа засобів, що містять. Призначається внутрішньовенно крапельно амантадину сульфат (ПК-Мерц) по 500 мл розчину (200 мг) 1-3 рази на добу.
   До препаратів цієї групи належить також Акатинол(Мемантин). Механізм його дії принципово не відрізняється від дії амантадину. Доведено його здатність блокувати глутаматні рецептори NMDA-типу і тим самим чинити нейропротективний ефект. Цей препарат особливо корисний за наявності когнітивних розладів у пацієнта та перешкоджає їх прогресу. Вивчається здатність акатинолу впливати на швидкість прогресування хвороби Паркінсона. Акатинол у порівнянні з амантадином меншою мірою впливає на рухові можливості пацієнтів. Добре переноситься хворими, має мінімум побічних ефектів. Зазвичай використовується наступна схема: починають із 5-10 мг вранці з подальшим збільшенням дозування на 10 мг на тиждень. Максимальна доза 20-30 мг на добу.
4. Блокада зворотного захоплення дофаміну пресинаптичними структурами. Перешкоджати зворотному захопленню дофаміну (і деяких інших нейротрансмітерів – норадреналіну, серотоніну) можуть трициклічні антидепресанти – амітриптилін, меліпрамін та чотирициклічні антидепресанти – мапротилін (людіоміл).
   Амітриптилін має досить виражений седативний ефект, тому його не можна застосовувати при акінезії. Однак препарат може бути дуже корисним за наявності у клінічній картині у пацієнтів порушень сну та депресії. Препарат показаний при переважанні тремтіння над ригідністю та акмінезією. Призначають амітриптилін у звичайних дозах по 25 мг 3 рази на день. При необхідності дозу можна збільшити до 50 мг 3 рази на добу. Препарат протипоказаний при гострих та хронічних захворюваннях печінки та нирок, аденомі передміхурової залози, глаукомі.
   Меліпрамін, на відміну від амітриптиліну, має активну дію і рекомендується при виражених акінетико-ригідних синдромах, особливо, якщо вони супроводжуються патологічною денною сонливістю (гіперсомнією). Як правило, коли є виражена акінезія є і гіперсомнія. Зазвичай добова доза становить 75 мг, розділені на 3 прийоми. Протипоказання до застосування такі самі, як і у амітриптиліну.
5. Вплив на катаболізм (блокування ферментів МАО та КОМТ). Як показують дослідження від 10% до 20% дофаміну, що знаходиться в синаптичній щілині, інактивується за допомогою ферментів моноамінооксидази (МАО) і катехол-О-метил-трансферази (КОМТ). Усі ферменти МАО поділяють на дві групи - МАО-А та МАО-В, залежно від їхньої здатності дезамінувати біогенні аміни. МАО-А інактивує серотонін та норадреналін, МАО-В – бере участь у метаболізмі дофаміну. До інгібіторів МАО-В відноситься юмекс (депреніл, селегілін). Однак, як свідчить досвід, ізольований прийом юмексу не призводить до помітного клінічного ефекту на основні симптоми захворювання. Тому, як правило, він призначається в комбініції з препаратами Л-Дофа і потенціює ефект останніх. Це дозволяє іноді зменшити дозу Л-Дофу. Є експериментальні дані про здатність юмексу зменшувати дегенерацію дофамінергічних нейронів і таким чином надавати нейропротективний ефект. Однак цей ефект поки що не підтверджений клінічно у хворих людей. Призначається препарат по 5-10 мг на добу (1-2 таблетки вранці або по 1 таблетці вранці та ввечері).
   Існує група препаратів, що інгібують КОМТ – тасмар (толкапон), комтан (ентакапон). Пригнічуючи інший шлях переважно периферичного катаболізму Л-Дофа (тільки тасмар виявляє центральну та периферичну активність), ця група препаратів суттєво потенціює її церебральну активність. Інгібітори КОМТ периферичної дії перешкоджають метилюванню леводопи у шлунково-кишковому тракті та кровоносному руслі. Завдяки цьому вони зберігають певний рівень леводопи, який після проходження в центральну нервову систему є матеріалом для синтезу дофаміну в головному мозку. Інгібітори КОМТ застосовуються як додаткова терапія до дофамінсодержащих засобів при прогресуючому паркінсонізмі, ускладненим моторними флюктуаціями. Разом з тим, в даний час припускають, що призначення інгібіторів КОМТ одночасно з першим прийомом препаратів Л-Доф дозволить знизити ризик розвитку рухових ускладнень.
   Наш досвід застосування тасмара (компанія Хоффманн-ля Рош, Швейцарія) підтвердив високу ефективність цього препарату. Тасмар застосовувався у хворих з руховими ускладненнями Л-Дофа терапії (падіння ефективності (доза Л-Дофа перевищувала 800-1000мг на добу), дискінезії, феномен "вмикання-вимикання"). Препарат призначали по 100 мг тричі на день. Всім хворим перед початком лікування та через кожні 3 тижні здійснювали контроль рівнів печінкових трансаміназ та білірубіну. Препарат добре переносився пацієнтами. Його застосування дозволило збільшити тривалість періодів "вмикання" в 2 рази, відповідно зменшити тривалість періодів "вимикання". Крім того, у всіх хворих була знижена доза Л-Дофа під час лікування тасмаром. На жаль, в даний час подальші клінічні випробування препарату призупинено через окремі повідомлення про його гепатотоксичний ефект. Препарат аналогічної дії ентакапон ("Оріон", Фінляндія) існує на російському фармацевтичному ринку. Приймається по 200 мг з кожним прийомом Л-дофавмісного препарату. Лікування комтаном добре переноситься, дозволяє подовжити дію препаратів Л-Доф на 20-30%. Найчастішим побічним ефектом є діарея, посилення дискінезій.

Інші протипаркінсонічні препарати.

