OGÓLNE PROBLEMY

Choroby chromosomowe to duża grupa chorób dziedzicznych, w przebiegu których występują liczne wady wrodzone. Opierają się na mutacjach chromosomowych lub genomowych. Te dwa różne typy mutacji nazywane są w skrócie „nieprawidłowościami chromosomalnymi”.

Identyfikacji nozologicznej co najmniej trzech chorób chromosomowych jako zespołów klinicznych wrodzonych zaburzeń rozwojowych dokonano przed ustaleniem ich charakteru chromosomowego.

Najczęstsza choroba, trisomia 21, została klinicznie opisana w 1866 roku przez angielskiego pediatrę L. Downa i nazwana została „zespołem Downa”. Następnie przyczyna zespołu była wielokrotnie poddawana analizie genetycznej. Sugerowano obecność dominującej mutacji, wrodzonej infekcji lub natury chromosomalnej.

Pierwszego opisu klinicznego zespołu monosomii chromosomu X jako odrębnej postaci choroby dokonał rosyjski lekarz N.A. Szereszewskiego w 1925 r. i w 1938 r. G. Turner również opisał ten syndrom. Na podstawie nazwisk tych naukowców monosomia na chromosomie X nazywa się zespołem Shereshevsky'ego-Turnera. W literaturze zagranicznej używa się głównie nazwy „zespół Turnera”, chociaż nikt nie kwestionuje zasługi N.A. Szereszewski.

Anomalie w układzie chromosomów płciowych u mężczyzn (trisomia XXY) zostały po raz pierwszy opisane jako zespół kliniczny przez G. Klinefeltera w 1942 roku.

Wymienione choroby stały się przedmiotem pierwszych klinicznych badań cytogenetycznych przeprowadzonych w 1959 roku. Rozszyfrowanie etiologii zespołów Downa, Zespołów Szereszewskiego-Turnera i Klinefeltera otworzyło nowy rozdział w medycynie – choroby chromosomalne.

W latach 60-tych XX wieku. Dzięki szerokiemu rozpowszechnieniu badań cytogenetycznych w klinice, cytogenetyka kliniczna w pełni ugruntowała się jako specjalność. Rola chromu

* Poprawione i uzupełnione przy udziale dr. Biola. Nauki I.N. Lebiediewa.

mutacje mosomalne i genomowe w patologii człowieka, rozszyfrowano etiologię chromosomową wielu zespołów wad wrodzonych, określono częstość występowania chorób chromosomalnych u noworodków i poronień samoistnych.

Wraz z badaniem chorób chromosomowych jako chorób wrodzonych, rozpoczęto intensywne badania cytogenetyczne w onkologii, zwłaszcza w białaczce. Rola zmian chromosomalnych we wzroście guza okazała się bardzo znacząca.

W miarę udoskonalania metod cytogenetycznych, zwłaszcza barwienia różnicowego i cytogenetyki molekularnej, otworzyły się nowe możliwości wykrywania wcześniej nieopisanych zespołów chromosomowych i ustalenia związku między kariotypem i fenotypem w przypadku niewielkich zmian w chromosomach.

W wyniku intensywnych badań ludzkich chromosomów i chorób chromosomowych na przestrzeni 45-50 lat wyłoniła się doktryna patologii chromosomów, która ma ogromne znaczenie we współczesnej medycynie. Ta dziedzina medycyny obejmuje nie tylko choroby chromosomalne, ale także patologię okresu prenatalnego (spontaniczne poronienia, poronienia), a także patologię somatyczną (białaczka, choroba popromienna). Liczba opisanych typów nieprawidłowości chromosomowych zbliża się do 1000, z czego kilkaset postaci ma klinicznie określony obraz i nazywa się je zespołami. Diagnostyka nieprawidłowości chromosomowych jest konieczna w praktyce lekarzy różnych specjalności (genetyk, położnik-ginekolog, pediatra, neurolog, endokrynolog itp.). Wszystkie nowoczesne wielodyscyplinarne szpitale (ponad 1000 łóżek) w krajach rozwiniętych posiadają laboratoria cytogenetyczne.

Znaczenie kliniczne patologii chromosomalnej można ocenić na podstawie częstości występowania nieprawidłowości przedstawionej w tabeli. 5.1 i 5.2.

Tabela 5.1. Przybliżona częstotliwość noworodków z nieprawidłowościami chromosomalnymi

Tabela 5.2. Liczba porodów na 10 000 ciąż

Jak wynika z tabel, zespoły cytogenetyczne mają duży udział w stratach rozrodu (50% wśród poronień samoistnych w I trymestrze ciąży), wadach wrodzonych i upośledzeniu umysłowym. Ogólnie nieprawidłowości chromosomalne występują u 0,7-0,8% żywo urodzonych dzieci, a u kobiet, które rodzą po 35 latach, prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z patologią chromosomową wzrasta do 2%.

ETIOLOGIA I KLASYFIKACJA

Czynnikami etiologicznymi patologii chromosomowej są wszystkie typy mutacji chromosomowych i niektóre mutacje genomowe. Chociaż mutacje genomowe w świecie zwierząt i roślin są zróżnicowane, u ludzi występują tylko 3 typy mutacji genomowych: tetraploidalność, triploidia i aneuploidia. Ze wszystkich wariantów aneuploidii stwierdza się tylko trisomię na autosomach, polisomię na chromosomach płciowych (tri-, tetra- i pentasomię), a wśród monosomii występuje tylko monosomia X.

Jeśli chodzi o mutacje chromosomowe, u ludzi stwierdzono wszystkie ich typy (delecje, duplikacje, inwersje, translokacje). Z klinicznego i cytogenetycznego punktu widzenia usunięcie w jednym z homologicznych chromosomów oznacza brak regionu lub częściową monosomię tego regionu, oraz powielanie- nadmierna lub częściowa trisomia. Nowoczesne metody cytogenetyki molekularnej umożliwiają wykrycie małych delecji na poziomie genu.

Odwrotność(wzajemne) translokacja bez utraty zaangażowanych w to odcinków chromosomów zrównoważony. Podobnie jak inwersja, nie prowadzi do patologicznych objawów u nosiciela. Jednakże

w wyniku złożonych mechanizmów krzyżowania i redukcji liczby chromosomów podczas powstawania gamet mogą powstawać nosiciele zrównoważonych translokacji i inwersji niezrównoważone gamety te. gamety z częściową disomią lub częściową nullisomią (zwykle każda gameta jest monosomiczna).

Translokacja między dwoma chromosomami akrocentrycznymi z utratą ich krótkich ramion powoduje utworzenie jednego chromosomu meta lub submetacentrycznego zamiast dwóch akrocentrycznych. Takie translokacje nazywane są Robertsoniana. Formalnie ich nosiciele mają monosomię na krótkich ramionach dwóch chromosomów akrocentrycznych. Jednak tacy nosiciele są zdrowi, ponieważ utrata krótkich ramion dwóch chromosomów akrocentrycznych jest kompensowana pracą tych samych genów w pozostałych 8 chromosomach akrocentrycznych. Nosiciele translokacji Robertsona mogą wytwarzać 6 typów gamet (ryc. 5.1), ale gamety zerowe powinny prowadzić do monosomii autosomów w zygocie, a takie zygoty nie rozwijają się.

Ryż. 5.1. Rodzaje gamet u nosicieli translokacji Robertsona 21/14: 1 - monosomia 14 i 21 (normalna); 2 - monosomia 14 i 21 z translokacją Robertsona; 3 - disomia 14 i monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nullisomia 21; 6 - nullisomia 14

Obraz kliniczny prostych i translokacyjnych form trisomii na chromosomach akrocentrycznych jest taki sam.

W przypadku końcowych delecji w obu ramionach chromosomu, chromosom pierścieniowy. Osoba, która odziedziczyła chromosom pierścieniowy od jednego z rodziców, będzie miała częściową monosomię w dwóch końcowych obszarach chromosomu.

Ryż. 5.2. Izochromosomy X wzdłuż długich i krótkich ramion

Czasami przerwa chromosomu przechodzi przez centromer. Każde ramię oddzielone po replikacji ma dwie chromatydy siostrzane połączone pozostałą częścią centromeru. Chromatydy siostrzane tego samego ramienia stają się ramionami tej samej chromatydy

mosomy (ryc. 5.2). Od następnej mitozy chromosom ten zaczyna się replikować i być przenoszony z komórki do komórki jako niezależna jednostka wraz z resztą zestawu chromosomów. Takie chromosomy nazywane są izochromosomy. Mają ten sam zestaw genów na barkach. Niezależnie od mechanizmu powstawania izochromosomów (nie został on jeszcze do końca wyjaśniony), ich obecność powoduje patologię chromosomową, ponieważ jest to zarówno częściowa monosomia (dla brakującego ramienia), jak i częściowa trisomia (dla obecnego ramienia).

Klasyfikacja patologii chromosomalnych opiera się na 3 zasadach, które pozwalają dokładnie scharakteryzować postać patologii chromosomalnej i jej warianty u pacjenta.

Pierwsza zasada jest taka charakterystyczne dla mutacji chromosomowej lub genomowej(triploidalność, prosta trisomia na chromosomie 21, częściowa monosomia itp.) z uwzględnieniem konkretnego chromosomu. Zasadę tę można nazwać etiologiczną.

Obraz kliniczny patologii chromosomalnej zależy z jednej strony od rodzaju mutacji genomowej lub chromosomalnej i

indywidualny chromosom - z drugiej. Nozologiczny podział patologii chromosomalnej opiera się zatem na zasadzie etiologicznej i patogenetycznej: dla każdej postaci patologii chromosomalnej ustala się, która struktura bierze udział w procesie patologicznym (chromosom, segment) i na czym polega zaburzenie genetyczne (brak lub nadmiar materiału chromosomowego). Różnicowanie patologii chromosomowych na podstawie obrazu klinicznego nie jest istotne, ponieważ różne nieprawidłowości chromosomalne charakteryzują się dużą wspólnością zaburzeń rozwojowych.

Druga zasada - określenie rodzaju komórek, w których wystąpiła mutacja(w gametach lub zygocie). Mutacje gametyczne prowadzą do pełnych postaci chorób chromosomalnych. U takich osób wszystkie komórki są nosicielami nieprawidłowości chromosomalnych odziedziczonych z gamet.

Jeśli w zygocie lub we wczesnych stadiach podziału wystąpi aberracja chromosomowa (takie mutacje nazywane są somatycznymi, a nie gametowymi), wówczas organizm rozwija się z komórek o różnej budowie chromosomów (dwa typy lub więcej). Te formy chorób chromosomowych nazywane są mozaika.

Do pojawienia się form mozaikowych, których obraz kliniczny pokrywa się z postaciami pełnymi, potrzebne jest co najmniej 10% komórek z nieprawidłowym zestawem.

Trzecia zasada - określenie pokolenia, w którym wystąpiła mutacja: pojawiła się na nowo w gametach zdrowych rodziców (sporadyczne przypadki) lub u rodziców występowała już taka anomalia (formy dziedziczne lub rodzinne).

O dziedziczne choroby chromosomowe mówią, że mutacja występuje w komórkach rodzica, w tym w gonadach. Mogą to być również przypadki trisomii. Na przykład osoby z zespołem Downa i zespołem Triplo-X wytwarzają normalne i disomiczne gamety. To pochodzenie disomicznych gamet jest konsekwencją wtórnej nondysjunkcji, tj. Nondysjunkcja chromosomów u osoby z trisomią. Większość dziedzicznych przypadków chorób chromosomowych jest związana z translokacjami Robertsona, zrównoważonymi wzajemnymi translokacjami pomiędzy dwoma (rzadko większą liczbą) chromosomów i inwersjami u zdrowych rodziców. Klinicznie istotne nieprawidłowości chromosomowe w tych przypadkach powstały w wyniku złożonych rearanżacji chromosomów podczas mejozy (koniugacja, krzyżowanie).

Dlatego w celu dokładnej diagnozy choroby chromosomalnej konieczne jest określenie:

Rodzaj mutacji;

Chromosom zaangażowany w proces;

Kształt (pełny lub mozaikowy);

Występowanie w rodowodzie jest przypadkiem sporadycznym lub dziedzicznym.

Taka diagnoza jest możliwa tylko po badaniu cytogenetycznym pacjenta, a czasami także jego rodziców i rodzeństwa.

SKUTKI ANOMALII CHROMOSOMALNYCH W ONTOGENEZA

Nieprawidłowości chromosomalne powodują zaburzenie ogólnej równowagi genetycznej, koordynacji pracy genów i regulacji systemowej, która rozwinęła się podczas ewolucji każdego gatunku. Nic dziwnego, że patologiczne skutki mutacji chromosomowych i genomowych objawiają się na wszystkich etapach ontogenezy i być może nawet na poziomie gamet, wpływając na ich powstawanie (szczególnie u mężczyzn).

Człowieka cechuje duża częstość występowania strat rozrodczych we wczesnych stadiach rozwoju poimplantacyjnego na skutek mutacji chromosomowych i genomowych. Szczegółowe informacje na temat cytogenetyki rozwoju embrionalnego człowieka można znaleźć w książce V.S. Baranova i T.V. Kuznetsova (patrz zalecana literatura) lub w artykule I.N. Lebedev „Cytogenetyka rozwoju embrionalnego człowieka: aspekty historyczne i współczesna koncepcja” na płycie CD.

Badania nad pierwotnymi skutkami nieprawidłowości chromosomowych rozpoczęły się na początku lat 60. XX wieku, wkrótce po odkryciu chorób chromosomowych, i trwają do dziś. Główne skutki nieprawidłowości chromosomowych objawiają się w dwóch powiązanych ze sobą wariantach: śmiertelność i wady wrodzone.

Śmiertelność

Istnieją przekonujące dowody na to, że patologiczne skutki nieprawidłowości chromosomowych zaczynają objawiać się już na etapie zygoty, będąc jednym z głównych czynników śmierci wewnątrzmacicznej, która jest dość wysoka u ludzi.

Trudno jest w pełni określić ilościowy udział nieprawidłowości chromosomowych w śmierci zygot i blastocyst (pierwsze 2 tygodnie po zapłodnieniu), ponieważ w tym okresie ciąża nie jest jeszcze diagnozowana ani klinicznie, ani laboratoryjnie. Pewne informacje na temat różnorodności zaburzeń chromosomowych występujących na najwcześniejszych etapach rozwoju zarodka można jednak uzyskać z wyników przedimplantacyjnej diagnostyki genetycznej chorób chromosomowych przeprowadzanej w ramach zabiegów sztucznego zapłodnienia. Stosując molekularne metody analizy cytogenetycznej wykazano, że częstość występowania liczbowych nieprawidłowości chromosomowych w zarodkach przedimplantacyjnych waha się w granicach 60–85% w zależności od grupy badanych pacjentów, ich wieku, wskazań do diagnostyki, a także liczby chromosomów analizowane podczas hybrydyzacji fluorescencyjnej na miejscu(FISH) na jądrach interfazowych poszczególnych blastomerów. Do 60% zarodków w stadium moruli 8-komórkowej ma mozaikową budowę chromosomów, a od 8 do 17% zarodków, według porównawczej hybrydyzacji genomowej (CGH), ma chaotyczny kariotyp: różne blastomery w takich zarodkach mają różne warianty liczby nieprawidłowości chromosomalnych. Wśród nieprawidłowości chromosomowych w zarodkach przedimplantacyjnych, trisomii, monosomii, a nawet nullisomii autosomów zidentyfikowano wszystkie możliwe warianty naruszeń liczby chromosomów płciowych, a także przypadki tri- i tetraploidii.

Tak wysoki poziom anomalii kariotypu i ich różnorodność z pewnością negatywnie wpływają na powodzenie przedimplantacyjnych etapów ontogenezy, zaburzając kluczowe procesy morfogenetyczne. Około 65% zarodków z nieprawidłowościami chromosomowymi zatrzymuje swój rozwój już na etapie zagęszczenia moruli.

Takie przypadki wczesnego zatrzymania rozwoju można wytłumaczyć faktem, że zakłócenie równowagi genomowej w wyniku rozwoju jakiejś specyficznej formy nieprawidłowości chromosomowej prowadzi do braku koordynacji włączania i wyłączania genów na odpowiednim etapie rozwoju (czynnik czasowy) lub w odpowiednim miejscu blastocysty (czynnik przestrzenny). Jest to całkiem zrozumiałe: ponieważ około 1000 genów zlokalizowanych na wszystkich chromosomach bierze udział w procesach rozwojowych we wczesnych stadiach, anomalia chromosomowa

malia zakłóca interakcję genów i dezaktywuje niektóre specyficzne procesy rozwojowe (interakcje międzykomórkowe, różnicowanie komórek itp.).

Liczne badania cytogenetyczne materiału pochodzącego z samoistnych poronień, poronień i martwych urodzeń pozwalają obiektywnie ocenić wpływ różnych typów nieprawidłowości chromosomowych na prenatalny okres rozwoju jednostki. Śmiertelny lub dysmorfogenetyczny wpływ nieprawidłowości chromosomowych wykrywa się na wszystkich etapach ontogenezy wewnątrzmacicznej (implantacja, embriogeneza, organogeneza, wzrost i rozwój płodu). Całkowity udział nieprawidłowości chromosomowych w śmierci wewnątrzmacicznej (po implantacji) u ludzi wynosi 45%. Co więcej, im wcześniej ciąża zostanie przerwana, tym większe jest prawdopodobieństwo, że jest to spowodowane nieprawidłowościami w rozwoju zarodka spowodowanymi brakiem równowagi chromosomowej. W przypadku poronień 2-4 tygodniowych (zarodka i jego błon) nieprawidłowości chromosomalne wykrywa się w 60-70% przypadków. W pierwszym trymestrze ciąży nieprawidłowości chromosomalne występują w 50% przypadków aborcji. W przypadku poronień w drugim trymestrze takie anomalie stwierdza się w 25-30% przypadków, a u płodów, które zmarły po 20. tygodniu ciąży - w 7% przypadków.

Wśród martwych płodów okołoporodowych częstość występowania nieprawidłowości chromosomowych wynosi 6%.

Najpoważniejsze formy braku równowagi chromosomowej występują podczas wczesnych aborcji. Są to poliploidie (25%), całkowite trisomie autosomalne (50%). Trisomie niektórych autosomów (1; 5; 6; 11; 19) są niezwykle rzadkie nawet w wyeliminowanych zarodkach i płodach, co wskazuje na duże morfogenetyczne znaczenie genów w tych autosomach. Anomalie te zakłócają rozwój w okresie przedimplantacyjnym lub zakłócają gametogenezę.

Wysokie znaczenie morfogenetyczne autosomów jest jeszcze bardziej widoczne w przypadku całkowitych monosomii autosomalnych. Te ostatnie są rzadko wykrywane nawet w materiale wczesnych poronień samoistnych ze względu na śmiertelny skutek takiego braku równowagi.

Wady wrodzone

Jeśli nieprawidłowość chromosomowa nie ma skutku śmiertelnego we wczesnych stadiach rozwoju, wówczas jej konsekwencje objawiają się w postaci wad wrodzonych. Prawie wszystkie nieprawidłowości chromosomalne (z wyjątkiem zrównoważonych) prowadzą do wad wrodzonych

rozwój, których kombinacje są znane jako nozologiczne formy chorób i zespołów chromosomowych (zespół Downa, zespół Wolfa-Hirschhorna, płacz kota itp.).

