फार्मास्युटिकल समतुल्यता

जर औषधी उत्पादने समान प्रमाणात आणि समान डोस फॉर्ममध्ये समान सक्रिय पदार्थ असतील, समान किंवा समान मानकांच्या आवश्यकता पूर्ण करतात आणि सक्रिय पदार्थांच्या सामर्थ्य किंवा एकाग्रतेमध्ये समान असतील तर ते औषधी दृष्ट्या समतुल्य आहेत. बर्‍याचदा, सक्रिय पदार्थाची समान सामग्री असूनही, जेनेरिक औषध मूळ औषधांच्या रचनेत वेगळे असते.

मूळ औषध Vigamox आणि जेनेरिक Moxicin ची रचना 5 मिली द्रावणाच्या दृष्टीने

• Vigamox (28)
• मोक्सिसिन (२९)

सक्रिय घटक ऑक्सिफ्लॉक्सासिन हायड्रोक्लोराइड 0.02725 ग्रॅम मोक्सीफ्लॉक्सासिन हायड्रोक्लोराइड 0.02725 ग्रॅम

संरक्षक बेंझाल्कोनियम क्लोराईड

इतर excipients सोडियम क्लोराईड सोडियम क्लोराईड

बोरिक ऍसिड

हायड्रोक्लोरिक ऍसिड आणि/किंवा सोडियम हायड्रॉक्साईड (पीएच समायोजनासाठी)

इंजेक्शनसाठी पाणी

जेनेरिक मोक्सीफ्लॉक्सासिन हायड्रोक्लोराइडमध्ये संरक्षक असतात, मूळ औषध विगामॉक्समध्ये संरक्षक नसतात.

जैव समतुल्यता

दोन औषधी उत्पादने जर फार्मास्युटिकली समतुल्य असतील, त्यांची जैवउपलब्धता सारखी असेल आणि त्याच डोसवर प्रशासित केल्यावर पुरेशी कार्यक्षमता आणि सुरक्षितता प्रदान करण्यासाठी समान असतील तर ते जैव समतुल्य मानले जातात. जैवउपलब्धता म्हणजे औषधाच्या सक्रिय घटक किंवा सक्रिय घटकाच्या शोषणाचा दर आणि प्रमाण, जे अर्जाच्या वेळी कार्य करण्यास सुरवात करते.

थोडक्यात, जैव समतुल्य म्हणजे शरीरातील द्रवपदार्थ आणि ऊतींमधील एकाग्रतेच्या दृष्टीने मूळ आणि जेनेरिक समान डोसमध्ये शोषून घेण्याच्या दर आणि डिग्रीची समतुल्यता. तुलनात्मक जैव समतुल्य अभ्यासाच्या परिणामांची विश्वासार्हता मुख्यत्वे अनुपालनावर अवलंबून असते (GMP - चांगली क्लिनिकल सराव) आणि ती स्वतंत्र, बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, नियंत्रित, दीर्घकालीन असावी.

इतर देशांमध्ये वापरासाठी जेनेरिक मंजूर केले असल्यास, ते रशियन फेडरेशनमध्ये एका सरलीकृत योजनेनुसार (जैव समतुल्यता निर्धारित न करता) नोंदणीकृत केले जाते. अशा प्रकारे, रशियन फेडरेशनमध्ये परदेशी जेनेरिकची नोंदणी करताना, आम्ही मोठ्या प्रमाणावर फार्मास्युटिकल कंपन्यांनी सबमिट केलेल्या डॉसियरवर विश्वास ठेवतो. काही प्रकरणांमध्ये अशी "गुलाबी" रूग्णांसाठी महाग असते, कारण. जेनेरिक त्यांच्या फार्माकोकिनेटिक गुणधर्मांच्या बाबतीत मूळ औषधाशी जुळत नाहीत. मूळ क्लेरिथ्रोमाइसिनच्या जेनेरिकच्या जैव समतुल्यतेच्या नियंत्रण तपासणीच्या उदाहरणावर, सी.एन. नाइटिंगेल एट अल ने यूएसपी मानकांचा वापर करून बायोइक्वॅलेन्ससाठी मूळ 40-कॉपी क्लेरिथ्रोमाइसिन उत्पादनाची तुलना केली. अभ्यासात असे दिसून आले आहे की 70% जेनेरिक मूळ औषधापेक्षा खूप हळू विरघळतात, जे त्यांच्या शोषणासाठी महत्त्वपूर्ण आहे. उत्पादनाच्या एका युनिटमध्ये सक्रिय तत्त्वाच्या प्रमाणात 80% जेनेरिक मूळपेक्षा भिन्न आहेत. बहुतेक नमुन्यांमधील सक्रिय तत्त्वाशी संबंधित नसलेल्या अशुद्धतेचे प्रमाण मूळपेक्षा जास्त आहे. "सर्वोत्तम" जेनेरिकमध्ये ते 2% होते, "सर्वात वाईट" मध्ये - 32%. अशुद्धतेची उपस्थिती प्रतिकूल प्रतिक्रियांची तीव्रता निर्धारित करते.

नेत्ररोग तज्ञांनाही अशाच परिस्थितीचा सामना करावा लागतो. कॉँगडॉन एन.जी. एट अल (2001), यादृच्छिक दुहेरी-अंध अभ्यासाच्या परिणामांवर आधारित, ब्रँडेड औषध घेतलेल्या रुग्णांच्या तुलनेत जेनेरिक NSAID - डायक्लोफेनाकच्या स्थानिक वापराच्या संबंधात डोळ्यांच्या बुबुळाच्या पुढील भागाचा होणारा दाह आणि कॉर्नियाच्या जळजळीच्या प्रकरणांचे प्राबल्य स्थापित केले. .

३.५.१. मूलभूत संकल्पना

जैव समतुल्य संकल्पना जैवउपलब्धतेच्या संकल्पनेशी जवळून संबंधित आहे. जर दोन औषधे समान डोस आणि समान डोस फॉर्ममध्ये प्रशासनानंतर औषध पदार्थाची समान जैवउपलब्धता प्रदान करतात तर ती जैव समतुल्य मानली जातात.

WHO (1994, 1996) आणि EU (1992) च्या नियमांनुसार, जैव समतुल्य औषधांसाठी फार्माकोकिनेटिक पॅरामीटर्समधील फरक 20% पेक्षा जास्त नसावा.

सध्या, जैव समतुल्यतेचा अभ्यास हा जेनेरिक औषधांच्या बायोमेडिकल गुणवत्ता नियंत्रणाचा मुख्य प्रकार आहे. बायोइक्वॅलेन्सच्या निर्धाराचा एक पद्धत म्हणून परिचय केल्याने प्राथमिक माहितीच्या कमी प्रमाणात आणि क्लिनिकल चाचण्यांपेक्षा कमी वेळेत तुलना केलेल्या औषधांची गुणवत्ता, परिणामकारकता आणि सुरक्षिततेबद्दल वाजवी निष्कर्ष काढता येतो.

आजपर्यंत, WHO (1996), EU (1992), रशियन फेडरेशन (1995, 2000) च्या जैव समतुल्यतेच्या अभ्यासासाठी नियम आहेत. ते जैव समतुल्य अभ्यास आयोजित करण्याच्या आवश्यकतेचे मुख्य औचित्य दर्शवितात. जैव समतुल्यतेचा अभाव किंवा फार्माकोथेरप्यूटिक प्रभाव आणि औषधाची नैदानिक ​​​​सुरक्षा कमी होण्याचा धोका असल्यास हे अभ्यास करणे आवश्यक आहे.

उदाहरणार्थ, ज्या परिस्थितींमध्ये हमी उपचारात्मक प्रभाव आवश्यक आहे अशा परिस्थितींच्या उपचारांसाठी औषधांचे अपरिहार्यपणे मूल्यांकन केले जाते; लहान उपचारात्मक अक्षांश असलेली औषधे; औषधे ज्यांचे फार्माकोकिनेटिक्स 70% पेक्षा कमी शोषण कमी झाल्यामुळे किंवा उच्च निर्मूलनासह (79% पेक्षा जास्त) गुंतागुंतीचे आहेत; असमाधानकारक भौतिक आणि रासायनिक गुणधर्मांसह तयारी (कमी विद्राव्यता, अस्थिरता, बहुरूपता); जैवउपलब्धता समस्येच्या अस्तित्वाचा कागदोपत्री पुरावा असलेली औषधे.

जैव समतुल्यता (फार्माकोकाइनेटिक समतुल्य) अभ्यासांना कोणत्याही प्रकारे फार्मास्युटिकल समतुल्य चाचण्यांचा पर्याय मानला जाऊ नये - औषधांच्या गुणात्मक आणि परिमाणवाचक रचनेच्या दृष्टीने जेनेरिक औषधांचे समतुल्य, फार्माकोपोइअल चाचण्यांद्वारे मूल्यांकन केले जाते, कारण फार्मास्युटिकल समतुल्यता चाचण्यांची हमी देत ​​​​नाही. त्याच वेळी, जैव समतुल्य अभ्यास असे सूचित करतात की जेनेरिक औषधे जी मूळच्या जैव समतुल्य आहेत ती फार्माकोथेरपीची समान परिणामकारकता आणि सुरक्षितता प्रदान करतात, म्हणजेच ते उपचारात्मक समतुल्य आहेत.

