Do wyceny: Dutow V.V. Wybór inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 do leczenia zaburzeń erekcji w praktyce urologicznej // RMZh. 2014. Nr 17. S. 1280

„Och, ile trudnych błędów przygotowuje nam duch oświecenia,
I doświadczenie, syn trudnych błędów,
I geniusz, przyjaciel paradoksów,
I przypadek, Bóg wynalazca…”
JAK. Puszkin

„Czy będziesz pamiętać bez uśmiechu
Lata mojej szczęśliwości,
Kiedy wszyscy członkowie byli elastyczni,
Poza jedną rzeczą.
Niestety te lata minęły,
A teraz, dawno temu
Wszyscy moi członkowie są twardzi
Poza jedną rzeczą"
JAK. Puszkin

Wstęp

Zaburzenia erekcji (ED) nie zagrażają życiu mężczyzny, jednak stanowią dla niego poważny problem fizyczny i psychiczny. JESTEM. Gorki napisał: „Człowiek doświadcza trzęsień ziemi, epidemii, okropności chorób i wszelkiego rodzaju udręk duszy, ale zawsze najbardziej bolesną dla niego tragedią była, jest i będzie tragedia sypialni”.

Pojęcie „dysfunkcji seksualnych” obejmuje zaburzenia erekcji i/lub zaburzenia wytrysku – dysfunkcję wytrysku (EJD). ED, zgodnie z definicją Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (Wytyczne EAU), oznacza „niezdolność do osiągnięcia i utrzymania erekcji”. ED wpływa na stan fizyczny i psychiczny mężczyzny, znacząco zaburzając jakość życia pacjenta i pogarszając klimat psychiczny w rodzinie. Aktywność seksualna mężczyzny maleje wraz z wiekiem, natomiast problemy seksualne nasilają się. Wraz ze starzeniem się organizmu mężczyzn obserwuje się także wzrost liczby przypadków nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, hiperlipidemii (miażdżycy), często połączonych z zaburzeniami seksualnymi. Badania epidemiologiczne potwierdziły, że od 5 do 20% mężczyzn ma umiarkowane lub ciężkie zaburzenia erekcji. Tę rozbieżność szacunków można wytłumaczyć różnicami w metodologii badań populacyjnych, a także wiekiem badanych i ich statusem społeczno-ekonomicznym. Po 21 latach zaburzenia erekcji stwierdza się u co 10 mężczyzny, a po 60 latach co trzeci mężczyzna w ogóle nie jest w stanie odbyć stosunku płciowego. Od 75 do 85% pacjentów z zaburzeniami erekcji nie zgłasza się na leczenie. Według prognoz WHO do lat 2020-2025 liczba starszych mężczyzn wzrośnie (ryc. 1), a liczba osób cierpiących na zaburzenia erekcji przekroczy 300 milionów.

Ponad połowa mężczyzn w wieku od 40 do 70 lat doświadcza pewnego stopnia zaburzeń seksualnych. Jednocześnie umiarkowane lub ciężkie zaburzenia erekcji stwierdzano u 19–52% (średnio 34,8%) mężczyzn. Jednakże wielu mężczyzn (od 31,5 do 44,0%) pozostaje aktywnych seksualnie w wieku 70 i 80 lat. Okoliczność tę należy wziąć pod uwagę przy wyborze konkretnej strategii leczenia.

Starzenie się wiąże się z głębokimi zmianami strukturalnymi i funkcjonalnymi w dolnych drogach moczowych (ryc. 2), które ostatecznie mogą prowadzić do objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS). U mężczyzn po 50. roku życia LUTS, według kwestionariusza I-PSS (International Prostatic Symptom Score) (ryc. 3), wykrywa się w 20–50% przypadków. Co 10 lat wzrost LUTS u mężczyzn po 20 latach wynosi 7,3%. Łagodny rozrost prostaty (BPH) występuje u ponad 30% mężczyzn w wieku 60 lat i u 43% w wieku 70 lat. Objawy kliniczne BPH stają się coraz częstsze wraz z wiekiem. Wykrywa się je u niespełna 10% mężczyzn w wieku 40 lat, u około 13% mężczyzn w wieku 50 lat, 34% mężczyzn w wieku 60 lat i 38% mężczyzn w wieku 70 lat i więcej. W krajach zachodnich częstość występowania BPH będzie wzrastać ze względu na starzenie się społeczeństwa. W 2000 roku w Stanach Zjednoczonych z powodu BPH leczonych było 6,5 miliona mężczyzn: do roku 2020 liczba ta prawdopodobnie wzrośnie do 10,3 miliona. Obecnie żadna z istniejących metod postępowania z chorymi na BPH (tab. 1) nie wyklucza rozwoju ED i EJD. Jednocześnie metoda przezcewkowej resekcji prostaty (TURP), przyjęta w praktyce urologicznej jako „złoty standard”, również nie prowadzi do takich powikłań, nawet w rękach bardzo doświadczonego chirurga (ryc. 4, 5). Na uwagę zasługuje jeszcze jedna okoliczność – ostatnia dekada to ogromny przełom w leczeniu chorych na raka prostaty. Wprowadzone metody radykalnej prostatektomii wiążą się także z koniecznością zapobiegania i pooperacyjnego przywracania zaburzeń erekcji.

Idealna terapia ED obejmuje następujące parametry:

• prostota;
• wysoka wydajność;
• nieinwazyjny;
• bezbolesność;
• rzadkość i małe nasilenie działań niepożądanych.

Pacjenci do codziennej terapii to pacjenci w średnim i starszym wieku z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami erekcji, którzy chcą poprawić jakość swojego życia seksualnego.

Pierwsza linia terapii:

• inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) (sildenafil, tadalafil, wardenafil);
• apomorfina (skuteczność 28,5-55%, zatwierdzona w kilku krajach z wyjątkiem USA);
• inne leki doustne: chlorowodorek johimbiny i trazadon (skuteczność porównywalna do placebo u pacjentów z organicznymi zaburzeniami erekcji), delquamin, L-arginina, żeń-szeń, limaprost, fentolamina (właściwości rakotwórcze u zwierząt). Nie udowodniono skuteczności i bezpieczeństwa tych leków, nie znalazły one zastosowania w praktyce klinicznej;
• preparaty do stosowania miejscowego: 2% nitrogliceryna, 15-20% żel papawerynowy;
• terapia próżniowa (w przypadku przeciwwskazań do farmakoterapii).

Druga linia terapii (w przypadku nieskuteczności terapii pierwszej linii):

• leki do podawania dojamistego lub przezcewkowego: alprostadil, papaweryna.

Trzecia linia terapii (w przypadku ciężkich zaburzeń erekcji, gdy leki pierwszego i drugiego rzutu są nieskuteczne:

• protezy prącia.

Obecnie w praktyce klinicznej stosowane są różne inhibitory PDE5: sildenafil, wardenafil, tadalafil, udenafil, awanafil. Leki różnią się właściwościami farmakokinetycznymi, ale ich skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo są porównywalne.

Wybór inhibitorów PDE-5 do leczenia pacjentów z zaburzeniami erekcji wynika z następujących okoliczności:

• jest to dostosowane do indywidualnych potrzeb leczenie pierwszego rzutu;
• stosowane są w praktyce klinicznej od ponad 30 lat (od lat 80. XX w.);
• ich skuteczność została potwierdzona wieloma badaniami klinicznymi z punktu widzenia medycyny opartej na faktach;
• wygoda przyjmowania leków;
• ich profil bezpieczeństwa jest znany i sprawdzony.

Przeciwwskazania do stosowania inhibitorów PDE-5:

• nadwrażliwość na lek lub jakąkolwiek substancję wchodzącą w jego skład;
• przyjmowanie leków zawierających jakiekolwiek azotany organiczne;
• wiek poniżej 18 lat;
• obecność przeciwwskazań do aktywności seksualnej u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 90 dni, niestabilna dławica piersiowa, wystąpienie napadu dławicy piersiowej podczas stosunku płciowego, przewlekła niewydolność serca klas II-IV wg. klasyfikacja NYHA, niekontrolowane zaburzenia rytmu, niedociśnienie tętnicze (BP<90/50 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 мес.;
• utrata wzroku w wyniku nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (niezależnie od związku z przyjmowaniem inhibitorów PDE-5);
• jednoczesne stosowanie doksazosyny, a także leków stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji;
• częste (więcej niż 2 razy w tygodniu) stosowanie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny).<30 мл/мин);
• niedobór laktazy, nietolerancja laktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

W ostatnich latach pojawiła się nowa koncepcja leczenia zaburzeń erekcji. Doustne inhibitory PDE5 są z powodzeniem stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji, ale nie łagodzą one całkowicie stresu psychicznego związanego z zaburzeniami erekcji. Jedną z trudności w stosowaniu tych leków jest brak jasnego zrozumienia czasu ewentualnej aktywności seksualnej. Schemat dawkowania raz dziennie może stanowić alternatywę dla pacjentów preferujących spontaniczny niż planowany stosunek seksualny lub dla tych, którzy przewidują dość intensywny schemat aktywności seksualnej.

Czynniki decydujące o skuteczności leczenia zaburzeń erekcji

Pacjenci definiują sukces terapii zaburzeń erekcji jako wyleczenie, przyjemność, zadowolenie partnera, przywrócenie funkcji rozrodczych i naturalności. Planowanie aktywności seksualnej pod kątem konieczności zażycia pigułki jest niewygodne dla niektórych pacjentek i ich partnerów. Codzienne przyjmowanie leku na zaburzenia erekcji może być jedynym sposobem, aby pacjenci byli gotowi na aktywność seksualną w wybranym przez siebie momencie. Optymalny czas działania inhibitora PDE-5 pozostaje „terra incognita”: 97% mężczyzn rozpoczyna stosunek płciowy nie później niż 4 godziny po zażyciu leku.

Do głównych powodów, które nie odpowiadają pacjentowi podczas przyjmowania PDE-5, zalicza się uzależnienie aktywności seksualnej mężczyzny od przyjmowania leku, fakt, że partnerce może nie podobać się fakt, że jej seksualność wymaga wzmocnienia lekiem, a także wrażliwy cios do próżności mężczyzny. Na pytanie, jakie właściwości leku w leczeniu zaburzeń erekcji są najważniejsze, 94% pacjentów stwierdziło, że zapewnienie twardości erekcji jest ważniejsze niż czas działania leku. Stopień twardości erekcji jest złożonym czynnikiem decydującym o skuteczności leczenia zaburzeń erekcji.

Wykazano, że inhibitory PDE5 są skuteczne i bezpieczne, jeśli są stosowane na żądanie w leczeniu zaburzeń erekcji. Zażywanie narkotyków „na żądanie” może eliminować spontaniczność ekspresji seksualnej i być nieco uciążliwe dla pacjentów i ich partnerów.

Opracowano paradygmat zażywania narkotyku, który eliminuje konieczność dostosowywania aktywności seksualnej do czasu zażywania narkotyku, skupiając się na indywidualnych potrzebach i spontanicznej aktywności seksualnej. Tadalafil można stosować 1 raz dziennie w leczeniu zaburzeń erekcji, co zapewnia długi okres półtrwania leku wynoszący 17,5 godziny.

Ogólnie rzecz biorąc, przesłanki stosowania tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji można wskazać w następujący sposób:

• stabilne stężenia osiągane są w 5. dniu przy stosowaniu 1 r./dzień;
• okres półtrwania: ~17,5 godziny;
• akumulacja (1,6-krotna) koreluje z okresem półtrwania;
• wiązanie leku z białkami osocza wynosi 94%;
• spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku;
• niewydolność nerek i wątroby (łagodna/umiarkowana) nie stanowią obowiązkowych ograniczeń w przyjmowaniu leku.

W wyniku badań farmakokinetyki tadalafilu stosowanego 1 raz dziennie stwierdzono, że średni okres półtrwania leku wynosi 17,5 h. Równowaga stężeń w osoczu krwi osiągana jest w ciągu 5 dni stosowania leku według schemat 1 raz dziennie. Taka długość okresu skutecznego działania leku pozwala mężczyznom z zaburzeniami erekcji i ich partnerom nie wiązać aktywności seksualnej z momentem zażycia leku. W 49% przypadków tadalafil (Cialis®) 5 mg działa już od 2 dnia stosowania. Jeśli pacjent potrzebuje natychmiastowego działania leku, może przyjąć lek w dawce 20 mg, a od następnego dnia rozpocząć przyjmowanie Cialis® 5 mg. Czas stosowania dawki 5 mg nie wpływa na skuteczność terapii.

Przeprowadzono ocenę porównawczą skuteczności przyjmowania Cialis® 5 mg „na żądanie” i 10 mg dziennie w porównaniu z placebo. Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni. Jednocześnie odnotowano znaczną poprawę jakości erekcji według SEP2 (penetracja) i SEP3 (udany stosunek płciowy); znaczna poprawa Międzynarodowego Wskaźnika Funkcji Erekcji (IIEF). Profile zdarzeń niepożądanych Cialis® 5 mg i Cialis® 20 mg są porównywalne. Cialis® 5 mg znacząco poprawia nie tylko erekcję, ale także jakość życia seksualnego pary. Bardzo znaczącym punktem było to, że podczas leczenia Cialis® 5 mg ponad 50% mężczyzn powróciło do życia bez zaburzeń erekcji.

Biorąc pod uwagę fakt, że zaburzenia erekcji są często czynnikiem prognostycznym ogólnoustrojowej dysfunkcji śródbłonka u osób starszych i starszych mężczyzn, ogromne znaczenie ma możliwość i czas łącznego stosowania azotanów. Syldenafil i wardenafil mają takie same (24 godziny) porównawcze i minimalne okresy podawania azotanów w porównaniu z innymi inhibitorami PDE-5 (do 48 godzin) (Tabela 2).

Mężczyźni wielokrotnie wybierają różne inhibitory PDE5, często w oparciu o osobiste preferencje (ryc. 6).

wnioski

• Cialis® 5 mg do codziennego stosowania jest lekiem skutecznym i dobrze tolerowanym.
• Skuteczność po 3 miesiącach lub 2 latach w ocenie IIEF była porównywalna liczbowo, a bezpieczeństwo było zgodne z wcześniej zgłoszonymi analizami leku na żądanie.
• Początek skuteczności zaobserwowano w pierwszych dniach (2-3) od rozpoczęcia terapii.
• Utrzymywanie się efektu klinicznego leczenia (ponad 12 tygodni leczenia po pomyślnym rozpoczęciu) Cialis® w dawce 5 mg dziennie pozwoliło większej liczbie mężczyzn na odbycie udanego stosunku płciowego niż w przypadku placebo (85,9% vs. 70,2%; p<0,001) .
• W porównaniu z placebo, leczenie Cialis® w dawce 5 mg na dobę wiązało się z poprawą aspektów psychologicznych zarówno u pacjentów z zaburzeniami erekcji, jak i ich partnerów.
• Długotrwała terapia Cialis® 5 mg dziennie jest realną alternatywą dla Cialis® 20 mg na żądanie dla mężczyzn z zaburzeniami erekcji.
• W przypadku pacjentów z częstą aktywnością seksualną (więcej niż 2 razy w tygodniu) zalecana częstotliwość dawkowania to 1 raz dziennie po 5 mg o tej samej porze, niezależnie od przyjmowania pokarmu.
• W zależności od indywidualnej wrażliwości dawkę dobową można zmniejszyć do 2,5 mg.

Na zakończenie wypada przytoczyć następujące stwierdzenie: „...Inhibitory PDE-5 stanowią szczególną klasę leków. Wyleczą znacznie więcej ludzi niż jakakolwiek inna klasa leków w przeszłości…” (P. Ellis).