• Центральні холінолітики.
  Центральні холінолітики були одними з перших препаратів для лікування паркінсонізму і в даний час все ще широко використовуються лікарями поліклінік. У зв'язку з цим, доцільно дати характеристику вже добре відомим із них та подати відносно нові препарати цієї групи. Відомо, що ацетилхолін, що міститься в блідій кулі, є антагоністом дофаміну (блокує виділення, а також надає ефекти, протилежні діям дофаміну). Тому призначення холінолітичних засобів зменшує явища паркінсонізму. До цієї групи входять тригексифенідил (циклодол, паркопан, артан), біпериден (акінетон), триперидин (норакін), кемадрин (проциклідин). За терапевтичною ефективності ці препарати мало відрізняються один від одного, проте існують індивідуальні особливості дії – іноді пацієнти відзначають найкращий ефект від якогось конкретного засобу. Оскільки необхідно вибрати препарат для багаторічного застосування, можна керуватися наступним. Спочатку підбирається індивідуальна доза і кратність прийому найбільш поширеного трегексифінідилу - циклодолу, що добре зарекомендував себе. При лікуванні тригексифенідилом початкова доза зазвичай становить 1 мг/добу, потім, при необхідності, дозу поступово підвищують на 1-2 мг через 3-5 днів до досягнення ефекту (максимальна добова доза 6-8 мг). Холінолітичні засоби не слід застосовувати у хворих похилого віку та у осіб з порушенням когнітивних функцій, оскільки у них можуть виникати загальмованість уваги, порушення пам'яті, галюцинації, марення. Іншими побічними ефектами є сухість у роті, порушення зору, запори, затримка сечовипускання. Протипоказаннями для застосування є аденома передміхурової залози, глаукома, фібриляція передсердь, обструктивні захворювання кишок, вагітність.
  Центральні холінолітики у значної кількості хворих виявляються неефективними та викликають виражені побічні ефекти, причому у поєднанні з дофамінергічними препаратами на пізніх стадіях паркінсонізму вони не забезпечують суттєвого збільшення лікувального ефекту, тому останнім часом вони застосовуються набагато рідше. Важливо пам'ятати про поступове скасування холінолітиків, щоб уникнути психотичних порушень та синдрому відміни.
• адреноблокатори .
  Анапрілін. Сприяє зменшенню тремору і тому застосовується як додатковий засіб при тремтливій формі паркінсонізму. За відсутності протипоказань (серцеві блокади проведення, хронічна серцева недостатність, облітеруючі захворювання судин, артеріальна гіпотонія) препарат приймають по 40-80 мг на 2-3 прийоми. При тремтливій формі можливе поєднання циклодолу з анаприліном або амітриптиліну з анаприліном.
  До більш сучасних препаратів цієї групи відносяться кардіоселективні адреноблокатори - атенолол, метопролол, віскен, пропранолол. Їх перевагами є менша кількість побічних ефектів, можливість одноразового прийому препарату.
  При вираженому тремтіння в комплексне лікування можуть включатися також бензодіазепіни. Використовують діазепам, седуксен, феназепам, клоназепам у звичайних терапевтичних дозах. У разі безуспішної корекції тремору всіма цими препаратами можливе застосування ізоніазиду (тубазиду). Однак, слід пам'ятати, що останній відноситься до досить токсичних препаратів і лікування проводиться під ретельним лікарським наглядом, контролем біохімічних показників крові. Препарат не призначають хворим із масою тіла менше 60 кг.
• Препарати, що покращують мозковий кровообіг.
  Цими препаратами завжди дуже широко користуються неврологи у літніх хворих з ознаками дисцикуляторної енцефалопатії, а також і у хворих на паркінсонізм виходячи з принципу "гірше не буде, а може і допомогти". Але як показали дослідження останніх років і накопичений клінічний досвід, цей вислів для хворих на паркінсонізм можна перефразувати - "краще буде не завжди, а гірше може." Залишається відповісти на два питання: перше - кому(?) призначати такі препарати і, друге - які(?) з них можна призначати хворим на паркінсонізм, а які ні? Препарати, що покращують мозковий кровообіг, в першу чергу показані хворим з так званим судинним паркінсонізмом, який становить приблизно 6-8% від усіх форм паркінсонізму. В інших пацієнтів їх застосування має бути стриманим. Це можуть бути хворі з хворобою Паркінсона та супутньою дисциркуляторною (атеросклеротичною або гіпертонічною) енцефалопатією. Які препарати є кращими, а від яких слід повністю утриматися? Категорично протипоказані хворим на паркінсонізм церебральні антагоністи кальцію - стугерон (циннаризин), флунаризин (сибеліум). Оскільки їх тривалий прийом сам собою викликає синдром паркінсонізму. Німотоп (німодипін) може використовуватися у виняткових випадках (наприклад, при субарахноїдальних крововиливах). Можуть застосовуватися такі препарати, що покращують мозковий кровообіг – інстенон, вазобрал, трентал, серміон, кавінтон. Причому два перших можна віднести до препаратів вибору у даної категорії хворих. Їх загальним достоїнством і те, що де вони знижують артеріальний тиск і цим не погіршують явища ортостатичної гіпотонії, яка найчастіше зустрічається в хворих пізньої стадії захворювання. Вазобрал представляє комбінацію альфа-дигідрокриптину мезилату та кофеїну. Препарат чинить вазодилатуючу, антимігренозну дію, стимулює метаболічні процеси в ЦНС. Альфа-дигідрокриптин блокує альфа1- та альфа2-адренорецептори гладком'язових клітин судин, тромбоцитів, стимулює серотонінергічні та, що особливо важливо, дофамінергічні рецептори ЦНС. Кофеїн посилює та регулює процеси збудження в корі головного мозку, підвищує розумову та фізичну працездатність, підвищує доступність нейрорецепторів для дигідроергокриптину. Ми використовуємо наступну схему прийому вазобрала: по 4,0 мл внутрішньо перед їжею 2 рази на день перший тиждень, потім по 2,0 мл 3 рази протягом 3 тижнів і надалі протягом 1 місяця підтримуюча доза 2,0 мл вранці та ввечері .
  Інстенон є комплексним препаратом, що містить етіван (збуджує дихальний та судинно-руховий центри, надає активізуючу дію на лімбічну систему та ретикуларну формацію стовбура мозку, що призводить до адекватного функціонування нейронів кори та підкірково-стовбурових структур), гексабендинстабільної стимулює нейрональний метаболізм, активує анаеробний гліколіз і пентозний цикл, полегшує синтез та обмін нейромедіаторів, відновлює синаптичну передачу), етофілін (збільшує хвилинний об'єм серця, стимулює підкіркові утворення середнього мозку, центри - дихальний, судинно-руховий, вегетативно). Завдяки такому багатокомпонентному механізму дії інстенон дозволяє покращити стан хворих на паркінсонізм. Протипоказаннями до призначення є синдром внутрішньочерепної гіпертензії, внутрішньомозкові крововиливи. Препарат слід вводити внутрішньовенно крапельно повільно 2,0 мл інстенону розчиняють попередньо 200 мл 5% розчину глюкози або в такому ж обсязі фізіологічного розчину протягом 10 днів. Потім продовжують прийом внутрішньо по 1 драже інстенон-форте 3 рази на день протягом 20 днів. Під час лікування рекомендується уникати вживання великої кількості кави та чаю.
  Трентал та кавінтон використовуються у загальноприйнятих дозуваннях та схемах введення.

Нові препарати

Багато хто з них дозволяє подолати ті важкі ситуації про які, буде сказано в розділі щодо проблем терапії.

• Мадопар ГСС (гідродинамічно збалансована система).
  Це препарат пролонгованої дії. Через свою фармакокінетику він повільніше надходить в організм і внаслідок цього ефективність впливу на окремі симптоми теж трохи менша, ніж у звичайного Мадопара. Тому вважається, що дозування цієї форми Мадопара можливе на 30%-50% більше, ніж дозування звичайного Мадопара. Дана форма дозволяє зменшити флюктуацію, зменшити дискінезії на піку дози, скоротити акінезії кінця дози. Має більш м'яку дію. Важливим є те, що Мадопар ДМР допомагає вирішувати так звані нічні проблеми. У чому вони? У зв'язку з тим, що багато хворих страждають проблемами нейрогенного сечового міхура і змушені часто вставати вночі в туалет. Вставання з ліжка вночі для багатьох із них серйозна проблема, яка не вирішується без сторонньої допомоги і вони будять родичів, що створює "нічні" проблеми в сім'ї. Мадопар ГСС, прийнятий внутрішньо перед сном, значно полегшує нічні вставання та повороти в ліжку, що суттєво покращує адаптацію не тільки хворого, а й його родичів.
• Мадопар швидкодіючий, диспергований.
  Дана форма препарату всмоктується у 2 рази швидше, ніж звичайний Мадопар, що дозволяє хворому вкоротити час включення (при акінезії раннього ранку) та затримати період виключення. Також цю форму препарату зручно застосовувати як фармакологічне тест-навантаження (він швидко всмоктується та можна досліджувати хворого на тлі цього навантаження).