जैव समतुल्यतेचे मूल्यांकन तुलनात्मक तयारीमध्ये औषधी पदार्थाच्या सापेक्ष जैवउपलब्धतेचा अभ्यास करण्याच्या परिणामांवर आधारित आहे. त्यांच्या स्वभावानुसार, जैव समतुल्य अभ्यास हा एक विशेष प्रकारचा फार्माकोकिनेटिक अभ्यास आहे. सर्व प्रथम, यावर जोर देणे आवश्यक आहे की बायोइक्वॅलेन्सचा अभ्यास ही एक क्लिनिकल चाचणी आहे, जिथे अभ्यासाचा विषय एक व्यक्ती आहे. म्हणून, असे अभ्यास इतर सर्व क्लिनिकल चाचण्यांप्रमाणेच सर्व अधिकृत आवश्यकता आणि नियमांच्या अधीन आहेत. जैव समतुल्यता निश्चित करण्यासाठी विविध क्षेत्रातील तज्ञांच्या टीमने योजना आखल्या पाहिजेत आणि अभ्यास केला पाहिजे: क्लिनिकल फार्माकोलॉजिस्ट, चिकित्सक, बायोकेमिस्ट आणि विश्लेषणात्मक केमिस्ट. सादर केलेल्या डेटाची गुणवत्ता सुनिश्चित करण्यासाठी आणि विषयांचे अधिकार, आरोग्य आणि कल्याण यांचे संरक्षण करण्यासाठी जैव समतुल्य अभ्यास चांगल्या क्लिनिकल प्रॅक्टिस (GLP) च्या तत्त्वांचे पूर्ण पालन करून केले जावे.

प्राण्यांमधील जैव समतुल्यता अभ्यास व्यापकपणे स्वीकारले जात नाहीत आणि मोठ्या प्रमाणावर वापरले जात नाहीत. ते केवळ प्रीक्लिनिकल अभ्यासाच्या टप्प्यावर किंवा पशुवैद्यकीय औषधांमध्ये वापरण्यासाठी हेतू असलेल्या औषधांचा अभ्यास करण्याच्या बाबतीत वापरले जातात. नियमानुसार, या प्रकरणात "बायोइक्वॅलेन्स" हा शब्द "फार्माकोकिनेटिक समतुल्य" शब्दाने बदलला आहे.

प्रतिजैविकांच्या समतुल्यतेचे निर्धारण करताना, विट्रो पद्धतींमध्ये वापरणे शक्य आहे, तथापि, या प्रकरणात, "जैव समतुल्यता" हा शब्द न वापरण्यास प्राधान्य दिले जाते.

सध्या, युक्रेनमध्ये पुरेसा साहित्य आणि तांत्रिक आधार आहे, फार्माकोकिनेटिक पॅरामीटर्स निर्धारित करण्यासाठी अत्यंत प्रभावी पद्धती वापरतात, बायोइक्वॅलेन्स अभ्यासाच्या क्षेत्रातील तज्ञांना प्रशिक्षण देतात, जे देशी आणि परदेशी जेनेरिक औषधांची प्रभावीता आणि सुरक्षिततेचे मूल्यांकन करण्याचे तातडीचे कार्य सोडविण्यास अनुमती देते.

३.५.२. संशोधनाच्या वस्तू

जैव समतुल्यता

बायोइक्वॅलेन्स अभ्यासाच्या वस्तू म्हणजे जेनेरिक औषधे एक्स्ट्राव्हास्कुलर प्रशासनासाठी (तोंडी, उपभाषिक, इ.) आहेत बशर्ते की या औषधांचा प्रभाव पद्धतशीर अभिसरणात औषधाच्या देखाव्याद्वारे मध्यस्थी केला जातो. संदर्भ औषध म्हणून, आपण संबंधित मूळ औषध किंवा त्याचे एनालॉग वापरावे ज्यात व्यापक वैद्यकीय वापर आढळला आहे (शक्यतो मूळ औषधाच्या लेखकांच्या परवान्यानुसार उत्पादित केलेले).

काही प्रकरणांमध्ये, समतुल्यतेची पुष्टी आवश्यक नसते. उदाहरणार्थ, सोल्यूशनच्या स्वरूपात परवानगी असलेल्या सिस्टमिक एजंट्सच्या फार्मास्युटिकल अॅनालॉग्ससाठी - इंजेक्शन सोल्यूशन्स, बाह्य वापरासाठी उपाय, डोळ्याचे थेंब.

ज्या औषधांसाठी जैवउपलब्धतेची संकल्पना लागू होत नाही (नॉन-सिस्टिमिक कृतीची औषधे - बाह्य, नेत्र, योनी आणि इतर), तुलनात्मक क्लिनिकल किंवा फार्माकोडायनामिक अभ्यास करण्याची शिफारस केली जाते.

३.५.३. अभ्यासाचा अभ्यास

जैव समतुल्यतेचा अभ्यास करताना

वैयक्तिक शारीरिक आणि शारीरिक वैशिष्ट्ये जैवउपलब्धता मापदंडांवर लक्षणीय परिणाम करू शकतात ही वस्तुस्थिती लक्षात घेऊन, जैव समतुल्यतेच्या अभ्यासात अभ्यासाधीन विषयांची संख्या शक्य तितकी एकसंध असावी. प्राप्त डेटाचे विखुरणे कमी करण्यासाठी, निरोगी स्वयंसेवकांवर औषध चाचण्या घेतल्या जातात. 18 ते 55 वयोगटातील दोन्ही लिंगांच्या व्यक्तींचा यात सहभाग असू शकतो. विषयांचे शरीराचे वजन दिलेल्या लिंगासाठी वय-संबंधित शारीरिक मानकांच्या 20% मर्यादेच्या पलीकडे जाऊ नये. विषय प्राधान्याने धूम्रपान न करणारे आहेत. अभ्यास सुरू करण्यापूर्वी, संपूर्ण इतिहास घेणे आवश्यक आहे, तसेच निर्मूलन अवयव (यकृत, मूत्रपिंड) आणि हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी प्रणालीचे कार्य बिघडलेल्या व्यक्तींना वगळण्यासाठी मानक प्रयोगशाळेच्या चाचण्या वापरून विषयांचे परीक्षण करणे आवश्यक आहे. चाचणीपूर्वी आणि दरम्यान, विशेष वैद्यकीय चाचण्या केल्या जाऊ शकतात, ज्याची आवश्यकता अभ्यास केलेल्या औषधाच्या फार्माकोलॉजिकल गुणधर्मांच्या वैशिष्ट्यांमुळे आहे.

काही प्रकरणांमध्ये, निरोगी स्वयंसेवकांऐवजी, विशिष्ट रोग असलेल्या रुग्णांना अभ्यास गटात समाविष्ट केले जाते. ही परिस्थिती उद्भवू शकते जर तपासणीच्या औषधाचे दुष्परिणाम माहित असतील आणि स्वयंसेवकांच्या आरोग्यास गंभीरपणे नुकसान होऊ शकते (उदाहरणार्थ, ऑन्कोलॉजीमध्ये वापरल्या जाणार्‍या औषधांचा अभ्यास, एचआयव्ही संसर्गाच्या उपचारांमध्ये इ.).

जैव समतुल्य अभ्यासासाठी आवश्यक विषयांची किमान संख्या १२ आहे. वरील निकष पूर्ण करणार्‍या स्वयंसेवकांची बँक इतर अभ्यास आणि देणग्यांमधील उमेदवारांचा सहभाग लक्षात घेऊन तयार केली जाते. इतर अभ्यासांमध्ये सहभाग आणि देणगी यांच्यातील किमान अंतर 3 महिने आहे. सर्व स्वयंसेवकांना चाचणीचा उद्देश आणि प्रक्रियेबद्दल माहिती देणे आवश्यक आहे, जे विशेष "माहित संमती" मध्ये दस्तऐवजीकरण केलेले आहे.

अभ्यासाचे नियोजन आणि आचार अभ्यास औषधाच्या फार्माकोकाइनेटिक्स आणि फार्माकोडायनामिक्सच्या ज्ञानावर आधारित असावे.

चाचणी सुरू होण्याच्या 2 आठवड्यांपूर्वी स्वयंसेवकांना पुनर्विचार घेण्यासाठी आमंत्रित केले जाते. मुलाखतीच्या आधीच्या कालावधीत, स्वयंसेवकाला अभ्यासाच्या परिणामांवर परिणाम करणारे कोणतेही आजार झाले असल्यास, त्याला विषयांच्या गटात समाविष्ट केले जात नाही.

अभ्यासाच्या तयारीसाठी, अभ्यासातून बाहेर पडलेल्या स्वयंसेवकांची अनपेक्षित बदली झाल्यास पर्यायी पर्याय देखील निवडले जातात. दुहेरींची संख्या स्वयंसेवकांच्या संख्येच्या 25% आहे.