Literatura

1. Hatzimouradis K. i in. Wytyczne dotyczące zaburzeń seksualnych u mężczyzn: zaburzenia erekcji i przedwczesny wytrysk // Eur. Urol. 2010. Cz. 57. R. 804-814.
2. Feldman Y.A. i in. // J Urol.1994. Tom. 151. R. 54-61.
3. Moncada I. // Eur. Urol. 2003. tom. 2. nr 10. R. 3-8.
4. Żuć K.K. i in. // Int J Impot Res. 2000. tom. 12. R. 41-45.
5. Nr ref. Wytyczne AHCPR BPH 1994.
6. MMAS (badanie starzenia się mężczyzn w Massachusetts), 1994.
7. Montorsi F. i in. //Eur.Urol. 2003. tom. 44. Nr 3. R. 213-219.
8. MSAM-7 (Międzynarodowe badanie starzenia się mężczyzn), 2003.
9. Roehrborn C.G., McConnell J.D. Łagodny rozrost prostaty: etiologia, patofizjologia, epidemiologia i historia naturalna. W: Wein A.J. i in. (red) Campbell-Walsh Urology, Elsevier Saunders, Filadelfia, wyd. 9. 2007.
10. Roehrborn C.G. Aktualne terapie medyczne u mężczyzn z objawami ze strony dolnych dróg moczowych i łagodnym rozrostem prostaty: osiągnięcia i ograniczenia // Ks. Urol. 2008. Cz. 10. R. 14-25.
11. Sagnier P.P. i in. // J. Urol. 1995. tom. 153. R. 669-673.
12. Schatzl G. i in. //Eur.Urol. 2001. tom. 40. R. 213-219.
13. Hanash K.A. // J Urol. 1997. Cz. 157. R. 2135-2138.
14. Wespes i in. //Eur.Urol. 2006. tom. 49. R. 806-815.
15. Hatzimouratidis i in. //Eur.Urol. 2007. Cz. 51. R.75-88.
16. Goldstein i in. // N. ang. J Med 1998. Tom. 338. R. 1397-1404.
17. Eardley I i in. // J. Seks. Med. 2010. Cz. 7. R. 524-540.
18. Fisher W. i in. // J. Seks. Med. 2005. Cz. 2. R. 675-684.
19. Hanson-Divers i in. // Hellstrom i in. J.Urol. 1998. Cz. 159 ust. 5. R. 1541-1547.
20. Ankieta uzupełniająca ED – 13 maja 2010 r., zorganizowana przez Olitzky Whittle LLC.
21. Dunn M i in. Wewnętrzne J. Impot. Rozdzielczość 2007. Cz. 19. R. 119-123.
22. Claes H. i in. Charakterystyka i oczekiwania pacjentów z zaburzeniami erekcji:
23. Wyniki badania SCORED // Int. J Impot. Rozdzielczość 2008. Cz. 20. R. 418-424.
24. Hellström i in. //J Androl. 2002. tom. 23. R. 763-771.
25. Carson i in. // B.J.U. Wewnętrzne 2004. Cz. 93. R. 1276-1281.
26. Forgue S. i in. // br. J Clin. Farmakol. 2006. tom. 61. R. 280-288.
27. Forgue S. i in. // br. J. Clin. Farmakol. 2007. Cz. 63. R. 24-35.
28. Mulhall J.P. i in. Zachowania związane ze stosowaniem leków u pacjentów otrzymujących inhibitory fosfodiesterazy typu 5 z powodu zaburzeń erekcji // J Sex Med. 2005. Cz. 2. R. 848-855.
29. Hatzichristou D. i in. //Cukrzyca. Med. 2008. Cz. 25 ust. 2. R.138-146.
30. Shabsigh R. i in. // Wewnętrzne J. Impot. Rozdzielczość 2010. Cz. 22 ust. 1. R. 1-8.

W artykule omówione zostaną leki będące inhibitorami PDE-5. Wiadomo, że z powodu zaburzeń erekcji praca innych narządów i układów nie zostaje zakłócona, nie szkodzi zdrowiu i życiu mężczyzny, jednak takie zaburzenie seksualne jest bardzo trudne do zauważenia z psycho-emocjonalnego punktu widzenia pogląd. O jakość erekcji i potencji mężczyzna musi martwić się niemal przez całe swoje dorosłe życie, nawet jeśli nie ma widocznych powodów do obaw.

Obecnie istnieje duża liczba naturalnych środków, które pomagają zapobiegać zaburzeniom erekcji, a także silne stymulatory erekcji w przypadku całkowitych dysfunkcji. Najskuteczniejsze są inhibitory PDE-5, czyli fosfodiesterazy typu 5, które zapewniają mężczyźnie 100% erekcję, niezależnie od etiologii zaburzenia i jego nasilenia.

Jakie są przyczyny zaburzeń erekcji?

Jeśli wcześniej za główne przyczyny zaburzeń erekcji uważano różne problemy psychologiczne, teraz opinia się zmieniła. Obecnie wiadomo, że zaburzenie w 80% przypadków ma podłoże organiczne i pojawia się jako powikłanie różnego rodzaju chorób somatycznych.

Główne przyczyny organiczne: hipogonadyzm (stany dyshormonalne); angiopatia; neuropatia.

Częstość występowania patologii serca i naczyń krwionośnych jest bardzo wysoka, ponad 50% silniejszej płci z takimi chorobami ma zaburzenia erekcji, ale nie każdy pacjent stosuje inhibitory PDE-5 - swego rodzaju „złoty standard” w leczeniu wady funkcji seksualnych. Dlaczego to się dzieje? Niestety, jak dotąd pacjenci są wyjątkowo ostrożni wobec takich leków, mimo że ich skuteczność została już udowodniona.

Ogólne zasady terapeutyczne

Przed wyborem tabletkowanych inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 do leczenia schorzeń układu rozrodczego każdy mężczyzna musi określić psychiczne i somatyczne przesłanki wystąpienia takich zaburzeń. Następujące czynniki mogą mieć wpływ na erekcję:

• obecność współistniejących patologii ogólnoustrojowych w organizmie;
• używanie silnych narkotyków;
• styl życia (złe nawyki, bierna rozrywka, przejadanie się);
• częsta depresja i stres.

Specjalistyczna pomoc

Jeśli po wyeliminowaniu takich przesłanek dysfunkcji zaburzenie nie ustąpi, można najpierw zwrócić się o pomoc do seksuologa lub psychoterapeuty. Konserwatywne metody leczenia mogą obejmować korektę sposobu odżywiania, uprawianie sportu, rezygnację ze złych nawyków, utratę wagi i eliminację stresujących sytuacji prowadzących do depresji. Erekcję można przywrócić między innymi poprzez leczenie choroby podstawowej, na przykład zaburzeń hormonalnych, cukrzycy itp.

Na czym polega leczenie?

Leczenie farmakologiczne polega na:

• przyjmowanie tabletek podjęzykowo i doustnie;
• zastrzyki do cewki moczowej lub ciał jamistych leków wazoaktywnych.

Stosowanie alfa-1-blokerów lub inhibitorów PDE5 na krótko przed stosunkiem seksualnym może również pomóc w osiągnięciu stabilnej erekcji.

Specjalne instrukcje

Należy pamiętać, że takie leki można przyjmować wyłącznie po konsultacji z lekarzem. On określi dawkę akceptowalną w każdym przypadku, gdyż nieracjonalnie zastosowany lek może być nieskuteczny lub powodować działania niepożądane.

Możliwość zastosowania

Wskazane jest stosowanie inhibitorów PDE-5, o czym świadczą następujące fakty:

• takie leki stanowią dostosowane leczenie pierwszego rzutu;
• wykorzystanie takich funduszy trwa dłużej niż 30 lat;
• wielokrotne badania kliniczne udowodniły ich skuteczność;
• leki są łatwe w użyciu;
• w praktyce bezpieczeństwo takich produktów potwierdziły miliony mężczyzn.

Instrukcje stosowania leków

Obecnie najpopularniejszymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji są inhibitory fosfodiesterazy typu 5, które posiadają cenne właściwości farmakokinetyczne, wyróżniają się skutecznością kliniczną i względnym brakiem szkodliwości.

Firmy farmaceutyczne produkują dużą liczbę środków stymulujących erekcję. Inhibitory PDE5 obejmują następujące leki.

„Sildenafil”. Jest także selektywnym inhibitorem PDE5, który po raz pierwszy został wyprodukowany w 1996 roku. Tabletki powlekane, prawie białe lub białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z prawie białym lub białym rdzeniem w przekroju poprzecznym.

Substancją czynną leku jest azotan sildenafilu, w jednej tabletce – 28,09 mg, co odpowiada 20 mg sildenafilu. Składniki pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna, bezwodny fosforan wapnia, kroskarmeloza sodowa, stearynian magnezu.

Otoczka filmu zawiera talk, hypromelozę, dwutlenek tytanu, glikol polietylenowy 4000 (makrogol 4000).

Tabletkę należy zażyć na godzinę przed stosunkiem intymnym, przybliżona dzienna dawka waha się od 50 do 100 mg. Działanie leku utrzymuje się przez cztery godziny.

Lek będący inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 Wardenafil. Jest to udoskonalony i nowy wysoce selektywny inhibitor, który w powtarzanych badaniach klinicznych potwierdził swoją wysoką skuteczność w stosunku do biologicznych odpowiedników (w postaci trójwodzianu monochlorowodorku).

Lek ten przyjmuje się raz dziennie na trzydzieści minut przed intymnością, jego działanie utrzymuje się 4-5 godzin. Dzienna dawka wynosi około 10-20 mg wardenafilu.

Lek Tadalafil jest selektywnym inhibitorem, który został niedawno wprowadzony do sprzedaży, ale jest bardzo skuteczny w przywracaniu zaburzeń erekcji. „Tadalafil” jest obecnie produkowany w postaci tabletek, w których składnik aktywny zawiera 2,5; 5; 20 i 40 mg. Jako element aktywny lek „Tadalafil” zawiera substancję chemiczną o tej samej nazwie. Preparat zawiera następujące składniki jako substancje pomocnicze: hyprolozę; laktoza; kroskarmeloza sodowa; celuloza mikrokrystaliczna; stearynian magnezu; laurylosiarczan sodu; dwutlenek tytanu; triacetyna.

Zasada działania i struktura różnią się nieco od Sildenafilu, jego selektywność jest mniejsza niż w przypadku pierwszego leku. Skuteczność kompozycji tabletek utrzymuje się przez 36 godzin. Lek należy przyjmować w ilości 10-20 mg na krótko przed intymnością. Ponadto taki środek można łączyć z alkoholem i jedzeniem, co jest niezaprzeczalną zaletą dla pacjentów.

„Udenafil”. Nowoczesny, odwracalny selektywny inhibitor ułatwiający mężczyźnie osiągnięcie erekcji. Tabletki należy zażyć na 30-90 minut przed ewentualnym stosunkiem płciowym, a działanie leku utrzymuje się przez 12 godzin. Bardzo ważne jest przestrzeganie wszystkich warunków określonych w instrukcji, ponieważ leki tego typu mają przeciwwskazania i skutki uboczne.

Awanafil. Kolejny przedstawiciel grupy inhibitorów PDE-5, który dodatkowo sprzyja rozszerzeniu naczyń krwionośnych oraz umożliwia łatwiejszy dopływ krwi do narządów intymnych, zapewniając 100% erekcję. Tabletki zawierają awanafil jako substancję czynną. Lek zawiera także mannitol, hydroksypropylocelulozę, węglan wapnia, tlenek żelaza i stearynian magnezu.

Leku nie należy stosować w przypadku wystąpienia reakcji alergicznej na co najmniej jeden ze składników wymienionych powyżej. Skuteczność terapeutyczna leku wynosi 80%, tabletkę należy przyjąć 15-20 minut przed zbliżającym się stosunkiem płciowym. Skuteczność leku utrzymuje się przez sześć godzin, można go łączyć z napojami alkoholowymi i jedzeniem. Średnia dawka wynosi około 100 mg na dzień.

Co można osiągnąć?

Warto zaznaczyć, że większość leków tego typu na stymulację erekcji pozwala na rozszerzenie naczyń, rozluźnienie mięśni, dzięki czemu znacznie łatwiej będzie osiągnąć erekcję.

Przed zażyciem powyższych leków w postaci tabletek przywracających erekcję, z każdym mężczyzną należy skonsultować się w sprawie optymalnej dawki danego inhibitora, gdyż przedawkowanie może spowodować znaczne skutki uboczne.

Przeciwwskazania do przyjmowania inhibitorów PDE-5

Wiadomo, że leki zawierające składniki syntetyczne w każdym przypadku mają jasno określoną listę przeciwwskazań i mogą powodować szereg skutków ubocznych. To samo można powiedzieć o inhibitorach PDE5, które są przeciwwskazane w następujących sytuacjach:

• dana osoba nie osiągnęła pełnoletności;
• nadwrażliwość na składniki;
• równoległe stosowanie tabletek zawierających azotany organiczne;
• zaburzenia i patologie czynności serca i naczyń krwionośnych, w których wzmożona aktywność seksualna jest niedopuszczalna;
• przyjmowanie doksazosyny i innych leków na erekcję;
• utrata wzroku z powodu przedniej, nietętniczej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego;
• przewlekła niewydolność nerek i stosowanie tego typu używek częściej niż dwa razy w tygodniu;
• alabsorpcja, niedobór laktazy lub nietolerancja laktozy;
• zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Skutki uboczne

Najbardziej typowymi działaniami niepożądanymi irracjonalnego stosowania inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 są wymioty, nudności, bóle głowy, zaburzenia widzenia (percepcja światła i brak koncentracji), zawroty głowy, nieżyt nosa i obrzęk nosa, duszność, zaczerwienienie twarzy. Jeśli wystąpią takie objawy, należy skonsultować się z lekarzem.

Interakcja między trazodonem i inhibitorami fosfodiesterazy typu 5

Trazodon jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, blokuje także receptory 5-HT2A i umiarkowanie hamuje wychwyt zwrotny serotoniny.

„Trazodon” można stosować jako oddzielny cykl leczenia oraz w połączeniu z innymi lekami w celu pozbycia się zaburzeń erekcji, w tym androgenami i inhibitorami fosfodiesterazy typu 5, czyli łączy się je ze sobą, ich interakcja jest skuteczna.

Do wyceny: Nowe podejście do leczenia pacjentów z zaburzeniami erekcji: ciągłe stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (przegląd literatury) // RMZh. 2008. Nr 9. s. 620

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) są obecnie lekami z wyboru w leczeniu zaburzeń erekcji (ED). Leki te charakteryzują się łatwością stosowania, wysoką skutecznością i dobrą tolerancją.

