वैयक्तिक रासायनिक कंपाऊंड मिळवण्यापासून ते औषधाचा वैद्यकीय व्यवहारात परिचय होण्यासाठी बराच वेळ लागतो आणि त्यात पुढील चरणांचा समावेश होतो:

1) सूक्ष्म सेंद्रिय, जैव-सेंद्रिय किंवा सूक्ष्मजीवशास्त्रीय

संयुगांचे संश्लेषण, ओळख आणि अलगाव. विट्रोमध्ये स्क्रीनिंग (ALS ची निवड);

2) डोस फॉर्म मॉडेलची निर्मिती;

3) प्राण्यांमधील जैविक क्रियाकलापांची पडताळणी (व्हिवोमध्ये);

4) इष्टतम संश्लेषण पद्धत शोधणे, जैविक क्रियाकलाप तपासणे;

5) डोस फॉर्मचा विकास;

6) तीव्र आणि तीव्र विषाक्तता, म्युटेजेनिसिटी, टेराटोटॉक्सिसिटी, पायरोजेनिसिटीचा अभ्यास;

7) फार्माकोकिनेटिक्स आणि फार्माकोडायनामिक्सचा अभ्यास (3 एच आणि 14 सी समस्थानिकांसह लेबल केलेल्या औषधाच्या संश्लेषणासह);

8) प्रयोगशाळा उत्पादन नियमांचा विकास;

9) क्लिनिकल चाचण्या;

10) प्रायोगिक औद्योगिक नियमन, उत्पादन नियमन, VFS, VFS ची मान्यता विकसित करणे;

11) फार्मास्युटिकल समितीची परवानगी, औषधी उत्पादनाच्या वापरासाठी रशियन फेडरेशनच्या आरोग्य मंत्रालयाचा आदेश. उत्पादनासाठी दस्तऐवजीकरण.

नवीन औषध विकसित करण्याची एकूण किंमत 400 दशलक्ष अमेरिकन डॉलर्सपर्यंत पोहोचते.

विकसनशील औषधांची किंमत कमी करण्यासाठी, आण्विक जीवशास्त्राची उपलब्धी वापरली जाते - उद्देशपूर्ण संश्लेषण. अशा संश्लेषणाचे उदाहरण म्हणजे न्यूक्लिक चयापचय - 5-फ्लोरोरासिल, 6-मर्कॅपटोप्युरिन, फ्लुडाराबिनच्या चयापचयांच्या विरोधी तयार करणे. दुसरे उदाहरण म्हणजे कर्करोगविरोधी औषध मेल्फलन (रेसमेट सारकोलिसिन).

एम्बिचिनचा वापर कर्करोगविरोधी औषधे तयार करण्याच्या मार्गाच्या अगदी सुरुवातीला केला गेला होता - N-मिथाइल- N- bis(b-chloroethyl)amine.

या औषधासह उपचारांचे स्पष्टपणे वर्णन ए.आय. कॅन्सर वॉर्ड या कादंबरीतील सोल्झेनित्सिन. औषध अत्यंत विषारी आहे, बरे झालेल्या रुग्णांची टक्केवारी कमी होती (A.I. Solzhenitsyn भाग्यवान होते). अकादमी ऑफ मेडिकल सायन्सेसचे शिक्षणतज्ज्ञ एल.एफ. लॅरिओनोव्ह यांनी मेटाबोलाइट, फेनिलॅलानिनमध्ये अझोटिप्राइट गटाचा परिचय सुचविला. अशा प्रकारे सारकोलिसिनचे संश्लेषण केले गेले, जे टेस्टिक्युलर कर्करोगाच्या उपचारांमध्ये चांगले परिणाम देते. सध्या, रेसमेट वापरला जात नाही, परंतु ऑप्टिकली वैयक्तिक तयारी - मेल्फलन. लक्ष्यित संश्लेषणाचे एक उज्ज्वल उदाहरण म्हणजे निष्क्रिय ऍजिओटेन्सिन I चे सक्रिय ऍजिओटेन्सिन II, कॅप्टोप्रिल या औषधामध्ये रूपांतर करण्याचे अवरोधक. एजिओटेन्सिन I एक डेकॅपेप्टाइड आहे आणि अँजिओटेन्सिन II एक ऑक्टापेप्टाइड आहे. Carboxypeptidase A पेप्टाइडच्या कार्बोक्सी-टर्मिनसमधून अनुक्रमे ल्युसीन आणि हिस्टिडाइन क्लीव्ह करते, परंतु मागील अमिनो आम्ल प्रोलाइन असल्यास ते कार्य करू शकत नाही.

एन्झाईमच्या कार्याच्या सूक्ष्म यंत्रणेच्या ज्ञानामुळे त्याचे अवरोधक संश्लेषित करणे शक्य झाले. एंजियोटेन्सिन II ची स्पष्ट जैविक क्रिया आहे - यामुळे धमनी संकुचित होते, प्रेसर प्रभाव नॉरपेनेफ्रिनच्या प्रभावापेक्षा 40 पट जास्त असतो. Captopril carboxypeptidase प्रतिबंधित करते आणि उच्च रक्तदाब उपचार करण्यासाठी वापरले जाते. एनलाप्रिल या औषधाच्या संश्लेषणात समान तत्त्व वापरले गेले. विचारात घेतलेली औषधे - मेथोट्रेक्झेट, अझोमेथोनियम ब्रोमाइड, एटेनोलॉल आणि फेनिलेफ्रिन लक्ष्यित संश्लेषणाच्या परिणामी प्राप्त झाली.

जैविक दृष्ट्या सक्रिय पदार्थांच्या शोधात आणखी एक दिशा आहे मास स्क्रीनिंग- नव्याने संश्लेषित संयुगांच्या जैविक क्रियाकलापांची पडताळणी. एन्झाईम्स आणि रिसेप्टर्समध्ये त्यांच्या अवकाशीय संरचनेत "पॉकेट्स" असतात, ज्यामध्ये मेटाबोलाइट्स किंवा मध्यस्थांचा समावेश असतो. ध्रुवीय आणि हायड्रोफोबिक दोन्ही गट एन्झाइमसह मेटाबोलाइटच्या परस्परसंवादामध्ये गुंतलेले आहेत. म्हणून, जैविक क्रियाकलापांचा अभ्यास करण्यासाठी नवीन संयुगे निवडताना, रेणूमध्ये ध्रुवीय आणि हायड्रोफोबिक गटांचे संयोजन असणे आवश्यक आहे. हायड्रोफोबिक भाग म्हणून - Alk, Alk(F) n, तसेच चक्रीय संयुगे. परंतु हायड्रोफोबिक भागाव्यतिरिक्त, हेटरोसायकलवर आधीपासूनच शुल्क आहे. खालील ध्रुवीय गट वापरले जातात: ओएच; O-Alk, OAc, NH 2 ; NHAlk, N(Alk) 2 , NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2 , NO 2 , SH, ध्रुवीय हायड्रोफोबिक - Cl, Br, J, F. हे गट हायड्रोफोबिक रेणूमध्ये दाखल झाले , बहुतेकदा कंपाऊंडला जैविक क्रियाकलाप प्रदान करतात आणि त्यांना फार्माकोफोर गट म्हणून संबोधले जाते.

फार्माकोफोर गटांचा परिचय अविवेकी नसावा. हे वांछनीय आहे की हायड्रोफोबिक प्रदेश आणि ध्रुवीय गट एका विशिष्ट अंतरावर स्थित आहेत. अशा प्रकारे, ते एकतर मेटाबोलाइट किंवा नैसर्गिक औषधाचे मॉडेल करू शकतात. समानतेचे हे तत्त्व स्थानिक ऍनेस्थेटिक औषधांच्या संश्लेषणात समाविष्ट केले गेले - ऍनेस्थेसिन आणि नोवोकेन. कोकेन एक शक्तिशाली ऍनेस्थेटिक प्रभाव असलेले नैसर्गिक उत्पादन आहे. तथापि, औषधाचा वापर सुरक्षित नाही. या प्रकरणात, नैसर्गिक उत्पादनाच्या संरचनेचे मॉडेलिंग केल्याने सकारात्मक परिणाम प्राप्त झाले. कनेक्शन संरचना आकृतीमध्ये दर्शविल्या आहेत:

अशा औषधांचा शोध घेण्यासाठी सुमारे वीस वर्षे लागली.

परत 80 च्या दशकात. 20 वे शतक BAS ची निवड प्राण्यांवर केली गेली, तर सिंथेटिक केमिस्टला प्राथमिक चाचण्यांसाठी दहा ग्रॅम कंपाऊंड तयार करणे आवश्यक होते. आकडेवारी दर्शवते की 100,000 नवीन संश्लेषित पदार्थांमध्ये "अंध" संश्लेषणासह एक नवीन BAS आढळू शकतो. खर्च कमी करण्यासाठी, वेगळ्या अवयवांवर आणि नंतर पेशींवर तपासणी केली जाऊ लागली. शिवाय, उत्पादित पदार्थाचे प्रमाण शेकडो मिलीग्रामपर्यंत कमी केले गेले. आणि, अर्थातच, अभ्यास केलेल्या पदार्थांची संख्या वाढली आहे. नवीन संयुगांच्या ट्यूमर आणि अँटीव्हायरल क्रियाकलापांचा सध्या पेशींमध्ये अभ्यास केला जात आहे. डाग पडल्यावर जिवंत आणि मृत पेशींचे रंग वेगवेगळे असतात. एखाद्या चाचणी पदार्थाच्या संपर्कात असलेल्या घातक ट्यूमरच्या मानवी स्ट्रेनमध्ये जितक्या जास्त मृत पेशी आढळतात, तितक्या जास्त सक्रिय असतात. अँटीव्हायरल क्रियाकलापांचा अभ्यास करताना, व्हायरसने संक्रमित पेशी औषधाच्या द्रावणात जोडल्या जातात. जिवंत पेशींची गणना केली जाते.

नव्याने संश्लेषित संयुगांच्या क्रियाकलापांच्या अभ्यासात, जैवतंत्रज्ञानातील प्रगतीमुळे खरी क्रांती झाली आहे. घन वाहकावर ठेवलेल्या बायोमॅक्रोमोलेक्यूल्सची (एंझाइम्स, रिसेप्टर प्रोटीन्स, आरएनए, इ.) उपलब्धता बायोल्युमिनेसेन्स मोजून नवीन पदार्थाद्वारे त्यांचे प्रतिबंध किंवा उत्तेजन निर्धारित करणे शक्य करते. सध्या, बायर येथे दरवर्षी 20,000 नवीन संयुगे विट्रोमध्ये तपासल्या जात आहेत. त्याच वेळी, सिंथेटिक केमिस्टची भूमिका लक्षणीय वाढते, ज्यामुळे नवीन संयुगे आणि बिल्डिंग ब्लॉक्सचे मोठ्या प्रमाणावर उत्पादन सुनिश्चित केले पाहिजे. तथाकथित संयोजन रसायनशास्त्र उद्भवले (संयुक्त रसायनशास्त्राची तत्त्वे वेगळ्या विभागात चर्चा केली आहेत). अशा संश्लेषणाची निवड करण्याचा आधार म्हणजे डेटाबेसचे संगणक विश्लेषण, ज्यामध्ये रेणूंच्या विशिष्ट स्थानांमध्ये फार्माकोफोर गटांची उपस्थिती समाविष्ट आहे. संयुक्त रसायनशास्त्राच्या पद्धतींचा वापर करून नवीन संयुगांची "लायब्ररी" तयार करण्यासाठी, रासायनिक अभिक्रियांचे नमुने जाणून घेणे आवश्यक आहे. हा या अभ्यासक्रमाचा एक उद्देश आहे.