Efekty wywołane przez disomy jednorodzicielskie można przeczytać szerzej na płycie CD w artykule S.A. Nazarenko „Choroby dziedziczne determinowane przez disomy jednorodzicielskie i ich diagnostyka molekularna”.

Skutki nieprawidłowości chromosomowych w komórkach somatycznych

Rola mutacji chromosomowych i genomowych nie ogranicza się do ich wpływu na rozwój procesów patologicznych we wczesnych okresach ontogenezy (błędne przekonanie, samoistne poronienie, poród martwego dziecka, choroba chromosomalna). Ich skutki widać przez całe życie.

Nieprawidłowości chromosomalne powstające w komórkach somatycznych w okresie poporodowym mogą powodować różne konsekwencje: pozostać neutralnymi dla komórki, powodować śmierć komórki, aktywować podział komórki, zmieniać funkcję. Nieprawidłowości chromosomalne występują w komórkach somatycznych stale i z małą częstotliwością (około 2%). Zwykle takie komórki są eliminowane przez układ odpornościowy, jeśli objawiają się jako obce. Jednak w niektórych przypadkach (aktywacja onkogenów podczas translokacji, delecji) nieprawidłowości chromosomalne stają się przyczyną złośliwego wzrostu. Na przykład translokacja między chromosomami 9 i 22 powoduje białaczkę szpikową. Napromieniowanie i mutageny chemiczne wywołują aberracje chromosomowe. Komórki takie obumierają, co wraz z innymi czynnikami przyczynia się do rozwoju choroby popromiennej i aplazji szpiku kostnego. Istnieją eksperymentalne dowody na akumulację komórek z aberracjami chromosomowymi podczas starzenia.

PATOGENEZA

Pomimo dobrych badań obrazu klinicznego i cytogenetyki chorób chromosomowych, ich patogeneza, nawet w ujęciu ogólnym, jest nadal niejasna. Nie opracowano ogólnego schematu rozwoju złożonych procesów patologicznych spowodowanych nieprawidłowościami chromosomowymi i prowadzących do pojawienia się złożonych fenotypów chorób chromosomalnych. Kluczowym ogniwem w rozwoju choroby chromosomalnej w każdym przypadku

forma nie zidentyfikowana. Niektórzy autorzy sugerują, że tym powiązaniem jest brak równowagi genotypu lub naruszenie ogólnej równowagi genów. Jednak taka definicja nie wnosi niczego konstruktywnego. Brak równowagi genotypu jest stanem, a nie ogniwem w patogenezie i musi zostać przełożony poprzez pewne specyficzne mechanizmy biochemiczne lub komórkowe na fenotyp (obraz kliniczny) choroby.

Systematyzacja danych na temat mechanizmów zaburzeń w chorobach chromosomowych pokazuje, że dla wszelkich trisomii i częściowych monosomii można wyróżnić 3 rodzaje skutków genetycznych: specyficzne, półspecyficzne i niespecyficzne.

Konkretny skutki należy wiązać ze zmianą liczby genów strukturalnych kodujących syntezę białek (w przypadku trisomii ich liczba wzrasta, przy monosomii maleje). Liczne próby znalezienia konkretnych efektów biochemicznych potwierdziły to stanowisko jedynie w przypadku kilku genów lub ich produktów. Często przy numerycznych zaburzeniach chromosomowych nie ma ściśle proporcjonalnej zmiany poziomu ekspresji genów, co tłumaczy się brakiem równowagi złożonych procesów regulacyjnych w komórce. Tym samym badania pacjentów z zespołem Downa umożliwiły identyfikację 3 grup genów zlokalizowanych na chromosomie 21, w zależności od zmian poziomu ich aktywności podczas trisomii. Do pierwszej grupy zaliczały się geny, których poziom ekspresji znacząco przewyższa poziom aktywności w komórkach disomicznych. Zakłada się, że to właśnie te geny determinują powstawanie głównych objawów klinicznych zespołu Downa, które są rejestrowane u prawie wszystkich pacjentów. Drugą grupę stanowiły geny, których poziom ekspresji częściowo pokrywa się z poziomem ekspresji w prawidłowym kariotypie. Uważa się, że geny te determinują powstawanie zmiennych objawów zespołu, które nie są obserwowane u wszystkich pacjentów. Wreszcie trzecia grupa obejmowała geny, których poziom ekspresji w komórkach disomicznych i trisomicznych był praktycznie taki sam. Najwyraźniej geny te są najmniej zaangażowane w powstawanie klinicznych objawów zespołu Downa. Należy zaznaczyć, że jedynie 60% genów zlokalizowanych na chromosomie 21 i ulegających ekspresji w limfocytach oraz 69% genów ulegających ekspresji w fibroblastach należało do dwóch pierwszych grup. Niektóre przykłady takich genów podano w tabeli. 5.3.

Tabela 5.3. Geny zależne od dawki, które determinują powstawanie objawów klinicznych zespołu Downa w trisomii 21

Koniec tabeli 5.3

Biochemiczne badania fenotypu chorób chromosomowych nie doprowadziły dotychczas do zrozumienia patogenezy wrodzonych zaburzeń morfogenezy powstałych na skutek szeroko rozumianych nieprawidłowości chromosomalnych. Nadal trudno jest powiązać odkryte nieprawidłowości biochemiczne z cechami fenotypowymi chorób na poziomie narządów i układów. Zmiana liczby alleli genu nie zawsze powoduje proporcjonalną zmianę w produkcji odpowiedniego białka. W przypadku choroby chromosomalnej aktywność innych enzymów lub liczba białek, których geny są zlokalizowane na chromosomach nie biorących udziału w braku równowagi, zawsze zmienia się znacząco. W żadnym przypadku nie wykryto białka markerowego chorób chromosomalnych.

Efekty półspecyficzne w chorobach chromosomowych może być spowodowane zmianą liczby genów, które normalnie występują w postaci licznych kopii. Geny te obejmują geny rRNA i tRNA, białek histonowych i rybosomalnych, białek kurczliwych, aktyny i tubuliny. Białka te zwykle kontrolują kluczowe etapy metabolizmu komórkowego, procesów podziału komórek i interakcji międzykomórkowych. Jakie są fenotypowe skutki tego braku równowagi?

grup genów, nadal nie wiadomo, w jaki sposób kompensowany jest ich niedobór lub nadmiar.

Niespecyficzne efekty nieprawidłowości chromosomalne są związane ze zmianami w heterochromatynie w komórce. Ważna rola heterochromatyny w podziale komórek, wzroście komórek i innych funkcjach biologicznych nie ulega wątpliwości. Tym samym efekty niespecyficzne i częściowo półspecyficzne przybliżają nas do komórkowych mechanizmów patogenezy, które z pewnością odgrywają kluczową rolę w przypadku wad wrodzonych.

Duża ilość materiału faktograficznego pozwala na porównanie fenotypu klinicznego choroby ze zmianami cytogenetycznymi (korelacje fenokariotypowe).

Wspólną cechą wszystkich postaci chorób chromosomalnych jest mnogość zmian. Należą do nich dysmorfia twarzoczaszki, wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych i zewnętrznych, powolny wzrost i rozwój wewnątrzmaciczny i poporodowy, upośledzenie umysłowe, dysfunkcja układu nerwowego, hormonalnego i odpornościowego. Dla każdej postaci chorób chromosomowych obserwuje się 30–80 różnych nieprawidłowości, częściowo nakładających się (zbiegających się) w różnych zespołach. Tylko niewielka liczba chorób chromosomalnych objawia się ściśle określoną kombinacją nieprawidłowości rozwojowych, co wykorzystuje się w diagnostyce klinicznej i patologiczno-anatomicznej.

Patogeneza chorób chromosomowych rozwija się we wczesnym okresie prenatalnym i trwa w okresie poporodowym. Liczne wady wrodzone, jako główna manifestacja fenotypowa chorób chromosomalnych, powstają we wczesnej embriogenezie, dlatego w okresie ontogenezy poporodowej wszystkie główne wady rozwojowe są już obecne (z wyjątkiem wad rozwojowych narządów płciowych). Wczesne i wielokrotne uszkodzenia układów organizmu wyjaśniają część wspólnego obrazu klinicznego różnych chorób chromosomowych.

Fenotypowa manifestacja nieprawidłowości chromosomowych, tj. tworzenie obrazu klinicznego zależy od następujących głównych czynników:

Indywidualność chromosomu lub jego regionu związanego z nieprawidłowością (określony zestaw genów);

Rodzaj anomalii (trisomia, monosomia; całkowita, częściowa);

Rozmiar brakującego (z delecją) lub nadmiaru (z częściową trisomią) materiału;

Stopień mozaiki ciała pod względem nieprawidłowych komórek;

Genotyp organizmu;

Warunki środowiskowe (wewnątrzmaciczne lub poporodowe).

Stopień odchyleń w rozwoju organizmu zależy od jakościowych i ilościowych cech dziedzicznej nieprawidłowości chromosomalnej. Badanie danych klinicznych u ludzi w pełni potwierdza stosunkowo niską wartość biologiczną heterochromatycznych regionów chromosomów, potwierdzoną u innych gatunków. Całkowite trisomie u żywych urodzeń obserwuje się tylko w przypadku autosomów bogatych w heterochromatynę (8; 9; 13; 18; 21). To wyjaśnia również polisomię (przed pentasomią) na chromosomach płci, w których chromosom Y ma niewiele genów, a dodatkowe chromosomy X są heterochromatyczne.

Porównanie kliniczne postaci pełnej i mozaikowej choroby pokazuje, że formy mozaikowe są średnio łagodniejsze. Wydaje się, że jest to spowodowane obecnością normalnych komórek, które częściowo kompensują brak równowagi genetycznej. W indywidualnym rokowaniu nie ma bezpośredniego związku pomiędzy ciężkością choroby a stosunkiem klonów nieprawidłowych do prawidłowych.

Kiedy badamy korelacje feno- i kariotypowe z różnym stopniem mutacji chromosomowych, okazuje się, że najbardziej specyficzne objawy dla danego zespołu wynikają z odchyleń w zawartości stosunkowo małych segmentów chromosomów. Brak równowagi w znacznej ilości materiału chromosomalnego powoduje, że obraz kliniczny jest bardziej niespecyficzny. Zatem specyficzne objawy kliniczne zespołu Downa pojawiają się w przypadku trisomii na odcinku długiego ramienia chromosomu 21q22.1. Dla rozwoju zespołu „krzyku kota” z delecją krótkiego ramienia autosomu 5 najważniejsza jest środkowa część segmentu (5p15). Charakterystyczne cechy zespołu Edwardsa są związane z trisomią w segmencie chromosomu 18q11.

Każda choroba chromosomalna charakteryzuje się polimorfizmem klinicznym, zdeterminowanym genotypem organizmu i warunkami środowiskowymi. Różnice w przejawach patologii mogą być bardzo szerokie: od efektu śmiertelnego po drobne odchylenia rozwojowe. Tak więc 60-70% przypadków trisomii 21 kończy się śmiercią w okresie prenatalnym, w 30% przypadków dzieci rodzą się z zespołem Downa, który ma różne objawy kliniczne. Monosomia na chromosomie X u noworodków (zespół Szereszewskiego)

Turnera) stanowi 10% wszystkich zarodków monosomicznych na chromosomie X (reszta umiera), a jeśli weźmiemy pod uwagę śmierć przedimplantacyjną zygot X0, to żywe urodzenia z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera stanowią zaledwie 1%.

Pomimo niewystarczającego zrozumienia wzorców patogenezy chorób chromosomowych w ogóle, znane są już pewne ogniwa ogólnego łańcucha zdarzeń w rozwoju poszczególnych postaci, a ich liczba stale rośnie.

CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA I CYTOGENETYCZNA NAJCZĘŚCIEJ WYSTĘPUJĄCYCH CHOROB CHROMOSOMOWYCH

Zespół Downa

Zespół Downa, trisomia 21, jest najlepiej zbadanym zaburzeniem chromosomowym. Częstość występowania zespołu Downa wśród noworodków wynosi 1:700-1:800 i nie ma żadnych różnic czasowych, etnicznych ani geograficznych, jeśli rodzice są w tym samym wieku. Częstotliwość urodzeń dzieci z zespołem Downa zależy od wieku matki i w mniejszym stopniu od wieku ojca (ryc. 5.3).

Wraz z wiekiem prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z zespołem Downa znacznie wzrasta. Tak więc u kobiet w wieku 45 lat jest to około 3%. Dużą częstość występowania dzieci z zespołem Downa (około 2%) obserwuje się u kobiet, które rodziły wcześnie (przed 18. rokiem życia). Dlatego do porównań populacyjnych częstości urodzeń dzieci z zespołem Downa należy wziąć pod uwagę rozkład kobiet rodzących według wieku (odsetek kobiet rodzących po 30-35 latach w ogólnej liczbie kobiet rodząc). Rozkład ten czasami zmienia się w ciągu 2-3 lat dla tej samej populacji (na przykład z gwałtowną zmianą sytuacji gospodarczej w kraju). Wiadomo, że częstość występowania zespołu Downa wzrasta wraz ze wzrostem wieku matki, jednak większość dzieci z zespołem Downa nadal rodzi się z matek w wieku poniżej 30 lat. Wynika to z większej liczby ciąż w tej grupie wiekowej w porównaniu do kobiet starszych.

Ryż. 5.3. Zależność współczynnika urodzeń dzieci z zespołem Downa od wieku matki

W literaturze opisuje się „łączenie” urodzeń dzieci z zespołem Downa w określonych okresach czasu w niektórych krajach (miastach, województwach). Przypadki te można wyjaśnić bardziej stochastycznymi fluktuacjami spontanicznego poziomu nondysjunkcji chromosomów niż wpływem przypuszczalnych czynników etiologicznych (infekcja wirusowa, niskie dawki promieniowania, chlorofos).

Warianty cytogenetyczne zespołu Downa są zróżnicowane. Jednak większość (do 95%) to przypadki całkowitej trisomii 21 spowodowanej brakiem rozłączenia chromosomów w mejozie. Udział nondysjunkcji matczynej w tych gametycznych postaciach choroby wynosi 85-90%, a nondysjuncji ojcowskiej jedynie 10-15%. Ponadto około 75% zaburzeń występuje u matki w pierwszym podziale mejozy, a tylko 25% w drugim. Około 2% dzieci z zespołem Downa ma mozaikowe formy trisomii 21 (47,+21/46). Około 3-4% pacjentów ma translokacyjną postać trisomii podobną do translokacji Robertsona między akrocentrykami (D/21 i G/21). Około 1/4 form translokacji jest dziedziczona od rodziców-nosicieli, podczas gdy 3/4 translokacji powstaje od nowa. Główne typy nieprawidłowości chromosomowych występujących w zespole Downa przedstawiono w tabeli. 5.4.

Tabela 5.4. Główne typy nieprawidłowości chromosomowych w zespole Downa

Stosunek chłopców do dziewcząt z zespołem Downa wynosi 1:1.

Objawy kliniczne Zespół Downa jest różnorodny: są to wady wrodzone, zaburzenia poporodowego rozwoju układu nerwowego, wtórny niedobór odporności itp. Dzieci z zespołem Downa rodzą się o czasie, ale z umiarkowaną hipoplazją prenatalną (8-10% poniżej średniej). Wiele objawów zespołu Downa jest zauważalnych już po urodzeniu, a później stają się bardziej widoczne. Wykwalifikowany pediatra stawia prawidłową diagnozę zespołu Downa w szpitalu położniczym w co najmniej 90% przypadków. Dysmorfie twarzoczaszki obejmują mongoloidalny kształt oczu (z tego powodu zespół Downa od dawna nazywany jest mongoloidyzmem), brachycefalię, okrągłą, spłaszczoną twarz, płaską grzbiet nosa, nakątny, duży (zwykle wystający) język i zdeformowane uszy (ryc. 5.4). Hipoto- mięśni

Ryż. 5.4.Dzieci w różnym wieku z charakterystycznymi cechami zespołu Downa (brachycefalia, okrągła twarz, makroglossia i otwarte usta, nakątnik, hiperteloryzm, szeroka nasada nosa, karpia paszcza, zez)

nia łączy się z wiotkością stawów (ryc. 5.5). Często występują wrodzone wady serca, klinodaktylia, typowe zmiany dermatoglificzne (zgięcie czteropalcowe lub „małpie” w dłoni (ryc. 5.6), na małym palcu dwa fałdy skórne zamiast trzech, wysokie położenie trójpromienia, itp.). Wady żołądkowo-jelitowe są rzadkie.

Ryż. 5.5.Ciężkie niedociśnienie u pacjenta z zespołem Downa

Ryż. 5.6.Dłonie dorosłego mężczyzny z zespołem Downa (zwiększone zmarszczki, fałd czteropalczasty lub „małpi” lewej ręki)

Rozpoznanie zespołu Downa stawia się na podstawie połączenia kilku objawów. Dla postawienia diagnozy najważniejsze jest 10 następujących objawów, obecność 4-5 z nich niezawodnie wskazuje na zespół Downa:

Spłaszczenie profilu twarzy (90%);

Brak odruchu ssania (85%);

Hipotonia mięśniowa (80%);

Mongoloidalny odcinek szpary powiekowej (80%);

Nadmiar skóry na szyi (80%);

Luźne stawy (80%);

Dysplastyczna miednica (70%);

Dysplastyczne (zdeformowane) uszy (60%);

Klinodaktylia małego palca (60%);

Zgięcie czteropalcowe (linia poprzeczna) dłoni (45%).

Dla postawienia diagnozy ogromne znaczenie ma dynamika rozwoju fizycznego i psychicznego dziecka – w przypadku zespołu Downa jest on opóźniony. Wzrost dorosłych pacjentów jest o 20 cm niższy od średniej. Bez specjalnych metod nauczania upośledzenie umysłowe może osiągnąć poziom imbecylu. Dzieci z zespołem Downa są czułe, uważne, posłuszne i cierpliwe podczas nauki. ILORAZ INTELIGENCJI (ILORAZ INTELIGENCJI) u różnych dzieci może wynosić od 25 do 75 lat.

Reakcja dzieci z zespołem Downa na wpływy środowiska jest często patologiczna ze względu na słabą odporność komórkową i humoralną, zmniejszoną naprawę DNA, niewystarczającą produkcję enzymów trawiennych i ograniczone możliwości kompensacyjne wszystkich układów. Z tego powodu dzieci z zespołem Downa często cierpią na zapalenie płuc i ciężkie infekcje u dzieci. Mają niedowagę i ciężką hipowitaminozę.

Wrodzone wady narządów wewnętrznych i obniżone zdolności adaptacyjne dzieci z zespołem Downa często prowadzą do śmierci w ciągu pierwszych 5 lat. Konsekwencją zaburzonej odporności i niewydolności systemów naprawczych (uszkodzonego DNA) są białaczki, które często występują u pacjentów z zespołem Downa.

Diagnozę różnicową przeprowadza się w przypadku wrodzonej niedoczynności tarczycy i innych postaci nieprawidłowości chromosomowych. Badanie cytogenetyczne dzieci jest wskazane nie tylko w przypadku podejrzenia zespołu Downa, ale także w celu postawienia diagnozy klinicznej, ponieważ cechy cytogenetyczne pacjenta są niezbędne do przewidywania zdrowia przyszłych dzieci rodziców i ich bliskich.