Основні засади терапії

1. Призначати лікування потрібно з встановлення діагнозу паркінсонізму. Хворий повинен приймати протипаркінсонічні засоби все життя.
2. Сучасна терапевтична стратегія лікування хвороби Паркінсона заснована на відстроченому призначенні Л-Дофа препаратів, що містять, пацієнтам до 60 років. Починати лікування слід з агоністів дофамінових рецепторів, амантадину, юмексу (селегіліну). У разі відсутності ефекту переходити на Л-Дофа препарати, що містять. У хворих старше 70 років не слід призначати холінолітики, а лікування можна відразу починати із застосування леводопа засобів, що містять.
3. Необхідно підібрати оптимальну дозу та кратність прийому протипаркінсонічних засобів, оскільки ефективність лікування залежить від індивідуальної чутливості до того чи іншого препарату. Підбір починають із мінімальної дози. Доза, що застосовується, повинна володіти найбільшою терапевтичною ефективністю (при якій настає найбільша корекція симптомів хвороби), але не викликати побічних ефектів. Необхідно враховувати також тривалість дії одноразової дози, оскільки при прогресуванні захворювання настає виснаження дії дози. При цьому слід використовувати мінімальну ефективну дозу і не поспішати підвищувати дозу Л-Дофа.
4. Ще одним з основних принципів є принцип комбінованої терапії. Головною метою, якою є зниження дози Л-ДОФА або зменшення темпу нарощування дози Л-дофу у міру прогресування хвороби. Якщо в початкових стадіях хвороби проводиться монотерапія (одним препаратом), то при зниженні ефективності препарату при прогресуванні захворювання додатково призначаються інші засоби (проводиться комбінована терапія). Підставою призначення комбінованої терапії є недостатня ефективність монотерапії, поява побічних ефектів від дози препарату, що забезпечує терапевтичний ефект, коли нижчі дози використовуваного препарату є неприйнятними через погану ефективність.
5. При застосуванні препаратів леводопи (що містять інгібітори декарбоксилази) у варіанті монотерапії недоцільно підвищувати дозу більше 750 мг на добу, а слід переходити на комбіновану терапію (з урахуванням показань та протипоказань).
   6. При переході на інший препарат раніше використовуваний засіб слід скасовувати поступово.

Проблеми терапії.

При терапії хвороби Паркінсона, як і при лікуванні іншого захворювання, виникає ряд проблем терапії.

1. Зниження порогу чутливості до побічних ефектів.
2. Падіння ефективності терапії.
3. Когнітивні порушення та поява інших психічних розладів.

Можна розділити хворобу Паркінсона на два етапи: 1 етап - етап благополуччя, коли хворий добре відповідає на терапію, і хворий і лікар задоволені результатами лікування. Це так званий "медовий місяць".
Але через 5-6 років настає 2 етап – поява побічних ефектів, які можна поділити на ранні та пізні.

Отже, перша проблема терапії – зниження чутливості до побічних ефектів.

Побічні ефекти

• Ранні побічні ефекти:

Ортостатична гіпотензія
(небезпечна гострими порушеннями мозкового кровообігу). Необхідно з'ясувати, який препарат дає ортостатичну гіпотензію. Це можна з'ясувати послідовно скасовуючи кожен із препаратів і повторно призначаючи його знову, якщо це потреба. Найчастіше ортостатичну гіпотензію викликають агоністи дофамінових рецепторів та препарати Л-Дофа. Якщо неможливо відмінити препарат повністю, треба зменшити його дозу та спробувати адаптувати хворого до препарату. Можна додати вазотоніки - Гутрон (мідодрін) по 2,5-5 мг 2-3 рази на день, рекомендувати після прийому препарату полежати 1-1,5 год. більшості хворих дозволяє зменшити вираженість ортостатичної гіпотензії. У резистентних до цих препаратах випадках призначають кортинефф по 50 мг один раз на день увечері.

Нудота блювота
Прийом мотиліуму (домперидон) по 10 мг 2-3 рази на день може ефективно допомогти при цих проблемах. Він також іноді зменшує виразність ортостатичної гіпотензії.

• Пізні побічні ефекти:

Оральні гіперкінези.
Поволі з'являється надмірна активність оральної мускулатури (облизування, оскалювання, прицмокування). Є одним із ранніх проявів дискінезій. Можна зменшити разову дозу, зберігши у своїй добову тому ж рівні. Якщо розвивається тенденція до появи гіперкінезів на меншій дозі Л-ДОФА використовують амантадин (ПК-мерц) та комбінацію з агоністом дофамінових рецепторів. Іноді виявляється ефективним застосування великих доз вітаміну В6 до 1000 мг на добу прийому внутрішньо.

Психічні розлади.

когнітивні порушення (деменція)

емоційно-афективні розлади:
а) тривога,
б) депресія,
в) апатія,
г) іпохондрія

психотичні:
а) ілюзії
б) галюцинації
в) сплутаність свідомості
г) делірій
д) параноїдний синдром

Надмірна стимуляція дофамінергічних рецепторів у лімбічних структурах мозку здатна спровокувати психотичні розлади у хворих на паркінсонізм. Найчастіше такі порушення викликаються прямими стимуляторами ДОФА-рецепторів, особливо у поєднанні з великими дозами L-Дофа препаратів, що містять, і холінолітиками. Факторами ризику розвитку психотичних порушень є деменція, літній вік, тяжкість захворювання (ступінь інвалідизації), зневоднення, інтеркурентні інфекції, тривала інсомнія, порушення зорово-просторової орієнтації. Першою ознакою передпсихотичних станів є тривожність. У хворого слід запитати: чи він бачить сновидіння? Для передпсихотичних станів характерні яскраві сновидіння, що запам'ятовуються. Надалі з'являються ілюції та/або зорові галюцинації. Спочатку вони з'являються під час пробудження вночі. Надалі, якщо не вживати заходів, то галюцинації (ілюзії) з'являються і вдень. Які дії має вжити лікар? Потрібно спробувати зменшити дозу препарату. Іноді потрібно відміна препарату на кілька днів. Якщо немає ефекту та зберігаються психотичні розлади призначають атипові нейролептики (клозапін, лепонекс, азалептин) у мінімальних разових, добових та курсових дозах. На жаль, у цій ситуації зменшення вираженості психотичних проявів досягається ціною посилення рухових порушень і лікар стоїть перед складним компромісом. Кожен психотичний епізод погіршує прогноз та перспективи захворювання, тому необхідно виявляти ранні провісники та можливі фактори ризику їх розвитку у кожного хворого.

• Укорочення часу дії разової дози препарату
  (Зниження ефективності терапії). Поява цієї проблеми вимагає переведення хворого на комбіновану терапію, якщо раніше проводилася монотерапія. Зазвичай використовуються такі комбінації: будь-який Л-Дофа, що містить препарат, який хворий приймав раніше, залишається в тій же дозуванні (Мадопар, Синемет, Наком) і до нього додають препарат з групи агоністів дофамінергічних рецепторів поступово збільшуючи дозу останнього відповідно до вищезазначеної схеми. Зазвичай комбінація доповнюється амантадином (доза та схема прийому наведені вище). Залежно від переважання в клінічній картині тих чи інших симптомів, віку хворого, супутніх захворювань можна додатково призначати препарати з інших груп – антидепресанти, холінолітики, адреноблокатори та інші. При недостатньому ефекті можливе внутрішньовенне краплинне введення амантадину сульфату (ПК-Мерц) по 200 мг 1-3 рази на добу. Якщо ж і в цьому випадку ефективність комбінованої терапії, що проводиться, залишається низькою, слід додатково призначати інгібітори КОМТ - тасмар, ентакапон. При цьому слід враховувати всі запобіжні заходи, про які йшлося вище.
• Флюктуації рухового дефекту та дискінезії.
  В основі цих феноменів лежить зміна чутливості постсинаптичних рецепторів до коливань концентрації Л-Допу в плазмі. Сюди відносяться так званий синдром "включення-вимикання" або "on-off" синдром з різким наростанням акінезії в період "вимикання", з різними дистонічними проявами, а також генералізовані дискінезії (гіперкінези). Найчастіше дискінезії передбачувані. Рідше непередбачувані.
  Розрізняють 3 типи дискінезій:

На піку дози (на висоті дії препарату, дискінезія періоду включення). Характеризується насильницькими рухами, у яких можуть брати участь будь-які м'язи, але найчастіше м'язи обличчя, шиї, кінцівок. Найбільш часті – хореїчний, дистонічний, міоклонічний, гемібалізм, змішаний варіанти гіперкінезів.