सर्व विषयांसाठी, मानक परिस्थिती निर्माण करणे आवश्यक आहे, म्हणजे:

> अन्न आणि पाणी पथ्ये (अभ्यासाच्या 1 दिवस आधी आणि संपूर्ण कालावधीसाठी मानक आहार);

> अभ्यास करण्यापूर्वी 2 दिवस इतर कोणतीही औषधे घेणे पूर्णपणे वगळणे

अपेक्षित औषधे आणि फार्माकोकिनेटिक अभ्यासादरम्यान;

> अल्कोहोल, कॅफीन, अंमली पदार्थ, एकाग्र रसांचा वापर वगळणे;

> मानक मोटर मोड आणि दैनंदिन दिनचर्या.

स्वयंसेवकांच्या आरोग्याची स्थिती, त्यांचे शासनाचे पालन,

पोषण, योग्य रक्त नमुने आणि प्रक्रिया क्लिनिकल अन्वेषकांकडून निरीक्षण केले जाते.

बायोइक्वॅलेन्स अभ्यास हे दिलेल्या डोस फॉर्ममध्ये दिलेल्या जेनेरिक औषधाच्या एकाच डोससह (शक्यतो सर्वोच्च) आयोजित केले जातात, जरी ते अनेक डोसमध्ये नोंदणीसाठी दावा केला जात असला तरीही. प्रदीर्घ प्रकारच्या कृतीच्या डोस फॉर्मच्या बाबतीत, प्रत्येक डोससाठी जैव समतुल्यता स्वतंत्रपणे तपासली पाहिजे. जैव समतुल्यतेचे मूल्यमापन औषधांच्या एकाच प्रशासनासह आणि त्यांच्या एकाधिक (कोर्स) वापरासह प्राप्त केलेल्या डेटावर आधारित असू शकते. नंतरच्या प्रकरणात, स्थिर स्थिती येईपर्यंत रुग्णांना समान डोस अंतराने (या औषधाच्या वैद्यकीय वापराच्या सूचनांनुसार) समान डोसमध्ये औषधे मिळणे आवश्यक आहे.

जैव समतुल्य अभ्यासाच्या रचनेचे वैशिष्ट्य म्हणजे प्रत्येक विषयाला अभ्यासाचे औषध आणि संदर्भ औषध दोन्ही मिळतात. गटांमध्ये स्वयंसेवकांची निवड करताना, स्वयंसेवकांच्या यादृच्छिक वितरणासह क्रॉस-सेक्शनल पद्धतीला प्राधान्य दिले जाते.

अभ्यासाचे औषध आणि संदर्भ औषध घेणे यामधील वेळ मध्यांतर शरीरात औषधाच्या अभिसरणाच्या कालावधीवर अवलंबून असते आणि कमीतकमी 6 अर्ध-आयुष्य कालावधी (T 1/2) असावा - प्रथम संपल्यानंतरचा कालावधी दुसरा अभ्यास कालावधी सुरू होईपर्यंत अभ्यास कालावधी, स्वयंसेवक घरी घालवतात, परंतु या निर्धारित कालावधीचे पालन करणे आवश्यक आहे.

३.५.४. अभ्यासादरम्यान रक्ताचे नमुने घेणे

जैव समतुल्यता

जैव समतुल्य अभ्यासामध्ये औषधाची एकाग्रता ज्या बायोमटेरियलमध्ये निर्धारित केली जावी ते प्लाझ्मा, सीरम किंवा संपूर्ण आहे

रक्त सॅम्पलिंग योजना, कोणत्याही फार्माकोकिनेटिक अभ्यासाप्रमाणे, औषध एकाग्रता-वेळ वक्रच्या आकाराद्वारे निर्धारित केली जाते. आकार जितका अधिक गुंतागुंतीचा असेल तितके वारंवार नमुने घेतले पाहिजेत. सॅम्पलिंगच्या वेळी हे सुनिश्चित केले पाहिजे की फार्माकोकिनेटिक वक्रच्या प्रत्येक तुकड्यासाठी अनेक बिंदू प्राप्त केले जातात - एकाग्रतेच्या सुरुवातीच्या वाढीच्या टप्प्यासाठी कमीतकमी दोन आणि कमी होण्याच्या टप्प्यासाठी किमान पाच. औषधांच्या एकाग्रतेच्या निरीक्षणाचा एकूण कालावधी अर्ध्या आयुष्याच्या किमान 4 पट असावा.

रक्ताचे नमुने घेताना, खालील अटी काटेकोरपणे पाळल्या पाहिजेत:

> रक्त क्यूबिटल वेनमधून विशेष क्यूबिटल कॅथेटरद्वारे घेतले जाते;

> रक्ताचा पहिला भाग (प्रारंभिक, म्हणजे औषध घेण्यापूर्वी) क्यूबिटल शिरामध्ये कॅथेटर स्थापित केल्यानंतर 5-10 मिनिटांनंतर सकाळी रिकाम्या पोटी घेतला जातो;

> फॉलो-अप सॅम्पलिंगची वेळ अभ्यास कार्यक्रमाशी सुसंगत असते आणि अभ्यासाच्या औषधाच्या फार्माकोकिनेटिक्सवर अवलंबून असते;

> रक्ताचे नमुने काळजीपूर्वक लेबल केलेले आहेत (विषय कोड, नमुना क्रमांक आणि औषधाचे नाव);

> रक्ताचे नमुने घेणे आणि रक्त प्रक्रिया दरम्यानचे अंतर 5 मिनिटांपेक्षा जास्त नसावे;

> प्लाझ्मा किंवा सीरमचे नमुने -20 डिग्री सेल्सियसपेक्षा जास्त नसलेल्या तापमानात साठवले पाहिजेत;

> औषध घेतल्यानंतर 4 तासांपूर्वी प्रथम जेवण करण्याची परवानगी नाही;

> ठराविक वेळेच्या अंतराने रक्ताचे नमुने घेण्याची शक्यता वगळणाऱ्या अप्रत्याशित परिस्थितींमध्ये, या विषयासह कार्य चालूच राहते, परंतु एनक्रिप्टेड ट्यूब रिकामी राहते.

३.५.५. जैव समतुल्यतेचा अभ्यास करताना रक्ताच्या नमुन्यांमधील औषधांची एकाग्रता निश्चित करण्याच्या पद्धती

प्लाझ्मा, सीरम किंवा संपूर्ण रक्तामध्ये औषधांची एकाग्रता निश्चित करण्यासाठी, विविध पद्धती (फिजिक-केमिकल, इम्यूनोलॉजिकल, मायक्रोबायोलॉजिकल इ.) वापरल्या जाऊ शकतात, ज्यामुळे फार्माकोकिनेटिकच्या निवडलेल्या परिस्थितीत औषधाच्या एकाग्रतेचे आत्मविश्वासाने निरीक्षण करण्याची शक्यता असते. अभ्यास, विशेषतः त्याचा कालावधी, आणि निवडकता, अचूकता, पुनरुत्पादकता या सामान्य आवश्यकता पूर्ण करणे.

जर, औषधाच्या प्रीसिस्टेमिक निर्मूलनामुळे, ते अपरिवर्तित अवस्थेत रक्तामध्ये आढळले नाही आणि (किंवा) जैविक क्रियाकलाप (प्रॉड्रग) नसल्यास, जैविक दृष्ट्या सक्रिय मेटाबोलाइटची एकाग्रता निश्चित करणे आवश्यक आहे, आणि नाही. उत्पादन

३.५.६. फार्माकोकिनेटिकचे विश्लेषण

डेटा. जैव समतुल्यतेचे मूल्यांकन

औषधाच्या जैवउपलब्धतेचे किंवा त्याच्या मुख्य जैविक दृष्ट्या सक्रिय मेटाबोलाइटचे मूल्यांकन (अभ्यास केलेली औषधे प्रोड्रग्स असल्यास) वक्रांच्या विश्लेषणातून प्राप्त झालेल्या फार्माकोकिनेटिक पॅरामीटर्सच्या मूल्यांच्या तुलनावर आधारित आहे. अभ्यास औषध आणि संदर्भ औषध.