Problemy etyczne w zespole Downa są wieloaspektowe. Pomimo zwiększonego ryzyka urodzenia dziecka z zespołem Downa i innymi zespołami chromosomowymi lekarz powinien unikać bezpośrednich zaleceń

Istnieją przesłanki ograniczające możliwość posiadania potomstwa u kobiet w starszej grupie wiekowej, gdyż ryzyko związane z wiekiem pozostaje dość niskie, zwłaszcza biorąc pod uwagę możliwości diagnostyki prenatalnej.

Rodzice często są niezadowoleni ze sposobu, w jaki lekarz informuje ich o rozpoznaniu zespołu Downa u ich dziecka. Zespół Downa można zwykle rozpoznać na podstawie cech fenotypowych bezpośrednio po porodzie. Lekarz, który odmówi postawienia diagnozy przed badaniem kariotypu, może stracić szacunek bliskich dziecka. Ważne jest, aby poinformować rodziców jak najszybciej po urodzeniu dziecka, przynajmniej o swoich podejrzeniach, ale nie należy całkowicie informować rodziców dziecka o diagnozie. Musisz udzielić wystarczających informacji w odpowiedzi na bezpośrednie pytania i utrzymywać kontakt z rodzicami do czasu, aż możliwa będzie bardziej szczegółowa dyskusja. Natychmiastowa informacja powinna zawierać wyjaśnienie etiologii zespołu, aby uniknąć wzajemnych oskarżeń między małżonkami oraz opis badań i zabiegów niezbędnych do pełnej oceny stanu zdrowia dziecka.

Pełne omówienie diagnozy powinno nastąpić, gdy tylko matka mniej więcej otrząsnie się ze stresu związanego z porodem, zwykle w 1. dniu po porodzie. W tym czasie matki mają wiele pytań, na które należy odpowiedzieć dokładnie i zdecydowanie. Ważne jest, aby dołożyć wszelkich starań, aby na tym spotkaniu byli obecni oboje rodzice. Dziecko staje się przedmiotem bezpośredniej dyskusji. W tym okresie jest zbyt wcześnie, aby obciążać rodziców wszystkimi informacjami na temat choroby, ponieważ zrozumienie nowych i skomplikowanych koncepcji wymaga czasu.

Nie próbuj przewidywać. Próby dokładnego przewidzenia przyszłości jakiegokolwiek dziecka są daremne. Starożytne mity, takie jak: „Przynajmniej zawsze będzie kochał muzykę i cieszył się nią” są niewybaczalne. Konieczne jest przedstawienie obrazu namalowanego szerokimi pociągnięciami i zwrócenie uwagi, że zdolności każdego dziecka rozwijają się indywidualnie.

85% dzieci z zespołem Downa urodzonych w Rosji (w Moskwie – 30%) zostaje pozostawionych przez rodziców pod opieką państwa. Rodzice (i często pediatrzy) nie wiedzą, że przy odpowiednim przeszkoleniu takie dzieci mogą stać się pełnoprawnymi członkami rodziny.

Opieka terapeutyczna nad dziećmi z zespołem Downa jest wieloaspektowa i niespecyficzna. Wrodzone wady serca są szybko eliminowane.

Stale prowadzona jest ogólna kuracja wzmacniająca. Odżywianie powinno być kompletne. Konieczna jest uważna opieka nad chorym dzieckiem i ochrona przed szkodliwymi czynnikami środowiskowymi (przeziębienia, infekcje). Wielkie sukcesy w ratowaniu życia dzieci z zespołem Downa i ich rozwoju zapewniają specjalne metody nauczania, wzmacnianie zdrowia fizycznego od wczesnego dzieciństwa oraz niektóre formy terapii lekowej mające na celu poprawę funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Wielu pacjentów z trisomią 21 może teraz prowadzić samodzielne życie, opanować proste zawody i założyć rodzinę. Średnia długość życia takich pacjentów w krajach uprzemysłowionych wynosi 50-60 lat.

Zespół Patau (trisomia 13)

Zespół Pataua został zidentyfikowany jako niezależna postać nozologiczna w 1960 roku w wyniku badań cytogenetycznych dzieci z wadami wrodzonymi. Częstotliwość zespołu Patau wśród noworodków wynosi 1: 5000-7000. Istnieją warianty cytogenetyczne tego zespołu. Prosta, całkowita trisomia 13, będąca konsekwencją nondysjunkcji chromosomów w mejozie u jednego z rodziców (głównie matki), występuje u 80-85% pacjentów. Pozostałe przypadki wynikają głównie z przeniesienia dodatkowego chromosomu (a dokładniej jego długiego ramienia) w wyniku translokacji Robertsona typu D/13 i G/13. Odkryto inne warianty cytogenetyczne (mozaicyzm, izochromosomy, translokacje inne niż Robertsonowskie), ale są one niezwykle rzadkie. Obraz kliniczny i patologiczno-anatomiczny prostych form trisomicznych i form translokacyjnych nie różni się.

Stosunek płci w przypadku zespołu Pataua jest bliski 1:1. Dzieci z zespołem Patau rodzą się z prawdziwą hipoplazją prenatalną (25-30% poniżej średniej), której nie można wytłumaczyć niewielkim wcześniakiem (średni wiek ciążowy 38,3 tygodnia). Charakterystycznym powikłaniem ciąży u płodu z zespołem Pataua jest wielowodzie: występuje ono w niemal 50% przypadków. Zespołowi Patau towarzyszą liczne wrodzone wady rozwojowe mózgu i twarzy (ryc. 5.7). Jest to patogenetycznie ujednolicona grupa wczesnych (a zatem ciężkich) zaburzeń tworzenia mózgu, gałek ocznych, kości mózgu i części twarzy czaszki. Obwód czaszki jest zwykle zmniejszony, często występuje również trójgonocefalia. Czoło jest pochylone, niskie; szpary powiekowe są wąskie, grzbiet nosa zapadnięty, uszy niskie i zdeformowane

Ryż. 5.7. Noworodki z zespołem Patau (trygonocefalia (b); obustronny rozszczep wargi i podniebienia (b); wąskie szpary powiekowe (b); nisko położone (b) i zdeformowane (a) uszy; mikrogenia (a); zginanie rąk)

zmodyfikowany. Typowym objawem zespołu Pataua jest rozszczep wargi i podniebienia (zwykle obustronny). Wady kilku narządów wewnętrznych zawsze występują w różnych kombinacjach: wady przegrody serca, niepełna rotacja jelit, torbiele nerek, anomalie wewnętrznych narządów płciowych, wady trzustki. Z reguły obserwuje się polidaktylię (zwykle obustronną i na rękach) oraz pozycję zginaczy rąk. Częstość występowania różnych objawów u dzieci z zespołem Pataua według układu jest następująca: twarzowo-mózgowa część czaszki – 96,5%, układ mięśniowo-szkieletowy – 92,6%, ośrodkowy układ nerwowy – 83,3%, gałka oczna – 77,1%, układ sercowo-naczyniowy – 79,4%. , narządy trawienne – 50,6%, układ moczowy – 60,6%, narządy płciowe – 73,2%.

Diagnostyka kliniczna zespołu Patau opiera się na zespole charakterystycznych wad rozwojowych. W przypadku podejrzenia zespołu Pataua wskazane jest wykonanie USG wszystkich narządów wewnętrznych.

Z powodu ciężkich wad wrodzonych większość dzieci z zespołem Patau umiera w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia (95% umiera przed 1. rokiem życia). Jednak niektórzy pacjenci żyją kilka lat. Ponadto w krajach rozwiniętych obserwuje się tendencję do wydłużania się średniej długości życia pacjentów z zespołem Patau do 5 lat (ok. 15% chorych), a nawet do 10 lat (2-3% chorych).

Inne zespoły wad wrodzonych (zespoły Meckela i Mohra, trójgonocefalia Opitza) mają pewne cechy, które pokrywają się z zespołem Patau. Decydującym czynnikiem w diagnozie jest badanie chromosomów. Badania cytogenetyczne wskazane są we wszystkich przypadkach, także u dzieci zmarłych. Aby przewidzieć stan zdrowia przyszłych dzieci w rodzinie, konieczna jest dokładna diagnostyka cytogenetyczna.

Opieka terapeutyczna nad dziećmi z zespołem Pataua jest niespecyficzna: operacje wad wrodzonych (ze względów zdrowotnych), leczenie naprawcze, staranna opieka, zapobieganie przeziębieniom i chorobom zakaźnym. Dzieci z zespołem Pataua są prawie zawsze głębokimi idiotami.

Zespół Edwardsa (trisomia 18)

Prawie we wszystkich przypadkach zespół Edwardsa jest spowodowany prostą formą trisomiczną (mutacja gametyczna u jednego z rodziców). Występują także formy mozaikowe (brak rozbieżności we wczesnych stadiach kruszenia). Formy translokacji są niezwykle rzadkie i z reguły są to trisomie częściowe, a nie całkowite. Nie ma różnic klinicznych pomiędzy różnymi cytogenetycznie formami trisomii.

Częstość występowania zespołu Edwardsa wśród noworodków wynosi 1:5000-1:7000. Stosunek chłopców do dziewcząt wynosi 1:3. Przyczyny przewagi dziewcząt wśród chorych są nadal niejasne.

W przypadku zespołu Edwardsa występuje wyraźne opóźnienie rozwoju prenatalnego przy normalnym czasie trwania ciąży (poród w terminie). Na ryc. 5,8-5,11 wykazuje wady w zespole Edwardsa. Są to liczne wrodzone wady rozwojowe części twarzowej czaszki, serca, układu kostnego i narządów płciowych. Czaszka ma kształt dolichocefaliczny; dolna szczęka i otwór gębowy są małe; szpary powiekowe są wąskie i krótkie; uszy są zdeformowane i nisko osadzone. Inne objawy zewnętrzne to zgięcie rąk, nieprawidłowa stopa (wystająca pięta, zwisający łuk), pierwszy palec u nogi jest krótszy niż drugi. Rdzeniowy

Ryż. 5.8. Noworodek z zespołem Edwardsa (wystająca potylica, mikrogenia, pozycja zginacza ręki)

Ryż. 5.9. Ułożenie palców charakterystyczne dla zespołu Edwardsa (wiek dziecka to 2 miesiące)

Ryż. 5.10. Stopa typu Rocker (wystająca pięta, łuk zwisający)

Ryż. 5.11. Hipogenitalizm u chłopca (wnętrostwo, spodziectwo)

przepuklina i rozszczep wargi występują rzadko (5% przypadków zespołu Edwardsa).

Zróżnicowane objawy zespołu Edwardsa u każdego pacjenta objawiają się tylko częściowo: twarz i część mózgowa czaszki - 100%, układ mięśniowo-szkieletowy - 98,1%, ośrodkowy układ nerwowy - 20,4%, oczy - 13,61%, układ sercowo-naczyniowy - 90,8% , narządy trawienne – 54,9%, układ moczowy – 56,9%, narządy płciowe – 43,5%.

Jak wynika z przedstawionych danych, najbardziej znaczącymi zmianami w diagnostyce zespołu Edwardsa są zmiany w czaszce i twarzy, narządzie ruchu oraz wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego.

Dzieci z zespołem Edwardsa umierają we wczesnym wieku (90% przed 1. rokiem życia) z powodu powikłań spowodowanych wadami wrodzonymi (uduszenie, zapalenie płuc, niedrożność jelit, niewydolność sercowo-naczyniowa). Kliniczna, a nawet patologiczno-anatomiczna diagnostyka różnicowa zespołu Edwardsa jest złożona, dlatego we wszystkich przypadkach wskazane są badania cytogenetyczne. Wskazania do niej są takie same jak w przypadku trisomii 13 (patrz wyżej).

Trisomia 8

Obraz kliniczny zespołu trisomii 8 został po raz pierwszy opisany przez różnych autorów w latach 1962 i 1963. u dzieci z upośledzeniem umysłowym, brakiem rzepki i innymi wadami wrodzonymi. Cytogenetycznie mozaikowość określano na chromosomie z grupy C lub D, gdyż w tamtym czasie nie istniała indywidualna identyfikacja chromosomów. Pełna trisomia 8 jest zwykle śmiertelna. Często występuje w martwych zarodkach i płodach w okresie prenatalnym. Wśród noworodków trisomia 8 występuje z częstotliwością nie większą niż 1: 5000, przeważają chłopcy (stosunek chłopców do dziewcząt wynosi 5: 2). Większość opisanych przypadków (około 90%) dotyczy form mozaikowych. Wniosek o całkowitej trisomii u 10% pacjentów oparto na badaniu jednej tkanki, co w ścisłym znaczeniu nie jest wystarczające, aby wykluczyć mozaikowatość.

Trisomia 8 jest wynikiem nowej mutacji (nondysjunkcji chromosomalnej) we wczesnych stadiach blastuli, z wyjątkiem rzadkich przypadków nowej mutacji podczas gametogenezy.

Nie stwierdzono różnic w obrazie klinicznym form pełnych i mozaikowych. Nasilenie obrazu klinicznego jest bardzo zróżnicowane.

Ryż. 5.12. Trisomia 8 (mozaicyzm) (odwrócona dolna warga, nakąt, nieprawidłowa małżowina uszna)

Ryż. 5.13. 10-letni chłopiec z trisomią 8 (niepełnosprawność intelektualna, duże odstające uszy o uproszczonym wzorze)

Ryż. 5.14. Przykurcze stawów międzypaliczkowych z trisomią 8

Przyczyny takich różnic nie są znane. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy ciężkością choroby a odsetkiem komórek trisomicznych.

Dzieci z trisomią 8 rodzą się o czasie. Wiek rodziców nie jest wyodrębniany z próby ogólnej.

Choroba najbardziej charakteryzuje się odchyleniami w budowie twarzy, wadami układu mięśniowo-szkieletowego i układu moczowego (ryc. 5.12-5.14). Są to: odstające czoło (72%), zez, nakąt, głęboko osadzone oczy, hiperteloryzm oczu i sutków, wysokie podniebienie (czasami rozszczepione), grube wargi, odwrócona warga dolna (80,4%), duże uszy z grubymi płatkami, przykurcze stawów (u 74%), kamptodaktylia, aplazja rzepki (u 60,7%), głębokie bruzdy między opuszkami międzypalcowymi (u 85,5%), fałd czteropalcowy, anomalie odbytu. Badanie USG pozwala wykryć anomalie kręgosłupa (dodatkowe kręgi, niepełne zamknięcie kanału kręgowego), nieprawidłowości w kształcie i położeniu żeber czy dodatkowe żebra.

Liczba objawów u noworodków waha się od 5 do 15 lub więcej.

W przypadku trisomii 8 rokowania dotyczące rozwoju fizycznego, psychicznego i życia są niekorzystne, chociaż opisano przypadki pacjentów w wieku 17 lat. Z biegiem czasu u pacjentów rozwija się upośledzenie umysłowe, wodogłowie, przepuklina pachwinowa, nowe przykurcze, aplazja ciała modzelowatego, kifoza, skolioza, nieprawidłowości stawu biodrowego, wąska miednica, wąskie ramiona.

Nie ma konkretnych metod leczenia. Interwencje chirurgiczne przeprowadzane są zgodnie ze wskazaniami życiowymi.

Polisomia na chromosomach płciowych

Jest to duża grupa chorób chromosomowych, reprezentowana przez różne kombinacje dodatkowych chromosomów X lub Y, a w przypadku mozaikowości, kombinacje różnych klonów. Ogólna częstość występowania polisomii na chromosomach X lub Y u noworodków wynosi 1,5:1000-2:1000. Są to głównie polisomie XXX, XXY i XYY. Formy mozaikowe stanowią około 25%. Tabela 5.5 przedstawia rodzaje polisomii według chromosomów płciowych.

Tabela 5.5. Rodzaje polisomii chromosomów płciowych u człowieka

Uogólnione dane dotyczące częstości występowania u dzieci zaburzeń chromosomów płciowych przedstawiono w tabeli. 5.6.

Tabela 5.6. Przybliżona częstotliwość występowania dzieci z nieprawidłowościami chromosomów płciowych

Zespół Triplo-X (47,XXX)

Wśród nowo narodzonych dziewcząt częstość występowania zespołu wynosi 1:1000. Kobiety z kariotypem XXX w wersji pełnej lub mozaikowej mają w większości prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny i są zwykle wykrywane przypadkowo podczas badania. Wyjaśnia to fakt, że w komórkach dwa chromosomy X są heterochromatynizowane (dwa ciała chromatyny płciowej), a tylko jeden funkcjonuje, jak u normalnej kobiety. Z reguły kobieta z kariotypem XXX nie ma nieprawidłowości w rozwoju płciowym i ma prawidłową płodność, choć ryzyko wystąpienia nieprawidłowości chromosomowych u potomstwa i samoistnych poronień jest zwiększone.

Rozwój intelektualny jest w normie lub w dolnej granicy normy. Tylko niektóre kobiety z triplo-X mają zaburzenia reprodukcji (wtórny brak miesiączki, bolesne miesiączkowanie, wczesna menopauza itp.). Anomalie w rozwoju zewnętrznych narządów płciowych (objawy dysembriogenezy) są wykrywane dopiero po dokładnym badaniu, są łagodne i nie stanowią powodu do konsultacji z lekarzem.

Warianty zespołu polisomii X bez chromosomu Y z więcej niż 3 chromosomami X są rzadkie. Wraz ze wzrostem liczby dodatkowych chromosomów X zwiększają się odchylenia od normy. U kobiet z tetra- i pentasomią opisano nieprawidłowości w rozwoju umysłowym, dysmorfię twarzoczaszki, nieprawidłowości w zakresie zębów, szkieletu i narządów płciowych. Jednak kobiety nawet z tetrasomią na chromosomie X mają potomstwo. To prawda, że ​​​​takie kobiety mają zwiększone ryzyko urodzenia dziewczynki z triplo-X lub chłopca z zespołem Klinefeltera, ponieważ triploidalna oogonia tworzy komórki monosomiczne i disomiczne.

Zespół Klinefeltera

Obejmuje przypadki polisomii chromosomów płciowych, w których występują co najmniej dwa chromosomy X i co najmniej jeden chromosom Y. Najczęstszym i typowym zespołem klinicznym jest zespół Klinefeltera z zestawem 47,XXY. Zespół ten (w wersji pełnej i mozaikowej) występuje z częstością 1:500-750 noworodków chłopców. Warianty polisomii z dużą liczbą chromosomów X i Y (patrz tabela 5.6) są rzadkie. Klinicznie odnoszą się one również do zespołu Klinefeltera.

Obecność chromosomu Y determinuje kształtowanie się płci męskiej. Przed okresem dojrzewania chłopcy rozwijają się prawie normalnie, z niewielkim opóźnieniem w rozwoju umysłowym. Brak równowagi genetycznej spowodowany dodatkowym chromosomem X objawia się klinicznie w okresie dojrzewania w postaci niedorozwoju jąder i wtórnych męskich cech płciowych.

Pacjenci są wysocy, mają kobiecą budowę ciała, ginekomastię oraz słabe owłosienie twarzy, pach i łonowe (ryc. 5.15). Jądra są zmniejszone, histologicznie stwierdza się zwyrodnienie nabłonka zarodkowego i hialinozę powrózków nasiennych. Pacjenci są niepłodni (azoospermia, oligospermia).

