Hormony nerkowe – rodzaje hormonów i ich funkcje. Hormony nerkowe: opis, charakterystyka, funkcje Nerki wytwarzają substancje biologicznie czynne

Hormony to wysoce aktywne substancje biologiczne powstające w gruczołach wydzielania wewnętrznego. Ze względu na swoje działanie odgrywają główną rolę w regulacji wielu procesów zachodzących w organizmie. Za pomocą hormonów wytwarzanych przez gruczoły człowiek może rosnąć i rozwijać się fizycznie i psychicznie. Dzięki nim ludzie śpią i nie śpią, wyrażają emocje i kontynuują swoją linię.

W człowieku rozproszone są swego rodzaju „fabryki hormonów”. Jeśli się temu przyjrzeć, nie ma ani jednej funkcji ciała, w której nie regulują one częściowo, a czasem całkowicie, aktywności i ważnych wskaźników fizjologii. Hormony nerek i górnych, dopasowanych końcówek - nadnerczy - nie są wyjątkiem. Choć może się to wydawać zaskakujące, nerki są również zdolne do wydzielania hormonów.

W zdrowym organizmie każdy człowiek ma dwie nerki. Najwyraźniej natura początkowo zapewniła im obciążenie, dlatego narząd ten jest parą, podobnie jak nadnercza. Znajdują się po obu stronach kręgosłupa.

Znaczenie funkcji hormonów nerek

Oczyszczanie organizmu z toksyn to nie jedyna ważna funkcja nerek. Pomimo tego, że tkanka hormonalna nie ma żadnych specjalnych właściwości, komórki nerek są w stanie częściowo syntetyzować i wydzielać wydzieliny z substancjami biologicznie czynnymi w wystarczających ilościach. Mają wszystkie właściwości jakościowe klasycznych hormonów.

Jak wiadomo, nerki biorą udział w tworzeniu moczu. Jednak oprócz tego pełnią wiele innych ważnych funkcji:

dokrewny;
metaboliczny;
regulacja równowagi kwasowo-zasadowej.

Stworzono cały podręcznik dla lekarzy zatytułowany „Endokrynologia nerek”. Teoretycznie nerki należą do narządów układu hormonalnego, podobnie jak trzustka, która produkuje insulinę.

Funkcje endokrynologiczne nerek

Funkcja endokrynologiczna objawia się fuzją reniny, prostaglandyn i erytropoetyny.

Renina to hormon nerek, który pomaga oszczędzać wodę w organizmie i reguluje krążenie krwi.
Erytropoetyna jest specyficznym hormonem stymulującym wytwarzanie czerwonych krwinek w szpiku kostnym.
Prostaglandyny to substancje biologicznie czynne regulujące ciśnienie krwi.

Funkcje metaboliczne nerek

Funkcja ta jest niezbędna dla jakości życia organizmu, np. przemiany witaminy D w witaminę D3 – jej najbardziej aktywną formę. Przemiana i synteza wielu niezbędnych do tego substancji musi zachodzić w nerkach.

Procesy harmonijnego funkcjonowania równowagi kwasowo-zasadowej

Uwalniając przez nerki nadmiar jonów wodorowych lub wodorowęglanowych, zostaje zachowany harmonijny stosunek zasadowych i kwaśnych składników osocza krwi.

Renina jest hormonem zbawiciela przy niskim ciśnieniu krwi

Komórki okołokłębuszkowe znajdują się obok małych naczyń krwionośnych dostarczających krew do obszaru filtrującego nerek (tętnic doprowadzających). Komórki te wytwarzają i wydzielają reninę, hormon nerek. Następnie wzmacnia swoje ważne działanie przy niskim ciśnieniu krwi, aktywując proces filtracji. Uwolnienie reniny wzdłuż łańcucha aktywuje produkcję enzymu angiotensyny II.

Z kolei angiotensyna II promuje:

zwężenie naczyń krwionośnych, natychmiastowo stabilizujące poziom ciśnienia krwi;
aktywacja wydzielania aldosteronu, który zatrzymuje sól i wilgoć, co zwiększa ciśnienie krwi.

Gdy ciśnienie krwi wzrośnie do wymaganego poziomu, komórki okołokłębuszkowe przestają wytwarzać reninę.

Związek między hormonami nerek a chorobami

Do czego potrzebna jest erytropoetyna?

Erytropoetyna to inny rodzaj hormonu nerek. Hormon ten stymuluje wytwarzanie czerwonych krwinek (erytrocytów) w szpiku kostnym. Jeśli organizm z jakiegoś powodu zwiększa zużycie tlenu, na przykład z powodu utraty krwi lub wzmożonej aktywności fizycznej, zapotrzebowanie na czerwone krwinki gwałtownie wzrasta. Wtedy rozpoczyna się intensywna produkcja hormonu przez nerki.

Jeśli nerki są uszkodzone, liczba komórek odpowiedzialnych za produkcję erytropoetyny znacznie spada. Ta dysfunkcja przyczynia się do rozwoju anemii, co prowadzi do zmniejszenia liczby czerwonych krwinek przenoszących tlen.

Osteomalacja – brak witaminy D

Ważną i niezbędną funkcją nerek jest wytwarzanie hormonu, który stymuluje wchłanianie wapnia w jelitach. To (ten hormon) jest zwykle aktywnym produktem końcowym, który tworzy witaminę D.

Proces ten rozpoczyna się w skórze pod wpływem promieniowania ultrafioletowego – światła słonecznego: substancja ta przekształca się w witaminę D i przemieszcza się do wątroby. Tam następuje kolejny etap przemian, zwiększający aktywność witaminy D.

Jednak najbardziej aktywną formę substancji uzyskuje się, gdy dostanie się ona do samych nerek. Osłabiona czynność nerek zmniejsza aktywność produkcji witaminy D. Bez niego wapń nie jest w stanie zostać wchłonięty w wymaganej ilości. Brak wapnia w kościach przyczynia się do rozwoju osteomalacji w organizmie. Cóż za błędne koło!

Tarczyca jest przyczyną zapalenia pęcherza moczowego

Obrzęk prawie zawsze ma bezpośredni związek z nerkami i jest objawem zaburzeń komunikacji hormonalnej w organizmie z dowolnymi narządami i układami. W literaturze medycznej, a nawet specjalistycznej jest bardzo mało informacji. Tymczasem przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego może wiązać się z problemami tarczycy i kamicą moczową.

Znane są przypadki, w których przy kamicy moczowej wykryto dysfunkcję tarczycy, a częstemu zapaleniu pęcherza towarzyszył brak równowagi hormonalnej żeńskich hormonów płciowych.

Prowokatorzy prostaglandyn nerkowych

Hormony nerkowe – prostaglandyny nerkowe produkowane są w rdzeniu nerkowym. Biorą udział w funkcjonowaniu nerek. Jednakże inne hormony mogą również stymulować produkcję prostaglandyn. Stymulanty obejmują również leki moczopędne, wapń, wysokie ciśnienie krwi, same nerki, kłębuszkowe zapalenie nerek, niedrożność żyły nerkowej (moczowodu), a nawet niedokrwienie - jako naruszenie dopływu krwi z powodu zwężenia naczyń. Szereg niektórych chorób zakłóca tkankę nerkową, co zmienia produkcję prostaglandyn, które mogą powodować moczenie.

Nadmierne ilości hormonu antydiuretycznego powodują zahamowanie czynności nerek. Ale są hormony nerkowe, które są produkowane samodzielnie. Jednym z nich jest prostaglandyna E2. Zmniejsza wrażliwość nerek na jej działanie, niezależnie od działania wazopresyny (hormonu wydzielanego przez tylny płat przysadki mózgowej), która reguluje wydalanie wody z organizmu.

Jeden ze schematów leczenia i zapobiegania moczeniu obejmuje blokowanie uwalniania prostaglandyny E2. Środek ten przywraca wrażliwość nerek na wazopresynę. Najczęściej w tym celu przepisuje się indometacynę i rzadziej aspirynę.

Kilka słów o nadnerczach

Biorąc pod uwagę, że nadnercza owijają się wokół szczytów nerek, ich związek jest oczywisty. Podobnie jak nerki, nadnercza wydzielają identyczne substancje, które aktywnie uczestniczą w regulacji ciśnienia krwi. Funkcje hormonów nerek i nadnerczy w dużej mierze determinują zawartość wody i soli w organizmie.

Nadnercza, podobnie jak nerki, są narządami parzystymi, które przypominają dyski stojące w pozycji pionowej. Prawe nadnercze przypomina piramidę, a lewe półksiężyc. W zewnętrznej warstwie korowej (jest też warstwa wewnętrzna – rdzeń rdzeniowy) zachodzą złożone procesy biochemiczne, w wyniku których powstają hormony nadnerczy.

Kora nadnerczy jest tożsama z nieustannie działającym przemysłem, który produkuje ważne dla całego organizmu substancje. Hormony wydzielane przez nadnercza wpływają na proporcje potasu i sodu oraz metabolizm minerałów i węglowodanów w organizmie.

Mogą hamować rozwój procesów zapalnych i chronić tkankę znajdującą się w nerkach przed zniszczeniem mikroorganizmów. W zależności od rodzaju hormony nadnerczy mogą zmniejszać nadmierną wrażliwość na niektóre substancje i zwiększać reaktywność organizmu, co ma znaczenie w funkcjonowaniu całego układu hormonalnego.

Większość ludzi nie zdaje sobie sprawy ze znaczenia funkcji hormonów nerkowych i procesów zachodzących w organizmie w związku z tym. Często ignorują oczywiste objawy problemów i nie zwracają na nie należytej uwagi. Tymczasem trzeba monitorować swój zdrowy tryb życia, aby niespodziewane choroby Cię nie zaskoczyły. Ważne jest, aby słuchać ciała i zdać sobie sprawę, że głównym źródłem zdrowia jest sam człowiek i jego pełen szacunku stosunek do siebie.

Hormony są wysoce aktywnymi substancjami biologicznymi, których powstawanie zachodzi w gruczołach dokrewnych. W zależności od rodzaju działania pełnią ważne funkcje mające na celu regulację wielu procesów zachodzących w organizmie. Dzięki hormonom wytwarzanym przez gruczoły możliwy staje się wzrost, a także rozwój fizyczny i psychiczny człowieka. Ponadto dzięki nim wyrażają się stany emocjonalne i rodzina trwa. Organizm ludzki jest magazynem wyjątkowych „fabryk hormonów”. W rzeczywistości nie ma ani jednej funkcji ciała, w której aktywność i ważne wskaźniki fizjologii nie są regulowane. Hormony nerkowe nie są wyjątkiem. Co zaskakujące, nerki są również zdolne do wytwarzania hormonów.

Hormony nerkowe i ich funkcje

Nerki wytwarzają:

Renina

Działanie hormonu ma na celu normalizację ciśnienia krwi poprzez zwężenie światła naczyń, które zmniejsza się wraz ze zwiększoną potliwością, gdy organizm traci dużo płynów i soli.

Renina przyczynia się również do:

zwiększone wydzielanie aldosteronu;
zwiększone pragnienie.

Jest substancją enzymatyczną typu proteolitycznego. Hormon wytwarzany jest wewnątrz ścianek nerek, skąd substancja rozprowadzana jest poprzez układ limfatyczny i krwionośny. Renina jest produkowana w małych ilościach przez:

wątroba;
naczynia krwionośne;
macica.

Erytropoetyna

Hormon ten ma stymulujący wpływ na tworzenie czerwonych krwinek w szpiku kostnym. Powstaje głównie w nerkach, ale może być wytwarzany przez inne układy organizmu.

Istnieje pewna zależność pomiędzy ilością erytropoetyny a objętością tlenu we krwi: wraz ze spadkiem powietrza obserwuje się wzrost ilości erytropoetyny.

Prostaglandyna

Obecnie nie zbadano specyficznego wpływu omawianych hormonów na organizm ludzki, który może mieć następujące skutki:

wywołać skurcz mięśni gładkich;
wpływają na ciśnienie krwi, gruczoły dokrewne, metabolizm wody i soli;
rozszerzają naczynia nerkowe;
stymulują produkcję reniny.

Prostaglandyny to substancje hormonopodobne wytwarzane przez prawie wszystkie tkanki organizmu. W zależności od tego, gdzie powstają, prostaglandyny mogą pełnić różne funkcje.

Naruszenia

Wraz z rozwojem ciężkich patologii nerek następuje produkcja tych hormonów, które w zależności od rodzaju choroby mogą powstawać w mniejszych lub większych ilościach. W wyniku zakłócenia produkcji hormonów mogą rozwinąć się różne patologie..

Lekarze często kojarzą uszkodzenie i obrzęk nerek z różnymi zaburzeniami równowagi hormonalnej w organizmie. Nie mają specjalnej tkanki endokrynnej, ale mimo to niektóre komórki są zdolne do syntezy i wytwarzania substancji biologicznie czynnych, zwanych hormonami nerkowymi.

Mają wszystkie cechy zwykłych hormonów.

Wpływ i związek nerek i hormonów

Układ hormonalny i nerki są ze sobą połączone. To tam zachodzi synteza niektórych hormonów – reniny, witaminy D3. W przypadku niektórych rodzajów hormonów nerki stają się tak zwanym organem docelowym, a wiele z nich jest przez nie po prostu przetwarzanych i wydalanych.

Ta złożoność procesów zachodzących w nerkach wyjaśnia zaburzenia hormonalne, które rozwijają się wraz z przewlekłą niewydolnością tego narządu.

Działanie głównych hormonów nerek – reniny, prostaglandyn i erytropoetyny – jest bardzo zróżnicowane:

Renina. Objętość wody w organizmie człowieka jest powiązana ze stężeniem w niej soli. Każda cząsteczka soli jest powiązana z określoną liczbą cząsteczek wody. Przy obfitym poceniu się człowiek traci dużo soli i wody, a wraz z ich niedoborem zmniejsza się objętość przepływu krwi, a także spada ciśnienie krwi, przez co serce nie jest w stanie dostarczać krwi do wszystkich narządów. Wraz ze spadkiem ciśnienia krwi zwiększa się dopływ reniny do krwi, co z kolei aktywuje działanie substancji białkowych, które powodują zwężenie światła naczyń krwionośnych i wzrost ciśnienia krwi. Ponadto takie substancje aktywują produkcję aldosteronu przez korę nadnerczy, który przedostaje się do krwi. Krew nasycona aldosteronem zmniejsza wytwarzanie soli i wody przez nerki.
Erytropoetyna. Hormon ten wpływa na produkcję czerwonych krwinek. Każdy wie, że czerwone krwinki zaopatrują organizm w tlen. Objętość erytropoetyny jest powiązana ze stężeniem tlenu w krwiobiegu – wraz ze spadkiem stężenia zwiększa się objętość erytropoetyny. Hormon ten jest odpowiedzialny za stymulację przemiany komórek szpiku kostnego w czerwone krwinki.
Prostaglandyny. Wpływ tych hormonów nie został jeszcze w pełni zbadany. Prostaglandyny to substancje fizjologicznie czynne, które powstają w tkankach ludzi i większości zwierząt. Prostaglandyny mogą mieć różne skutki fizjologiczne: wywołują skurcze mięśni gładkich, zmieniają ciśnienie krwi, zmieniają gruczoły dokrewne, wpływają na równowagę wodno-solną itp.

Przyczyny zaburzeń produkcji hormonów

Wraz z rozwojem niektórych patologii rozpoczyna się zaburzenie produkcji hormonów przez nerki. W zależności od choroby wytwarzają ich niewystarczającą lub nadmierną ilość. Zwykle dzieje się tak, gdy są one poważnie uszkodzone.

To jest ważne! Podczas aktywnego uprawiania sportu człowiek wraz z potem traci duże ilości wody i soli. Aby zrekompensować stratę, należy pić dużo płynów o wysokim stężeniu soli - jest to woda mineralna lub jakiś napój izotoniczny, który pozwala nerkom przywrócić prawidłową równowagę soli.

Zaburzenia produkcji hormonów w niewydolności nerek

Zaburzenia hormonalne związane z utratą funkcji nerek są bardzo złożone i zróżnicowane.

Istnieją cztery mechanizmy braku równowagi hormonalnej w przewlekłej niewydolności:

Pogorszenie produkcji hormonów syntetyzowanych przez nerki, spowodowane zmniejszeniem miąższu. Zatem niedokrwistość nerek jest skorelowana ze słabą syntezą erytropoetyny w nerkach. Natomiast osteomalacja i hipokalcemia są wynikiem pogorszenia produkcji aktywnej witaminy D3.
Pogorszenie skuteczności hormonów u pacjentów z niewydolnością nerek na skutek utraty miąższu – miejsca ich działania. Na przykład działanie aldosteronu polegające na zatrzymywaniu sodu pogarsza się, powodując ograniczone rezerwy sodu i powstawanie zespołu marnowania soli.
Utrata funkcji wydalniczej przez nerki wydłuża okres półtrwania hormonów i zmniejsza szybkość ich usuwania. Może to prowadzić do rozwoju hipoglikemii u leczonych pacjentów z cukrzycą.
Toksyny wytwarzane przez mocznicę i inne złożone zmiany mogą zmieniać działanie hormonów.

Okazuje się, że wraz z rozwojem przewlekłej niewydolności nerek zaczynają działać wszystkie mechanizmy zaburzeń endokrynologicznych.

Złożone schorzenia kości są przykładem złożonych skutków niedoboru witaminy D3.

Nadnercza są ważną częścią układu hormonalnego, wraz z tarczycą i komórkami rozrodczymi. Syntetyzowanych jest tu ponad 40 różnych hormonów biorących udział w metabolizmie. Jednym z najważniejszych układów regulujących funkcje życiowe organizmu człowieka jest układ hormonalny. Składa się z tarczycy i trzustki, komórek rozrodczych i nadnerczy. Każdy z tych narządów jest odpowiedzialny za produkcję określonych hormonów.

Jakie hormony wydzielają nadnercza?

Nadnercza to sparowany gruczoł zlokalizowany w przestrzeni zaotrzewnowej, nieco powyżej nerek. Całkowita masa narządów wynosi 7–10 g. Nadnercza otoczone są tkanką tłuszczową i powięzią nerkową w pobliżu górnego bieguna nerki.

Kształt narządów jest inny - prawe nadnercze przypomina trójkątną piramidę, lewe - półksiężyc. Średnia długość narządu wynosi 5 cm, szerokość 3–4 cm, grubość 1 cm, kolor żółty, powierzchnia nierówna.

Nadnerkowy

pokryta z góry gęstą włóknistą torebką, która jest połączona z torebką nerkową licznymi sznurkami. Miąższ narządu składa się z kory i rdzenia, a kora otacza rdzeń.

Są to 2 niezależne gruczoły wydzielania wewnętrznego, mają różny skład komórkowy, różne pochodzenie i pełnią różne funkcje, mimo że są połączone w jeden narząd.

Interesujące jest to, że gruczoły rozwijają się niezależnie od siebie. Substancja korowa zarodka zaczyna tworzyć się w 8. tygodniu rozwoju, a rdzeń dopiero w 12–16 tygodniu.

W korze mózgowej syntetyzowanych jest do 30 kortykosteroidów, zwanych inaczej hormonami steroidowymi. Nadnercza wydzielają następujące hormony, które dzielą je na 3 grupy:

glukokortykoidy - kortyzon, kortyzol, kortykosteron. Hormony wpływają na metabolizm węglowodanów i mają istotny wpływ na reakcje zapalne; mineralokortykoidy – aldosteron, deoksykortykosteron, kontrolują gospodarkę wodno-mineralną; hormony płciowe – androgeny. Regulują funkcje seksualne i wpływają na rozwój seksualny.

Hormony steroidowe są szybko niszczone w wątrobie, przekształcając się w formę rozpuszczalną w wodzie i wydalane z organizmu. Część z nich można pozyskać sztucznie. W medycynie są aktywnie stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej, reumatyzmu i dolegliwości stawów.

Rdzeń syntetyzuje katecholaminy – noradrenalinę i adrenalinę, tzw. hormony stresu wydzielane przez nadnercza. Ponadto produkowane są tu peptydy regulujące czynność ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego: somatostatyna, beta-enkefalina, wazoaktywny peptyd instynktowy.

W profilaktyce chorób i leczeniu nerek nasi czytelnicy polecają Kolekcję Klasztorną Ojca Jerzego. Składa się z 16 dobroczynnych ziół leczniczych, które są niezwykle skuteczne w oczyszczaniu nerek, leczeniu chorób nerek, chorób dróg moczowych i oczyszczaniu całego organizmu.

Sprawa mózgu

Rdzeń znajduje się centralnie w nadnerczu i jest utworzony przez komórki chromochłonne. Narząd otrzymuje sygnał do produkcji katecholamin z włókien przedzwojowych współczulnego układu nerwowego. Zatem rdzeń można uznać za wyspecjalizowany splot współczulny, który jednak uwalnia substancje bezpośrednio do krwiobiegu, omijając synapsę.

Okres półtrwania hormonów stresu wynosi 30 sekund. Substancje te ulegają bardzo szybkiemu zniszczeniu.

Ogólnie wpływ hormonów na kondycję i zachowanie człowieka można opisać za pomocą teorii królika i lwa. Osoba syntetyzująca niewielką ilość noradrenaliny w stresującej sytuacji reaguje na niebezpieczeństwo jak królik – doświadcza strachu, blednie, traci zdolność podejmowania decyzji i oceny sytuacji. Osoba, u której wydzielanie noradrenaliny jest wysokie, zachowuje się jak lew – przeżywa złość i wściekłość, nie dostrzega niebezpieczeństwa i działa pod wpływem chęci stłumienia lub zniszczenia.

Tworzenie katecholamin przebiega następująco: pewien sygnał zewnętrzny aktywuje bodziec działający na mózg, co powoduje pobudzenie tylnych jąder podwzgórza. Ten ostatni jest sygnałem do pobudzenia ośrodków współczulnych w odcinku piersiowym rdzenia kręgowego. Stamtąd sygnał przemieszcza się przez włókna przedzwojowe do nadnerczy, gdzie syntetyzowana jest noradrenalina i adrenalina. Następnie do krwi uwalniane są hormony.

Działanie hormonów stresu opiera się na interakcji z receptorami alfa i beta adrenergicznymi. A ponieważ te ostatnie są obecne prawie we wszystkich komórkach, w tym w komórkach krwi, wpływ katecholamin jest szerszy niż współczulnego układu nerwowego.

Adrenalina wpływa na organizm człowieka w następujący sposób:

zwiększa tętno i wzmacnia je; poprawia koncentrację, przyspiesza aktywność umysłową; wywołuje skurcz małych naczyń i „nieistotnych” narządów - skóry, nerek, jelit; przyspiesza procesy metaboliczne, sprzyja szybkiemu rozkładowi tłuszczów i spalaniu glukozy. Przy krótkotrwałym narażeniu pomaga to poprawić czynność serca, ale przy długotrwałym narażeniu jest obarczone poważnym wyczerpaniem; zwiększa częstość oddechów i zwiększa głębokość wejścia – jest aktywnie stosowany w łagodzeniu ataków astmy; zmniejsza ruchliwość jelit, ale powoduje mimowolne oddawanie moczu i defekację; Pomaga rozluźnić macicę, zmniejszając prawdopodobieństwo poronienia.

Uwolnienie adrenaliny do krwi często zmusza człowieka do dokonania bohaterskich czynów nie do pomyślenia w normalnych warunkach. Jednak jest także przyczyną „ataków paniki” – bezprzyczynowych ataków strachu, którym towarzyszy szybkie bicie serca i duszność.

Ogólne informacje na temat hormonu adrenaliny

Norepinefryna jest prekursorem adrenaliny, jej działanie na organizm jest podobne, ale nie takie samo:

noradrenalina zwiększa obwodowy opór naczyniowy, a także zwiększa zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, dlatego norepinefrynę czasami nazywa się hormonem ulgi; substancja ma znacznie silniejsze działanie zwężające naczynia krwionośne, ale ma znacznie mniejszy wpływ na skurcze serca; hormon sprzyja skurczom mięśni gładkich macicy, co stymuluje poród; praktycznie nie ma wpływu na mięśnie jelit i oskrzeli.

Czasami trudno jest rozróżnić działanie norepinefryny i adrenaliny. Nieco umownie działanie hormonów można przedstawić następująco: jeśli osoba z lękiem wysokości zdecyduje się wyjść na dach i stanąć na krawędzi, w organizmie wytwarza się noradrenalina, która pomaga w realizacji zamierzenia. Jeśli taką osobę przywiąże się siłą do krawędzi dachu, adrenalina działa.