जैविक दृष्ट्या सक्रिय पदार्थांच्या शोधातील आणखी एक दिशा म्हणजे आधीच ज्ञात औषधी संयुगे बदलणे. औषधांची रचना बदलण्याचा उद्देश म्हणजे औषधाचे दुष्परिणाम कमी करणे, तसेच त्याची क्रिया वाढवणे - उपचारात्मक निर्देशांक I t मध्ये वाढ. रचना आणि क्रियाकलाप यांच्यातील परिमाणवाचक संबंधांच्या अभ्यासाद्वारे एक विशिष्ट भूमिका बजावली जाते. एक उदाहरण म्हणजे हंच पद्धतीचा वापर, जो कंपाऊंडच्या लिपोफिलिसिटीचे निर्धारण किंवा अतिरिक्त गणना यावर आधारित आहे. लिपोफिलिसिटीचे मोजमाप म्हणून, ऑक्टॅनॉल-वॉटर सिस्टममधील पदार्थाचे वितरण गुणांक (पी) वापरला जातो. सर्वसाधारणपणे, हंच समीकरण खालील अभिव्यक्तीद्वारे दर्शविले जाऊ शकते

lg 1/c = a 0 + a 1 lgP – a 2 (lgP) 2 + a 3 s + a 4 E s

जेथे c हे जैविक क्रियाकलाप दर्शविणारे कोणतेही प्रायोगिक मूल्य आहे; a i प्रायोगिक डेटाच्या प्रक्रियेदरम्यान प्राप्त झालेले स्थिरांक आहेत; P हे ऑक्टॅनॉलचे वितरण गुणांक आहे - पाणी (P = C ऑक्टॅनॉल / C पाणी, C हे प्रत्येक टप्प्यातील पदार्थाची एकाग्रता आहे), पॅरामीटर्स s, E s रेणूचे इलेक्ट्रॉनिक आणि स्टेरिक पॅरामीटर्स प्रतिबिंबित करतात.

समीकरणाचे विश्लेषण दर्शविते की lg 1/c = f lgP, i.e. वक्र उच्चतम क्रियाकलाप असलेल्या पदार्थाशी जास्तीत जास्त संबंधित आहे. ढोबळ अंदाजातील समीकरण औषधांच्या कृतीच्या दोन टप्प्यांचे वर्णन करते:

1) कारवाईच्या ठिकाणी वाहतूक;

2) बायोमॅक्रोमोलेक्यूलसह ​​परस्परसंवाद.

नायट्रोसोआल्किलुरियाच्या ट्यूमर विरूद्ध क्रिया पी शी संबंधित समीकरण हे एक उदाहरण आहे:

lg 1/c \u003d - 0.061 (lgP) 2 + 0.038lgP + 1.31

उंदरांमध्ये अभ्यासलेल्या बार्बिट्यूरेट्सची शामक क्रिया खालील समीकरणाद्वारे लिपोफिलिसिटीशी संबंधित आहे:

lg 1/c = 0.928 + 1.763 lgP - 0.327(lgP) 2

सशांमध्ये अभ्यास केलेला क्रियाकलाप थोडा वेगळा गुणोत्तर देतो:

lg 1/c = 0.602 + 2.221 lgP - 0.326(lgP) 2

या समीकरणांमधील गुणांक भिन्न असले तरी, सामान्य कल कायम आहे. हंचच्या समीकरणाने त्यांच्या जैविक क्रियाकलापांचा अभ्यास करण्यासाठी पदार्थांच्या निवडीसाठी आधुनिक संगणक प्रोग्रामच्या विकासामध्ये भूमिका बजावली आहे. स्क्रिनिंगच्या परिणामी, विचारात घेतलेली औषधे सिमेटिडाइन आणि फेंटोलामाइन आढळली. त्यांच्या कृतीच्या यंत्रणेच्या अभ्यासामुळे ए-एड्रेनर्जिक रिसेप्टर्स आणि एच 2 रिसेप्टर्सचा शोध लागला.

अनेक नवीन पदार्थांच्या संश्लेषणाची योजना आखताना, विशिष्ट आण्विक जैविक गृहीतक सेट करण्याचा सल्ला दिला जातो, म्हणजे. उद्देशपूर्ण संश्लेषणाकडे जा. कंपाऊंडची इन विट्रो क्रियाकलाप शोधल्यानंतर, विवोमधील कंपाऊंडचा प्रभाव तपासणे आवश्यक आहे. त्यानंतरच्या टप्प्यावर, भविष्यातील औषधांवर खालील आवश्यकता लागू केल्या जातात:

1) उपचारात्मक प्रभावाची उच्च कार्यक्षमता;

2) I t चे कमाल मूल्य, किमान दुष्परिणाम;

3) उपचारात्मक प्रभाव प्रदान केल्यानंतर, औषध शरीरातून निष्क्रिय आणि उत्सर्जित करणे आवश्यक आहे;

4) औषधाने अप्रिय संवेदना होऊ नयेत (चव, वास, देखावा);

5) औषध स्थिर असणे आवश्यक आहे, औषधाचे किमान शेल्फ लाइफ किमान दोन वर्षे असणे आवश्यक आहे.

सिंथेटिक औषधाची नेहमीची आवश्यकता, काही अपवाद वगळता, पदार्थाची उच्च शुद्धता असते. नियमानुसार, पदार्थातील मुख्य पदार्थाची सामग्री किमान 98 - 99% असावी. अशुद्धतेची उपस्थिती फार्माकोपिया लेखाद्वारे नियंत्रित केली जाते. संश्लेषणाची पद्धत बदलताना, पूर्वी वापरलेल्या औषधांसह जैव समतुल्यतेसाठी औषध तपासणे आवश्यक आहे.

१.२.२. संश्लेषण योजनेचा विकास

प्रत्येक औषध विविध प्रकारच्या प्रारंभिक उत्पादनांचा (कच्चा माल) वापरून अनेक पर्यायी पद्धतींनी संश्लेषित केले जाऊ शकते. नवीन प्रकारचे इंटरमीडिएट्स, प्रतिक्रिया आणि तांत्रिक प्रक्रियांचा उदय अगदी सुप्रसिद्ध औषधे मिळविण्याची पद्धत नाटकीयरित्या बदलू शकतो. म्हणूनच, सेंद्रिय संश्लेषणाच्या रासायनिक प्रक्रियेच्या उत्तीर्णतेच्या सिद्धांताच्या ज्ञानावर आधारित जैविक दृष्ट्या सक्रिय पदार्थांच्या संश्लेषणासाठी योजना तयार करण्याचा सराव विकसित करणे आवश्यक आहे, त्याची विशिष्ट परिस्थिती आणि तांत्रिक डिझाइनची वैशिष्ट्ये.

संश्लेषण योजना विकसित करताना, दोन मुख्य दृष्टीकोन आहेत - सिंथेटिक आणि रेट्रोसिंथेटिक. प्रथम नेहमीच्या दृष्टिकोनाचा समावेश आहे: ज्ञात प्रकारच्या कच्च्या मालावर आधारित, प्रतिक्रियांच्या क्रमाची रूपरेषा तयार करा. जैविक दृष्ट्या सक्रिय पदार्थांच्या उत्पादनासाठी पर्यायी मार्ग विकसित करण्याची दुसरी पद्धत म्हणजे संश्लेषण नियोजनासाठी एक रेट्रोसिंथेटिक दृष्टीकोन. सर्व प्रथम, त्याच्या विकासासाठी शब्दावली आणणे आवश्यक आहे:

1. हे चिन्ह Þ परिवर्तन- प्रतिक्रियेच्या चिन्हाच्या विरुद्ध, रेट्रोसिंथेटिक विश्लेषणामध्ये रेणूचे विभाजन करण्याचे मानसिक ऑपरेशन.

2. रेणूचे भागांमध्ये विभाजन केल्यानंतर, चार्ज केलेले तुकडे X + Y¯ - सिंथॉन

3. कण X + आणि Y¯ यांना एक वास्तविक रासायनिक कंपाऊंड निवडणे आवश्यक आहे, ज्यामध्ये एकतर समान शुल्क असेल किंवा d + , d¯ - सिंथेटिक समतुल्य. सिंथेटिक समतुल्य हे एक वास्तविक रासायनिक कंपाऊंड आहे जे एखाद्याला त्याच्या बांधकामादरम्यान सिंथॉनला रेणूमध्ये आणण्याची परवानगी देते.

4. BAS - लक्ष्य कंपाऊंड.

पुढे, परिवर्तनादरम्यान, सिंथॉनच्या शुल्काची व्यवस्था करणे आवश्यक आहे जेणेकरून ऋण शुल्क जास्त इलेक्ट्रोनेगेटिव्ह असलेल्या अणूवर असेल आणि कमी इलेक्ट्रोनेगेटिव्ह अणूवर सकारात्मक असेल. उदाहरण म्हणून, पॅरासिटामॉल रेणूच्या रेट्रोसिंथेटिक विश्लेषणाचा विचार करा.

जेव्हा रेणूचे रूपांतर होते, तेव्हा आपण C-N बंध तोडतो. ऋण शुल्क NH गटावर राहते, आणि सकारात्मक शुल्क एसिटाइल गटावर राहते. त्यानुसार, सिंथेटिक समतुल्य असेल पी- aminophenol आणि acetic anhydride किंवा acetyl chloride. संश्लेषण योजना विकसित करण्यासाठी कृत्रिम दृष्टीकोन आकृतीमध्ये दर्शविला आहे. तांत्रिक पी-अमीनोफेनॉल पॅरासिटामॉलच्या उत्पादनासाठी योग्य नाही, कारण त्यात 5% पर्यंत ऑक्सिडेशन उत्पादने आणि इतर अशुद्धता आहेत आणि शुद्धीकरण आर्थिकदृष्ट्या व्यवहार्य नाही. औषधाच्या संश्लेषणासाठी, ताजे तयार केलेले उत्पादन वापरणे आवश्यक आहे. ते पुनर्संचयित करून मिळवता येते पी- नायट्रोसोफेनॉल किंवा पी- नायट्रोफेनॉल. उद्योग पुनर्प्राप्ती वापरत असताना पी- नायट्रोफेनॉल (याची कारणे "नायट्रोसेशन प्रतिक्रिया" विभागात चर्चा केली आहेत).

त्याच्या बदल्यात पी-नायट्रोफेनॉल फिनॉल नायट्रेशन किंवा हायड्रोलिसिसद्वारे संश्लेषित केले जाऊ शकते पी- नायट्रोक्लोरोबेन्झिन. फिनॉल नायट्रेशनच्या बाबतीत, नायट्रेशन प्रतिक्रियेच्या जोमदार कोर्समुळे, प्रतिक्रिया वस्तुमानाच्या काही रेझिनिफिकेशनसह तांत्रिक अडचणी उद्भवतात. याव्यतिरिक्त, पृथक्करणासाठी ऊर्जेचा वापर जास्त आहे. बद्दल-आणि पी- isomers . अशा प्रकारे, मिळवण्याचा सर्वात तर्कसंगत मार्ग पी- नायट्रोक्लोरोबेन्झिनच्या हायड्रोलिसिसद्वारे नायट्रोफेनॉल, जे एक व्यावसायिक उत्पादन आहे. हे अगदी साधे उदाहरण देखील दर्शवते की रेट्रोसिंथेटिक विश्लेषणासाठी सेंद्रिय प्रतिक्रिया, त्यांची यंत्रणा, कच्च्या मालाच्या स्त्रोतांबद्दलच्या कल्पना आणि त्यांची उपलब्धता यांचे आत्मविश्वासपूर्ण ज्ञान आवश्यक आहे. उत्पादन तंत्रज्ञान विकसित करण्याच्या शक्यता प्रतिक्रिया आयोजित करण्याच्या अटींद्वारे, प्रक्रियेचे साधन, कच्च्या मालाचा जास्तीत जास्त वापर करण्याचे मुद्दे तसेच अर्थशास्त्र आणि पर्यावरणशास्त्राच्या समस्यांद्वारे निर्धारित केले जातात.