वक्र अंतर्गत क्षेत्राची वैयक्तिक मूल्ये "एकाग्रता - वेळ" - AUC (दोन्ही औषधाच्या एकाग्रतेच्या निरीक्षणाच्या कालावधीत - AUQ, आणि 0 ते ° ° - AUCL पर्यंत), कमाल एकाग्रता C max आणि त्यावर पोहोचण्याची वेळ f max ची गणना "एकाग्रता - वेळ" डेटानुसार केली गेली पाहिजे, प्रत्येक विषयासाठी प्रत्येक अभ्यास केलेल्या औषधांसाठी स्थापित केली गेली आहे. A11C g, C max आणि t max या पॅरामीटर्सची मूल्ये मॉडेल पद्धतींद्वारे (गणितीय मॉडेलद्वारे "औषधांची एकाग्रता - वेळ" डेटाचे वर्णन करून) आणि नॉन-मॉडेल पद्धतींद्वारे (सर्वात मोठी मोजलेल्या एकाग्रता मूल्यांपैकी - कमाल C आणि निरीक्षण केलेल्या कमालची संबंधित वेळ - imax). AUC* मूल्याची गणना सामान्य किंवा लॉगरिदमिक ट्रॅपेझॉइड्सच्या पद्धती वापरून केली जाते. AUCL मूल्ये सूत्रानुसार निर्धारित केली जातात: AUCL = AUC t + C t /K el जेथे C t आणि K e1 ही अनुक्रमे शेवटच्या नमुन्यातील औषधाच्या एकाग्रतेची आणि निर्मूलन स्थिरतेची गणना केलेली मूल्ये आहेत. C t आणि K e i ची गणना करण्यासाठी, फार्माकोकाइनेटिक वक्रच्या अंतिम (मोनोएक्सपोनेन्शिअल) विभागाचे वर्णन रेखीय प्रतिगमन पद्धतीचा वापर करून In C - t निर्देशांकातील नॉन-लीनियर रिग्रेशन विश्लेषण किंवा सरळ रेषेतील समीकरण वापरून केले जाते.

निरीक्षणाच्या पुरेशा कालावधीसह, जेव्हा AUC t > > 80% AUCoo, AUC* मूल्ये अभ्यासाच्या औषधाच्या अवशोषणाच्या पूर्णतेचे मूल्यांकन करण्यासाठी वापरली जावीत आणि AUCj नंतरच्या फार्माकोकिनेटिक डेटाच्या विश्लेषणामध्ये वैयक्तिक गुणोत्तरांची गणना समाविष्ट केली जाते. AUC t किंवा AUC चे, (अनुक्रमे f आणि f - अवशोषणाच्या सापेक्ष डिग्रीचा अंदाज) आणि C max (/") कोणत्याही डोस फॉर्मसाठी, प्रमाण C max /AUC* किंवा C max /AUCo शोषण दराची वैशिष्ट्ये म्हणून - पारंपारिक स्वरूपांसाठी आणि दीर्घकाळापर्यंत क्रियांच्या प्रकारांसाठी - C कमाल आणि किमान एकाग्रता C min च्या मूल्यांमधील फरक अविभाज्य सरासरी एकाग्रता C ss = AUC t /t, जेथे t एकाग्रतेचे निरीक्षण करण्याचा कालावधी आहे औषध पदार्थ.

जैव समतुल्यतेचे मूल्यांकन AUCf किंवा AUC ^, तसेच C max - कोणत्याही डोस फॉर्मसाठी, C max / AUC f किंवा C raax / AUCoo या पॅरामीटर्सनुसार - पारंपारिक स्वरूपांसाठी आणि पॅरामीटरनुसार केले जाते. (C max - C min) / C ss - दीर्घकाळापर्यंत क्रियेच्या प्रकारांसाठी.

भौमितिक सरासरीसाठी 90% आत्मविश्वास मध्यांतर प्रत्येक सूचीबद्ध फार्माकोकाइनेटिक पॅरामीटर्सच्या (Cmax अपवाद वगळता) च्या वैयक्तिक गुणोत्तरांसाठी मोजले गेले असल्यास, अभ्यासाच्या औषधासाठी जैव समतुल्य मानले जाते. औषध, 0.80 च्या आत आहे. ..1.25. C कमाल साठी, संबंधित मर्यादा 0.70 ... 1.43 आहेत. फार्माकोकाइनेटिक पॅरामीटर्सच्या मूल्यांच्या लॉगॅरिथमिक परिवर्तनानंतर दोन एकतर्फी चाचण्या (शक्यतो शुअरमनच्या पद्धतीनुसार) वापरून वर नमूद केलेल्या आत्मविश्वास मध्यांतराच्या मर्यादा मोजल्या जातात.

AUC* किंवा AUCoo पॅरामीटर्ससाठी सूचित आत्मविश्वास मध्यांतर निर्दिष्ट मर्यादेच्या बाहेर असल्यास, उत्पादने गैर-जैव समतुल्य मानली जातात.

सामान्य औषधी उत्पादनाने खालील आवश्यकता पूर्ण केल्या पाहिजेत:

• मूळ औषधी उत्पादनाप्रमाणेच समान डोस आणि डोस फॉर्ममध्ये समान सक्रिय पदार्थ समाविष्ट आहे;
• सामर्थ्याच्या बाबतीत मूळ औषधी उत्पादनासारखे असणे;
• मूळ औषधी उत्पादनाप्रमाणे वापरण्यासाठी समान संकेत आहेत;
• मूळ औषधाच्या जैव समतुल्य असावे (म्हणजे, तोंडी प्रशासनानंतर, औषधाच्या समान प्रमाणामध्ये मूळ औषधाप्रमाणेच रक्त एकाग्रता असणे आवश्यक आहे).

वेगवेगळ्या उत्पादन तंत्रांमुळे आणि/किंवा असमान सहायक घटक आणि एक्सिपियंट्सच्या उपस्थितीमुळे औषधे जैविक अर्थाने समतुल्य नसल्यास, त्यांचा उपचारात्मक प्रभाव भिन्न असू शकतो (गैर-समतुल्यता). म्हणून, वेगवेगळ्या कंपन्यांच्या औषधांची तुलना करताना, मुख्य औषधीय वैशिष्ट्ये म्हणजे बायोइक्वॅलेन्स, फार्मास्युटिकल समतुल्य आणि पर्यायी, उपचारात्मक समतुल्य संकल्पना.

फार्मास्युटिकली समतुल्य औषधी उत्पादने - समान डोस फॉर्ममधील तयारी ज्यामध्ये समान सक्रिय पदार्थ समान प्रमाणात असतात, समान किंवा समान मानकांच्या आवश्यकता पूर्ण करतात. युनायटेड स्टेट्समध्ये, औषधी उत्पादनांना समान डोस फॉर्ममध्ये समान सक्रिय घटक असल्यास, ते प्रशासनाच्या समान मार्गासाठी अभिप्रेत असल्यास आणि सक्रिय पदार्थांच्या सामर्थ्यामध्ये किंवा एकाग्रतेमध्ये समान असल्यास ते औषधी दृष्ट्या समतुल्य मानले जातात.

फार्मास्युटिकल पर्यायी औषधे - औषधे ज्यामध्ये समान औषधी पदार्थ असतात, परंतु या पदार्थाच्या रासायनिक स्वरूपात भिन्न असतात (ते या पदार्थांचे वेगवेगळे क्षार, एस्टर किंवा कॉम्प्लेक्स आहेत), डोस फॉर्म किंवा कृतीची ताकद.

जैव समतुल्य औषधी उत्पादने - अशी औषधे जी शरीराच्या रक्त आणि ऊतकांमध्ये सक्रिय पदार्थांची समान एकाग्रता देतात जेव्हा औषधे समान डोसमध्ये दिली जातात.

EU मध्ये, दोन औषधी उत्पादने जैव समतुल्य मानली जातात जर ती फार्मास्युटिकली समतुल्य किंवा पर्यायी असतील आणि जर त्यांची जैवउपलब्धता (दर आणि शोषणाची मर्यादा) समान दाढीच्या डोसवर घेतल्यानंतर त्यांची परिणामकारकता आणि सुरक्षितता मूलत: ज्या प्रमाणात असेल त्याच.

यूएस मध्ये, जैव समतुल्य औषधांची व्याख्या फार्मास्युटिकली समतुल्य किंवा वैकल्पिक औषधे म्हणून केली जाते ज्यांची समान प्रायोगिक परिस्थितीत चाचणी केली जाते तेव्हा तुलनात्मक जैवउपलब्धता असते.

बायोइक्वॅलेन्स म्हणजे मूळ औषधांच्या जैवसमतुल्य जेनेरिक औषधे समान फार्माकोडायनामिक प्रभाव, औषध थेरपीची समान परिणामकारकता आणि सुरक्षितता प्रदान करतात.

जेनेरिक औषधांच्या गुणवत्तेची आणि मूळ औषधांच्या अनुपालनाची पुष्टी करण्यासाठी बायोइक्वॅलेन्स अभ्यास आवश्यक आहे.

जैव समतुल्य तयारी उपचारात्मकदृष्ट्या समतुल्य बनवण्याचा हेतू आहे.

उपचारात्मकदृष्ट्या समतुल्य औषधी उत्पादने - ज्या औषधांमध्ये समान सक्रिय पदार्थ किंवा औषधी पदार्थ असतात आणि क्लिनिकल अभ्यासाच्या निकालांनुसार, त्यांची कार्यक्षमता आणि सुरक्षितता समान असते. उपचारात्मक समतुल्यता निर्धारित करताना, अभ्यासाधीन औषधाची तुलना अशा औषधाशी केली जाते ज्याची प्रभावीता आणि सुरक्षितता आधीच स्थापित केली गेली आहे आणि सामान्यतः स्वीकारली गेली आहे.