Zespół disomii

na chromosomie Y (47,XYY)

Występuje z częstością 1:1000 noworodków chłopców. Większość mężczyzn z tym zestawem chromosomów różni się nieco pod względem rozwoju fizycznego i psychicznego od mężczyzn z prawidłowym zestawem chromosomów. Są nieco powyżej średniej wzrostu, rozwinięci umysłowo i nie mają dysmorfii. U większości osobników XYY nie występują zauważalne odchylenia w rozwoju płciowym, stanie hormonalnym ani płodności. Nie ma zwiększonego ryzyka urodzenia dzieci z anormalnymi chromosomami u osób XYY. Prawie połowa chłopców w wieku 47 lat, XYY wymaga dodatkowej pomocy pedagogicznej ze względu na opóźniony rozwój mowy, trudności w czytaniu i wymowie. Iloraz inteligencji (IQ) jest średnio o 10-15 punktów niższy. Charakterystyka behawioralna obejmuje deficyt uwagi, nadpobudliwość i impulsywność, ale bez wyraźnej agresji lub zachowań psychopatologicznych. W latach 60.-70. XX w. stwierdzono, że w więzieniach i szpitalach psychiatrycznych wzrósł odsetek mężczyzn XYY, zwłaszcza wśród osób wysokich. Obecnie założenia te uważane są za błędne. Jednakże jest to niemożliwe

Ryż. 5.15. Zespół Klinefeltera. Wysoki wzrost, ginekomastia, owłosienie łonowe typu żeńskiego

przewidywanie przebiegu rozwoju w indywidualnych przypadkach sprawia, że ​​identyfikacja płodu XYY jest jednym z najtrudniejszych zadań poradnictwa genetycznego w diagnostyce prenatalnej.

Zespół Szereszewskiego-Turnera (45,Х)

Jest to jedyna forma monosomii u żywych urodzeń. Co najmniej 90% poczęć z kariotypem 45.X ulega samoistnemu poronieniu. Monosomia X stanowi 15–20% wszystkich nieprawidłowych kariotypów poronnych.

Częstotliwość zespołu Shereshevsky'ego-Turnera wynosi 1: 2000-5000 noworodków dziewcząt. Cytogenetyka tego zespołu jest zróżnicowana. Oprócz prawdziwej monosomii we wszystkich komórkach stwierdza się inne formy nieprawidłowości chromosomowych na chromosomach płciowych (45,X). Są to delecje krótkiego lub długiego ramienia chromosomu X, izochromosomów, chromosomów pierścieniowych, a także różne warianty mozaikowatości. Tylko 50-60% pacjentów z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera ma prostą monosomię całkowitą (45,X). Jedyny chromosom X w 80-85% przypadków jest pochodzenia matczynego, a tylko w 15-20% ojcowskiego.

W innych przypadkach zespół jest spowodowany różnorodną mozaiką (na ogół 30-40%) i rzadszymi wariantami delecji, izochromosomów i chromosomów pierścieniowych.

Hipogonadyzm, niedorozwój narządów płciowych i wtórne cechy płciowe;

Wady wrodzone;

Niski wzrost.

Ze strony układu rozrodczego występuje brak gonad (agenezja gonad), hipoplazja macicy i jajowodów, pierwotny brak miesiączki, skąpe owłosienie łonowe i pachowe, niedorozwój gruczołów sutkowych, niedobór estrogenów i nadmiar gonadotropin przysadkowych . Dzieci z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera często (do 25% przypadków) mają różne wrodzone wady serca i nerek.

Wygląd pacjentów jest dość wyjątkowy (choć nie zawsze). Noworodki i niemowlęta mają krótką szyję z nadmiarem skóry i fałdami skrzydłowymi, obrzękiem limfatycznym stóp (ryc. 5.16), nóg, dłoni i przedramion. W szkole, a zwłaszcza w okresie dojrzewania, stwierdza się opóźnienie wzrostu, w

Ryż. 5.16. Obrzęk limfatyczny stopy u noworodka z zespołem Shereshevsky’ego-Turnera. Małe wypukłe paznokcie

Ryż. 5.17. Dziewczynka z zespołem Szereszewskiego-Turnera (fałdy skrzydłowe szyjne, szeroko rozstawione i słabo rozwinięte sutki gruczołów sutkowych)

rozwój wtórnych cech płciowych (ryc. 5.17). U dorosłych: schorzenia układu kostnego, dysmorfia twarzoczaszki, skrzywienie koślawe stawów kolanowych i łokciowych, skrócenie kości śródręcza i śródstopia, osteoporoza, beczkowata klatka piersiowa, niski porost włosów na szyi, antymongoloidalne nacięcie szpary powiekowej, opadanie powiek, nakąt odnotowuje się retrogenia, niskie położenie uszu, muszle Wzrost dorosłych pacjentów jest o 20-30 cm niższy od średniej. Nasilenie objawów klinicznych (fenotypowych) zależy od wielu wciąż nieznanych czynników, w tym od rodzaju patologii chromosomalnej (monosomia, delecja, izochromosom). Mozaikowe formy choroby z reguły mają słabsze objawy w zależności od stosunku klonów 46XX:45X.

W tabeli 5.7 przedstawiono dane dotyczące częstości występowania głównych objawów zespołu Shereshevsky’ego-Turnera.

Tabela 5.7. Objawy kliniczne zespołu Szereszewskiego-Turnera i ich występowanie

Leczenie pacjentów z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera jest złożone:

Chirurgia rekonstrukcyjna (wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych);

Chirurgia plastyczna (usunięcie fałdów skrzydłowych itp.);

Leczenie hormonalne (estrogeny, hormon wzrostu);

Psychoterapia.

Terminowe zastosowanie wszystkich metod leczenia, w tym stosowania genetycznie modyfikowanego hormonu wzrostu, daje pacjentom szansę na osiągnięcie akceptowalnego wzrostu i prowadzenie pełni życia.

Częściowe zespoły aneuploidii

Ta duża grupa zespołów jest spowodowana mutacjami chromosomowymi. Niezależnie od rodzaju początkowej mutacji chromosomowej (inwersja, translokacja, duplikacja, delecja), wystąpienie klinicznego zespołu chromosomowego jest określane albo przez nadmiar (częściowa trisomia), albo niedobór (częściowa monosomia) materiału genetycznego, albo jednocześnie oba skutki różnych zmienionych genów. fragmenty zestawu chromosomów. Do chwili obecnej odkryto około 1000 różnych wariantów mutacji chromosomowych, dziedziczonych od rodziców lub powstających we wczesnej embriogenezie. Jednak za kliniczne formy zespołów chromosomowych uważa się tylko te rearanżacje (jest ich około 100), dla których

Opisano kilka probantów o zbieżności charakteru zmian cytogenetycznych i obrazu klinicznego (korelacja kariotypu i fenotypu).

Częściowe aneuploidie powstają głównie w wyniku niedokładnego krzyżowania chromosomów poprzez inwersje lub translokacje. Tylko w niewielkiej liczbie przypadków możliwe jest, że delecje mogą początkowo wystąpić w gamecie lub w komórce we wczesnych stadiach podziału.

Częściowe aneuploidie, podobnie jak całkowite, powodują ostre odchylenia w rozwoju i dlatego należą do grupy chorób chromosomalnych. Większość postaci częściowych trisomii i monosomii nie powtarza obrazu klinicznego całkowitych aneuploidii. Są to niezależne formy nozologiczne. Tylko u niewielkiej liczby pacjentów fenotyp kliniczny aneuploidii częściowych pokrywa się z postaciami całkowitymi (zespół Szereszewskiego-Turnera, zespół Edwardsa, zespół Downa). W tych przypadkach mówimy o częściowej aneuploidii w tzw. regionach chromosomowych krytycznych dla rozwoju zespołu.

Nie ma zależności nasilenia obrazu klinicznego zespołu chromosomowego od postaci częściowej aneuploidii ani od pojedynczego chromosomu. Rozmiar regionu chromosomu zaangażowanego w rearanżację może być istotny, ale przypadki tego rodzaju (mniejsza lub dłuższa długość) należy traktować jako różne zespoły. Ogólne wzorce korelacji między obrazem klinicznym a charakterem mutacji chromosomowych są trudne do zidentyfikowania, ponieważ wiele form częściowej aneuploidii ulega eliminacji w okresie embrionalnym.

Na fenotypowe objawy każdego zespołu delecji autosomalnej składają się dwie grupy nieprawidłowości: niespecyficzne objawy wspólne dla wielu różnych form częściowych aneuploidii autosomalnych (opóźnienie rozwoju prenatalnego, małogłowie, hiperteloryzm, nakątnik, wyraźnie nisko osadzone uszy, mikrognacja, klinodaktylia itp.) ; kombinacje objawów typowych dla tego zespołu. Najbardziej odpowiednim wyjaśnieniem przyczyn niespecyficznych wyników (z których większość nie ma znaczenia klinicznego) są niespecyficzne skutki samego zaburzenia równowagi autosomalnej, a nie wyniki delecji lub duplikacji określonych loci.

Zespoły chromosomowe spowodowane częściowymi aneuploidiami mają wspólne cechy wszystkich chorób chromosomowych:

wrodzone zaburzenia morfogenezy (wady wrodzone, dysmorfia), naruszenie ontogenezy poporodowej, nasilenie obrazu klinicznego, skrócenie średniej długości życia.

Syndrom płaczu kota

Jest to częściowa monosomia na krótkim ramieniu chromosomu 5 (5p-). Zespół monosomii 5p był pierwszym opisanym zespołem spowodowanym mutacją chromosomową (delecją). Odkrycia tego dokonał J. Lejeune w 1963 roku.

Dzieci z tą nieprawidłowością chromosomową mają niezwykły płacz, przypominający wymagające miauczenie lub płacz kota. Z tego powodu zespół ten nazwano zespołem „płacz kota”. Częstość występowania zespołu jest dość wysoka w przypadku zespołów delecyjnych - 1: 45 000. Opisano kilkuset pacjentów, dzięki czemu dobrze poznano cytogenetykę i obraz kliniczny tego zespołu.

Cytogenetycznie w większości przypadków delecję wykrywa się z utratą 1/3 do 1/2 długości krótkiego ramienia chromosomu 5. Utrata całego krótkiego ramienia lub, odwrotnie, małej części jest rzadka. Dla opracowania obrazu klinicznego zespołu 5p nie liczy się wielkość utraconego obszaru, ale konkretny fragment chromosomu. Tylko niewielki region krótkiego ramienia chromosomu 5 (5p15.1-15.2) jest odpowiedzialny za rozwój pełnego zespołu. Oprócz prostej delecji w tym zespole znaleziono inne warianty cytogenetyczne: chromosom pierścieniowy 5 (naturalnie z delecją odpowiedniego odcinka krótkiego ramienia); mozaikowość poprzez delecję; wzajemna translokacja krótkiego ramienia chromosomu 5 (z utratą regionu krytycznego) z innym chromosomem.

Obraz kliniczny zespołu 5p różni się znacznie u poszczególnych pacjentów, w zależności od kombinacji wrodzonych wad rozwojowych narządów. Najbardziej charakterystyczny objaw – „koci płacz” – jest spowodowany zmianami w krtani (zwężeniem, miękkością chrząstki, zmniejszeniem nagłośni, nietypowym fałdowaniem błony śluzowej). Prawie wszyscy pacjenci mają pewne zmiany w części mózgowej czaszki i twarzy: twarz w kształcie księżyca, małogłowie, hiperteloryzm, mikrogenia, nakąt, antymongoloidalny kształt oczu, wysokie podniebienie, płaska grzbiet nosa (ryc. 5.18, 5.19) . Uszy są zdeformowane i umieszczone nisko. Ponadto wrodzone wady serca i niektóre

Ryż. 5.18. Dziecko z wyraźnymi objawami zespołu „płacz kota” (małogłowie, twarz w kształcie księżyca, nakąt, hiperteloryzm, szeroka, płaska nasada nosa, nisko osadzone uszy)

Ryż. 5.19. Dziecko z łagodnymi objawami zespołu „płacz kota”.

inne narządy wewnętrzne, zmiany w narządzie ruchu (syndaktylia stóp, klinodaktylia palca piątego, stopa końsko-szpotawa). Wykrywa się hipotonię mięśni, a czasami rozstęp mięśni prostych brzucha.

Nasilenie poszczególnych objawów i obraz kliniczny jako całość zmieniają się wraz z wiekiem. Zatem „koci płacz”, hipotonia mięśni, twarz w kształcie księżyca znikają prawie całkowicie z wiekiem, a małogłowie ujawnia się wyraźniej, niedorozwój psychoruchowy i zez stają się bardziej zauważalne. Oczekiwana długość życia pacjentów z zespołem 5p zależy od ciężkości wrodzonych wad narządów wewnętrznych (zwłaszcza serca), nasilenia obrazu klinicznego jako całości, poziomu opieki medycznej i życia codziennego. Większość pacjentów umiera w pierwszych latach, około 10% pacjentów osiąga wiek 10 lat. Istnieją pojedyncze opisy pacjentów w wieku 50 lat i starszych.

We wszystkich przypadkach pacjentom i ich rodzicom poddaje się badanie cytogenetyczne, ponieważ u jednego z rodziców może wystąpić wzajemna translokacja zrównoważona, która przechodząc przez etap mejozy może spowodować delecję regionu

5р15.1-15.2.

Zespół Wolfa-Hirschhorna (częściowa monosomia 4p-)

Jest ona spowodowana delecją odcinka krótkiego ramienia chromosomu 4. Klinicznie zespół Wolfa-Hirschhorna objawia się licznymi wadami wrodzonymi, po których następuje gwałtowne opóźnienie rozwoju fizycznego i psychomotorycznego. Już w macicy obserwuje się hipoplazję płodu. Średnia masa ciała dzieci po urodzeniu z ciąży donoszonej wynosi około 2000 g, tj. Hipoplazja prenatalna jest bardziej wyraźna niż w przypadku innych częściowych monosomii. U dzieci z zespołem Wolfa-Hirschhorna występują następujące oznaki (objawy): małogłowie, dziobaty nos, hiperteloryzm, nakąt, nieprawidłowe małżowiny uszne (często z fałdami przedusznymi), rozszczep wargi i podniebienia, nieprawidłowości gałek ocznych, antymongoloidalny kształt oczu, małe

Ryż. 5.20. Dzieci z zespołem Wolfa-Hirschhorna (małogłowie, hiperteloryzm, nakąt, nieprawidłowe małżowiny uszne, zez, mikrogenia, opadanie powiek)

wskazówka do ust, spodziectwo, wnętrostwo, dół krzyżowy, deformacja stopy itp. (ryc. 5.20). Oprócz wad rozwojowych narządów zewnętrznych u ponad 50% dzieci występują wady rozwojowe narządów wewnętrznych (serce, nerki, przewód pokarmowy).

Żywotność dzieci jest znacznie zmniejszona, większość umiera przed ukończeniem 1 roku życia. Opisano tylko 1 pacjenta w wieku 25 lat.

Cytogenetyka tego zespołu jest dość charakterystyczna, podobnie jak wiele zespołów delecyjnych. W około 80% przypadków u probanda występuje delecja części krótkiego ramienia chromosomu 4, podczas gdy rodzice mają prawidłowy kariotyp. Pozostałe przypadki są spowodowane kombinacjami translokacji lub chromosomami pierścieniowymi, ale zawsze występuje utrata fragmentu 4p16.

Wskazane jest badanie cytogenetyczne pacjenta i jego rodziców w celu wyjaśnienia diagnozy i prognoz zdrowia przyszłych dzieci, ponieważ rodzice mogą mieć zrównoważone translokacje. Częstość urodzeń dzieci z zespołem Wolfa-Hirschhorna jest niska (1:100 000).

Zespół częściowej trisomii na krótkim ramieniu chromosomu 9 (9p+)

Jest to najczęstsza postać częściowej trisomii (opublikowano około 200 doniesień o takich pacjentach).

Obraz kliniczny jest zróżnicowany i obejmuje wewnątrzmaciczne i pourodzeniowe zaburzenia rozwoju: opóźnienie wzrostu, upośledzenie umysłowe, mikrobrachycefalię, antymongoloidalny kształt oczu, enoftalmę (głęboko osadzone oczy), hiperteloryzm, zaokrąglony czubek nosa, opadające kąciki ust, nisko osadzone wystające przedsionki o spłaszczonym wzorze, hipoplazja (czasami dysplazja) paznokci (ryc. 5.21). Wrodzone wady serca stwierdzono u 25% pacjentów.

Mniej powszechne są inne wady wrodzone, wspólne dla wszystkich chorób chromosomowych: nakąt, zez, mikrognacja, podniebienie o wysokim łuku, zatoka krzyżowa, syndaktylia.

Pacjenci z zespołem 9p+ rodzą się o czasie. Hipoplazja prenatalna jest umiarkowanie wyrażona (średnia masa ciała noworodków wynosi 2900-3000 g). Prognozy dotyczące życia są stosunkowo korzystne. Pacjenci dożywają sędziwego i zaawansowanego wieku.

Cytogenetyka zespołu 9p+ jest zróżnicowana. Większość przypadków jest wynikiem niezrównoważonych translokacji (rodzinnych lub sporadycznych). Opisano również proste duplikacje, izochromosomy 9p.

Ryż. 5.21. Zespół trisomii 9p+ (hiperteloryzm, opadanie powiek, nakąt, bulwiasty nos, krótki filtr, duże, nisko osadzone uszy, grube wargi, krótka szyja): a - dziecko 3-letnie; b - kobieta 21 lat

Objawy kliniczne zespołu są takie same dla różnych wariantów cytogenetycznych, co jest zrozumiałe, ponieważ we wszystkich przypadkach występuje potrójny zestaw genów dla części krótkiego ramienia chromosomu 9.

Zespoły spowodowane aberracjami mikrostrukturalnymi chromosomów

Do tej grupy zaliczają się zespoły spowodowane drobnymi, do 5 milionów pz, delecjami lub duplikacjami ściśle określonych odcinków chromosomów. W związku z tym nazywane są one zespołami mikrodelecji i mikroduplikacji. Wiele z tych zespołów początkowo opisywano jako choroby dominujące (mutacje punktowe), jednak później, przy pomocy nowoczesnych metod cytogenetycznych o wysokiej rozdzielczości (zwłaszcza cytogenetyki molekularnej), udało się ustalić prawdziwą etiologię tych chorób. Wykorzystując CGH na mikromacierzach, możliwe stało się wykrycie delecji i duplikacji chromosomów sięgających do jednego genu z sąsiadującymi regionami, co pozwoliło nie tylko znacząco poszerzyć listę zespołów mikrodelecji i mikroduplikacji, ale także zbliżyć się do

zrozumienie korelacji genofenotypowych u pacjentów z mikrostrukturalnymi aberracjami chromosomowymi.