Двофазна дискінезія (рідкісний тип). У момент початку дії Л-Дофа та наприкінці дії Л-Дофа. Характерні також і вегетативні реакції до важких форм серцевої аритмії.

Дискінезія періоду "вимикання" (дистонічний гіперкінез, дистонія "off" періоду, дистонія кінця дії дози). Дистонічний спазм: дистонія раннього ранку - спостерігається при ранковому пробудженні, коли хворий ще не встиг прийняти першу дозу препарату. Завжди виникає у ногах, супроводжується болем.

Корекція:

1. Дискінезія "піка дози".

Призначення амантадину (ПК-Мерц) та/або агоніста дофамінових рецепторів з подальшим зниженням дози препаратів Л-дофу.

У тяжких випадках та при неефективності медикаментозної терапії нейрохірургічне лікування (кріодеструкція або електростимуляція субталамічного ядра або палідотомія)

2. Дискінезія "off" періоду.
   Завдання пролонгувати дію препарату.
   Шляхи вирішення проблеми:

агоністи дофамінових рецепторів у комбінації з юмексом

пролонговані форми Л-Дофа препаратів, що містять: наприклад Мадопар HBS (ГГС - гідродинамічно збалансована система)

як допоміжні засоби до перелічених вище препаратів можуть бути використані амантадини.

Висновок.

На закінчення необхідно дати кілька загальновизнаних на сьогоднішній день рекомендацій:

1. Відстрочене призначення препаратів, що містять Л-ДОФА у молодих пацієнтів.
2. Використовувати найменшу ефективну дозу.
3. Не прагнути підвищувати дозу Л-ДОФА.

Селегілін (Депреніл) Проникає через гематоенцефалічний бар'єр, блокує фермент МАО-В, що здійснює інактивацію дофаміну. Таким чином, препарат створює умови для підвищення рівня дофаміну. Зазвичай його призначають із леводопою.

Побічні ефекти: безсоння; анорексія; нудота; блювання; дискінезія; Порушення функції печінки.

Протипоказання: вагітність та годування груддю.

Інгібітори комт

Толкапон - механізм дії: блокує фермент катехол-О-метилтрансферазу, що бере участь в інактивації леводопи та дофаміну.

При сумісному застосуванні з леводопою дозволяє знизити дозу останньої та забезпечити її більш стабільну концентрацію в головному мозку.

Побічні ефекти: нудота; блювання; анорексія.

Протипоказання: вагітність та годування груддю; з обережністю хворим із вираженими порушеннями функцій печінки та нирок (кожні 6 тижнів терапії необхідно визначати рівні трансаміназ).

Речовини, що пригнічують глутаматергічні впливи (блок nmda-рецепторів)

Амантадін - механізм дії блокує NMDA-рецептори, і тим самим знижує стимулюючий вплив кортикальних глутаматних нейронів на неостріатум, що виникає на тлі недостатності дофаміну.

Діє препарат швидко: покращення настає через 1-2 дні, максимальний ефект за кілька днів.

Побічні ефекти: головний біль; дискінезія; диспепсія; з обережністю призначають хворим із психічними захворюваннями (може підвищуватись збудливість ЦНС), тиреотоксикозом, епілепсією; не призначають препарат увечері.

Препарати, що знижують активність холінергічної системи

Циклодол (Сертан) - механізм дії пов'язаний з центральним та периферичним М-холіноблокуючим ефектом. Рекомендується хворим з переважанням тремору, оскільки найбільш ефективно усуває тремор, слабко впливає на ригідність та гіпокінезію.

Застосовують для лікування хворих на хворобу Паркінсона та при лікарському паркінсонізмі, викликаному антипсихотичними засобами.

Побічні ефекти: сухість в роті; тахікардія; запори; можливе збудження та галюцинації; при тривалому застосуванні розвивається звикання.

Протипоказання: глаукома; гіпертрофія простати

Біпериден (Акінетон) блокує центральні та периферичні холінорецептори. У зв'язку з М-холіноблокуючою дією має спазмолітичні властивості.

Побічні ефекти аналогічні як у циклодолу.

Протипоказання: глаукома; гіпертрофія простати; схильність до тахікардії.

Завдання для самоконтролю

1. Перерахуйте лікарські засоби для попередження великих судомних нападів епілепсії:

1. Карбамазепін. 2. Натрію вальпроат. 3. Етосуксимід. 4. Дифенін (фенітоїн). 5.Фенобарбітал.

____________________

2. Препарати для запобігання малим нападам епілепсії:

1. Етосуксимід. 2. Ламотріджін. 3. Карбамазепін. 4. Натрію вальпроат. 5. Дифенін (фенітоїн).

____________________

3. Вкажіть механізми протиепілептичної дії натрію вальпроату:

А. Нагромадження у мозку ГАМК

Б. Блокада Na+ - каналів

В. Блокада Са 2+ - каналів

Г. Пригнічення центральних ефектів збуджуючих амінокислот

Д. Зниження вмісту в головному мозку норадреналіну

____________________

4. Вимоги до протиепілептичних препаратів:

А. Ефективність при різних формах епілепсії

Б. Повинні проявляти седативний та снодійний ефекти

В. Не повинні кумулювати, викликати звикання, лікарську залежність

Г. Не повинні викликати індукцію мікросомальних ферментів печінки

Д. Повинні бути малотоксичними та мати більшу широту терапевтичної дії

____________________

5. « Епілептичний статус» – це

А. Короткочасні генералізовані тоніко-клонічні судоми зі втратою свідомості, які за кілька хвилин змінюються загальним пригніченням ЦНС

Б. Короткочасна втрата свідомості та посмикування м'язів обличчя та інших груп м'язів

В. Короткочасні судомні посмикування м'язів без втрати свідомості

Г. Приступи розладу поведінки, несвідомі невмотивовані вчинки, про які хворий не пам'ятає

Д. Тривалі напади судом чи часті напади судом із малими інтервалами

____________________

6. Протиепілептичний засіб, що застосовується при малих нападах епілепсії:

1. Фенобарбітал. 2. Дифенін (Фенітоїн). 3. Циклодол (Тригексифеніділ).

4. Карбамазепін. 5. Натрію вальпроат

__________________

7. Засіб для усунення судом при епілептичному статусі:

1. Дифенін (Фенітоїн). 2. Циклодол (Тригексифеніділ). 3. Діазепам

5. Натрію вальпроат. 6. Етосуксимід.

__________________

8. Протиепілептичний засіб, що блокує натрієві канали мембран нейронів головного мозку:

1. Дифенін (Фенітоїн). 2. Леводопа. 3. Діазепам. 4. Клоназепам. 5. Етосуксимід.

____________________

9. Протиепілептичний засіб, що взаємодіє з барбітуровими рецепторами:

1. Дифенін (Фенітоїн). 2. Леводопа. 3. Фенобарбітал. 4. Клоназепам. 5. Етосуксимід.

_____________________

Безперечно, що всім фахівцям, які стикаються у своїй повсякденній лікарській практиці з необхідністю ведення пацієнтів із хворобою Паркінсона, важливо мати чітке уявлення, на яку саме ланку патогенезу цього тяжкого страждання впливає той чи інший препарат. Слід наголосити, що в клінічній неврології саме хвороба Паркінсона є одним з рідкісних та яскравих прикладів, що демонструють нерозривний зв'язок досягнень фундаментальних нейронаук та практичних успіхів нейрофармакології. Зараз у терапевтичному арсеналі неврологів є цілий ряд протипаркінсонічних препаратів з різними профілями дії, що забезпечують принципову можливість на ключові рівні «каскаду» нейротрансмітерних порушень, що лежать в основі розвитку хвороби Паркінсона.