W filmie o głównych hormonach nadnerczy i ich funkcjach:

Kora

Kora stanowi 90% nadnerczy. Jest podzielony na 3 strefy, z których każda syntetyzuje własną grupę hormonów:

strefa kłębuszkowa – najcieńsza warstwa powierzchniowa; belka – warstwa środkowa; strefa siatkowa – sąsiadująca z rdzeniem.

Podział ten można wykryć jedynie na poziomie mikroskopowym, ale strefy mają różnice anatomiczne i pełnią różne funkcje.

Strefa kłębuszkowa

Mineralokortykoidy powstają w strefie kłębuszkowej. Ich zadaniem jest regulacja gospodarki wodno-solnej. Hormony nasilają wchłanianie jonów sodu i zmniejszają wchłanianie jonów potasu, co prowadzi do wzrostu stężenia jonów sodu w komórkach i płynie międzykomórkowym, a co za tym idzie, zwiększa ciśnienie osmotyczne. Zapewnia to zatrzymanie płynów w organizmie i zwiększa ciśnienie krwi.

Ogólnie mineralokortykoidy zwiększają przepuszczalność naczyń włosowatych i błon surowiczych, co wywołuje objawy stanu zapalnego. Do najważniejszych z nich zalicza się aldosteron, kortykosteron i deoksykortykosteron.

Aldosteron zwiększa napięcie mięśni gładkich naczyń, co zwiększa ciśnienie krwi. Przy braku syntezy hormonów rozwija się niedociśnienie, a przy nadmiarze rozwija się nadciśnienie.

Synteza substancji zależy od stężenia jonów potasu i sodu we krwi: gdy wzrasta ilość jonów sodu, synteza hormonu zatrzymuje się, a jony zaczynają być wydalane z moczem. Przy nadmiarze potasu wytwarzany jest aldosteron w celu przywrócenia równowagi, ilość płynu tkankowego i osocza krwi wpływa również na produkcję hormonu: gdy wzrasta, wydzielanie aldosteronu zatrzymuje się.

Regulacja syntezy i wydzielania hormonu odbywa się według pewnego schematu: renina jest wytwarzana w specjalnych komórkach doprowadzających otoczek nerki. Katalizuje reakcję przemiany angiotensyny w angiotensynę I, która następnie pod wpływem enzymu staje się angiotensyną II. Ten ostatni stymuluje produkcję aldosteronu.

Synteza i wydzielanie hormonu aldesideronu

Charakterystyczne dla różnych chorób nerek zaburzenia syntezy reniny lub angiotensyny prowadzą do nadmiernego uwalniania tego hormonu i powodują wysokie ciśnienie krwi, którego nie można leczyć konwencjonalnymi lekami hipotensyjnymi.

Kortykosteron bierze również udział w regulacji metabolizmu wody i soli, ale jest znacznie mniej aktywny w porównaniu do aldosteronu i jest uważany za drugorzędny. Kortykosteron jest wytwarzany zarówno w strefie kłębuszkowej, jak i w strefie fasciculata i w rzeczywistości jest glukokortykoidem. Deoksykortykosteron również jest hormonem drugorzędnym, ale poza tym, że uczestniczy w przywracaniu równowagi wodno-solnej, zwiększa wytrzymałość mięśni szkieletowych. Do celów medycznych wykorzystuje się sztucznie syntetyzowaną substancję.

Strefa promieni

Do najbardziej znanych i znaczących w grupie glukokortykoidów zalicza się kortyzol i kortyzon. Ich wartość polega na zdolności do stymulacji tworzenia glukozy w wątrobie oraz hamowania zużycia i wykorzystania tej substancji w tkankach pozawątrobowych. W ten sposób wzrasta poziom glukozy w osoczu. W zdrowym organizmie człowieka działanie glikokortykosteroidów jest kompensowane przez syntezę insuliny, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy we krwi. Kiedy ta równowaga zostaje zaburzona, dochodzi do zaburzenia metabolizmu: przy niedoborze insuliny działanie kortyzolu prowadzi do hiperglikemii, a przy niedoborze glikokortykosteroidów zmniejsza się produkcja glukozy i pojawia się nadwrażliwość na insulinę.

U głodnych zwierząt następuje przyspieszenie syntezy glukokortykoidów w celu zwiększenia przemiany glikogenu w glukozę i zapewnienia organizmowi odżywienia. U dobrze odżywionych produkcja utrzymuje się na pewnym poziomie, ponieważ na normalnym tle kortyzolu wszystkie kluczowe procesy metaboliczne są stymulowane, podczas gdy inne manifestują się tak skutecznie, jak to możliwe.

Hormony wpływają pośrednio na metabolizm lipidów: nadmiar kortyzolu i kortyzonu prowadzi do rozkładu tłuszczu – lipolizy w kończynach oraz do jego gromadzenia się na tułowiu i twarzy. Ogólnie rzecz biorąc, glukokortykoidy zmniejszają rozkład tkanki tłuszczowej w celu syntezy glukozy, co jest jedną z niefortunnych cech leczenia hormonalnego.

Ponadto nadmiar hormonów z tej grupy nie pozwala na gromadzenie się leukocytów w obszarze zapalenia, a nawet go wzmaga. W rezultacie osoby cierpiące na tego typu chorobę - na przykład cukrzycę, mają trudności w gojeniu się ran, są wrażliwe na infekcje i tak dalej. W tkance kostnej hormony hamują wzrost komórek, co prowadzi do osteoporozy.

Brak glukokortykoidów prowadzi do upośledzenia wydalania wody i jej nadmiernego gromadzenia.

Kortyzol to najsilniejszy z hormonów tej grupy, syntetyzowany z 3 hydroksylaz. We krwi występuje w postaci wolnej lub związanej z białkami. Spośród 17-hydroksykortykoidów występujących w osoczu kortyzol i jego produkty metabolizmu stanowią 80%. Pozostałe 20% to kortyzon i 11-deskozykortyzol. Wydzielanie kortyzolu uwarunkowane jest uwalnianiem ACTH – jego synteza zachodzi w przysadce mózgowej, co z kolei prowokowane jest impulsami pochodzącymi z różnych części układu nerwowego. Na syntezę hormonów wpływają stany emocjonalne i fizyczne, strach, stan zapalny, cykl dobowy i tak dalej. Kortyzon powstaje w wyniku utlenienia 11. grupy hydroksylowej kortyzolu. Jest produkowany w małych ilościach i spełnia tę samą funkcję: stymuluje syntezę glukozy z glikogenu i hamuje narządy limfatyczne. Synteza i funkcje glukokortykoidów

Strefa siatki

Androgeny, hormony płciowe, produkowane są w strefie siatkowej nadnerczy. Ich działanie jest zauważalnie słabsze niż testosteronu, jednak ma spore znaczenie, zwłaszcza w organizmie kobiety. Faktem jest, że w organizmie kobiety głównymi męskimi hormonami płciowymi są dehydroepiandrosteron i androstendion – z dehydroepindrosteronu syntetyzowana jest niezbędna ilość testosteronu.

W męskim organizmie hormony te mają minimalne znaczenie, jednak przy dużej otyłości, w wyniku przemiany androstendionu w estrogen, prowadzą do feminizacji: sprzyjają charakterystycznemu dla kobiecego ciała odkładaniu się tłuszczu.

Synteza estrogenów z androgenów zachodzi w obwodowej tkance tłuszczowej. W okresie pomenopauzalnym w organizmie kobiety metoda ta staje się jedynym sposobem na uzyskanie hormonów płciowych.

Androgeny biorą udział w powstawaniu i podtrzymywaniu popędu seksualnego, stymulują porost włosów w obszarach zależnych i stymulują proces kształtowania się niektórych wtórnych cech płciowych. Maksymalne stężenie androgenów występuje w okresie dojrzewania - od 8 do 14 lat.

Nadnercza są niezwykle ważną częścią układu hormonalnego. Narządy wytwarzają ponad 40 różnych hormonów, które regulują metabolizm węglowodanów, lipidów i białek oraz uczestniczą w wielu reakcjach.

Hormony wydzielane przez korę nadnerczy:

Znaczenie funkcji hormonów nerek Związek hormonów nerek z chorobami Osteomalacja - brak witaminy D Tarczyca przyczyną zapalenia pęcherza moczowego Prowokatorzy prostaglandyn nerkowych Kilka słów o nadnerczach

Znaczenie funkcji hormonów nerek

Jak wiadomo, nerki biorą udział w tworzeniu moczu. Jednak oprócz tego pełnią wiele innych ważnych funkcji:

dokrewny; metaboliczny; regulacja równowagi kwasowo-zasadowej.

Stworzono cały podręcznik dla lekarzy zatytułowany „Endokrynologia nerek”. Teoretycznie nerki należą do narządów układu hormonalnego, podobnie jak trzustka, która produkuje insulinę.

Funkcje endokrynologiczne nerek

Funkcja endokrynologiczna objawia się fuzją reniny, prostaglandyn i erytropoetyny.

Renina to hormon nerek, który pomaga oszczędzać wodę w organizmie i reguluje krążenie krwi. Erytropoetyna jest specyficznym hormonem stymulującym wytwarzanie czerwonych krwinek w szpiku kostnym. Prostaglandyny to substancje biologicznie czynne regulujące ciśnienie krwi.

Funkcje metaboliczne nerek

Procesy harmonijnego funkcjonowania równowagi kwasowo-zasadowej

Uwalniając przez nerki nadmiar jonów wodorowych lub wodorowęglanowych, zostaje zachowany harmonijny stosunek zasadowych i kwaśnych składników osocza krwi.

Renina jest hormonem zbawiciela przy niskim ciśnieniu krwi

Z kolei angiotensyna II promuje:

zwężenie naczyń krwionośnych, natychmiastowo stabilizujące poziom ciśnienia krwi; aktywacja wydzielania aldosteronu, który zatrzymuje sól i wilgoć, co zwiększa ciśnienie krwi.

Gdy ciśnienie krwi wzrośnie do wymaganego poziomu, komórki okołokłębuszkowe przestają wytwarzać reninę.

Związek między hormonami nerek a chorobami

Do czego potrzebna jest erytropoetyna?

Osteomalacja – brak witaminy D

Ważną i niezbędną funkcją nerek jest wytwarzanie hormonu, który stymuluje wchłanianie wapnia w jelitach. To (ten hormon) jest zwykle aktywnym produktem końcowym, który tworzy witaminę D.

Tarczyca jest przyczyną zapalenia pęcherza moczowego

Znane są przypadki, w których przy kamicy moczowej wykryto dysfunkcję tarczycy, a częstemu zapaleniu pęcherza towarzyszył brak równowagi hormonalnej żeńskich hormonów płciowych.

Prowokatorzy prostaglandyn nerkowych

Kilka słów o nadnerczach

Choroby nadnerczy

Układ hormonalny człowieka ma złożoną budowę, odpowiada za regulację poziomu hormonów i składa się z kilku narządów i gruczołów, wśród których ważne miejsce zajmują tarczyca, trzustka i nadnercza. O dwóch pierwszych gruczołach wiadomo wiele, jednak nie każdy słyszał o takim narządzie jak nadnercza. Choć narząd ten bierze czynny udział w funkcjonowaniu całego organizmu, zaburzenia w jego funkcjonowaniu mogą prowadzić do poważnych, czasem ciężkich chorób. Czym są nadnercza, jakie funkcje pełnią w organizmie człowieka, jakie są objawy chorób nadnerczy i jak leczyć te patologie? Spróbujmy to rozgryźć!

Podstawowe funkcje nadnerczy

Zanim rozważysz choroby nadnerczy, musisz zapoznać się z samym narządem i jego funkcjami w organizmie człowieka. Nadnercza to sparowane gruczołowe narządy wydzielania wewnętrznego, które znajdują się w przestrzeni zaotrzewnowej powyżej górnego bieguna nerek. Narządy te pełnią w organizmie człowieka szereg istotnych funkcji: wytwarzają hormony, biorą udział w regulacji metabolizmu, zapewniają układowi nerwowemu i całemu organizmowi odporność na stres oraz zdolność szybkiej regeneracji po sytuacjach stresowych.

Funkcje nadnerczy – produkcja hormonów

Nadnercza stanowią potężną rezerwę dla naszego organizmu. Na przykład, jeśli nadnercza są zdrowe i radzą sobie ze swoją funkcją, dana osoba nie odczuwa zmęczenia ani osłabienia w stresujących sytuacjach. W przypadkach, gdy narządy te nie funkcjonują prawidłowo, osoba doświadczona stresem długo nie może się pozbierać. Nawet po przeżytym szoku człowiek przez kolejne 2–3 dni nadal czuje się osłabiony, senny, ma ataki paniki i nerwowość. Takie objawy wskazują na możliwe zaburzenia nadnerczy, które nie są w stanie oprzeć się zaburzeniom nerwowym. Podczas długotrwałych lub częstych sytuacji stresowych nadnercza powiększają się, a w czasie długotrwałej depresji przestają prawidłowo funkcjonować i wytwarzać niezbędną ilość hormonów i enzymów, co z czasem prowadzi do rozwoju szeregu chorób, które znacznie pogarszają samopoczucie człowieka. jakości życia i może prowadzić do poważnych konsekwencji.

Każde nadnercze wytwarza hormony i składa się z rdzenia wewnętrznego i kory zewnętrznej, które różnią się między sobą budową, wydzielaniem hormonów i pochodzeniem. Hormony rdzenia nadnerczy w organizmie człowieka syntetyzują katecholaminy, które biorą udział w regulacji ośrodkowego układu nerwowego, kory mózgowej i podwzgórza. Katecholaminy wpływają na metabolizm węglowodanów, tłuszczów i elektrolitów oraz biorą udział w regulacji układu sercowo-naczyniowego i nerwowego.

Substancja korowa, czyli innymi słowy hormony steroidowe, jest również wytwarzana przez nadnercza. Hormony nadnerczy biorą udział w metabolizmie białek, regulują równowagę wodno-solną, a także niektórych hormonów płciowych. Zaburzenia w produkcji hormonów nadnerczy i ich funkcjonowaniu prowadzą do zaburzeń w całym organizmie i rozwoju szeregu chorób.

Hormony nadnerczy

Głównym zadaniem nadnerczy jest produkcja hormonów. Zatem rdzeń nadnerczy wytwarza dwa główne hormony: adrenalinę i noradrenalinę.

Adrenalina to ważny hormon w walce ze stresem, który wytwarzany jest przez rdzeń nadnerczy. Aktywacja tego hormonu i jego produkcja wzrastają zarówno pod wpływem pozytywnych emocji, jak i stresu czy traumy. Pod wpływem adrenaliny organizm ludzki wykorzystuje zapasy nagromadzonego hormonu, co objawia się: powiększonymi i rozszerzonymi źrenicami, przyspieszonym oddechem i przypływami sił. Organizm ludzki staje się potężniejszy, pojawia się siła i wzrasta odporność na ból.

Adrenalina i norepinefryna – hormon w walce ze stresem

Norepinefryna jest hormonem stresu uważanym za prekursor adrenaliny. Ma mniejszy wpływ na organizm człowieka i bierze udział w regulacji ciśnienia krwi, co pozwala na pobudzenie pracy mięśnia sercowego. Kora nadnerczy wytwarza hormony z grupy kortykosteroidów, które są podzielone na trzy warstwy: kłębuszkową, pęczkową i strefę siatkową.

Hormony kory nadnerczy strefy kłębuszkowej wytwarzają:

Aldosteron odpowiada za ilość jonów K+ i Na+ w ludzkiej krwi. Bierze udział w metabolizmie wody i soli, zwiększa krążenie krwi, podnosi ciśnienie krwi. Kortykosteron jest hormonem o niskiej aktywności, biorącym udział w regulacji równowagi wodno-solnej. Deoksykortykosteron to hormon wytwarzany przez nadnercza, który zwiększa odporność naszego organizmu, dodaje siły mięśniom i szkieletowi, a także reguluje gospodarkę wodno-solną.

Hormony strefy pęczkowej nadnerczy:

Kortyzol to hormon, który chroni zasoby energetyczne organizmu i bierze udział w metabolizmie węglowodanów. Poziom kortyzolu we krwi często się waha, dlatego rano jest znacznie wyższy niż wieczorem. Kortykosteron, hormon opisany powyżej, jest również wytwarzany przez strefę pęczkową nadnerczy.

Hormony strefy siatkowej nadnerczy:

Strefa siatkowa kory nadnerczy odpowiada za wydzielanie hormonów płciowych – androgenów, które wpływają na cechy płciowe: popęd płciowy, wzrost masy i siły mięśniowej, odkładanie się tłuszczu, a także poziom lipidów i cholesterolu we krwi.

Na podstawie powyższego można stwierdzić, że hormony nadnerczy pełnią w organizmie człowieka ważną funkcję, a ich niedobór lub nadmiar może prowadzić do rozwoju zaburzeń w całym organizmie.

Pierwsze oznaki choroby nadnerczy

Choroby lub zaburzenia nadnerczy występują, gdy w organizmie brakuje równowagi jednego lub więcej hormonów. W zależności od tego, który hormon wystąpi usterka, rozwijają się pewne objawy. Przy niedoborze aldosteronu duża ilość sodu jest wydalana z moczem, co z kolei prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi i wzrostu stężenia potasu we krwi. Jeśli wystąpi awaria w produkcji kortyzolu, z naruszeniem aldosteronu, może wystąpić niewydolność kory nadnerczy, która jest złożoną chorobą zagrażającą życiu ludzkiemu. Głównymi objawami tego zaburzenia są obniżenie ciśnienia krwi, przyspieszone bicie serca i dysfunkcja narządów wewnętrznych.

Objawy choroby nadnerczy

Niedobór androgenów u chłopców, zwłaszcza w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego, prowadzi do rozwoju nieprawidłowości narządów płciowych i cewki moczowej. W medycynie stan ten nazywany jest „pseudohermafrodytyzmem”. U dziewcząt niedobór tego hormonu prowadzi do opóźnienia dojrzewania i braku miesiączki. Pierwsze oznaki i objawy chorób nadnerczy rozwijają się stopniowo i charakteryzują się:

zwiększone zmęczenie; słabe mięśnie; zwiększona drażliwość; zaburzenia snu; anoreksja; nudności wymioty; niedociśnienie.

W niektórych przypadkach obserwuje się przebarwienia odsłoniętych części ciała: fałdy skóry dłoni, skóra wokół sutków i łokci stają się o 2 odcienie ciemniejsze niż inne obszary. Czasami pojawia się ciemnienie błon śluzowych. Pierwsze objawy chorób nadnerczy są często postrzegane jako zwykłe zmęczenie lub drobne zaburzenia, jednak jak pokazuje praktyka, objawy te często postępują i prowadzą do rozwoju złożonych chorób.

Zwiększone zmęczenie jest pierwszą oznaką dysfunkcji nadnerczy

Choroby nadnerczy i ich opis

Zespół Nelsona– niewydolność nadnerczy, która najczęściej rozwija się po usunięciu nadnerczy w chorobie Itenko-Cushinga. Główne objawy tej choroby to:

częste bóle głowy; zmniejszona ostrość wzroku; zmniejszone kubki smakowe; nadmierna pigmentacja niektórych obszarów ciała.

Ból głowy jest charakterystycznym objawem zespołu Nelsona

Leczenie niewydolności nadnerczy odbywa się poprzez właściwy dobór leków wpływających na układ podwzgórzowo-przysadkowy. W przypadku nieskuteczności leczenia zachowawczego pacjentom przepisuje się operację.

Choroba Addisona– przewlekła niewydolność nadnerczy, która rozwija się wraz z obustronnym uszkodzeniem nadnerczy. Podczas rozwoju tej choroby produkcja hormonów nadnerczy zmniejsza się lub całkowicie zatrzymuje. W medycynie chorobę tę można spotkać pod pojęciem „choroba brązu” czyli przewlekła niewydolność kory nadnerczy. Najczęściej choroba Addisona rozwija się, gdy tkanka nadnerczy jest uszkodzona o ponad 90%. Przyczyną choroby są często zaburzenia autoimmunologiczne w organizmie. Główne objawy choroby to:

silny ból jelit, stawów, mięśni; zaburzenia w funkcjonowaniu serca; rozsiane zmiany w skórze i błonach śluzowych; obniżenie temperatury ciała, prowadzące do silnej gorączki.

Choroba Addisona (choroba brązu)

Zespół Itenko-Cushinga– stan, w którym występuje zwiększone wydzielanie hormonu kortyzolu. Charakterystycznymi objawami tej patologii jest nierówna otyłość, która pojawia się na twarzy, szyi, klatce piersiowej, brzuchu i plecach. Twarz pacjenta przybiera kształt księżyca, jest czerwona z cyjanotycznym odcieniem. Pacjenci doświadczają atrofii mięśni, zmniejszenia napięcia i siły mięśni. W przypadku zespołu Itenko-Cushinga typowymi objawami jest zmniejszenie objętości mięśni pośladków i ud, a także zanik mięśni brzucha. Skóra pacjentów z zespołem Itenko-Cushinga ma charakterystyczny „marmurowy” odcień z wyraźnymi wzorami naczyniowymi, również się łuszczy, jest sucha w dotyku, pojawiają się wysypki i pajączki. Oprócz zmian skórnych u pacjentów często rozwija się osteoporoza, silne bóle mięśni oraz deformacja i kruchość stawów. Z układu sercowo-naczyniowego rozwija się kardiomiopatia, nadciśnienie lub niedociśnienie, a następnie rozwój niewydolności serca. Ponadto w przypadku zespołu Itenko-Cushinga układ nerwowy jest poważnie dotknięty. Pacjenci z tą diagnozą są często zahamowani, podatni na depresję i ataki paniki. Cały czas myślą o śmierci lub samobójstwie. U 20% pacjentów z tym zespołem rozwija się cukrzyca steroidowa, w której nie dochodzi do uszkodzenia trzustki.

Choroba Itenko-Cushinga

Guzy kory nadnerczy(glukokortykosteroma, aldosteron, kortykoestrom, andodosteroma) - choroby łagodne lub złośliwe, w których dochodzi do proliferacji komórek nadnerczy. Guz nadnercza może rozwijać się zarówno w korze, jak i w rdzeniu, a jego struktura i objawy kliniczne są różne. Najczęściej objawy guza nadnerczy objawiają się drżeniem mięśni, podwyższonym ciśnieniem krwi, rozwojem tachykardii, wzmożonym pobudzeniem, uczuciem strachu przed śmiercią, bólem brzucha i klatki piersiowej oraz obfitym wydzielaniem moczu. Jeśli leczenie nie zostanie wykonane w odpowiednim czasie, istnieje ryzyko rozwoju cukrzycy i zaburzeń czynności nerek. W przypadku nowotworu złośliwego istnieje ryzyko przerzutów do sąsiadujących narządów. Leczenie procesów nowotworowych nadnerczy jest wyłącznie chirurgiczne.

Guzy kory nadnerczy

Guz chromochłonny– hormonalny guz nadnerczy, który rozwija się z komórek chromochłonnych. Rozwija się na skutek nadmiaru katecholamin. Główne objawy tej choroby to:

podwyższone ciśnienie krwi; zwiększone pocenie się; ciągłe zawroty głowy; silne bóle głowy, ból w klatce piersiowej; ciężki oddech.

Często obserwuje się nieprawidłowe wypróżnienia, nudności i wymioty. Pacjenci cierpią na ataki paniki, boją się śmierci, drażliwości i innych oznak zaburzeń układu nerwowego i sercowo-naczyniowego.

Procesy zapalne w nadnerczach- rozwijać się na tle innych chorób. Na początku pacjenci odczuwają lekkie zmęczenie, zaburzenia psychiczne i zaburzenia w funkcjonowaniu serca. W miarę postępu choroby pojawiają się utrata apetytu, nudności, wymioty, nadciśnienie, niedociśnienie i inne objawy, które znacząco pogarszają jakość życia człowieka i mogą prowadzić do poważnych konsekwencji. Zapalenie nadnerczy można wykryć za pomocą USG nerek i nadnerczy, a także wyników badań laboratoryjnych.

Zapalenie nadnerczy – negatywnie wpływa na cały organizm

Diagnostyka chorób nadnerczy

Choroby nadnerczy można zdiagnozować, a zaburzenia w ich funkcjonowaniu można rozpoznać wykonując serię badań, które zleca lekarz po przeprowadzeniu wywiadu. Aby postawić diagnozę, lekarz przepisuje badanie hormonów nadnerczy, które pozwala wykryć nadmiar lub niedobór hormonów nadnerczy. Główną instrumentalną metodą diagnostyczną jest badanie ultrasonograficzne nadnerczy, w celu dokładnej diagnozy można również przepisać rezonans magnetyczny (MRI) lub tomografię komputerową (CT). Dość często przepisywane jest badanie ultrasonograficzne nerek i nadnerczy. Wyniki badania pozwalają lekarzowi uzyskać pełny obraz choroby, ustalić przyczynę i zidentyfikować pewne zaburzenia w funkcjonowaniu nadnerczy i innych narządów wewnętrznych. Następnie przepisz odpowiednie leczenie, które można przeprowadzić zachowawczo lub chirurgicznie.