औषध मिळविण्यासाठी पर्यायी योजना तयार केल्यानंतर, औद्योगिक संश्लेषण (OMPS) साठी एक इष्टतम पद्धत विकसित केली जाते. OMPS च्या विकासासाठी खालील घटक विचारात घेणे आवश्यक आहे:

1) टप्प्यांची किमान संख्या. प्रत्येक टप्पा म्हणजे वेळ आणि कच्च्या मालाचा अपव्यय, कचऱ्याच्या प्रमाणात वाढ. संश्लेषण शक्य तितके लहान असावे. प्रतिक्रिया वापरणे इष्ट आहे जे एका टप्प्यात केले जातात किंवा कमीतकमी मध्यवर्ती उत्पादनांचे पृथक्करण आवश्यक नसते;

2) प्रत्येक टप्प्यावर आउटपुट. तद्वतच, आउटपुट परिमाणवाचक असावे (वास्तविक - फार क्वचितच), परंतु कमीतकमी शक्य तितके. उत्पादनाचे पृथक्करण सोपे आणि प्रवेशयोग्य असणे इष्ट आहे;

3) प्रतिक्रियेची रासायनिक निवड. व्यावहारिक दृष्टिकोनातून, प्रारंभिक कंपाऊंडच्या अनेक प्रतिक्रिया केंद्रांपैकी एकावर प्रतिक्रिया पार पाडणे किंवा संभाव्य स्टिरिओइसोमर्स (स्टिरीओसेलेक्टीव्हिटी) प्राप्त करणे हे अपवादात्मक महत्त्व आहे. या आवश्यकतेसाठी लेखांकन केल्याने आयसोमर्सच्या पृथक्करणावर कष्टदायक काम टाळण्यास मदत होते आणि उत्पादन कचऱ्याचे प्रमाण कमी होते;

4) प्रतिक्रिया परिस्थिती. परिवर्तन सहज साध्य करता येण्याजोग्या परिस्थितीत घडले पाहिजे आणि ते अत्यंत ज्वलनशील, स्फोटक किंवा विषारी पदार्थांच्या वापरासह किंवा सोडण्यासोबत नसावे;

5) प्रक्रियेमुळे, कोणत्याही परिस्थितीत, पर्यावरणीय आपत्ती होऊ नये;

6) प्रक्रियेतील उप-उत्पादने सहजपणे काढली जावीत आणि आदर्शपणे वापरली जावीत किंवा सहज विल्हेवाट लावली पाहिजेत.

वास्तविक उत्पादन परिस्थितीत, अडचण या वस्तुस्थितीत आहे की हे सर्व घटक विचारात घेतल्यास विरोधाभासी परिणाम होतात आणि OMPS संदिग्ध बनतात. तंत्रज्ञांनी अशा पद्धतींना प्राधान्य दिले पाहिजे जे जास्तीत जास्त आर्थिक परिणाम देतात, परंतु पर्यावरणास हानी न करता.

१.३. कच्च्या मालाचा आधार

फार्मास्युटिकल उद्योग

मुख्य उत्पादने जी सूक्ष्म, मूलभूत, पेट्रोकेमिकल संश्लेषण, लाकूड रसायनशास्त्र, कोक रसायन आणि सूक्ष्मजीवशास्त्रीय उत्पादनाच्या मदतीने मिळविली जातात.

विशिष्ट औषधाच्या संश्लेषणाची आणि प्रक्रियेची तांत्रिक रचना तयार करण्यासाठी, सर्वप्रथम साहित्याचा संदर्भ घेणे आणि आपल्या देशात आणि परदेशातील औद्योगिक विकासाची स्थिती शोधणे आवश्यक आहे. दुसरी पायरी म्हणजे औषध मिळविण्यासाठी उपलब्ध किंवा नव्याने विकसित केलेल्या पर्यायी पद्धतींचे मूल्यमापन करणे, प्रत्येक पद्धतीमध्ये विविध प्रकारच्या कच्च्या मालाचा वापर, त्याची किंमत आणि उपलब्धता. उदाहरणार्थ: औषधाच्या संश्लेषणात, ते वापरणे आवश्यक आहे पी- नायट्रोक्लोरोबेन्झिन. हे बेरेझनिकी केमिकल प्लांट, रुबेझनस्की केमिकल प्लांट (युक्रेन) आणि मर्क (जर्मनी) येथे तयार केले जाते. 1 टन उत्पादनाची किंमत समान आहे, परंतु वाहतूक खर्च खूप भिन्न आहेत. याव्यतिरिक्त, पुरवठादाराच्या विश्वासार्हतेचे मूल्यांकन करणे आवश्यक आहे. अर्थात, त्याच्या स्वतःच्या प्लांटमध्ये त्याचे उत्पादन सर्वात विश्वासार्ह असेल, परंतु मोठ्या प्रमाणात उत्पादनाची किंमत अर्थातच त्याच्या लहान उत्पादनापेक्षा कमी आहे.

रासायनिक-औषध उद्योग (CFP) मध्ये कृत्रिम औषधांच्या औद्योगिक उत्पादनासाठी कच्चा माल पुरवणारे मुख्य उद्योग:

1) कोळसा, तेल, वायू, लाकूड यांची रासायनिक प्रक्रिया;

2) वनस्पती आणि प्राणी उत्पत्तीच्या कच्च्या मालापासून उत्पादनांचे पृथक्करण;

3) सूक्ष्मजीवशास्त्रीय संश्लेषण.

चला प्रत्येक स्त्रोतावर जवळून नजर टाकूया.

नवीन औषधांचा विकास विज्ञानाच्या अनेक शाखांच्या संयुक्त प्रयत्नांद्वारे केला जातो, ज्यामध्ये रसायनशास्त्र, औषधनिर्माणशास्त्र आणि फार्मसी क्षेत्रातील तज्ञांची मुख्य भूमिका असते. नवीन औषधाची निर्मिती ही लागोपाठ टप्प्यांची मालिका आहे, ज्यापैकी प्रत्येकाने राज्य संस्थांनी मंजूर केलेल्या काही तरतुदी आणि मानकांची पूर्तता करणे आवश्यक आहे - फार्माकोपिया समिती, फार्माकोलॉजिकल समिती, रशियन फेडरेशनच्या आरोग्य मंत्रालयाचे कार्यालय. नवीन औषधे.
नवीन औषधे तयार करण्याची प्रक्रिया आंतरराष्ट्रीय मानकांनुसार चालते - GLP (चांगली प्रयोगशाळा सराव - गुणवत्ता प्रयोगशाळा सराव), GMP (चांगली उत्पादन सराव - गुणवत्ता

मॅन्युफॅक्चरिंग सराव) आणि जीसीपी (चांगली क्लिनिकल प्रॅक्टिस - चांगली क्लिनिकल प्रॅक्टिस).
या मानकांसह विकसित होत असलेल्या नवीन औषधाच्या अनुपालनाचे लक्षण म्हणजे त्यांच्या पुढील संशोधनाच्या प्रक्रियेला अधिकृत मान्यता - IND (इन्व्हेस्टिगेशन न्यू ड्रग).
नवीन सक्रिय पदार्थ (सक्रिय पदार्थ किंवा पदार्थांचे जटिल) मिळवणे तीन मुख्य दिशांनी जाते.
औषधी पदार्थांचे रासायनिक संश्लेषण

• प्रायोगिक मार्ग: स्क्रीनिंग, संधी शोधणे;
• निर्देशित संश्लेषण: अंतर्जात पदार्थांच्या संरचनेचे पुनरुत्पादन, ज्ञात रेणूंचे रासायनिक बदल;
• उद्देशपूर्ण संश्लेषण (रासायनिक कंपाऊंडची तर्कसंगत रचना), "रासायनिक रचना - औषधीय क्रिया" संबंध समजून घेण्यावर आधारित.