Відповідно до сучасних уявлень патогенез хвороби Паркінсона може бути схематично представлений наступним чином. На першому етапі низка взаємодіючих «пускових» факторів (як середовищних, так і генетично опосередкованих) ініціює каскад патохімічних реакцій, що ведуть до прогресуючої дегенерації дофамінергічних нейронів. Пацієнт починає відчувати перші симптоми захворювання лише тоді, коли загинуло вже близько 70% цих клітин (що відповідає 80% зниження рівня дофаміну в базальних гангліях). Зниження гальмівного впливу дофаміну на нейрони стріатуму призводить до відносного переважання активності холінергічних систем мозку. Додаткове значення має ексайтотоксичний ефект надлишку нейромедіатора глутамату, зумовлений дезінтеграцією стріокортикальних зв'язків унаслідок дегенерації дофамінергічного мезокортикального шляху.
(!!!) Слід зазначити, що правильна постановка діагнозу, а також підбір терапії відповідно до стадії хвороби Паркінсона та індивідуальних особливостей конкретного пацієнта мають принципово важливе значення; в іншому випадку лікар змушений буде боротися вже не тільки і не стільки із самим захворюванням, а й із цілим рядом побічних ефектів, спричинених неадекватною тактикою лікування.
Ситуація посилюється ще й тим, що жоден з доступних на сьогоднішній день лабораторно-інструментальних методів дослідження (за винятком позитронно-емісійної томографії) не є інформативним для підтвердження діагнозу хвороби Паркінсона, і їх використання спрямоване головним чином на виключення інших можливих причин розвитку синдрому паркінсонізму.
(!!!) Тому багато дослідників вважають, що у разі сумніву в діагнозі доцільніше не розпочинати лікування негайно, а оцінити стан пацієнта у динаміці протягом 6 місяців.
Хворобу Паркінсона можна з великою ймовірністю припускати у випадках поєднання гіпокінезії, ригідності, тремору спокою, постуральної нестійкості з однобічністю симптоматики на початку захворювання, неухильним прогресуванням порушень моторики; особливе діагностичне значення має висока ефективність препаратів леводопи при їх першому призначенні.
До найбільш типових критеріїв, що виключають хворобу Паркінсона, відносяться: повторні інсульти або черепно-мозкові травми в анамнезі зі поступовим прогресуванням симптомів паркінсонізму; поява симптомів і натомість прийому нейролептиків, марганцевих похідних (зокрема у складі наркотичних препаратів); окулогірні кризи; наявність мозочкових порушень, над'ядерного паралічу погляду, виражених когнітивних порушень, падінь на ранніх стадіях захворювання; відсутність ефекту при призначенні високих доз препаратів леводопи.

Виходячи з патогенезу хвороби Паркінсона в основі сучасної стратегії лікування даного захворювання лежить дотримання низки найважливіших принципів:
1. Безперервність лікування;
2.Превентівна спрямованість;
3.Раціональний вибір та оптимальне поєднання протипаркінсонічних препаратів;
4.Принцип "розумної достатності" при виборі дозувань препаратів з орієнтацією на якість життя та рівень самообслуговування.

В даний час відомо 6 основних груп протипаркінсонічних засобів:
препарати леводопи;
агоністи дофамінових рецепторів;
інгібітори ферментів метаболізму дофаміну - КОМТ та МАО-Б;
амантадини;
центральні холінолітики;
інгібітори зворотного захоплення дофаміну.

Препарати леводопи

Леводопа – біологічний попередник нейромедіатора дофаміну, дефіцит якого є основою основних клінічних проявів хвороби Паркінсона. Перевагами препаратів леводопи є: їхня висока ефективність щодо основних проявів паркінсонізму; швидкість та «наочність» дії; можливість титрування розвивання та добової дози. На загальну думку, замісна терапія леводопою є загальноприйнятим «золотим стандартом» лікування хвороби Паркінсона (у тому числі у зв'язку з тим, що зменшення симптоматики паркінсонізму на фоні прийому леводопи є одним із критеріїв, що підтверджують діагноз хвороби Паркінсона).

Спочатку в лікуванні хвороби Паркінсона використовувалася чиста леводопа. Однак особливості її фармакокінетики такі, що під впливом периферичної ДОФА-декарбоксилази у шлунково-кишковому тракті та ендотелії судин леводопа метаболізується на 80-90%. Саме це є причиною виникнення таких побічних ефектів як нудота, блювання, ортостатична гіпотензія. Лише 10% «чистої» леводопи проникає через гемато-енцефалічний бар'єр, перетворюючись потім на дофамін. Таким чином, щоб полегшити надходження леводопи в тканини мозку, зменшити вираженість периферичних побічних ефектів і знизити загальну прийняту дозу леводопи, її зазвичай комбінують з інгібітором периферичної ДОФА-декарбоксилази (карбідопа або бенсеразид), що запобігає окисному метаболізму. До комбінованих препаратів такого роду, які протягом останніх 20 років практично повністю витіснили з практики «чисту» леводопу, відносяться такі добре відомі лікарські форми, як комбінація леводопа + бенсерадид і леводопа + карбідопа.

Новим кроком у замісній терапії хвороби Паркінсона став синтез препаратів леводопи пролонгованої дії – Мадопар ГСС («гідродинамічно збалансована система»), синемет-CR (від англ. «Controlled Release»). Уповільнене вивільнення діючої речовини у шлунково-кишковому тракті забезпечує більш тривалий ефект (до 8 годин), проте відносно низька біодоступність леводопи у складі даних лікарських форм потребує підвищення загального дозування діючої речовини в середньому на 30%. Основним показанням до призначення є наявність у пацієнта нічних, ранкових акінезій та інших проявів, що свідчать про недостатність прийнятої вечірньої дози традиційної форми леводопи (дистонія стоп, болі та судоми у м'язах ніг, вегетативні симптоми та ін.).

Дещо інші цілі переслідувало впровадження в клінічну практику швидкорозчинної форми леводопи – Мадопара диспергованого. Даний препарат застосовується при ранковій акінезії, при ефекті пропуску дози леводопи, для корекції акінетичних і вегетативних атак при несподіваних вимиканнях - тобто. у випадках, коли необхідно швидке «включення» пацієнта.

Таким чином, сучасна концепція протипаркінсонічної терапії цілком допускає поєднане застосування протягом доби як традиційних, так і пролонгованих та швидкорозчинних форм препаратів леводопи.

Незважаючи на прекрасний симптоматичний ефект, через 2-7 років від початку проведення леводопа-терапії у переважної більшості пацієнтів розвиваються центральні побічні ефекти у вигляді рухових флюктуацій (феномен «зношування» дози, феномен «вмикання-вимкнення», застигання) та різноманітні за своєю феноменологією лікарські дискінезії (хореіформні дискінезії піку дози, дистонія кінця дози, двофазна дискінезія тощо). Механізм їх розвитку пов'язують із погіршенням функції та зменшенням кількості пресинаптичних D2–рецепторів дофаміну у чорній субстанції, а також розвитком денерваційної десенситизації та гіперчутливості постсинаптичних дофамінових рецепторів стріарної області. Така «мозаїчність» функціонального стану D2– (і частково D3–рецепторів) призводить до клінічно протилежних ускладнень: від феномену «заморожування» до різноманітних гіперкінезів – хореїчних, міоклонічних, торсіонно-дистонічних. Основні принципи корекції рухових ускладнень, пов'язаних із прийомом леводопи, розглядаються нижче в розділі, присвяченому веденню хворих на пізній стадії хвороби Паркінсона.

Підбір індивідуальної дози леводопи необхідно здійснювати поступово. Зазвичай терапію починають з 50-100 мг препарату в перерахунку на чисту леводопу (1/4-1/2 табл. Мадопара-125, Мадопара-250) 3 рази на добу. Надалі, за відсутності ефекту, дозу леводопи щотижня збільшують на 50–150 мг леводопи. Якщо очікуваний ефект не настає при прийомі 1000 мг (за деякими авторами, 1500 мг) препарату на добу, подальше збільшення дози є недоцільним і лікареві слід ще раз задуматися про правильність поставленого ним діагнозу.