Mechanizm działania inhibitorów PDE-5 jest związany z wpływem na tlenek azotu NO – układ cyklicznego monofosforanu guanozyny (ryc. 1). Zahamowanie niszczenia tego ostatniego prowadzi do gwałtownego wzrostu jego stężenia w komórkach, w których główną formą fosfodiesterazy jest PDE-5. Powoduje to rozluźnienie komórek mięśni gładkich, co w przypadku tętnic jamistych pozwala na zwiększony dopływ krwi do ciał jamistych i w efekcie sprzyja rozwojowi erekcji.
Przez długi czas leki z grupy inhibitorów PDE-5 uznawane były za terapię objawową, przyjmowaną „na żądanie”. Jednakże w ostatnim czasie pojawia się coraz więcej danych wskazujących na celowość ciągłego stosowania inhibitorów PDE-5 (tab. 1).
Należy zaznaczyć, że właściwości farmakodynamiczne leków z tej grupy znacznie się od siebie różnią (tab. 2), a znacznie dłuższy okres działania tadalafilu (Cialis) sprawił, że lek ten jest najbardziej preferowany do ciągłego stosowania. Wyjaśnia to przewagę badań nad długotrwałym stosowaniem inhibitorów PDE5 z zastosowaniem tadalafilu.
Główne dostrzegane korzyści wynikające ze stosowania inhibitorów PDE5 w terapii przewlekłej można z grubsza podzielić na pięć powiązanych ze sobą grup:
1. Zwiększenie efektywności leczenia.
2. Osiągnięcie większej „naturalności” i spontaniczności życia seksualnego.
3. Możliwość „wyleczenia” zaburzeń erekcji.
4. Poprawa ukrwienia ciał jamistych.
5. Korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy jako całość.
Już w pierwszych badaniach porównawczych stosowania inhibitorów PDE-5 „na żądanie” i ich długotrwałego stosowania wykazano, że skuteczność tego ostatniego podejścia jest co najmniej tak dobra, jak ogólnie przyjęta metoda leczenia. W ten sposób McMahon i wsp. porównali skuteczność i tolerancję codziennego podawania tadalafilu w dawce 10 mg z jego podawaniem w dawce 20 mg przed każdym stosunkiem płciowym u 143 pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami erekcji. W obu grupach zanotowano znaczną poprawę erekcji, jednak wśród osób przyjmujących lek na bieżąco była ona znacznie bardziej wyraźna. Wysoką skuteczność ciągłego stosowania tadalafilu i sildenafilu potwierdzono w szeregu innych badań.
Interesująca jest także możliwość zastosowania przewlekłego stosowania inhibitorów PDE-5 w leczeniu pacjentów, u których stosowanie tych leków na żądanie było nieskuteczne lub niewystarczająco skuteczne. O znaczeniu tego zagadnienia decyduje fakt, że odsetek takich pacjentów sięga 30–40%. Dane z badań pokazują, że dzięki takiemu podejściu można osiągnąć znaczną poprawę erekcji u 10-20% pacjentów, którzy początkowo nie reagowali na leczenie inhibitorami PDE-5.
Ponadto ciągłe stosowanie inhibitorów PDE-5 może poprawić erekcję u tak trudnych w leczeniu grup pacjentów, jak chorzy na cukrzycę i ci, którzy przeszli radykalną prostatektomię. Możliwość poprawy pooperacyjnych zaburzeń erekcji w tej drugiej grupie pacjentów w wyniku codziennego podawania sildenafilu badali Padma Nathan i wsp. W badaniu pacjenci, którzy przeszli obustronną radykalną prostatektomię załonową oszczędzającą nerwy i nie mieli przedoperacyjnych zaburzeń erekcji, otrzymywali syldenafil w dawce 100 mg, 50 mg lub placebo przed snem, począwszy od drugiego miesiąca po operacji przez 36 tygodni. Po 8 tygodniach od zaprzestania leczenia 27% mężczyzn przyjmujących syldenafil zgłosiło możliwość prowadzenia normalnego życia seksualnego, a tylko 4% mężczyzn otrzymujących placebo. Podobne wyniki uzyskali inni autorzy.
W ostatnich latach uzyskano szereg danych wskazujących, że długotrwałe, stałe stosowanie inhibitorów PDE-5 u części pacjentów z zaburzeniami erekcji może wyleczyć tę chorobę, czyli po zaprzestaniu przyjmowania leków erekcja pozostaje prawidłowa. Zatem Sommer i in. wykazali, że przyjmowaniu syldenafilu w dawce 50 mg na noc przez rok u części pacjentów nie tylko towarzyszyła znacząca poprawa erekcji w okresie leczenia, ale także utrzymanie zdolności do osiągnięcia erekcji po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Ponadto po zakończeniu leczenia autorzy zaobserwowali istotny wzrost przepływu krwi w tętnicach jamistych w badaniu USG farmako-Doppler.
Wykazano także przywrócenie erekcji po leczeniu innym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5, tadalafilem. Caretta N. i in. obserwowali 60 mężczyzn z zaburzeniami erekcji w wieku od 60 do 70 lat, którzy przyjmowali tadalafil w dawce 20 mg co drugi dzień przez 3 miesiące. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów wykonano badanie ultrasonograficzne grubości ścian tętnic szyjnych. Po ponownym badaniu po 1 miesiącu od odstawienia leku przywrócenie funkcji erekcji stwierdzono u 25 pacjentów (41,7%). Wykazano, że przywrócenie samoistnej erekcji nastąpiło u 65% pacjentów z prawidłową grubością ścian tętnic szyjnych i tylko u 16% pacjentów ze zmianami miażdżycowymi. Autorzy tłumaczą ten fakt mniejszym stopniem uszkodzenia tętnic prącia u większości mężczyzn z nienaruszonymi tętnicami szyjnymi.
Jak zauważono wcześniej, korzyści z przewlekłego stosowania inhibitora PDE5 są w rzeczywistości ze sobą powiązane. Zatem to właśnie zdolność do ciągłego osiągania erekcji, która następuje przy codziennym zażywaniu narkotyków, jest najważniejszą cechą, nie tylko zapewniającą większą naturalność życia seksualnego, ale także zwiększającą satysfakcję pacjentów z tego ostatniego. To ostatecznie przekłada się na skuteczność leczenia, która w przypadku zaburzeń erekcji oceniana jest na podstawie subiektywnych odczuć. Zakłada się, że ten schemat częściej dotyczy młodszych pacjentów, chociaż pozostaje to nieudowodnione. Jednocześnie poprawa ukrwienia ciał jamistych, osiągana przede wszystkim poprzez wydłużenie czasu trwania nocnych erekcji, które pełnią najważniejszą funkcję troficzną, zapewnia zachowanie tkanki mięśniowej gładkiej ciał jamistych. Ten ostatni zapobiega rozwojowi zaburzeń erekcji (w przypadku pacjentów, którzy przeszli radykalną operację) lub pozwala na przywrócenie erekcji u niektórych pacjentów.
Należy jednak zaznaczyć, że obecnie szczególne zainteresowanie badaczy zajmujących się badaniem zaburzeń erekcji i jej leczeniem, w tym w postaci stałego stosowania inhibitorów PDE-5, skupia się na stanie funkcjonalnym śródbłonka. W związku z tym konieczne jest bardziej szczegółowe omówienie wpływu inhibitorów PDE-5 na funkcję śródbłonka.
Zdrowy śródbłonek spełnia szereg różnorodnych funkcji, jednak we współczesnej literaturze naukowej dysfunkcja śródbłonka jest rozumiana jako brak równowagi pomiędzy środkami rozszerzającymi i zwężającymi naczynia wydzielanymi przez komórki śródbłonka, z przewagą tych ostatnich. Wiodącą rolę w rozwoju dysfunkcji śródbłonka odgrywa zmniejszenie syntezy i biodostępności tlenku azotu NO, który nie tylko działa rozszerzająco, ale także rozsadzająco, hamuje proliferację komórek mięśni gładkich naczyń i zapobiega uwalnianiu czynników tkankowych zwiększających prawdopodobieństwo powstania skrzepliny, co pozwala uznać ją za głównego mediatora przeciwmiażdżycowego. Tlenek azotu jest także głównym mediatorem erekcji, podczas jej rozwoju jego działanie prowadzi do rozkurczu komórek mięśni gładkich ciał jamistych, co zapewnia gwałtowny wzrost dopływu do nich krwi tętniczej. Przyjmuje się, że we wczesnych stadiach rozwoju erekcji tlenek azotu jest uwalniany z zakończeń nerwowych, a później z ich komórek śródbłonka pod wpływem zwiększonego ciśnienia przepływu krwi (ryc. 2). Rozwój dysfunkcji śródbłonka zakłóca ten proces, uniemożliwiając osiągnięcie odpowiedniego poziomu przepływu krwi tętniczej w ciałach jamistych, co prowadzi do rozwoju arteriogennego ED.
Dysfunkcja śródbłonka jest obecnie uważana za wczesny, potencjalnie odwracalny etap procesu miażdżycowego. Zatem na poziomie prącia dysfunkcja śródbłonka prowadzi do rozwoju zaburzeń erekcji, a np. w naczyniach wieńcowych – do rozwoju choroby niedokrwiennej serca. Naszym zdaniem bardzo ważne jest, aby objawy kliniczne dysfunkcji śródbłonka ograniczały się zasadniczo do zaburzeń erekcji, podczas gdy w innych łożyskach naczyniowych takie wczesne zmiany patologiczne z reguły przebiegają bezobjawowo. To określa znaczenie zaburzeń erekcji jako wczesnego objawu ogólnoustrojowego uszkodzenia naczyń.
W ostatnich latach bardzo szczegółowo badano wpływ inhibitorów PDE5 na funkcję śródbłonka. Powody zainteresowania tym problemem są oczywiste: w przypadku dysfunkcji śródbłonka dochodzi do zakłócenia działania wydzielanego przez śródbłonek NO, a inhibitory PDE-5 zwiększają aktywność kaskady biochemicznej, którą właśnie wyzwala tlenek azotu.
Najlepiej zbadany jest wpływ leku sildenafil na funkcję śródbłonka tętnic wieńcowych i ramiennych, co wiąże się z jego dłuższą dostępnością do stosowania klinicznego. Stosowaniu syldenafilu w dawkach od 25 do 100 mg towarzyszyła poprawa ogólnoustrojowej funkcji śródbłonka u pacjentów z niewydolnością serca, cukrzycą, chorobą niedokrwienną serca i palaczy. Wykazano także, że syldenafil odwraca krótkotrwałe pogorszenie funkcji śródbłonka spowodowane paleniem. W badaniach u pacjentów z niewydolnością serca, syldenafil, oprócz korygowania dysfunkcji śródbłonka tętnic ramiennych i wieńcowych, powodował także poprawę hemodynamiki płuc i miał umiarkowane działanie przeciwpłytkowe. Podobne wyniki uzyskano w warunkach doświadczalnych.
Obecnie jest jasne, że wszystkie trzy dostępne inhibitory PDE5 poprawiają zarówno ogólnoustrojową, jak i lokalną funkcję śródbłonka po pojedynczej dawce. Należy zauważyć, że poprawa ta jest znacznie bardziej wyraźna u pacjentów z arteriogennym zaburzeniem erekcji. Wydaje się, że można to wytłumaczyć faktem, że przy braku dysfunkcji śródbłonka działanie wydzielanego przez śródbłonek NO prowadzi do niemal maksymalnego możliwego rozkurczu naczyń, a tym samym wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny w odpowiedzi na do hamowania PDE -5 towarzyszy jedynie nieznaczny jego wzrost. W przypadku początkowego spadku aktywności śródbłonka NO, wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu cyklicznego monofosforanu guanozyny zapewnia znacznie większy wzrost rozkurczu naczyń w wyniku aktywacji niezaangażowanych wcześniej mechanizmów wewnątrzkomórkowych. Jednocześnie należy zaznaczyć, że wpływ przewlekłego stosowania inhibitorów PDE5 na funkcję śródbłonka został zbadany w mniejszym stopniu.
Wpływ długotrwałego podawania inhibitora PDE5, tadalafilu, na ogólnoustrojową funkcję śródbłonka badali Rosano i wsp. w badaniu, w którym wzięło udział 32 pacjentów z zaburzeniami erekcji, u których występowały naczyniowe czynniki ryzyka. Pacjentów podzielono na dwie grupy otrzymujące tadalafil w dawce 20 mg lub placebo co drugi dzień przez 4 tygodnie. Ogólnoustrojową funkcję śródbłonka oceniano za pomocą badania ultrasonograficznego zmian po ucisku w średnicy tętnicy ramiennej, a także stężenia endoteliny-1 i azotynów w osoczu. Przyjmowanie tadalafilu spowodowało statystycznie istotną poprawę funkcji śródbłonka ogólnoustrojowego, która utrzymywała się przez dwa tygodnie po odstawieniu leku.
W innym badaniu Aversa i wsp. badali wpływ długotrwałego stosowania tadalafilu na funkcję śródbłonka tętnic jamistych. W tym otwartym badaniu krzyżowym 20 pacjentów z zaburzeniami erekcji otrzymywało tadalafil w dawce 20 mg co drugi dzień lub na żądanie przez 4 tygodnie. Wyniki pracy wykazały, że po 4 tygodniach ciągłego stosowania tadalafilu nastąpiła znacząca poprawa funkcji śródbłonka tętnic jamistych, a także znaczny wzrost liczby porannych erekcji. Obie wartości były istotnie wyższe od tych po zażyciu leku „na żądanie”. Co ciekawe, poprawa funkcji śródbłonka po ciągłym przyjmowaniu tadalafilu utrzymywała się przez 2 tygodnie po zaprzestaniu leczenia.
Wyniki tych badań pozwoliły wielu autorom zasugerować, że inhibitory PDE-5 nie tylko nie są lekami niebezpiecznymi dla układu sercowo-naczyniowego, ale można je uznać za środki potencjalnie korzystne dla niego. Kliniczna możliwość ciągłego stosowania inhibitorów PDE-5 została już udowodniona w przypadku nadciśnienia płucnego i układowego. Jeżeli zostanie potwierdzone, że przywróceniu prawidłowej funkcji śródbłonka towarzyszy poprawa stanu układu sercowo-naczyniowego i zmniejszenie częstości powikłań, otworzą się nowe perspektywy dla długotrwałego, ciągłego stosowania inhibitorów PDE-5.
Tym samym uzyskano obecnie wystarczającą ilość danych wskazujących, że długotrwałe, ciągłe stosowanie inhibitorów PDE-5 ma szereg zalet w porównaniu z ich stosowaniem „na żądanie”. Korzyści te dotyczą zarówno zwiększonej efektywności samego leczenia zaburzeń erekcji, jak i potencjalnie korzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Choć korzyści kliniczne przewlekłego stosowania inhibitorów PDE5 w odniesieniu do chorób układu krążenia nadal nie są w pełni potwierdzone, dane z badań sugerują, że obserwowanej przy takim leczeniu poprawie funkcji śródbłonka może towarzyszyć zmniejszenie częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych. Parametry farmakokinetyczne decydują o znacznie większej wygodzie stosowania w ramach trwałej terapii inhibitorem PDE-5 tadalafilem (Cialis). Ciągłe stosowanie tego leku przez kilka miesięcy pozwala niektórym pacjentom uzyskać przywrócenie erekcji, a także poprawia stan funkcji śródbłonka, zarówno miejscowego, jak i ogólnoustrojowego, a poprawa ta utrzymuje się po zakończeniu leczenia.