औषधी उत्पादने केवळ उपचारात्मकदृष्ट्या समतुल्य मानली जाऊ शकतात जर ते फार्मास्युटिकली समतुल्य असतील. या प्रकरणात, रुग्णांना प्रशासित केल्यावर त्यांचा समान क्लिनिकल प्रभाव आणि समान सुरक्षिततेची अपेक्षा केली जाऊ शकते.

जैवउपलब्धतेची संकल्पना जैव समतुल्य संकल्पनेशी जवळून संबंधित आहे.

जैवउपलब्धता - औषधाचा एक भाग जो प्रशासनाच्या एक्स्ट्राव्हस्कुलर मार्गाद्वारे प्रणालीगत अभिसरणात प्रवेश करतो.

इंट्राव्हस्कुलर प्रशासनासह, औषधाचा पदार्थ पूर्णपणे रक्तप्रवाहात प्रवेश करतो आणि त्याची जैवउपलब्धता 100% आहे. प्रशासनाच्या इतर मार्गांसह (अगदी इंट्रामस्क्यूलर आणि त्वचेखालील देखील), जैवउपलब्धता जवळजवळ कधीच 100% पर्यंत पोहोचत नाही, कारण औषध अनेक जैविक पेशींच्या पडद्यातून (जठरासंबंधी श्लेष्मल त्वचा, यकृत, स्नायू इ.) मध्ये जाणे आवश्यक आहे आणि त्यातील फक्त काही भाग आत प्रवेश करतो. प्रणालीगत अभिसरण. हा भाग किती मोठा आहे यावर औषधाचा प्रभाव मोठ्या प्रमाणावर अवलंबून असतो.

जैवउपलब्धता प्रभावित करणारे घटक:

• औषध प्रशासनाचा मार्ग;
• रुग्णाच्या शरीराची वैयक्तिक वैशिष्ट्ये;
• गॅस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रॅक्ट, हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी प्रणाली, यकृत, मूत्रपिंडांची स्थिती;
• बायोफार्मास्युटिकल घटक (डोस फॉर्म, एक्सिपियंट्सची रचना, औषध उत्पादन तंत्रज्ञानाची वैशिष्ट्ये).

समान औषधी पदार्थ असलेली तयारी, परंतु भिन्न फार्मास्युटिकल कंपन्यांद्वारे उत्पादित, जैवउपलब्धतेमध्ये लक्षणीय बदलू शकतात. जैवउपलब्धतेतील फरकांमुळे उपचारात्मक परिणामकारकता आणि साइड इफेक्ट्सची वारंवारता आणि तीव्रता बदलते.

औषधांच्या अदलाबदलीचे मुद्दे हे फार्मास्युटिकल मार्केटचे सर्वात विवादास्पद आणि जटिल मुद्दे आहेत. मूळ आणि जेनेरिक औषधे (किंवा जेनेरिक) यांच्यातील संबंध गुलाबी नाही.

मूळ औषधांच्या पेटंट संरक्षणाची वैशिष्ट्ये

खरंच, मूळ औषध विकसित करणारी कंपनी समजू शकते. औषधाच्या रेणूचा शोध, औषध संशोधन, ते बाजारात आणणे, संभाव्य प्रतिकूल परिणाम आणि परस्परसंवादाचे काळजीपूर्वक निरीक्षण करणे, काही वर्षांनी पेटंट संरक्षण चालू राहिल्यावर, तो अपरिहार्यपणे गमावलेला दिसतो.

एक जेनेरिक औषध, जे एकाच वेळी अनेक कंपन्यांद्वारे पुनरुत्पादित करणे सुरू होते, ते सर्व गुणधर्म, ते प्रयत्न, वेळ आणि पैसा, मूळ औषध म्हणून "वारसा" मिळवतात. आणि कोणीही अनियंत्रितपणे असे म्हणू शकतो की मूळ नेहमी मूळ राहते आणि पुनरुत्पादित म्हणजे - फक्त एक पुनरुत्पादित साधन. सामान्य आंतरराष्ट्रीय गैर-मालकीचे नाव ही औषधे ग्राहकांसारखीच बनवते आणि जेनेरिक औषध, सामान्यतः कमी किंमतीमुळे, अधिक आकर्षक आहे.

मूळ फार्मास्युटिकल ब्रँडचे उत्पादक त्यांच्या विशेष अधिकारांचे संरक्षण विविध मार्गांनी करतात, प्रामुख्याने पेटंट कायद्याद्वारे. औषधी पदार्थाच्या अंतर्गत असलेल्या विशिष्ट रेणूसाठी पेटंट संरक्षणाची अंमलबजावणी विशिष्ट कालावधीसाठी त्याच्या पुनरुत्पादनावर बंदी घालण्याची तरतूद करते, ज्याचा कालावधी वेगवेगळ्या देशांमध्ये बदलतो, परंतु सरासरी

20 वर्षांच्या बरोबरीचे आहे. हे लक्षात घेतले पाहिजे की नवीन रेणूची चाचणी सुरू झाल्यापासून आणि पेटंट दाखल केल्यापासून, औषध बाजारात दिसण्यासाठी 10-15 किंवा त्याहून अधिक वर्षे लागू शकतात. अशा प्रकारे, मूळ औषधाच्या निर्मात्याकडे खर्चाची भरपाई करण्यासाठी आणि मूळ औषधाकडून लाभांश प्राप्त करण्यासाठी सरासरी 5 वर्षांपर्यंतचा कालावधी असतो. या कालावधीच्या शेवटी, नियमानुसार, पेटंट कायद्याची वैशिष्ट्ये आणि त्यातील त्रुटी वापरून, पेटंट संरक्षणाची मुदत वाढवण्याचे प्रयत्न केले जातात. उदाहरणार्थ, 1978 मध्ये, 90 च्या दशकाच्या उत्तरार्धापासून ओमेप्राझोल रेणूसाठी मुख्य पेटंट प्राप्त झाले - ओमेप्राझोलच्या मॅग्नेशियम मीठासाठी, ओमेप्राझोलच्या लेव्होरोटेटरी आयसोमरचा वापर करून गॅस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रॅक्टच्या रोगांवर उपचार करण्याची पद्धत, एस-एनंटिओमर. ओमेप्राझोलचे मॅग्नेशियम मीठ ट्रायहायड्रेटच्या स्वरूपात, ओमेप्राझोलचे एक नवीन स्फटिकासारखे स्वरूप. यापैकी प्रत्येक पेटंटने विकसकाला ओमेप्राझोल जेनेरिक बाजारात आणण्याच्या प्रयत्नांना सामोरे जाण्याची परवानगी दिली. जेनेरिक औषध (किंवा जेनेरिक) आणि कॉपी केलेले औषध (कॉपी) यासारख्या संकल्पनांमधील फरक पेटंट कायद्याच्या अंमलबजावणीची वैशिष्ट्ये आहेत.

जेनेरिक औषधे आणि प्रती

जेनेरिक औषधज्याचे पेटंट संरक्षण आधीच कालबाह्य झाले आहे अशा औषधी उत्पादनाचा संदर्भ देते. त्यानुसार, जेनेरिक औषध ही फार्मास्युटिकल कंपनीची विशेष मालमत्ता नाही ज्याने ते विकसित केले किंवा त्याचे मार्केटिंग करण्याचा पहिला परवाना घेतला.

प्रती- ही अशी औषधे आहेत जी रासायनिक रेणूंचे कमकुवत किंवा पेटंट संरक्षण नसलेल्या देशांच्या बाजारात सादर केली जातात - औषधांचे सक्रिय घटक.

थोडक्यात, कॉपी केलेले औषध आणि जेनेरिक औषध यांच्यातील फरक म्हणजे केवळ औषधी उत्पादनाच्या पुनरुत्पादनासाठी (पेटंट मालकाच्या अधिकारांचे उल्लंघन) कायदेशीर नियमांचे उल्लंघन आहे.

शेवटी, विकसित पेटंट संरक्षण असलेल्या देशांमध्ये, ग्राहकांना मूळ औषधाचा सामना करावा लागतो आणि तेव्हाच जेनेरिक लाइनला बाजारपेठेत स्थान मिळवावे लागते.

रशियामध्ये, परिस्थिती थोडी वेगळी आहे. प्रथम, रशियन फार्मास्युटिकल मार्केटमधील जेनेरिक औषधांचा वाटा विचारात घेणे आवश्यक आहे (विविध स्त्रोतांनुसार, 78 ते 95% पर्यंत). G7 देशांची बाजारपेठ खालीलप्रमाणे तयार केली गेली आहे: यूएसएमध्ये - 12% जेनेरिक, जपानमध्ये - 30%, जर्मनीमध्ये - 35%, फ्रान्समध्ये - 50%, इंग्लंडमध्ये - 55%, इटलीमध्ये - 60%, कॅनडामध्ये - 64%.