При призначенні комбінованих препаратів леводопи слід пам'ятати, що співвідношення діючої речовини та інгібітора ДОФА-декарбоксилази, а також розрахунок загальної дози препарату у складі кожної лікарської форми різні: у Мадопарі воно становить 4:1 (тобто до складу таблетки Мадопар-250 входять) 200 мг леводопи + 50 мг бенсеразиду, аналогічна пропорція в Мадопарі-125), тоді як у решті - 10:1 (до складу таблетки входять 250 мг леводопи + 25 мг карбідопа). Зазначені відмінності слід брати до уваги при заміні одного препарату на інший, роблячи відповідний перерахунок дози (так, при переході на Мадопар

Агоністи дофамінових рецепторів (АДР)

Спочатку АДР були синтезовані як додатковий засіб терапії розгорнутих стадій хвороби Паркінсона в комбінації з препаратами леводопи. Однак, як було показано надалі, цей клас препаратів є досить ефективним і при використанні як монотерапії на ранніх стадіях захворювання. Нова хвиля інтересу до використання АДР виникла останніми роками у зв'язку з експериментальними доказами нейропротекторної дії цієї групи препаратів. Перші клінічні підтвердження цього найважливішого положення були отримані в 2002 р., коли в результаті міжнародного рандомізованого дослідження було продемонстровано уповільнення темпу нейродегенерації у пацієнтів із хворобою Паркінсона на фоні лікування АДР, що верифіковано за допомогою однофотонної емісійної комп'ютерної томографії головного мозку (ОФЕКТ).

(!!!) Таким чином, в даний час група АДР розглядається як базова у загальній стратегії лікування хвороби Паркінсона на всіх її стадіях, особливо у пацієнтів молодого віку, орієнтованих на тривалішу, багаторічну перспективу протипаркінсонічної терапії.

АДР діють "в обхід" дегенеруючих нігростріарних нейронів, минаючи їх пресинаптичну частину, безпосередньо на дофамінові (ТАК) рецептори в підкіркових гангліях.
В даний час розрізняють 2 основних класи ДА-рецепторів: D1 (підгрупи D1 та D5) та D2 (підгрупи D2, D3, D4). D2-рецептори широко поширені в нігростріарних, мезолімбічних та мезокортикальних шляхах. Саме зі стимуляцією D2-рецепторів пов'язаний симптоматичний ефект АДР щодо ригідності, гіпокінезії та тремору.

До переваг АДР належать:

Виразна ефективність щодо тремору (тремор погано піддається традиційній терапії леводопою);

Відсутність конкуренції з харчовими амінокислотами при гастро-інтестинальному та гематоенцефалічному перенесенні;

відсутність необхідності подальшого метаболізування в ЦНС, у тому числі за участю окисних реакцій;

Більш тривалий (порівняно з леводопою) період напівжиття і триваліша тонічна стимуляція постсинаптичних рецепторів;

Наявність широкого «терапевтичного вікна» щодо антипаркінсонічних ефектів;
менший ризик розвитку дискінезії;

Антидепресивний ефект низки препаратів (що дуже важливо з урахуванням закономірних змін в емоційно-вольовій сфері у розгорнутій стадії хвороби Паркінсона);

Нейропротекторна дія.

Препарати з групи АДР мають ряд таких побічних ефектів: нудота, блювання, серцеві аритмії, постуральна гіпотензія, галюцинації, порушення сну, периферичні набряки, феномен Рейно, легеневий та ретроперитонеальний фіброз. Ці ефекти виражені переважно у АДР, які є похідними ріжків. Для мінімізації зазначених небажаних явищ у процесі лікування необхідно проводити повільне нарощування (титрацію) загальної добової дози препарату.

Загалом при грамотному індивідуальному доборі препаратів та поступовому підвищенні дози АДР показують хорошу переносимість та досить високу ефективність. Так, на ранніх стадіях захворювання під час використання АДР як монотерапії спостерігається чітке поліпшення сумарних показників рухової активності (загалом на 20%); крім того, 50-60% таких хворих не потребують призначення препаратів леводопи до кінця третього року лікування. На пізніх стадіях хвороби (у поєднанні з леводопою) при використанні АДР відзначається скорочення загальної тривалості періодів виключення на 30-40%, згладжуються рухові флюктуації, а також досягається можливість зниження загальної добової дози леводопи на 25-30%.

Інгібітори МАО-Б

Моноамінооксидаза типу Б (МАО-Б) є одним із ключових ферментів, що забезпечують метаболізування дофаміну в мозку до його кінцевого продукту – гомованілінової кислоти. Інгібування даного ферменту дозволяє, таким чином, пролонгувати ефекти синаптичного дофаміну, в чому полягає теоретичне обґрунтування використання даного класу препаратів при хворобі Паркінсона. Важливо додати, що інгібітори МАО-Б є антиоксидантами, захисна дія яких неодноразово була відтворена на різних експериментальних моделях паркінсонізму. У зв'язку з цим протягом тривалого часу основним показанням до призначення інгібіторів МАО-Б відносили їхню можливу нейропротекторну дію у пацієнтів з хворобою Паркінсона. Проте слід констатувати, що досі не було отримано переконливих доказів наявності чи відсутності в них даних властивостей.

Найбільшою популярністю з інгібіторів МАО Б користується препарат селегілін. Традиційна роль селегіліну у терапії хвороби Паркінсона – лікування початкової стадії захворювання (у тому числі у вигляді монотерапії, середня добова доза – 5–10 мг). Однак у зв'язку з досить слабким симптоматичним ефектом і недоведеністю нейропротекторної дії інгібітори МАО-Б в останні роки стрімко втрачають свою популярність, поступаючись іншим класам протипаркінсонічних засобів (насамперед – препаратам з групи АДР).

Інгібітори КОМТ

Дана група препаратів практично не має безпосереднього протипаркінсонічного ефекту. Інгібітори КОМТ були синтезовані для боротьби з ускладненнями тривалої терапії леводопою. Реалізація цього завдання здійснюється за рахунок гальмування катехол-О-метилтрансферази - ферменту, що сприяє метилюванню леводопи в периферичних тканинах; Результатом використання інгібіторів КОМТ є збільшення кількості леводопи в головному мозку. Отже, паралельно з призначенням препаратів-інгібіторів КОМТ необхідним і можливим є зниження прийнятої дози леводопа-препаратів.
Деякі інгібітори КОМТ мають лише периферичну дію (ентакапон). Ефективна одноразова доза ентакапону становить 200 мг, середньодобова доза від 600 до 1200 мг. Препарат позитивно впливає на моторні флюктуації, особливо при «зношуванні» кінця дози. Інший інгібітор КОМТ – толкапон – через свою здатність проникати через гематоенцефалічний бар'єр надає як периферичну, так і центральну дію. Толкапон також має здатність стабілізувати рівень S-аденіл-L-метіоніну в головному мозку, у зв'язку з чим виявляються антидепресивні властивості препарату. Незважаючи на всі зазначені переваги, толкапон має досить виражену гепатотоксичність, у зв'язку з чим його застосування в Європі було заборонено.