औषधी पदार्थ तयार करण्याचा अनुभवजन्य मार्ग (ग्रीक एम्पेरिया - अनुभव) "चाचणी आणि त्रुटी" पद्धतीवर आधारित आहे, ज्यामध्ये औषधशास्त्रज्ञ अनेक रासायनिक संयुगे घेतात आणि जैविक चाचण्यांचा संच वापरून निर्धारित करतात (आण्विक, सेल्युलर) , अवयवांची पातळी आणि संपूर्ण प्राण्यांवर), विशिष्ट फार्माकोलॉजिकल क्रियाकलापांची उपस्थिती किंवा अभाव. अशा प्रकारे, सूक्ष्मजीवांवर प्रतिजैविक क्रियाकलापांची उपस्थिती निश्चित केली जाते; अँटिस्पास्मोडिक क्रियाकलाप - वेगळ्या गुळगुळीत स्नायूंच्या अवयवांवर (माजी विवो); हायपोग्लाइसेमिक क्रियाकलाप - चाचणी प्राण्यांच्या रक्तातील साखरेची पातळी कमी करण्याच्या क्षमतेद्वारे (व्हिवोमध्ये). नंतर, अभ्यास केलेल्या रासायनिक संयुगेपैकी, सर्वात सक्रिय पदार्थ निवडले जातात आणि त्यांच्या फार्माकोलॉजिकल क्रियाकलाप आणि विषाच्या तीव्रतेची तुलना विद्यमान औषधांशी केली जाते, जी मानक म्हणून वापरली जातात. सक्रिय पदार्थ निवडण्याच्या या पद्धतीला ड्रग स्क्रीनिंग म्हणतात (इंग्रजीमधून, स्क्रीन - चाळणे, क्रमवारी लावणे). अपघाती शोधांच्या परिणामी वैद्यकीय व्यवहारात अनेक औषधे आणली गेली. अशा प्रकारे, सल्फॅनिलामाइड साइड चेन (रेड स्ट्रेप्टोसाइड) असलेल्या अझो डाईचा प्रतिजैविक प्रभाव प्रकट झाला, परिणामी केमोथेरप्यूटिक एजंट्सचा संपूर्ण गट दिसू लागला - सल्फॅनिलामाइड.
औषधी पदार्थ तयार करण्याचा आणखी एक मार्ग म्हणजे विशिष्ट प्रकारच्या फार्माकोलॉजिकल क्रियाकलापांसह संयुगे मिळवणे. त्याला औषधी पदार्थांचे निर्देशित संश्लेषण म्हणतात. अशा संश्लेषणाचा पहिला टप्पा म्हणजे सजीवांमध्ये तयार झालेल्या पदार्थांचे पुनरुत्पादन. अशाप्रकारे एपिनेफ्रिन, नॉरपेनेफ्रिन, अनेक हार्मोन्स, प्रोस्टॅग्लॅंडिन आणि एन-व्हिटॅमिनचे संश्लेषण होते.
ज्ञात रेणूंचे रासायनिक बदल अधिक स्पष्ट फार्माकोलॉजिकल प्रभाव आणि कमी दुष्परिणामांसह औषधी पदार्थ तयार करणे शक्य करते. अशाप्रकारे, कार्बोनिक एनहायड्रेस इनहिबिटरच्या रासायनिक संरचनेत बदल झाल्यामुळे थियाझाइड लघवीचे प्रमाण वाढवणारा पदार्थ तयार झाला, ज्याचा मजबूत लघवीचे प्रमाण वाढवणारा पदार्थ प्रभाव आहे.
नॅलिडिक्सिक ऍसिड रेणूमध्ये अतिरिक्त रॅडिकल्स आणि फ्लोरिनचा परिचय केल्याने प्रतिजैविक एजंट्सचा एक नवीन गट प्राप्त करणे शक्य झाले - प्रतिजैविक क्रियांच्या विस्तारित स्पेक्ट्रमसह फ्लोरोक्विनोलोन.
औषधी पदार्थांचे लक्ष्यित संश्लेषण पूर्वनिर्धारित औषधीय गुणधर्मांसह पदार्थांची निर्मिती सूचित करते. गृहित क्रियाकलापांसह नवीन संरचनांचे संश्लेषण बहुतेकदा रासायनिक संयुगेच्या वर्गात केले जाते जेथे क्रियांची विशिष्ट दिशा असलेले पदार्थ आधीच सापडले आहेत. एक उदाहरण H2-हिस्टामाइन रिसेप्टर ब्लॉकर्सचा विकास आहे. हे ज्ञात होते की हिस्टामाइन हे पोटातील हायड्रोक्लोरिक ऍसिड स्रावचे एक शक्तिशाली उत्तेजक आहे आणि अँटीहिस्टामाइन्स (ऍलर्जीक प्रतिक्रियांसाठी वापरल्या जाणार्‍या) हा परिणाम उलट करत नाहीत. या आधारावर, असा निष्कर्ष काढला गेला की हिस्टामीचे उपप्रकार आहेत - नवीन रिसेप्टर्स जे भिन्न कार्य करतात आणि रिसेप्टर्सचे हे उपप्रकार वेगवेगळ्या रासायनिक संरचनांच्या पदार्थांद्वारे अवरोधित केले जातात. असे गृहीत धरले गेले आहे की हिस्टामाइन रेणूच्या बदलामुळे निवडक गॅस्ट्रिक हिस्टामाइन रिसेप्टर विरोधी तयार होऊ शकतात. हिस्टामाइन रेणूच्या तर्कशुद्ध रचनेच्या परिणामी, XX शतकाच्या 70 च्या दशकाच्या मध्यात, अँटीअल्सर एजंट सिमेटिडाइन दिसू लागला - एच 2-हिस्टामाइन रिसेप्टर्सचा पहिला ब्लॉकर.
प्राणी, वनस्पती आणि खनिजे यांच्या ऊती आणि अवयवांपासून औषधी पदार्थांचे पृथक्करण
औषधी पदार्थ किंवा पदार्थांचे कॉम्प्लेक्स अशा प्रकारे वेगळे केले जातात: हार्मोन्स; गॅलेनिक, नोव्होगॅलेनिक तयारी, अवयवांची तयारी आणि खनिज पदार्थ.
जैवतंत्रज्ञान पद्धती (सेल्युलर आणि अनुवांशिक अभियांत्रिकी) वापरून बुरशी आणि सूक्ष्मजीवांचे टाकाऊ पदार्थ असलेल्या औषधी पदार्थांचे पृथक्करण
बुरशी आणि सूक्ष्मजीवांचे टाकाऊ पदार्थ असलेल्या औषधी पदार्थांचे पृथक्करण जैवतंत्रज्ञानाद्वारे केले जाते.
जैवतंत्रज्ञान औद्योगिक स्तरावर जैविक प्रणाली आणि जैविक प्रक्रिया वापरते. सूक्ष्मजीव, पेशी संस्कृती, वनस्पती आणि प्राणी यांच्या ऊती संवर्धनांचा वापर सामान्यतः केला जातो.
अर्ध-कृत्रिम प्रतिजैविक बायोटेक्नॉलॉजिकल पद्धतींनी मिळवले जातात. आनुवांशिक अभियांत्रिकीद्वारे औद्योगिक स्तरावर मानवी इन्सुलिनचे उत्पादन करणे हे खूप मनोरंजक आहे. सोमाटोस्टॅटिन, फॉलिकल-उत्तेजक संप्रेरक, थायरॉक्सिन आणि स्टिरॉइड हार्मोन्स मिळविण्यासाठी जैवतंत्रज्ञान पद्धती विकसित केल्या गेल्या आहेत.
नवीन सक्रिय पदार्थ प्राप्त केल्यानंतर आणि त्याचे मुख्य फार्माकोलॉजिकल गुणधर्म निश्चित केल्यानंतर, त्याचे अनेक प्रीक्लिनिकल अभ्यास केले जातात.
प्रीक्लिनिकल चाचण्या
विशिष्ट क्रियाकलापांच्या अभ्यासाव्यतिरिक्त, प्राण्यांवरील प्रयोगांमधील प्रीक्लिनिकल अभ्यासादरम्यान, परिणामी पदार्थाची तीव्र आणि तीव्र विषाक्तता तपासली जाते; पुनरुत्पादक कार्यावर त्याचा प्रभाव देखील अभ्यासला जात आहे; भ्रूण विषारीपणा आणि टेराटोजेनिसिटीसाठी पदार्थाची चाचणी केली जात आहे; kaitserogenicity; mutagenicity. हे अभ्यास GLP मानकांनुसार प्राण्यांवर केले जातात. या अभ्यासादरम्यान, सरासरी प्रभावी डोस (ED50 - डोस ज्यामुळे 50% प्राण्यांमध्ये परिणाम होतो) आणि सरासरी प्राणघातक डोस (RD50 - 50% प्राण्यांच्या मृत्यूस कारणीभूत डोस) निर्धारित केला जातो.
वैद्यकीय चाचण्या
क्लिनिकल चाचण्यांचे नियोजन आणि आयोजन क्लिनिकल फार्माकोलॉजिस्ट, चिकित्सक, सांख्यिकीशास्त्रज्ञ करतात. या चाचण्या आंतरराष्ट्रीय नियमांच्या GCP प्रणालीच्या आधारे केल्या जातात. रशियन मध्ये
GCP नियमांच्या आधारावर फेडरेशनने, उद्योग मानक "उच्च-गुणवत्तेच्या क्लिनिकल चाचण्या आयोजित करण्याचे नियम" विकसित केले आहेत आणि लागू केले आहेत.
GCP नियम हे नियमांचे संच आहेत जे क्लिनिकल चाचण्यांचे डिझाइन आणि आचरण तसेच त्यांच्या परिणामांचे विश्लेषण आणि सारांश नियंत्रित करतात. जेव्हा या नियमांचे पालन केले जाते, तेव्हा प्राप्त झालेले परिणाम वास्तविकतेचे प्रतिबिंबित करतात आणि रुग्णांना अवास्तव जोखमीचा सामना करावा लागत नाही, त्यांचे अधिकार आणि वैयक्तिक माहितीच्या गोपनीयतेचा आदर केला जातो. दुसऱ्या शब्दांत, GCP वैद्यकीय संशोधनातील सहभागींच्या कल्याणाची काळजी घेत असताना योग्य वैज्ञानिक डेटा कसा मिळवायचा हे स्पष्ट करते.
क्लिनिकल चाचण्या 4 टप्प्यांत घेतल्या जातात.

1. क्लिनिकल चाचण्यांचा टप्पा थोड्या संख्येने स्वयंसेवकांच्या सहभागाने (4 ते 24 लोकांपर्यंत) चालविला जातो. प्रत्येक परीक्षा एका केंद्रात घेतली जाते आणि ती अनेक दिवसांपासून अनेक आठवडे चालते.

सामान्यतः, पहिल्या टप्प्यात फार्माकोडायनामिक आणि फार्माकोकिनेटिक अभ्यास समाविष्ट असतात. फेज I चाचण्या दरम्यान, खालील तपासल्या जातात:

• फार्माकोडायनामिक्स आणि फार्माकोकिनेटिक्स एकल डोस आणि प्रशासनाच्या वेगवेगळ्या मार्गांवर एकाधिक डोस;
• जैवउपलब्धता;
• सक्रिय पदार्थाचे चयापचय;
• सक्रिय पदार्थाच्या फार्माकोकिनेटिक्स आणि फार्माकोडायनामिक्सवर वय, लिंग, अन्न, यकृत आणि मूत्रपिंडाच्या कार्याचा प्रभाव;
• इतर औषधांसह सक्रिय पदार्थाचा परस्परसंवाद.

पहिल्या टप्प्यात, औषधाच्या सुरक्षिततेबद्दल प्राथमिक डेटा प्राप्त केला जातो आणि
मानवांमध्ये त्याचे फार्माकोकिनेटिक्स आणि फार्माकोडायनामिक्सचे पहिले वर्णन द्या.

1. क्लिनिकल चाचण्यांचा टप्पा प्रोफाइल रोग असलेल्या रुग्णांमध्ये सक्रिय पदार्थ (औषध) च्या प्रभावीतेचे मूल्यांकन करण्यासाठी तसेच औषधाच्या वापराशी संबंधित नकारात्मक साइड इफेक्ट्स ओळखण्यासाठी डिझाइन केले आहे. फेज II अभ्यास 100-200 लोकांच्या गटातील रूग्णांच्या कठोर नियंत्रणाखाली आणि निरीक्षणाखाली केला जातो.
2. क्लिनिकल चाचणी टप्पा हा एक मल्टीसेंटर विस्तार अभ्यास आहे. ते औषधी पदार्थाची प्रभावीता दर्शविणारे प्राथमिक परिणाम प्राप्त केल्यानंतर केले जातात आणि त्यांचे मुख्य कार्य म्हणजे औषधाच्या विविध डोस फॉर्मची प्रभावीता आणि सुरक्षिततेबद्दल अतिरिक्त माहिती मिळवणे, जे फायदे आणि जोखमीच्या एकूण संतुलनाचे मूल्यांकन करण्यासाठी आवश्यक आहे. त्याच्या वापरापासून, तसेच वैद्यकीय लेबलिंगसाठी अतिरिक्त माहिती मिळवण्यासाठी. या गटाच्या इतर औषधांशी तुलना केली जाते. हे अभ्यास सहसा अनेक शंभर ते अनेक हजार लोक (सरासरी 1000-3000) समाविष्ट करतात. अलीकडे, "मेगास्टडीज" हा शब्द दिसून आला आहे, ज्यामध्ये 10,000 पेक्षा जास्त रुग्ण भाग घेऊ शकतात. फेज III दरम्यान, इष्टतम डोस आणि प्रशासनाची पथ्ये निर्धारित केली जातात, सर्वात वारंवार होणाऱ्या प्रतिकूल प्रतिक्रियांचे स्वरूप, वैद्यकीयदृष्ट्या महत्त्वपूर्ण औषध संवाद, वयाचा प्रभाव, कॉमोरबिड परिस्थिती इत्यादींचा अभ्यास केला जातो. संशोधन अटी औषधांच्या वापराच्या वास्तविक परिस्थितीच्या शक्य तितक्या जवळ आहेत. असे अभ्यास सुरुवातीला खुल्या पद्धतीने (ओपन) वापरून केले जातात (डॉक्टर आणि रुग्णाला माहित असते की कोणते औषध वापरले जात आहे - नवीन, नियंत्रण किंवा प्लेसबो). पुढील अभ्यास सिंगल-ब्लाइंड (एकल-आंधळे) पद्धतीद्वारे केले जातात (रुग्णाला माहित नसते की कोणते औषध वापरले जात आहे - एक नवीन, नियंत्रण किंवा प्लेसबो), दुहेरी-आंधळे (दुहेरी-आंधळे) पद्धती, ज्यामध्ये दोन्हीपैकी एकही नाही. डॉक्टर किंवा