USG nadnerczy

Leczenie chorób nadnerczy

Najważniejszą rzeczą w leczeniu nadnerczy jest przywrócenie poziomu hormonów. W przypadku drobnych zaburzeń pacjentom przepisuje się syntetyczne leki hormonalne, które mogą przywrócić niedobór lub nadmiar pożądanego hormonu. Oprócz przywrócenia poziomu hormonów terapia terapeutyczna ma na celu przywrócenie funkcjonalności narządów wewnętrznych i wyeliminowanie pierwotnej przyczyny choroby. W przypadkach, gdy leczenie zachowawcze nie daje pozytywnego wyniku, pacjentom przepisuje się leczenie chirurgiczne, które polega na usunięciu jednego lub dwóch nadnerczy.

Farmakoterapia chorób nadnerczy

Operacje wykonuje się endoskopowo lub brzusznie. Chirurgia jamy brzusznej to zabieg chirurgiczny wymagający długiego okresu rehabilitacji. Chirurgia endoskopowa jest delikatniejszą procedurą, która pozwala pacjentom szybko wrócić do zdrowia po operacji. Rokowanie po leczeniu chorób nadnerczy jest w większości przypadków korzystne. Tylko w rzadkich przypadkach, gdy u pacjenta występowały inne choroby, mogą pojawić się powikłania.

Zapobieganie chorobom nadnerczy polega na zapobieganiu zaburzeniom i chorobom powodującym uszkodzenie nadnerczy. W 80% przypadków choroby nadnerczy rozwijają się na tle stresu lub depresji, dlatego bardzo ważne jest unikanie sytuacji stresowych. Ponadto nie zapominaj o prawidłowym odżywianiu i zdrowym trybie życia, dbaj o swoje zdrowie i okresowo poddawaj się badaniom laboratoryjnym.

Zapobieganie chorobom nadnerczy

Patologie nadnerczy są łatwiejsze do leczenia w początkowej fazie ich rozwoju, dlatego przy pierwszych objawach lub długotrwałych dolegliwościach nie należy samoleczyć ani ignorować pierwszych objawów. Tylko terminowe i wysokiej jakości leczenie przyniesie sukces w leczeniu.

prof. Krugłow Siergiej Władimirowicz (po lewej), Kutenko Władimir Siergiejewicz (po prawej)

Edytor strony: Kutenko Władimir Siergiejewicz

Kudinow Władimir Iwanowicz

Kudinow Władimir Iwanowicz, Kandydat nauk medycznych, profesor nadzwyczajny Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Rostowie, Przewodniczący Stowarzyszenia Endokrynologów Regionu Rostowskiego, Endokrynolog najwyższej kategorii

Dżerieva Irina Sarkisowna

Dżerieva Irina Sarkisowna Doktor nauk medycznych, profesor nadzwyczajny, endokrynolog

ROZDZIAŁ 1. PROSTAGLANDYNY NERKOWE

M.J. DUNN

Od 1967 roku, kiedy w rdzeniu nerkowym odkryto syntezę prostaglandyny E 2 (PGE 2), nasza wiedza na temat biochemii prostaglandyn nerkowych rozwinęła się niezwykle szybko. Terminologia odpowiednich procesów biochemicznych jest dość prosta. Nazwa „eikozanoidy” odnosi się do wszystkich utlenionych produktów kwasu arachidonowego (kwasu eikozatetraenowego), w tym prostanoidów wytwarzanych na szlaku cyklooksygenazy, a także hydroksykwasów tłuszczowych i leukotrienów wytwarzanych na szlaku lipokoigenazy. Prostanoidy, do których należą prostaglandyny i tromboksan, powstają w wyniku cyklooksygenacji kwasu arachidonowego, a leukotrieny i hydroksykwasy tłuszczowe są produktami przemiany tego kwasu na szlaku lipooksygenazy. Prostaglandyny dienowe (tj. zawierające dwa wiązania podwójne) są pochodnymi kwasu arachidonowego; przy ich oznaczaniu stosuje się indeks 2. Prostaglandyny monoenowe i trienowe, które są bardzo rzadkie, mają indeksy 1 i 3 i powstają odpowiednio z kwasu bishomo-γ-linolenowego i eikozapentaenowego. Oddziaływania prowadzące do syntezy prostaglandyn nerkowych z reguły aktywują hydrolazy acylowe, zwłaszcza fosfolipazę A 2, co powoduje pojawienie się kwasu arachidonowego, dostępnego dla działania enzymu cyklooksygenazy. Prostaglandyny powstające w nerkach nie są magazynowane w komórkach, lecz są wydzielane i, jak się powszechnie uważa, działają lokalnie, co uzasadnia zaklasyfikowanie ich do regulatorów tkankowych (autokoidów). Tkanka nerek szybko metabolizuje prostaglandyny, ale są one również wydzielane do krwi żylnej nerek lub wydalane z moczem. W różnych warstwach nerek i w różnych częściach nefronu synteza prostaglandyn ma istotne cechy. Biochemię prostaglandyn w ogóle, a w szczególności prostaglandyn nerkowych omówiono w kilku szczegółowych recenzjach.

BIOCHEMIA SYNTEZY PROSTAGLANDIN W NERKACH

Rola hydrolazy acylowej, czyli fosfolipazy

Synteza prostaglandyn w nerkach, podobnie jak ich synteza w innych narządach i komórkach, zależy przede wszystkim od aktywności hydrolaz acylowych, które deacylują fosfolipidy (zwłaszcza fosfatydyloinozytol) z uwolnieniem kwasu arachidonowego. Po włączeniu kwasu 14C-arachidonowego do fosfolipidów komórkowych izolowanego punktu perfundowanego królika, stymulacja wytwarzania prostaglandyn przez bradykininę prowadzi do uwolnienia 14C-PGE2 do perfuzatu. Później Isakson i wsp., stosując albuminowe podłoże perfuzyjne, byli w stanie wykazać, że bradykinina zwiększa uwalnianie arachidonianu z nerek wstępnie znakowanego kwasem 14C-arachidonowym i że powoduje to uwolnienie znacznie większej ilości arachidonianu niż jest przekształcany do prostaglandyn na drodze cyklooksygenazy . Mniej więcej to samo dzieje się podczas niedokrwienia, a głównym źródłem arachidonianu w tym przypadku jest najwyraźniej fosfatydylocholina. Kwas arachidonowy uwalniany pod wpływem odpowiednich bodźców ulega przemianie głównie do fosfolipidów, a niewielka jego część (poniżej 5-10%) ulega przekształceniu w prostaglandyny. Trzymając zwierzęta na diecie ubogiej w kwasy tłuszczowe, nie tylko zmniejsza się ilość kwasu arachidonowego w nerkach, ale także zostaje zahamowana synteza prostaglandyn.

Większość stymulatorów syntezy prostaglandyn, zarówno w nerkach, jak i w innych tkankach, zwiększa uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów, albo poprzez bezpośrednią aktywację fosfolipazy, albo w jakiś sposób zwiększając podatność substratu fosfolipidowego na działanie tego enzymu. Dotyczy to stymulantów peptydowych (angiotensyna II, bradykinina i wazopresyna), wapnia i niedokrwienia. Chociaż działanie peptydów i innych stymulatorów syntezy prostaglandyn zostanie omówione poniżej, warto się na nim teraz skupić, aby podkreślić znaczenie fosfolipazy. Schwartzman i in. zasugerowali, że komórki nerek zawierają „wrażliwe na hormony” i „niewrażliwe na hormony” pule lipidów. Hormony peptydowe aktywują biosyntezę prostaglandyn z puli hormonowrażliwej, która jest ściślej związana z cyklooksygenazą niż z puli niewrażliwej na hormony, stymulowanej w warunkach niedokrwienia lub podaży egzogennego kwasu arachidonowego.

Fosfolipazy A2 i C są enzymami zależnymi od wapnia; Obecnie istnieje wiele dowodów na zależność od hydrolaz wapniowych i acylowych nerek. Doświadczenia z użyciem skrawków lub homogenatów rdzenia nerkowego wykazały zależność syntezy prostaglandyn od wapnia i wykazały znaczną stymulację wytwarzania tych związków po ekspozycji na jonofor dla kationów dwuwartościowych A23187 w obecności zewnątrzkomórkowego wapnia. Zwiększonej produkcji prostaglandyn po stymulacji wapniem towarzyszy zwiększone uwalnianie kwasu arachidonowego. Warto wspomnieć o fakcie (prawdopodobnie o znaczeniu fizjologicznym), że mocznik hamuje indukowane wapniem uwalnianie kwasu arachidonowego i PGE 2 z rdzenia nerkowego. Craven i DeRubertis podkreślili kluczowe znaczenie wapnia i kompleksu wapniowo-kalmodulinowego dla syntezy PGE 2 w rdzeniu nerkowym, zwłaszcza pod wpływem wazopresyny, i dostarczyli dowodów na hamujący wpływ mocznika na stymulowane wazopresyną uwalnianie PGE 2. Kalmodulina, białko regulowane przez wapń występujące w większości komórek, może być czynnikiem odgrywającym kluczową rolę w regulacji aktywności i reaktywności fosfolipazy. Okahara i in. rozszerzyli swoje ustalenia in vitro wykazując, że wlew A23187 lub wapnia do tętnicy nerkowej psa zwiększa 10-krotnie wydzielanie PGE 2, jednocześnie zwiększając nerkowy przepływ krwi i wydzielanie reniny.

Niewiele jest informacji na temat endogennych inhibitorów fosfolipazy, chociaż ostatnie eksperymenty wskazują, że wewnątrzkomórkowy cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP) hamuje aktywność fosfolipazy w hodowanych komórkach nerek, wywierając w ten sposób hamującą regulację syntezy prostatelandyn, jak ma to miejsce w przypadku hamowania syntezy tromboksanu A przez cykliczne AMP 2 (TxA 2) w płytkach krwi. Ponieważ PGE 2 i PG1 2 stymulują aktywność cyklazy adenylanowej w większości komórek nerek, hamujący wpływ cAMP na uwalnianie kwasu arachidonowego służy jako mechanizm samoograniczającej syntezy PG. Przeciwzapalne steroidy nadnerczy zmniejszają również uwalnianie kwasu arachidonowego, stymulując syntezę specjalnego białka zwanego makrokortyną lub lipomoduliną. Białko to zmniejsza aktywność hydrolaz acylowych. Komórki śródmiąższowe rdzenia nerkowego zawierają receptory steroidowe i glukokortykoidy i w tej tkance hamują syntezę prostaglandyn, prawdopodobnie na skutek indukcji syntezy białka hamującego (lipomoduliny).

Już pierwsze badania wykazały istnienie aktywnej syntezy PGE 2 i PGF 2α w tkance mózgowej nerek. W 1972 Anggard i in. izolowana syntetaza prostaglandyn (tj. cyklooksygenaza) z frakcji mikrosomalnej nerek. Chociaż synteza prostaglandyn może zachodzić zarówno w błonach komórkowych, jak i mitochondriach, większość enzymu znajduje się w retikulum endoplazmatycznym, które jest głównym składnikiem izolowanych mikrosomów. Najbardziej aktywną syntezę prostaglandyn i maksymalną zawartość mikrosomalnej cyklooksygenazy charakteryzuje się rdzeń nerkowy, ale tkanka korowa ma również zdolność do syntezy prostaglandyn. Rozkład syntezy prostaglandyn w tkance nerek zostanie omówiony bardziej szczegółowo poniżej. Kwas acetylosalicylowy i indometacyna hamują nerkową cyklooksygenazę kwasów tłuszczowych, podobnie jak enzym izolowany z innych tkanek. Enzymy mikrosomalne biorące udział w syntezie prostaglandyn w nerkach są aktywowane in vitro przez glutation i katecholaminy, ale znaczenie tych kofaktorów in vivo pozostaje nieznane. Podobnie jak inne cyklooksygenazy, enzym nerkowy prawdopodobnie podlega zniszczeniu autokatalitycznemu i dlatego jest automatycznie inaktywowany po początkowej aktywacji. Co ciekawe, cyklooksygenaza katalizująca powstawanie prostaglandyn może jednocześnie utleniać różne związki, np. benzedynę, co może stanowić ważny mechanizm metabolizmu środków farmakologicznych w rdzeniu nerkowym. Chociaż wydaje się, że większość stymulatorów syntezy prostaglandyn działa na aktywność fosfolipazy, a tym samym na dostępność kwasu arachidonowego, w pewnych warunkach aktywność cyklooksygenazy może również wzrosnąć. Zwiększeniu syntezy prostaglandyn i tromboksanu w nerkach po niedrożności moczowodu towarzyszy wzrost zawartości cyklooksygenazy w korze narządu. Podawanie analogu wazopresyny, 1-deamino-8-D-argininowazopresyny (DDAVP), również zwiększa poziom cyklooksygenazy w mikrosomach rdzenia nerkowego szczurów z moczówką prostą.

Po utlenieniu kwasu arachidonowego przez cyklooksygenazę z utworzeniem endonadtlenków, nerki są w stanie syntetyzować nie tylko PGE 2 i PGF 2α, ale także tromboksan A 2 i PGI 2. Syntezę PGI 2 wykryto w izolowanych perfundowanych nerkach i w skrawkach warstwy korowej nerek królika. Jednak inne badania wykazały, że synteza prostacyklin zachodzi nie tylko w korze mózgowej; można go również znaleźć w rdzeniu nerek zwierząt. Chociaż eksperymentów na ludzkiej tkance nerkowej jest niewiele, potwierdzają one wyniki eksperymentów na zwierzętach. Wykorzystując mikrosomy z kory i rdzenia nerek ludzkich, udało się wykazać nie tylko syntezę PGE 2 i PGF 2α, ale także produkcję znacznych ilości PG1 2, szczególnie w rdzeniu. Udało się także zarejestrować syntezę niewielkiej ilości tromboksanu. Inni autorzy (na tkance noworodkowej) również stwierdzili obecność procesów syntezy PGE 2 i PGF 2α w rdzeniu i korze nerek ludzkich. Nowak i Wennmalm wstrzyknęli rozcieńczony kwas arachidonowy do tętnicy nerkowej ochotników i wykryli pojawienie się radioaktywnych PGE 2, PGF 2α, PGD 2 i 6-keto-PGF 1 (stabilny metabolit PGI 1) we krwi żyły nerkowej. Te same prostanoidy zsyntetyzowano z 14C-arachidonianu w homogenacie rdzenia nerkowego człowieka. Zarówno u zwierząt, jak i u ludzi synteza prostaglandyn w rdzeniu nerkowym jest 10–20 razy intensywniejsza niż w korze.

Metaboliczna degradacja prostaglandyn

Początkowy etap tego procesu jest katalizowany przez cytozolowy enzym dehydrogenazę 15-hydroksyprostaglandyn, który tworzy nieaktywne 15-ketoprostaglandyny. Wyizolowano i oczyszczono nerkową dehydrogenazę 15-hydroksyprostaglandyny. W tym przypadku odkryto dwa typy enzymów: enzym typu I wymaga obecności utlenionego NAD+, aby wykazać swoją aktywność, oraz enzym typu II jest stymulowany głównie przez NADP+. Kora nerek zawiera znacznie więcej destrukcyjnych enzymów niż rdzeń. Jedyne, co wiadomo na temat fizjologicznej regulacji jego działania, to to, że u nowonarodzonych szczurów zmienia się ono szybko wraz z wiekiem. Dalszy rozkład 15-ketoprostaglandyn następuje pod działaniem reduktazy prostaglandynowej, która przywraca podwójne wiązanie pomiędzy 13. i 14. atomem węgla. PG1 2 i TxA 2 są wyjątkowo niestabilne i samoistnie hydrolizują, tworząc 6-keto-PGF 2 α i TxB 2. Wraz z wątrobą, nerki są głównym miejscem degradacji PGI 2. Znanych jest również wiele enzymów służących do wzajemnej konwersji prostaglandyn, mianowicie 9-ketoreduktaza prostaglandyny i dehydrogenaza 9-tlenku prostaglandyny, które znajdują się w cytozolu nerek zwierzęcych i ludzkich. Konwersja 9-ketoreduktazy

PGE 2 do PGE 2a, a dehydrogenaza 9-tlenkowa przekształca PGE 2α w PGE 2, a także 6-keto-PGF 1α i PG1 2 do 6-keto-PGE 1. Prawie nic nie wiadomo na temat fizjologicznego i farmakologicznego znaczenia tych enzymów. Należy wspomnieć, że 6-keto-PGE 1α, podobnie jak PGI 2, ma działanie przeciwpłytkowe i rozszerzające naczynia. W przeciwieństwie do enzymów syntezy prostaglandyn, które zlokalizowane są w mikrosomach, wszystkie enzymy niszczące te związki koncentrują się w cytozolu komórki. Frakcja cytozolowa kory nerki królika ma 10 razy większą aktywność 9-ketoreduktazy. niż ta sama część rdzenia. Niedawno wykazano, że ludzka kora i rdzeń nerek zawierają wszystkie wyżej wymienione enzymy rozkładające, w tym 9-hydroksydehydrogenazę, 9-ketoreduktazę, 15-oksydehydrogenazę i 13,14-reduktazę.

Lokalizacja syntezy prostaglandyn w nerkach

Od 1967 roku, kiedy opublikowano pierwsze doniesienia o syntezie prostaglandyn w rdzeniu nerkowym, wydawało się, że proces ten zachodzi wyłącznie w rdzeniu nerkowym. Jednakże w 1973 roku Larrson i Anggard odkryli syntezę PGE 2 w warstwie korowej (choć znacznie mniej intensywną niż w rdzeniu), a później za pomocą chromatografii gazowej i spektroskopii mas potwierdzili obecność PGE 2 i PGF 2α w warstwie korowej. nerka warstwy korowej W przeciwieństwie do poprzednich badań, w których wykorzystywano wycinki lub homogenaty warstwy korowej, Larrson i Anggard przeprowadzili eksperymenty na mikrosomach tej warstwy, co pozwoliło wykluczyć wpływ enzymów niszczących cytozol. Niemniej jednak u zwierząt i ludzi synteza większości prostaglandyn (być może z wyjątkiem PG1-2) w rdzeniu zachodzi znacznie intensywniej niż w korze. Wiele z najważniejszych fizjologicznych efektów prostaglandyn. nerki są możliwe tylko pod warunkiem ich syntezy właśnie w warstwie korowej, gdyż początkowe założenie o wydzielaniu prostaglandyn syntetyzowanych w rdzeniu do światła kanalików i ich transporcie do warstwy korowej jest najwyraźniej nie do utrzymania. Obecny pogląd jest taki, że funkcje fizjologiczne kory są regulowane przez prostaglandyny syntetyzowane w korze, a funkcje fizjologiczne rdzenia są regulowane przez prostaglandyny syntetyzowane w rdzeniu. Do określenia lokalizacji procesów syntezy prostaglandyn w poszczególnych segmentach nefronów i strukturach nerek stosuje się trzy metody: specyficzne barwniki histochemiczne i immunofluorescencyjne, separację segmentów nefronów oraz hodowle komórkowe poszczególnych składników nefronów. Wyniki tych trzech metod są zgodne w odniesieniu do lokalizacji procesów; synteza prostaglandyn w różnych strukturach nerek.

Lokalizacja syntezy w korze

Struktura nerek

Synteza prostaglandyn w korze nerek zachodzi głównie w kłębuszkach, tętniczkach i kanalikach zbiorczych. Smith i in. Stosując przeciwciała przeciwko cyklooksygenazie, wykryto barwienie immunofluorescencyjne tkanki kłębuszkowej. Mori i Mine niedawno potwierdzili te dane dla PGE2, PGF2α i 6-keto-PGF1 przy użyciu pośredniej mikroskopii immunofluorescencyjnej kłębuszków. W niektórych badaniach kłębuszki nerkowe szczurów oddzielono od kanalików korowych i za pomocą chromatografii cienkowarstwowej oraz testu radioimmunologicznego wykryto w nich syntezę PGE 2, PGF 2α. 6-keto-PGF 1 α (PGI 2) i tromboksan A 2 (TxA 2). W hodowli komórek kłębuszkowych można uzyskać wzrost zarówno komórek nabłonkowych, jak i mezangialnych. Stosując te metody, Sraer i wsp. oraz Petrulis i wsp. wykazali syntezę PGE 2 , PGF 2α , PGI 2 i tromboksanu A 2 (w kolejności malejącej intensywności) w komórkach nabłonkowych, szczególnie po stymulacji kwasem arachidonowym lub jonoforem wapnia. Petrulis i in. wykazali również, że stymulacja syntezy prostaglandyn przez hormony peptydowe (angiotensynę II lub wazopresynę argininową) selektywnie zwiększa poziom PGE 2, natomiast kwas arachidonowy lub jonofor wapnia nieswoiście stymulują syntezę wszystkich prostaglandyn. Obserwacje te potwierdzają powyższy wniosek o istnieniu hormonozależnej lipazy powiązanej z określoną pulą cyklooksygenazy. Scharshmidt i in. w podobnych doświadczeniach z komórkami mezangialnymi kłębuszków szczura wykryto także PGE 2, PGF 2α, PGI 2 i tromboksan (w malejącej kolejności ilości), a tempo ich syntezy w komórkach mezangialnych było wyższe niż w komórkach nabłonkowych. Zarówno w komórkach mezangialnych, jak i nabłonkowych angiotensyna i wazopresyna selektywnie stymulują syntezę PGE 2. Jeśli powstały PGE2 działa jako lokalny środek rozszerzający naczynia, wówczas może to mieć ważne implikacje fizjologiczne w zakresie modulowania działania peptydów zwężających naczynia na kłębuszki. Nie jest jasne, czy działanie prostaglandyn kłębuszkowych wynika ze stymulacji akumulacji cAMP, ale Schlondorff i in. wykazali, że PGI 2 i PGE 2 zwiększają poziom cAMP w kłębuszkach. Tętniczki kory nerkowej barwiono barwnikami na cyklooksygenazę i 6-keto-PGF 1α. Izolowane tętniczki warstwy korowej syntetyzują głównie PGI 2 i wyraźnie reagują na angiotensynę, zwiększając jej syntezę, co obserwuje się w tętniczkach krezkowych. Kanaliki proksymalne i dystalne, sądząc po wynikach mikroskopii immunofluorescencyjnej i oznaczeń radioimmunologicznych, są praktycznie pozbawione zdolności do syntezy prostaglandyn. Wyjątek stanowią kanaliki zbiorcze warstwy korowej, ponieważ są one zabarwione barwnikami na cyklooksygenazę i PGE 2.

Lokalizacja syntezy w rdzeniu

Sądząc po danych uzyskanych na mikrosomach lub skrawkach rdzenia nerkowego, synteza szpikowa prostaglandyn przekracza ich produkcję w korze o nie mniej niż rząd wielkości. Głównymi miejscami ich syntezy w rdzeniu nerek są najwyraźniej komórki śródmiąższowe i przewody zbiorcze. Barwienie na cyklooksygenazę i bezpośrednie barwienie immunofluorescencyjne PGE 2 potwierdzają wniosek o intensywnej syntezie prostaglandyn w komórkach śródmiąższowych i przewodach zbiorczych rdzenia. Muirhead i in. wyizolowali komórki śródmiąższowe rdzenia nerkowego królika i odkryli w ich hodowli wytwarzanie prostaglandyn. Następnie wykazano, że komórki śródmiąższowe rdzenia nerek nie tylko królików, ale także szczurów mają wyraźną zdolność do syntezy prostaglandyn, a jedynym produktem takiej syntezy jest PGE 2. Zusman i in. doszli do tych samych wniosków i ponadto po raz pierwszy wykazali reaktywność komórek śródmiąższowych rdzenia w stosunku do stymulacji przez hormony peptydowe – angiotensynę, bradykininę czy wazopresynę. Bohman wyizolował komórki przewodów zbiorczych z skrawków rdzenia nerki królika i wykazał, że co najmniej 50% syntezy rdzeniowej PGE 2 i PGF 2α zachodzi w komórkach nabłonkowych przewodów zbiorczych. Grenier i wsp. oraz Pugliese i wsp. potwierdzili te dane na pierwotnej hodowli komórek przewodów zbiorczych królika i szczura. Komórki te, które zachowały cechy morfologii i reaktywności biochemicznej wobec wazopresyny, charakterystyczne dla kanalików zbiorczych rdzenia, wytwarzały głównie PGE 2 i mniejsze ilości PGF 2α, PGI 2 (u królików) czy tramboksan (u szczurów). Jacksona i in. opisali przemianę znakowanego kwasu arachidonowego w PGE 2 przez grubszą część ramienia wstępującego kanalików szpikowych, a także przez kanaliki zbiorcze tej warstwy. Fizjologiczne znaczenie prostaglandyn rdzenia nerkowego niewątpliwie wiąże się z regulacją przepływu krwi w tej warstwie, transportem chlorków i sodu oraz wpływem wazopresyny na wchłanianie zwrotne wody (patrz niżej).