दुसरे म्हणजे, सोव्हिएत औषधांच्या परंपरा आणि पूर्वीच्या CMEA देशांमध्ये उत्पादित केवळ घरगुती औषधे किंवा औषधांच्या बाजारपेठेतील दीर्घकालीन उपस्थितीने ब्रँड नावांच्या धारणामध्ये एक विशिष्ट बदल घडवून आणला. तर, रशियन डॉक्टरांसाठी पिरासिटाम हे सर्व प्रथम, पुनरुत्पादित औषध नूट्रोपिल आहे; को-ट्रिमोक्साझोल हे बिसेप्टोल नावाने अधिक ओळखले जाते; Renitek (enalapril maleate) रशियन बाजारात त्याच्या सर्वात यशस्वी जेनेरिक नावाने वापरात आला - Enap; मूळ ciprofloxacin (Tsiprobay) Tsifran आणि Tsiprolet या नावांनी बदलले जात आहे.

अशाप्रकारे, बाजारातील वैशिष्ट्ये मूळ नावांची धारणा ठरवतात, जे नंतरच्या नावे मूळ आणि सामान्य यांच्यातील व्यक्तिनिष्ठ निवड निर्धारित करतात.

तिसरे म्हणजे, औषधाच्या क्षेत्रात उच्च पातळीवरील राज्य संरक्षणवाद असलेल्या कोणत्याही देशाप्रमाणे, रशिया जेनेरिक औषधे निवडतो कारण ती महाग आहेत. हे औषधाच्या सर्वात मोठ्या क्षेत्राच्या जेनेरिकसह भरणे निर्धारित करते - शेअरवेअर औषध.

मूळ औषधांच्या विकसकांनी अवलंबलेल्या सक्रिय अँटी-जेनेरिक धोरणामुळे जेनेरिक हा शब्द काहीसा आक्षेपार्ह बनला आहे. हे या वस्तुस्थितीला कारणीभूत ठरते की जेनेरिक औषधाची अंतर्निहित वैशिष्ट्ये ही त्याची द्वितीय दर्जाची गुणवत्ता, अपुरे ज्ञान आणि एक अनिर्दिष्ट सुरक्षा प्रोफाइल आहे. दरम्यान, यासाठी कोणतीही वस्तुनिष्ठ कारणे नाहीत.

जेनेरिक औषधांचे मूल्यमापन करताना खालील गोष्टी लक्षात ठेवल्या पाहिजेत.

1. जेनेरिकमध्ये मूळ (पेटंट) औषधाप्रमाणेच सक्रिय औषध पदार्थ (पदार्थ) असतो.
2. जेनेरिक औषध मूळ औषधापेक्षा एक्सीपियंट्समध्ये वेगळे असते (निष्क्रिय घटक, फिलर, प्रिझर्वेटिव्ह, रंग इ.).
3. जेनेरिक उत्पादनाच्या तांत्रिक प्रक्रियेतही फरक दिसून येतो.

फार्मास्युटिकल, जैविक आणि उपचारात्मक समतुल्यता

बहुतेकदा, "जेनेरिक" हा शब्द "समतुल्य औषध पदार्थ" या संज्ञेने चुकीचा बदलला जातो. वास्तविक, अशी संज्ञा निरर्थक आहे, कारण "औषधी पदार्थांचे समतुल्य" ही संकल्पना नाही. खालील प्रकारचे समतुल्य वेगळे केले जाते: फार्मास्युटिकल, जैविक आणि उपचारात्मक. EU देशांमध्ये आणि USA मध्ये, औषधी पदार्थांच्या फार्मास्युटिकल समतुल्यतेच्या व्याख्या वापरल्या जातात.

अलिकडच्या वर्षांत, रशियन फार्मास्युटिकल मार्केटमध्ये जेनेरिकमध्ये रस लक्षणीय वाढला आहे. हे जेनेरिकच्या उलाढालीत वाढीसह उपचारावरील सरकारी खर्चात घट झाल्यामुळे आहे. जेनेरिक औषधेही गरिबांसाठी अधिक उपलब्ध आहेत. अर्थात, जेनेरिक औषधांनी मूळ औषधांना लागू होणारी गुणवत्ता, परिणामकारकता आणि सुरक्षितता मानकांची पूर्तता करणे आवश्यक आहे. जेनेरिक (इंग्रजी "जेनेरिक" - ट्रेसिंग पेपरमधून) हे एक औषध आहे ज्यासाठी मूळ औषधाची अदलाबदली परिणामकारकतेच्या दृष्टीने सिद्ध झाली आहे. आणि सुरक्षितता [WHO] .सर्वसाधारण त्याच्या औषधी, फार्माकोकाइनेटिक आणि फार्माकोडायनामिक गुणधर्मांच्या दृष्टीने मूळच्या समतुल्य असायला हवे त्याच्या उपचारात्मक समतुल्यतेचा पुरावा आधार म्हणून ( FDA, इलेक्ट्रॉनिक ऑरेंज बुक, उपचारात्मक समतुल्य मूल्यमापनांसह मंजूर औषध उत्पादने, 20 वी आवृत्ती, 2000.) अशा प्रकारे, जेनेरिक औषधाच्या राज्य नोंदणीसाठी, मूळ पेटंट केलेल्या औषधाच्या उपचारात्मक समतुल्यतेचा पुरावा आवश्यक आहे.

औषध समतुल्यतेचे खालील प्रकार आहेत:

औषधी,
• फार्माकोकिनेटिक,
• उपचारात्मक

फार्मास्युटिकली समतुल्य औषधे आहेत: समान डोस फॉर्ममध्ये, समान प्रमाणात आणि एकाग्रतेमध्ये समान सक्रिय घटक असलेले. फार्मास्युटिकल समतुल्यता याचा अर्थ नेहमी जैव समतुल्यता नसते!

हे एक्सिपियंट्स आणि/किंवा उत्पादन प्रक्रियेतील फरकांमुळे असू शकते.

उपचारात्मक समतुल्यतेचा अर्थ फार्माकोथेरपीमधील जेनेरिक औषधाच्या प्रवर्तक औषधाची प्रभावीता आणि सुरक्षितता सारखाच आहे.

औषधांच्या अदलाबदलीसाठी उपचारात्मक समतुल्यता ही मुख्य आवश्यकता आहे. टॅब्लेटेड जेनेरिकसाठी, सामान्यतः फार्माकोकाइनेटिक समतुल्य (बायोइक्वॅलेन्स) वर आधारित उपचारात्मक समतुल्य ओळखणे ओळखले जाते. फार्माकोकाइनेटिक समतुल्य (बायोइक्वॅलेन्स) हे फार्माकोकाइनेटिक समतुल्यता (बायोइक्वॅलेन्स) हे आरोग्य मंत्रालयाच्या फार्माकोकाइनेटिक पॅरामीटर्सची समानता आहे. रशियन फेडरेशनचे 10.08.2004): दोन औषधे जैव समतुल्य आहेत जर ते औषधाची समान जैवउपलब्धता प्रदान करतात. अशा प्रकारे: दोन औषधे जैव समतुल्य आहेत जर त्यांची जैवउपलब्धता, जास्तीत जास्त एकाग्रता आणि ते पोहोचण्याची वेळ (अनुक्रमे Cmax आणि Tmax), तसेच प्रशासनाच्या समान मार्गाने समान मोलर डोस दिल्यानंतर वक्र (AUC) अंतर्गत क्षेत्र समान आहे. वरील फरक मर्यादा काय आहेत खोटे निर्देशक?

अभ्यास औषध आणि संदर्भ औषधासाठी AUC आणि C max/AUC च्या भौमितीय सरासरी मूल्यांच्या गुणोत्तरासाठी पॅरामेट्रिक द्वि-बाजूच्या 90% आत्मविश्वास अंतराची मर्यादा 80 - च्या श्रेणीमध्ये असल्यास औषधे जैव समतुल्य मानली जातात. 125%; आणि C कमाल निर्देशक 70-143% च्या श्रेणीत आहेत.

जेनेरिकच्या नोंदणीसाठी जैव-समतुल्यता निश्चित करणे ही मुख्य आवश्यकता आहे, कारण जैव-समतुल्य औषधे डोस समायोजन आणि अतिरिक्त उपचारात्मक निरीक्षणाशिवाय एकमेकांसाठी बदलली जाऊ शकतात (जर वापरण्याचे संकेत आणि सूचना समान असतील तर.
जैव समतुल्यतेचा अभ्यास करण्यासाठी नियम.

औषधांच्या जैव समतुल्यतेचे मूल्यांकन सध्या जेनेरिक औषधांच्या बायोमेडिकल गुणवत्ता नियंत्रणाची मुख्य पद्धत मानली जाते. अशा चाचण्या पार पाडण्यासाठी, खालील मंजूर केले आहेत:

जैवउपलब्धता आणि जैव समतुल्यतेच्या अभ्यासासाठी शिफारशी ("जैवउपलब्धता आणि जैव समतुल्यतेची तपासणी", CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001 वरील मार्गदर्शनासाठी टीप). औषध नियामक प्राधिकरणांसाठी एक नियमावली फार्मास्युटिकल उत्पादनांच्या विशेष विपणन अधिकृततेसह. मल्टीसोर्स (जेनेरिक) उत्पादनांचा संदर्भ) WHO, 1999).