कोणते औषध वापरले जात आहे हे रुग्णाला माहित नसते - एक नवीन, नियंत्रण किंवा प्लेसबो, आणि ट्रिपल-ब्लाइंड (तिहेरी-अंध) पद्धत, जेव्हा डॉक्टर, रुग्ण, किंवा आयोजक आणि सांख्यिकीशास्त्रज्ञांना विशिष्ट उपचार पद्धती माहित नसते. रुग्ण हा टप्पा विशेष क्लिनिकल केंद्रांमध्ये पार पाडण्याची शिफारस केली जाते.
फेज III क्लिनिकल ट्रायल्समध्ये प्राप्त केलेला डेटा औषधाच्या वापरासाठी सूचना तयार करण्याचा आधार आहे आणि त्याच्या नोंदणीवर अधिकृत अधिकार्यांच्या निर्णयासाठी आणि वैद्यकीय वापराच्या संभाव्यतेसाठी एक महत्त्वाचा घटक आहे.
औषधांचा जैव समतुल्य अभ्यास
औषधी उत्पादनांचे जैव समतुल्य मूल्यांकन हे पुनरुत्पादित (जेनेरिक) औषधांच्या गुणवत्ता नियंत्रणाचे मुख्य प्रकार आहे - मूळ औषधी उत्पादनाप्रमाणेच समान डोस आणि डोस स्वरूपात समान औषधी पदार्थ असलेली औषधी उत्पादने.
दोन औषधी उत्पादने (समान डोस स्वरूपात) जैव समतुल्य आहेत जर ते औषध पदार्थाची समान जैवउपलब्धता आणि रक्तातील पदार्थाच्या जास्तीत जास्त एकाग्रतेपर्यंत पोहोचण्याचा समान दर प्रदान करतात.
बायोइक्वॅलेन्स अभ्यास तुलनेने कमी प्राथमिक माहितीच्या आधारे आणि क्लिनिकल चाचण्यांपेक्षा कमी वेळेत तुलनात्मक औषधांच्या गुणवत्तेबद्दल वाजवी निष्कर्ष काढू शकतात. रशियन फेडरेशनमध्ये, जैव समतुल्यता अभ्यास हे औषधी उत्पादनांच्या जैव समतुल्यतेचे गुणात्मक क्लिनिकल अभ्यास आयोजित करण्याच्या मार्गदर्शक तत्त्वांद्वारे नियंत्रित केले जातात.
औषधी उत्पादनाची नोंदणी
अभ्यासादरम्यान प्राप्त केलेला डेटा संबंधित दस्तऐवजांच्या स्वरूपात औपचारिक केला जातो जो या औषधाची नोंदणी करणाऱ्या आणि त्याच्या वैद्यकीय वापरासाठी परवानगी देणाऱ्या राज्य संस्थांना पाठवला जातो. रशियन फेडरेशनमध्ये, औषधांची नोंदणी रशियन फेडरेशनच्या आरोग्य मंत्रालयाद्वारे केली जाते.
पोस्ट-मार्केटिंग चाचण्या
औषधाच्या नोंदणीचा ​​अर्थ असा नाही की त्याच्या औषधीय गुणधर्मांचा अभ्यास बंद केला गेला आहे. क्लिनिकल चाचण्यांचा एक टप्पा IV आहे, ज्याला "पोस्ट-मार्केटिंग अभ्यास" म्हणतात, म्हणजे. रुग्णांच्या विविध गटांमध्ये दीर्घकालीन वापरासह, विविध डोस फॉर्म आणि डोसमध्ये औषधाची सुरक्षितता आणि परिणामकारकता याबद्दल अधिक तपशीलवार माहिती मिळविण्यासाठी क्लिनिकल चाचण्यांचा चौथा टप्पा औषधाची विक्री सुरू झाल्यानंतर केला जातो. जे औषध वापरण्याच्या आणि उपचाराचे दीर्घकालीन परिणाम ओळखण्याच्या धोरणाचे अधिक संपूर्ण मूल्यांकन करण्यास अनुमती देते. अभ्यासामध्ये मोठ्या संख्येने रुग्णांचा समावेश आहे, ज्यामुळे पूर्वी अज्ञात आणि क्वचितच उद्भवणारे प्रतिकूल परिणाम ओळखणे शक्य होते. फेज IV अभ्यास देखील औषधाची तुलनात्मक परिणामकारकता आणि सुरक्षिततेचे मूल्यांकन करण्याच्या उद्देशाने आहेत. प्राप्त केलेला डेटा अहवालाच्या स्वरूपात तयार केला जातो, जो त्या संस्थेला पाठविला जातो ज्याने औषध सोडण्याची आणि वापरण्याची परवानगी दिली होती.
जर औषधाच्या नोंदणीनंतर, क्लिनिकल चाचण्या घेतल्या जातात, ज्याचा उद्देश नवीन, नोंदणीकृत नसलेल्या गुणधर्मांचा, संकेतांचा, वापरण्याच्या पद्धती किंवा औषधी पदार्थांच्या संयोजनाचा अभ्यास करणे हा आहे, तर अशा क्लिनिकल चाचण्यांना चाचण्या मानल्या जातात. नवीन औषधी उत्पादन, म्हणजे प्रारंभिक टप्प्यातील अभ्यास मानले जातात.

औषधांची निर्मिती ही एक लांब प्रक्रिया आहे ज्यामध्ये अनेक मुख्य टप्पे समाविष्ट आहेत - अंदाज लावण्यापासून ते फार्मसीमध्ये अंमलबजावणीपर्यंत.

नवीन औषधाची निर्मिती ही लागोपाठच्या टप्प्यांची मालिका आहे, ज्यापैकी प्रत्येकाने राज्य संस्था, फार्माकोपिया समिती, फार्माकोलॉजिकल कमिटी, रशियन फेडरेशनच्या आरोग्य मंत्रालयाच्या परिचयासाठी मंजूर केलेल्या काही तरतुदी आणि मानकांचे पालन करणे आवश्यक आहे. नवीन औषधांचा.

नवीन एलपीच्या विकासामध्ये खालील टप्पे समाविष्ट आहेत:

• 1) नवीन LP तयार करण्याची कल्पना. हे सहसा दोन वैशिष्ट्यांच्या शास्त्रज्ञांच्या संयुक्त कार्याच्या परिणामी उद्भवते: फार्माकोलॉजिस्ट आणि सिंथेटिक केमिस्ट. आधीच या टप्प्यावर, संश्लेषित यौगिकांची प्राथमिक निवड केली जाते, जे तज्ञांच्या मते, संभाव्य जैविक दृष्ट्या सक्रिय पदार्थ असू शकतात.
• 2) पूर्व-निवडलेल्या संरचनांचे संश्लेषण. या टप्प्यावर, निवड देखील केली जाते, परिणामी पदार्थ, इत्यादी, पुढील संशोधनाच्या अधीन नाहीत.
• 3) फार्माकोलॉजिकल स्क्रीनिंग आणि प्रीक्लिनिकल चाचण्या. मुख्य टप्पा ज्या दरम्यान मागील टप्प्यावर संश्लेषित केलेले अप्रिय पदार्थ तपासले जातात.
• 4) क्लिनिकल चाचणी. हे केवळ जैविक दृष्ट्या सक्रिय पदार्थांसाठी केले जाते ज्यांनी फार्माकोलॉजिकल स्क्रीनिंगचे सर्व टप्पे पार केले आहेत.
• 5) नवीन औषध आणि अधिक तर्कशुद्ध औषध उत्पादनासाठी तंत्रज्ञानाचा विकास.
• 6) नियामक दस्तऐवज तयार करणे, ज्यामध्ये स्वतः औषध आणि त्याच्या औषध उत्पादनाच्या गुणवत्ता नियंत्रणाच्या पद्धती समाविष्ट आहेत.
• 7) औद्योगिक उत्पादनामध्ये औषधांचा परिचय आणि कारखान्यात उत्पादनाच्या सर्व टप्प्यांचा विकास.

नवीन सक्रिय पदार्थ (सक्रिय पदार्थ किंवा पदार्थांचे जटिल) मिळवणे तीन मुख्य दिशांनी जाते.

• - प्रायोगिक मार्ग: स्क्रीनिंग, संधी शोधणे;
• - निर्देशित संश्लेषण: अंतर्जात पदार्थांच्या संरचनेचे पुनरुत्पादन, ज्ञात रेणूंचे रासायनिक बदल;
• - "रासायनिक रचना - औषधीय क्रिया" अवलंबित्व समजून घेण्यावर आधारित उद्देशपूर्ण संश्लेषण (रासायनिक कंपाऊंडची तर्कसंगत रचना).

औषधी पदार्थ तयार करण्याचा अनुभवजन्य मार्ग (ग्रीक एम्पेरिया - अनुभव) "चाचणी आणि त्रुटी" पद्धतीवर आधारित आहे, ज्यामध्ये औषधशास्त्रज्ञ अनेक रासायनिक संयुगे घेतात आणि जैविक चाचण्यांचा संच वापरून निर्धारित करतात (आण्विक, सेल्युलर) , अवयवांची पातळी आणि संपूर्ण प्राण्यांवर), विशिष्ट फार्माकोलॉजिकल क्रियाकलापांची उपस्थिती किंवा अभाव. अशा प्रकारे, सूक्ष्मजीवांवर प्रतिजैविक क्रियाकलापांची उपस्थिती निश्चित केली जाते; अँटिस्पास्मोडिक क्रियाकलाप - वेगळ्या गुळगुळीत स्नायूंच्या अवयवांवर (माजी विवो); चाचणी प्राण्यांच्या रक्तातील साखरेची पातळी कमी करण्याच्या क्षमतेद्वारे हायपोग्लाइसेमिक क्रियाकलाप (व्हिवोमध्ये). नंतर, अभ्यास केलेल्या रासायनिक संयुगेपैकी, सर्वात सक्रिय पदार्थ निवडले जातात आणि त्यांच्या फार्माकोलॉजिकल क्रियाकलाप आणि विषारीपणाची डिग्री मानक म्हणून वापरल्या जाणार्‍या विद्यमान औषधांशी तुलना केली जाते. सक्रिय पदार्थ निवडण्याच्या या पद्धतीला ड्रग स्क्रीनिंग म्हणतात (इंग्रजी स्क्रीनवरून - चाळणे, क्रमवारी लावणे). अपघाती शोधांच्या परिणामी वैद्यकीय व्यवहारात अनेक औषधे आणली गेली. अशा प्रकारे, सल्फॅनिलामाइड साइड चेन (रेड स्ट्रेप्टोसाइड) असलेल्या अझो डाईचा प्रतिजैविक प्रभाव प्रकट झाला, परिणामी केमोथेरप्यूटिक एजंट्स, सल्फॅनिलामाइडचा संपूर्ण गट दिसू लागला.