Wydzielanie kanalikowe i wydalanie prostaglandyn przez nerki

Istnieje wiele dowodów na wydzielanie PGE 2 i PGF 2α przez kanaliki nerkowe, zwłaszcza proksymalne, wykorzystując mechanizm wydzielania kwasów organicznych. Inhibitory wydzielania kwasów organicznych, takie jakprobenecyd i kwas paraaminohipurowy, hamują kanalikowe wydzielanie znakowanych PGE 2 i PGF 2α. Indometacyna ma podobne działanie. Podczas gdy we wczesnych badaniach stosowano wyłącznie radioaktywne prostaglandyny, Rosenblatt i wsp. badali wpływ inhibitorów wydzielania kwasów organicznych nie tylko na wydzielanie PGE 2 znakowanego trytem, ale także na wydalanie PGE 2 określone metodą radioimmunologiczną. Autorzy doszli do wniosku, że mechanizm wydzielania kwasów organicznych determinuje jedynie niewielki procent ruchu przezcewkowego prostaglandyn, gdyż zarówno probnecyd, jak i kwas paraaminohipurowy nie wpływają na ilość PGE 2 wykrywaną w badaniu radioimmunologicznym w moczu, pomimo wyraźnego hamowania wydzielania wydzielanie PGE 2 znakowanego trytem. Izolowane, perfundowane kanaliki bliższe nerki królika wydzielały PGE 2, ale takiej wydzieliny nie można było wykryć w zstępującym ramieniu pętli Henlego. Frolich i in. po raz pierwszy ustalił poziom prostaglandyn w moczu jako wskaźnik ich syntezy w nerkach. Autorzy wykazali, że stężenie PGE 2 i PGE 2α w moczu psów wzrastało po donerkowym wlewie angiotensyny II lub kwasu arachidonowego. Obecność PGE 2 i PGF 2α w moczu wynika właśnie z ich wewnątrznerkowej syntezy, gdyż ogólnoustrojowe podanie tych związków nie wpływa na ich zawartość w moczu. Stosując metodę sekwencyjnego zatrzymania perfuzji uzyskano wyniki wskazujące, że PGE 2 i PGF 2α dostają się do moczu ze ścian pętli Henlego, czemu zaprzeczają późniejsze dane dotyczące braku wydzielania PGE 2, przynajmniej w kończynie zstępującej pętla Henlego. U psów, którym podawano bradykininę lub angiotensynę, obserwowano jednoczesne zwiększenie wydzielania prostaglandyn do krwi żylnej worków i wydalanie tych związków z moczem. Równolegle oznaczano PGE 2 i PGF 2α w osoczu krwi żylnej nerek i moczu po zahamowaniu syntezy prostaglandyn w nerkach indometacyną i meklofenamatem u nie znieczulonych psów. Wykazano ścisłą korelację pomiędzy wskaźnikami stopnia hamowania obliczonymi na podstawie poziomów PGE 2 i PGF 2α w osoczu krwi żylnej i moczu. Ciabattoni, Patrono i in. Dokładnie oceniono dokładność oznaczeń prostaglandyn w moczu zarówno na poziomie podstawowym, jak i w warunkach stymulacji. Autorzy doszli do wniosku, że poziom prostaglandyn w moczu dokładnie odzwierciedla ich syntezę w opakowaniach, jeśli w badaniu moczu zostaną zastosowane odpowiednie metody. Do ważnych zmiennych, które należy wziąć pod uwagę lub wykluczyć z ustalania wyników, zalicza się zanieczyszczenie moczu mężczyzn nasieniem, temperatura, czas zbierania moczu oraz faza cyklu miesiączkowego u kobiet. Dokładne oznaczenie prostaglandyn w moczu wymaga ich ekstrakcji, rozdziału chromatograficznego i niezawodnych metod badawczych z wykorzystaniem chromatografii gazowej-spektroskopii mas lub testu radioimmunologicznego po rozdzieleniu metodą cienkowarstwowej lub wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Jeżeli jednomyślnie uznamy, że przedostawanie się do moczu PGE 2 i PGF 2α następuje jedynie w wyniku ich syntezy w nerkach, to pojawiają się sprzeczne opinie na temat pochodzenia moczowego 6-keto-PGF 1α. Patrono i in. uważają, że najczęściej 6-keto-PGF 1α przedostaje się do moczu w wyniku syntezy prostaglandyn w nerkach, natomiast Rosenkrantz i wsp. Przypisuj dużą część moczu 6-keto-PGF 1α ogólnoustrojowej (pozanerkowej) syntezie PG 2. Ponieważ w celu zwiększenia wydalania b-keto-PGE 1α z moczem niezbędny jest ogólnoustrojowy wlew prostacykliny, wydaje się prawdopodobne, że obecność 6-keto-PGF 1α w moczu w warunkach podstawowych oraz w warunkach zwiększonego wytwarzania PGI 2 przez nerki wynika z syntezy tego ostatniego właśnie w nerkach.

Szlak lipoksygenazy

W ostatnich latach wzrosło zainteresowanie produktami szlaku lipooksygenazy, zwłaszcza oksyformami kwasu arachidonowego, gdyż liczne badania wykazały istnienie tego szlaku w nerkach. Winokur i Morrison opisali syntezę kwasu 12-hydroksyeikozatetraenowego (OETE) i 15-OETE w tkance mózgowej nerek królika, ale takiej syntezy nie udało się wykryć w warstwie korowej. Jim i in. W doświadczeniach na izolowanych kłębuszkach nerkowych szczurów uzyskano dane, które pozwoliły stwierdzić, że w tej tkance aktywny jest szlak lipoksygenazy, która syntetyzowała głównie 12-OETE oraz niewielką ilość 8- i (lub) 9-OETE. Ponadto autorzy odkryli syntezę 12-OETE przez hodowlę szczurzych komórek nabłonka kłębuszków nerkowych i tym samym wykluczyli możliwość wpływu zanieczyszczeń leukocytowych i płytek krwi jako źródła aktywności lipooksygenazy kłębuszkowej. Kanaliki korowe syntetyzowały stosunkowo małe ilości 12-OETE w porównaniu z kłębuszkami. Fizjologiczne i patofizjologiczne znaczenie tego szlaku pozostaje nieznane, należy jednak wziąć pod uwagę, że OETE są silnymi związkami chemotaktycznymi i chemokinetycznymi, a zatem mogą odgrywać rolę w zmianach zapalnych kłębuszków.

Wniosek

Podsumowując powyższe, należy podkreślić, że nerki są zdolne do syntezy wszystkich prostanoidów i niektórych hydroksykwasów tłuszczowych. Kluczowym celem regulacji jest fosfolipaza, a większość stymulatorów syntezy prostaglandyn aktywuje ten enzym, zwłaszcza fosfolipazę A2, co prowadzi do uwolnienia kwasu arachidonowego z fosfolipidów, głównie z fosfatydylocholiny. Po uwolnieniu kwasu arachidonowego, enzym cyklooksygenaza zlokalizowany w siateczce śródplazmatycznej przekształca go w endonadtlenki, które następnie enzymatycznie i nieenzymatycznie przekształcają się w aktywne prostaglandyny i tromboksan. Niesteroidowe leki przeciwzapalne podawane in vivo mogą hamować cyklooksygenazę, a co za tym idzie syntezę prostaglandyn w nerkach, o 75–90%. Rozkład prostaglandyn następuje głównie pod wpływem dehydrogenazy 15-hydroksyprostaglandyn, która tworzy biologicznie nieaktywne 15-ketoprostaglandyny. Synteza prostaglandyn w nerkach zachodzi w niektórych częściach nefronu. Prostaglandyny syntetyzowane w korze nerek (kłębuszki i tętniczki) niewątpliwie (biorą udział w regulacji przepływu krwi przez nerki, szybkości filtracji kłębuszkowej i wydzielania reniny. Prostaglandyny syntetyzowane w rdzeniu nerkowym prawdopodobnie modulują przepływ krwi w naczyniach prostych tej warstwy, resorpcję zwrotną sodu i chlor i odpowiedź przewodów zbiorczych na wazopresynę. Zawartość prostaglandyn w moczu i krwi żylnej nerek zmienia się równolegle ze zmianami w nerkowej syntezie prostaglandyn, zarówno stymulujących, jak i hamujących ten proces.

PROSTAGLANDYNY, WYDAWANIE SODU PRZEZ NERKI I DIURETYKI

Wpływ wlewów donerkowych prostaglandyn lub kwasu arachidonowego na wydalanie sodu

Zainteresowanie możliwą rolą prostaglandyn jako regulatorów homeostazy sodu wzrosło po publikacji Johnstona i wsp., Lee i wsp., którzy odkryli działanie natriuryczne tych związków zarówno u psów, jak i u ludzi.

Problemowi wpływu prostaglandyn na wydalanie sodu poświęcono wiele publikacji przeglądowych. Panuje zgodna opinia, że prostaglandyny z grupy E (PGE 1 lub PGE 2) mają działanie natriuryczne, natomiast pod wpływem prostacykliny (PGI 2) i PGF 2α natriureza nie wzrasta lub nieznacznie wzrasta. Wyniki badań wydalania sodu po ogólnoustrojowym wlewie prostaglandyn wymagają bardzo ostrożnej interpretacji, ponieważ ogólnemu spadkowi ciśnienia krwi pod wpływem tych związków towarzyszy zmniejszenie filtrowalnej frakcji sodu i prowadzi do głębokich zmian w jego wydalaniu ( poprzez mechanizmy całkowicie niezależne od wewnątrznerkowego działania prostaglandyn Dane uzyskane z badań, w których prostaglandyny lub kwas arachidonowy podawano bezpośrednio do tętnicy nerkowej, są łatwiejsze do interpretacji, ponieważ nie trzeba dokładnie rozważać ogólnoustrojowego wpływu na układ sercowo-naczyniowy po wlewie dożylnym. Badania na psach, począwszy od prac Johnsona i wsp., przyniosły najwięcej wyników. Istnieją wyraźne dowody na działanie natriuryczne PGE 1 i PGE 2 po podaniu do tętnicy nerkowej. Te wczesne obserwacje zostały wielokrotnie potwierdzone i rozszerzone na PGE 1 lub PGE 2 PGE 2. Istnieją poważne kontrowersje co do tego, czy działanie natriuryczne PGE 2 zależy wyłącznie od rozszerzenia naczyń nerkowych, czy też od bezpośredniego hamowania kanalikowej resorpcji zwrotnej sodu i chlorków. Niektórzy badacze nie byli w stanie rozróżnić działania natriurycznego i rozszerzającego naczynia PGE 1 i PGE 2. Jednakże na tle maksymalnego rozszerzenia naczyń nerkowych spowodowanego podaniem acetylocholiny, kolejny wlew PGE 2 zwiększa natriurezę, co wskazuje na bezpośredni wpływ tego związku na transport sodu. Wlew kwasu arachidonowego do tętnicy nerkowej gwałtownie zwiększa wydalanie sodu i, sądząc po danych Tannenbauma i wsp., towarzyszy mu bardzo nieznaczne zwiększenie przepływu krwi przez nerki. Natomiast Wow i wsp. wykazali, że gdy wzrost przepływu krwi przez nerki został zablokowany przez zwężenie znajdującej się powyżej aorty, kwas arachidonowy nie zwiększał wydalania sodu u psów. Wyniki badań przeprowadzonych z wykorzystaniem technik mikronakłucia i mikroperfuzji są z reguły zgodne z wnioskiem o możliwości bezpośredniego, hamującego działania prostaglandyn na przeznabłonkowy transport sodu i chlorków w różnych odcinkach nefronu (patrz poniżej). PGE 2 po podaniu dożylnym zwiększa wydalanie sodu u szczurów. Lee i in. uzyskali porównywalne dane u ludzi, wykazujące, że dożylne podanie (ochotnikom) PGE 1 lub PGA 2 zwiększa wydalanie sodu.

Interesujące jest to, że PGI 2, pomimo swoich właściwości rozszerzających naczynia (równych lub nawet silniejszych niż PGE 2 i PGA 2), przy podawaniu ogólnoustrojowym wykazuje bardzo nieznaczne działanie natriuryczne. Jednakże inni badacze zaobserwowali zwiększoną natriurezę po donerkowym wlewie PGI 2 u psów. W doświadczeniach na psach i szczurach oraz na ludziach PGF 2α nie stymuluje natriurezy.

Eksperymenty z mikronakłuciem i mikroperfuzją pozwoliły dokładniej ocenić wpływ prostaglandyn na przeznabłonkowy transport elektrolitów w poszczególnych odcinkach nefronu. Fine i wsp., stosując mikroperfuzję odcinków grubej części kończyny wstępującej z kanalików rdzenia nerkowego królika i przewodów zbiorczych tej samej warstwy, nie stwierdzili wpływu PGE 2, PGA 2, PGF 2α lub indometacyna na przepływ sodu. Stokes i Kokko, a także Jino i Imai uzyskali odmienne wyniki.

Stokes i Kokko zaobserwowali spadek różnicy potencjałów i przepływu sodu pod wpływem PGE 2 w kanałach zbiorczych warstwy korowej i rdzeniowej nerki króliczej; przesunięcia te wystąpiły na zewnętrznej (okołotubularnej), ale nie na wewnętrznej (luminalnej) powierzchni kanalików. Iino i Imai wykazali również, że PGE 2 i PGF 2α zmniejszają różnicę potencjałów i transport sodu w kanalikach zbiorczych kory nerkowej królika, przy czym redukcja ta była większa po podaniu zwierzętom octanu dezoksykortykosteronu (DOCA). Stokes rozszerzył te obserwacje na grube ramię wstępujące kanalików korowych i rdzeniowych nerek królika i wykazał, że PGE 2 hamuje wchłanianie zwrotne chlorków w grubym ramieniu wstępującym pętli Henlego tylko z rdzenia (ale nie kory). Efekt ten zaobserwowano zarówno na powierzchni okołocewkowej, jak i prześwitowej, co różni się od powyższych wyników uzyskanych na kanalikach zbiorczych. Co zaskakujące, surowica królicza jako płyn myjący preparat zapobiega ujawnieniu się hamującego działania PGE 2, dla którego rejestracji konieczne jest wykluczenie tej surowicy ze środowiska. Jeśli, jak twierdzą autorzy, prostaglandyny mają bezpośredni wpływ hamujący na transport chlorku sodu, to negatywne wyniki uzyskane przez Dunna i Howe'a dotyczące wpływu prostaglandyn na transport NaCl i K w mieszaninie kanalików korowych lub skrawków korowych można wytłumaczyć tym, że selektywność miejsca tego działania. . Eksperymenty z mikronakłuciem potwierdziły dane z eksperymentów z mikroperfuzją, wykazując, że hamujące działanie prostaglandyn, jeśli występuje, objawia się głównie w obszarze dystalnej części nefronu, a nie w kanaliku proksymalnym. W doświadczeniach z mikronakłuciem uzyskano dane wskazujące, że prostaglandyny hamują resorpcję zwrotną chlorków w grubej kończynie wstępującej i w przewodzie zbiorczym. Po pierwszym raporcie Ganguliego, że indometacyna i meklofenamat podwajają zawartość sodu i chlorków (ale nie mocznika) w tkance brodawkowatej nerek, pojawiły się dowody na wzrost stężenia płynu w tym obszarze w warunkach hamowania syntezy prostaglandyn w nerkach. To nagromadzenie substancji rozpuszczonych i osmoli może odgrywać rolę w wpływie indometacyny na wchłanianie zwrotne wody (patrz poniżej).

Wpływ spożycia sodu na syntezę i wydalanie prostaglandyn nerkowych

Innym podejściem do wyjaśnienia roli prostaglandyn nerkowych w regulacji równowagi sodu było określenie wydalania tych związków podczas ostrych lub przewlekłych zmian w spożyciu sodu. Opinie badaczy na ten temat różnią się diametralnie. Niektórzy autorzy uważają, że obciążenie i niedobór sodu odpowiednio hamują i stymulują syntezę prostaglandyn nerkowych, prawdopodobnie na skutek zmian w produkcji angiotensyny, aldosteronu i kinin. Inni stoją na stanowisku, że natriureza towarzysząca obciążeniu sodem spowodowana jest wzrostem syntezy prostaglandyn nerkowych, zwłaszcza PGE 2. Przyjrzyjmy się pokrótce podstawom faktycznym obu opinii.

Dane potwierdzające pierwszy punkt widzenia, zgodnie z którym podawanie lub ograniczenie sodu odpowiednio hamuje lub wzmaga wydalanie prostaglandyn nerkowych, uzyskano wyłącznie u królików (z wyjątkiem jednej publikacji). Scherera i in. jako pierwsi wykazali, że zwiększenie spożycia sodu zmniejsza zawartość tkanek i wydalanie PGE 2 przez nerki u królików. Oliw i wsp. oraz Davila i wsp. w doświadczeniach na królikach uzyskano podobne wyniki, wykazując, że wysokie spożycie sodu zmniejsza, a niskie spożycie sodu zwiększa wydalanie PGE 2 i PGF 2α z moczem. Stahl i in. byli w stanie wykazać wzrost wydalania PGE 2 u królików karmionych dietą niskosodową, a także wzrost wytwarzania PGE 2 w tkankach przez nerki, przy czym największy wzrost odnotowano w zewnętrznych częściach rdzenia. Zmniejszenie ilości sodu w organizmie zdrowego człowieka, spowodowane 5-dniową dietą ubogosodową, doprowadziło do oczekiwanego wzrostu aktywności reninowej osocza i zwiększonego wydalania PGE 2 i PGR 2a. Ostry wlew soli fizjologicznej szybko zmniejszał stężenie PGE 2 i PGF 2α w moczu w ciągu 1 do 4 godzin, jednak inni badacze nie zaobserwowali zmian w wydalaniu PGE 2 lub PGF 2α u osób stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

Dane dotyczące zwiększonej syntezy i wydalania PGE 2 podczas ładowania sodu uzyskano głównie z badań ludzkich nerek. Zwiększanie objętości osocza podczas częściowego zanurzenia w wodzie zwiększało wydalanie PGE 2 z moczem zarówno przed, jak i po podaniu indometacyny. Kaue i in. opisali trzykrotny wzrost poziomu PGE 2 w moczu po dożylnym podaniu soli fizjologicznej ochotnikom otrzymującym w diecie 40 lub 200 mmol sodu. Na tle wzrostu objętości osocza u osób zdrowych, w moczu zaobserwowano także wzrost zawartości 6-keto-PGF 1α, metabolitu PGI 2. Ostre dożylne podanie roztworu soli fizjologicznej pacjentom z nadciśnieniem spowodowało prawie dwukrotne zwiększenie wydalania PGE 2. Doustne ładowanie sodu szczurami przez kilka tygodni również zwiększało zawartość PGE 2 w moczu. Choć te sprzeczne dane są trudne do pogodzenia, nie można nie zwrócić uwagi na różnicę pomiędzy wynikami u zwierząt doświadczalnych (królików), u których obciążenie sodem zmniejsza wydalanie prostaglandyn, i u ludzi, u których w tych samych warunkach ich wydalanie wzrasta.

Wpływ inhibitorów cyklooksygenazy na wydalanie sodu

Ponieważ powyższe dane dotyczące wpływu spożycia sodu na wydalanie prostaglandyn nie pozwoliły na osiągnięcie konsensusu, wielu autorów wybrało inne podejście, zwracając się do hamowania syntezy prostaglandyn w celu wyjaśnienia jego wpływu na wydalanie sodu. Główną przeszkodą w jednoznacznej interpretacji wyników niektórych z tych badań jest fakt, że inhibitory cyklooksygenazy mogą zmniejszać wydalanie sodu poprzez zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, współczynnika filtracji kłębuszkowej i przefiltrowanej frakcji sodu, a nie tylko poprzez blokowanie bezpośredniego działania prostaglandyn na układ moczowo-płciowy. transport sodu i chlorków w nefronie. Opublikowane dane dotyczące zdolności inhibitorów syntezy prostaglandyn do zmniejszania wydalania sodu, przynajmniej pod pewnymi warunkami, są mniej spójne. W 1967 r., zanim Vane i in. opisali hamujący wpływ kwasu acetylosalicylowego na cyklooksygenazę kwasów tłuszczowych, Ramsay i Elliott podali, że dożylne podanie tego kwasu zmniejsza szybkość wydalania sodu i chlorków o 50% u znieczulonych psów. Berg i Bergan potwierdzili te dane, ale odkryli również, że kwas acetylosalicylowy zmniejsza „nerkowy przepływ krwi”, nie zmniejszając współczynnika filtracji kłębuszkowej. Inni autorzy również zaobserwowali zmniejszenie wydalania sodu pod wpływem inhibitorów cyklooksygenazy zarówno w izolowanej perfundowanej nerce psa, jak i u nie znieczulonych psów w warunkach obciążenia sodem. Jednakże u zwierząt nienaruszonych lub częściowo poddanych nefrektomii hamowanie syntezy prostaglandyn przed obciążeniem sodem nie miało zauważalnego efektu. Inni autorzy opisali słaby wpływ hamowania aktywności cyklooksygenazy na wydalanie sodu u nienaruszonych psów. Możliwe dane dotyczące siły Badania natriurezy u psów pod wpływem inhibitorów cyklooksygenazy nie zostały potwierdzone. Gagnon i Felipe nie stwierdzili żadnych zmian w wydalaniu sodu zarówno u zwierząt znieczulonych, jak i nie znieczulonych w warunkach wodnych brak obciążenia pod wpływem meklofenamatu; jednocześnie u psów odwodnionych w warunkach obciążenia solą, wydalanie Pod wpływem tego leku zawartość sodu uległa zmniejszeniu.

Wyniki doświadczeń na szczurach wskazują, że substancje hamujące syntezę prostaglandyn mogą wykazywać działanie przeciwnatriuryczne. Pierwsze dane uzyskane przez Susie i Sparks, według których kwas acetylosalicylowy zmniejsza wydalanie sodu i zwiększa objętość płynu pozakomórkowego, zostały wielokrotnie potwierdzone. Feldman i in. uzyskano zmniejszenie wydalania sodu z moczem u szczurów po adrenalektomii stosujących niesteroidowe leki przeciwzapalne; chociaż oczekiwano, że substancje te będą oddziaływać z receptorami mineralokortykoidów, badacze doszli do wniosku, że retencja sodu była lepiej skorelowana z hamowaniem cyklooksygenazy i zmniejszoną syntezą prostaglandyn. Kadokawa bardzo dokładnie ocenił działanie pięciu niesteroidowych leków przeciwzapalnych i był w stanie wykryć zależne od dawki zmniejszenie objętości moczu i wydalania sodu pod wpływem indometacyny, fenylobutazonu (butadionu), tolmetyny i kwasu acetylosalicylowego (ale nie amidopiryny). . Należy podkreślić, że takie przesunięcia mogą być kompensowane przez mechanizmy homeostatyczne, dzięki czemu homeostaza sodu i reakcje natriuryczne normalizują się już po 10 dniach, pomimo ciągłego podawania wymienionych leków. Zmniejszenie wydalania sodu u szczurów można zaobserwować przy braku jakichkolwiek zmian w hemodynamice nerek.