Recenzja przygotowana
Doktorat V.V. Iremaszwili (RGMU)

Literatura
1. Hellstrom WJ. Aktualne problemy dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji u mężczyzn z zaburzeniami erekcji otrzymujących inhibitory PDE5. Int J Clin Pract. 2007; 61(9): 1547-1554.
2. Montorsi F, Salonia A, Deho F i in. Farmakologiczne leczenie zaburzeń erekcji. BJU Międzynarodowe 2003; 91: 446-454.
3. Bella AJ, Deyoung LX, Al-Numi M, Brock GB. Codzienne podawanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 ze wskazań urologicznych i nieurologicznych. EUR Urol. 2007; 52:990-1005.
4. Montorsi F, Briganti A, Salonia A i in. Czy inhibitory fosfodiesterazy typu 5 mogą leczyć zaburzenia erekcji? EUR Urol. 2006; 49: 979-986.
5. McMahon CG. Leczenie zaburzeń erekcji przy długotrwałym dawkowaniu tadalafilu. Euro Urol 2006; 50: 215-217.
6. McMahon CG. Porównanie, skuteczność i tolerancja tadalafilu na żądanie i tadalafilu podawanego codziennie w leczeniu zaburzeń erekcji. J Sex Med 2005; 2: 415-425.
7. Porst H, Giuliano F, Glina S i in. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania raz dziennie tadalafilu w dawce 5 mg i 10 mg w leczeniu zaburzeń erekcji: wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego badania kontrolowanego placebo. Euro Urol 2006; 50: 351-359.
8. Mirone V, Costa P, Damber JE i in. Ocena alternatywnego schematu dawkowania tadalafilu 3 razy w tygodniu dla mężczyzn z zaburzeniami erekcji: badanie SURE w 14 krajach europejskich. Euro Urol 2005; 47: 846-854.
9. Buvat J., Faria G., Wetterauer U. i in. Tadalafil w dawkach 5 mg i 10 mg przyjmowany raz dziennie w leczeniu zaburzeń erekcji poprawia satysfakcję seksualną pacjentów. J Sex Med 2007;4(Suppl 1): 91 (streszczenie nr 84).
10. Mazo EB, Gamidov SI, Iremashvili VV. Czy skuteczność kliniczna wardenafilu koreluje z jego wpływem na funkcję śródbłonka tętnic jamistych? Badanie pilotażowe. BJU Międzynarodowe 2006; 98: 1054-1058.
11. McMahon CG. Skuteczność i bezpieczeństwo codziennego stosowania tadalafilu u mężczyzn z zaburzeniami erekcji, którzy wcześniej nie reagowali na tadalafil na żądanie. J Sex Med 2004; 1: 292-300.
12. Hatzimouratidis K, Moysidis K, Bekos A i in. Strategia leczenia osób niereagujących na tadalafil i wardenafil: badanie z życia wzięte. Euro Urol 2006; 50: 126-133.
13. Padma-Nathan E, McCullough AR, Giuliano F i in. Pooperacyjne, nocne podawanie cytrynianu sildenafilu znacząco poprawia powrót normalnej, spontanicznej funkcji erekcji po obustronnej radykalnej prostatektomii oszczędzającej nerwy. J Urol 2003; 4 (uzupełnienie): 375
14. Schwartz EJ, Wong P., Graydon RJ. Sildenafil konserwuje wewnątrzustrojowe mięśnie gładkie po radykalnej prostatektomii. J Urol 2004; 171: 771-774.
15. Casperson JM, Steidle CP, Pollifrone DL. Rehabilitacja prącia w środowisku społecznym. J Sex Med 2007; 4 (Suplement 1): 85-86.
16. Sommer F, Schulze W. Leczenie zaburzeń erekcji poprzez rehabilitację śródbłonka za pomocą inhibitorów fosfodiesterazy 5. Świat J Urol 2005; 23: 385-392.
17. Caretta N, Palego P, Ferlin A i in. Wznowienie samoistnych erekcji u wybranych pacjentów dotkniętych zaburzeniami erekcji i różnym stopniem zmian w ścianie tętnicy szyjnej: rola tadalafilu. Euro Urol 2005; 48: 326-332.
18. Iremashvili V.V. Znaczenie badania funkcji śródbłonka u pacjentów z zaburzeniami erekcji. dis. ...cad. Miód. Nauka. - M., 2006. - 188 s.
19. Desouza C, Parulkar A, Lumpkin D i in. Ostre i długotrwałe działanie syldenafilu na rozszerzenie tętnicy ramiennej za pośrednictwem przepływu w cukrzycy typu 2. Opieka Diabetologiczna 2002; 25: 1336-1339.
20. Katz SD, Balidemaj K, Homma S i in. Ostre hamowanie fosfodiesterazy typu 5 przez syldenafil wzmaga rozszerzenie naczyń za pośrednictwem przepływu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 845-851.
21. Kimura M, Higashi Y, Hara K i in. Inhibitor PDE5 cytrynian sildenafilu zwiększa zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń u palaczy. Nadciśnienie 2003; 41: 1106-1110.
22. Park JW, Mrowietz C, Chung N, Jung F. Sildenafil poprawia mikrokrążenie skórne u pacjentów z chorobą wieńcową: monocentryczne, prospektywne, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie krzyżowe. Clin Hemorheol Microcirc 2004; 31: 173-183.
23. Vlachopoulos C, Rokkas K, Ioakeimidis N i in. Częstość występowania bezobjawowej choroby wieńcowej u mężczyzn z naczyniopochodnymi zaburzeniami erekcji: prospektywne badanie angiograficzne. Euro Urol 2005; 48:996-1002.
24. Halcox JP, Nour KR, Zalos G i in. Wpływ syldenafilu na czynność naczyń człowieka, aktywację płytek krwi i niedokrwienie mięśnia sercowego. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1232-1240.
25. Ahn GJ, Yu JY, Choi SM i in. Przewlekłe podawanie inhibitora fosfodiesterazy 5 poprawia erekcję i funkcję śródbłonka w szczurzym modelu cukrzycy. Int J Androl 2005; 28: 260-266.
26. Rosano GM, Aversa A, Vitale C i in. Przewlekłe leczenie tadalafilem poprawia czynność śródbłonka u mężczyzn ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Euro Urol 2005; 47: 214-220.
27. Aversa A, Greco E, Bruzziches R i in. Związek między przewlekłym podawaniem tadalafilu a poprawą funkcji śródbłonka u mężczyzn z zaburzeniami erekcji: badanie pilotażowe. Int J Impot Res 2007; 19: 200-207.
28. Gamidov S.I., Iremashvili V.V. Wpływ inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 na układ sercowo-naczyniowy. Choroby serca i naczyń krwionośnych. 2006; Nr 2: 55-58.

Cykliczny. Monofosforany 3”, 5”-adenozyny i 3”, 5”-guanozyny, a także niektóre inne cykliczne. obecne nukleotydy. Mg2+:

F. są obecne niemal we wszystkich badanych tkankach, a także w komórkach bakteryjnych. Funkcjonowanie F. powoduje zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia związków cyklicznych. nukleotydów, szczególnie po stymulacji hormonalnej cyklaza adenylanowa. F. może także uczestniczyć w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału.

Znanych jest wiele izoenzymów F. różniących się budową, aktywnością enzymatyczną, specyficznością substratową i zależnością od koenzymów. Według dwóch ostatnich świętych dzielą się one na 4 główne. grupy: Ca 2+ -zależne od kalmoduliny, modulowane cGMP, specyficzne dla cAMP i cGMP (odpowiednio cAMP i cGMP - cykliczny monofosforan adenozyny i cykliczny monofosforan guanozyny).

F. z pierwszej grupy występują w mięśniu sercowym i tkance mózgowej. Ich obecność znacznie wzrasta. Ca2+.

F. drugiej grupy są szeroko rozpowszechnione w tkankach układu nerwowego, w części korowej nadnerczy, gdzie mogą brać udział w regulacji biosyntezy hormonów steroidowych. cGMP zwykle zwiększa szybkość hydrolizy przez enzym cAMP. W mięśniu sercowym, w niektórych typach mięśni gładkich, w płytkach krwi, komórkach tłuszczowych i hepatocytach znajdują się enzymy z tej grupy, które są hamowane przez cGMP.

F. z trzeciej grupy występują w układzie rozrodczym, gdzie cAMP może indukować ich ekspresję w tkance nerwowej, nerkach i limfocytach. U Drosophila wykazano centralną rolę F. tej grupy w biochemii. mechanizmy determinujące wzorce zachowań.

F. czwartej grupy występują w płucach i płytkach krwi, a także w pręcikach i czopkach siatkówki. Naib, F. badano na pręcikach siatkówki. Bierze udział w transmisji sygnału wizualnego. Enzym ten składa się z trzech podjednostek – dwóch homologicznych katalitycznych. -podjednostki (masa mol. 90 tys., pI 5,3) i podjednostki (masa mol. 10 tys., pI 10,5). Znana jest podstawowa struktura wszystkich trzech podjednostek. W wyniku aktywacji F. światłem następuje uwolnienie podjednostki z kompleksu holoenzymu, w tym przypadku szybkość hydrolizy cGMP wzrasta około 100-krotnie, co prowadzi do spadku lokalnego wewnątrzkomórkowego stężenia cGMP, zamknięcia kanałów kationowych na błonie i hiperpolaryzacja komórek (patrz. rodopsyna).

Konkurencyjne F. wszystkich typów - papaweryna i 3-izobutylo-1-metyloksantyna.

Oświetlony.: Beavo J. A., Reifsnyder D. H., „Trends in Pharm. Sci.”, 1990, t. 11, s. 11 150-55. B. M. Lipkin, M. Yu Natonin.

Encyklopedia chemiczna. - M .: Encyklopedia radziecka. wyd. I. L. Knunyants. 1988 .

Zobacz, jakie wyrazy „FOSFODIESTERAZY” znajdują się w innych słownikach:

CAMP Fosfodiesteraza (PDE) to grupa enzymów hydrolizujących wiązanie fosfodiestrowe (podklasa EC 3.1.4). W szerokim znaczeniu obejmują one DNazy, RNazy, fosfodiesterazy cAMP, fosfodiesterazy cGMP, fosfolipazę C... ... Wikipedia

Leki mogą mieć negatywny wpływ na układ rozrodczy lub go stymulować. W badaniu medycyny sądowej stosunek seksualny jest traktowany jako jednostka aktywności seksualnej. Negatywne działanie takich substancji może powodować... ... Wikipedia

CAMP Fosfodiesteraza (PDE) to grupa enzymów hydrolizujących wiązanie fosfodiestrowe (podklasa EC 3.1.4). Najogólniej mówiąc... Wikipedia

Stłumić kliniczne objawy alergii. W oparciu o mechanizm działania istnieją cztery główne typy. grupa A. s.: 1) hamowanie wytwarzania czynników alergicznych. przeciwciała; 2) hamowanie uwalniania mediatorów z komórek docelowych alergii (komórek tucznych i bazofilów); 3)… … Encyklopedia chemiczna

Substancja czynna ›› Drotaweryna* + Kodeina* + Paracetamol* (Drotaweryna* + Kodeina* + Paracetamol*) Nazwa łacińska No Spalgin ATX: ›› N02BE71 Paracetamol w połączeniu z psycholeptykami Grupy farmakologiczne: Miotropowe leki przeciwskurczowe w... ...

Substancja czynna ›› Atazanawir* (Atazanawir*) Nazwa łacińska Reyataz ATX: ›› J05AE Inhibitory proteinazy HIV Grupa farmakologiczna: Leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV Klasyfikacja nosologiczna (ICD 10) ›› B20 B24 Choroba wywołana... ... Słownik leków- (Teofilina). 1,3 Dimetyloksantyna. Synonimy: Aqualin, Asmafil, Lanophyllin, Optiphyllin, Oralphyllin, Teolix, Theocin, Theofin itp. Alkaloid występujący w liściach herbaty i kawie. Otrzymywany również syntetycznie. Biały krystaliczny... ... Słownik leków

TEOFILINA (Teofilina). 1,3 Dimetyloksantyna. Synonimy: Aqualin, Asmafil, Lanophyllin, Optiphyllin, Oralphyllin, Teolix, Theocin, Theofin itp. Alkaloid występujący w liściach herbaty i kawie. Otrzymywany również syntetycznie. Biały… … Słownik leków

ROZDZIAŁ 16. LEKI WPŁYWAJĄCE NA drożność oskrzeli

ROZDZIAŁ 16. LEKI WPŁYWAJĄCE NA drożność oskrzeli

Leki rozszerzające oskrzela dzieli się na następujące grupy w zależności od mechanizmu działania.

Stymulatory adrenoreceptorów:

- stymulanty α i β-adrenergiczne - epinefryna (patrz rozdział 11);

- stymulanty β 1 - i β 2 -adrenergiczne (nieselektywne) - izoprenalina, orcyprenalina;

- β2 -selektywni, krótko działający (salbutamol, terbutalina, fenoterol) i długo działający (formoterol, salmeterol, indakaterol) agoniści receptorów adrenergicznych;

Sympatykomimetyki (efedryna).

M-antycholinergiki:

Krótko działający (bromek ipratropium, Troventol);

Długo działający (bromek tiotropium).

Blokery fosfodiesterazy (PDE) – niespecyficzne blokery PDE typu III-IV (teofilina) oraz specyficzne blokery PDE typu IV (roflumilast i cilomilast).

Połączone leki krótko działające - berodual (bromek ipratropium + fenoterol) i kombivent (bromek ipratropium + salbutamol).

16.1. β - ADDRENOSTYMULATORY

Działanie rozszerzające oskrzela leków z tej grupy realizowane jest poprzez stymulację receptorów β 2 -adrenergicznych, co prowadzi do aktywacji cyklazy adenylanowej, wzrostu tworzenia cAMP, który stymuluje działanie pompy wapniowej. W efekcie zmniejsza się stężenie Ca 2 + w SMC i rozluźniają się mięśnie oskrzeli.

Klasyfikacja

Zwyczajowo dzieli się:

Nieselektywne stymulanty β 1 - i β 2 -adrenergiczne - izoproterenol (lek nie jest obecnie stosowany jako lek rozszerzający oskrzela) i orcyprenalina;

Selektywni β2-agoniści:

Krótko działające (salbutamol, terbutalina, fenoterol);

Długo działające (salmeterol, formoterol, indakaterol). Receptory β2-adrenergiczne są receptorami transbłonowymi związanymi z regulatorowymi białkami G. Struktura receptorów β 1 - i β 2 -adrenergicznych jest w 48,9% homologiczna. Leki stymulujące receptory β2-adrenergiczne są w różnym stopniu zdolne do stymulacji receptorów β2- i β3-adrenergicznych. Nowoczesne leki z tej grupy są wysoce selektywne wobec podtypu β 2 receptorów adrenergicznych. Przy przepisywaniu wziewnym stężenia stymulantów β 2 -adrenergicznych we krwi są niewielkie, niepożądane interakcje tych leków z receptorami β 1 -adrenergicznym mięśnia sercowego są istotne tylko przy stosowaniu dużych dawek tych leków. Intensywna stymulacja receptorów β-adrenergicznych (częste przyjmowanie stymulantów β2-adrenergicznych) prowadzi do zahamowania przekazywania sygnału (desensytyzacja receptorów), internalizacji receptorów (zmniejszenie liczby receptorów na powierzchni błony komórkowej), a w konsekwencji do zaprzestanie syntezy nowych receptorów („down” – regulacja). Odczulanie powoduje zmniejszenie reakcji na stosowanie stymulantów adrenergicznych (o 38-40% po 2 tygodniach przyjmowania formoterolu i o 54% po podobnej kuracji salmeterolem). Jednak wkrótce po ustaniu pobudzenia receptorów β2-adrenergicznych następuje stosunkowo szybki (kilkugodzinny) powrót ich aktywności. Jednak w przypadku regulacji w dół przywrócenie normalnej gęstości receptorów na powierzchni komórki może wymagać kilku dni na syntezę nowych receptorów β-adrenergicznych. Podanie GCS pozwala na szybsze (w ciągu godziny) przywrócenie aktywności receptora β-adrenergicznego.

Aktywacja receptorów β2-adrenergicznych dróg oddechowych powoduje rozluźnienie mięśni oskrzeli; blokuje uwalnianie leukotrienów, interleukin i TNF-a przez komórki tuczne i eozynofile; zapobiega degranulacji komórek tucznych i eozynofilów, zatrzymując uwalnianie histaminy; zmniejsza przepuszczalność naczyń krwionośnych; hamuje wydzielanie śluzu i poprawia oczyszczanie śluzowo-rzęskowe; tłumi odruch kaszlowy; stymuluje pracę mięśni oddechowych.

Zatem agoniści β2, oprócz działania rozszerzającego oskrzela, mają także działanie przeciwzapalne. W przypadku stosowania leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne razem z wziewnymi kortykosteroidami i lekami przeciwleukotrienowymi uzupełniają i wzmacniają działanie przeciwzapalne tych ostatnich, stosowanych jako podstawowe leki w leczeniu chorych na astmę oskrzelową.

Selektywność działania stymulującego β 2-adrenergicznie leków zależy od stosunku dawek, w których działają one rozszerzająco na oskrzela i stymulujące serce (Tabela 16-1).

Tabela 16-1. Selektywność działania β-agonistów

* Występujące w tkance tłuszczowej, ich pobudzeniu towarzyszy działanie lipolityczne.