औषधी पदार्थ तयार करण्याचा आणखी एक मार्ग म्हणजे विशिष्ट प्रकारच्या फार्माकोलॉजिकल क्रियाकलापांसह संयुगे मिळवणे. त्याला औषधी पदार्थांचे निर्देशित संश्लेषण म्हणतात.

अशा संश्लेषणाचा पहिला टप्पा म्हणजे सजीवांमध्ये तयार झालेल्या पदार्थांचे पुनरुत्पादन. त्यामुळे एपिनेफ्रिन, नॉरपेनेफ्रिन, अनेक हार्मोन्स, प्रोस्टॅग्लॅंडिन आणि जीवनसत्त्वे यांचे संश्लेषण करण्यात आले.

ज्ञात रेणूंचे रासायनिक बदल अधिक स्पष्ट फार्माकोलॉजिकल प्रभाव आणि कमी दुष्परिणामांसह औषधी पदार्थ तयार करणे शक्य करते. अशाप्रकारे, कार्बोनिक एनहायड्रेस इनहिबिटरच्या रासायनिक संरचनेत बदल झाल्यामुळे थियाझाइड लघवीचे प्रमाण वाढवणारा पदार्थ तयार झाला, ज्याचा मजबूत लघवीचे प्रमाण वाढवणारा पदार्थ प्रभाव आहे.

नॅलिडिक्सिक ऍसिड रेणूमध्ये अतिरिक्त रॅडिकल्स आणि फ्लोरिनच्या प्रवेशामुळे प्रतिजैविक क्रियांच्या विस्तारित स्पेक्ट्रमसह, प्रतिजैविक एजंट्स, फ्लूरोक्विनोलॉन्सचा नवीन गट प्राप्त करणे शक्य झाले.

औषधी पदार्थांचे लक्ष्यित संश्लेषण पूर्वनिर्धारित औषधीय गुणधर्मांसह पदार्थांची निर्मिती सूचित करते. गृहित क्रियाकलापांसह नवीन संरचनांचे संश्लेषण बहुतेकदा रासायनिक संयुगेच्या वर्गात केले जाते जेथे क्रियांची विशिष्ट दिशा असलेले पदार्थ आधीच सापडले आहेत. H2 हिस्टामाइन रिसेप्टर ब्लॉकर्सची निर्मिती हे एक उदाहरण आहे. हे ज्ञात होते की हिस्टामाइन हे पोटातील हायड्रोक्लोरिक ऍसिड स्रावचे एक शक्तिशाली उत्तेजक आहे आणि अँटीहिस्टामाइन्स (ऍलर्जीक प्रतिक्रियांसाठी वापरल्या जाणार्‍या) हा परिणाम उलट करत नाहीत. या आधारावर, असा निष्कर्ष काढण्यात आला की हिस्टामाइन रिसेप्टर्सचे उपप्रकार आहेत जे भिन्न कार्य करतात आणि हे रिसेप्टर उपप्रकार वेगवेगळ्या रासायनिक संरचनांच्या पदार्थांद्वारे अवरोधित केले जातात. असे गृहीत धरले गेले आहे की हिस्टामाइन रेणूच्या बदलामुळे निवडक गॅस्ट्रिक हिस्टामाइन रिसेप्टर विरोधी तयार होऊ शकतात. हिस्टामाइन रेणूच्या तर्कशुद्ध रचनेच्या परिणामी, XX शतकाच्या 70 च्या दशकाच्या मध्यात, अँटीअल्सर एजंट सिमेटिडाइन, हिस्टामाइन एच 2 रिसेप्टर्सचा पहिला ब्लॉकर दिसू लागला. प्राणी, वनस्पती आणि खनिजे यांच्या ऊती आणि अवयवांपासून औषधी पदार्थांचे पृथक्करण

औषधी पदार्थ किंवा पदार्थांचे कॉम्प्लेक्स अशा प्रकारे वेगळे केले जातात: हार्मोन्स; गॅलेनिक, नोव्होगॅलेनिक तयारी, अवयवांची तयारी आणि खनिज पदार्थ. जैवतंत्रज्ञान पद्धतींद्वारे (सेल्युलर आणि अनुवांशिक अभियांत्रिकी) औषधी पदार्थांचे पृथक्करण, जे बुरशी आणि सूक्ष्मजीवांचे टाकाऊ पदार्थ आहेत. बुरशी आणि सूक्ष्मजीवांचे टाकाऊ पदार्थ असलेल्या औषधी पदार्थांचे पृथक्करण जैवतंत्रज्ञानाद्वारे केले जाते.

जैवतंत्रज्ञान औद्योगिक स्तरावर जैविक प्रणाली आणि जैविक प्रक्रिया वापरते. सूक्ष्मजीव, पेशी संस्कृती, वनस्पती आणि प्राणी यांच्या ऊती संवर्धनांचा वापर सामान्यतः केला जातो.

अर्ध-कृत्रिम प्रतिजैविक बायोटेक्नॉलॉजिकल पद्धतींनी मिळवले जातात. आनुवांशिक अभियांत्रिकीद्वारे औद्योगिक स्तरावर मानवी इन्सुलिनचे उत्पादन करणे हे खूप मनोरंजक आहे. सोमाटोस्टॅटिन, फॉलिकल-उत्तेजक संप्रेरक, थायरॉक्सिन आणि स्टिरॉइड हार्मोन्स मिळविण्यासाठी जैवतंत्रज्ञान पद्धती विकसित केल्या गेल्या आहेत. नवीन सक्रिय पदार्थ प्राप्त केल्यानंतर आणि त्याचे मुख्य फार्माकोलॉजिकल गुणधर्म निश्चित केल्यानंतर, त्याचे अनेक प्रीक्लिनिकल अभ्यास केले जातात.

वेगवेगळ्या औषधांच्या कालबाह्यता तारखा वेगवेगळ्या असतात. शेल्फ लाइफ हा कालावधी आहे ज्या दरम्यान औषधी उत्पादनाने संबंधित राज्य गुणवत्ता मानकांच्या सर्व आवश्यकता पूर्ण केल्या पाहिजेत. औषध पदार्थाची स्थिरता (प्रतिकार) आणि त्याची गुणवत्ता यांचा जवळचा संबंध आहे. स्थिरतेचा निकष म्हणजे औषधाचा दर्जा टिकवणे. औषधातील फार्माकोलॉजिकल सक्रिय पदार्थाच्या परिमाणवाचक सामग्रीमध्ये घट त्याच्या अस्थिरतेची पुष्टी करते. ही प्रक्रिया औषध विघटन दर स्थिर द्वारे दर्शविले जाते. परिमाणवाचक सामग्रीमध्ये घट विषारी उत्पादनांच्या निर्मितीसह किंवा औषधाच्या भौतिक-रासायनिक गुणधर्मांमधील बदलांसह असू नये. नियमानुसार, औषधांच्या प्रमाणात 10% घट 3-4 वर्षांच्या आत पूर्ण डोस फॉर्ममध्ये आणि फार्मसीमध्ये तयार केलेल्या औषधांमध्ये 3 महिन्यांच्या आत येऊ नये.

औषधांचे शेल्फ लाइफ हा कालावधी समजला जातो ज्या दरम्यान त्यांनी त्यांची उपचारात्मक क्रियाकलाप पूर्णपणे राखली पाहिजे, निरुपद्रवीपणा आणि गुणात्मक आणि परिमाणात्मक वैशिष्ट्यांच्या दृष्टीने, जीएफ किंवा एफएसच्या आवश्यकतांचे पालन केले पाहिजे, ज्यानुसार ते सोडले गेले. आणि या लेखांद्वारे प्रदान केलेल्या परिस्थितीनुसार संग्रहित केले आहे.

कालबाह्यता तारखेनंतर, औषधी उत्पादन गुणवत्ता नियंत्रणाशिवाय वापरले जाऊ शकत नाही आणि स्थापित कालबाह्यता तारखेत संबंधित बदल.

औषधांच्या साठवणुकीदरम्यान होणार्‍या प्रक्रियांमुळे त्यांच्या रासायनिक रचना किंवा भौतिक गुणधर्मांमध्ये बदल होऊ शकतो (एक अवक्षेपण तयार होणे, रंग बदलणे किंवा एकत्रीकरणाची स्थिती). या प्रक्रियांमुळे फार्माकोलॉजिकल क्रियाकलाप हळूहळू नष्ट होतात किंवा अशुद्धता तयार होतात ज्यामुळे फार्माकोलॉजिकल क्रियेची दिशा बदलते.

औषधांचे शेल्फ लाइफ त्यांच्यामध्ये होणाऱ्या भौतिक, रासायनिक आणि जैविक प्रक्रियांवर अवलंबून असते. या प्रक्रियांवर तापमान, आर्द्रता, प्रकाश, पर्यावरणाचा pH, हवेची रचना आणि इतर घटकांचा मोठ्या प्रमाणावर प्रभाव पडतो.

औषधांच्या साठवणुकीदरम्यान होणाऱ्या शारीरिक प्रक्रियांमध्ये हे समाविष्ट आहे: शोषण आणि पाणी कमी होणे; फेज अवस्थेतील बदल, उदाहरणार्थ, वितळणे, बाष्पीभवन किंवा उदात्तीकरण, विघटन, विखुरलेल्या अवस्थेतील कणांचे खडबडीत होणे इ. अशा प्रकारे, अस्थिर पदार्थ (अमोनिया द्रावण, ब्रोमोकॅम्फर, आयोडीन, आयडोफॉर्म, आवश्यक तेले) साठवताना, सामग्री डोस फॉर्ममधील औषध बदलू शकते.

रासायनिक प्रक्रिया हायड्रोलिसिस, ऑक्सिडेशन-कपात, रेसिमायझेशन, मॅक्रोमोलेक्युलर यौगिकांच्या निर्मितीच्या प्रतिक्रियांच्या स्वरूपात पुढे जातात. जैविक प्रक्रिया सूक्ष्मजीवांच्या महत्त्वपूर्ण क्रियाकलापांच्या प्रभावाखाली औषधांमध्ये बदल घडवून आणतात, ज्यामुळे औषधे आणि मानवी संसर्गाची स्थिरता कमी होते.

औषधे बहुतेकदा सप्रोफाइट्सने दूषित असतात, जी वातावरणात व्यापक असतात. सप्रोफाइट्स सेंद्रिय पदार्थांचे विघटन करण्यास सक्षम आहेत: प्रथिने, लिपिड, कार्बोहायड्रेट. यीस्ट आणि फिलामेंटस बुरशी अल्कलॉइड्स, अँटीपायरिन, ग्लायकोसाइड्स, ग्लुकोज, विविध जीवनसत्त्वे नष्ट करतात.

पॅकेजिंगच्या खराब गुणवत्तेमुळे औषधांचे शेल्फ लाइफ झपाट्याने कमी केले जाऊ शकते. उदाहरणार्थ, कमी-गुणवत्तेच्या काचेच्या बनवलेल्या वायल्स किंवा एम्प्युल्समध्ये इंजेक्शनसाठी द्रावण साठवताना, सोडियम आणि पोटॅशियम सिलिकेट काचेमधून द्रावणात जाते. यामुळे माध्यमाच्या पीएच मूल्यात वाढ होते आणि तथाकथित "स्पॅन्गल्स" (चुर्णित काचेचे कण) तयार होतात. पीएचमध्ये वाढ झाल्याने, अल्कलॉइड्सचे क्षार आणि सिंथेटिक नायट्रोजन-युक्त बेस उपचारात्मक प्रभाव कमी किंवा तोटा आणि विषारी उत्पादनांच्या निर्मितीसह विघटित होतात. अल्कधर्मी द्रावण एस्कॉर्बिक ऍसिड, क्लोरप्रोमाझिन, एर्गोटल, विकसोल, जीवनसत्त्वे, प्रतिजैविक, ग्लायकोसाइड्सचे ऑक्सिडेशन उत्प्रेरित करतात. याव्यतिरिक्त, काचेची क्षारता देखील मायक्रोफ्लोराच्या विकासास प्रोत्साहन देते.