Wpływ inhibitorów cyklooksygenazy na wydalanie sodu u ludzi zależy od warunków badania. U zdrowych osób mogą wystąpić nieoczekiwane zmiany w wydalaniu sodu lub zmniejszone wydalanie zarówno sodu, jak i wody. Nie wydaje się, aby indometacyna zmieniała reakcję na wlew soli fizjologicznej lub zwiększanie objętości osocza podczas zanurzenia w wodzie. Jednakże u osób z niskim stężeniem sodu w organizmie lub u pacjentów z zatrzymaniem sodu, indometacyna zmniejsza jego wydalanie. Arisz, Donker i in. jako pierwsi wykazali, że hamowanie syntezy prostaglandyn w nerkach u pacjentów z zespołem nerczycowym znacząco zmniejsza wydalanie sodu. Podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn pacjentom z marskością wątroby prowadzi również do zmniejszenia wydalania sodu, co prawdopodobnie wynika ze zmniejszenia przepływu krwi przez nerki i współczynnika filtracji kłębuszkowej. Przyjmowanie indometacyny przez pacjentów z zespołem Bartera powoduje dodatni bilans sodu i ogranicza jego wydalanie. Pewna niejednoznaczność wyników takich obserwacji może wynikać z nierównomiernego hamowania syntezy prostaglandyn. Zatem chociaż Epstein i in. wywnioskowali, że indometacyna nie wpływała na natriurezę u zdrowych osób po zanurzeniu w wodzie, jeśli wcześniej nie obniżono zawartości sodu w organizmie, natomiast podczas przyjmowania indometacyny u osób zdrowych w dalszym ciągu występowało znaczne wydalanie prostaglandyn. Należy mieć na uwadze, że inhibitory cyklooksygenazy rzadko zmniejszają syntezę prostaglandyn o więcej niż 70-90% i dlatego nie pozbawiają tkanki tych związków całkowicie, a jedynie zmniejszają ich ilość, co może mieć wpływ na transport sodu i hemodynamikę nerek.

Wpływ leków moczopędnych na syntezę prostaglandyn w nerkach

Badanie Williamsona, które wykazało, że indometacyna blokuje rozszerzenie naczyń nerkowych (ale nie wzrost natriurezy) wywołane dożylnym podaniem psom furosemidu lub kwasu etakrynowego, zwróciło uwagę na możliwą rolę prostaglandyn nerkowych jako mediatorów działania natriurezy sprzyjającego natriurezie. moczopędne i przyczyniły się do szeroko zakrojonych badań nad tym problemem. Większość badaczy zgłaszała zwiększone wydalanie prostaglandyn z moczem po pozajelitowym podaniu furosemidu, kwasu etakrynowego, bumetanidu i chlorazanilu zarówno u psów, jak i u ludzi. Pierwsze dane Abe i wsp. wskazujące, że dożylne podanie furosemidu pobudza u ludzi wydalanie prostaglandyn z moczem, zostały wielokrotnie potwierdzone. Weber, Scherer i in. wykazali, że dożylne podanie furosemidu zwiększa stężenie w moczu nie tylko PGE 2, ale także PGF 2α. Autorzy ci uważają, że wzrost syntezy i wydalania prostaglandyn nerkowych następuje w wyniku ostrej stymulacji deacylacji fosfolipidów, a następnie wzrostu stężenia kwasu arachidonowego w osoczu. W tym kontekście warto wspomnieć, że podawanie furosemidu in vivo zwiększa wytwarzanie PG12 przez aortę szczura in vitro. Ciabattoni, Patrono i in. potwierdziły powyższe dane dotyczące wpływu furosemidu na poziom PGE 2 i PGF 2α w moczu człowieka, a także wykazały ostry wzrost wydalania tromboksanu B 2 i 6-keto-PGE 1α (stabilnego produktu hydrolizy PGI 2) po dożylnym podaniu furosemidu osobom zdrowym. Zwiększenie wydalania prostaglandyn nie trwa długo, a czas trwania wzrostu natriurezy i wydzielania reniny przekracza okres wzmożonego wydalania prostaglandyn. Możliwe, że zwiększone wydalanie prostaglandyn jest jedynie konsekwencją zwiększonego przepływu moczu i natriurezy, ponieważ Brater i wsp. wykazały ścisłą korelację pomiędzy stopniem wzrostu natriurezy pod wpływem furosemidu a wzrostem zawartości PGE 2 w moczu. Chociaż we wszystkich tych badaniach leki moczopędne podawano dożylnie, jedno z nich wykazało, że przyjmowanie hydrochlorotiazydu lub furosemidu, a także dożylnego spironolaktonu zwiększało wydalanie PGE 2 z moczem u ludzi.

Zmiany odpowiedzi nerek na leki moczopędne pod wpływem substancji hamujących syntezę prostaglandyn

Pomimo ogólnie przyjętej powyżej opinii, zgodnie z którą wiele leków moczopędnych (przynajmniej przejściowo) pobudza syntezę i wydzielanie prostaglandyn przez nerki, nie ma zgody co do tego, czy możliwa jest zmiana natriurezy pod wpływem leków hamujących synteza prostaglandyn. Silne leki moczopędne, takie jak furosemid, kwas etakrynowy i bumetanid, podawane dożylnie, wypłukują rozszerzenie naczyń nerkowych, co wydaje się mieć tymczasowy i przyczynowy związek ze zwiększoną syntezą prostaglioidów w nerkach. Zahamowanie tego procesu za pomocą indometacyny lub podobnych środków zmniejsza lub całkowicie eliminuje rozszerzenie naczyń nerkowych spowodowane przez kwas etakrynowy, furosemid i bumetanid. Chociaż takie rozszerzenie naczyń może nasilać natriurezę stymulowaną lekami moczopędnymi, zwłaszcza w przypadku zatrzymania sodu, większość dowodów sugeruje, że pierwotne działanie natriuryczne leków moczopędnych wynika przede wszystkim z ich bezpośredniego działania na kanaliki. Niektórym badaczom udało się oddzielić rozszerzenie naczyń od natriurezy, wykazując, że inhibitory cyklooksygenazy łagodzą rozszerzenie naczyń bez wpływu na natriurezę. Williamson i wsp., stosując pojedyncze dawki furosemidu lub kwasu etakrynowego, nie byli w stanie zmniejszyć odpowiedzi natriutycznej u psów za pomocą indometacyny. Po dokładnej analizie krzywych dawka-odpowiedź Bailie i in. również nie udało się wykazać, że hamowanie syntezy prostaglandyn zmniejsza działanie natriuryczne furosemidu. Dodatkowa istotna kwestia dotyczy potencjalnego wpływu indometacyny na farmakokinetykę furosemidu. Dane i in. wykazali, że indometacyna zmniejsza nerkowy i pozanerkowy klirens furosemidu u psów, ale działanie natriuryczne tego ostatniego, sądząc po stosunku sodu i furosemidu w moczu, nie zmienia się pod wpływem indometacyny. Podsumowując, doświadczenia, w których nie udało się wykryć hamującego działania indometacyny i podobnych leków na natriurezę stymulowaną lekami moczopędnymi, mają następujące ważne cechy: 1) u zwierząt doświadczalnych lub osobników objętość osocza była prawidłowa lub zwiększona w miarę skutek dożylnego podania soli fizjologicznej; 2) choć wydalanie sodu nie uległo zmniejszeniu, to zahamowaniu syntezy prostaglandyn zawsze towarzyszyło zmniejszenie ilości wydalanego moczu i wody, co wskazuje na zwiększoną resorpcję zwrotną wody wolnej w kanalikach zbiorczych; 3) inhibitory cyklooksygenazy, zwłaszcza na tle działania furosemidu, rzadko całkowicie hamowały wydalanie prostaglandyn z moczem. W rzeczywistości wydalanie prostaglandyn po podaniu furosemidu z indometacyną na ogół pozostawało na poziomie kontrolnym, tj. obserwowane przed podaniem furosemidu. Ponadto, przy dowolnej dawce indometacyny, hamowanie syntezy prostaglandyn w rdzeniu i brodawkach nerkowych, gdzie zachodzi zależny od prostaglandyn transport NaCl, było mniej wyraźne niż w korze nerek.

Istnieją również istotne dowody przeciwne potwierdzające pogląd, że hamowanie syntezy prostaglandyn zmniejsza działanie natriuryczne bumetanidu, furosemidu lub hydrochlorotiazydu u ludzi, psów i szczurów. Olsena i in. wykazali, że indometacyna zmniejsza u psów natriurezę wywołaną bumetanidem i rozszerzenie naczyń nerek. Ponadto indometacyna osłabiała (o 20%) działanie natriuryczne doustnego bumetanidu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Po opublikowaniu pierwszych danych w 1975 roku przez Pataka i in. Wielu badaczy opisywało antagonistyczny wpływ inhibitorów cyklooksygenazy na natriurezę indukowaną furosemidem. Spadek natriurezy osłabił także przeciwnadciśnieniowe działanie furosemidu. Antagonizm między indometacyną i furosemidem jest bardziej wyraźny u pacjentów z zatrzymaniem sodu w organizmie, na przykład z zespołem nerczycowym. W jednej obserwacji wykazano, że indometacyna zmniejszała natriurezę stymulowaną furosemidem o ponad 75%, jednocześnie zmniejszając współczynnik przesączania kłębuszkowego o 20–40%. Na działanie środków hamujących syntezę prostaglandyn w zespole nerczycowym lub marskości wątroby niewątpliwie pośredniczy zmniejszenie nerkowego przepływu krwi i filtrowalnej frakcji sodu, a nie tylko zmniejszenie bezpośredniego wpływu prostaglandyn na transport sodu w nefronie. Najprawdopodobniej zdolność niesteroidowych leków przeciwzapalnych do wywoływania obrzęków wynika z ich wpływu na inne mechanizmy zatrzymywania sodu, na przykład zmniejszenie pojemności minutowej serca. Kramer i in. w obserwacjach zdrowych ochotników udało im się wykazać hamujący wpływ indometacyny na natriurezę, stymulowany nie tylko doustnym podaniem furosemidu i hydrochlorotiazydu, ale także dożylnym podaniem spironolaktonu. Zmniejszający wpływ indometacyny na natriurezę wywołaną furosemidem można zrównoważyć poprzez zwiększenie dawki leku moczopędnego. Kadakawa i in. uzyskali podobne dane dotyczące nie znieczulonych szczurów, u których różne niesteroidowe leki przeciwzapalne (indometacyna, fenylobutazon, tolmetyna i kwas acetylosalicylowy) zmniejszały nachylenie krzywej dawka-odpowiedź natriuric po podaniu hydrochlorotiazydu. Inni autorzy wykazali również, że kwas acetylosalicylowy zmniejsza stopień rozszerzenia naczyń nerkowych i wzrost natriurezy, który występuje po dożylnym podaniu furosemidu zwierzętom.

Wniosek

Prostaglandyny, zwłaszcza PGE 2, wykazują działanie natriuryczne zarówno poprzez rozszerzenie naczyń nerkowych, jak i poprzez bezpośrednie działanie hamujące na przeznabłonkowy transport chlorków i sodu w nefronie. Furosemid podawany dożylnie pobudza wydalanie przez nerki wszystkich prostanoidów. Zahamowaniu syntezy prostaglandyn towarzyszy zmniejszenie wydalania sodu w stanach jego niedoboru w ustroju, głównie na skutek zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, a w niektórych stanach charakteryzujących się nadmiarem sodu w ustroju, prawdopodobnie na skutek eliminacji bezpośredni wpływ prostaglandyn na transport sodu w kanalikach.

PROSTAGLANDYNY NERKOWE, HORMON ANTYDIURETYCZNY I WYDAWANIE WODY

Prostaglandyny, zwłaszcza PGE 2, są silnymi antagonistami hydroosmotycznego działania wazopresyny zarówno w nerkach ssaków, jak iw pęcherzu płazów. I odwrotnie, hamowanie syntezy prostaglandyn przez indometacynę lub inne inhibitory nasila działanie wazopresyny, zwiększając w ten sposób przepływ płynów. Mechanizm tych zjawisk, choć jest przedmiotem wielu dyskusji, publikacji i badań, pozostaje nieznany. Różne teorie upatrują mechanizmu hamującego wpływu prostaglandyn rdzenia nerkowego na działanie wazopresyny w tym, że substancje te zmniejszają aktywność cyklazy adenylanowej stymulowanej wazopresyną lub w tym, że zmniejszają fizyczną siłę napędową warunkującą reabsorpcję wody , a mianowicie osmolalność płynu śródmiąższowego rdzenia nerkowego. Istnieje wiele danych dotyczących stymulacji przez wazopresynę syntezy prostaglandyn w nerkach, w wyniku czego wzrasta powstawanie regulatorów tkankowych oddziałujących na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Chociaż w tej części podsumowano całą literaturę, skupiono się na najnowszych publikacjach, ponieważ podobny przegląd na ten temat opublikowano już w 1981 roku.

Wpływ prostaglandyn na fizjologiczne działanie wazopresyny

W 1965 roku Orloff i in. po raz pierwszy odkryli, że PGE 1 zmniejsza stymulowany wazopresyną przepływ wody przez ścianę pęcherza ropuchy. Efekt ten okazał się dwufazowy, zależny od stężenia prostaglandyn i charakterystyczny nie tylko dla PGE 1 czy PGE 2, ale także PGF 2α, choć w wyższych stężeniach. Inkubacja pęcherza ropuchy z kwasem arachidonowym również hamowała przepływ wody stymulowany wazopresyną. Natomiast TxA2 i związki tromboksanopodobne zwiększały przepływ wody przez pęcherz ropuchy. Wyrażano pewne wątpliwości, czy cały wpływ prostanoidów na działanie wazopresyny można wytłumaczyć wpływem stabilnych prostaglandyn, takich jak sama PGE 2. W związku z tym należy stwierdzić, że analogi endonadtlenków hamują również wpływ wazopresyny na przepływ wody przez pęcherz płazów. Hamowanie syntezy prostaglandyn za pomocą inhibitorów cyklooksygenazy lub fosfolipazy wzmaga odpowiedź pęcherza ropuchy na wazopresynę. Grantham i Orloff odkryli także antagonizm pomiędzy egzogenną PGE 1 i wazopresyną w izolowanych i perfundowanych przewodach zbiorczych królika. Doświadczenia na perfundowanych kanalikach zbiorczych brodawek nerkowych szczurów wykazały podwójne działanie PGE 2, które przy stężeniu 1 µM zwiększało ich przepuszczalność dyfuzyjną dla wody, ale jednocześnie zmniejszało stopień wzrostu tej przepuszczalności pod wpływem wazopresyny. Ponieważ indometacyna nasilała wpływ wazopresyny na przepuszczalność dyfuzji wody, należy wziąć pod uwagę możliwą rolę innych produktów reakcji cyklooksygenazy (PGN2?) w hamowaniu działania wazopresyny. Doświadczenia in vivo z wlewem prostaglandyn lub kwasu arachidonowego do tętnicy nerkowej doprowadziły do jednoznacznego wniosku, że prostaglandyny zwiększają przepływ moczu i wydalanie wody poprzez antagonizowanie hydroosmotycznego działania wazopresyny. Należy jednak pamiętać, że podawanie prostaglandyn rozszerzających naczynia, takich jak PGE 2, powoduje wiele skutków, które spowodowane są nie tylko bezpośrednim hamowaniem działania wazopresyny na poziomie kanalików zbiorczych, ale także wzrostem ciśnienia krwi przepływ w rdzeniu, a także zmniejszenie wchłaniania zwrotnego NaCl. Warto wspomnieć, że PGF 2α, który nie wpływa na przepływ krwi przez nerki, przeciwdziała działaniu wazopresyny, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego mocznika i co za tym idzie jego zawartości w tkance brodawek nerkowych, czyli osmolalności tej tkanki .

Zahamowanie syntezy prostaglandyn in vivo powinno zwiększyć wzrost osmolalności moczu obserwowany po podaniu wazopresyny. Różne inhibitory cyklooksygenazy kwasów tłuszczowych, takie jak kwas acetylosalicylowy, indometacyna i meklofenamat, zwiększają osmolalność moczu u psów, szczurów i ludzi. Chociaż niektórzy badacze zauważyli, że nasilający wpływ indometacyny na wzrost osmolalności moczu wywołany wazopresyną szczególnie wyraźnie objawia się w warunkach początkowo niskiej osmolalności, istnieją również przekonujące dane przeciwne. Rzeczywiście, po podaniu indometacyny można zaobserwować wzrost osmolalności moczu w przypadku, gdy liczba ta wynosi 100-300 mOsm, a także gdy oscyluje w granicach 800-1000 mOsm, a nawet u odwodnionych szczurów, gdy początkowe osmolalność osiąga 2300 mOsm i wzrasta pod wpływem indometacyny do 2600 mOsm. Ponieważ indometacyna zwiększa ten wskaźnik na dowolnym poziomie – od diurezy do antydiurezy, część jej działania prawdopodobnie będzie niezależna od działania wazopresyny (patrz poniżej).

Możliwe mechanizmy antagonizmu prostaglandyn w odniesieniu do reakcji fizjologicznych na wazopresynę

Interakcje między wazopresyną, prostaglandynami i cyklazą adenylanową

Ponieważ wazopresyna wywiera wpływ na przewód zbiorczy poprzez stymulację cyklazy adenylanowej i zwiększenie wewnątrzkomórkowego cAMP, wiele pracy poświęcono ocenie wpływu prostaglandyn na stymulowaną wazopresyną cyklazę adenylanową. Orloff i in. na pęcherzu ropuch po raz pierwszy wykazały, że antagonizm pomiędzy PGE a wazopresyną objawia się na poziomie cyklazy adenylanowej, gdyż dodatek egzogennego cAMP znosi działanie PGE. Następnie dane te zostały potwierdzone. Wydaje się, że decydującą rolę odgrywa stężenie dodanych prostaglandyn, gdyż niektórzy autorzy zaobserwowali ich dwufazowy efekt, gdy niskie stężenia zmniejszają się, a wysokie stężenia stymulują ruch wody, a w konsekwencji aktywność cyklazy adenylanowej. Niestety dalsze badania nie dały jednoznacznych wyników. Chociaż niektórzy autorzy stwierdzili, że dodatek PGE 1 lub PGE 2 zmniejsza aktywność wrażliwej na wazopresynę cyklazy adenylanowej w różnych preparatach rdzenia nerkowego lub przewodów zbiorczych, innym nie udało się wykryć antagonizmu pomiędzy prostaglandynami i wazopresyną w odniesieniu do aktywności ten enzym. Interesujące dane uzyskali Morel i in. W swoich doświadczeniach indometacyna wzmagała aktywację cyklazy adenylanowej wywoływaną przez wazopresynę w izolowanych kanalikach zbiorczych rdzenia nerkowego szczura, ale dodatek PGE 1 nie zmniejszał stopnia aktywacji tego enzymu przez wazopresynę. Jacksona i in. przedstawili podobne dane, stwierdzając, że ibuprofen i naproksen nasilają aktywujący wpływ wazopresyny na cyklazę adenylanową przewodów zbiorczych rdzenia nerki szczura, kwas arachidonowy zmniejsza to działanie wazopresyny, ale PGE 2 nie ma na to wpływu. Późniejsza publikacja tych samych autorów nieco podważyła ten wniosek, gdyż wykazali, że egzogenny PGE 2 w wysokich stężeniach (10 µM) w dalszym ciągu zmniejsza stymulowaną wazopresyną akumulację cAMP w brodawkowatych przewodach zbiorczych nerki szczura inkubowanej w roztworach hiperosmolarnych. Torikai i Kurokawa nie byli w stanie wykryć żadnego wpływu dodanego PGE 2 na stymulowaną wazopresyną cyklazę adenylanową w izolowanych kanalikach zbiorczych kory i rdzenia, a ponadto stwierdzili nawet stymulację enzymu w takich preparatach przez PGE 2. W publikacjach tych podniesiono także kwestię, czy inne produkty reakcji cyklooksygenazy (z wyjątkiem PGE 2) mogą być odpowiedzialne za modulowanie działania hormonu antydiuretycznego. Hermana i in. stwierdzili antagonizm pomiędzy PGN 2 i wazopresyną w związku z aktywacją cyklazy adenylanowej w nerkach szczurów. Nie można wykluczyć możliwości interakcji między prostaglandynami (i wazopresyną) na etapach bardziej odległych niż aktywacja cyklazy adenylanowej, ponieważ w pęcherzu ropuchy poddanym wstępnemu działaniu naproksenem lub meklofenamatem PGE 2 hamował reakcję hydroosmotyczną na cAMP i jego analogi.

Badania nad pobieraniem hodowli komórek przewodowych

Najnowsze postępy technologiczne umożliwiły badanie interakcji prostaglandyn i wazopresyny w klonach komórkowych pochodzących z nabłonka przewodu zbiorczego. Badano hodowle komórek przewodu brodawkowatego (PCT) szczura i królika oraz komórek przewodu zbiorczego świni (LLC-PK 1). Greniera i in. opracowali metodę izolacji, oczyszczania i hodowli króliczych komórek SSC, która okazała się odpowiednia dla szczurzych komórek SSC. Autorom udało się wykazać, że wazopresyna zwiększa poziom cAMP w komórkach SSC, ale nie zwiększa w nich zawartości PGE 2. Ponadto udało się wykazać, że hamowanie syntezy prostaglandyn kwasem acetylosalicylowym nie nasila, a dodatek PGE 2 nie zmniejsza stymulacji akumulacji cAMP przez wazopresynę. Goldlng i in. w doświadczeniach na komórkach LLC-PK 1 nie zaobserwowano również antagonizmu pomiędzy PGE 2 a wazopresyną w odniesieniu do akumulacji cAMP.

Wpływ prostaglandyn na przepływ krwi w rdzeniu nerkowym

Ponieważ rdzeniowy przepływ krwi odgrywa ważną rolę w regulacji osmolalności płynu śródmiąższowego w brodawkach i rdzeniu, konieczne jest zbadanie możliwej roli zmian tych parametrów w mechanizmach wpływu prostaglandyn na zdolność zagęszczania nerek. Istnieją wiarygodne dowody na to, że hamowaniu syntezy prostaglandyn towarzyszy zmniejszenie przepływu krwi w rdzeniu kręgowym, choć należy liczyć się z trudnościami metodologicznymi w określeniu tego wskaźnika. Wielu badaczy stosujących albuminę 125I stwierdziło zmniejszenie przepływu krwi w rdzeniu pod wpływem indometacyny. Lemley i in. później bezpośrednio wykazali spadek szybkości ruchu erytrocytów w naczyniach odbytniczych u szczurów pod wpływem indometacyny lub meklofenamatu.

Zawartość substancji rozpuszczonych i osmolalność płynu śródmiąższowego w rdzeniu zmniejszają się wraz z wlewem prostaglandyn lub kwasu arachidonowego, a gdy synteza prostaglandyn jest zahamowana, wzrastają. Wlew PGE 1 lub PGF 2α zmniejsza gradient osmotyczny korowo-rdzeniowy oraz zawartość soli i mocznika w rdzeniu. W doświadczeniach na kanalikach zbiorczych szczurów, badanych metodą mikronakłucia, po mikroinfuzji PGE 2 lub PGF 2α do światła kanalików, stwierdzono zmniejszenie wchłaniania zwrotnego mocznika, natomiast pod wpływem meklofenamatu zwiększanie wchłaniania zwrotnego mocznika. Podobne dane uzyskano w doświadczeniach na pęcherzu ropuchy, podczas których wykazano hamujący wpływ PGE 2 i PGF 2α na przepływ mocznika. Na tle hamowania syntezy prostaglandyn wzrasta zawartość sodu, chlorku i mocznika w brodawkach nerkowych, co, jak się uważa, następuje w wyniku zwiększonej resorpcji zwrotnej sodu i chlorków w grubej części wstępującego ramienia pętli Henlego w rdzenia lub w wyniku wzmożonej reabsorpcji mocznika i soli z kanalików zbiorczych warstwy szpikowej. Możliwe, że oba mechanizmy działają w warunkach rzeczywistych. Znaczenie takich zmian w tworzeniu fizycznej siły napędowej ponownej absorpcji wody przy braku wazopresyny wykazano w szeregu badań, które wykazały wzrost osmolalności moczu pod wpływem indometacyny u homozygotycznych szczurów Brattleboro z moczówką prostą. Po podaniu indometacyny zarówno kontrolnym szczurom Sprague-Dawley, jak i szczurom z moczówką prostą, stwierdzono zmniejszenie ich zdolności radzenia sobie z obciążeniem wodą.