रशियन फेडरेशनमधील जैव समतुल्यतेच्या अभ्यासासाठी नियम:

औषधांच्या जैव समतुल्यतेचा अभ्यास आयोजित करण्याचे नियम (रशियन फेडरेशनच्या आरोग्य आणि वैद्यकीय उद्योग मंत्रालयाची फार्माकोलॉजिकल स्टेट कमिटी. 26 डिसेंबर 1995 चा प्रोटोकॉल क्रमांक 23). औषधांच्या जैव समतुल्यतेचा गुणात्मक अभ्यास आयोजित करणे. मार्गदर्शक तत्त्वे (रशियन फेडरेशनच्या आरोग्य आणि सामाजिक विकास मंत्रालयाने 10 ऑगस्ट 2004 रोजी मंजूर)

मूळ औषध आणि जेनेरिक यांच्या उपचारात्मक समतुल्यतेचे मूल्यांकन करण्यासाठी, खालील पद्धती वापरल्या जातात:

निरोगी स्वयंसेवकांचा समावेश असलेले तुलनात्मक फार्माकोकिनेटिक अभ्यास (जैव समतुल्य अभ्यास), ज्यामध्ये फार्माकोकिनेटिकच्या गणनेसह सक्रिय फार्मास्युटिकल घटक आणि / किंवा त्याच्या चयापचयांची एकाग्रता विविध जैविक द्रवांमध्ये (प्लाझ्मा, रक्त, सीरम किंवा मूत्र) वेळेचे कार्य म्हणून निर्धारित केली जाते. AUC, C max, tmax स्वरूपात निर्देशक;
• विशिष्ट प्राण्यांमध्ये तुलनात्मक फार्माकोकिनेटिक अभ्यास;
तुलनात्मक फार्माकोडायनामिक आणि/किंवा क्लिनिकल अभ्यास ज्यात रूग्णांचा समावेश होतो (उपचारात्मक समतुल्यतेचा अभ्यास); विट्रोमधील तुलनात्मक अभ्यास (इन विट्रो आणि इन व्हिव्हो निर्देशकांमधील सिद्ध सहसंबंधाच्या उपस्थितीत फार्मास्युटिकल समतुल्यतेचा पुरावा म्हणून).

फार्मास्युटिकली समतुल्य औषधांच्या नोंदणीच्या बाबतीत बायोइक्वॅलेन्स अभ्यास केला जात नाही:

जेव्हा संदर्भ औषधाच्या समान दाढ डोसमध्ये समान जैविक दृष्ट्या सक्रिय पदार्थ असलेल्या जलीय द्रावणाच्या स्वरूपात औषध पॅरेंटेरली प्रशासित केले जाते; जेव्हा फार्मास्युटिकली समतुल्य औषधे तोंडी वापरासाठी द्रावण (किंवा द्रावण तयार करण्यासाठी पावडर) असतात (उदाहरणार्थ: सिरप, अमृत आणि टिंचर ); जेव्हा फार्मास्युटिकली समतुल्य तयारी वायू असतात; जेव्हा फार्मास्युटिकली समतुल्य तयारी जलीय द्रावण असतात, उदा. समान मोलर डोसमध्ये समान जैविक दृष्ट्या सक्रिय पदार्थ असलेले (उदा. डोळ्याचे थेंब, कानाचे थेंब, स्थानिक घटक, नेब्युलायझर किंवा स्प्रेसाठी इनहेलेंट).

मूळ औषध आणि जेनेरिक यांच्या जैवउपलब्धता (आणि परिणामी - उपचारात्मक गैर-समतुल्यता) च्या जैवउपलब्धतेमध्ये फरक होण्याचा धोका असलेल्या प्रकरणांमध्ये इन विवो समतुल्यतेची पुष्टी (जैव-समतुल्य अभ्यास आयोजित करणे) आवश्यक आहे. हे औषधांवर लागू होते:

तोंडी प्रशासनासाठी पद्धतशीर कृती तात्काळ सोडल्यास:
- आपत्कालीन काळजीसाठी औषधे
- अरुंद उपचारात्मक अक्षांश (तीप डोस-प्रतिसाद वक्र)
- एपीआयशी संबंधित जैवउपलब्धता किंवा जैव असमानतेशी संबंधित समस्या किंवा सिस्टीमिक अॅक्शन (ट्रान्सडर्मल पॅचेस, सपोसिटरीज, निकोटीन च्युइंग गम, टेस्टोस्टेरॉन जेल आणि इंट्राव्हॅजिनल गर्भनिरोधक) च्या गैर-तोंडी आणि गैर-पॅरेंटरल वापरासाठी त्याचे स्वरूप; सिस्टीमिक अॅक्शनच्या सुधारित प्रकाशनासह ;
• जलीय द्रावणाच्या स्वरूपात नाही, पद्धतशीर शोषणाशिवाय गैर-प्रणालीगत क्रिया (उदाहरणार्थ, तोंडी, अनुनासिक, नेत्ररोग, त्वचाविज्ञान किंवा गुदाशय वापरासाठी).

या प्रकरणांमध्ये, तुलनात्मक क्लिनिकल, फार्माकोडायनामिक किंवा डर्माटोफार्माकोकिनेटिक आणि/किंवा इन विट्रो अभ्यासांद्वारे समतुल्यता दर्शविली जाते. जैव समतुल्य अभ्यास हे तुलनात्मक फार्माकोकिनेटिक अभ्यास आहेत.सर्व औषधांच्या जैव समतुल्यतेचे मूल्यांकन (विषारी औषधांचा अपवाद वगळता) निरोगी स्वयंसेवकांवर केले जाते. फार्माकोकिनेटिक अभ्यास आयोजित करताना पद्धतींचे प्रमाणीकरण, परिवर्तनशीलतेचे मूल्यांकन आणि नमुने घेण्याच्या कालावधीचे ऑप्टिमायझेशन खूप महत्वाचे आहे. सामान्यतः, 18-24 (36 पर्यंत) रूग्णांसह ओपन, बायफासिक, क्रॉस-ओव्हर (तपासणी आणि तुलनात्मक) यादृच्छिक चाचणी केली जाते. अभ्यास विषयांची संख्या औषधांच्या फार्माकोकिनेटिक पॅरामीटर्सच्या परिवर्तनशीलतेद्वारे निर्धारित केली जाते.

अभ्यासाच्या टप्प्यांदरम्यान, अभ्यासाच्या पहिल्या टप्प्यातील संपूर्ण औषध काढून टाकण्यासाठी पुरेसा वॉशआउट कालावधी असावा. रक्ताचे नमुने Cmax, AUC आणि इतर पॅरामीटर्सचे मूल्यांकन करण्यासाठी पुरेशा वारंवारतेने घेतले पाहिजेत. डोस घेण्याआधी निवड केली पाहिजे, किमान 1-2 निवड Cmax आधी, 2 निवड Cmax वर, आणि 3-4 निवडी निर्मूलन टप्प्यात. बर्‍याचदा, जैव समतुल्य अभ्यासामध्ये शोषणाचा दर आणि व्याप्तीचे मूल्यांकन करण्यासाठी, वक्रचा आकार आणि त्याखालील क्षेत्र (Cmax, Tmax, AUC) वापरले जाते.

फार्माकोकिनेटिक जैव समतुल्यता निर्धारित करण्यासाठी सांख्यिकीय पद्धत 90% आत्मविश्वास मध्यांतर स्थापित करण्यावर आधारित आहे जी लॉग-परिवर्तित लोकसंख्येच्या सरासरीच्या अंदाजे (जेनेरिक/तुलनाकर्ता) आहे. जेनेरिक आणि कंपॅरेटरच्या भौमितिक मध्यासाठी 90% आत्मविश्वास मध्यांतर 80 ते 125% च्या जैव समतुल्य श्रेणीमध्ये असावे. लॉग-रूपांतरित, एकाग्रता-आश्रित फार्माकोकिनेटिक पॅरामीटर्सचे मूल्यमापन भिन्नतेचे विश्लेषण (ANOVA) वापरून केले पाहिजे. ANOVA मॉडेलमध्ये सहसा व्यक्तिनिष्ठ घटक विचारात घेऊन रचना, कालावधी, अनुक्रम किंवा कॅरीओव्हर समाविष्ट असते.