औषधांचे शेल्फ लाइफ स्थिरीकरण करून वाढवता येते.

औषधे स्थिर करण्याच्या दोन पद्धती वापरल्या जातात - भौतिक आणि रासायनिक.

शारीरिक स्थिरीकरणाच्या पद्धती, एक नियम म्हणून, बाह्य वातावरणाच्या प्रतिकूल प्रभावापासून औषधी पदार्थांच्या संरक्षणावर आधारित आहेत. अलिकडच्या वर्षांत, औषधांची तयारी आणि स्टोरेज दरम्यान त्यांची स्थिरता वाढविण्यासाठी अनेक भौतिक पद्धती प्रस्तावित केल्या आहेत. उदाहरणार्थ, थर्मोलाबिल पदार्थांचे फ्रीझ-ड्रायिंग वापरले जाते. अशाप्रकारे, बेंझिलपेनिसिलिनचे जलीय द्रावण त्याची क्रिया 1-2 दिवस टिकवून ठेवते, तर निर्जलित औषध 2-3 वर्षे सक्रिय असते. अक्रिय वायूंच्या प्रवाहात एम्पौल सोल्यूशन केले जाऊ शकते. घन विषम प्रणाली (गोळ्या, ड्रेजेस, ग्रॅन्यूल), तसेच मायक्रोएनकॅप्सुलेशनवर संरक्षणात्मक कोटिंग्ज लागू करणे शक्य आहे.

तथापि, भौतिक स्थिरीकरण पद्धती नेहमीच प्रभावी नसतात. म्हणूनच, विशेष एक्सिपियंट्सच्या परिचयावर आधारित रासायनिक स्थिरीकरणाच्या पद्धती - औषधांमध्ये स्टेबिलायझर्स अधिक वेळा वापरल्या जातात. स्टॅबिलायझर्स भौतिक-रासायनिक, सूक्ष्मजैविक गुणधर्म, औषधांच्या जैविक क्रियाकलापांची स्थिरता त्यांच्या स्टोरेजच्या विशिष्ट कालावधीत सुनिश्चित करतात. विविध प्रकारच्या नसबंदी, विशेषतः थर्मल औषधांसाठी रासायनिक स्थिरीकरण विशेष महत्त्व आहे. अशा प्रकारे, औषधांचे स्थिरीकरण ही एक जटिल समस्या आहे, ज्यात रासायनिक परिवर्तन आणि सूक्ष्मजीव दूषित होण्यासाठी खऱ्या सोल्यूशन्स किंवा विखुरलेल्या प्रणालींच्या स्वरूपात औषधांच्या प्रतिकाराचा अभ्यास समाविष्ट आहे.

औषधी पदार्थ मिळविण्याचे स्रोत

आधुनिक तांत्रिक पद्धतींचा वापर करून औषधी पदार्थ मिळवता येणारे विविध स्त्रोत आहेत:

खनिज संयुगे (मॅग्नेशियम सल्फेट, सोडियम सल्फेट).

प्राण्यांच्या ऊती आणि अवयव (इन्सुलिन, थायरॉईड संप्रेरक तयारी, एंजाइमची तयारी, पचन नियंत्रित करणारी तयारी).

वनस्पती (कार्डियाक ग्लायकोसाइड्स, मॉर्फिन, रेझरपाइन).

सूक्ष्मजीव (प्रतिजैविक: पेनिसिलिन, सेफॅलोस्पोरिन, मॅक्रोलाइड्स इ.).

· 20 व्या शतकाच्या 80 च्या दशकापासून, जनुकीय अभियांत्रिकी (मानवी इन्सुलिन) द्वारे औषधे मिळविण्यासाठी तंत्रज्ञान विकसित केले गेले आहे.

रासायनिक संश्लेषण (सल्फोनामाइड्स, पॅरासिटामॉल, व्हॅल्प्रोइक ऍसिड, नोवोकेन, ऍसिटिस्लासिलिक ऍसिड). 19 व्या शतकाच्या मध्यापासून, औषधी पदार्थ रासायनिक माध्यमांद्वारे सक्रियपणे प्राप्त केले जात आहेत. बहुतेक आधुनिक औषधी पदार्थ रासायनिक संश्लेषणाची उत्पादने आहेत.

नवीन औषधांचा विकास विज्ञानाच्या अनेक शाखांच्या संयुक्त प्रयत्नांद्वारे केला जातो, ज्यामध्ये रसायनशास्त्र, औषधनिर्माणशास्त्र आणि फार्मसी क्षेत्रातील तज्ञांची मुख्य भूमिका असते.

नवीन औषधाची निर्मिती ही लागोपाठच्या टप्प्यांची मालिका आहे, ज्यापैकी प्रत्येकाने राज्य संस्थांनी मंजूर केलेले काही नियम आणि मानकांची पूर्तता करणे आवश्यक आहे - फार्माकोपिया समिती, फार्माकोलॉजिकल समिती, बेलारूस प्रजासत्ताकच्या आरोग्य मंत्रालयाच्या परिचयासाठी. नवीन औषधांचा.

नवीन औषधे तयार करण्याची प्रक्रिया आंतरराष्ट्रीय मानकांनुसार चालते - जीएलपी (चांगली प्रयोगशाळा सराव - चांगली प्रयोगशाळा सराव), जीएमपी (गुड मॅन्युफॅक्चरिंग प्रॅक्टिस - गुड मॅन्युफॅक्चरिंग प्रॅक्टिस) आणि जीसीपी (गुड क्लिनिकल प्रॅक्टिस - गुड क्लिनिकल प्रॅक्टिस).

या मानकांसह विकसित होत असलेल्या नवीन औषधाच्या अनुपालनाचे लक्षण म्हणजे त्यांच्या पुढील संशोधनाच्या प्रक्रियेला अधिकृत मान्यता - IND (इन्व्हेस्टिगेशन न्यू ड्रग).

पहिला टप्पा - नवीन सक्रिय पदार्थ (सक्रिय पदार्थ किंवा पदार्थांचे कॉम्प्लेक्स) मिळवणे तीन मुख्य दिशांनी जाते:

1. रासायनिक संश्लेषण

· प्रायोगिक मार्ग: स्क्रीनिंग, संधी शोधणे;

निर्देशित संश्लेषण: अंतर्जात पदार्थांच्या संरचनेचे पुनरुत्पादन, ज्ञात रेणूंचे रासायनिक बदल;

· उद्देशपूर्ण संश्लेषण (रासायनिक संयुगाची तर्कशुद्ध रचना), "रासायनिक रचना - औषधीय क्रिया" संबंध समजून घेण्यावर आधारित.

अनुभवजन्य मार्ग(ग्रीकमधून. साम्राज्य- औषधी पदार्थांच्या निर्मितीचा अनुभव "चाचणी आणि त्रुटी" पद्धतीवर आधारित आहे, ज्यामध्ये फार्माकोलॉजिस्ट अनेक रासायनिक संयुगे घेतात आणि जैविक चाचण्यांच्या संचाचा वापर करून (आण्विक, सेल्युलर, अवयव स्तरांवर आणि शरीरावर) निर्धारित करतात. संपूर्ण प्राणी), त्यांच्यामध्ये विशिष्ट औषधीय क्रियाकलापांची उपस्थिती किंवा अनुपस्थिती. तर, सूक्ष्मजीवांवर प्रतिजैविक क्रियाकलापांची उपस्थिती निश्चित केली जाते . नंतर, अभ्यास केलेल्या रासायनिक संयुगेपैकी, सर्वात सक्रिय पदार्थ निवडले जातात आणि त्यांच्या फार्माकोलॉजिकल क्रियाकलाप आणि विषारीपणाची डिग्री मानक म्हणून वापरल्या जाणार्‍या विद्यमान औषधांशी तुलना केली जाते. सक्रिय पदार्थ निवडण्याच्या या पद्धतीला ड्रग स्क्रीनिंग म्हणतात (इंग्रजी स्क्रीनवरून - चाळणे, क्रमवारी लावणे). अपघाती शोधांच्या परिणामी वैद्यकीय व्यवहारात अनेक औषधे आणली गेली.

निर्देशित संश्लेषणविशिष्ट प्रकारच्या फार्माकोलॉजिकल क्रियाकलापांसह संयुगे प्राप्त करणे समाविष्ट आहे. अशा संश्लेषणाचा पहिला टप्पा म्हणजे सजीवांमध्ये तयार झालेल्या पदार्थांचे पुनरुत्पादन. त्यामुळे एपिनेफ्रिन, नॉरपेनेफ्रिन, अनेक हार्मोन्स, प्रोस्टॅग्लॅंडिन आणि जीवनसत्त्वे यांचे संश्लेषण करण्यात आले. मग ज्ञात रेणूंचे रासायनिक बदल आपल्याला औषधी पदार्थ तयार करण्यास अनुमती देतात ज्यात अधिक स्पष्ट फार्माकोलॉजिकल प्रभाव आणि कमी साइड इफेक्ट्स असतात.

उद्देशपूर्ण संश्लेषणऔषधी पदार्थांमध्ये पूर्वनिर्धारित औषधीय गुणधर्मांसह पदार्थ तयार करणे समाविष्ट आहे.

2. प्राणी, वनस्पती आणि खनिजे यांच्या ऊती आणि अवयवांपासून औषधी पदार्थांचे पृथक्करण

औषधी पदार्थ किंवा पदार्थांचे कॉम्प्लेक्स अशा प्रकारे वेगळे केले जातात: हार्मोन्स; गॅलेनिक, नोव्होगॅलेनिक तयारी, अवयवांची तयारी आणि खनिज पदार्थ.

3. जैवतंत्रज्ञान पद्धती (सेल्युलर आणि अनुवांशिक अभियांत्रिकी) द्वारे बुरशी आणि सूक्ष्मजीवांचे जीवन उत्पादने असलेल्या औषधी पदार्थांचे वेगळे करणे

औषधी पदार्थांचे पृथक्करण, जे बुरशी आणि सूक्ष्मजीवांचे टाकाऊ पदार्थ आहेत, द्वारे चालते. जैवतंत्रज्ञान.

जैवतंत्रज्ञान औद्योगिक स्तरावर जैविक प्रणाली आणि जैविक प्रक्रिया वापरते. सूक्ष्मजीव, पेशी संस्कृती, वनस्पती आणि प्राणी यांच्या ऊती संवर्धनांचा वापर सामान्यतः केला जातो.

अर्ध-कृत्रिम प्रतिजैविक बायोटेक्नॉलॉजिकल पद्धतींनी मिळवले जातात. आनुवांशिक अभियांत्रिकीद्वारे औद्योगिक स्तरावर मानवी इन्सुलिनचे उत्पादन करणे हे खूप मनोरंजक आहे.