Холінолітики (антихолінергічні препарати)

До найбільш поширених антихолінергічних препаратів відносяться: тригексифеніділ, біпериден і трипериден.
Механізм їх дії пов'язаний із відновленням балансу між активністю холінергічної (щодо переважаючої) та дофамінергічної систем у нейронах смугастого тіла. В даний час препарати цієї групи використовуються досить рідко.
(!!!) Їх призначення лімітується великою кількістю побічних ефектів - як периферичних (порушення акомодації, мідріаз, сухість у роті, запори, затримка сечовипускання), так і центральних (галюцинації, порушення когнітивних функцій у зв'язку з посиленням холінергічного дефіциту фоні прогресуючого атрофічного процесу). Прямими протипоказаннями для призначення холінолітиків є аденома передміхурової залози, глаукома, ряд форм серцевих аритмій, розлад пам'яті та атрофічні зміни головного мозку за даними нейровізуалізації.
(!!!) До переваг холінолітиків можна віднести їх відносно низьку вартість і досить високу ефективність щодо тремору спокою - одного з найбільш важкокурабельних симптомів хвороби Паркінсона.
Рекомендована середньодобова доза для більшості препаратів становить від 4 до 8 мг.

(!!!) Загалом холінолітики краще використовувати на ранніх стадіях захворювання (головним чином, при переважно тремтливих формах хвороби), у відносно молодих пацієнтів (до 65 років).
(!!!) В даний час проведення тривалої антихолінергічної терапії, а також прийом даних препаратів літнім пацієнтам не рекомендується.

Амантадини

Серед амантадинів можна назвати дві основні підгрупи препаратів: амантадина гідрохлорид і амантадина сульфат.
Протипаркінсонічний ефект амантадинів носить комплексний характер і заснований на наступних властивостях: блокування NMDA-рецепторів глутамату, підвищення синтезу дофаміну в нігральних нейронах, посилення вивільнення дофамінових везикул у синаптичну щілину і блокування зворотного захоплення дофаміну в пресинаптичні терміналі, м'яке.

На ранніх і середньоважких стадіях захворювання амантадини мають помірний протипаркінсонічний ефект, на розгорнутих стадіях вони можуть також зменшувати вираженість рухових ускладнень леводопа-терапії.
Оптимальною дозою є прийом 200-300 мг амандатинів на добу в 3 прийоми.
Побічні ефекти рідкісні і виявляються як набряків (частіше гомілок і стоп), сухості у роті, «мармуровості» шкірних покривів, порушень сну, епізодів збудження і галюцинацій. Зазвичай амантадини добре переносяться хворими і в даний час є, мабуть, одними з додаткових протипаркінсонічних препаратів, що найбільш широко призначаються.

Інгібітори зворотного захоплення дофаміну досі не мають самостійного значення в лікуванні хвороби Паркінсона і розглядаються більшою мірою як перспективний новий клас препаратів, ряд з яких проходить зараз інтенсивні клінічні дослідження. Частково за своїм механізмом дії до даного класу протипаркінсонічних засобів можуть бути віднесені та розглянуті вище амантадини.

Незважаючи на значні успіхи в лікуванні хвороби Паркінсона та поліпшенні якості життя хворих, що досягається за допомогою всіх вищезгаданих препаратів, загалом сучасні терапевтичні можливості все ж таки не дозволяють з достатньою ефективністю запобігати подальшій дегенерації дофамінергічних нейронів та прогресуванню хвороби. У зв'язку з цим нині розробляється низку нових протипаркінсонічних засобів, орієнтованих й не так симптоматичний ефект, як на патогенетичні основи хвороби. Серед них можна згадати розробку нових антиоксидантів (в т.ч. з групи інгібіторів МАО-Б), антагоністів глутаматних рецепторів, які мають антиексайтотоксичні властивості (рилузол, ремасемід), нейротрофічних препаратів (нейропептиди), антиапоптозних засобів. Безперечно, майбутнє в терапії хвороби Паркінсона пов'язане з раціональною комбінацією симптоматичних засобів із препаратами, що впливають на різні ланки патогенезу хвороби.

Лікування ранньої стадії хвороби Паркінсона.

Тактика лікування пацієнта на ранніх стадіях захворювання передбачає попередню оцінку віку хворого, ступеня вираженості основних симтомів паркінсонізму та стану когнітивних функцій.
У молодих пацієнтів, що зберігаються, зазвичай рекомендують проведення монотерапії препаратами з групи АДР з підключенням (при необхідності) амантадинів, холінолітиків або інгібіторів МАО-Б. Для посилення ефекту монотерапії, що проводиться, або мінімальної комбінованої терапії (без участі ліводопи) важливе значення мають різні немедикаментозні методи – лікувальна фізкультура, психотерапія, дотримання необхідного режиму (достатній сон, виключення понаднормових робіт, нічних чергувань і т.д.), участь пацієнта навчальних програмах та тренінгах.

Одне з ключових питань, з приводу яких досі не існує єдиної думки, полягає в тому, коли слід починати терапію препаратами леводопи.
Більшість фахівців вважають, що на практиці, щоб уникнути ранньої появи низки розглянутих вище проблем (лікарські дискінезії, флюктуації симптомів та ін.), призначення леводопи, особливо у молодих хворих, не слід форсувати – принаймні доти, доки вдається за допомогою інших засобів першого ряду (таких як АДР) забезпечувати достатній рівень функціональної активності та самообслуговування хворого. Приєднання препаратів леводопи до терапії необхідне за наявності рухових порушень, які вже суттєво впливають на можливість ведення незалежного способу життя та не можуть бути куповані прийомом інших протипаркінсонічних засобів, проте ще до того, як пацієнт досягає 3 стадії захворювання за шкалою Hoehn & Yahr.

Дещо інакше вирішується це питання у пацієнтів із хворобою Паркінсона в пізнішому віці. Хворим віком від 70 років, які мають меншу очікувану тривалість життя і, як правило, більш виражені когнітивні порушення, показано початок терапії безпосередньо з препаратів леводопи, в т.ч. з її пролонгованих форм з метою профілактики рухових флюктуацій (у разі якщо така терапія добре переноситься хворим та забезпечує «рівномірність» ефекту протягом доби). Леводопа у таких пацієнтів має призначатися у мінімально ефективній дозі. Зважаючи на більшу ймовірність розвитку галюцинацій та інших ускладнень, додаткове призначення АДР, амантадинів і особливо холінолітиків має проводитися з винятковою обережністю; останньої групи препаратів у похилому віці необхідно якомога уникати – особливо при тривалому, багаторічному лікуванні.

Лікування пізньої стадії хвороби Паркінсона

Пізня стадії хвороби Паркінсона у зв'язку з тяжкістю дегенеративних змін мозку та необхідністю тривалого прийому леводопа-препаратів закономірно супроводжується розвитком різноманітних додаткових проявів (рухові флюктуації, дискінезії, феномен «примерзання», падіння, розлади сну, депресія та ін.), прямим наслідком власне протипаркінсонічної терапії.
Для корекції рухових флюктуацій і дискінезій зазвичай рекомендується додаткове призначення препаратів, що продовжують дію леводопи (група АДР, амантадини) або стабілізують її концентрацію в крові (інгібітори КОМТ), збільшення кратності прийому леводопа-препаратів з перерозподілом загальної доби. та швидкорозчинними формами.
Нерідко в процесі такої комбінованої терапії (особливо у поєднанні з АДР та інгібіторами КОМТ) вдається дещо знизити загальну добову дозу леводопи при задовільному контролі моторних симптомів.
У разі потреби можуть бути призначені різноманітні «коректори» дискінезій та дистоній – антиконвульсанти (клоназепам, гексамідин), міорелаксанти та ін.
Важливим немедикаментозним способом, що забезпечує більш «передбачуваний» ефект леводопи, є дотримання дієти зі зниженим вмістом білків.