Wpływ wazopresyny i jej analogów na punktową syntezę prostaglandyn

Badania in vivo wpływu wazopresyny i jej analogów na nerkową syntezę prostaglandyn (ocenianą na podstawie ich wydalania) jednoznacznie wskazują na zwiększenie wydalania z moczem PGE 2 i PGF 2α po podaniu wazopresyny szczurom Brattleboro z moczówką prostą i wrodzonym niedoborem wazopresyny . Można to wykazać poprzez podawanie zarówno wazopreseiny argininowej, jak i jej analogu pozbawionego działania presyjnego, 1-deamino-8-0-argininowazopreseiny (DDAVP). Wraz ze wzrostem dawki podawanego DDAVP zawartość PGE 2 i PGF 2α w moczu dobowym

Badania in vitro nie rozwiązują w pełni kontrowersji wynikających z badań in vivo dotyczących wpływu hormonu antydiuretycznego na syntezę prostaglandyn. Niektórzy autorzy pod wpływem wazopresyny argininowej w pęcherzu ropuchy zaobserwowali wzrost syntezy prostaglandyn lub tromboksanu, inni natomiast nie stwierdzili wzrostu produkcji PGE 2 w tych warunkach. Jeśli weźmiemy pod uwagę pęcherz ropuchy jako analog kanalików zbiorczych rdzenia, wówczas badania te powinny wykazać, że produkcja prostaglandyn w kanalikach zbiorczych nie wzrasta pod wpływem wazopresyny. W ostatnich doświadczeniach na hodowlach komórek przewodów pobranych z brodawki nerkowej szczura również nie udało się wykryć stymulacji syntezy prostaglandyn przez wazopresynę. Co więcej, synteza PGE 2 w szczurzych komórkach SSC nawet spadła po ekspozycji na wazopresynę, prawdopodobnie na skutek wzrostu zawartości cAMP pod wpływem tego hormonu. Wyniki te przypisano hamującemu działaniu cAMP na fosfolipazę uwalniającą kwas arachidonowy. Odpowiednie zjawisko wykazano w komórkach nerek psów. Jednakże synteza prostaglandyn w skrawkach brodawek nerkowych szczurów z nieleczoną moczówką prostą była niższa niż w tych samych preparatach szczurów kontrolnych, co najprawdopodobniej wynikało ze spadku aktywności cyklooksygenazy, gdyż egzogenny kwas arachidonowy tego nie kompensował nieład. Wyniki te są zgodne z najnowszymi ustaleniami Becka i wsp. że DDAVP, podawany przez 5 dni szczurom z moczówką prostą za pomocą wewnątrzbrzusznej minipompy osmotycznej, stymuluje syntezę i wydalanie PGE 2 w nerkach, zwiększając aktywność cyklooksygenazy mikrosomalnej w rdzeniu nerkowym. Craven i in. w serii dokładnych doświadczeń na skrawkach wewnętrznej części rdzenia nerki szczura uzyskano następujące wyniki: wazopresyna stymuluje syntezę PGE 2, zwiększając aktywność hydrolazy acylowej, co prowadzi do uwolnienia kwasu arachidonowego przez kwas wapniowy mechanizm zależny, który jest blokowany przez rosnące stężenia mocznika i inhibitorów interakcji wapnia z kalmoduliną. Według Berla działanie moczopędne PGE 2 wynika z możliwego antagonizmu prostaglandyn w stosunku do napływu wapnia do komórek przewodów zbiorczych, gdyż blokery kanałów wapniowych zapobiegają nasilającemu się działaniu inhibitorów cyklooksygenazy na hydroosmotyczne działanie wazopresyny . rośnie stopniowo. Walkera i in. uzyskali podobne wyniki dla PGF 2α, ale wzrost wydalania PGE 2 jest mniejszy niż dla PGF 2α. Należy zauważyć, że u nieleczonych szczurów z cukrzycą, którym brakuje wazopresyny, podstawowe wydalanie prostaglandyn przez nerki jest zmniejszone o 80%. Holt i Lechene przedstawili pośrednie dowody na stymulację syntezy prostaglandyn po podaniu wazopresyny; w swoich eksperymentach na izolowanych i perfundowanych korowych kanalikach zbiorczych wazopresyna zmniejszała zarówno różnicę potencjałów, jak i prąd sodu, a parametry te przywracały się pod wpływem meklofenamatu. Podobne zmiany zaobserwowano we wchłanianiu zwrotnym wapnia i fosforu, które było zmniejszone przez wazopresynę i zwiększone przez dodatek meklofenamatu. Autorzy doszli do wniosku, że wazopresyna stymuluje wytwarzanie prostaglandyn w kanalikach zbiorczych, hamując w ten sposób przeznabłonkową reabsorpcję zwrotną sodu i wapnia. W doświadczeniach na izolowanych i perfundowanych nerkach królika, wazopresyna argininowa (ale nie DDAVP) stymulowała wydzielanie PGE2. Zipser i in. doszli do wniosku, że działanie stymulujące jest funkcją działania sprężystego i zwężającego wazopresyny, a nie jej działania antydiuretycznego. Becka i in. wykazali, że komórki śródmiąższowe rdzenia nerek szczurów w hodowli zwiększają syntezę PGE 2 w odpowiedzi na działanie formy wazopresyny o działaniu presyjnym – AVP, podczas gdy analog pozbawiony działania presyjnego – DDAVP – nie wykazywał efekt stymulujący. U psów uzyskano sprzeczne dane: w niektórych doświadczeniach zaobserwowano zwiększenie wydalania prostaglandyn pod wpływem wazopresyny, podczas gdy w innych podanie hormonu antydiuretycznego zmniejszyło wydalanie PGE 2. Badania na ludziach są podobnie niejednoznaczne. Dusing, Kramer i in. zaobserwowali zwiększenie wydalania nerkowego PGE 2 po ostrym podaniu wazopresyny lizynowej lub długotrwałym podaniu DDAVP pacjentom z moczówką prostą. Terapeutyczne podanie DDAVP zwiększało wydalanie PGE 2 z moczem około 10-krotnie. Walker i wsp. oraz Zipser i wsp. przedstawili różne dane: DDAVP zmniejszał wydalanie PGE 2 u pacjentów z moczówką prostą, a tylko AVP (ale nie DDAVP) zwiększał wydalanie PGE 2 u osób zdrowych. Jedną z możliwych przyczyn tej różnicy zdań jest fakt, że badania Walkera i wsp. oraz Zipsera i wsp. DDAVP podano doraźnie, natomiast Dusing, Kramer i wsp. leczonych pacjentów DDAVP przez 3 dni. Ostatnio wykazano, że DDAVP, podawany przez 5 dni szczurom z moczówką prostą, wzmaga tworzenie prostaglandyn poprzez indukcję syntezy cyklooksygenazy w rdzeniu nerkowym.

Oprócz nabłonka przewodów zbiorczych rdzenia, potencjalnym celem działania wazopresyny są także komórki śródmiąższowe tej warstwy nerki. Zusman i in. jako pierwsi opisali stymulujący wpływ różnych peptydów, w tym wazopresyny, na wytwarzanie prostaglandyn przez komórki śródmiąższowe rdzenia nerkowego. Veski i in. rozszerzył te obserwacje i wykazał, że to presyjne, a nie antydiuretyczne działanie wazopresyny jest czynnikiem determinującym pobudzenie syntezy PGE 2 w rdzeniu. Efekt ten wystąpił gwałtownie i był najwyraźniej spowodowany aktywacją fosfolipazy.

Rola prostaglandyn w schorzeniach towarzyszących wielomoczowi

Niedoborowi potasu towarzyszy wielomocz i oporność na wazopresynę. U szczurów i ludzi niedobór potasu nie zwiększa syntezy prostaglandyn w nerkach, a blokada aktywności cyklooksygenazy nie przywraca reaktywności nerek na wazopresynę. Uznano, że PGE 2 jest przyczyną wielomoczu podczas hiperkalcemii u królików otrzymujących witaminę D. U tych zwierząt zaobserwowano zwiększone wydalanie PGE 2, a indometacyna nasilała odpowiedź na wazopresynę. Jednakże Berl i Erickson uzyskali odmienne wyniki w eksperymentach na psach i doszli do wniosku, że wielomocz na tle hiperkaldemii nie jest przyczynowo powiązany z prostaglandynami. Należy podkreślić, że przewlekłemu stosowaniu indometacyny nie towarzyszą objawy hiponatremii ani nawodnienia, chociaż występuje nasilenie hydroosmotycznego działania wazopresyny. Jednocześnie indometacyna nie nasila działania antydiuretycznego DDAVP u pacjentów z moczówką prostą pochodzenia ośrodkowego.

Wniosek

Wrażenie, jakie wypływa z analizy interakcji prostaglandyn nerkowych, wazopresyny i mechanizmów zagęszczania moczu w nerkach, można przedstawić schematycznie. Doświadczenia na zwierzętach i obserwacje na ludziach wydają się dość wyraźnie wykazywać, że prostaglandyny (prawdopodobnie tylko w rdzeniu nerkowym) zakłócają wpływ wazopresyny na wchłanianie zwrotne wody. Efekt ten jest bardzo złożony i chociaż może częściowo wynikać z negatywnego oddziaływania prostaglandyn (PGE 2, PGF 2α) i wazopresyny podczas tworzenia substancji wewnątrzkomórkowych. DAMF jednak muszą istnieć inne mechanizmy. Niektóre dowody potwierdzają pogląd, że prostaglandyny mogą działać dystalnie w stosunku do wytwarzania cAMP w komórce. Ponadto PGE 2 i PGR 2cc zmniejszają przepuszczalność kanalików zbiorczych i reabsorpcję mocznika, zmniejszając w ten sposób jego stężenie w płynie śródmiąższowym. Efekt ten potęguje jednoczesne zmniejszenie zawartości sodu i chlorków w śródmiąższu rdzenia, co prawdopodobnie wynika ze zmniejszenia wchłaniania zwrotnego chlorku sodu w grubej części ramienia wstępującego pętli Henlego i przewody zbiorcze rdzenia kręgowego. Wymienione bezpośrednie działanie prostaglandyn, prowadzące do zmniejszenia stężenia substancji rozpuszczonych w płynie śródmiąższowym, jest dodatkowo wzmacniane przez zwiększenie przepływu krwi w rdzeniu. Indometacyna i inne inhibitory cyklooksygenazy mają odwrotny efekt. Ostateczny wynik jest taki, że prostaglandyny zmniejszają osmolalność moczu, a inhibitory cyklooksygenazy zwiększają ją poprzez mechanizmy zależne i niezależne od wazopresyny.

PROSTAGLANDYNY I REGULACJA WYDZIELANIA RENINY PRZEZ NERKI

Istnieją przekonujące dowody wskazujące, że prostaglandyny nerkowe, zwłaszcza PGI 2 i PGE 2, odgrywają ważną rolę w regulacji syntezy i/lub wydzielania reniny w nerkach u zwierząt doświadczalnych i ludzi. Dane te, uzyskane zarówno in vivo, jak i in vitro, sugerują, że wydzielanie reniny jest symulowane przez prekursory prostaglandyn, a także różne prostaglandyny endogenne i syntetyczne. Ponadto wielu badaczy wykazało zmniejszenie wydzielania reniny (na tle jej wstępnej stymulacji) po podaniu inhibitorów cyklooksygenazy. Wpływ prostaglandyn na wydzielanie reniny w nerkach wydaje się odzwierciedlać ich bezpośrednie działanie na komórki przykłębuszkowe, ponieważ stymulację wydzielania reniny przez prostaglandyny można oddzielić od ich działania rozszerzającego naczynia krwionośne i plamki gęstej.

Wydzielanie kwasu arachidonowego i reniny

W 1974 roku Larsson, Weber i Anggard opublikowali pierwszy raport dotyczący stymulującego wpływu kwasu arachidonowego na wydzielanie reniny. Kwas arachidonowy podawany do krwi królików w dawkach niepowodujących efektu hipotensyjnego podwoił aktywność reniny w osoczu, natomiast indometacyna działała odwrotnie. Następnie Weber, Larsson i in. badali wpływ kwasu arachidonowego in vitro na skrawki kory nerkowej królika. Zarówno te, jak i późniejsze badania wykazały, że w celu pobudzenia wydzielania reniny kwas arachidonowy musi zostać poddany działaniu cyklooksygenazy, tworząc endonadtlenki i prostaglandyny, ponieważ inhibitory tego enzymu zapobiegają stymulowaniu wydzielania reniny przez kwas arachidonowy. Kwas eikozatrienowy (C20:3), prekursor monoenowych prostaglandyn, zwiększał także uwalnianie reniny z skrawków kory nerek królika, co jest zgodne z danymi dotyczącymi bezpośredniego stymulującego wpływu PGE 1 na wydzielanie reniny przez tę tkankę. Inne eksperymenty in vitro z użyciem przetopionych skrawków korowych lub izolowanych kłębuszków szczurzych również wykazały stymulację wydzielania reniny przez kwas arachidonowy, a inhibitory cyklooksygenazy znosiły ten efekt. Dane potwierdzające uzyskano także w doświadczeniach in vivo na psach z odnerwionymi nerkami, które nie pełnią funkcji filtracyjnej; w tych doświadczeniach wlew kwasu arachidonowego do tętnicy nerkowej zwiększał wydzielanie reniny bez wpływu na przepływ krwi przez nerki. Uzyskane dane dotyczące stymulującego wpływu kwasu arachidonowego na aktywność reniny osocza w warunkach odnerwienia nerek i pozbawienia ich funkcji filtracyjnej wskazują na bezpośredni wpływ prostaglandyn na aparat przykłębuszkowy. Wyniki doświadczeń z wlewem kwasu arachidonowego mają znaczenie dla stymulacji wydzielania reniny obserwowanej po dożylnym podaniu furosemidu lub podczas niedokrwienia nerek, gdyż w obu przypadkach towarzyszy zwiększone uwalnianie kwasu arachidonowego w nerkach. Ciekawe dane przedstawiła Okahara; w swoich eksperymentach donerkowy wlew jonoforu wapnia A23187 jednocześnie zwiększał zawartość PGE 2 i reniny w krwi żylnej nerek, a indometacyna blokowała uwalnianie reniny powodowane przez A23187. Ponieważ wnikanie wapnia do komórek (ułatwiane przez A23187) stymuluje deacylację fosfolipidów i uwalnianie kwasu arachidonowego, to najlepiej wyjaśnia wyniki.

Wpływ prostaglandyn na wydzielanie reniny

W 1968 roku Vander po raz pierwszy poruszył kwestię możliwości stymulacji wydzielania reniny przez prostaglandyny, nie stwierdził jednak wzrostu tego wydzielania po donerkowym podaniu PGE 1 lub PGE 2. Jednak w większości kolejnych obserwacji uzyskano wyniki pozytywne, tj. wykryto stymulację wydzielania reniny po wlewie prostaglandyn. Werning i in. w 1971 roku zaobserwowano dwukrotny wzrost wydzielania reniny po podaniu psom PGE 1. Dalsze badania potwierdziły te dane, wyraźnie wykazując, że donerkowe wlewy PGE 2 i PGE 1 zwiększają wydzielanie reniny u znieczulonych psów, zwłaszcza na tle wstępnego hamowania syntezy prostaglandyn. Po raporcie Whortona i in. Pojawiły się dane na temat bezpośredniej stymulacji uwalniania reniny przez prostacyklinę w skrawkach substancji korowej nerek królików oraz na stymulującym wpływie PGI 2 na wydzielanie reniny in vivo. PGE 2 i PGI 2 zachowały zdolność stymulacji wydzielania reniny nawet na tle odnerwienia nerek i pozbawienia ich funkcji filtracyjnej, co wskazuje na bezpośrednie działanie tych związków na komórki przykłębuszkowe, niezależne od napływu przesączu kłębuszkowego do obszaru plamki gęstej lub stymulacja mechanizmów β-adrenergicznych aparatu przykłębuszkowego. Porównawcza aktywność PGE 2 i PGI 2 rodzi pewne sprzeczności, które prawdopodobnie można wytłumaczyć niestabilnością struktury chemicznej PGI 2 po infuzji in vivo. Gerbera i in. wykazały, że PGE 2 i PGI 2 miały albo taką samą aktywność, albo PGI 2 silniej stymulowały wydzielanie reniny. Stabilny analog PGE 2 – 13,14-dihydro-PGE 2 – podany psom in vivo, działał silniej niż PG1 2 czy PGE 2; wynika, że na podstawie wyników eksperymentów in vivo można ocenić nie tyle wrodzoną aktywność lub fizjologiczną rolę poszczególnych prostaglandyn, ale raczej ich stabilność metaboliczną. Stymulujące wydzielanie reniny działanie PGI 2 u ludzi można oddzielić od ogólnoustrojowego działania na naczynia krwionośne i ciśnienie krwi. Scholkens porównał działanie PG1 2 i dwóch analogów prostacykliny; Chociaż wszystkie trzy związki powodowały podobne obniżenie ciśnienia krwi, wzrost aktywności reninowej osocza u szczurów był większy po dożylnym podaniu analogów prostacykliny. W doświadczeniach na perfundowanych nerkach szczurów, PGE 2 i PGE 1 stymulowały wydzielanie reniny silniej niż PG1 2. PGF 2α, najwyraźniej przekształcony w PGE 2 pod wpływem dehydrogenazy 9-hydroksyprostaglandynowej, również stymulował uwalnianie reniny. Wspomniane różnice gatunkowe w działaniu PGE 2 na wydzielanie reniny mogą być istotne, ponieważ możliwe jest, że działanie zwężające naczynia krwionośne tej prostaglandyny w nerkach szczurów jest wtórne w stosunku do jej wpływu na wydzielanie reniny i syntezę angiotensyny II. Ostatnio uwagę badaczy przyciąga możliwa rola 6-keto-PGE 1, stabilnego 9-dehydrometabolitu 6-keto-PGF 1α i PGI 2, jako modulatora wydzielania reniny. Schwertschlag i in. odkryli, że 6-keto-PGE 1 i PGI 2 mają równy stymulujący wpływ na wydzielanie reniny w izolowanej perfundowanej nerce szczura, Jackson i in. w doświadczeniach na psach stwierdzili większą aktywność 6-keto-PGE 1 niż PGI 2 w stosunku do wydzielania reniny przez półkę pozbawioną funkcji filtracyjnej, w której zablokowane były także receptory β-adrenergiczne. McGiff i in. wykazali, że 6-keto-PGE 1 stymuluje uwalnianie reniny z skrawków kory nerkowej królika. Istnieją kontrowersje co do tego, czy 6-keto-PGE 1 jest normalnym endogennym produktem konwersji arachidonianu do szlaku cyklooksygenazy i, sądząc po dowodach pośrednich, bardzo małe ilości 6-keto-PGE 1 powstają in vivo, niezależnie od tego, czy z PGI 2 lub 6-keto-PGF 1α. Patrono i in. nie udało się wykryć stymulującego wpływu 6-keto-PGF 1α na wydzielanie reniny u ludzi, a Schwertschlag i in. w izolowanej perfundowanej nerce szczura nie znaleźliśmy znakowanego trytem 6-keto-PGE 1 w perfuzacie po wlewie znakowanego PGE 2. Ponieważ PGI 2 i b-keto-PGF 1α służą jako główne prekursory lub substraty do tworzenia 6-keto-PGE 1 pod działaniem dehydrogenazy 9-hydroksyprostaglandynowej, znaczenie endogennej syntezy 6-keto-PGE 1 pozostaje niezmienione bardzo wątpliwe.

Wpływ inhibitorów cyklooksygenazy na wydzielanie reniny

Pomimo licznych badań z zastosowaniem wlewów kwasu arachidonowego czy prostaglandyn, nie jest jasne, który z fizjologicznych mechanizmów wydzielania reniny jest kontrolowany przez prostaglandyny i który z nich – PGI 2 czy PGE 2 – odgrywa ważniejszą rolę in vivo. Wydzielanie reniny przez komórki przykłębuszkowe jest regulowane przez szereg złożonych mechanizmów obejmujących baroreceptory, bodźce nerwowe (poprzez receptory β i α), chemoreceptory (bezpośredni wpływ jonów i hormonów) oraz sygnały z plamki żółtej. Rola prostaglandyn w regulacji interakcji pomiędzy plamką gęstą a komórkami przykłębuszkowymi jest bardzo trudna do oceny eksperymentalnej. Większość badań poświęcona jest możliwej roli tych związków jako mediatorów mechanizmów baroreceptorowych i neurogennych. W takich badaniach na ogół stosowano indometacynę do hamowania cyklooksygenazy kwasów tłuszczowych, ale eksperymenty z innymi inhibitorami syntezy prostaglandyn zwykle dają podobne wyniki. Należy pamiętać, że wiele z tych leków (w szczególności indometacyna) wpływa nie tylko na cyklooksygenazę, ale także na inne enzymy, które mogą uczestniczyć w regulacji wydzielania reniny. Wszyscy badacze są zgodni, że na tle hamowania syntezy prostaglandyn wydzielanie reniny za pośrednictwem baroreceptorów ulega znacznemu zmniejszeniu (choć nie zanika całkowicie). Odtworzenie stymulacji „baroreceptorów” komórek przykłębuszkowych wymaga szeregu manipulacji eksperymentalnych, w tym zmniejszania ciśnienia poprzez upuszczanie krwi, zaciskania aorty nad nerkami i zmniejszania zawartości sodu w organizmie. Należy pamiętać, że prostaglandyny, jako mediatory stymulacji baroreceptorów wydzielania reniny, odgrywają jedynie rolę ułatwiającą, ale nie decydującą. Innymi słowy, prostaglandyny wydają się zwiększać reaktywność na bodźce baroreceptorowe, zwłaszcza w ramach autoregulacyjnych oscylacji ciśnienia perfuzji nerek, ale jeśli to ostatnie spadnie poniżej autoregulacyjnych oscylacji, bodziec do wydzielania reniny jest wystarczająco silny, aby zapobiec uzależnieniu od jakiegokolwiek wpływu prostaglandyn. To odkrycie jest spójne z brakiem zmniejszenia wydzielania reniny, gdy ciśnienie krwi obniży się o 30% lub ciśnienie perfuzji nerek zmniejszy się o 50%. De Forrest i wsp., stosując ostry niedobór sodu jako bodziec, stwierdzili mniejszy wzrost aktywności reniny w osoczu po podaniu indometacyny lub meklofenamatu nie znieczulonym psom, ale wzrost ten był nadal dość wyraźny. Echtenkamp i in. podobne wyniki uzyskali u psów ze zwężeniem żyły głównej klatki piersiowej; indometacyna w tych eksperymentach nieco zmniejszyła, ale nie wyeliminowała całkowicie, wzrost aktywności reninowej osocza spowodowany tak silnym bodźcem, jak zwężenie żyły głównej klatki piersiowej.

Interakcję prostaglandyn nerkowych i β-adrenergicznej stymulacji wydzielania reniny badano u psów, szczurów, królików, a także na ludziach. Większość badaczy doszła do wniosku, że wydzielanie reniny za pośrednictwem bodźców β-adrenergicznych jest niezależne od prostaglandyn nerkowych. Zahamowanie ich syntezy nie zmniejszyło wydzielania reniny stymulowanego izoproterenolem (isadryną) u psów ani u ochotników karmionych dietą zawierającą 10 mEq sodu. Eksperymenty Seymoura i wsp. oraz Suzuki i wsp. wykazali, że wydzielanie reniny spowodowane bodźcami adrenergicznymi u nie znieczulonych szczurów jest niezależne od syntezy prostaglandyn. Według Seymoura i wsp. indometacyna nie zmniejszała wytwarzania reniny pod wpływem izoproterenolu. Według Suzuki i wsp. indometacyna zmniejszała wpływ izoproterenolu na aktywność reniny osocza o 50%, jednakże w przybliżeniu taki sam stopień hamowania wydzielania reniny przez indometacynę obserwowano przy stosowaniu innych stymulantów, takich jak furosemid, insulina i hydralazyna (apresyna). , co pozwoliło zaprzeczyć jakiejkolwiek specyficznej interakcji prostaglandyn z nerkowymi receptorami β-adrenergicznymi.

Rzeczywiście, blokada receptorów β-adrenergicznych propranololem (anapriliną) po ekspozycji na indometacynę miała dodatkowy wpływ hamujący na wydzielanie reniny. Jednakże Campbell i in. doszli do przeciwnego stanowiska w sprawie interakcji prostaglandyn z β-adrenergiczną stymulacją wydzielania reniny. Autorzy ci stymulowali wydzielanie reniny u nie znieczulonych szczurów poprzez ogólnoustrojowe podawanie izoproterenolu, wlew agonistów β-adrenergicznych do aorty (powyżej odejścia tętnic nerkowych) i stymulację odpowiedzi β-adrenergicznych insuliną, a u królików przez podawanie hydralazyny i uzyskali dane sugerujące ważną rolę prostaglandyn nerkowych jako mediatorów współczulnej kontroli wydzielania reniny, ponieważ hamowanie cyklooksygenazy zmniejsza wzrost tego wydzielania. Ponieważ indometacyna zmniejsza wydzielanie reniny indukowane cAMP, Campbell i in. wywnioskowali, że prostaglandyny biorą udział w tym procesie na etapie zlokalizowanym dystalnie nie tylko od receptorów adrenergicznych, ale także od gromadzenia się cAMP w komórkach przykłębuszkowych. Franco-Saenz i in. pośrednio oceniali rolę cAMP w stymulacji wydzielania reniny przez prostaglandyny. W napełnionych skrawkach kory nerkowej szczura teofilina (inhibitor fosfodiesterazy cAMP) nasilała stymulujący wpływ PGE 2 na wydzielanie reniny, ale dibutyryl cAMP nie miał dodatkowego stymulującego działania na PGE 2.