दुसरा टप्पा

नवीन सक्रिय पदार्थ प्राप्त केल्यानंतर आणि त्याचे मुख्य फार्माकोलॉजिकल गुणधर्म निश्चित केल्यानंतर, त्याचे अनेक प्रीक्लिनिकल अभ्यास केले जातात.

प्रत्येक औषधाचा, व्यावहारिक औषधांमध्ये वापर करण्यापूर्वी, अभ्यास आणि नोंदणीची एक विशिष्ट प्रक्रिया करणे आवश्यक आहे, जे एकीकडे, या पॅथॉलॉजीच्या उपचारांमध्ये औषधाची प्रभावीता आणि दुसरीकडे, त्याच्या सुरक्षिततेची हमी देते.

औषधाचा अभ्यास दोन टप्प्यात विभागलेला आहे: प्रीक्लिनिकल आणि क्लिनिकल.

प्रीक्लिनिकल टप्प्यावर, औषधाचा पदार्थ तयार केला जातो आणि औषधाचा फार्माकोलॉजिकल प्रोफाइल निश्चित करण्यासाठी, तीव्र आणि जुनाट विषारीपणा, टेराटोजेनिकता (संततीमध्ये अनुवंशिक दोष), म्युटेजेनिक (संततीमध्ये वारसा नसलेले दोष) निर्धारित करण्यासाठी औषधाची चाचणी प्राण्यांवर केली जाते. ) आणि कार्सिनोजेनिक प्रभाव (ट्यूमर सेल ट्रान्सफॉर्मेशन). क्लिनिकल चाचण्या स्वयंसेवकांवर केल्या जातात आणि तीन टप्प्यात विभागल्या जातात. पहिला टप्पा थोड्या संख्येने निरोगी लोकांवर चालविला जातो आणि औषधाची सुरक्षितता निश्चित करण्यासाठी कार्य करते. दुसरा टप्पा मर्यादित रुग्णांवर (100-300 लोक) चालविला जातो. आजारी व्यक्तीद्वारे उपचारात्मक डोसची सहनशीलता आणि अपेक्षित अवांछित परिणाम निश्चित करा. तिसरा टप्पा मोठ्या संख्येने रुग्णांवर (किमान 1,000-5,000 लोक) केला जातो. उपचारात्मक प्रभावाच्या तीव्रतेची डिग्री निर्धारित केली जाते, अवांछित प्रभाव स्पष्ट केले जातात. अभ्यासामध्ये, अभ्यास औषध घेणाऱ्या गटाच्या समांतर, एका गटाची भरती केली जाते ज्याला मानक तुलनात्मक औषध (सकारात्मक नियंत्रण) किंवा एक निष्क्रिय औषध मिळते जे अभ्यासात असलेल्या औषधाची नक्कल करते (प्लेसबो नियंत्रण). या औषधाच्या उपचारात आत्म-संमोहनाचा घटक दूर करण्यासाठी हे आवश्यक आहे. त्याच वेळी, केवळ रुग्णालाच नाही तर डॉक्टर आणि अभ्यासाच्या प्रमुखाला देखील हे माहित नसते की रुग्ण नियंत्रण औषध घेत आहे की नवीन औषध. नवीन औषधाच्या विक्रीच्या प्रारंभाच्या समांतर, फार्मास्युटिकल चिंता क्लिनिकल चाचण्यांचा चौथा टप्पा (मार्केटिंग नंतरचे अभ्यास) आयोजित करते. या टप्प्याचा उद्देश औषधाचे दुर्मिळ परंतु संभाव्य धोकादायक दुष्परिणाम ओळखणे हा आहे. या टप्प्यातील सहभागी सर्व प्रॅक्टिशनर्स आहेत जे औषध लिहून देतात आणि ते वापरणारे रुग्ण. गंभीर कमतरता आढळल्यास, चिंतेने औषध मागे घेतले जाऊ शकते. सर्वसाधारणपणे, नवीन औषध विकसित करण्याच्या प्रक्रियेस 5 ते 15 वर्षे लागतात.

क्लिनिकल चाचण्या आयोजित करताना, मूलभूत आणि क्लिनिकल फार्माकोलॉजी, टॉक्सिकॉलॉजी, क्लिनिकल मेडिसिन, आनुवंशिकी, आण्विक जीवशास्त्र, रसायनशास्त्र आणि जैवतंत्रज्ञान क्षेत्रातील तज्ञांच्या संवादाची आणि सहकार्याची तीव्रता वाढली.

फार्माकोकिनेटिक आणि फार्माकोडायनामिक पॅरामीटर्स प्रीक्लिनिकल फार्माकोलॉजिकल आणि टॉक्सिकोलॉजिकल अभ्यासाच्या टप्प्यावर आणि क्लिनिकल चाचण्यांच्या टप्प्यावर निर्धारित केले जाऊ लागले. डोसची निवड शरीरातील औषधांच्या एकाग्रता आणि त्यांच्या चयापचयांच्या मूल्यांकनावर आधारित होऊ लागली. विषविज्ञानाच्या शस्त्रागारात संशोधनाचा समावेश होतो ग्लासमध्येआणि ट्रान्सजेनिक प्राण्यांवरील प्रयोग, ज्यामुळे रोगाचे मॉडेल वास्तविक जीवनातील मानवी रोगांच्या जवळ आणणे शक्य झाले.

घरगुती शास्त्रज्ञांनी फार्माकोलॉजीच्या विकासासाठी मोठे योगदान दिले आहे. इव्हान पेट्रोविच पावलोव्ह (1849 - 1936) यांनी S.P. Botkin (1879 - 1890) च्या क्लिनिकमध्ये प्रायोगिक प्रयोगशाळेचे नेतृत्व केले, सेंट पीटर्सबर्ग (1890 -1895) च्या मिलिटरी मेडिकल अकादमीच्या फार्माकोलॉजी विभागाचे प्रमुख होते. त्यापूर्वी, 1890 मध्ये, ते इम्पीरियल टॉमस्क विद्यापीठात औषधनिर्माणशास्त्र विभागाचे प्रमुख म्हणून निवडले गेले. फार्माकोलॉजिस्ट म्हणून I.P. पावलोव्हची क्रिया विस्तृत वैज्ञानिक व्याप्ती, चमकदार प्रयोग आणि खोल शारीरिक विश्लेषणाद्वारे ओळखली गेली.

फार्माकोलॉजिकल डेटा. आय.पी. पावलोव्ह यांनी तयार केलेल्या शारीरिक पद्धतींमुळे हृदय व रक्त परिसंचरणावरील कार्डियाक ग्लायकोसाइड्स (खोऱ्यातील लिली, अॅडोनिस, हेलेबोर) च्या उपचारात्मक प्रभावाची तपासणी करणे, अँटीपायरेटिक अँटीपायरेटिक प्रभावाची यंत्रणा स्थापित करणे, अल्कलॉइड्सच्या प्रभावाचा अभ्यास करणे शक्य झाले. (pilocarpine, निकोटीन, atropine, morphine), ऍसिडस्, अल्कली आणि पचनासाठी कटुता.

आयपी पावलोव्हच्या वैज्ञानिक कार्याची कल्पक पूर्तता म्हणजे उच्च चिंताग्रस्त क्रियाकलापांच्या शरीरविज्ञान आणि फार्माकोलॉजीवरील कार्य. कंडिशन रिफ्लेक्सेसच्या पद्धतीचा वापर करून, मध्यवर्ती मज्जासंस्थेवर इथाइल अल्कोहोल, ब्रोमाइड्स आणि कॅफीनची क्रिया करण्याची यंत्रणा प्रथम शोधली गेली. 1904 मध्ये आय.पी. पावलोव्ह यांना नोबेल पारितोषिक मिळाले.

निकोलाई पावलोविच क्रावकोव्ह (1865 - 1924) - घरगुती फार्माकोलॉजीच्या विकासाच्या आधुनिक टप्प्याचे सामान्यतः मान्यताप्राप्त संस्थापक, मोठ्या वैज्ञानिक शाळेचे निर्माता, मिलिटरी मेडिकल अकादमी (1899 - 1924) मधील विभागाचे प्रमुख. त्यांनी फार्माकोलॉजीमध्ये एक नवीन प्रायोगिक पॅथॉलॉजिकल दिशा उघडली, प्रायोगिक प्रॅक्टिसमध्ये वेगळ्या अवयवांची पद्धत सादर केली, प्रस्तावित केले आणि सर्जन एसपी फेडोरोव्ह यांच्यासमवेत, क्लिनिकमध्ये हेडोनलसह इंट्राव्हेनस ऍनेस्थेसिया केले. एन.पी. क्रॅव्हकोव्ह हे घरगुती औद्योगिक विषशास्त्र, उत्क्रांती आणि तुलनात्मक औषधशास्त्राचे संस्थापक आहेत, अंतःस्रावी प्रणालीवर औषधांच्या प्रभावाचा अभ्यास करणारे ते पहिले होते. एन.पी. क्रॅव्हकोव्हचे दोन खंडांचे मार्गदर्शक "फंडामेंटल्स ऑफ फार्माकोलॉजी" 14 वेळा प्रकाशित झाले. उत्कृष्ट शास्त्रज्ञांच्या स्मरणार्थ, औषधशास्त्राच्या विकासात महत्त्वपूर्ण योगदान देणाऱ्या कार्यांसाठी बक्षीस आणि पदक स्थापित केले गेले आहे.

एन.पी. क्रॅव्हकोव्हचे विद्यार्थी सेर्गेई व्हिक्टोरोविच अॅनिचकोव्ह (1892 - 1981) आणि वसिली वासिलीविच झाकुसोव्ह (1903-1986) यांनी सिनॅप्टोट्रॉपिक औषधे आणि केंद्रीय मज्जासंस्थेच्या कार्यांचे नियमन करणाऱ्या औषधांवर मूलभूत संशोधन केले.

फार्माकोलॉजीमधील प्रगतीशील ट्रेंड एम.पी. निकोलायव्ह (ज्यांनी हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी प्रणालीच्या रोगांवर औषधांच्या प्रभावाचा अभ्यास केला), व्ही. आय. स्कवोर्त्सोव्ह (ज्याने सिनॅप्टोट्रॉपिक आणि संमोहन औषधांच्या फार्माकोलॉजीचा अभ्यास केला), आणि एन. व्ही. वनस्पती आणि अर्ध-सिंथेटिक कॅम्पोरेटरी ए. चेर्केस (हृदयाच्या ग्लायकोसाइड्सच्या विषशास्त्र आणि बायोकेमिकल फार्माकोलॉजीवरील मूलभूत कार्यांचे लेखक), एन.व्ही. लाझारेव्ह (औषधांच्या प्रभावाचे मूल्यांकन करण्यासाठी विकसित रोग मॉडेल, औद्योगिक विषशास्त्र क्षेत्रातील एक प्रमुख विशेषज्ञ), ए.व्ही. वाल्डमन (प्रभावी सायकोट्रॉपिकचे निर्माता). औषधे), एम.डी. माश्कोव्स्की (मूळ अँटीडिप्रेससचे निर्माते, डॉक्टरांसाठी फार्माकोथेरपीच्या लोकप्रिय मार्गदर्शकाचे लेखक), ई.एम. डुमेनोव्हा (अपस्माराच्या उपचारांसाठी प्रभावी औषधे तयार केली), ए.एस. सरातिकोव्ह (क्लिनिकसाठी प्रस्तावित, कापूर तयारी, सायकोस्टिम्युलेंट्स-अ‍ॅडॅप्टोजेन्स), hepatotropic औषधे, inter inducers फेरॉन).