Дуже серйозною проблемою на пізніх стадіях хвороби Паркінсона є розвиток (або посилення) постуральної нестійкості. Порушення постуральних рефлексів є вкрай болісним симптомом для пацієнтів, оскільки обумовлює такі інвалідні прояви хвороби, як часті падіння (особливо при раптових змінах положення тіла), порушення ходьби з вираженими про-, ретро- та латеропульсіями, «застигання» при ході. . Слід зазначити, що порушення рівноваги та падіння при хворобі Паркінсона погано піддаються впливу традиційної дофамінергічної терапії. Передбачається, що це може бути обумовлено залученням до патологічного процесу норадренергічних структур. У зв'язку з цим рекомендується додавання до схеми лікування препаратів, що посилюють дофамінергічну передачу (ідакоксан, дроксидопа, деякі агоністи дофамінових рецепторів з відповідним нейрофармакологічним профілем). Істотна увага у корекції постуральних порушень приділяється використанню специфічних немедикаментозних підходів (застосування біоуправління зі стабілограми, спеціальних комплексів лікувальної фізкультури тощо).

На пізній стадії хвороби Паркінсона доводиться також приділяти особливу увагу терапії психічних ускладнень (у цих випадках необхідна відміна, послідовно, холінолітиків, селегіліну, амантадину, АДР, при необхідності – призначення клозапіну, оланзапіну, тіаприду та інших «атипових» нейролептиків), ортостатичною гіпотензією, що нерідко розвивається (у таких хворих призначаються флудрокортизон, симпатоміметик мідодрін, рекомендується збільшення прийому з їжею кухонної солі, рідини, кави, носіння спеціальних панчох або еластичне бинтування гомілок).

Нарешті, у разі відсутності достатнього ефекту від консервативної терапії та розвитку некупованих рухових ускладнень хвороби може бути розглянуто питання про оперативне лікування .
Два нейрохірургічних підходи, що використовуються в даний час - стереотаксична деструкція певних груп ядер таламуса, блідої кулі, субталамічної області або хронічна високочастотна електростимуляція глибоких структур мозку з використанням імплантованих електродів - відносяться до методів функціональної нейрохірургії і мають метою переривання патологічних контурів».
Використання цих операцій у багатьох випадках супроводжується зменшенням вираженості тремору та інших моторних проявів хвороби Паркінсона, у тому числі леводопа-індукованих дискінезій та рухових флюктуацій, що дозволяє поєднувати нейрохірургічний підхід із традиційною фармакотерапією хвороби. Ще один метод нейрохірургічного лікування - внутрішньомозкова імплантація ембріональних дофамін-продукуючих мезенцефалічних клітин - є, безсумнівно, перспективною технологією, яка, проте, не виходить поки за межі надзвичайно обмежених експериментальних протоколів. Цілком імовірно, що майбутнє в хірургічному лікуванні хвороби Паркінсона належить технологіям стовбурових клітин, що інтенсивно розробляються в даний час, мають високий потенціал проліферації і розглядаються як унікальне джерело замісної тканинної терапії.

Інгібітори катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) здатні посилювати і подовжувати дію леводопи, блокуючи фермент, що метаболізує її в периферичних тканинах або ЦНС (перетворення леводопи в 3-о-метилдопу (3-ОМД), з яким пов'язані потенційні побічні). В даний час випускаються 2 препарати - інгібітора КОМТ: толкапон (тасмар), що має як центральну, так і периферичну дію, і ентакапон (комтан), що діє тільки на периферії. Обидва препарати приблизно однаковою мірою зменшують вираженість моторних флуктуацій (за рахунок збільшення тривалості дії леводопи та зменшення її добової дози). Однак застосування толкапону обмежене через небезпеку тяжкого токсичного гепатиту.

Толкапон переважно працює на периферії, потрапляючи в мінімальних кількостях у ЦНС. Було показано, що у людини толкапон пригнічує КОМТ у тканинах різних органів: печінка, кишечник, нирки, легені, а також в еритроцитах. У здорових еритроцитах така інгібіція є швидкою та оборотною (менше двох годин), ступінь інгібування залежить від концентрації препарату в тканині (інгібування понад 80% досягається при застосуванні дози 200 мг). При призначенні толкапону разом із леводопою, біодоступність останньої збільшується вдвічі. Внаслідок зниження кліренсу леводопи відбувається збільшення періоду її напіввиведення з 2 до 3,5 годин, при цьому змін максимальної концентрації леводопи та часу її досягнення практично не спостерігається.

Починаючи виявлятися при першому прийнятті толкапону, ефект зберігається протягом усього періоду прийняття препарату. Було встановлено, що при прийомі толкапону концентрація леводопи в плазмі стає більш постійною, а концентрація метаболіту 3-ОМД значно знижується. Вважається, що зниження концентрації 3-ОМД здатне надавати додатковий антипаркінсонічний ефект. Отже, діючи на периферії. Толкапон знижує метаболізм леводопи, збільшуючи тим самим постачання останнього до ЦНС. Діючи в ЦНС та блокуючи там метаболізм леводопи та дофаміну, продовжує центральну дофамінергічну активність.

Ще одна маловивчена властивість толкапону – здатність знижувати інтенсивність синтезу гомоцистеїну. Підвищення концентрації гомоцистеїну спостерігається у пацієнтів, які приймають препарати леводопи. Завдяки цій властивості, толкапон може гіпотетично зменшувати гомоцистеїн-опосередковану прогресуючу нейрональну дегенерацію та знижувати ризик розвитку деменції, судинних захворювань, поліневропатій у пацієнтів, які приймають леводопу.

Речовини, що пригнічують глутаматергічні впливи

Мідантан (Midantanum), амантадин. (Фармакологічні групи: противірусні (за винятком ВІЛ) засоби, дофаміноміметики, протипаркінсонічні засоби). Препарат був спочатку запропонований як противірусний засіб, ефективний щодо вірусів грипу типу А2. Надалі було виявлено його ефективність при паркінсонізмі. Механізм лікувальної дії мідантану при паркінсонізмі пояснюють тим, що він стимулює виділення дофаміну з нейрональних депо та підвищує чутливість дофамінергічних рецепторів до медіатора (дофаміну); таким чином, навіть при зменшенні утворення дофаміну в базальних гангліях створюються умови для нормалізації нейрофізіологічних процесів, що відбуваються в них. Є також дані, що свідчать про те, що мідантан гальмує генерацію імпульсів у моторних нейронах ЦНС [Блокує глутаматні NMDA-рецептори (в т.ч. у чорній субстанції), тим самим знижуючи надмірний стимулюючий вплив кортикальних глутаматних нейронів на неостріат виділення дофаміну. Зменшуючи надходження іонізованого Ca2+ у нейрони, знижує можливість їх деструкції. Більшою мірою впливає на скутість (ригідність та брадикінезію).

Застосовують мідантан при хворобі Паркінсона та парксинсонізмі різної етіології. Препарат ефективний головним чином при ригідних та акінетичних формах, що менше впливає на гіперкінетичний синдром (тремор). Відомості про ефективність мідантану як коректор нейролептичного синдрому суперечливі. За даними одних авторів, препарат може застосовуватися з цією метою, за даними інших, застосування його недоцільно, оскільки у середніх дозах він неефективний, а великих може викликати загострення психопатологічної симптоматики. Мідантан є швидкодіючим препаратом, ефект зазвичай настає у перші дні лікування. Препарат можна призначати самостійно та у поєднанні з іншими протипаркінсонічними засобами: холінолітиками та L-дофа. Призначають мідантан внутрішньо після їди. Приймають, починаючи з 0,05 – 0,1 г, спочатку 2 рази, потім 3 – 4 рази на добу. Добові дози 0,2 – 0,4 г. Тривалість курсу лікування 2 – 4 міс. Препарат зазвичай добре переноситься. В окремих випадках можуть бути біль голови, безсоння, запаморочення, загальна слабкість, диспепсичні явища. При потребі зменшують дозу. Мідантан протипоказаний при гострих та хронічних захворюваннях печінки та нирок, а також при вагітності. У зв'язку з можливим збудженням ЦНС препарат слід призначати з обережністю хворим на психічні захворювання, при тиреотоксикозі, епілепсії.