To właśnie na przykładzie rozszyfrowania mechanizmów rozwoju tych zespołów widać wzajemne przenikanie się metod cytogenetycznych do analizy genetycznej i molekularnych metod genetycznych do cytogenetyki klinicznej. Umożliwia to rozszyfrowanie natury niejasnych wcześniej chorób dziedzicznych, a także wyjaśnienie zależności funkcjonalnych pomiędzy genami. Jest oczywiste, że rozwój zespołów mikrodelecji i mikroduplikacji opiera się na zmianach dawki genu w obszarze chromosomu dotkniętym rearanżacją. Jednak nie ustalono jeszcze, co dokładnie stanowi podstawę powstawania większości tych zespołów - brak określonego genu strukturalnego lub bardziej rozbudowany obszar zawierający kilka genów. Proponuje się, aby choroby powstające w wyniku mikrodelecji regionu chromosomu zawierającego kilka loci genów nazywano zespołami sąsiadujących genów. Aby stworzyć obraz kliniczny tej grupy chorób, zasadnicze znaczenie ma brak produktu kilku genów dotkniętych mikrodelecją. Ze swej natury zespoły sąsiadujących genów znajdują się na granicy chorób monogenowych mendla i chorób chromosomalnych (ryc. 5.22).

Ryż. 5.22. Wielkość rearanżacji genomowych w różnych typach chorób genetycznych. (wg Stankiewicz P., Lupski J.R. Architektura genomu, rearanżacje i zaburzenia genomowe // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2. - P. 74-82.)

Typowym przykładem takiej choroby jest zespół Pradera-Williego, który powstaje w wyniku mikrodelecji o długości 4 milionów bp. w regionie q11-q13 na chromosomie 15 pochodzenia ojcowskiego. Mikrodelecja w zespole Pradera-Williego wpływa na 12 imprintowanych genów (SNRPN, NDN, MAGEL2 i wiele innych), które zwykle ulegają ekspresji wyłącznie z chromosomu ojcowskiego.

Nie jest również jasne, w jaki sposób stan locus na chromosomie homologicznym wpływa na objawy kliniczne zespołów mikrodelecji. Najwyraźniej charakter objawów klinicznych różnych zespołów jest inny. W niektórych z nich proces patologiczny rozwija się poprzez inaktywację supresorów nowotworów (siatkówczak, guz Wilmsa), klinika innych zespołów jest spowodowana nie tylko delecjami jako takimi, ale także zjawiskiem wdrukowania chromosomów i disomią jednorodzicielską (Prader-Willi , zespoły Angelmana, Beckwitha-Wiedemanna). Charakterystyka kliniczna i cytogenetyczna zespołów mikrodelecji jest stale udoskonalana. Tabela 5.8 przedstawia przykłady niektórych zespołów spowodowanych mikrodelecjami lub mikroduplikacjami małych fragmentów chromosomów.

Tabela 5.8. Ogólne informacje na temat zespołów spowodowanych mikrodelecjami lub mikroduplikacjami regionów chromosomowych

Kontynuacja tabeli 5.8

Koniec tabeli 5.8

Większość zespołów mikrodelecji/mikroduplikacji występuje rzadko (1:50 000–100 000 urodzeń). Ich obraz kliniczny jest zwykle wyraźny. Diagnozę można postawić na podstawie kombinacji objawów. Jednak ze względu na prognozy stanu zdrowia przyszłych dzieci w rodzinie, w tym krewnych

Ryż. 5.23. Zespół Langera-Gideona. Liczne egzostozy

Ryż. 5.24. Chłopiec z zespołem Pradera-Williego

Ryż. 5.25. Dziewczyna z zespołem Angelmana

Ryż. 5.26. Dziecko z zespołem DiGeorge’a

rodziców probanda, konieczne jest przeprowadzenie wysokiej rozdzielczości badania cytogenetycznego probanda i jego rodziców.

Ryż. 5.27. Typowym objawem zespołu Beckwitha-Wiedemanna są poprzeczne nacięcia na płatku ucha (zaznaczone strzałką)

Objawy kliniczne zespołów są bardzo zróżnicowane ze względu na różny stopień delecji lub duplikacji, a także ze względu na rodzicielskie pochodzenie mikroreorganizacji - czy jest ona dziedziczona od ojca, czy od matki. W tym drugim przypadku mówimy o wdrukowaniu na poziomie chromosomalnym. Zjawisko to odkryto podczas badań cytogenetycznych dwóch klinicznie różnych zespołów (Pradera-Williego i Angelmana). W obu przypadkach mikrodelecję obserwuje się w chromosomie 15 (sekcja q11-q13). Dopiero molekularne metody cytogenetyczne pozwoliły ustalić prawdziwą naturę zespołów (patrz tabela 5.8). Tak wyraźny efekt daje region q11-q13 na chromosomie 15

wdrukowanie, że zespoły mogą być spowodowane disomią jednorodzicielską (ryc. 5.28) lub mutacjami powodującymi wdrukowanie.

Jak widać na rys. 5.28, disomia na chromosomie 15 matki powoduje zespół Pradera-Williego (ponieważ brakuje regionu q11-q13 chromosomu ojcowskiego). Ten sam efekt osiąga się poprzez delecję tego samego regionu lub mutację w chromosomie ojcowskim o prawidłowym (dwurodzicielskim) kariotypie. Dokładnie odwrotną sytuację obserwuje się w przypadku zespołu Angelmana.

Bardziej szczegółowe informacje na temat architektury genomu i chorób dziedzicznych wywołanych nieprawidłowościami mikrostrukturalnymi chromosomów można znaleźć w artykule pod tym samym tytułem autorstwa S.A. Nazarenko na płycie CD.

Ryż. 5.28. Trzy klasy mutacji w zespole Pradera-Williego (PWS) i Angelmana (SA): M – matka; O - ojciec; URD – disomia jednorodzicielska

CZYNNIKI ZWIĘKSZONEGO RYZYKA URODZENIA DZIECI Z CHOROBAMI CHROMOSOMALNYMI

W ostatnich dziesięcioleciach wielu badaczy zwróciło się ku przyczynom chorób chromosomowych. Nie było wątpliwości, że powstawanie nieprawidłowości chromosomowych (zarówno mutacji chromosomowych, jak i genomowych) następuje samoistnie. Wyniki genetyki eksperymentalnej ekstrapolowano i założono mutagenezę indukowaną u człowieka (promieniowanie jonizujące, mutageny chemiczne, wirusy). Jednak faktyczne przyczyny występowania mutacji chromosomowych i genomowych w komórkach rozrodczych lub we wczesnych stadiach rozwoju zarodka nie zostały dotychczas rozszyfrowane.

Przetestowano wiele hipotez dotyczących nondysjunkcji chromosomów (sezonowość, pochodzenie rasowo-etniczne, wiek matki i ojca, opóźnione zapłodnienie, kolejność urodzeń, akumulacja rodziny, leczenie farmakologiczne matek, złe nawyki, antykoncepcja niehormonalna i hormonalna, flurydyny, choroby wirusowe u kobiet) ). W większości przypadków hipotezy te nie potwierdziły się, jednak nie można wykluczyć genetycznej predyspozycji do choroby. Choć większość przypadków nondysjunkcji chromosomów u ludzi ma charakter sporadyczny, to można przypuszczać, że jest ona w pewnym stopniu uwarunkowana genetycznie. Świadczą o tym następujące fakty:

Potomstwo z trisomią pojawia się wielokrotnie u tych samych kobiet z częstotliwością co najmniej 1%;

W przypadku krewnych probanda z trisomią 21 lub inną aneuploidią ryzyko urodzenia dziecka z aneuploidią jest nieznacznie zwiększone;

Pokrewieństwo rodziców może zwiększać ryzyko trisomii u potomstwa;

Częstotliwość zapłodnień z podwójną aneuploidią może być większa niż przewidywana na podstawie częstości występowania poszczególnych aneuploidii.

Czynnikami biologicznymi zwiększającymi ryzyko nondysjunkcji chromosomów jest wiek matki, chociaż mechanizmy tego zjawiska są niejasne (tab. 5.9, ryc. 5.29). Jak widać z tabeli. 5.9 ryzyko urodzenia dziecka z chorobą chromosomalną spowodowaną aneuploidią stopniowo wzrasta wraz z wiekiem matki, ale szczególnie gwałtownie po 35 latach. U kobiet powyżej 45. roku życia co piąta ciąża kończy się urodzeniem dziecka z chorobą chromosomalną. Zależność od wieku najwyraźniej ujawnia się w przypadku triso-

Ryż. 5.29. Zależność częstości występowania zaburzeń chromosomowych od wieku matki: 1 - poronienia samoistne w ciążach zarejestrowanych; 2 - ogólna częstość występowania nieprawidłowości chromosomowych w drugim trymestrze ciąży; 3 - Zespół Downa w drugim trymestrze ciąży; 4 - Zespół Downa wśród żywych urodzeń

mii 21 (choroba Downa). W przypadku aneuploidii chromosomów płciowych wiek rodziców albo nie ma żadnego znaczenia, albo jego rola jest bardzo niewielka.

Tabela 5.9. Zależność częstości urodzeń dzieci z chorobami chromosomalnymi od wieku matki

Na ryc. Z ryciny 5.29 wynika, że ​​wraz z wiekiem zwiększa się również częstotliwość poronień samoistnych, która do 45. roku życia wzrasta 3-krotnie lub więcej. Sytuację tę można wytłumaczyć faktem, że przyczyną poronień samoistnych (do 40-45%) są w dużej mierze nieprawidłowości chromosomalne, których częstotliwość jest zależna od wieku.

Czynniki zwiększonego ryzyka aneuploidii u dzieci rodziców o prawidłowym kariotypie omówiono powyżej. Zasadniczo spośród wielu przypuszczalnych czynników tylko dwa są ważne dla planowania ciąży, a raczej stanowią ścisłe wskazanie do diagnostyki prenatalnej. Są to narodziny dziecka z aneuploidią autosomalną i wiek matki powyżej 35 lat.

Badania cytogenetyczne w małżeństwach pozwalają na identyfikację kariotypowych czynników ryzyka: aneuploidii (głównie w formie mozaikowej), translokacji Robertsona, zrównoważonych translokacji wzajemnych, chromosomów pierścieniowych, inwersji. Zwiększone ryzyko zależy od rodzaju anomalii (od 1 do 100%): na przykład, jeśli jedno z rodziców ma chromosomy homologiczne biorące udział w translokacji Robertsona (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), to Nosiciel takich przegrupowań nie może mieć zdrowego potomstwa. Ciąża zakończy się albo poronieniami samoistnymi (we wszystkich przypadkach translokacji 14/14, 15/15, 22/22 i częściowo translokacjami).

lokalizacje 13/13, 21/21), czy narodziny dzieci z zespołem Patau (13/13) lub zespołem Downa (21/21).

Aby obliczyć ryzyko urodzenia dziecka z chorobą chromosomową w przypadku nieprawidłowego kariotypu u rodziców, opracowano empiryczne tabele ryzyka. Teraz prawie nie są już potrzebne. Prenatalne metody diagnostyki cytogenetycznej umożliwiły przejście od oceny ryzyka do postawienia diagnozy u zarodka lub płodu.

SŁOWA KLUCZOWE I POJĘCIA

Izochromosomy

Wdrukowanie na poziomie chromosomów Izodisomia

Historia odkrycia chorób chromosomowych

Klasyfikacja chorób chromosomowych

Chromosomy pierścieniowe

Korelacja feno- i kariotypu

Zespoły mikrodelecyjne

Ogólne cechy kliniczne chorób chromosomowych

Disomie jednorodzicielskie

Patogeneza chorób chromosomowych

Wskazania do diagnostyki cytogenetycznej

Translokacje Robertsona

Zrównoważone translokacje wzajemne

Rodzaje mutacji chromosomowych i genomowych

Czynniki ryzyka chorób chromosomowych

Aberracje chromosomowe i poronienia samoistne

Częściowe monosomie

Częściowe trisomie

Częstotliwość chorób chromosomowych

Skutki nieprawidłowości chromosomowych

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Cytogenetyka rozwoju embrionalnego człowieka: aspekty naukowe i praktyczne. - St. Petersburg: Literatura naukowa, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Genetyka medyczna. - M.: Medycyna, 2003. -

445 s.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Zespoły dziedziczne i medyczne poradnictwo genetyczne: podręcznik-atlas. - wyd. 3, dod. i przetworzone - M.: Publikacje naukowe T-vo KMK; Akademia Autorska, 2007. - 448 s.: 236 il.

Nazarenko S.A. Zmienność chromosomów i rozwój człowieka. - Tomsk: Wydawnictwo Tomskiego Uniwersytetu Państwowego, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Podstawy cytogenetyki człowieka. - M.: Medycyna, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Anatomia patologiczna genomu człowieka. - Nowosybirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnow V.G. Cytogenetyka. - M.: Szkoła Wyższa, 1991. - 247 s.

Częstość występowania wad wrodzonych wynosi 2-3%, kolejne 5% noworodków ma tzw. drobne anomalie. Ich czynniki sprawcze są heterogenne i obejmują nieprawidłowości chromosomalne, choroby monogenowe, wpływ teratogenów, choroby matki (cukrzyca insulinozależna, fenyloketonurię), infekcje (różyczka, cytomegalia itp.). Jednak większość wad wrodzonych ma charakter wieloczynnikowy, tj. zależą od kombinacji czynników genetycznych i narażenia na agresywne czynniki środowiskowe.

Co to są badania prenatalne

Prenatalnyekranizacja, diagnostyka i leczenie to stosunkowo nowy problem w położnictwie. Początkami badań prenatalnych była być może era ultrasonografii w położnictwie, która rozpoczęła się około dwie dekady temu. Wraz z odkryciem nowych genów i ich fenotypów prenatalna diagnostyka genetyczna staje się coraz bardziej możliwa. Należy rozróżnić pojęcia badania przesiewowego i diagnozy.

Prenatalne badania przesiewowe identyfikują osoby o wysokim ryzyku powikłań z populacji osób o niskim ryzyku powikłań. Specyficzność i czułość badań przesiewowych jest bardzo istotna ze względu na możliwość uzyskania wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych.

Diagnostyka prenatalna jest oczywiście bardziej szczegółowa niż badania przesiewowe (na przykład amniopunkcja lub pobieranie próbek kosmówki), ale wiąże się również z większym ryzykiem powikłań. Pierwszym krokiem w określeniu ryzyka dla płodu jest zbadanie matki pod kątem określonych schorzeń lub chorób.

Często pojawia się pytanie o prawdopodobieństwo wzrostu częstości występowania u potomstwa małżeństw, które były leczone z powodu niepłodności. Ciężka oligospermia i azoospermia są związane ze zrównoważonymi translokacjami chromosomów (3-5%), zespołem Klinefeltera (47, XXY), nieprawidłowościami i mikrodelecjami chromosomu Y.

Aberracje chromosomów X (mozaiczność XXY, XXX, X w zespole Turnera) wiążą się ze zmniejszoną płodnością (niepłodnością), a także zwiększonym ryzykiem wystąpienia nieprawidłowości chromosomowych u potomstwa. U 2/3 pacjentów z wrodzonym brakiem nasieniowodu występuje co najmniej jedna mutacja genu odpowiedzialnego za rozwój mukowiscydozy. Dlatego tacy pacjenci powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku mukowiscydozy. U tych pacjentów zwykle wskazana jest docytoplazmatyczna iniekcja plemnika, chociaż obecność mutacji genu mukowiscydozy może wpływać na zamiary rozrodcze.

Nieprawidłowości chromosomalne

Zaawansowany wiek matki jest czynnikiem ryzyka nieprawidłowości chromosomowych ze względu na zwiększone ryzyko braku dysjunkcji chromosomów podczas mejozy. Zapłodnienie gamety jednym dodatkowym chromosomem skutkuje produktem zapłodnienia zawierającym 47 chromosomów. W konsekwencji wzrasta częstotliwość aneuploidii – liczba chromosomów w produkcie zapłodnienia większa lub mniejsza niż 46. Nondysjunkcja chromosomów może wystąpić w autosomach (trisomia 21, 13, 18) lub chromosomach płciowych (monosomia 45, X lub trisomia 47, XVV, 47, XXX itd.). Niezrównoważonym translokacjom chromosomów towarzyszy nieprawidłowa ilość materiału chromosomowego (całego chromosomu lub jego części). Ryzyko dla dziecka zależy od rodzaju translokacji.

Czynniki ryzyka posiadania dzieci z aberracją chromosomową

• Wiek matki 35 lat lub więcej
• Narodziny dzieci z historią nieprawidłowości chromosomalnych
• Nieprawidłowości chromosomalne u rodziców, w tym translokacje zrównoważone, aneuploidie, mozaikowość
• Nieprawidłowości chromosomalne u bliskich krewnych
• Nieprawidłowe wyniki badań anatomii płodu w badaniu ultrasonograficznym
• Nieprawidłowe wyniki badań przesiewowych surowicy/nieprawidłowy potrójny test (AFP, estriol)
• Historia urodzeń dzieci z wadami cewy nerwowej

Częstotliwość nieprawidłowości chromosomowych u żywych noworodków wynosi 0,5%, u martwo urodzonych - 5%, w przypadku poronień samoistnych - 50%. Powszechną nieprawidłowością chromosomową jest aneuploidia – wzrost lub niedobór jednego chromosomu. Najczęstsze nieprawidłowości chromosomalne u żywych urodzeń to trisomia 21 (1:800), trisomia 18 i trisomia 13.

Trisomia 16 najczęściej prowadzi do poronień samoistnych, a w przypadku trisomii 18 w większości przypadków dochodzi do urodzenia martwego dziecka. Jeśli u płodu występowała trisomia, ryzyko nawrotu choroby podczas drugiej ciąży wynosi 1%. W przypadku triploidii zwykle dochodzi do samoistnego poronienia lub ciążowej choroby trofoblastycznej. W rzadkich przypadkach dziecko może urodzić się z triploidią, ale oczekiwana długość życia nie przekracza 1 roku.

Zaburzeniom chromosomalnym często towarzyszą wyraźne objawy fenotypowe i wady wrodzone, chociaż nie zawsze można je wykryć za pomocą badania ultrasonograficznego.

Najdokładniejszą metodą diagnozowania nieprawidłowości chromosomowych jest badanie kariotypu płodu. W przypadku niektórych zespołów chromosomowych (zespołu Downa) stosuje się badania przesiewowe, takie jak test potrójny:

1) poziom a-fetoproteiny;

3) poziom podjednostki beta hCG w surowicy krwi matki.

Zespół Downa

Badania przesiewowe w kierunku chorób genetycznych

Obecnie znanych jest ponad 11 000 chorób monogenowych, które są kodowane przez pojedynczy gen (zdeterminowany genetycznie) i przekazywane z rodziców na potomstwo. Mechanizm przenoszenia wielu chorób genetycznych wyjaśniają zasady Mendla.

Autosomalne dominujące zespoły monogenowe występują z częstością 1:200 osobników; choroba występuje przez wiele pokoleń, jest przekazywana potomkom i nawraca z częstością 50%. Przykłady autosomalnych dominujących zaburzeń monogenowych obejmują:

• achondroplazja,
• neurofibromatoza,
• Zespół Marfana,
• Choroba Huntingtona,
• polipowatość rodzinna.

Pojawienie się chorób autosomalnych dominujących u noworodków „zdrowych” rodziców może wynikać z następujących przyczyn:

1. Mozaika komórek rozrodczych. Mutacja może wystąpić jedynie w populacji komórek rozrodczych. Zatem rodzice nie mają na to wpływu, ale mogą przekazać mutację swojemu potomstwu.