**Działalność jest traktowana jako 1.

Podczas wdychania odmierzonych aerozoli i suchych proszków stymulantów β 2 -adrenergicznych za pomocą różnych urządzeń (na przykład turbuhalera, dishalera) szybko rozwija się działanie rozszerzające oskrzela leków (zwłaszcza krótko działających) (Tabela 16-2).

Tabela 16-2. Czas rozwoju działania rozszerzającego oskrzela wziewnych stymulantów β2-adrenergicznych

* Proszek do inhalacji 0,2 i 0,4 mg/dawkę (inhalator z odmierzoną dawką). **Terbutalina jest dostępna w postaci tabletek.

Farmakodynamikaβ 2 - stymulanty adrenergiczne

Ogólną charakterystykę głównych agonistów β2-adrenergicznych podano w tabeli. 16-3. Formoterol jest pełnym agonistą receptorów β2-adrenergicznych: po jego podaniu stężenie cAMP w komórkach wzrasta ponad 4-krotnie. Częściowi agoniści (salbutamol, salmeterol) zwiększają stężenie cAMP tylko 2-2,5 razy i są gorsi od pełnych agonistów pod względem nasilenia działania leku rozszerzającego oskrzela

efekt. Ta ostatnia okoliczność nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego. Jednakże badania kliniczne wykazały, że pełny agonista receptorów β2-adrenergicznych (formoterol) może być skuteczny u pacjentów, którzy nie odpowiadają na leczenie salbutamolem.

Stymulatory β 2 -adrenergiczne o szybkim początku działania (salbutamol, fenoterol) są lekami hydrofilowymi, dzięki czemu są aktywnie dystrybuowane w płynie śródmiąższowym i bardzo szybko stymulują receptory. Formoterol, lek o średniej lipofilowości, jest również dobrze dystrybuowany w płynie śródmiąższowym, jednak znaczna jego część gromadzi się pomiędzy warstwami błon komórkowych, tworząc depozyt, który jest zużywany w miarę zmniejszania się stężenia zewnątrzkomórkowego formoterolu. Zapewnia to dłuższe (12 godzin) działanie leku, w przeciwieństwie do salbutamolu i fenoterolu, których działanie utrzymuje się przez 3-5 godzin.

Najbardziej lipofilowy stymulant β2-adrenergiczny, salmeterol, szybko wchłania się z powierzchni komórki i praktycznie nie występuje w płynie śródmiąższowym. Wnikając do błon komórkowych i rozprowadzając wzdłuż nich, salmeterol powoli dociera do strony aktywnej i aktywuje receptory β2-adrenergiczne, nie opuszczając komórek. W tym przypadku początek działania leku spowalnia o około 30 minut.

Tabela 16-3. Charakterystyka porównawcza głównych β-agonistów

Salmeterol wiąże się z receptorem β2-adrenergicznym przez około 12 godzin, co tłumaczy się faktem, że cząsteczka leku jest dość długa

przyłącza się do nieaktywnego obszaru receptora. Będąc ściśle związana z receptorem, cząsteczka salmeterolu jest mobilna, dzięki czemu wielokrotnie aktywuje receptor w tych momentach, gdy aktywna część cząsteczki saligeniny znajduje się w obszarze aktywnym receptora. In vitro w doświadczeniach na izolowanych oskrzelach salmeterol (w odróżnieniu od formoterolu) może działać jako antagonista innych stymulantów β2-adrenergicznych, jednak nadal nie jest jasne, czy fakt ten ma znaczenie kliniczne.

Maleinian indakaterolu (enancjomer R) to nowy, długo działający wziewny agonista receptorów β2-adrenergicznych, stosowany raz dziennie w leczeniu pacjentów z astmą i POChP. Indakaterol, podobnie jak formoterol, wykazuje umiarkowaną selektywność wobec receptorów β2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami β1-adrenergicznymi. Wykazuje bardzo niską aktywność wewnętrzną wobec receptorów β2-adrenergicznych i znacznie większą selektywność funkcjonalną, jak wykazano in vitro porównując wpływ na tchawicę (β 2) i przedsionek (β 1) świnek morskich. Indakaterol ma ograniczoną selektywność wobec receptora β3 u ludzi i działa jako pełny agonista. Podobnie jak w przypadku formoterolu i salbutamolu, funkcjonalne znaczenie kompletności agonisty pozostaje niejasne. Badania na izolowanej tchawicy świnki morskiej wykazały szybki początek działania indakaterolu (pod tym względem jest podobny do salbutamolu i formoterolu) oraz długotrwałe działanie rozszerzające oskrzela (ponad 8 godzin). U nie znieczulonych świnek morskich czas działania indakaterolu był znacząco dłuższy niż salmeterolu i formoterolu, gdy stosowano ekwipotencjalne dawki leków rozszerzających oskrzela. Zapobieganie zwężeniu oskrzeli obserwowano do 24, 12 i 4 godzin odpowiednio w przypadku indakaterolu, salmeterolu i formoterolu. U małp rezus stosowanie indakaterolu wiązało się ze znacznym zmniejszeniem częstości występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych w porównaniu ze stosowaniem formoterolu i salmeterolu w równych dawkach leków rozszerzających oskrzela.

Farmakokinetyka

Podczas wdychania za pomocą odmierzonego aerozolu około 7% dawki stymulatora β2-adrenergicznego dostaje się bezpośrednio do płuc. Kolejne 3-6% trafia do pęcherzyków płucnych, a 77% dawki trafia do jamy ustno-gardłowej. Wdychany lek z krtani i górnej jednej trzeciej tchawicy przenika do krwioobiegu żyły szyjnej, a następnie do prawej komory, skąd przedostaje się do płuc. Należy zatem wziąć pod uwagę wysoką biodostępność β 2 -mimetyków, gdyż znaczna część dawki, np. do 28% przy inhalacji salbuta-

rzekomo dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego. Maksymalne stężenie salbutamolu w osoczu po inhalacji, w zależności od rodzaju inhalatora, wynosi od 2,5 do 8,5 ng/l, co jest porównywalne ze stężeniem leku po podaniu dożylnym. Przy podawaniu pozajelitowym β2-agoniści mogą dotrzeć do wszystkich poziomów dróg oddechowych i działać rozszerzająco na oskrzela. Czynnik ten nabiera większego znaczenia w przypadku ciężkiej niedrożności oskrzeli. Przy wziewnym podawaniu β2-agonistów szybko osiągane są maksymalne stężenia, które są rejestrowane w bardzo niskich wartościach. Z reguły nie ma związku pomiędzy poziomem stężenia leku a czasem trwania działania rozszerzającego oskrzela. Na przykład biologiczny okres półtrwania, oceniany na podstawie zaniku zwiększonej częstości akcji serca po dożylnym podaniu salbutamolu w bolusie, wynosi 15 minut, a działanie rozszerzające oskrzela trwa dłużej niż 3 godziny i przy braku leku w osoczu. Maksymalne stężenie w surowicy krwi po inhalacji indakaterolu osiąga się w poszczególnych profilach od 15 do 30 minut, a działanie rozszerzające oskrzela utrzymuje się przez 24 h. Przy wielokrotnym podawaniu indakaterolu objawia się zdolność kumulacji leku. Zatem do 7 dnia jego maksymalne stężenie wzrosło 1,5 razy. Stymulatory β2-adrenergiczne wiążą się z białkami osocza w różny sposób: terbutalina w 14-25%, salbutamol w 30%, formoterol w 61-64% w niskich stężeniach (od 0,1 do 100 ng/ml) i w 31-38% w przypadku zwiększenie stężenia od 5 do 500 ng/ml. Salmeterol w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza – średnio w 96%, w tym wiąże się z albuminami i α1-glikoproteinami. Indakaterol wiązał się z białkami osocza w 90,6–96,2%, niezależnie od poziomu stężenia leku.

Metabolizm

β 2 -Adrenostymulanty ulegają przedukładowej biotransformacji w wątrobie, tkankach i osoczu krwi pod wpływem enzymów oksydazy monoaminowej (MAO) i O-metylotransferazy katecholaminowej (COMT). Metabolity są wydalane z moczem. Niektóre z nich mają działanie farmakologiczne, np. eterosiarczan salbutamolu. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie salmeterolu, ulega głównie utlenianiu alifatycznemu z utworzeniem metabolitów alfa-hydroksylowych o działaniu farmakologicznym, a tylko w niewielkiej części z utworzeniem pochodnych O-dealkilowanych. Główny metabolit salmeterolu jest 3-4 razy bardziej aktywny niż salmeterol, ale czas jego działania wynosi mniej niż 20 minut. Formoterol jest metabolizowany

głównie przez bezpośrednie glukurowanie fenolowej lub alifatycznej grupy hydroksylowej lub oksydacyjną O-demetylację po bezpośrednim sprzężeniu grupy fenoksyhydroksylowej, przy czym najbardziej spójną drogą jest O-demetylacja, w której występują 4 izoenzymy P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP2A6) są zamieszani. W stężeniach terapeutycznych formoterol nie hamuje metabolizmu leków metabolizowanych przy udziale tych izoenzymów. Indakaterol jest metabolizowany w procesie bezpośredniej O-glukuracji fenolowej z wytworzeniem nieaktywnych metabolitów glukuronidowych. Dodatkowe metabolity szlaku utleniania ulegające hydroksylacji benzenu mogą wykazywać działanie farmakologiczne. CYP3A4 jest głównym izoenzymem P-450; odpowiedzialny za metabolizm oksydacyjny indakaterolu. Na podstawie wyników badań kinetyki enzymów i hamowania cytochromu P-450 sugeruje się, że indakaterol nie będzie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę leków podawanych jednocześnie, a jednoczesne podawanie nie wpłynie na bezpieczeństwo jego stosowania. -podawane ze związkami indukującymi lub hamującymi enzym metaboliczny indakaterolu. Okres półtrwania leków jest znacznie zróżnicowany: dla salbutamolu i jego metabolitów wynosi 5 godzin, dla terbutaliny średnio 3 godziny, dla salmeterolu - 5,5 godziny, dla formoterolu - 10 godzin, dla indakaterolu - 85-117 godzin.Produkty metaboliczne β 2 - agoniści są wydalani głównie przez nerki, z wyjątkiem salmeterolu, którego metabolity są wydalane z żółcią.

Beta-adrenostymulanty stosuje się w leczeniu astmy oskrzelowej (leki krótko działające – w celu łagodzenia zaostrzeń i leki długo działające – w celu zapobiegania napadom astmy, zwłaszcza w nocy), w przewlekłym obturacyjnym zapaleniu oskrzeli, w leczeniu pacjentów z zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego (izoprenalina i orcyprenalina), jako leki kardiotoniczne z przeciwwskazaniami do przyjmowania glikozydów nasercowych (np. przy wstrząsie kardiogennym, normowolemicznej postaci wstrząsu septycznego ze zmniejszonym rzutem serca i wysokim obwodowym oporem naczyniowym), przy przedłużonym skurczu naczyń mózgowych, zagrożeniu przedwczesnym porodem lub samoistnym poronieniem.

Dawki i schematy dawkowania leków przedstawiono w tabeli. 16-2.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi leków z tej grupy są tachykardia, drżenie i bóle głowy. Częstotliwość występowania

a intensywność działań niepożądanych zależy od selektywności leków na receptory, dawki i drogi podania. Po inhalacji terapeutycznych dawek stymulantów β 2 -adrenergicznych skutki uboczne są minimalne, przy stosowaniu nieselektywnych stymulantów β 1 - i β 2 - agonistów najczęściej rozwija się tachykardia i drżenie (u 30%), rzadziej - zaburzenia rytmu, hipokaliemia i zwiększoną częstość ataków dusznicy bolesnej. Przyjmując β 2 -mimetyki, możliwe jest zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. β 2 -Adrenostymulanty mogą powodować hiperglikemię (w przypadku zatrucia hipoglikemia rozwija się po hiperglikemii). W ciężkich przypadkach astmy oskrzelowej agoniści receptora β2-adrenergicznego mogą powodować gwałtowny spadek ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi (w wyniku zaburzonego stosunku wentylacji do perfuzji). Podczas stosowania stymulantów β2-adrenergicznych czasami mogą wystąpić nudności, wymioty, zaparcia i zniszczenie nabłonka rzęskowego błony śluzowej oskrzeli.

Przy długotrwałym stosowaniu stymulantów β-adrenergicznych rozwija się oporność na nie, a po przerwie w przyjmowaniu leków przywracane jest ich działanie rozszerzające oskrzela.

Zmniejszenie skuteczności stymulantów adrenergicznych, a w konsekwencji pogorszenie niedrożności oskrzeli, wiąże się z odczulaniem receptorów β 2 -adrenergicznych i zmniejszeniem ich gęstości w wyniku długotrwałej ekspozycji na agonistów, a także z rozwojem „ „zespół odbicia”, charakteryzujący się silnym skurczem oskrzeli. Tolerancja na leki często rozwija się po podaniu wziewnym.

Zespół „odbicia” jest spowodowany blokadą receptorów β2-adrenergicznych oskrzeli przez produkty przemiany materii i zaburzeniem funkcji drenażowej drzewa oskrzelowego w wyniku rozwoju zespołu „zamknięcia płuc”. Gwałtowne pogorszenie niedrożności oskrzeli może prowadzić do rozwoju „cichego płuca” z powodu zablokowania drzewa oskrzelowego lepką wydzieliną.

Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania β-agonistów jest nadwrażliwość na lek; względne przeciwwskazania - nadciśnienie tętnicze, dławica piersiowa, nadczynność tarczycy, tachyarytmie.

Interakcje leków

Połączenie stymulantów β-adrenergicznych z m-blokerami lub teofiliną nasila i przedłuża ich działanie rozszerzające oskrzela. W tym ostatnim przypadku wraz ze wzrostem działania rozszerzającego oskrzela może nastąpić nasilenie działań niepożądanych agonistów receptorów β2-adrenergicznych i leków zawierających teofilinę (np. działanie proarytmogenne). Jednoczesne podawanie blokerów

Receptory β-adrenergiczne nie zmniejszają znacząco skuteczności agonistów receptorów β2-adrenergicznych, ale mogą stanowić istotne ryzyko dla pacjentów z zespołem obturacyjnym oskrzeli. Obecnie nie istnieją przekonujące dowody na niekorzystne interakcje między długo działającymi agonistami β2-adrenergicznymi a innymi lekami, ale niektóre badania wskazują, że takie interakcje mogą odgrywać ważną rolę kliniczną. W szczególności w ostatnim czasie, ze względu na dużą częstość zgonów w grupie pacjentów otrzymujących salmeterol, przedterminowo zawieszono duże, wieloośrodkowe badanie tego leku Wieloośrodkowe badanie kliniczne salmeterolu dotyczące astmy(MĄDRY). Okazało się, że stosowanie salmeterolu znacząco zwiększa ryzyko zgonów związanych z astmą i innymi chorobami układu oskrzelowo-płucnego, a także ryzyko wystąpienia zdarzeń zagrażających życiu pacjenta, takich jak intubacja i wentylacja mechaniczna. W 2006 roku odpowiednie adnotacje zostały zatwierdzone dla salmeterolu (Serevent) oraz leku skojarzonego salmeterol + flutikazon (wziewny GCS) – Advair (zarejestrowanego w naszym kraju pod nazwą Seretide). W abstrakcie wskazano na potrzebę stosowania salmeterolu, długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych, wyłącznie w skojarzeniu z kortykosteroidami wziewnymi. Mechanizm niepożądanego działania salmeterolu nadal nie jest poznany. Izoenzym 3A4 cytochromu P-450 (CYP3A4) odpowiada za metabolizm salmeterolu w organizmie człowieka. Obecnie praktycznie nie ma danych na temat polimorfizmu genetycznego CYP3A4, co nie wyklucza możliwości istnienia pacjentów, u których aktywność izoenzymu 3A4 jest niewystarczająca i w konsekwencji przepisując im salmeterol. ogólnoustrojowe stężenie tego leku będzie znacznie wyższe.