जेनेरिक औषधांची नोंदणी करताना, अनेकदा अशी परिस्थिती उद्भवते जेव्हा एकाच डोस फॉर्ममधील भिन्न डोस नोंदणीसाठी दावा केला जातो. या प्रकरणात, जेनेरिक औषधाच्या एका (कोणत्याही) डोससह जैव समतुल्य अभ्यासास परवानगी आहे जर:

औषधाच्या वेगवेगळ्या प्रमाणात असलेल्या डोस फॉर्मची गुणात्मक रचना समान आहे; औषधाची सामग्री आणि औषधाच्या विविध प्रमाणात असलेल्या डोस फॉर्ममधील एक्सिपियंट्समधील गुणोत्तर समान आहे; वेगवेगळ्या प्रमाणात असलेल्या औषधांचे उत्पादन तंत्रज्ञान औषध समान आहे; औषधाचे फार्माकोकिनेटिक्स उपचारात्मक श्रेणीमध्ये रेखीय आहे; वेगवेगळ्या डोससह औषधांसाठी औषधाचे विघटन गतिशास्त्र समतुल्य आहे

फार्माकोडायनामिक अभ्यास >असे जैव समतुल्य अभ्यास आवश्यक असू शकतात:

एपीआय आणि/किंवा जैविक द्रवपदार्थांमधील चयापचयांचे परिमाणात्मक विश्लेषण पुरेशा अचूकतेने आणि संवेदनशीलतेसह केले जाऊ शकत नसल्यास, विशिष्ट औषधाची प्रभावीता आणि सुरक्षितता दर्शविण्यासाठी अंतिम परिणामांचा पर्याय म्हणून API एकाग्रता वापरली जाऊ शकत नसल्यास.

उदाहरणार्थ, स्थानिक तयारीसाठी, फार्माकोडायनामिक बायोइक्वॅलेन्स अभ्यास आयोजित करण्यासाठी कोणताही व्यवहार्य पर्याय नाही. फार्माकोडायनामिक पॅरामीटर्सची परिवर्तनशीलता फार्माकोकाइनेटिकपेक्षा नेहमीच जास्त असते. अभ्यासाधीन प्रतिक्रिया ही औषधीय किंवा उपचारात्मक प्रभाव असणे आवश्यक आहे जी घोषित परिणामकारकता आणि / किंवा सुरक्षिततेसाठी महत्त्वपूर्ण आहे.

तुलनात्मक क्लिनिकल अभ्यास

जेव्हा फार्माकोडायनामिक किंवा फार्माकोकिनेटिक अभ्यास करणे शक्य नसते, तेव्हा मल्टीसोर्स ड्रग्स (जेनेरिक्स) आणि तुलनाकर्त्यांचे समतुल्य दर्शविण्यासाठी क्लिनिकल चाचण्या घेतल्या पाहिजेत. उपचारात्मक अंतिम परिणाम असलेल्या रूग्णांचा समावेश असलेल्या क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये औषधांमधील जैव समतुल्यता निर्धारित करण्याची पद्धत जैव समतुल्यतेवरील फार्माकोकिनेटिक अभ्यासांप्रमाणे विकसित केलेली नाही. तथापि, काही महत्त्वाचे मुद्दे ओळखले जाऊ शकतात जे प्रोटोकॉलमध्ये समाविष्ट करणे आवश्यक आहे:

लक्ष्य पॅरामीटर्स जे सहसा अर्थपूर्ण क्लिनिकल परिणामांचे प्रतिनिधित्व करतात (आधारभूत डेटा आणि बदलाचा दर); स्वीकार्य मर्यादांचा आकार विशिष्ट क्लिनिकल परिस्थिती लक्षात घेऊन केस-दर-केस आधारावर निर्धारित केला पाहिजे. यामध्ये रोगाचा नैसर्गिक मार्ग, विद्यमान उपचारांची प्रभावीता आणि निवडलेले लक्ष्य पॅरामीटर समाविष्ट आहे, परंतु इतकेच मर्यादित नाही. फार्माकोकिनेटिक बायोइक्वॅलेन्स स्टडीजच्या विपरीत (जे मानक मार्जिन वापरतात), क्लिनिकल चाचण्यांमधील मार्जिनचा आकार उपचारात्मक वर्ग आणि संकेतानुसार वैयक्तिकरित्या सेट केला पाहिजे; फार्माकोकिनेटिक अभ्यासांप्रमाणेच आत्मविश्वास मध्यांतराची समान सांख्यिकीय तत्त्वे वापरण्याची शिफारस केली जाते.

इन विट्रो अभ्यासमुदत बायोवेव्हरऔषधांच्या राज्य नोंदणीच्या प्रक्रियेचा संदर्भ देते, जेव्हा विवो समतुल्य अभ्यासाव्यतिरिक्त इतर मार्गाने समतुल्यतेच्या पुराव्यावर आधारित डॉसियर (अर्ज) मंजूर केला जातो. विघटन चाचणी, जी मूळत: गुणवत्ता नियंत्रण पद्धत म्हणून वापरली जात होती (आणि अजूनही आहे), आता तोंडी प्रशासनासाठी औषधांच्या विशिष्ट श्रेणींच्या समतुल्य अभ्यासाचा पर्याय बनला आहे. अशा फॉर्म्युलेशनसाठी (सामान्यत: ज्ञात गुणधर्मांसह API असलेले α-TLF सॉलिड डोस फॉर्म), तुलनात्मक इन विट्रो विघटन प्रोफाइल समानता अभ्यास त्यांच्या समतुल्यता प्रदर्शित करण्यासाठी वापरला जाऊ शकतो. या प्रकरणात, बायोफार्मास्युटिकल क्लासिफिकेशन सिस्टम (बीसीएस) ला खूप महत्त्व आहे, जे पाण्यातील विद्राव्यता आणि सक्रिय पदार्थाच्या आतड्यांसंबंधी भिंतीमध्ये प्रवेश करण्याच्या डिग्रीवर आधारित आहे. SBC नुसार, API 4 वर्गांमध्ये विभागलेले आहेत:

उच्च विद्राव्यता, उच्च प्रवेश; कमी विद्राव्यता, उच्च प्रवेश; उच्च विद्राव्यता, कमी प्रवेश; कमी विद्राव्यता, कमी प्रवेश.

विघटन चाचणी लागू करून आणि API चे हे दोन गुणधर्म (विद्राव्यता आणि पारगम्यता) विचारात घेऊन, तत्काळ रिलीझ TLF पासून API च्या शोषणाचा दर आणि व्याप्तीचे मूल्यांकन केले जाऊ शकते.
सक्रिय फार्मास्युटिकल घटकांची विद्राव्यता आणि पारगम्यता, तसेच घन डोस फॉर्मच्या विरघळण्याच्या वैशिष्ट्यांवर आधारित, बायोफार्मास्युटिकल वर्गीकरण प्रणालीचा वापर तात्काळ सोडल्या जाणार्‍या औषधांच्या विशिष्ट श्रेणींसाठी विवो फार्माकोकिनेटिक बायोइक्वॅलेन्स अभ्यास आयोजित करण्याची आवश्यकता दूर करते. विघटन खालील प्रकरणांमध्ये "इन विट्रो" चाचणी केली जाते:

अनेक डोसमध्ये नोंदणीसाठी घोषित केलेल्या औषधी उत्पादनासाठी (जैव समतुल्यतेचा अभ्यास केलेला डोस वगळता);
• नवीन उत्पादन साइटवर तयार केलेल्या औषधी उत्पादनासाठी;
एक्सिपियंट्सच्या सुधारित रचनेसह औषधी उत्पादनासाठी;
• दीर्घ-अभिनय औषधासाठी;
तुलनात्मक फार्माकोकाइनेटिक्स आणि मोठ्या प्राण्यांमधील जैवउपलब्धतेच्या अभ्यासाच्या आधारावर नोंदणीकृत औषधी उत्पादनासाठी.

"विघटन कायनेटिक्सच्या समतुल्यतेचे मूल्यमापन. पद्धतशीरपणे, औषधाच्या द्रावणात संक्रमणाची डिग्री संबंधित फार्माकोपोइअल मोनोग्राफमध्ये दिलेल्या औषधासाठी वर्णन केलेल्या अटींनुसार निर्धारित केली जाते (किमान तीन) वेळेच्या अंतराने समान अंतरावर अभ्यासाचे. प्रोफाईलचा शेवटचा बिंदू त्या क्षणाशी संबंधित असणे आवश्यक आहे जेव्हा कमीतकमी 90% औषध सोल्युशनमध्ये जाते किंवा प्रक्रियेच्या संपृक्ततेच्या टप्प्यात. × 100); जेथे n ही वेळ बिंदूंची संख्या आहे; i म्हणजे औषधाचे प्रमाण संदर्भ औषधातून i-th वेळ बिंदूवर (सरासरी, टक्केवारीत) सोल्युशनमध्ये उत्तीर्ण झाले; i म्हणजे i-th वेळ (सरासरी, टक्केवारी) )" सादरीकरणातून घेतले: "प्रोटोकॉलच्या विकासासाठी आणि जेनेरिकच्या जैव समतुल्यतेच्या क्लिनिकल चाचण्यांवर अहवाल देण्यासाठी आधुनिक आवश्यकता" FSBI “NC ESMP” MHSD च्या IDKELS प्रयोगशाळेचे प्रमुख अलेक्झांडर इव्हानोविच झेब्रेव्ह

विघटन चाचणी, औषधांची जैव समतुल्यता आणि बायोफार्मास्युटिकल वर्गीकरण प्रणालीवर WHO सामग्रीच्या आधारे देखील लेख तयार केला गेला.