2. Nowe mutacje. Zwiększający się wiek rodziców wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób dziedziczonych w sposób autosomalny dominujący (achondroplazja, dysplazja tanatoforyczna, nerwiakowłókniakowatość, zespół Aperta – kraniosynostoza). Ryzyko nawrotu nie zwiększa się u innych dzieci.

3. Wyrażenie zmiennej. Nasilenie choroby może być różne, a łagodne i subkliniczne mutacje mogą nie zostać rozpoznane przez rodziców.

4. Zmniejszona penetracja. Rodzice mogą mieć nieprawidłowy gen bez klinicznych objawów choroby.

5. Nieprawidłowe ojcostwo. Częstotliwość nieprawidłowego ojcostwa sięga 15%.

Autosomalne recesywne choroby monogenowe pojawiają się u wielu krewnych w obecności dwóch dotkniętych alleli. Jeżeli oboje rodzice są nosicielami chorego genu, ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa wynosi 25% w każdej ciąży. Choroby autosomalne recesywne obejmują mukowiscydozę, anemię sierpowatokrwinkową, fenyloketonurię, chorobę Tay-Sachsa, chorobę Canavana i inne.

W zespołach recesywnych sprzężonych z chromosomem X (hemofilia itp.) matka-nosicielka chorego genu przekazuje go swoim synom. Zatem 50% synów może być chorych, a 50% córek będzie nosicielkami tego genu. Rzadkie zespoły z dominacją chromosomu X mogą być przekazywane z każdego rodzica na każde dziecko, podobnie jak zespoły autosomalne dominujące. Fenotyp może się znacznie różnić ze względu na mieszaną penetrację, lionizację (heterochromatyzację) chromosomu X (zespół łamliwego chromosomu X) i imprinting genomowy.

Ekspansjapowtórzenia trinukleotydowe. Niektóre geny zawierają regiony o potrójnych powtórzeniach (na przykład CCC). Takie obszary są niestabilne i mogą się powiększać w kolejnych pokoleniach, zjawisko to nazywa się antycypacją. Liczba powtórzeń określa stopień uszkodzenia jednostki. Ekspansje powtórzeń trójnukleotydów stanowią podstawę wielu chorób genetycznych, takich jak zespół łamliwego chromosomu X, dystrofia miotoniczna i choroba Huntingtona.

Zespółkruchy (kruchy) chromosom X jest najczęstszą przyczyną rodzinnego upośledzenia umysłowego. Dotknięci mężczyźni mają typowe cechy: duże uszy, wystającą szczękę, duże jądra, zachowania autystyczne oraz łagodne do umiarkowanego upośledzenie umysłowe. Kobiety są zwykle mniej dotknięte z powodu inaktywacji chromosomu X.

Gen łamliwego X jest zlokalizowany na chromosomie X i ma trzy powtórzenia nukleotydowe (NFR). Normalne osobniki mają 6–50 powtórzeń, zdrowe nosicielki mogą mieć 50–200 powtórzeń, które mogą rozprzestrzeniać się poprzez mejozę aż do całkowitej mutacji, jeśli występuje więcej niż 200 powtórzeń. Jeśli nastąpi całkowita mutacja, gen zostaje inaktywowany przez metylację; będzie to miało wpływ na płód. Nasilenie choroby zależy od stopnia inaktywacji chromosomu X u kobiet, stopnia metylacji i mozaikowatości wielkości powtórzeń.

Ryzyko przekazania genu w wyniku ekspansji wynosi 50% u nosicielek premutacji. Samce z premutacją mają fenotyp normalny, ale wszystkie ich córki będą nosicielkami premutacji. W przypadku przeniesienia na mężczyzn liczba powtórzeń pozostaje stabilna. Test pęknięcia chromosomu X przeprowadza się w celu określenia liczby powtórzeń i stopnia metylacji.

Wskazania do badania łamliwego chromosomu X

• Osoby z opóźnieniem rozwoju umysłowego i ogólnego, autyzmem
• Osoby z cechami łamliwego chromosomu X
• Osoby, u których w rodzinie występował zespół łamliwego chromosomu X
• Osoby, u których w rodzinie występowało niezdiagnozowane upośledzenie umysłowe
• Płody od matek nosicielek

Genomowyodciskanie- proces, w którym aktywacja genów zachodzi głównie w chromosomie matki lub głównie w chromosomie rodzicielskim, ale nie w obu chromosomach. Normalny rozwój zachodzi tylko wtedy, gdy obecne są obie kopie (matczyne i ojcowskie) genu imprintującego. Gen imprintujący jest nieaktywny, co oznacza, że ​​aktywny gen zostaje utracony (w wyniku delecji) lub otrzymuje mutację, co w takim przypadku wpływa na płód. Tylko kilka genów może doświadczyć wdrukowania.
Przykłady imprintingu genomowego obejmują zespół Angelmana i kret groniasty całkowity (odmiana ciążowej choroby trofoblastycznej).

ZespółAngelmana charakteryzuje się znacznym upośledzeniem umysłowym, chodem ataktycznym, typową twarzą, napadami śmiechu i drgawkami. Gen zespołu Angelmana jest aktywny tylko na chromosomie odziedziczonym od matki, zatem w przypadku delecji chromosomu 15 matki lub w kopii genu u matki występuje mutacja, produkt białkowy nie będzie wytwarzany i będzie to miało wpływ na płód.

Zespół Angelmana może również rozwinąć się, jeśli obie kopie chromosomu 15 zostaną odziedziczone od ojca (brak matczynej kopii chromosomu 15). Stan ten nazywany jest disomią jednorodzicielską. Disomia jednorodzicielska występuje częściej z powodu utraty chromosomu w zarodku z trisomią lub dodania chromosomu u płodu z monosomią tego chromosomu. Każdy z chromosomów może być genetycznie odmienny (heterodysomia) lub identyczny (izodisomia), w zależności od tego, kiedy to zjawisko zachodzi – odpowiednio podczas pierwszego lub drugiego podziału mejotycznego.

Pełnykret groniasty zwykle diploidalne (46, XX lub X¥), ale mogą być pochodzenia całkowicie ojcowskiego, bez materiału chromosomalnego matki. W takich warunkach płód nie może się rozwijać. Całkowity kret groniasty może towarzyszyć normalnej ciąży mnogiej, ale w tym przypadku zwiększa się ryzyko powikłań u matki (nadczynność tarczycy, stan przedrzucawkowy, przedwczesny poród). W przeciwieństwie do całkowitego kreta groniastego, częściowy kret groniasty jest zwykle triploidalny (69, XXX, 69, XVV) z dodatkowym zestawem chromosomów ojcowskich.

Triploidia z dodatkowym zestawem chromosomów matczynych występuje w przypadku płodów IUGR, wad wrodzonych i małego łożyska.

Dziedziczenie mitochondrialne

Mitochondria znajdujące się w cytoplazmie komórki jajowej (ale nie w plemniku) są przekazywane z matki na potomstwo. Mitochondrium ma swoje własne DNA. Istnieje kilka chorób genetycznych spowodowanych mutacjami w mitochondrialnym DNA - dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera, choroba Leigha (podostra martwicza encefalomielopatia) i padaczka miokloniczna z postrzępionymi włóknami czerwonymi. Ekspresja tych chorób jest zmienna.

Idiogram drugiego ludzkiego chromosomu Drugi ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów i drugim co do wielkości, jednym z 22 ludzkich autosomów. Chromosom zawiera ponad 242 miliony par zasad... Wikipedia

Idiogram 22. ludzkiego chromosomu 22. ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów, jednym z 22 autosomów i jednym z 5 akrocentrycznych ludzkich chromosomów. Chromosom zawiera o... Wikipedię

Idiogram 11. ludzkiego chromosomu 11. ludzki chromosom jest jedną z 23 par ludzkich chromosomów. Chromosom zawiera prawie 139 milionów par zasad... Wikipedia

Idiogram ludzkiego chromosomu 12. Ludzki chromosom 12 jest jednym z 23 ludzkich chromosomów. Chromosom zawiera prawie 134 miliony par zasad... Wikipedia

Idiogram 21. ludzkiego chromosomu 21. ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów (w zestawie haploidalnym), jednym z 22 autosomów i jednym z 5 akrocentrycznych chromosomów ludzkich. Chromosom zawiera około 48 milionów par zasad, co… Wikipedia

Idiogram 7. ludzkiego chromosomu 7. ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów. Chromosom zawiera ponad 158 milionów par zasad, co stanowi od 5 do 5,5%… Wikipedia

Idiogram pierwszego ludzkiego chromosomu Pierwszy ludzki chromosom jest największym z 23 ludzkich chromosomów i jednym z 22 ludzkich autosomów. Chromosom zawiera około 248 milionów par zasad... Wikipedia

Idiogram trzeciego ludzkiego chromosomu Trzeci ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów i jednym z 22 ludzkich autosomów. Chromosom zawiera prawie 200 milionów par zasad... Wikipedia

Idiogram 9. ludzkiego chromosomu 9. ludzki chromosom jest jednym z chromosomów ludzkiego genomu. Zawiera około 145 milionów par zasad, co stanowi od 4% do 4,5% całego komórkowego materiału DNA. Według różnych szacunków... Wikipedia

Idiogram ludzkiego chromosomu 13. Ludzki chromosom 13 jest jednym z 23 ludzkich chromosomów. Chromosom zawiera ponad 115 milionów par zasad, co stanowi od 3,5 do 4% całego materiału… Wikipedia

Idiogram 14. ludzkiego chromosomu 14. ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów. Chromosom zawiera około 107 milionów par zasad, co stanowi od 3 do 3,5% całego materiału… Wikipedia

Książki

• Efekt telomerów. Rewolucyjne podejście do życia młodszego, zdrowszego i dłuższego, Elizabeth Helen Blackburn, Elissa Epel. O czym jest ta książka? Aby życie mogło trwać, komórki organizmu muszą nieustannie się dzielić, tworząc swoje dokładne kopie - młode i pełne energii. Oni z kolei również zaczynają się dzielić. Więc…

Męski i kobiecy

W Muzeum Prado w Madrycie znajdują się dwa obrazy XVII-wiecznego malarza nadwornego Juana Carreño de Mirandy zatytułowane „La Monstrua westida” i „La Monstrua desnuda” („Ubrany potwór” i „Rozebrany potwór”). Obrazy przedstawiają bardzo grubą pięcioletnią dziewczynkę, Eugenię Martinez Vallejo, nie piękność, ale wciąż nie potwora. Coś w jej wyglądzie nie jest takie, jak powinno być: niezwykła pulchność jak na jej wiek, małe ręce i nogi, dziwnie ukształtowane usta i oczy. Najwyraźniej wystawiano ją w cyrku dla zabawy. Na pierwszy rzut oka lekarz powie, że jest to typowy przypadek rzadkiej choroby genetycznej – zespołu Pradera-Williego. Dzieci z tym zespołem rodzą się luźne, ze śmiertelnie bladą skórą, początkowo nie chcą karmić piersią, ale potem zaczynają jeść jak szalone. Zupełnie nie znają uczucia sytości, dlatego cierpią na otyłość. Znany jest przypadek dziecka z zespołem Pradera-Williego, które siedząc na tylnym siedzeniu samochodu, zjadło 0,5 kg surowego boczku, gdy jego rodzice wracali ze sklepu z zakupami. Osoby z tym zespołem charakteryzują się krótkimi rękami i nogami, słabo rozwiniętymi narządami płciowymi i lekko zahamowaną psychiką. Często wpadają w napady złości, zwłaszcza gdy nie podaje się im pożywienia, ale charakteryzuje je także, jak to ujął jeden z lekarzy, „wyjątkowa zwinność w rozwiązywaniu zagadek” ( Holm V. i in. 1993. Zespół Pradera-Williego: konsensusowe kryteria diagnostyczne. Pediatria 91: 398–401 ).

Zespół Pradera-Williego został po raz pierwszy opisany w Szwajcarii w 1956 roku. Moglibyśmy zaklasyfikować ten zespół do wielu innych chorób genetycznych, o których obiecałem nie mówić w tej książce, ponieważ GENY NIE MAJĄ POWODOWAĆ CHOROBY. Jednak z tym zespołem wiąże się jedna interesująca cecha, która ujawnia niektóre zasady działania genomu. W latach 80. XX w. lekarze zauważyli, że podobnie jak wszystkie inne choroby genetyczne, zespół Pradera-Williego często występuje w tych samych rodzinach od kilku pokoleń, czasem jednak objawia się zupełnie inną chorobą – zespołem Angelmana. Choroba jest tak odmienna, że ​​można ją nazwać antypodą zespołu Pradera-Williego.

Harry Angelman pracował jako lekarz w Warrington w Lancashire, kiedy po raz pierwszy zidentyfikował związek między rzadkimi przypadkami tak zwanych „dzieci marionetkowych” a dziedziczną chorobą genetyczną. W odróżnieniu od zespołu Pradera-Williego dzieci z zespołem Angelmana rodzą się ze wzmożonym napięciem mięśniowym, źle śpią, są szczupłe, nadpobudliwe, charakteryzują się małą głową i dużymi ustami, z których często wystaje zbyt duży język. Ich chód przypomina marionetki, dlatego często tak je nazywa się. Charakteryzuje je także stale dobry nastrój, uśmiech od ucha do ucha i napady niepohamowanego śmiechu. Niestety pogodnemu usposobieniu towarzyszy znaczne upośledzenie umysłowe. Często nawet nie wiedzą, jak rozmawiać. Dzieci z zespołem Angelmana rodzą się rzadziej niż dzieci z zespołem Pradera-Williego, jednak bardzo często oba zespoły obserwuje się w tych samych rodzinach w różnych pokoleniach ( Angelman H. 1965. Dzieci „marionetkowe”. Medycyna rozwojowa i neurologia dziecięca 7: 681–688 ).

Jak się wkrótce okazało, przyczyną obu zespołów są problemy w tej samej części chromosomu 15. Jedyną różnicą było to, że w przypadku zespołu Pradera-Williego wada była dziedziczona po ojcu, zaś w przypadku zespołu Angelmana odziedziczone po matce.

Fakt ten zaprzecza wszystkiemu, czego dowiedzieliśmy się o genach od czasów Gregora Mendla. Powiedzieliśmy, że dziedziczenie polega na prostym zapisie informacji w postaci kodu genetycznego (o charakterze cyfrowym). Teraz dowiadujemy się, że geny niosą nie tylko receptury na białka, ale także coś w rodzaju pieczątki w paszporcie wskazującej miejsce urodzenia – odcisk. Jest coś szczególnego w genach otrzymanych od matki i od ojca, co pozwala je rozróżnić, tak jakby w jednym z przypadków tekst kodu genetycznego pisano kursywą. W niektórych tkankach nie działają oba geny na różnych chromosomach, ale tylko ten matczyny lub tylko ten ojcowski. Dlatego mutacja w tym samym genie może objawiać się różnie, w zależności od tego, czy pochodzi od ojca, czy od matki, co ma miejsce w przypadku zespołów Pradera-Williego i Angelmana. Nie jest jeszcze całkowicie jasne, w jaki sposób komórki odróżniają geny ojcowskie od genów matczynych, ale pewne hipotezy już zaczynają się pojawiać. Kolejne interesujące pytanie: z jakich powodów w procesie ewolucji powstało wdrukowanie genów matki i ojca, jakie korzyści daje to organizmowi i populacji jako całości?

Na początku lat 80. dwie grupy naukowców pracujących w Filadelfii i Cambridge jednocześnie dokonały niesamowitego odkrycia. Próbowali zdobyć mysz tylko od jednego rodzica. Ponieważ w tamtym czasie nie było jeszcze możliwości sklonowania myszy z komórek somatycznych organizmu (sytuacja szybko zaczęła się zmieniać po udanym eksperymencie z owcą Dolly), grupa badaczy z Filadelfii po prostu połączyła ze sobą dwa przedjądrza zapłodnionych jaj. . Kiedy plemnik przenika do komórki jajowej, jej jądro wraz z chromosomami pozostaje przez pewien czas przylegające do jądra komórki jajowej, nie łącząc się z nią. Takie jądra wewnątrz jaja nazywane są przedjądrami. Sprytni naukowcy używają pipet, aby usunąć jedno z jąder i zastąpić je innym. Można połączyć jąderka z dwóch komórek jajowych lub z dwóch plemników, w wyniku czego powstanie komórka jajowa z pełnym zestawem chromosomów, ale tylko od ojca lub tylko od matki. W Cambridge zastosowano w tym celu inne podejście, ale wynik był taki sam. I w obu przypadkach eksperyment zakończył się niepowodzeniem. Zarodki nie mogły normalnie się rozwijać i wkrótce obumarły w macicy.

W przypadku chromosomów matczynych zarodek początkowo rozwijał się normalnie, ale nie utworzył łożyska, bez którego szybko obumarł. I odwrotnie, gdy w jaju połączono tylko chromosomy ojcowskie, uzyskano duże łożysko i osłony embrionalne, ale w środku nie było zarodka. Zamiast zarodka wyrosła zdezorganizowana masa komórek, w której nie można było rozróżnić żadnych części ciała ( Komórka Natura 311: 374–376 ).

Wyniki eksperymentów pozwoliły wyciągnąć nieoczekiwany wniosek: geny ojcowskie odpowiadają za rozwój łożyska, a geny matczyne odpowiadają za różnicowanie komórek embrionalnych na narządy i części ciała. Dlaczego pojawił się taki podział pracy między genami ojcowskimi i matczynymi? Pięć lat później David Haig z Oksfordu stwierdził, że zna odpowiedź na to pytanie.

Co ciekawe, w przypadkach, gdy łożysko nie wydziela aktywnych hormonów, relacja między zarodkiem a organizmem matki jest bardziej przyjazna. Innymi słowy, choć matka i płód mają wspólny cel, często nie mogą dojść do porozumienia co do tego, jak go osiągnąć i jakie zasoby matka powinna zapewnić swojemu dziecku. Debaty te trwają po urodzeniu dziecka, podczas odstawiania od piersi i przez wszystkie pozostałe lata.

Genom zarodka składa się w połowie z genów matki, co może prowadzić do konfliktu interesów co do tego, czy geny matki powinny bardziej troszczyć się o embrion, czy o samą matkę. Genom ojcowskim zarodka nie zagraża taki konflikt. Interesuje ich ciało matki jedynie z punktu widzenia zapewnienia pożywienia i schronienia podczas rozwoju zarodka. Jeśli chodzi o społeczeństwo ludzkie, geny męskie po prostu nie powierzają genom żeńskim w tak kluczowym momencie, jak powstanie łożyska, i biorą ten proces pod swoją osobistą kontrolę. Dlatego też zarodki powstałe w wyniku połączenia dwóch jąder plemników tak dobrze wytworzyły łożysko.

Opierając się na swoich czysto teoretycznych hipotezach, Haig wyciągnął praktyczne wnioski, które bardzo szybko zostały potwierdzone eksperymentalnie. Dlatego zasugerował, że zwierzęta jajorodne nie powinny mieć wdrukowanych genów matki i ojca, ponieważ wewnątrz jaja zarodek nie ma sensu spierać się z ciałem matki o wielkość żółtka przeznaczonego na jego pożywienie. Zarodek znajduje się poza ciałem matki, zanim jeszcze będzie miał możliwość manipulowania jej ciałem w jakikolwiek sposób.