Powszechnie wiadomo, że angiotensyna II działa hamująco na wydzielanie reniny przez komórki przykłębuszkowe poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego, a niektórzy badacze sugerują udział w tym procesie prostaglandyn. Blokując hamujący wpływ angiotensyny II na wydzielanie reniny za pomocą antagonisty angiotensyny, saralazyny, inhibitory cyklooksygenazy zmniejszały wytwarzanie reniny u nie znieczulonych szczurów. Abe i in. stwierdzili spadek aktywności reniny w osoczu pod wpływem indometacyny na tle blokady enzymu konwertującego angiotensynę za pomocą kaptoprylu. Opublikowano także sprzeczne dane wskazujące, że indometacyna nie ma wpływu na wzrost aktywności reninowej osocza wywołany przez saralazynę.

Nie ma wątpliwości, że prostaglandyny nerkowe, zwłaszcza PGI 2 i PGE 2, wprowadzone zewnętrznie lub utworzone endogennie, mogą stymulować wydzielanie reniny. Te prostaglandyny nie są koniecznymi wewnątrzkomórkowymi regulatorami syntezy i wydzielania reniny, ponieważ silna stymulacja komórek przykłębuszkowych przy znacznym spadku ciśnienia perfuzji nerek, niedociśnieniu krwotocznym, ostrym niedoborze sodu i stymulacji β-adrenergicznej może powodować wydzielanie reniny nawet na tle hamowania cyklooksygenazy . Zależności pomiędzy wymienionymi czynnikami podsumowano na ryc. 8. Powyższy schemat opiera się na centralnej roli wewnątrzkomórkowego cAMP jako wspólnego końcowego mediatora stymulatora syntezy i wydzielania reniny. Powszechnie wiadomo, że PGE i PGE 2 stymulują cyklazę adenylanową i w ten sposób zwiększają zawartość wewnątrzkomórkowego cAMP w wielu tkankach. Wydaje się, że w komórce przykłębuszkowej prostaglandyny odgrywają pomocniczą lub dodatkową rolę w stymulowaniu produkcji reniny, ale nie są głównymi mediatorami wymaganymi w tym procesie. Innymi słowy, stymulacja cyklazy adenylanowej poprzez β-receptor, baroreceptor i chemoreceptor błony komórkowej komórki przykłębuszkowej może nastąpić nawet w warunkach hamowania syntezy prostaglandyn. Bezpośrednie połączenie wszystkich tych receptorów z cyklazą adenylanową, a także hamujące działanie angiotensyny II poprzez hamowanie tworzenia cAMP, pozostaje w sferze spekulacji.

Rola prostaglandyn w zespole Bartera

Osoby z zespołem bartera

Zespół bartera objawia się hipokaliemią i zasadowicą hipochloremiczną, zwiększoną aktywnością reninową osocza, stężeniem angiotensyny II i aldosteronu, zwiększonym wydalaniem prostaglandyn nerkowych, utratą chlorków przez nerki, a także objawami klinicznymi - osłabieniem, złym samopoczuciem, drżeniem mięśni, wielomoczem i nokturią , co może być związane z niedoborem potasu. Za lata 1976-77. Zgromadzono wiele danych wskazujących na ważną rolę nadmiernej produkcji prostaglandyn przez nerki w patogenezie tego zespołu. W 1976 Fichman i in. donieśli o skutecznym leczeniu indometacyną pacjentów z zespołem Bartera. Zahamowanie syntezy prostaglandyn doprowadziło do zmniejszenia aktywności reniny i poziomu aldosteronu w osoczu, a także wydalania potasu przez nerki, co zwiększyło jego zawartość w surowicy krwi. Gil i in. dostarczył wyjaśnienia skuteczności terapeutycznej indometacyny poprzez stwierdzenie zwiększonego wydalania PGE 2 z moczem u 4 pacjentów z zespołem Bartera. Indometacyna lub ibuprofen zmniejszały wydalanie PGE 2 z moczem u pacjentów i częściowo eliminowały zmiany biochemiczne charakterystyczne dla tego zespołu. Verberckmoes i in. z powodzeniem zastosował także indometacynę w leczeniu pacjentów z zespołem Bartera, stwierdzając poprawę parametrów biochemicznych. W biopsji nerek takich pacjentów autorzy stwierdzili rozrost komórek śródmiąższowych rdzenia i zasugerowali, że to właśnie ono było przyczyną wytwarzania PGE 2. Donker i in. do podobnego wniosku doszli w kwestii skuteczności terapeutycznej indometacyny, obserwując jej pozytywne działanie u 3 pacjentów. Następnie wielu autorów potwierdziło skuteczność terapeutyczną indometacyny, meklofenamatu, ibuprofenu, kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych inhibitorów syntezy prostaglandyn. Hamowanie cyklooksygenazy zmniejszało utratę potasu, zwiększało stężenie potasu w surowicy, osłabiało zasadowicę metaboliczną i tłumiło aktywność reninową osocza. Często potwierdzają się również dane dotyczące wzrostu syntezy nerkowej i wydalania prostaglandyn w zespole Bartera, choć zdarzają się wyjątki. Wydaje się, że wzrost wydalania prostaglandyn obserwuje się w prawie wszystkich przypadkach tego zespołu u dzieci, ale u dorosłych pacjentów nie zawsze tak się dzieje. Prawidłowy średni poziom wydalania PGE 2 z moczem w grupie 15 dorosłych pacjentów opisali Dray i wsp. oraz Sato i wsp., natomiast u 8 chorych dzieci Dray i wsp. zaobserwowali 3-4-krotny wzrost poziomu PGE 2 i PGF 2α w moczu. Benzoniego i in. stwierdzili prawie 3-krotny wzrost zawartości PGE 2 i PGF 2α u 6 dzieci z zespołem Bartera. Wydaje się, że wydalanie metabolitu PGE 2, które jest wskaźnikiem ogólnoustrojowej produkcji PGE 2, nie ulega zmianie. Obserwacja ta, wraz z prawidłowym stężeniem PGE 2 i PGF 2α w osoczu krwi z żyły obwodowej, pozwala wykluczyć możliwość ogólnoustrojowej nadprodukcji PGE 2 i PGF 2α w zespole Bartera. Awans został uogólniony; wydalanie z moczem 6-keto-PGF 1α (stabilny produkt hydrolizy PG1&), co wskazuje na zwiększoną syntezę prostadykliny w nerkach. Stoff i in. zasugerowali, że w przypadku zespołu Bartera w krążącej krwi pojawia się stabilna prostaglandyna, która ma działanie przeciwpłytkowe, ponieważ u pacjentów występowały zaburzenia agregacji płytek krwi, a defekt ten odtwarzano przez dodanie osocza od takich pacjentów. Stoff i in. przypisano działanie przeciwpłytkowe 6-keto-PGE 1, stabilnemu metabolitowi prostacykliny. Inni badacze nie podzielają jednak tego punktu widzenia, gdyż nie udało im się wykryć wzrostu poziomu 6-keto-PGE 1 u pacjentów z zespołem Bartera.

Nadprodukcja prostaglandyn w tym zespole wydaje się być zjawiskiem wtórnym, co potwierdzają następujące dane: 1) nie we wszystkich przypadkach tego zespołu stwierdza się wydalanie prostaglandyn przez nerki; 2) hamowanie syntezy prostaglandyn przez inhibitory cyklooksygenazy, chociaż normalizuje wydalanie prostaglandyn, nie prowadzi do całkowitego zaniku objawów zespołu; 3) upośledzona resorpcja chlorków w ramieniu wstępującym pętli Henlego, uznawana przez Gilla i Barttera za główne ogniwo patogenetyczne tego zespołu, podczas leczenia indometacyną: utrzymuje się; 4) u pacjentów często przyjmujących leki moczopędne lub przy wymiotach (co naśladuje objawy kliniczne zespołu Bartera) stwierdzono także zwiększoną syntezę nerkową i wydalanie prostaglandyn. Konkretna przyczyna wtórnego wzrostu syntezy prostaglandyn pozostaje nieznana. Uważa się, że pobudzenie syntezy nerkowej PGE 2 i PGI 2 jest skutkiem wzrostu poziomu angiotensyny II w osoczu, wzrostu zawartości chinonów w osoczu i (lub) nerkach, niedoboru potasu i wielomoczu. Jednakże wzrost aktywności reniny w osoczu i poziomu angiotensyny II nie może wyjaśnić stymulacji syntezy prostaglandyn, ponieważ inhibitory cyklooksygenazy zmniejszają zarówno wydalanie tych związków przez nerki, jak i aktywność reniny w osoczu. Podobne dane uzyskano odnośnie zawartości bradykininy w osoczu i kalikreiny w moczu: hamowanie syntezy prostaglandyn zmniejsza stopień aktywacji układu kininowego, co wskazuje, że zwiększone wydalanie kalikreiny nie odgrywa roli przyczynowej. Chociaż donoszono, że niedobór potasu zwiększa syntezę prostaglandyn w nerkach u psów, nie ma danych sugerujących znaczenie niedoboru potasu jako przyczyny zwiększonej syntezy prostaglandyn u szczurów i ludzi. Dusing i wsp., powodując umiarkowany niedobór potasu (220 mEq) u 6 zdrowych kobiet, zaobserwowali nie wzrost, a raczej zmniejszenie wydalania PGE 2 z moczem. Ponadto przewlekłemu niedoborowi potasu spowodowanemu pierwotnym aldosteronizmem lub podawaniem DOCA nie towarzyszyła stymulacja wydalania PGE2 przez nerki. Ponieważ wielomoczowi towarzyszy zwiększone wydalanie PGE2 zarówno u psów, jak i u ludzi, możliwe jest, że to właśnie wielomocz, który w zespole Bartera jest spowodowany ostrym i przewlekłym niedoborem potasu, powoduje zwiększone wydalanie nerkowe PGE 2 i 6-keto-PGF 1α.

U pacjentów z zespołem Bartera zwiększa się oporność naczyń na zwężające naczynia działanie angiotensyny II. Podobną oporność na działanie presyjne angiotensyny II obserwuje się u pacjentów z zespołem pseudo-Bartera spowodowanym wymiotami, nadmiernym przyjmowaniem środków przeczyszczających lub moczopędnych. Podawanie indometacyny pacjentom z zespołem Bartera lub osobom, które w tajemnicy wywołują wymioty lub przyjmują nadmierne ilości leków moczopędnych, zwiększa reakcję presyjną na angiotensynę II. Opisane zmiany nie są specyficzne dla tych schorzeń, ponieważ podobne dane uzyskano u kobiet w ciąży i zdrowych ochotników. We wszystkich tych przypadkach nasilone działanie zwężające naczynia krwionośne angiotensyny II po podaniu indometacyny można najlepiej wytłumaczyć zmniejszeniem modulującego działania prostaglandyn naczyniowych naczyniorozszerzającego.

Większość tych zmian biochemicznych i fizjologicznych wynika prawdopodobnie ze zwiększonej syntezy PGE 2 i PGI 2. Zwiększona synteza prostaglandyn u kobiet w ciąży, czy to w macicy, nerkach, czy w ścianie naczyń, zapewnia rozsądne wyjaśnienie uogólnionego rozszerzenia naczyń, oporności na angiotensynę II oraz zwiększenia stężenia reniny i aldosteronu w osoczu. Co zaskakujące, u kobiet w ciąży nie rozwija się hipokaliemia ani żaden z objawów charakterystycznych dla zespołu Bartera. U kobiet w ciąży nie występuje upośledzone wchłanianie zwrotne chlorków w nerkach, potwierdzone w zespole Bartera. Zmniejszona reabsorpcja chlorków niewątpliwie zwiększa wydzielanie potasu z bardziej dystalnych nefronów i ostatecznie prowadzi do utraty potasu z moczem. Ponadto ciąży towarzyszy wzmożona produkcja progesteronu, który ma działanie antyaldosteronowe i antykalikreinowe.

Podsumowując powyższe, należy podkreślić, że istnieją liczne dowody na zwiększoną syntezę nerkową PGE 2, PGF 2α i PGI 2 w zespole Bartera. Ponieważ w tej chorobie agregacja płytek krwi jest upośledzona i defekt ten jest przenoszony przez osocze pacjentów, część badaczy sugeruje, że zawartość innych prostaglandyn, takich jak PGD 2 czy 6-keto-PGE 1 (metabolit PGI 2), może wzrosnąć w plazmie. Konkretny powód wzrostu syntezy prostaglandyn w nerkach w tej chorobie jest nieznany, ale najwyraźniej nie ma wątpliwości, że taki wzrost jest wtórnym, a nie pierwotnym ogniwem w jej patogenezie. Hamowanie cyklooksygenazy kwasów tłuszczowych, a następnie hamowanie syntezy prostaglandyn ma korzystny wpływ, ale nie leczy pacjentów. Po zahamowaniu syntezy prostaglandyn wzrasta zawartość potasu w surowicy krwi, zmniejsza się aktywność reniny i aldosteronu w osoczu, zmniejsza się utrata potasu z moczem i zwiększa się wrażliwość naczyń krwionośnych na presyjne działanie angiotensyny.

Przepływ krwi przez nerki i współczynnik filtracji kłębuszkowej; rola prostaglandyn

Od czasu pionierskiej pracy Johnstona i wsp. w 1967 r., którzy wykazali, że PGE 1 zwiększa nerkowy przepływ krwi u psów, możliwa jest rola metabolitów kwasu arachidonowego, a zwłaszcza prostaglandyn i tromboksanu, w regulacji nerkowego przepływu krwi, a także Coraz większą uwagę zwraca się na wskaźnik filtracji kłębuszkowej w normie i patologii. W odpowiednich badaniach stosowano wlew prostaglandyn i kwasu arachidonowego, a także hamowanie syntezy prostaglandyn za pomocą inhibitorów cyklooksygenazy. Chociaż istnieją pewne różnice gatunkowe w reakcjach, ogólnie nie ma sporu co do faktu, że PGE 2, PGI 2, PGD 2 i PGA 2 rozszerzają naczynia krwionośne i zwiększają współczynnik filtracji kłębuszkowej, podczas gdy tromboksan A 2 ma działanie zwężające naczynia. PGE 2a ma niewielki wpływ na przepływ krwi przez nerki i współczynnik filtracji kłębuszkowej u wszystkich badanych gatunków.

Napar z prostaglandyn lub kwasu arachidonowego

Wstępne ustalenia Johnstona i wsp. oraz Vandera, że PGE 1 zwiększa nerkowy przepływ krwi u psów, zostały potwierdzone w wielu laboratoriach. Stwierdzono zwiększenie przepływu krwi przez nerki u psów po wstrzyknięciu do tętnicy nerkowej nie tylko PGE 1, ale także PGE 2. W tych eksperymentach przepływ krwi określano zarówno poprzez klirens paraaminohipuranu (PAH), jak i bezpośrednio za pomocą przepływomierza elektromagnetycznego. Prostaglandyny rozszerzające naczynia krwionośne. zmniejszają ekstrakcję PAG przez nerki, dlatego określenie klirensu PAG bez uwzględnienia zmian w jego ekstrakcji może prowadzić do niedoszacowania wzrostu przepływu krwi przez nerki po podaniu prostaglandyn. Zwiększenie przepływu krwi przez nerki po podaniu PGE 1 i PGE 2 następuje zarówno w korze, jak i rdzeniu; większość autorów stwierdziła jego dominujący wzrost w głębokich lub wewnętrznych warstwach kory w porównaniu z zewnętrznymi. Zwiększenie przepływu krwi w rdzeniu nerkowym może mieć istotne znaczenie w zmniejszaniu ciśnienia osmotycznego płynu śródmiąższowego, a tym samym zmniejszaniu działania antydiuretycznego wazopresyny (patrz punkt dotyczący interakcji prostaglandyn, hormonu antydiuretycznego i wydalania wody). Fulgraff i in. W doświadczeniach na psach dokładnie porównano działanie naczyniowe PGA 1, PGE 2 i PGF 2α. Odkryli, że PGE 2 ma silniejsze działanie rozszerzające naczynia krwionośne i natriuryczne niż PGA 1, podczas gdy PGF 2α nie ma żadnego wpływu na naczynia nerkowe psów. Szereg badań wykazało również działanie rozszerzające naczynia krwionośne PGE 2 w nerkach królika. Chociaż u ludzi przeprowadzono mniej obserwacji, ich wyniki sugerują, że PHA 1. i PHA 2 podawane ogólnoustrojowo zwiększają przepływ krwi przez nerki, zmniejszając opór naczyniowy w nerkach i czasami zwiększając współczynnik filtracji kłębuszkowej.

Ponieważ kwas arachidonowy jest substratem do syntezy prostanoidów dienowych, istotna jest ocena jego wpływu na naczynia krwionośne po podaniu bezpośrednio do tętnicy nerkowej. Lars, Jason i Anggard w doświadczeniach na królikach odkryli, że kwas arachidonowy rozszerza naczynia kory mózgowej, zwłaszcza jej głębokie warstwy, podczas gdy PGE 2 działa na nie bardziej równomiernie. Późniejsze eksperymenty na psach wykazały również, że kwas arachidonowy zwiększa przepływ krwi w korze nerek, szczególnie w jej wewnętrznych lub głębokich warstwach. Rozszerzenie naczyń krwionośnych w korze, spowodowane wlewami arachidonianu, jest niewątpliwie spowodowane wzrostem syntezy PGE 2 i PGI 2 w tej właśnie tkance (tętniczki, kłębuszki), gdyż w nerkach pozbawionych funkcji filtracyjnej ( co wyklucza możliwość transportu prostaglandyn rdzeniowych do kory), takie samo rozszerzenie naczyń jak w normalnej nerce, która zachowuje swoją funkcję filtracyjną. Nie przeprowadzono doświadczeń w celu określenia specyficznego wpływu kwasu arachidonowego na przepływ krwi w rdzeniu nerkowym. Zwiększenie nerkowego przepływu krwi po podaniu kwasu arachidonowego jest blokowane przez indometacynę, kwas eikozatetraenowy i meklofenamat. Ponieważ na tle działania inhibitorów cyklooksygenazy kwas arachidonowy nie wpływa na opór naczyniowy w nerkach królików i psów, najwyraźniej nie można zakładać, że tłuszczowe hydroksykieloty lub leukotrieny syntetyzowane w korze normalnej nerki mają jakiekolwiek istotne działanie wazoaktywne efekt. Wykazano, że leukotrieny w innych obszarach naczyniowych mają działanie zwężające naczynia krwionośne i mogą odgrywać ważną rolę w patologii nerek. Wewnątrznerkowe działanie kwasu arachidonowego nie jest dokładnie odtworzone przez wstrzyknięcia prostaglandyn rozszerzających naczynia, ponieważ, jak można się spodziewać, podanie kwasu arachidonowego stymuluje tworzenie wszystkich naturalnych prostaglandyn, które mają działanie rozszerzające lub zwężające naczynia. Feigana i in. wykazali również, że stabilne analogi endoperekin PGN 2 istotnie zwężają naczynia krwionośne, natomiast wstrzyknięcie PGN 2 (bez zmiany jego struktury w celu stabilizacji) powoduje rozszerzenie naczyń, prawdopodobnie na skutek jego szybkiej konwersji do PGE 2 lub PG1 2. Gerbera i in. potwierdziły działanie zwężające naczynia krwionośne analogów PGN 2 w nerkach psa. Obecnie uwagę badaczy przyciąga naczyniowy wpływ na nerki PGI 2, ostatnio wyizolowanej prostaglandyny o rozszyfrowanej budowie. W doświadczeniach na psach uzyskano wyniki wskazujące, że PGI 2 zwiększa przepływ krwi przez nerki na skutek bezpośredniego zmniejszenia oporu naczyniowego w tym narządzie. Rozszerzeniu naczyń nerkowych po podaniu PGI 2 nie towarzyszą zmiany współczynnika przesączania kłębuszkowego. Stabilny produkt hydrolizy prostacykliny, 6-keto-PGF 1α, nie ma bezpośredniego wpływu na nerkowy przepływ krwi ani wydalanie sodu. Chociaż PGD2 zwiększa również przepływ krwi przez nerki, znaczenie tych wyników, jak również danych dotyczących wpływu PHA2, jest wątpliwe, ponieważ nerki syntetyzują bardzo małe ilości PGD2; Jeśli chodzi o PHA 2, jego bezpośrednia synteza w nerkach najwyraźniej w ogóle nie zachodzi. Dlatego dane dotyczące PGA 2 i PGD 2 są bardziej istotne dla farmakologii prostaglandyn niż dla ich fizjologicznej i patofizjologicznej roli jako regulatorów nerkowego przepływu krwi.

Informacje na temat wpływu prostaglandyn na nerkowy przepływ krwi i współczynnik filtracji kłębuszkowej u szczurów są sprzeczne. W 1975 Malik i McGiff podali, że PGE 2 podawany izolowanym nerkom szczurów perfundowanym roztworem Krebsa zmniejszał nerkowy przepływ krwi i nasilał zwężenie naczyń spowodowane stymulacją nerwu nerkowego. Armstonga i in. potwierdzili te wyniki, a Baer i McGiff wykazali, że PGE 2 zwiększa opór naczyniowy w nerkach szczurów i in vivo. Przeciwnie, PGI 2, według Baera i wsp., zmniejsza opór naczyniowy w nerkach, ale nie powoduje wzrostu przepływu krwi przez nerki. PGI 2 dzięki działaniu ogólnoustrojowemu obniża średnie ciśnienie tętnicze. Gerber i Nies potwierdzili dane dotyczące działania zwężającego naczynia PGE 2 i PGD 2 w nerkach szczurów oraz tego, że PGI 2 ma zdolność rozszerzania naczyń nerkowych. W odniesieniu do kwasu arachidonowego wszyscy badacze uzyskali jednoznaczne wyniki wskazujące na jego zwężające działanie na naczynia nerkowe szczurów. Zwężenie naczyń spowodowane kwasem arachidonowym może wynikać nie tylko z syntezy PGE2, ale także z tworzenia tromboksanu A2, produktu utleniania arachidonianu przez cyklooksygenazę, co wykazano w izolowanych kłębuszkach nerkowych, komórkach nabłonka kłębuszków nerkowych i całych perfundowanych nerkach szczurów. Blokada tromboksanointetazy metacylanem sodu OKY-1581(E)-3-2 zmniejsza działanie zwężające naczynia krwionośne po podaniu donerkowego wlewu kwasu arachidonowego u szczurów. Shibuta wykazał, że tromboksan A 2 ma większą aktywność zwężającą naczynia w izolowanej perfundowanej nerce szczura niż PGN 2 lub PGE 2. Przedstawione dane dotyczące działania zwężającego naczynia krwionośne kwasu arachidonowego i PGE 2 w nerkach szczurów są nieco zastanawiające, gdyż szczury, podobnie jak przedstawiciele innych gatunków, reagują na hamowanie cyklooksygenazy zwiększeniem odpowiedzi zwężającej naczynia na angiotensynę II, co wskazuje na działanie rozszerzające naczynia i ochronna rola syntezy prostaglandyn w nerkach zwierząt tego gatunku. Najnowsze badania w pewnym stopniu wyjaśniają tę sprzeczność. Pace-Asciak i Rosenthal odkryli, że zarówno PGE 2, jak i PGI 2 rozszerzają łożysko naczyniowe nerki, jeśli zostało ono wcześniej zwężone przez działanie angiotensyny II lub wazopresyny. Schor, Ichikawa i Brenner, na tle wstępnego podawania antagonisty angiotensyny II, saralazyny, również zaobserwowali nie działanie zwężające naczynia, ale działanie rozszerzające naczynia PGE 2 i PGI 2 w nerkach szczurów. Przed wprowadzeniem saralazyny PGE 2 i PGI 2 zmniejszały współczynnik filtracji kłębuszkowej i przepływ osocza w pojedynczym nefronie, a także współczynnik ultrafiltracji w kłębuszkach, ale zwiększały ogólny opór tętniczek odprowadzających i doprowadzających. Wprowadzenie saralazyny zmieniło kierunek tych zmian i przekształciło PGE 2 i PGI 2 w leki rozszerzające naczynia, co pozwala dopatrzeć się przyczyny ich działania zwężającego w stymulacji wydzielania reniny i tworzenia angiotensyny. Sakr i Dunham uzyskali nieco odmienne wyniki, wykazując, że małe dawki PGE 2 mają bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia krwionośne na nerki szczurów. Ponadto autorzy ci sugerują, że zwężenie naczyń po podaniu kwasu arachidonowego jest wtórne do tworzenia tromboksanu, ponieważ hamowanie enzymu konwertującego przez kaptopryl nie blokuje działania kwasu arachidonowego zwężającego naczynia, podczas gdy OKY-1581, silny inhibitor syntetazy tromboksanu, jest osłabiony (chociaż nie wyeliminowało) całkowicie) zwężenia naczyń spowodowanego kwasem arachidonowym.