Wiele leków (azytromycyna, erytromycyna, klarytromycyna, diltiazem, zafirlukast, zileuton, ketokonazol, omeprazol, paroksetyna, fluoksetyna, flukonazol, cyprofloksacyna itp.), a nawet żywność, taka jak sok grejpfrutowy, jest inhibitorami izoenzymu 3A4. Oznacza to, że leki te podawane jednocześnie powodują mniej lub bardziej znaczący wzrost stężenia salmeterolu i w efekcie zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Z formoterolem nie ma takiego problemu. Po pierwsze, formoterol w porównaniu do salmeterolu ma szerszy zakres bezpiecznych stężeń terapeutycznych: istnieją dowody sugerujące bezpieczeństwo formoterolu w dawkach 54 mcg, a nawet 228 mcg. Po drugie, za metabolizm formoterolu odpowiadają jednocześnie cztery izoenzymy układu cytochromowego

P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP2A6). Chociaż wiadomo, że u części pacjentów (około 5-7%) występuje genetycznie uwarunkowany niedobór aktywności CYP2D6 i CYP2C19, nie udowodniono, że może to prowadzić do zwiększenia stężeń ogólnoustrojowych i rozwoju działań niepożądanych leku. Problem niepożądanych połączeń formoterolu z innymi lekami – inhibitorami cytochromu P-450 również nie jest tak dotkliwy jak w przypadku salmeterolu. Ponadto interakcja z układem cytochromu P-450 jest najważniejszą, ale nie jedyną drogą metabolizmu formoterolu.

Glukokortykoidy zwiększają wrażliwość receptorów na β-agonistów.

Wybór leku

Krótko działające stymulanty β-adrenergiczne w odmierzonych aerozolach oraz w postaci suchego proszku do inhalacji są środkami z wyboru w łagodzeniu ataków astmy oskrzelowej dowolnej postaci. Podczas nocnych napadów astmy oskrzelowej zaleca się stosowanie długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych, w tym leków o przedłużonym uwalnianiu salbutamolu. Pacjentom ze współistniejącymi chorobami układu krążenia zaleca się przepisanie selektywnych agonistów receptorów β2-adrenergicznych.

Stymulatory β2-adrenergiczne podawane pozajelitowo działają także na małe oskrzela, co jest szczególnie istotne w przypadku ciężkiej niedrożności oskrzeli, zwłaszcza towarzyszącej trudnościom w odprowadzaniu lepkiej wydzieliny ze światła dróg oddechowych i obrzękowi błony śluzowej oskrzeli.

Aby złagodzić ciężkie ataki, skuteczna jest inhalacja roztworu salbutamolu (2,5-5 mg) za pomocą nebulizatorów.

16.2. M-CHOLINOBLOKI

Istnieje pięć podtypów receptorów m-cholinergicznych. Aby regulować napięcie oskrzeli, najważniejsze są m1, m2, m3.

Podtyp M 1 - receptory te zlokalizowane są w zwojach przywspółczulnych, ich aktywacji towarzyszy przyspieszenie przekazywania impulsów nerwowych.

Podtyp receptora M2 zlokalizowany jest w przywspółczulnych włóknach pozazwojowych. Aktywacji tego podtypu receptora towarzyszy hamowanie uwalniania acetylocholiny. Selektywna aktywacja tego podtypu receptorów cholinergicznych na żywo powoduje 80% zmniejszenie nasilenia skurczu oskrzeli, wywołując

spowodowane wzmożoną aktywnością nerwu błędnego. Blokada receptorów m 2 prowadzi do wzrostu poziomu skurczu oskrzeli 5-10 razy.

Podtyp M3 zlokalizowany jest na powierzchni komórek mięśniowych oskrzeli. Kiedy te receptory są aktywowane, warstwa mięśniowa oskrzeli kurczy się.

Atropina, bromek ipratropium i trowentol nieselektywnie blokują wszystkie trzy podtypy receptorów m-cholinergicznych w oskrzelach. Co więcej, ze względu na blokadę receptorów m2, skuteczność tych leków jest niższa niż mogłaby być. Bromek tiotropium jest częściowo pozbawiony tej wady. Podobnie jak bromek ipratropium jest antagonistą wszystkich trzech podtypów receptorów cholinergicznych. Jeśli jednak czas T 1 / 2 komunikacji z receptorami m 1 i m 3 dla tiotropium wynosi odpowiednio 14,6 i 34,7 godziny, to dla receptorów m 2 wartość ta wynosi tylko 3,6 h. W związku z tym bromek tiotropium ma tymczasową selektywność w stosunku do m 1 - i m 3 -podtypy receptorów cholinergicznych. Dodatkowo długi czas komunikacji tego leku z receptorami cholinergicznymi pozwala na stosowanie go raz dziennie, co jest znacznie wygodniejsze niż stosowanie bromku ipratropium 3-4 razy dziennie.

Główne efekty farmakodynamiczne

Działanie rozszerzające oskrzela bromku ipratropium jest 10 razy silniejsze niż atropina. Po jednorazowej inhalacji 80 mcg (2 dawki) trowentolu lub 40 mcg (2 dawki) bromku ipratropium działanie rozpoczyna się po 20-40 minutach, osiąga maksimum po 60 minutach i utrzymuje się przez 5-6 godzin.

W przeciwieństwie do atropiny, w dawkach rozszerzających oskrzela, leki te nie przenikają do ośrodkowego układu nerwowego, w mniejszym stopniu hamują wydzielanie gruczołów ślinowych, nie wpływają na czynność motoryczną nabłonka rzęskowego tchawicy i nie zmieniają ciśnienie krwi i tętno. Troventol ma słabe właściwości blokujące adrenergię, przeciwhistaminowe i antyserotoninowe.

Przy stężeniu leku we krwi poniżej 10 ng/ml nie stwierdzano istotnych zmian w częstości akcji serca, natomiast przy stężeniu 3 ng/ml obserwowano działanie rozszerzające oskrzela.

Połknięta część aerozoli bromku ipratropium i trowentolu jest słabo wchłaniana z przewodu pokarmowego, dlatego nie rozwija się ogólnoustrojowe działanie przeciwcholinergiczne.

Farmakokinetyka bromku ipratropium

Po pojedynczej inhalacji (2 dawki po 20 mcg) maksymalne stężenie leku w osoczu krwi (wielokrotnie niższe niż po podaniu doustnym) stwierdza się po 0,5-2 godzinach, po podaniu dożylnym,

podanie domięśniowe i doustne w dawce 10 mg - odpowiednio po 5, 15 i 80 minutach.

Objętość dystrybucji po podaniu tej samej dawki dożylnie wynosi 50 l, doustnie - 83 l, kropka, biodostępność wynosi odpowiednio 90% i 6%.

T 1/2 bromku ipratropium waha się od 3,2 do 3,8 godziny.

Bromek ipratropium ulega biotransformacji w wątrobie, 1/2 dawki jest wydalana z żółcią w ciągu 24 godzin, metabolity i niewielka część substancji niezmienionej wydalane są także przez nerki. Lek nie przenika do mleka.

Bromek tiotropium jest wyraźnym antagonistą receptorów muskarynowych. Ma znaczny czas działania i selektywność kinetyczną w stosunku do podtypów m 3 i w mniejszym stopniu m 1 receptorów cholinergicznych. Te właściwości sprawiają, że bromek tiotropium jest lekiem nie mającym analogów – selektywnym, długo działającym lekiem przeciwcholinergicznym. U chorych na astmę oskrzelową zastosowanie bromku tiotropium spowodowało znaczną poprawę parametrów spirometrycznych i zmniejszenie zapotrzebowania na salbutamol. U chorych na POChP stosowanie bromku tiotropium zmniejsza nasilenie duszności, objawów nocnych, zmniejsza zapotrzebowanie na salbutamol, zmniejsza liczbę zaostrzeń, poprawia jakość życia i zapobiega rocznemu pogorszeniu się wyników spirometrii.

Farmakokinetyka bromku tiotropium

Całkowita biodostępność bromku tiotropium po podaniu wziewnym wynosi 19,5%, co wskazuje, że frakcja leku docierająca do płuc jest wysoce biodostępna. Wiązanie tiotropium z białkami osocza wynosi 72%, objętość dystrybucji wynosi 32 l/kg. Bromek tiotropium nie przenika przez barierę krew-mózg. Stopień biotransformacji jest nieznaczny; potwierdza to fakt, że po dożylnym podaniu leku zdrowym ochotnikom 74% leku w postaci niezmienionej wykrywane jest w moczu. Bromek tiotropium jest rozkładany nieenzymatycznie do alkoholu-N-metyloskopiny i kwasu ditienyloglikolowego, które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Po podaniu dożylnym niecałe 20% tiotropium jest metabolizowane przy udziale enzymów układu cytochromu P-450, proces ten polega na procesach utleniania, a następnie sprzęganiu z glutationem z wytworzeniem różnych metabolitów. Podczas stosowania inhibitorów izoenzymów CYP2D6 i 3A4 układu cytochromu P-450 (chinidyna, ketokonazol, gestoden) możliwe są zaburzenia metaboliczne. Zatem CYP2D6 i 3A4 biorą udział w metabolizmie tiotro-

pija. Nawet w bardzo dużych dawkach bromek tiotropium nie hamuje cytochromu P-450, 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A w mikrosomach ludzkiej wątroby.

U zwierząt po inhalacji w dużej dawce (1,2 mg/kg) maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 23,8 ng/ml, a stężenie po 6 godzinach od inhalacji wynosi 1,15 ng/ml.

U zdrowych ochotników maksymalne stężenie leku w osoczu krwi rejestrowano po 5 minutach, a następnie stężenie leku szybko spadało, osiągając 3 pg/ml po 1 godzinie od inhalacji. Końcowy okres półtrwania (w osoczu) wynosi 5-6 dni.

Przy długotrwałym stosowaniu tiotropium (wziewnie raz dziennie w dawce 18 mcg) równowaga stężenia leku w osoczu ustala się po 25 dniach i wynosi 16-19 pg/ml.

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego tiotropium (326 ml/min u pacjentów z POChP poniżej 58. roku życia, do 163 ml/min u pacjentów z POChP powyżej 70. roku życia), co prawdopodobnie jest spowodowane do pogorszenia czynności nerek wraz z wiekiem. Po inhalacji wydalanie tiotropium z moczem zmniejsza się z 14 (młodzi zdrowi ochotnicy) do 7% (pacjenci z POChP).

Wskazania do stosowania i schemat dawkowania

Wskazaniami do stosowania leków m-antycholinergicznych są POChP i astma oskrzelowa.

Schemat dawkowania - 2-4 inhalacje aerozolu bromku ipratropium (40-80 mcg) lub troventolu (80-160 mcg) 3-4 razy dziennie. Aby złagodzić atak astmy oskrzelowej, roztwór bromku ipratropium do inhalacji można wdychać przez nebulizator.

Bromek tiotropium stosuje się w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), w tym z przewlekłym zapaleniem oskrzeli i rozedmą płuc (w leczeniu utrzymującej się duszności i w celu zapobiegania zaostrzeniom).

Bromek tiotropium przepisywany jest wziewnie przy użyciu inhalatora HandiHaler, 1 kapsułka (18 mcg) dziennie, jednocześnie. Kapsułek nie należy połykać.

Skutki uboczne i przeciwwskazania

Ze strony układu pokarmowego: suchość w jamie ustnej (zwykle łagodna, często ustępująca w trakcie dalszego leczenia), zaparcia. Z dróg oddechowych: kaszel, miejscowe podrażnienie, możliwy rozwój skurczu oskrzeli, a także podczas stosowania innych środków wziewnych.

Z układu sercowo-naczyniowego: tachykardia; w pojedynczych przypadkach - częstoskurcz nadkomorowy i migotanie przedsionków. Z układu moczowego: trudności lub zatrzymanie moczu (u mężczyzn z czynnikami predysponującymi).

Reakcje alergiczne: reakcje nadwrażliwości, w tym pojedyncze przypadki obrzęku naczynioruchowego. Inne: niewyraźne widzenie, ostra jaskra (związana z działaniem antycholinergicznym).

Większość z powyższych działań niepożądanych może być związana z antycholinergicznym działaniem leków.

16.3. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY

Spośród 11 obecnie zidentyfikowanych izoform enzymu fosfodiesterazy, w drzewie oskrzelowym większe znaczenie ma funkcja PDE typu III i IV, a występowaniem dominującego leku rozszerzającego oskrzela (typ III), przeciwzapalnego (typ IV) lub kombinacji leków rozszerzających oskrzela i działanie przeciwzapalne (typy III i IV PDE). Klasyfikacja inhibitorów PDE opiera się na ich zdolności do hamowania różnych typów enzymów: nieselektywne blokują PDE typu III-IV, a selektywne blokują PDE typu IV. Do nieselektywnych inhibitorów fosfodiesterazy typu III-IV zalicza się teofilinę. Mechanizm jego działania związany jest z blokadą PDE typu III-V w mięśniach gładkich dróg oddechowych, powodując rozszerzenie oskrzeli, hamowanie agregacji płytek krwi i rozszerzenie naczyń (spadek ciśnienia w układzie tętnic płucnych). Spadek aktywności PDE typu IV hamuje uwalnianie mediatorów stanu zapalnego z komórek tucznych, eozynofilów i limfocytów T.

NIEselektywne blokery fosfodiesteraz

Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne

Metyloksantyny powodują wzrost stężenia cyklicznych nukleotydów w miofibrylach na skutek blokady enzymów fosfodiesterazy typu III-V w SMC oskrzeli. Cykliczny 3,5-AMP (cAMP) pobudza „pompę wapniową”, zmniejsza stężenie wewnątrzkomórkowego Ca 2 +, w wyniku czego rozwija się rozszerzenie oskrzeli. Leki z tej grupy hamują także uwalnianie mediatorów stanu zapalnego z komórek tucznych, monocytów, eozynofili i neutrofili (zawierają fosfodiesterazę typu IV), hamują agregację płytek krwi (zawierają fosfodiesterazę typu III i IV).

Teofilina blokuje także receptory adenozyny (A 1, A 2, P 1), eliminując wywołany adenozyną skurcz SMC dróg oddechowych, zwiększając uwalnianie histaminy z komórek płuc i hamując uwalnianie katecholamin z zakończeń nerwowych. Lek hamuje aktywność prostaglandyn i czynnika martwicy nowotworu-a, zwiększa aktywność enzymu deacetylazy histonowej, a tym samym zwiększa skuteczność GCS. Dzięki temu mechanizmowi teofilina wykazuje nie tylko zależne od dawki działanie rozszerzające oskrzela, ale także słabe działanie przeciwzapalne. W eksperymentach in vitro Ustalono, że lek niweluje działanie adenozyny już w stężeniu 10-30 mcg/ml.

Teofilina powoduje szeroki zakres efektów farmakologicznych.

Poprawa drożności oskrzeli poprzez złagodzenie skurczu oskrzeli, stabilizacja błon komórek tucznych, hamowanie uwalniania mediatorów reakcji anafilaktycznych, stymulacja oczyszczania śluzowo-rzęskowego.

Słabe działanie moczopędne ze względu na zwiększony przepływ krwi przez nerki i zmniejszone wchłanianie zwrotne Na+ w kanalikach.

Zwiększony przepływ wieńcowy z powodu rozszerzenia naczyń wieńcowych.

Wzrost siły i częstotliwości skurczów serca związany z reakcją odruchową na zmniejszenie oporu obwodowego i bezpośrednią stymulacją mięśnia sercowego.

Spadek ciśnienia w krążeniu płucnym z powodu rozszerzenia tętniczek i żył oraz zmniejszenia oporu naczyń płucnych.

Pobudzenie ośrodka oddechowego, zwiększona kurczliwość mięśni oddechowych, zwłaszcza przepony.