Nawet u torbaczy, takich jak kangury, u których łożysko jest fałdem skóry na brzuchu, zgodnie z hipotezą Haiga, nie powinno nastąpić wdrukowanie genów. Obecnie wiadomo, że Haig miał rację. Wdrukowanie jest charakterystyczne tylko dla ssaków łożyskowych i okrytozalążkowych ( Haig D., Westoby M. 1989. Ekspresja genów specyficzna dla rodziców i bielmo triploidalne. Amerykański przyrodnik 134: 147–155 ).

Ponadto Haig wkrótce z triumfem zauważył, że w genomie myszy zarejestrowano kolejny przypadek wdrukowania pary genów dokładnie tam, gdzie przewidywał: w systemie regulującym tempo wzrostu embrionalnego. Mówimy o genie kodującym małe białko zwane IGF2, które przypomina insulinę. Białko to stale występuje w tkankach embrionalnych, ale jest nieobecne w organizmach dorosłych. W zarodku znajduje się inne białko, IGF2R, które przyłącza się do białka IGF2, chociaż znaczenie tej interakcji nie jest jeszcze jasne. Być może jego zadaniem jest usunięcie z organizmu białka IGF2. Teraz zwróć uwagę. Obydwa geny IGF2 I IGF2R, są zróżnicowane pochodzeniu: pierwszy odczytuje się tylko z chromosomu ojcowskiego, a drugi - tylko z chromosomu matczynego. Najwyraźniej mamy tu przykład małej konfrontacji genów rodzicielskich: gen ojcowski stara się przyspieszyć rozwój zarodka, a gen matczyny go spowalnia ( Haig D., Graham C. 1991. Imprinting genomowy i dziwny przypadek receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu II. Komórka 64: 1045–1046 ).

Według teorii Haiga wdrukowanie płciowe powinno zachodzić wzdłuż takich konkurujących par genów. Podobna sytuacja powinna ujawnić się w genomie człowieka. Ludzki gen IGF2 na chromosomie 11 jest również odczytywany tylko z chromosomu ojcowskiego. Zdarzają się przypadki, gdy na jednym chromosomie znajdują się dwie kopie tego genu, co powoduje zespół Beckwitha-Wiedemanna. W tym przypadku serce i wątroba stają się zbyt duże. Ponadto rozwojowi zarodka często towarzyszy pojawienie się nowotworów. Dla genu IGF2R imprintingu nie wykryto u ludzi, wydaje się jednak, że rolę tę przejął inny, zróżnicowany gen, H19.

Jeśli dwa zróżnicowane geny nie robią nic innego, jak tylko ze sobą walczą, może dałoby się je wyłączyć bez szkody dla organizmu? Choć hipoteza ta może wydawać się dziwna, jest możliwa. Zakłócenie obu genów nie zakłóca rozwoju normalnego zarodka myszy. Wracamy do tematu, który już rozważaliśmy na przykładzie chromosomu 8, do kwestii egoistycznych genów, działających wyłącznie dla siebie i nie dbających wcale o dobrobyt organizmu i populacji. Wielu naukowców uważa, że ​​nie ma racjonalnego ziarna w seksualnym piętnowaniu genów pod względem korzyści dla organizmu. To tylko kolejne potwierdzenie teorii o egoistycznych genach i antagonizmie seksualnym.

Gdy tylko zaczniemy myśleć w kategoriach samolubnych genów, do głowy przychodzą nam nieoczekiwane pomysły i hipotezy. Rozważmy jeden z nich. Zarodki w tej samej macicy, kontrolowane przez geny ojca, mogą zachowywać się odmiennie w zależności od tego, jaki zestaw genów otrzymały. Te różnice konkurencyjne będą szczególnie widoczne w przypadkach, gdy jaja zostały zapłodnione przez nasiona różnych ojców, co jest dość powszechne w przyrodzie. Konkurencja między embrionami może prowadzić do selekcji bardziej samolubnych genów ojcowskich. Z takiego rozumowania bardzo łatwo jest przejść do praktyki i eksperymentalnie sprawdzić nasze przypuszczenia. Myszy są dobrym obiektem do badań. Różne gatunki myszy znacznie różnią się zachowaniem. A więc dla samic tego gatunku Peromyscus maniculatus Rozwiązłość jest typowa, dlatego w każdym miocie można znaleźć myszy od różnych ojców. W innej formie Peromyscus polionatus, samice są monogamiczne i pozostają wierne swojemu jedynemu wybranemu. Wszystkie szczenięta w miocie pochodzą od tego samego ojca.

Co się stanie, jeśli skrzyżujemy ze sobą te dwa gatunki myszy? P. maniculatus I P. polionatus? Wygląd potomstwa będzie zależał od gatunku, do którego należał samiec i samica. Jeśli weźmiesz samca P. maniculatus(z rozwiązłością), potem u kobiety P. polionatus Myszy urodzą się niezwykle duże. Jeśli ojciec jest monogamiczny P. polionatus, następnie u kobiety P. maniculatus Myszy urodzą się bardzo małe. Czy zrozumiałeś istotę eksperymentu? Geny ojcowskie gatunku P. maniculatus rozwinęły się w warunkach ostrej rywalizacji w łonie matki o zasoby matki z innymi embrionami, z których część nie była nawet ich krewnymi. Geny matki P. maniculatus z kolei ewoluowała w taki sposób, aby pozwolić matce przemawiać do swoich nadaktywnych embrionów.

Geny ojcowskie i matczyne gatunku P. polionatus ewoluowały w znacznie mniej agresywnych warunkach, zatem samica danego gatunku nie miała środków, aby przeciwstawić się ojcowskim genom gatunku P. maniculatus i geny ojcowskie P. polionatus nie były wystarczająco aktywne, aby zarodki zebrały swoje żniwo w łonie samicy P. maniculatus. Doprowadziło to do tego, że w jednym eksperymencie myszy były za duże, a w drugim były słabo rozwinięte. Żywa ilustracja tematu imprintingu genowego ( Dawson W. 1965. Dziedziczenie płodności i wielkości w krzyżówce gatunków Peromyscus. Ewolucja 19: 44–55; Mestel R. 1998. Genetyczna walka płci. Historia naturalna 107: 44–49 ).

Żadna teoria nie jest pozbawiona wad. Ta teoria jest zbyt prosta, aby była wiarygodna. W szczególności teoria ta sugeruje, że zmiany w zróżnicowanych genach powinny następować dość często, gdyż chwilowy sukces jednego z genów w parze genów antagonistycznych stymuluje rozwój drugiego genu. Jednak porównanie zróżnicowanych genów różnych gatunków nie potwierdziło tego przypuszczenia. Wręcz przeciwnie, okazało się, że takie geny są dość konserwatywne. Staje się coraz bardziej jasne, że teoria Haiga wyjaśnia tylko niektóre przypadki wdrukowania ( Hurst L. D., McVean G. T. 1997. Skutki wzrostu disomii jednorodzicielskich i teoria konfliktu dotycząca imprintingu genomowego. Trendy w genetyce 13: 436–443; Hurst L. D. 1997. Ewolucyjne teorie wdrukowania genomu. W: Reik W., Surani A. (red.), Imprinting genomowy, s. 23-35. 211–237. Oxford University Press, Oksford).

Wdrukowanie genów ma zaskakujące konsekwencje. U mężczyzn matczyna kopia chromosomu 15 zawiera znak, że pochodzi od matki. Ale w następnym pokoleniu, u córki lub syna, ten sam chromosom będzie zawierał znak ojcowskiego pochodzenia. W pewnym momencie znak chromosomu musi zmienić się na przeciwny. Nie ma wątpliwości, że taka zmiana następuje, ponieważ tylko w ten sposób można wyjaśnić zespół Angelmana. Nie ma widocznych uszkodzeń chromosomu 15, jedynie dwa chromosomy zachowują się tak, jakby pochodziły od ojca. Wyjaśnia to fakt, że we właściwym czasie znak chromosomu nie zmienił się w ciele matki. Występowanie tego problemu można prześledzić wstecz przez pokolenia, a mutację można wykryć w małym regionie DNA bezpośrednio sąsiadującym ze zróżnicowanymi genami. Jest to tak zwane centrum wdrukowania, które w jakiś sposób wskazuje pochodzenie chromosomu. Wdrukowanie genów odbywa się za pomocą metylacji, procesu biochemicznego, który już omawialiśmy, rozważając chromosom 8 ( Horsthemke B. 1997. Imprinting w regionie zespołu Pradera-Williego/Angelmana na ludzkim chromosomie 15. W: Reik W., Surani A. (red.), Genomic imprinting, s. 23-25. 177–190. Oxford University Press, Oksford).

Jak pamiętacie, metylacja „litery” C jest przeprowadzana przez komórkę, aby wyłączyć niepotrzebne geny i umieścić samolubne, samokopiujące się fragmenty DNA w areszcie domowym. Ale we wczesnych stadiach rozwoju zarodka, podczas tworzenia tak zwanych blastocytów, następuje demetylacja chromosomów. Geny ulegają następnie remetylacji w kolejnym etapie rozwoju embrionalnego – gastrulacji. Jednakże demetylacja nie zachodzi całkowicie. Zróżnicowanym genom w jakiś sposób udaje się uniknąć tego procesu, aktywując albo tylko gen matki, albo tylko gen ojca, podczas gdy drugi sparowany gen pozostaje metylowany (nieaktywny). Istnieje wiele wersji tego, jak to wszystko się dzieje, ale jak dotąd nie ma ani jednej potwierdzonej eksperymentalnie opcji ( Reik W., Constancia M. 1997. Sens czy antysens? Natura 389: 669–671 ).

To właśnie niepełna demetylacja zróżnicowanych genów sprawia, że ​​klonowanie ssaków jest tak dużym wyzwaniem. Na przykład ropuchę można w bardzo prosty sposób sklonować, pobierając jądro z dowolnej komórki ciała i umieszczając je w jajku. Ale takiej procedury nie można przeprowadzić na komórkach ssaków, ponieważ w każdej komórce ciała żeńskiego i męskiego pewna część genów ważnych dla rozwoju zarodka zostaje z konieczności wyłączona w wyniku metylacji. Dlatego wkrótce po odkryciu zjawiska imprintingu genowego stwierdzono, że klonowanie organizmu ssaka jest w zasadzie niemożliwe. W sklonowanym zarodku zróżnicowane geny zostaną włączone lub wyłączone na obu chromosomach, co spowoduje brak równowagi w rozwoju zarodka. „Zatem” – podsumowuje naukowiec, który odkrył imprinting genowy – „udane klonowanie ssaków przy użyciu jąder komórek somatycznych wydaje się niemożliwe” ( McGrath J., Solter D. 1984. Zakończenie embriogenezy u myszy wymaga genomu zarówno matki, jak i ojca. Komórka 37: 179–183; Barton S. C., Surami M. A. H., Norris M. L. 1984. Rola genomów ojcowskich i matczynych w rozwoju myszy. Natura 311: 374–376 ).

Jednak zupełnie niespodziewanie, w 1997 roku, w Szkocji pojawiła się sklonowana owca Dolly. Do tej pory twórcy Dolly i innych klonów, które wkrótce poszły w jego ślady, nie do końca są pewni, w jaki sposób udało im się obejść problem wdrukowania. Wydaje się, że procedury, jakim poddano komórkę somatyczną przed klonowaniem, wymazały wszelkie informacje o pochodzeniu chromosomów ( Jaenisch R. 1997. Metylacja i wdrukowanie DNA: po co zawracać sobie głowę? Trendy w genetyce 13: 323–329 ).

Zróżnicowany region chromosomu 15 zawiera około ośmiu genów. Gen, którego brak prowadzi do rozwoju zespołu Angelmana, nazywa się UBE3A. Zaraz po nim znajdują się dwa inne geny, uważane za głównych kandydatów na geny powodujące zespół Pradera-Williego. Te geny nazywane są SNRPN I IPW. Ich rola nie została do końca ustalona, ​​ale można przypuszczać, że winę za to ponosi uszkodzenie genu SNRPN.

W przeciwieństwie do innych chorób genetycznych, zespoły te nie są spowodowane mutacjami w odpowiednich genach, ale innymi przyczynami. Kiedy w jajnikach tworzy się komórka jajowa, zwykle otrzymuje ona jedną parę chromosomów. W rzadkich przypadkach podczas rozdzielania chromosomów dochodzi do nieprawidłowego działania, a dwa sparowane chromosomy trafiają do jednego jaja. Po zapłodnieniu takiego jaja zawiera ono już trzy pary chromosomów: dwa od matki i jeden od ojca. Zwykle dzieje się to w późnym okresie macierzyństwa i zwykle kończy się śmiercią zarodka. Zarodek przeżywa tylko wtedy, gdy jajo zawiera trzy chromosomy 21, czyli najmniejszy ludzki chromosom. W tym przypadku dziecko rodzi się z zespołem Downa. We wszystkich innych przypadkach obecność dodatkowego chromosomu prowadzi do takiej dysproporcji reakcji biochemicznych w komórkach, że rozwój zarodka staje się niemożliwy.

Jajko nie jest tak bezbronne wobec zmienności losu. W krótkim okresie od zapłodnienia do rozpoczęcia rozwoju zarodka można go uwolnić od dodatkowego chromosomu. W rezultacie, zgodnie z oczekiwaniami, w komórce pozostają dwa sparowane chromosomy. Jednak mechanizm usuwania dodatkowego chromosomu nie uwzględnia jego pochodzenia, więc usunięcie następuje losowo. Chociaż losowa delecja zapewnia, że ​​w 66% przypadków komórka pozbywa się jednego z chromosomów matczynych, czasami chromosom ojcowski jest usuwany, a zarodek kontynuuje rozwój z dwoma chromosomami matczynymi. Ponownie, z reguły nie ma to większego znaczenia, ale nie w przypadku chromosomu 15. Jeśli w jaju znajdują się dwa matczyne chromosomy 15, oznacza to, że są jednocześnie dwa geny UBE3A, zamiast jednego, są uwzględnione w pracy, ale nie działa ani jeden gen SNRPN. W rezultacie - zespół Pradera-Williego ( Cassidy S. B. 1995. Disomia jednorodzicielska i imprinting genomowy jako przyczyna chorób genetycznych człowieka. Mutageneza środowiskowa i molekularna 26: 13–20; Kishino T., Wagstaff J. 1998. Organizacja genomowa UBE3A/E6-AP gen i powiązane pseudogeny. Genomika 47: 101–107 ).

Na pierwszy rzut oka gen UBE3A nie wydaje się aż tak ważne. Jego produktem jest ligaza ubichinonowa E3, urzędnik białkowy średniego poziomu o niejasnej funkcji, który działa w niektórych tkankach skóry i komórkach limfatycznych. Później, w 1997 r., trzy grupy naukowców odkryły, że gen ten jest również włączany w tkance mózgowej zarówno u myszy, jak i u ludzi. To ważne odkrycie! Zarówno zespoły Pradera-Williego, jak i zespoły Angelmana wskazują na pewne organiczne uszkodzenia mózgu pacjentów. Co więcej, okazuje się, że w mózgu działa wiele innych, zróżnicowanych genów. W badaniu mózgu myszy uzyskano dowody na to, że płaty czołowe rozwijają się w większym stopniu pod kontrolą genów matki, natomiast za podwzgórze odpowiadają geny ojca ( Jiang Y. i in. 1998. Wdrukowanie w zespołach Angelmana i Pradera-Williego. Aktualna opinia na temat genetyki i rozwoju 8: 334–342 ).

Brak równowagi odkryto za pomocą jednej subtelnej metody, która polegała na tworzeniu organizmów „chimerowych”. Chimery w genetyce to organizmy powstałe w wyniku fuzji komórek dwóch organizmów heterogenicznych genetycznie. Dzieje się tak w przyrodzie, w tym u ludzi. Człowiek nigdy nie zda sobie sprawy, że jest „chimerą”, jeśli nie zostanie przeprowadzona szczegółowa analiza genetyczna. Po prostu dwa zarodki na najwcześniejszych etapach rozwoju łączą się i nadal rozwijają jako jeden organizm. Zjawisko to można uznać za przeciwieństwo pojawienia się bliźniąt jednojajowych. Zamiast dwóch organizmów o tym samym genomie powstaje jeden organizm, którego komórki zawierają chromosomy z dwóch różnych genomów.

W warunkach laboratoryjnych dość łatwo jest otrzymać mysz chimeryczną. Konieczne jest jedynie lekkie uciśnięcie komórek embrionalnych na wczesnym etapie rozwoju. Ale badacze z Cambridge dodali coś do tego eksperymentu: połączyli normalny zarodek myszy z zarodkiem uzyskanym z komórki jajowej z dwiema parami matczynych chromosomów (w jaju połączyli przedjądrza z tego i innego jaja). Rezultatem jest mysz z niewiarygodnie dużą głową. W innym eksperymencie drugi zarodek uzyskano poprzez fuzję dwóch jąder plemnika, czyli drugi zarodek zawierał wyłącznie chromosomy ojcowskie. Tym razem chimeryczna mysz miała duże ciało, ale małą głowę. Ponadto komórki z chromosomami matczynymi poddano wstępnej obróbce w specjalny sposób, dzięki czemu naukowcom udało się określić ich rozmieszczenie w zarodku. Okazało się, że prążkowie, kora mózgowa i hipokamp myszy doświadczalnej składały się głównie z komórek kontrolowanych przez chromosomy matki, podczas gdy w podwzgórzu takich komórek prawie nie było. W korze mózgowej przetwarzane są sygnały z otaczającego świata i kształtują się reakcje behawioralne. Chromosomy ojcowskie okazały się słabo reprezentowane w mózgu, za to w tkance mięśniowej było ich znacznie więcej. Jeśli chodzi o mózg, mają one znaczący wpływ na podwzgórze, przysadkę mózgową i pole przedwzrokowe.

Te obszary mózgu leżą u podstaw „układu limbicznego”, który jest odpowiedzialny za regulację emocji. Robert Trivers żartobliwie powiedział, że kora mózgowa zajmuje się komunikacją z bliskimi ze strony matki, podczas gdy podwzgórze pełni rolę całkowicie samolubnego organu ( Allen N. D. 1995. Rozmieszczenie komórek patogenetycznych w mózgu myszy i ich wpływ na rozwój i zachowanie mózgu. Proceedings of National Academy of Sciences w USA 92:10782–10786; Trivers R., Burt A. 1999. Pokrewieństwo i imprinting genomowy. Wyniki i problemy różnicowania komórek 25: 1–21 ).

Zatem jeśli spojrzymy na łożysko jako narząd, w którym geny męskie nie ufają genom żeńskim, to geny żeńskie nie ufają genom męskim w zakresie kontroli rozwoju mózgu. Jeśli z naszym rozwojem jest tak samo jak u myszy, to ty i ja żyjemy z matczynymi myślami i ojcowskim charakterem (jest to prawdą tylko w zakresie, w jakim myśli i charakter są dziedziczone). W 1998 roku odkryto u myszy inny gen z wdrukiem płciowym, który ma znaczący wpływ na zachowanie matki u samic myszy. Kobiety z działającym genem Miejsce zachowujcie się jak wzorowe matki. Jeśli ten gen nie działa, to zewnętrznie samica myszy nie różni się od swoich przyjaciół, dopóki nie dojdzie do narodzin myszy.