Można zatem podsumować, że PGE 2 i PGI 2 u ludzi, psów i królików są czynnikami rozszerzającymi naczynia nerkowe. PGA 2 i PGD 2 również powodują rozszerzenie naczyń nerkowych, ale ich działanie jest bardziej farmakologiczne niż fizjologiczne. U większości gatunków kwas arachidonowy działa rozszerzająco na nerki, co oczywiście wskazuje na dominującą syntezę pod jego wpływem PGI 2 i PGE 2, a nie tromboksan, który ma działanie zwężające naczynia. U szczurów kwas arachidonowy ma działanie zwężające naczynia krwionośne, a działanie to prawdopodobnie zależy od syntezy tromboksanu i stymulacji wydzielania reniny. Endonadtlenki mogą mieć działanie zwężające naczynia u wszystkich gatunków, ale jeśli PGN 2 nie zostanie podany w postaci stabilnego analogu, szybko zmieni się w środek rozszerzający naczynia PGI 2 i PGE 2.

Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na nerkowy przepływ krwi i współczynnik filtracji kłębuszkowej u nienaruszonych zwierząt i zdrowych ludzi

Wpływ inhibitorów cyklooksygenazy na czynność nerek był szeroko badany u zwierząt zarówno normalnie, jak i u pacjentów z patologią nerek. Ogólnie wyniki badań sugerują, że niesteroidowe leki przeciwzapalne mają niewielki wpływ lub nie mają żadnego wpływu na przepływ krwi przez nerki i współczynnik filtracji kłębuszkowej u nie znieczulonych, nie poddawanych stresowi zwierząt lub u ludzi. Jednakże u znieczulonych zwierząt i na tle urazów chirurgicznych przepływ krwi przez nerki jest zmniejszony przez inhibitory cyklooksygenazy kwasów tłuszczowych.

Większość eksperymentów przeprowadzono na psach. Znieczulone psy, które przeszły laparotomię lub boczne nacięcie zaotrzewnowe (w celu umieszczenia sondy elektromagnetycznego przepływomierza na tętnicy nerkowej) zareagowały na niesteroidowe leki przeciwzapalne zmniejszeniem przepływu krwi przez nerki o 25–50%. Towarzyszył temu stale wzrost oporu naczyniowego w nerkach o tę samą lub nawet większą wartość; ogólnie zwiększone ciśnienie krwi. Lonigro i in. w 1973 roku po raz pierwszy wykazali związek pomiędzy osłabieniem nerkowego przepływu krwi pod wpływem indometacyny lub meklofenamatu a obniżeniem poziomu prostaglandyn grupy E we krwi żyły nerkowej, oznaczanym metodą biologiczną. Pomimo znacznego zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, prawie w żadnej pracy nie udało się wykryć spadku współczynnika filtracji kłębuszkowej. Na tej podstawie możemy założyć, że opór w tętniczkach odprowadzających zakłębuszkowych wzrasta szczególnie silnie, w wyniku czego współczynnik filtracji kłębuszkowej pozostaje na pierwotnym poziomie, a frakcja przefiltrowana wzrasta. Zaobserwowane zmniejszenie przepływu krwi przez nerki niewątpliwie wynika z zahamowania syntezy prostaglandyn, gdyż wlew PGE 1 przywraca prawidłowy przepływ krwi i opór naczyniowy w nerkach. Ponadto zachodzących zmian nie można wytłumaczyć niespecyficznym działaniem indometacyny i meklofenamatu, ponieważ inne inhibitory cyklooksygenazy kwasów tłuszczowych mają podobne działanie. Berg i Bergan podali, że kwas acetylosalicylowy podawany psom w ilości 1–40 mg/min zmniejszał przepływ krwi przez nerki. Williamsona i in. opisali podobne działanie fenylobutazonu (butadionu), a mianowicie zmniejszenie przepływu krwi przez nerki przy jedynie niewielkich zmianach współczynnika filtracji kłębuszkowej. Nie obserwowano działania fenylobutazonu w przypadku wcześniejszego podania indometacyny, co wskazuje na podobny mechanizm działania obu leków. Noordewier i in. zaobserwowano zmniejszenie przepływu krwi przez nerki po podaniu tolmetyny, ibuprofenu lub indometacyny; współczynnik przesączania kłębuszkowego nie uległ zmianie. Szereg badań nerek psów perfundowanych poza organizmem potwierdził wyniki eksperymentów in vivo, z których wynika, że indometacyna zmniejsza przepływ krwi przez nerki. Sądząc po wynikach badań rozmieszczenia mikrosfer, przepływ krwi przez nerki jest najwyraźniej zmniejszony w większym stopniu w wewnętrznych warstwach kory niż w zewnętrznych. Jednakże obserwuje się bezwzględny spadek przepływu krwi zarówno w wewnętrznej, jak i zewnętrznej warstwie kory nerkowej. Autoregulacja przepływu krwi i wydzielania kłębuszkowego w perfundowanej nerce psa nie jest zaburzona na tle hamowania syntezy prostaglandyn. Choć Herbaczyńska-Cedro i Vane początkowo uważali, że odpowiedź autoregulacyjna w nerkach na spadek ciśnienia perfuzji lub szybkości przepływu zależy od syntezy prostaglandyn, późniejsze eksperymenty nie potwierdziły tego wniosku. Venuto i in. u znieczulonych psów odkryli normalną zależność między zmianami w przepływie krwi przez nerki a ciśnieniem perfuzyjnym w nerkach, pomimo wcześniejszego podawania indometacyny lub meklofenamatu. Andersona i in. potwierdzili zachowanie autoregulacji nerkowego przepływu krwi u znieczulonych psów leczonych wcześniej indometacyną lub meklofenamatem. Zmniejszenie przepływu krwi przez nerki obserwowane po podaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych u znieczulonych psów nie jest spowodowane aktywnością nerwu adrenergicznego, ponieważ odnerwienie nerek lub farmakologiczna blokada receptorów α-adrenergicznych nie łagodzi spadku tego wskaźnika spowodowanego przez indometacynę. Istotnie odmienne wyniki uzyskano w przypadku hamowania syntezy prostaglandyn u nie znieczulonych zwierząt, które wcześniej przeszły operacje umożliwiające pomiar przepływu nerkowego krwi. Swain i in. u psów nie znieczulonych nie zaobserwowano zmian w nerkowym przepływie krwi po podaniu indometacyny, a po podaniu meklofenamatu stwierdzono jedynie nieznaczne zmniejszenie tego parametru. Zambraski i Dunn potwierdzili, że indometacyna i meklofenamat rzadko zwiększały opór naczyniowy lub zmniejszały przepływ krwi przez nerki u nie znieczulonych psów, chociaż wydalanie przez nerki i wydzielanie PGE 2 spadły o 90%.

W doświadczeniach na zwierzętach innych gatunków leczonych indometacyną uzyskano podobne, ale nie identyczne wyniki. Znieczulone szczury zareagowały na indometacynę 25% zmniejszeniem przepływu krwi przez nerki i towarzyszącym wzrostem ciśnienia krwi. Zmianom tym zapobiegano poprzez wstępne podanie antagonisty angiotensyny. Finn i Arendshorst w doświadczeniach na znieczulonych szczurach leczonych indometacyną lub meklofenamatem nie zaobserwowali wzrostu oporu naczyniowego w nerkach ani zmniejszenia przepływu krwi przez nerki. Autorzy wykazali także zachowanie prawidłowych reakcji autoregulacyjnych oporu naczyniowego w nerkach, pomimo blokady syntezy prostaglandyn nerkowych. Schnermann i Briggs dokładnie ocenili wpływ indometacyny i podobnych środków na autoregulację współczynnika filtracji kłębuszkowej u szczurów i doszli do wniosku, że prostaglandyny nerkowe są ważnymi czynnikami kontrolującymi mechanizmy autoregulacyjne w kłębuszkach i plamce gęstej, regulacja szybkości filtracji w pojedynczym nefronie za pośrednictwem kłębuszków gęsich i plamki żółtej . Dusing i wsp., podając indometacynę nie znieczulonym szczurom, również zaobserwowali zmniejszenie przepływu krwi przez nerki przy braku zmian we współczynniku filtracji kłębuszkowej. Haylor i Lote potwierdzili później, że u nie znieczulonych szczurów indometacyna nie zawsze zmienia szybkość filtracji kłębuszkowej ani nawet przepływ krwi przez nerki. Jeśli chodzi o króliki, jak wykazali Beilin i wsp., mogą one stanowić wyjątek od reguły, ponieważ u nich nawet przy braku znieczulenia meklofenamat zmniejsza przepływ krwi przez nerki o 10-30%. Jednakże według innych danych indometacyna nie zmniejszała przepływu krwi przez nerki u nie znieczulonych królików. U nie znieczulonych pawianów, podobnie jak u psów (bez znieczulenia), przepływ krwi przez nerki nie ulega zmniejszeniu pod wpływem indometacyny. Co ciekawe, zomepirak (analog tolmetyny i silny inhibitor cyklooksygenazy) nie wpływał na przepływ krwi przez nerki ani na wydzielanie kłębuszkowe, nawet u znieczulonych małp. Nowonarodzone jagnięta wykazują dużą wrażliwość na hamowanie syntezy prostaglandyn w nerkach: w odpowiedzi na podanie indometacyny w dawce 7,5 mg/kg, przez cały dzień następuje zmniejszenie przepływu nerkowego krwi. Dane te mają podobieństwa kliniczne, ponieważ stosowaniu indometacyny podczas operacji zamykania przewodu tętniczego u noworodków towarzyszy skąpomocz i ostre pogorszenie czynności nerek.

W 1971 roku Beeley i Kendall przebadali 13 ochotników i stwierdzili, że kwas acetylosalicylowy w dawce 20 mg/kg zmniejszał współczynnik filtracji kłębuszkowej u 11 z nich średnio o 11%. Późniejsze obserwacje Roberta z 1972 r. oraz Kimberly i in. w 1977 potwierdzili, że kwas acetylosalicylowy może zmniejszać współczynnik filtracji kłębuszkowej u zdrowych osób. Jednakże Berg nie był w stanie wykryć żadnych zmian w klirensie kreatyniny po podaniu kwasu acetylosalicylowego zdrowym ochotnikom. Muther i Bennett opublikowali niedawno wyniki badania zdrowych ochotników leczonych kwasem acetylosalicylowym przez 7 dni: współczynnik filtracji kłębuszkowej u nich spadł jedynie o 5%. Niedobór sodu zwiększa wrażliwość nerek na kwas acetylosalicylowy (patrz poniżej). Nowak i Wennmalm badali ostre działanie dożylnej indometacyny u zdrowych ochotników i stwierdzili 30% wzrost oporu naczyniowego nerek, a także wzrost całkowitego oporu naczyniowego i ciśnienia krwi. Jednocześnie indometacyna nie miała negatywnego wpływu na filtrację kłębuszkową ani przepływ krwi przez nerki u osób zdrowych, spożywających sód w normie.

Podsumowując, należy podkreślić, że nerkowy przepływ krwi: w spoczynku, przy braku znieczulenia i pod wpływem stresu. u zwierząt i ludzi najwyraźniej zależy jedynie w minimalnym stopniu od syntezy prostaglandyn w nerkach. Hamowanie cyklooksygenazy kwasów tłuszczowych przez niesteroidowe leki przeciwzapalne w tych warunkach powinno mieć niewielki wpływ na przepływ krwi przez nerki lub zmieniać szybkość filtracji kłębuszkowej. Natomiast u zwierząt znieczulonych w warunkach laparotomii przepływ krwi przez nerki wspomagany jest przez prostaglandyny rozszerzające naczynia, dlatego ostremu zahamowaniu ich syntezy towarzyszy gwałtowny spadek przepływu krwi bez towarzyszących zmian współczynnika filtracji kłębuszkowej. Bardzo znacząco zmniejsza się przepływ krwi w wewnętrznych warstwach kory nerkowej, ale pewne zmniejszenie obserwuje się także w zewnętrznych warstwach tej substancji. Nadal istnieją kontrowersje dotyczące roli prostaglandyn nerkowych w kontroli procesów autoregulacyjnych w nerkach.

Hormonalna stymulacja syntezy prostaglandyn

Aby zrozumieć wpływ inhibitorów cyklooksygenazy na nerkowy przepływ krwi w warunkach stresu, należy wziąć pod uwagę dane dotyczące hormonalnej stymulacji syntezy prostaglandyn w nerkach. Głównymi hormonami wpływającymi na ten proces są angiotensyna, norepinefryna, bradykinina i wazopresyna. Powszechnie wiadomo, że hormonalnie czynne związki zwężające naczynia krwionośne – angiotensyna, wazopresyna i noradrenalina – kompensacyjnie zwiększają wydzielanie PGE 2 i PGI 2 oraz że te prostaglandyny rozszerzające naczynia modulują stopień zwężenia naczyń w nerkach. McGiff i in. jako pierwsi wykazali, że nerka psa w odpowiedzi na działanie angiotensyny II, noradrenaliny oraz podczas niedokrwienia uwalnia duże ilości biologicznie wykrywalnego PGE 2. Autorzy ci doszli do wniosku, że prostaglandyny nerkowe działają jak... lokalnych regulatorów działania zwężającego naczynia krwionośne tych hormonów, zostało wielokrotnie potwierdzone w kolejnych eksperymentach przeprowadzonych w innych laboratoriach. Aiken i Vane stwierdzili, że po wlewie angiotensyny u psów wzrasta wydzielanie PGE 2, oznaczane metodą biologiczną, a Dunn i wsp. Metodą radioimmunologiczną potwierdzono wzrost poziomu PGE 2 we krwi żyły nerkowej. Wyizolowana, perfundowana nerka królika po wlewie angiotensyny II lub angiotensyny III również wydziela substancję (prawdopodobnie PGE 2), którą można zbadać biologicznie. Ponieważ angiotensyna II i III stymulują wydzielanie PGE 2 w przybliżeniu w tym samym stopniu, a konkurencyjni antagoniści angiotensyny II blokują wpływ angiotensyny III na syntezę PGE 2, Blumberg i in. zasugerowali, że obie angiotensyny oddziałują z receptorami tej samej klasy. Norepinefryna stymuluje także syntezę PGE 2 w izolowanej perfundowanej nerce królika. Dodatkowo wykazano wzrost syntezy PGE 2 po stymulacji nerwów nerkowych. Wazopresyna, podobnie jak noradrenalina i angiotensyna, zwęża naczynia nerkowe. Wlew wazopresyny do nerki królika zwiększa syntezę PGE 2 proporcjonalnie do wzrostu oporu naczyniowego w organizmie. Wymienione badania przeprowadzono jeszcze przed odkryciem PGI 2. Późniejsze eksperymenty wykazały zwiększone uwalnianie PGI 2 z nerek psa po dożylnym i donerkowym wlewie angiotensyny. Wydaje się, że głównym miejscem wzmożonej syntezy PGI 2 po wlewie angiotensyny jest sieć naczyniowa nerek, ponieważ angiotensyna ma właściwości silnego stymulatora uwalniania prostacykliny podczas perfuzji tętnic krezkowych, a także podczas perfuzji naczyń płucnych.

Szczególną uwagę przykuła identyfikacja komórek nerek, w których pod wpływem angiotensyny wzrasta synteza prostaglandyn. Danon i in. w doświadczeniach z inkubacją skrawków brodawek nerkowych szczura stwierdzono, że angiotensyna II stymuluje uwalnianie nie tylko PGE 2, ale także kwasu arachidonowego. Wskazuje to na aktywację adylohydrolazy przez angiotensynę, a następnie uwolnienie kwasu arachidonowego z fosfolipidów błonowych. Choć inni badacze w doświadczeniach na skrawkach rdzenia nerkowego nie byli w stanie potwierdzić tych danych, to jednak należy wziąć pod uwagę, że podczas procesu izolowania rdzenia następuje szczególnie ostra stymulacja syntezy fosfolipazy i prostaglandyn. Satoh i in. wykazali, że stymulacja angiotensyny syntezy PGE 2 w skrawkach brodawek nerkowych zależy od początkowej szybkości syntezy prostaglandyn i najlepiej objawia się na tle początkowo niskiej syntezy. Komórki reagujące na angiotensynę w preparatach rdzenia nerkowego są wyraźnie śródmiąższowe. Zusman i in. Wielokrotnie wykazaliśmy, że angiotensyna II stymuluje biosyntezę PGE 2 w komórkach śródmiąższowych rdzenia nerki królika i że ta stymulacja jest związana ze zwiększonym uwalnianiem kwasu arachidonowego. Angiotensyna II i angiotensyna III stymulują syntezę prostaglandyn w korze nerek, gdzie zwiększona synteza prawdopodobnie odgrywa główną rolę w występowaniu zwężenia naczyń nerkowych. Schlondorff i in. w izolowanych kłębuszkach nerkowych szczurów stwierdzono niewielki wzrost syntezy PGE 2 po dodaniu angiotensyny. Petrulis i in. W hodowli szczurzych komórek nabłonka kłębuszków nerkowych stwierdzono znaczny wzrost syntezy PGE2 w odpowiedzi na dodatek angiotensyny II lub angiotensyny III. Reakcja ta była dość specyficzna dla PGE 2, ponieważ synteza PGF 2α, tromboksanu lub 6-keto-PGF 1α przez komórki nabłonka kłębuszków nerkowych nie uległa zwiększeniu. Ostatnio podobne dane uzyskano na hodowli komórek mezangialnych kłębuszków szczurzych, gdzie synteza PGE 2 selektywnie wzrastała pod wpływem angiotensyny II.

Wazopresyna, podobnie jak angiotensyna, stymuluje wytwarzanie prostaglandyn zarówno w strukturach korowych, jak i rdzeniowych nerek. Zusman i in. zaobserwowali wzrost syntezy PGE 2 w komórkach śródmiąższowych rdzenia nerki królika po dodaniu wazopresyny argininowej. Becka i in. potwierdzili te dane dotyczące komórek śródmiąższowych rdzenia nerki szczura i odkryli korelację pomiędzy stymulacją syntezy PGE 2 a działaniem presyjnym (ale nie antydiuretycznym) wazopresyny. W hodowli szczurzych komórek mezangialnych kłębuszków inkubacja z argininą-wazopresyną również zwiększała syntezę PGE 2, a reakcja ta była blokowana przez przeciwpresyjne analogi wazopresyny.

Rola prostaglandyn w regulacji zwężenia naczyń w nerkach

Jeżeli powyższa hipoteza, zgodnie z którą synteza i wydzielanie PGE 2 i PGI 2 przez nerki w odpowiedzi na działanie hormonów zwężających naczynia, odgrywa rolę w regulacji napięcia naczyniowego, jest słuszna, to hamowanie cyklooksygenazy, co powoduje zmniejszenie syntezy prostaglandyn, powinno nasilać działanie zwężające naczynia krwionośne angiotensyny i agonistów receptorów α-adrenergicznych. W 1973 roku Aiken i Vane, odkrywszy wzrost działania zwężającego naczynia krwionośne angiotensyny na nerki psów na tle hamowania syntezy prostaglandyn przez nndometacynę i meklofenamat, potwierdzili słuszność tego pomysłu. Podobne dane uzyskali Satoh i Zimmerman na znieczulonych psach, a także Swain i wsp. u zwierząt nie znieczulonych. Satoh i Zimmerman wykazali ponadto, że wzrost oporu naczyń nerkowych spowodowany indometacyną u zwierząt ze zwężeniem tętnicy nerkowej jest zależny od angiotensyny II i jest blokowany przez antagonistę angiotensyny. Finn i Arendshorst w doświadczeniach na szczurach zaobserwowali wzrost odpowiedzi zwężającej naczynia krwionośne nerek na angiotensynę w warunkach hamowania syntezy prostaglandyn przez indometacynę lub meklofenamat. U kotów wyniki te są trudniejsze do odtworzenia i chociaż działanie angiotensyny II zwężające naczynia krwionośne u tych zwierząt zostało wzmocnione przez hamowanie syntezy prostaglandyn, różnice nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej. PGE 2 i PGI 2 osłabiają działanie zwężające naczynia krwionośne angiotensyny II w nerkach, uniemożliwiając jej bezpośrednie działanie na poziomie mięśni gładkich naczyń. Istnieje wiele dowodów na osłabienie zwężającego naczynia działania angiotensyny II po podaniu PGE 2 do tętnicy nerkowej zwierząt. Antagonizm ten występuje nie tylko w przypadku angiotensyny II, ale także w przypadku innych hormonów o działaniu zwężającym naczynia, takich jak agoniści receptorów α-adrenergicznych (patrz poniżej). Wzrost oporu naczyniowego w nerkach po zahamowaniu syntezy prostaglandyn u znieczulonych psów poddanych laparotomii wynika prawdopodobnie ze wzrostu aktywności reninowej osocza w warunkach stresu chirurgicznego i nasilenia działania zwężającego naczynia angiotensyny II na nerki. Należy zauważyć, że w żadnym z wymienionych doświadczeń nie rejestrowano współczynnika filtracji kłębuszkowej przed i po zahamowaniu syntezy prostaglandyn. Można jedynie przypuszczać, że zmniejszeniu przepływu krwi przez nerki powinno towarzyszyć zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej. Bayliss i Brenner badali to zagadnienie, stosując technikę mikronakłuć, a także w doświadczeniach na całych nerkach szczurów Monachium-Wistar. Wlew dużych dawek angiotensyny zmniejszał szybkość kłębuszkowego przepływu osocza i szybkość ultrafiltracji, ale nie zmniejszał szybkości filtracji kłębuszkowej w pojedynczym nefronie lub w całej nerce ze względu na przeciwdziałanie wzrostowi ciśnienia filtracji. Po wlewie angiotensyny na tle hamowania syntezy prostaglandyn wzrost oporu tętniczek doprowadzających i odprowadzających był duży, przepływ osocza w kłębuszkach gwałtownie spadł i współczynnik filtracji kłębuszkowej spadł zarówno w pojedynczym nefronie, jak i w całym nerka. Dane te wskazują na znaczenie wazodylatacyjnego działania prostaglandyn nerkowych w warunkach zwiększonej aktywności renina-angiotensyna dla utrzymania nie tylko nerkowego przepływu krwi, ale także szybkości filtracji kłębuszkowej.

Wytwarzany w nerkach PGE 2 (i prawdopodobnie PGI 2) zakłóca działanie stymulacji α-adrenergicznej na naczynia nerkowe. Zatem hamowanie syntezy prostaglandyn przez indometacynę lub meklofenamat wzmaga odpowiedź nerek zwężającą naczynia na stymulację nerwów nerkowych. W doświadczeniach na kotach i nie znieczulonych psach indometacyna zwiększała stopień zwężenia naczyń nerkowych nawet pod wpływem noradrenaliny lub metoksaminy. Najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem tych wyników jest to, że PGE 2 blokuje zwężenie naczyń spowodowane stymulacją α-adrenergiczną. Wlew PGE 2 łagodzi wywołane stymulacją nerwów zwężenie naczyń nerek u królików, kotów i psów. Podobne działanie przeciwadrenergiczne mają również prostacyklina i kwas arachidonowy.

Zatem angiotensyna II, agoniści receptorów α-adrenergicznych i wazopresyna, wywierając silne działanie zwężające naczynia na nerki, jednocześnie stymulują syntezę prostaglandyn rozszerzających naczynia (zwłaszcza PGE 2 i PGI 2) w korze i rdzeniu nerek. Zwiększona produkcja tych prostaglandyn moduluje stopień zwężenia naczyń, a hamowanie ich syntezy zwiększa stopień i czas trwania reakcji zwężającej naczynia w nerkach.

Umów się na wizytę do endokrynologa

Drodzy Pacjenci, Udostępniamy możliwość zapisów bezpośrednio aby udać się do lekarza, do którego chcesz się udać na konsultację. Zadzwoń pod numer podany na górze strony, uzyskasz odpowiedzi na wszystkie swoje pytania. Na początek zalecamy przestudiowanie tej sekcji.

Jak umówić się na wizytę u lekarza?

1) Zadzwoń pod numer 8-863-322-03-16 .

1.1) Lub skorzystaj z połączenia ze strony:

Poproś o telefon

Wezwać doktora

1.2) Lub skorzystaj z formularza kontaktowego.