Wzmocnienie wentylacji płuc w stanach hipokaliemii i zaburzeń oddychania typu Cheyne’a-Stokesa.

Poszerzenie zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.

Ze względu na to, że lek jednocześnie rozszerza naczynia krążenia ogólnoustrojowego i pobudza ośrodek naczynioruchowy rdzenia przedłużonego, jego wpływ na ciśnienie krwi jest zmienny.

Farmakokinetyka

Zalety leku znacznie ogranicza fakt, że teofilina ma bardzo wąski zakres stężeń terapeutycznych (od 10 do 15-20 mcg/ml); Ponadto na farmakokinetykę teofiliny wpływa w różny sposób wiele różnych czynników. Dlatego jest bezpieczny w użyciu

teofilina jest możliwa wyłącznie przy indywidualnym doborze dawki i wymaga terapeutycznego monitorowania stężenia leku we krwi.

Teofilina jest słabo rozpuszczalna w wodzie, co utrudnia jej stosowanie pozajelitowe. Poszukiwania substancji zwiększających jej rozpuszczalność doprowadziły do ​​powstania aminofiliny, zawierającej teofilinę (80%) i etylenodiaminę (20%). Powszechne stały się również doustne teofiliny o przedłużonym uwalnianiu, takie jak Teopek, Theotard i Spophylline.

Po podaniu doustnym aminofilina dobrze się wchłania, jej stężenie w osoczu krwi zależy od dawki i stanu czynnościowego wątroby (Tabela 16-4).

Tabela 16-4. Stężenie teofiliny w surowicy krwi w zależności od dawki i drogi podania

Teofilina jest słabą zasadą, przyjmowana doustnie stosunkowo szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając w osoczu mniej więcej takie samo stężenie jak po dożylnym podaniu prostych form teofiliny (w połączeniu z etylenodiaminą w stosunku 80:20). ) stosowany w łagodzeniu ostrego, ciężkiego skurczu oskrzeli. W takim przypadku poziom terapeutyczny można osiągnąć w ciągu 30 minut, przepisując odpowiednią dawkę nasycającą w ilości 5,6 mg/kg masy ciała pacjenta; Dawkę podtrzymującą oblicza się na podstawie klirensu leku – 0,5 mg/(kgh) przy prawidłowych wartościach filtracji kłębuszkowej. Metabolizm teofiliny charakteryzuje się znaczną zmiennością indywidualną: 85-90% dawki jest metabolizowane w wątrobie przy udziale mikrosomalnych enzymów utleniających (izoenzym cytochromu P-450 - 1A2) i oksydaz ksantynowych; 65% podanej dawki teofiliny wiąże się z białkami osocza krwi; w przypadku marskości wątroby liczba ta wynosi 29-37%. Nerki wydalają 90% dawki w postaci metabolitów, a 10% w postaci niezmienionej. Głównymi metabolitami teofiliny są kwas 1,3-dimetylomoczowy (44,3%), 3-metyloksantyna (12,9%) i kwas 1-metylomoczowy (24%). Podczas demetylacji powstaje 3-metyloksantyna, a podczas utleniania kwas moczowy. Spośród metabolitów 3-metyloksantyna ma działanie farmakologiczne

(30-50% skuteczności teofiliny). W przypadku niewydolności wątroby i nerek możliwa jest kumulacja teofiliny w organizmie. Całkowity klirens leku u dorosłych niepalących tytoniu wynosi 0,65 ml/kg/min, u dzieci w wieku 4-17 lat – 1,4 ml/kg/min, 1-4 lat – 1,7 ml/kg/min (tab. 16-5).

Tabela 16-5. Czynniki wpływające na teofilinę T

Stężenie teofiliny w plwocinie i ślinie odpowiada stężeniu jej wolnej frakcji w osoczu krwi. Objętość dystrybucji wynosi 0,5 l/kg (0,3-0,7 l/kg) i zwiększa się w przypadku marskości wątroby, a także u pacjentów w podeszłym wieku.

Teofilina ma niewielki zakres działania terapeutycznego. Optymalny efekt terapeutyczny (przeciwzapalny i rozszerzający oskrzela) osiąga się, gdy stężenie leku w surowicy krwi mieści się w zakresie 5-20 mcg/ml. Przy wzroście stężenia teofiliny o 1 µg/ml obserwuje się wzrost natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 s (FEV 1) o 2,5% w stosunku do wartości początkowej. Po podaniu 1 mg/kg teofiliny jej stężenie w surowicy krwi wynosi 2 µg/ml, przy stężeniach powyżej 20 µg/ml zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych.

Teofilina przenika przez barierę łożyskową i jest zawarta we krwi płodu w takim samym stężeniu jak we krwi kobiety w ciąży; lek przenika do mleka matki. W ślinie stężenie teofiliny wynosi 50-70% jej zawartości w osoczu krwi.

Przyjmowanie doustnie wodno-alkoholowych roztworów aminofiliny zwiększa wchłanianie teofiliny, a jej stężenie w surowicy krwi i działanie lecznicze są zbliżone do tych po podaniu dożylnym.

podawane. Teofilina wchłania się częściowo, powoli i nierównomiernie z czopków doodbytniczych. Po dożylnym podaniu aminofiliny stężenie teofiliny we krwi zmniejsza się do 5 µg/l po 1 godzinie, po 7 godzinach leku nie ma we krwi. Przy przyjmowaniu długo działających preparatów teofiliny wykrywa się ją w surowicy krwi po 2 godzinach, Cmax stwierdza się w ciągu 4-8 godzin, a po 12 godzinach stężenie teofiliny wynosi 20-30% wartości maksymalnej.

Wskazania do stosowania i schemat dawkowania

Wskazaniami do stosowania teofiliny są: astma oskrzelowa, POChP, nadciśnienie płucne, zaburzenia oddechowe (zespół Cheyne’a-Stokesa), migrena, udary naczyniowo-mózgowe.

Eufillin (dożylnie) jest lekiem z wyboru w leczeniu ostrej, ciężkiej niedrożności oskrzeli.

Jeśli pacjent nie przyjmował teofiliny, aminofilinę podaje się dożylnie we wstrząsie (5,6 mg/kg przez 30 minut) i podtrzymującej (0,9 mg/kg przez 3,5 godziny).

Jeżeli pacjent przyjmował teofilinę, dawkę aminofiliny należy zmniejszyć o 50% lub więcej.

Doustne preparaty teofiliny o przedłużonym uwalnianiu (tabletki lub kapsułki zawierające teofilinę mikrokapsułkowaną w dawkach 100, 200 i 300 mg) są lekami z wyboru w leczeniu pacjentów z nocnymi napadami niedrożności oskrzeli, a także w długotrwałym leczeniu ciężka niedrożność dróg oddechowych i nadciśnienie płucne.

W przypadku przewlekłej niedrożności dróg oddechowych leczenie rozpoczyna się od małych dawek, stopniowo je zwiększając (przy braku skutków ubocznych) aż do uzyskania pożądanego rezultatu. Na przykład w 1-3 dniu leczenia przepisuje się 200-400 mg/dzień, w dniach 4-6 - 400-600 mg/dzień, w dniach 7-9 - 600-800 mg/dzień i więcej (nie więcej niż 1000-1200 mcg/dzień).

▪ W razie potrzeby należy oznaczyć stężenie teofiliny w surowicy krwi po 4 godzinach od przyjęcia kolejnej dawki (pod warunkiem, że w ciągu ostatnich 3 dni nie zmieniono sposobu dawkowania).

Skutki uboczne i przeciwwskazania

Efekt uboczny. Charakter i nasilenie działań niepożądanych oraz toksyczne działanie teofiliny zależą od jej stężenia w osoczu krwi. Przy stężeniu 15-20 mcg/ml skutki uboczne teofiliny są podobne do skutków ubocznych kofeiny: przemijające nudności, kołatanie serca, drżenie, ból głowy, zawroty głowy i zaburzenia snu. Te efekty

prawdopodobieństwo rozwoju choroby jest większe na wczesnych etapach stosowania teofiliny; Przy długotrwałym stosowaniu rozwija się na nie odporność. Przy stężeniu 20-35 mcg/ml może wystąpić ciężka tachykardia, tachyarytmia, hiperwentylacja płuc, zaostrzenie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy (na skutek wzmożonego wydzielania soku żołądkowego), bezsenność, stany lękowe, pobudzenie, ból głowy, nudności i wymioty (na skutek podrażnienia błony śluzowej żołądka). strefa wyzwalająca lub ośrodek wymiotów i miejscowe działanie drażniące na błonę śluzową żołądka), napady drgawkowe. Przy stężeniach powyżej 35 mcg/ml rozwijają się objawy niedotlenienia mózgu, letargu, drgawek, zaburzeń rytmu serca i niewydolności krążeniowo-oddechowej.

Przeciwwskazania- ciężkie niedociśnienie tętnicze, napadowy częstoskurcz, częste dodatkowe skurcze komorowe, ostry zawał mięśnia sercowego, rozległa miażdżyca, drgawki w wywiadzie.

Interakcje leków

Teofilina jest farmaceutycznie niezgodna z solami wapnia, alkaloidami i dibazolem; inaktywuje sól sodową benzylopenicyliny; tworzy higroskopijne związki z amidopiryną, anestezyną, difenhydraminą, kwasami nikotynowym i askorbinowym.

Interakcja farmakokinetyczna jest szczególnie wyraźna, gdy teofilina jest łączona z inhibitorami i induktorami utleniania mikrosomalnego (Załącznik 3).

Wiele leków wpływających na aktywność izoenzymów cytochromu P-450 wywiera istotny wpływ na klirens teofiliny, modyfikując jej metabolizm wątrobowy. Na przykład allopurynol w dawce 600 mg/dobę zmniejsza klirens o 25%, erytromycyna do 5 dnia podania zmniejsza o 25%, oleandomycyna o 50%, hormonalne środki antykoncepcyjne średnio o 30%, a cymetydyna o 40%. Działanie cymetydyny pojawia się 24 godziny po rozpoczęciu podawania i znika dopiero po 3 dniach od jej zaprzestania; ryfampicyna i difenina mogą zwiększać klirens kreatyniny o 50-75%; zafirlukast jest inhibitorem aktywności izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P-450. Zatem przy jednoczesnym podawaniu leków będących substratami tego izoenzymu możliwe jest wystąpienie szeregu niepożądanych interakcji. W szczególności, gdy jest przepisywany z teofiliną, zwiększa się stężenie teofiliny w osoczu krwi i zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Teofilina z kolei powoduje spadek stężenia zafirlukastu o 30%. Zileuton hamuje izoenzym CYP3A4 i może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym.

Fluorochinolony wydłużają okres półtrwania teofiliny: cyprofloksacyna > norfloksacyna > ofloksacyna > sparfloksacyna. Na tym tle stężenie teofiliny we krwi może wzrosnąć 4-krotnie, ze wszystkimi wynikającymi z tego konsekwencjami.

Izoprenalina podawana pozajelitowo zwiększa klirens ogólnoustrojowy teofiliny, a to z kolei zwiększa klirens całkowity preparatów litu. Po połączeniu teofiliny i pirydoksyny zawartość tej ostatniej we krwi zmniejsza się.

Teofilina wzmaga działanie leków moczopędnych (zwiększa filtrację kłębuszkową i zmniejsza kanalikowe wchłanianie zwrotne Na+), nasila działanie rozszerzające oskrzela stymulantów β-adrenergicznych. Efedryna zwiększa toksyczność teofiliny.

NIESELEKTYWNE BLOKERY FOSFODIESTERAZY TYPU IV

Specyficzne inhibitory fosfodiesterazy typu IV (PDE-4) zwiększają wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP, powodują rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli, blokują PDE-4 na komórkach zapalnych, dzięki czemu działają przeciwzapalnie i rozszerzają naczynia.

Obecnie zidentyfikowano cztery izoenzymy PDE-4: PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C i PDE-4D. Badania wykazały, że blokada PDE4B odpowiada za działanie przeciwzapalne, natomiast blokada PDE4D powoduje nudności, co jest jednym z trzech działań niepożądanych PDE4 (nudności, biegunka i ból brzucha). Wykazano istnienie różnic w selektywności blokady izoenzymów PDE: cylomilast ma 10-krotnie większą selektywność w stosunku do blokady PDE-4D, dlatego roflumilast charakteryzuje się lepszą tolerancją niż cilomilast (tab. 16-6). Zaletą leków jest to, że można je przyjmować doustnie.

Tabela 16-6. Porównawcza skuteczność inhibitorów PDE-4

Farmakokinetyka

Inhibitory PDE-4 wchłaniają się szybko z jelita, biodostępność po doustnym podaniu roflumilastu w dawce 500 mcg wynosi 79%. Po dożylnym podaniu 150 mcg roflumilastu stwierdzono jego szybką dystrybucję i długotrwałą eliminację z komory końcowej (T1/2 około 15 godzin). Dlatego objętość dystrybucji leku jest duża – 2,94 l/kg, a średnie wartości klirensu wynoszą 0,14 l/(kgh). Roflumilast ma farmakokinetykę liniową, gdy jest stosowany w dawkach 250-1000 mcg. Ma wysokie wiązanie z białkami osocza, wynoszące 98,9%, a jego aktywny metabolit jest nieco niższy - 96,6%. Lek jest metabolizowany w wątrobie przy udziale cytochromu P-450 i jego izoenzymów CYP1A2, CYP3A4/5; głównym metabolitem jest N-tlenek. Roflumilast wykazuje aktywność farmakologiczną: plateau stężenia jest wykrywane po 4 godzinach od podania dożylnego, osiąga maksimum w 8. godzinie i następnie powoli spada od T 1/2 = 25 h. Stwierdzono różnice w parametrach farmakokinetycznych PDE-4 ze względu na płeć. Na przykład kobiety miały niższy klirens roflumilastu i jego metabolitu, AUC było o 19% wyższe niż u mężczyzn. Wydalanie roflumilastu i jego N-tlenku odbywało się przez nerki (70% z moczem i do 20% z kałem), a związki te wykryto w moczu w mniej niż 0,1% przypadków, ponieważ oba są maksymalnie metabolizowane w wątroba.

W eksperymentach in vitro ustalono interakcję tych leków z enzymami wątrobowymi z rodziny cytochromów P-450, które biorą udział w metabolizmie większości leków stosowanych w medycynie praktycznej. W grupie osób zdrowych oceniano także możliwość interakcji leków z różnymi lekami stosowanymi u chorych na POChP lub astmę. Nie stwierdzono statystycznie ani klinicznie istotnych interakcji roflumilastu z lekami takimi jak salbutamol, budezonid, formoterol, midazolam (substrat CYP3A4), teofilina (substrat CYP1A2), digoksyna (substrat P-glikoproteiny), montelukast, warfaryna (substrat CYP2A6 i CYP2C9), Maalox.

16.4. ALGORYTM DOBORU LEKÓW ROZPRASZAJĄCYCH OSkrzela

Aby złagodzić rzadkie ataki skurczu oskrzeli dowolnego pochodzenia, zwykle przepisuje się inhalację krótko działających stymulantów β-adrenergicznych.

Aby złagodzić i zapobiec atakom skurczu oskrzeli, stosuje się złożone leki rozszerzające oskrzela

halacje np. bromek ipratropium + fenoterol (Berodual 50 mcg + Atrovent 20 mcg w jednej dawce aerozolu), fenoterol + kwas kromoglicynowy (Ditek, Berotec 50 mcg + Intal 20 mcg w jednej dawce aerozolu). Działanie rozszerzające oskrzela leku Berodual po pojedynczej inhalacji rozpoczyna się po 15 minutach, osiąga maksimum po 1-2 godzinach i trwa 6 godzin (Diteka - do 5-

W przypadku częstszych napadów (1-2 w tygodniu) lub nocnych napadów duszności, nawet rzadkich (1-2 razy w miesiącu), przepisuje się długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych lub długo działające preparaty teofiliny. W przyszłości krótko działający agoniści β 2 -adrenergiczni będą stosowani jedynie w celu łagodzenia napadów astmy w dowolnym stopniu nasilenia astmy oskrzelowej, a długo działający agoniści β 2 -adrenergii i preparaty teofiliny (w monoterapii, a częściej w skojarzeniu, np. , z wziewnymi glikokortykosteroidami, kwasem kromoglikanowym) – w leczeniu zapobiegawczym.