Te kobiety są okropnymi matkami. Nie dokańczają budowy gniazda, nie zwracają do gniazda zagubionych myszy, nie pilnują ich czystości i w ogóle nie zwracają na nie uwagi. Szczenięta takich samic zwykle umierają. Nie wiadomo, według jakiej logiki, ale gen ten dziedziczony jest w linii ojcowskiej. W organizmie działa tylko wersja genu zlokalizowana na chromosomie ojcowskim, natomiast matczyna wersja genu jest blokowana ( Vines G. 1997. Skąd wziąłeś mózg? Nowy naukowiec, 3 maja: 34–39; Lefebvre L. i in. 1998. Nieprawidłowe zachowanie matki i opóźnienie wzrostu związane z utratą nadrukowanego miejsca genu. Genetyka natury 20: 163–169 ).

Z punktu widzenia teorii konfliktu genetycznego Haiga na etapie rozwoju zarodka fakt ten jest trudny do wyjaśnienia. Ciekawą teorię wyjaśniającą to zjawisko zaproponował japoński naukowiec Yoh Iwasa. Zasugerował, że skoro płeć zarodka jest ustalana na podstawie chromosomu ojcowskiego (albo chromosomu X, albo chromosomu Y), to w ciele kobiety powinien działać męski chromosom X, tj. cechy kobiecego zachowania powinny być uwarunkowane przez geny chromosomów po stronie ojca. Jeśli żeński chromosom X również zadziała, wówczas efekt feminizacji objawi się u synów, a u córek - z zemstą. Logiczny jest stąd wniosek, że behawioralny dymorfizm płciowy musi być kontrolowany przez geny męskie ( Pagel M. 1999. Matka i ojciec w zaskakującej zgodzie genetycznej. Natura 397: 19–20 ).

Najlepszym potwierdzeniem tego pomysłu był naturalny eksperyment zbadany i opisany przez Davida Skuse i współpracowników z Instytutu Zdrowia Dziecka w Londynie. Skuse obserwował osiem dziewcząt w wieku od 6 do 25 lat z zespołem Turnera, zaburzeniem genetycznym spowodowanym brakiem części chromosomu X. Mężczyźni mają tylko jeden chromosom X, kobiety mają dwa, chociaż tylko jeden z chromosomów X działa we wszystkich komórkach organizmu organizmie, podczas gdy drugi jest nieaktywny. Teoretycznie brak części chromosomu X u kobiet nie powinien powodować dużych problemów. Rzeczywiście, kobiety z zespołem Turnera wydają się być rozwinięte zarówno fizycznie, jak i psychicznie, ale często mają problemy z przystosowaniem się do społeczeństwa.

Skuse i jego współpracownicy postanawiają zbadać zachowanie większej liczby pacjentów z tym zespołem i prześledzić różnice między osobami, które odziedziczyły wadliwy chromosom od ojca, a tymi, które odziedziczyły go od matki. Dwadzieścia pięć dziewcząt z defektem chromosomu X matki częściej mieściło się w grupie i wykazywało „wysokie umiejętności komunikacyjne i dobre umiejętności praktyczne, co owocowało lepszymi relacjami z zespołem”, co odróżniało je od dziewcząt z defektem chromosom X ojca. Skuse i współpracownicy odkryli to za pomocą standardowych testów zdolności uczenia się, a także za pomocą kwestionariuszy dla rodziców, które prosiły o ocenę: jak opiekuńcze jest dziecko w stosunku do innych ludzi; czy wyczuwa, kiedy ktoś jest zdenerwowany lub zły; czy w swoich działaniach uwzględnia uwagi dorosłych; jak kapryśne jest dziecko i czy może obejść się bez uwagi dorosłych; jak łatwo go uspokoić, gdy jest zdenerwowany; Czy często nieświadomie obraża innych ludzi? czy jest posłuszny rodzicom itp. Rodziców poproszono o ocenę córki za każde pytanie w systemie trzypunktowym, po czym obliczono ogólny wynik. Stwierdzono, że wszystkie dziewczynki z zespołem Turnera miały większe trudności w porównaniu z normalnymi dziewczętami i chłopcami w ich wieku, ale wyniki były prawie dwukrotnie gorsze w przypadku dzieci z defektem chromosomu X od ojca niż u dzieci, które odziedziczyły wadliwy chromosom od matki.

Naukowcy doszli do wniosku, że gdzieś na chromosomie X znajduje się gen lub geny z piętnem płciowym, w wyniku czego geny te działają tylko na chromosomie ojcowskim i zawsze są wyłączone na chromosomie matczynym. Geny te mają pewien wpływ na rozwój społeczny dziecka, w szczególności na jego zdolność do prawidłowej oceny uczuć innych ludzi ( Skuse D.H. i in. 1997. Dowody z zespołu Turnera na wdrukowane miejsce wpływające na funkcje poznawcze. Natura 397: 19–20 ).

Teraz staje się jasne, dlaczego autyzm, dysleksja i inne problemy z mową występują częściej u chłopców niż u dziewcząt. Chłopcy mają tylko jeden chromosom X, dziedziczony od matki. Niezbędne na nim geny mogą nie tylko zostać uszkodzone, ale także wyłączone w wyniku wdrukowania. W chwili pisania tego tekstu nie odkryto jeszcze takich genów, chociaż znane są dowody na wdrukowanie innych genów w chromosom X.

Rzeczywiście, w ostatnich latach na chromosomie X odkryto kilka genów, których mutacje prowadzą do dysleksji i (lub) epilepsji, ale nie ma jeszcze danych na temat wdrukowania tych genów ( De Covel C. G. i in. 2004. Skan genomu identyfikuje miejsce podatności na dysleksję na Xq27 w dużej rodzinie holenderskiej. Journal of genetyki medycznej 41: 652–657; Lu J., Sheen V. 2005. Heterotopia okołokomorowa. Padaczka i zachowanie 7: 143–149 ).

Jeszcze ważniejszym rezultatem jest rozwiązanie długotrwałej debaty, która toczy się przez cały XX wiek: co determinuje behawioralny dymorfizm płciowy – natura czy warunki społeczne? Niektórzy naukowcy próbowali sprowadzić wszystko do dziedziczności, zaprzeczając roli uczenia się i tradycji społecznych; inni dostrzegali we wszystkim wpływ społeczeństwa i zaprzeczali jakiemukolwiek dziedziczeniu zachowań. Jednak nikt nigdy nie zaprzeczył roli szkolenia i wpływowi społeczeństwa. Debata toczyła się głównie wokół tego, czy dziedziczność ma jakikolwiek wpływ na zachowanie mężczyzn i kobiet. Właśnie pisałam ten rozdział, kiedy moja roczna córka znalazła małą plastikową lalkę i krzyknęła z zachwytu. Jej starszy brat kiedyś krzyknął w ten sam sposób, kiedy odkrył traktor-zabawkę. Podobnie jak wielu rodziców nie mogę uwierzyć, że taka różnica w preferencjach zabawek wynika z ukrytego wpływu społeczeństwa na jednoroczne dziecko. Chłopcy i dziewczęta z natury mają różne skłonności i zainteresowania. Chłopcy są bardziej konkurencyjni i wykazują zainteresowanie samochodami, bronią i akcją. Dziewczyny są bardziej zainteresowane otaczającymi je ludźmi, strojami i komunikacją. Nie tylko struktura społeczna powoduje, że mężczyźni wolą karty, a kobiety powieści.

Na potwierdzenie powyższego można przytoczyć jeden niefortunny incydent, który miał miejsce w 1960 roku w USA. W wyniku nieudanego obrzezania penis nowonarodzonego chłopca został poważnie uszkodzony. Lekarze zdecydowali się na amputację i, aby uniknąć cierpień młodego mężczyzny, przeprowadzili operację zmiany płci dziecka, zamieniając je w dziewczynkę poprzez operację i terapię hormonalną. John stał się Joanną i dorastał (lub dorastał) z lalkami i sukienkami. Dziewczyna dorosła i stała się młodą kobietą. W 1973 roku freudowski psycholog John Money opublikował swój wniosek, że Joanna stała się normalnie rozwiniętą dziewczyną, co po raz kolejny udowodniło niespójność teorii na temat genetycznego determinacji ról mężczyzn i kobiet w społeczeństwie.

Do 1997 roku nikt nie zadał sobie trudu sprawdzenia tego faktu. Kiedy Milton Diamond i Keith Sigmundson próbowali znaleźć Joan, znaleźli mężczyznę szczęśliwie poślubionego jego żonie. Jego historia różniła się od tej, którą opowiedział Monet. Dziecko stale odczuwało dyskomfort i chęć noszenia spodni, zabawy z chłopcami i chodzenia na stojąco. Gdy miał 14 lat, rodzice opowiedzieli mu o nieszczęściu, jakie go spotkało, na co chłopiec przyjął z ulgą. Przestał brać hormony, ponownie zmienił nazwisko na John, zaczął się ubierać i zachowywać jak mężczyzna, zgodził się na operację usunięcia piersi. W wieku 25 lat ożenił się z kobietą i adoptował jej dziecko. Tym samym sprawa ta stała się uderzającym przykładem dziedziczenia zachowań między mężczyzną i kobietą, nawet pomimo celowego wpływu społeczeństwa. Obserwacje zwierząt wskazują również na dziedziczną podstawę reakcji behawioralnych u samców i samic. Mózg to organ z wrodzoną tożsamością płciową. Teraz to stwierdzenie potwierdzają dane genetyków, którzy odkryli geny preferencji płciowych i geny z piętnem seksualnym ( Diamond M., Sigmundson H. K. 1997. Przypisanie płci przy urodzeniu: przegląd długoterminowy i implikacje kliniczne. Archiwa medycyny pediatrycznej i młodzieżowej 151: 298–304 ).

Organizm ludzki to złożony, wieloaspektowy system, który funkcjonuje na różnych poziomach. Aby narządy i komórki działały prawidłowo, określone substancje muszą uczestniczyć w określonych procesach biochemicznych. Wymaga to solidnego fundamentu, czyli prawidłowego przekazania kodu genetycznego. Jest to podstawowy materiał dziedziczny, który kontroluje rozwój zarodka.

Czasami jednak zachodzą zmiany w informacjach dziedzicznych, które pojawiają się w dużych grupach lub wpływają na pojedyncze geny. Takie błędy nazywane są mutacjami genowymi. W niektórych przypadkach problem ten dotyczy jednostek strukturalnych komórki, czyli całych chromosomów. Odpowiednio w tym przypadku błąd nazywa się mutacją chromosomową.

Każda komórka ludzka zwykle zawiera tę samą liczbę chromosomów. Łączą ich te same geny. Komplet to 23 pary chromosomów, ale w komórkach rozrodczych jest ich 2 razy mniej. Wyjaśnia to fakt, że podczas zapłodnienia fuzja plemnika i komórki jajowej musi stanowić pełną kombinację wszystkich niezbędnych genów. Ich rozkład nie następuje losowo, ale w ściśle określonej kolejności, a taki liniowy ciąg jest absolutnie taki sam dla wszystkich ludzi.

3 lata później francuski naukowiec J. Lejeune odkrył, że upośledzony rozwój umysłowy człowieka i odporność na infekcje są bezpośrednio powiązane z dodatkowym chromosomem 21. Jest jedną z najmniejszych, ale ma mnóstwo genów. Dodatkowy chromosom zaobserwowano u 1 na 1000 noworodków. Ta choroba chromosomowa jest zdecydowanie najlepiej zbadana i nazywa się ją zespołem Downa.

W tym samym 1959 roku zbadano i udowodniono, że obecność dodatkowego chromosomu X u mężczyzn prowadzi do choroby Klinefeltera, w której dana osoba cierpi na upośledzenie umysłowe i niepłodność.

Jednak pomimo tego, że nieprawidłowości chromosomowe są obserwowane i badane od dłuższego czasu, nawet współczesna medycyna nie jest w stanie leczyć chorób genetycznych. Jednak metody diagnozowania takich mutacji zostały dość unowocześnione.

Przyczyny dodatkowego chromosomu

Anomalia jest jedyną przyczyną pojawienia się 47 chromosomów zamiast wymaganych 46. Eksperci medyczni udowodnili, że główną przyczyną pojawienia się dodatkowego chromosomu jest wiek przyszłej matki. Im starsza kobieta w ciąży, tym większe prawdopodobieństwo nondysjunkcji chromosomów. Tylko z tego powodu zaleca się kobietom poród przed 35. rokiem życia. Jeśli ciąża nastąpi po tym wieku, należy poddać się badaniom.

Czynniki, które przyczyniają się do pojawienia się dodatkowego chromosomu, obejmują poziom anomalii, który wzrósł na całym świecie, stopień zanieczyszczenia środowiska i wiele innych.

Istnieje opinia, że ​​\u200b\u200bdodatkowy chromosom pojawia się, jeśli w rodzinie występowały podobne przypadki. To tylko mit: badania wykazały, że rodzice, których dzieci cierpią na zaburzenie chromosomalne, mają całkowicie zdrowy kariotyp.

Diagnostyka dziecka z aberracją chromosomową

Stwierdzenie naruszenia liczby chromosomów, tzw. badanie przesiewowe aneuploidii, pozwala wykryć niedobór lub nadmiar chromosomów w zarodku. Kobietom w ciąży powyżej 35. roku życia zaleca się poddanie się zabiegowi pobrania próbki płynu owodniowego. W przypadku wykrycia zaburzenia kariotypu przyszła matka będzie musiała przerwać ciążę, ponieważ urodzone dziecko będzie przez całe życie cierpieć na poważną chorobę w przypadku braku skutecznych metod leczenia.

Zakłócenia chromosomów mają głównie podłoże matczyne, dlatego konieczna jest analiza nie tylko komórek zarodka, ale także substancji powstających w procesie dojrzewania. Zabieg ten nazywany jest diagnostyką ciała polarnego w kierunku chorób genetycznych.

Zespół Downa

Naukowcem, który jako pierwszy opisał mongolizm, jest Daun. Szeroko badano dodatkowy chromosom, chorobę genową, w obecności której koniecznie się rozwija. W mongolizmie występuje trisomia 21. Oznacza to, że chory ma 47 chromosomów zamiast wymaganych 46. Głównym objawem jest opóźnienie rozwoju.

Dzieci z dodatkowym chromosomem mają poważne trudności z opanowaniem materiału w szkole, dlatego potrzebują alternatywnej metody nauczania. Oprócz rozwoju umysłowego występują także odchylenia w rozwoju fizycznym, a mianowicie: skośne oczy, płaska twarz, szerokie usta, płaski język, skrócone lub rozszerzone kończyny i stopy, duże nagromadzenie skóry w okolicy szyi. Średnia długość życia sięga średnio 50 lat.

Zespół Pataua

Trisomia obejmuje także zespół Pataua, w którym występują 3 kopie chromosomu 13. Charakterystyczną cechą jest zaburzenie centralnego układu nerwowego lub jego niedorozwój. Pacjenci mają wiele wad rozwojowych, w tym prawdopodobnie wady serca. Ponad 90% osób z zespołem Patau umiera w pierwszym roku życia.

Zespół Edwardsa

Ta anomalia, podobnie jak poprzednie, odnosi się do trisomii. W tym przypadku mówimy o chromosomie 18. charakteryzuje się różnymi zaburzeniami. U pacjentów najczęściej występują deformacje kości, zmieniony kształt czaszki, problemy z układem oddechowym i układem sercowo-naczyniowym. Oczekiwana długość życia wynosi zwykle około 3 miesięcy, ale niektóre dzieci żyją nawet do roku.

Choroby endokrynologiczne spowodowane nieprawidłowościami chromosomowymi

Oprócz wymienionych zespołów nieprawidłowości chromosomowych istnieją inne, w których obserwuje się również nieprawidłowości liczbowe i strukturalne. Do takich chorób należą:

1. Triploidia to dość rzadkie zaburzenie chromosomów, w którym ich liczba modalna wynosi 69. Ciąża zwykle kończy się wczesnym poronieniem, ale jeśli dziecko przeżyje, żyje nie dłużej niż 5 miesięcy i obserwuje się liczne wady wrodzone.
2. Zespół Wolfa-Hirschhorna jest także jedną z najrzadszych nieprawidłowości chromosomowych, która rozwija się w wyniku usunięcia dystalnego końca krótkiego ramienia chromosomu. Region krytyczny dla tego zaburzenia to 16,3 na chromosomie 4p. Charakterystyczne objawy obejmują problemy rozwojowe, opóźnienia wzrostu, drgawki i typowe rysy twarzy
3. Zespół Pradera-Williego jest bardzo rzadką chorobą. Przy takiej nieprawidłowości chromosomów 7 genów lub niektóre ich części na 15. chromosomie ojcowskim nie działają lub są całkowicie usunięte. Objawy: skolioza, zez, opóźniony rozwój fizyczny i intelektualny, zmęczenie.

Jak wychować dziecko z zaburzeniem chromosomalnym?

Wychowanie dziecka z wrodzonymi chorobami chromosomalnymi nie jest łatwe. Aby ułatwić sobie życie, należy przestrzegać kilku zasad. Po pierwsze, musisz natychmiast pokonać rozpacz i strach. Po drugie, nie ma co tracić czasu na szukanie winowajcy, on po prostu nie istnieje. Po trzecie, ważne jest, aby zdecydować, jakiej pomocy potrzebuje dziecko i rodzina, a następnie zwrócić się do specjalistów o pomoc medyczną, psychologiczną i pedagogiczną.

W pierwszym roku życia diagnostyka jest niezwykle ważna, ponieważ w tym okresie rozwijają się funkcje motoryczne. Pod okiem profesjonalistów dziecko szybko nabędzie zdolności motoryczne. Konieczne jest obiektywne zbadanie dziecka pod kątem patologii wzroku i słuchu. Dziecko powinno być również obserwowane przez pediatrę, neuropsychiatrę i endokrynologa.

Nosiciel dodatkowego chromosomu jest zazwyczaj przyjacielski, co ułatwia mu wychowanie, ale stara się też, jak potrafi, zdobyć akceptację osoby dorosłej. Poziom rozwoju specjalnego dziecka będzie zależał od tego, jak wytrwale będą go uczyć podstawowych umiejętności. Choć chore dzieci pozostają w tyle za resztą, wymagają dużo uwagi. Zawsze należy zachęcać dziecko do niezależności. Umiejętności samoobsługi należy zaszczepiać własnym przykładem, a wtedy wynik nie będzie długo widoczny.

Dzieci z chorobami chromosomalnymi są obdarzone szczególnymi talentami, które należy odkryć. Mogą to być lekcje muzyki lub rysowanie. Ważne jest, aby rozwijać mowę dziecka, grać w aktywne gry rozwijające motorykę, czytać, a także uczyć go rutyny i schludności. Jeśli okażesz dziecku całą swoją czułość, troskę, uwagę i uczucie, odpowie w naturze.

Czy można to wyleczyć?

Do chwili obecnej nie można wyleczyć chorób chromosomalnych; Każda z proponowanych metod ma charakter eksperymentalny, a ich skuteczność kliniczna nie została udowodniona. Systematyczna pomoc medyczna i wychowawcza pomaga osiągnąć sukces w rozwoju, socjalizacji i nabywaniu umiejętności.

Chore dziecko powinno być cały czas pod opieką specjalistów, gdyż medycyna osiągnęła poziom, na którym jest w stanie zapewnić niezbędny sprzęt i różne rodzaje terapii. Nauczyciele będą stosować nowoczesne podejścia do nauczania i rehabilitacji dziecka.