Aby złagodzić ciężkie ataki astmy oskrzelowej i stanu astmatycznego, przez nebulizatory stosuje się stymulanty β2-adrenergiczne (salbutamol, fenoterol), bromek ipratropium + fenoterol.

Dożylne podanie aminofiliny można zastosować w celu złagodzenia ciężkich i długotrwałych ataków astmy (stanu astmatycznego).

W przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc częściej stosuje się bloker M-antycholinergiczny lub jego połączenie ze stymulantem β2-adrenergicznym (na przykład bromek ipratropium + fenoterol) w postaci inhalacji z puszki dozującej lub roztworu przez nebulizator. Przy tej chorobie możliwe jest także stosowanie długo działających agonistów β2-adrenergicznych oraz preparatów teofiliny.

16,5. INTERAKCJE Z LEKAMI BRONCHOLITYCZNYMI

Znaczenie interakcji farmakodynamicznej pomiędzyβ 2- długo działające leki pobudzające receptory adrenergiczne i wziewne glikokortykosteroidy

Stosunkowo niedawno w praktyce medycznej pojawiły się leki kombinowane do inhalacji, zawierające kortykosteroidy i długo działające β 2 -mimetyki. Pomimo krótkiego czasu działania, udało im się zająć centralne miejsce w farmakoterapii astmy i należą do najbardziej obiecujących leków optymalizujących leczenie chorych na POChP.

Metaanaliza szeregu badań wykazała, że ​​u pacjentów ze słabą kontrolą objawów dodanie salmeterolu do leczenia zarówno małymi, jak i dużymi dawkami kortykosteroidów powoduje większą poprawę czynności płuc i zmniejszenie nasilenia objawów niż dwukrotne zwiększenie dawki. dawkę kortykosteroidów. Podobne dane uzyskano w przypadku stosowania formoterolu, który pozwala na zmniejszenie dawki wziewnych kortykosteroidów o ponad 60%. Stosowanie leków skojarzonych ma inne zalety. Kiedy GCS i β 2 -agoniści są przepisywani w postaci jednej inhalacji z jednego inhalatora, leki są bardziej skuteczne niż przepisywane osobno, ponieważ oba leki docierają do tych samych obszarów błony śluzowej oskrzeli, dzięki czemu mogą lepiej oddziaływać ze sobą Inny. Kiedy GCS i β2-agoniści są przepisywani oddzielnie, obszary wchłaniania leku nie zawsze pokrywają się. Ponadto leki skojarzone zapewniają pacjentowi lepsze przestrzeganie leczenia, a ich stosowanie jest tańsze niż stosowanie dwóch leków oddzielnie.

W porównaniu do β 2 -agonistów, GCS mają znacznie większą aktywność przeciwzapalną, ale nie wpływają bezpośrednio na napięcie oskrzeli. Z drugiej strony GCS zwiększają nie tylko czułość, ale także liczbę receptorów β 2 -adrenergicznych w oskrzelach, wzmacniając w ten sposób działanie rozszerzające oskrzela endogennych katecholamin i stymulantów β 2 -adrenergicznych. Stosowanie GCS zapobiega rozwojowi odczulania i „regulacji w dół” (internalizacji i destrukcji) receptorów β 2, które występują przy wielokrotnym stosowaniu stymulantów β 2 adrenergicznych. Działanie przeciwzapalne β 2 -mimetyków w porównaniu z działaniem GCS należy uznać za nieistotne. Jednak zastosowanie tych leków w zespole obturacyjnym oskrzeli prowadzi do znacznie szybszej poprawy drożności oskrzeli dzięki bezpośredniemu działaniu na warstwę mięśniową oskrzeli. Poprawę wyników spirometrii obserwuje się w ciągu kilku minut (1-5 minut) po podaniu β 2 -mimetyków (z wyjątkiem salmeterolu, którego działanie następuje powoli - 30 minut po inhalacji, dlatego nie stosuje się go jako leku jest środkiem doraźnym lub stosowanym w razie potrzeby), natomiast pozytywny efekt GCS obserwuje się dopiero pod koniec pierwszego dnia leczenia. Działanie długo działających agonistów β 2 -adrenergicznych i kortykosteroidów u pacjentów z chorobami obturacyjnymi oskrzeli uzupełnia się. Leki łączone, w porównaniu z wziewnymi kortykosteroidami, mają szybszy początek działania i wyraźniejsze działanie rozszerzające oskrzela. W porównaniu z β2-agonistami, te

Lek wyróżnia się znacznie wyraźniejszym działaniem przeciwzapalnym. Ponadto stosowanie leków skojarzonych zwiększa liczbę i wrażliwość receptorów β2-adrenergicznych.

Wskazaniami do stosowania skojarzonych leków wziewnych zawierających agonistów β2-adrenergicznych i kortykosteroidy są astma oskrzelowa i POChP. Cechy stosowania leków skojarzonych zależą od właściwości stymulantów β2-adrenergicznych zawartych w ich składzie.

W astmie oskrzelowej terapia skojarzona może znacznie poprawić czynność płuc, zmniejszyć liczbę objawów nocnych, zmniejszyć zapotrzebowanie na krótko działające β2-mimetyki i liczbę zaostrzeń. Dane te pozwalają nam zalecić terapię skojarzoną wszystkim pacjentom z astmą przewlekłą, od łagodnej do ciężkiej astmy przewlekłej.

Leki zawierające salmeterol należy stosować wyłącznie w ramach terapii podstawowej (1 lub 2 dawki dziennie). Jeżeli w trakcie leczenia zajdzie potrzeba zwiększenia dawki GCS, pacjentowi należy przepisać lek zawierający większą dawkę GCS. Nie ma konieczności zwiększania dawki GKS ze względu na częstsze (ponad 2 razy dziennie) podawanie leków ze względu na ryzyko przedawkowania salmeterolu.

Leki zawierające formoterol można stosować jako leki w leczeniu podstawowym oraz (w razie potrzeby) w celu łagodzenia objawów astmy (ze względu na szybkie wystąpienie efektu rozszerzającego oskrzela, zależnego od dawki). Dlatego w przeciwieństwie do leków zawierających salmeterol, leki skojarzone wziewnych kortykosteroidów i formoterolu można przepisywać częściej niż 2 razy dziennie, a zwiększeniu dawki kortykosteroidów będzie towarzyszyć zwiększenie dawki formoterolu, co zapewnia wzrost zarówno działanie przeciwzapalne, jak i rozszerzające oskrzela tego leku.

U niektórych pacjentów z POChP, którzy reagują na próbny cykl doustnego GCS z poprawą, wskazane jest zastosowanie połączenia GCS i długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych.

Nie ma szczególnych przeciwwskazań do stosowania leków skojarzonych. W niektórych przypadkach przeciwwskazaniem do przepisywania leków skojarzonych jest indywidualna nietolerancja substancji wchodzących w ich skład. Skutki uboczne odpowiadają efektom zawartym w składnikach.

Interakcjaβ Stymulatory 2-adrenergiczne i m-antycholinergiki

Interakcja pomiędzy β2-agonistami i m-antycholinergikami jest kolejnym przykładem interakcji farmakodynamicznej,

mający pozytywne znaczenie kliniczne i stanowiący podstawę racjonalnego łączenia leków stosowanych w leczeniu ciężkich zaostrzeń astmy oraz w leczeniu doraźnym u chorych na POChP. W naszym kraju dostępny jest jeden lek skojarzony zawierający β 2 – szybko i krótko działający środek pobudzający adrenergię, fenoterol oraz m-antycholinergiczny bromek ipratropium.

Metaanaliza szeregu badań klinicznych pacjentów z zaostrzeniem astmy wykazała, że ​​podawanie bromku ipratropium w skojarzeniu z krótko działającymi β 2 - agonistami korzystnie wpływa na czynność płuc i znacząco zmniejsza ryzyko hospitalizacji pacjenta . Chociaż leki przeciwcholinergiczne nie przynoszą korzyści w kontrolowaniu objawów choroby podczas długotrwałego leczenia astmy oskrzelowej, istnieją przesłanki, że przy długotrwałym stosowaniu przez okres dłuższy niż 3 miesiące nie rozwija się tolerancja na nie, chociaż może wystąpić dość szybko z krótko działającymi β2-agonistami. Jednak fakt ten nie ma większego znaczenia w klinice, ponieważ pacjenci nie przyjmują ich samodzielnie, ale obowiązkowo w połączeniu z GCS. Połączenie β 2 -agonistów z bromkiem ipratropium zapewnia szybko pojawiający się i długotrwały efekt rozszerzający oskrzela niż każdy lek osobno, zmniejsza ryzyko hospitalizacji w przypadku zaostrzeń astmy oskrzelowej, a także ma przewagę nad przepisywanymi na receptę innymi lekami rozszerzającymi oskrzela, takimi jak teofilina .

Wskazaniami do przepisywania skojarzonych leków wziewnych zawierających stymulator β2-adrenergiczny i m-antycholinergiczny są astma oskrzelowa i POChP, zwłaszcza w okresie ich zaostrzeń, jeśli konieczna jest terapia nebulizatorem z lekami rozszerzającymi oskrzela

z POChP.

Działania niepożądane występujące podczas przepisywania leków złożonych, a także przeciwwskazania do ich stosowania nie różnią się od odpowiednich cech ich składników. Nie zaleca się stosowania złożonych leków wziewnych zawierających krótko działających β 2 -mimetyków i m-antycholinergików w połączeniu z β-blokerami ze względu na wzajemne osłabienie ich działania.

Interakcjaβ 2- stymulanty adrenergiczne i stabilizatory błony komórek tucznych

Wiadomo, że wdychanie pochodnych kwasu kromoglikanowego, stosowanych w leczeniu podstawowym (przeciwzapalnym), często wywołuje kaszel i odruchowy skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową. Ten efekt uboczny jest związany z mechanizmem mechanicznym

podrażnienie dróg oddechowych u pacjentów z ciężką nadreaktywnością. Aby temu zapobiec u takich pacjentów, bezpośrednio przed inhalacją kromoglikanu disodowego lub nedokromilu sodu zaleca się zastosowanie wziewnego β 2 -mimetyku. W związku z tym stworzono kilka kombinowanych leków wziewnych zawierających stymulanty β2-adrenergiczne i stabilizatory błony komórek tucznych w różnych odmianach: kromoglikan disodowy + fenoterol, kromoglikan disodowy + salbutamol, kromoglikan disodowy + izoprenalina. Oprócz tego, że zapobiegają odruchowemu kaszlowi i skurczowi oskrzeli, leki łączone są skuteczniejsze niż każdy ze składników osobno i można je stosować nie tylko w profilaktyce, ale także w łagodzeniu ataków astmy oskrzelowej. Przepisywanie tych leków skojarzonych w porównaniu z oddzielnym stosowaniem ich składników ma zalety w postaci większej wygody, korzyści ekonomicznych i przestrzegania przez pacjenta leczenia.

16.6. MONITOROWANIE SKUTECZNOŚCI I BEZPIECZEŃSTWA STOSOWANIA LEKÓW ROZWIJAJĄCYCH OSkrzela

1. Ocena dynamiki stanu klinicznego: ustąpienie napadu uduszenia, początek i czas trwania poprawy funkcji oddychania zewnętrznego, wypływ plwociny, zmniejszenie duszności; dane z badania fizykalnego pacjentów i badań czynności płuc po jednorazowym i długotrwałym stosowaniu leków.

2. Korekta schematu dawkowania teofiliny w oparciu o jej stężenie w surowicy krwi. W celu długotrwałego, skutecznego i bezpiecznego leczenia lek przepisywany jest w dawce dziennej niezbędnej do uzyskania stężenia równowagi w zakresie 5-15 mcg/ml.

3. Aby prawidłowo dobrać lek rozszerzający oskrzela i ocenić jego skuteczność, wykonuje się badanie farmakologiczne z lekiem pobudzającym receptory β2-adrenergiczne (w celu określenia charakteru i stopnia odwracalności obturacji dróg oddechowych). Najprostszą i najbardziej dostępną metodą jest ocena zmiany stałej objętości wydechowej w ciągu 1 s (FEV 1) przed i po pojedynczej inhalacji stymulatora β 2 -adrenergicznego.

Wzrost FEV 1 o ponad 12% wskazuje na pozytywne działanie rozszerzające oskrzela leku i obecność odwracalnej składowej (skurcz mięśni gładkich oskrzeli) niedrożności oskrzeli.

Wzrost FEV 1 o 20% lub więcej jest wskaźnikiem całkowitej odwracalności niedrożności oskrzeli.

Nadmierny wzrost FEV 1 (30% i więcej) wskazuje na ciężką nadreaktywność oskrzeli i konieczność przepisania leków o działaniu przeciwzapalnym (glikokortykoidy wziewne, kwas kromoglicynowy, nedokromil) lub zwiększenia dawki glikokortykosteroidów wziewnych.

Zmiana FEV 1 poniżej 12% świadczy o nieodwracalnej niedrożności, której przyczyną może być obrzęk błony śluzowej oskrzeli, obecność lepkiej plwociny w świetle drzewa oskrzelowego lub obecność wyniszczających zmian w oskrzelach. układ oskrzelowo-płucny. W tym przypadku konieczna jest również zmiana taktyki leczenia i przepisanie leków przeciwzapalnych (najczęściej wziewnych glikokortykosteroidów) i mukolitycznych.

4. W celu bardziej szczegółowej oceny skuteczności leków rozszerzających oskrzela stosuje się pletyzmografię ciała (ogólna pletyzmografia ciała, czyli pomiar i rejestracja zmian objętości części narządu, narządu lub całego organizmu), która pozwala na dodatkową ocenę funkcję wentylacyjną płuc.

5. Podczas długotrwałego leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela konieczne jest także dynamiczne monitorowanie czynności płuc (RF) za pomocą badań czynności płuc z badaniem farmakologicznym na obecność dowolnego β2-adrenolityka lub m-blokera.

Wzrost FEV 1 do wartości FEV 1 właściwej oraz zmniejszenie odwracalności niedrożności (w oparciu o wzrost FEV 1) świadczą o pozytywnym efekcie leczenia.

Jeżeli dynamika FEV 1 ulegnie odwróceniu lub nie ma odpowiedzi na test narkotykowy stymulantem β 2 -adrenergicznym (nieodwracalna niedrożność), konieczne jest ponowne rozważenie taktyki leczenia (z reguły kwestia przepisania lub zwiększenia dawki wziewnego glikokortykosteroidu, kwasu kromoglikanowego, nedokromilu, długo działającego stymulatora β 2 -agonisty lub teofiliny).

Ocena skuteczności m-adrenolityków u chorych na przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli jest trudna, gdyż coraz częściej rozpoznaje się u nich nieodwracalną obturację dróg oddechowych przy niskich wartościach FEV1. Dlatego konieczne jest długotrwałe (wieloletnie) leczenie chorych lekami m-antycholinergicznymi, dynamiczne monitorowanie wartości FEV 1 i badanie farmakologiczne z zastosowaniem stymulatora β 2 -adrenergicznego. Lepsza-

Zmniejszenie przebiegu klinicznego, pojawienie się odwracalności niedrożności i brak tendencji do postępującego spadku FEV 1 (nie więcej niż 40 ml rocznie) wskazują na pozytywny wpływ leków. To samo dotyczy długotrwałego stosowania leków zawierających teofilinę lub długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych.