Mát xa

Triển vọng cho việc sử dụng rituximab trong các bệnh tự miễn dịch ở người. Giảm tiểu cầu từ phía bên của hệ thống thần kinh

MabThera làm giảm đáng kể nguy cơ chảy máu nghiêm trọng ở những người bị rối loạn tự miễn dịch đe dọa tính mạng.
Dữ liệu mới được trình bày tại cuộc họp thường niên lần thứ 50 của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ cho thấy những bệnh nhân bị ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn không được điều trị được điều trị bằng MabThera kết hợp với liệu pháp tiêu chuẩn không bị chảy máu trong thời gian dài hơn nhiều so với những bệnh nhân trong danh sách kê đơn dùng MabThera không bao gồm. Thuốc đã giúp duy trì số lượng tiểu cầu của họ ở mức tránh chảy máu có thể đe dọa tính mạng ở các cơ quan quan trọng như não.
Những người bị ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát mãn tính và số lượng tiểu cầu rất thấp sống với mối đe dọa chảy máu liên tục. Mục tiêu của điều trị là ngăn chặn sự sụt giảm tiểu cầu trong máu và do đó ngăn ngừa khả năng chảy máu. Francesco Zaia, người đứng đầu nhóm các nhà khoa học điều tra loại thuốc này cho biết: “Những phát hiện mới chứng minh rằng MabThera mang đến cho những bệnh nhân mắc căn bệnh nan y này một hy vọng thực sự là tăng tuổi thọ”.
Ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn là một bệnh tự miễn, trong đó cơ thể tự hủy máu của mình và các cơ quan tạo máu không sản xuất đủ tế bào máu để bảo vệ chính mình.
Điều này có nghĩa là máu không đông lại đúng cách. Kết quả là chảy máu mũi, nướu răng, nội tạng, thậm chí là não. Ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát mãn tính thường ảnh hưởng đến người lớn và phổ biến nhất ở phụ nữ.
Francesco Zaya tin rằng “tin tức về sự xuất hiện của một loại thuốc như vậy là một tin cực kỳ tốt cho những người mang căn bệnh có thể đe dọa tính mạng này, vì các hình thức điều trị đã tồn tại cho đến nay chỉ giúp giảm triệu chứng, nhưng không khỏi bệnh tuyệt đối ”.
Mục đích của các nghiên cứu của Francesco Zay là đánh giá tác dụng của các kháng thể đơn dòng của thuốc MabThera kết hợp với corticosteroid dexamethasone ở bệnh nhân người lớn bị ban xuất huyết giảm tiểu cầu không được điều trị. Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 7 năm 2005 đến tháng 6 năm 2007, bao gồm 101 bệnh nhân có số lượng tiểu cầu nhỏ hơn 20 x 10E 9 / L. Trong số này, 49 bệnh nhân được điều trị bằng MabThera kết hợp với dexamethasone và 52 bệnh nhân được điều trị bằng dexamethasone đơn thuần. Sau sáu tháng điều trị đầu tiên, số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân của nhóm đầu tiên đã vượt quá 50 x 10E9 / l. Kết quả như vậy chắc chắn cho phép chúng tôi kết luận rằng có những chỉ định tích cực cho việc điều trị ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn bằng Mabthera.

24.02.2008, 12:55

Chào buổi chiều! Kính mong các đồng nghiệp cho biết, việc sử dụng MABTERA trong bệnh giảm tiểu cầu vô căn (ở bệnh nhân không có tiền sử nặng thêm và bệnh nhân có tiền sử nặng thêm do các bệnh tim mạch) có hợp lý không? Lý do cho vấn đề này là quan sát một bệnh nhân được kê đơn MABTERA vì giảm tiểu cầu vô căn (số lượng tiểu cầu 32 nghìn), và người bị nhồi máu cơ tim cấp tính vào ngày hôm sau sau khi truyền thuốc (2 lần truyền mỗi tuần - cơ tim nhồi máu sau lần truyền đầu tiên, tái phát sau lần truyền thứ 2).

25.02.2008, 19:52

Rituximab (MabThera) được sử dụng ngoài nhãn hiệu để điều trị ITP ở người lớn không chịu được các liệu pháp điều trị khác. Theo như tôi biết, các trường hợp AMI sau khi giới thiệu pr-đó không được mô tả, nhưng theo các hệ thống. đánh giá (Ann Intern Med. 2007 Jan 2; 146 (1): 25-33) việc sử dụng như vậy có thể dẫn đến tử vong lên đến 3% các trường hợp.

25.02.2008, 21:07

Tôi biết một mô tả về sốc tim sau khi dùng rituximab cho ITP ở một phụ nữ 20 tuổi: [Chỉ người dùng đã đăng ký hoặc kích hoạt mới có thể nhìn thấy liên kết] Trường hợp này được coi là không dung nạp thuốc rituximab (không có cơn đau tim nào như vậy, càng xa tôi càng nhớ).
IMHO, người giới thiệu lại rituximab sau ca đầu tiên bị "nhồi máu cơ tim" trong 2 tuần không phải là người rất thông minh ... Liệu "cơn đau tim" có được xác nhận bằng troponin và siêu âm tim?

26.02.2008, 11:41

AMI và sự tái phát của nó cũng đã được xác nhận bằng các xét nghiệm T dương tính, ECHO-KG. Việc giới thiệu lại MabThera được thực hiện vào ngày thứ 8 của AMI. Đây là những điều ... Bệnh nhân kiên quyết từ chối mũi tiêm thứ ba, cũng như quay lại khoa huyết học. Chưa hết, thuốc này có thể được sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch nặng hơn không? Như đã trình bày, được thực hiện sau khi NMCT đã hoàn thành, CAG - hẹp thân LCA 60%, miệng RTA 70%, miệng THK 80%, v.v.

26.02.2008, 11:44

Trong chú thích về thuốc (Roche) không có chỉ định như ITP. Cơ chế hoạt động của rituximab trong bệnh lý này là gì?

26.02.2008, 14:37

Đây là một đoạn trích từ các hướng dẫn cho rituximab:
Thông tin An toàn Quan trọng
CẢNH BÁO
Phản ứng truyền dịch gây tử vong: Các trường hợp tử vong trong vòng 24 giờ sau khi truyền dịch đã được báo cáo. Những phản ứng gây tử vong này kéo theo một phức hợp phản ứng truyền dịch, bao gồm thiếu oxy, thâm nhiễm phổi, hội chứng suy hô hấp cấp, nhồi máu cơ tim, rung thất hoặc sốc tim. Khoảng 80% các phản ứng truyền gây tử vong xảy ra liên quan đến lần truyền đầu tiên.
Những bệnh nhân có phản ứng truyền dịch nghiêm trọng nên ngừng truyền rituximab và được điều trị y tế.

Sự hiện diện của bệnh lý tim mạch không phải là chống chỉ định điều trị bằng rituximab, nhưng theo dõi điện tâm đồ được khuyến cáo trong và sau khi truyền ở bệnh nhân bệnh mạch vành.

ITP không có trong danh sách chỉ định rituximab, nhưng có những mô tả khá thuyết phục về hiệu quả lâm sàng mà Dr.Vad đã nói với bạn (thuật ngữ "off-label" chỉ có nghĩa là sử dụng cho những chỉ định không có trong hướng dẫn của thuốc ). Cơ chế hoạt động của ITP không thay đổi - đó là sự suy giảm các tế bào dương tính với CD20 (chủ yếu là huyết tương và tế bào lympho B), được cho là nguyên nhân sản xuất các kháng thể dẫn đến ITP.

Kuzmich A.

Bệnh viện lâm sàng thành phố 9 st Minsk, Belarus

Các phương pháp điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch hiện đại

Bản tóm tắt. Một đánh giá quan trọng ngắn gọn về cơ sở bằng chứng về hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp đầu tiên và thứ hai đối với bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) được đưa ra. Kết luận rằng cần phải đưa ra các chiến lược điều trị mới với tính hiệu quả / an toàn tốt hơn, dựa trên thông tin khách quan thu được trong các thử nghiệm lâm sàng chất lượng cao. Dữ liệu ngày nay về kết quả của một nghiên cứu lâm sàng về eltrombopag, một loại thuốc có hoạt tính uống cải tiến với cơ chế hoạt động duy nhất (chất chủ vận thụ thể thrombopoietin) trong ITP, được trình bày. Kết luận chứng minh rằng eltrombopag, có hiệu quả cao và tính an toàn thuận lợi, mở ra cơ hội mới cho việc quản lý bệnh nhân ITP trong ngắn hạn và dài hạn, đòi hỏi ưu tiên xem xét vấn đề bao gồm eltrombopag trong các tiêu chuẩn quốc gia về giám sát và điều trị ITP.

Từ khóa: giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính, hiệu quả lâm sàng, an toàn, eltrombopag, rituximab, cắt lách, y học dựa trên bằng chứng.

bản tóm tắt. Tổng quan được dành cho các vấn đề chính và cách cải thiện chương trình điều trị trong bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính (CIT) ở bệnh nhân người lớn. Có một đánh giá ngắn về cơ sở bằng chứng về hiệu quả và độ an toàn của các phương pháp điều trị được sử dụng cho liệu pháp chính và phụ của CIT. Đã có kết luận về tầm quan trọng của việc giới thiệu các chiến lược điều trị mới với hồ sơ tốt hơn về hiệu quả / an toàn. Các chiến lược này nên dựa trên thông tin khách quan nhận được trong nghiên cứu lâm sàng. Đã có những dữ liệu hiện đại về kết quả nghiên cứu lâm sàng của một loại thuốc uống có hoạt tính cải tiến với cơ chế hoạt động độc nhất (đối kháng với thụ thể thrombopoietin) - eltrombopag. Đã được chứng minh rằng eltrombopag là một loại thuốc rất hiệu quả và an toàn. Nó mở ra khả năng mới trong quản lý bệnh nhân thuế TNDN, có nghĩa là có thể đưa eltrombopag vào các tiêu chuẩn quốc gia về quản lý thuế TNDN.

từ khóa: giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính, hiệu quả lâm sàng, an toàn, eltrombopag, rituximab, cắt lách, y học dựa trên bằng chứng.

Tin tức về Meditsinskie. - Năm 2014. - N3. - Tr 11-14.

Giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính (vô căn) (ITP) là một bệnh qua trung gian miễn dịch, đặc trưng bởi sự gia tăng phá hủy và suy giảm sản xuất tiểu cầu, kèm theo sự giảm nhẹ hoặc dai dẳng của số lượng tiểu cầu dưới 100´10 9 / l. Khoảng 50 trường hợp ITP mới trên một triệu người được đăng ký hàng năm ở Châu Âu.

Một sự phân biệt được thực hiện giữa ITP mới được chẩn đoán, dai dẳng (từ 3 đến 12 tháng) và mãn tính, được định nghĩa là sự hiện diện của nó trong hơn 12 tháng kể từ thời điểm được chẩn đoán. Ở 50-60% bệnh nhân mắc ITP, tiểu cầu được liên kết bởi các kháng thể immunoglobulin lớp G (IgG) nhận biết một trong nhiều glycoprotein trên bề mặt của màng tiểu cầu. Các tiểu cầu gắn với kháng thể được nhận biết bởi các thụ thể trên đại thực bào mô, kết quả là chúng bị thực bào. Tế bào lympho T và B phản ứng tự kháng tiểu cầu có thể được tìm thấy trong máu ngoại vi và lá lách của những bệnh nhân mắc ITP, đồng thời việc sản xuất tự kháng thể bởi các tế bào lá lách, máu và tủy xương cũng đã được chứng minh. Các nghiên cứu về lịch sử sống của tiểu cầu ở bệnh nhân ITP thường cho thấy sản xuất tiểu cầu bình thường hoặc giảm. Điều này cho thấy cả sự ức chế sản xuất và gia tăng sự phá hủy tiểu cầu. Nghiên cứu gần đây trong ống nghiệm cho thấy sự giảm sản xuất và trưởng thành của các tế bào megakaryocytes khi có sự hiện diện của huyết tương bệnh nhân ITP, điều này có thể có lợi cho việc ức chế megakaryocytes do kháng thể gây ra.

Chẩn đoán ITP chính được thiết lập bằng cách loại trừ. Khi dùng an cung ngưu hoàng hoàn, cần loại trừ nhiễm vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người và / hoặc vi rút viêm gan C, giảm tiểu cầu di truyền, ban xuất huyết sau truyền máu, cũng như dùng thuốc có thể gây giảm tiểu cầu thứ phát. ITP có thể phát triển ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng kháng phospholipid, u tế bào B và ở những bệnh nhân đã trải qua ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.

Có nhiều ý kiến khác nhau liên quan đến sự cần thiết phải xác định kháng thể kháng tiểu cầu. Các phương pháp đặc hiệu kháng nguyên được sử dụng để phát hiện kháng thể kháng tiểu cầu có độ nhạy xấp xỉ 49-66%, độ đặc hiệu 78-92% và giá trị chẩn đoán 80-83% khi so sánh bệnh nhân với ITP và người khỏe mạnh. Một phân tích đặc hiệu kháng nguyên dương tính xác nhận rõ ràng chẩn đoán giảm tiểu cầu miễn dịch, nhưng một xét nghiệm âm tính không thể bác bỏ nó.

Thật sựCác vấn đề sự cải tiếnchương trình sự đối đãiVÂN VÂN

Mục tiêu điều trị chính trong ITP là thực hiện các biện pháp điều trị cần thiết tối thiểu để duy trì mức tiểu cầu đủ để loại bỏ hội chứng xuất huyết (hơn 30´10 9 / l) với ít tác dụng phụ nhất. Theo hướng dẫn của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ, số lượng tiểu cầu từ 30-50´10 9 / l mà không có các yếu tố nguy cơ khác được coi là đủ để ngăn ngừa các biến chứng nghiêm trọng của ITP (chảy máu trong não hoặc tiêu hóa nặng) và số lượng tiểu cầu trên 50´10 9 / l được định nghĩa là “an toàn» để thực hiện các can thiệp xâm lấn.

Glucocorticosteroid (GCS) được các nhóm nghiên cứu và hướng dẫn lâm sàng khuyến cáo là liệu pháp đầu tay. Prednisolone 0,5-2 mg / kg / ngày là liều khởi đầu thường được chấp nhận cho bệnh nhân ITP. Sau khi số lượng tiểu cầu đạt 50´10 9 / l, nên giảm liều đến liều hiệu dụng tối thiểu đủ để duy trì lượng tiểu cầu ở mức 30-50´10 9 / l. Một đến bốn chu kỳ dexamethasone 40 mg / ngày trong 4 ngày là phác đồ ưu tiên cho glucocorticosteroid với tỷ lệ đáp ứng 50-80% ở bệnh nhân người lớn với ITP mới được chẩn đoán. Theo sự đồng thuận quốc tế về việc điều tra và điều trị ITP, prednisolone, dexamethasone, hoặc methylprednisolone đều được chấp nhận như liệu pháp đầu tay. Với kháng GCS, thời gian điều trị không được quá 4 tuần.

Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch và globulin miễn dịch kháng Rh (anti-D) có hiệu quả trong việc tăng số lượng tiểu cầu, nhưng tác dụng này thường thoáng qua. Những loại thuốc này được khuyến cáo là liệu pháp đầu tiên trong các tình huống khẩn cấp.

Đối với bệnh nhân ITP mãn tính không đáp ứng với corticosteroid hoặc có các tác dụng phụ nghiêm trọng, cắt lách được coi là liệu pháp thứ hai. Tuy nhiên, khoảng 15-20% bệnh nhân không đáp ứng với việc cắt lách, và 15-20% khác tái phát sau đó vài tuần, vài tháng hoặc vài năm. Ngoài ra, nhiều bệnh nhân mắc ITP mãn tính từ chối cắt lách do các biến chứng có thể xảy ra như chảy máu, nhiễm trùng, huyết khối và nguy cơ tử vong (0,2-1,0%), cũng như tôn giáo (Nhân chứng Giê-hô-va).

Đã có kinh nghiệm trên toàn thế giới về vincristine, cyclophosphamide, azathioprine, dapsone, cyclosporine A, mycophenolate mofetil và rituximab ở những bệnh nhân khó cắt lách, tái phát sau khi cắt lách, hoặc những người có chống chỉ định phẫu thuật. Tỷ lệ đáp ứng khi áp dụng các loại liệu pháp trên dao động từ 20 đến 80%. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của các loại thuốc ức chế miễn dịch không được thực hiện ngẫu nhiên, cho thấy rằng cơ sở bằng chứng nghiêm ngặt về hiệu quả và độ an toàn của các đơn thuốc đó là không đủ. Ngoài ra, việc sử dụng chúng lâu dài có thể đi kèm với các tác dụng phụ nghiêm trọng, đặc biệt là sự phát triển của các khối u thứ cấp và các biến chứng nhiễm trùng.

Do đó, trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II tiềm năng ở bệnh nhân ITP, việc sử dụng rituximab với liều 375 mg / m 2 hàng tuần trong 4 tuần có thể đạt được số lượng tiểu cầu 50´10 9 / l và cao hơn trong một một phần ba số bệnh nhân. Trong một nghiên cứu của N. Cooper et al. Thành tích thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần ổn định đã được tiết lộ ở một phần ba số bệnh nhân, tuy nhiên, một thời gian dài không tái phát đã không được đăng ký. Rituximab hiện không có chỉ định được đăng ký để điều trị ITP mãn tính. Theo Fianchi và cộng sự, rituximab có thể gây viêm gan tối cấp ở những người mang vi rút viêm gan B, vì vậy việc sử dụng nó bị chống chỉ định ở những bệnh nhân bị viêm gan B hoạt động. Ngoài ra, hơn 50 trường hợp bệnh não đa ổ tiến triển liên quan đến việc sử dụng rituximab đã được báo cáo ở bệnh nhân ung thư hạch và lupus ban đỏ hệ thống. Trước khi có thể khuyến cáo dùng rituximab như một liệu pháp tiêu chuẩn cho ITP, cần phải thu thập thêm các nghiên cứu bổ sung để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của nó trong bệnh lý này.

Các vấn đề và hạn chế được lưu ý ở trên trong việc quản lý bệnh nhân ITP đòi hỏi phải tìm kiếm các loại thuốc mới với hồ sơ tốt hơn về hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh, bao gồm cả những loại thuốc dựa trên các phương pháp tiếp cận sinh lý bệnh và dược lý mới.

Theo kết quả của nhiều nghiên cứu, sự suy giảm sản xuất tiểu cầu được quan sát thấy ở nhiều bệnh nhân ITP. Do đó, sự kích thích megakaryocytopoiesis bởi thrombopoietin hoặc các tác nhân giống thrombopoietin có thể được chứng minh về mặt di truyền bệnh trong điều trị ITP. Việc sử dụng thrombopoietin tái tổ hợp đã chứng minh khả năng tăng số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân ITP, nhưng có liên quan đến việc sản xuất các tự kháng thể trung hòa thrombopoietin nội sinh, do đó dẫn đến giảm tiểu cầu nghiêm trọng.

Vào đầu những năm 2000, hai chất chủ vận thụ thể thrombopoietin (TPO-R), romiplostim (Nplate; Amgen) và eltrombopag (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline), đã được cấp phép để điều trị ITP mãn tính. Theo các khuyến nghị của sự đồng thuận quốc tế nói trên, thuốc chủ vận thụ thể thrombopoietin được chỉ định cho bệnh nhân cắt lách tái phát bị ITP mãn tính kháng lại các liệu pháp điều trị khác, hoặc bệnh nhân không cắt lách người lớn chống chỉ định cắt lách.

Eltrombopag- chất chủ vận thụ thể thrombopoietin tổng hợp không peptit trọng lượng phân tử thấp đường uống đầu tiên được đăng ký tại Belarus. Thuốc có sinh khả dụng đường uống tốt với nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2-6 giờ và thời gian bán thải 21-32 giờ. Cơ chế hoạt động của eltrombopag là tăng cường sản xuất tiểu cầu bằng cách gây ra sự tăng sinh và biệt hóa của các tiền thân tủy xương của dòng megakaryocytic. Nó có ái lực cao với protein huyết tương người (> 99%). Không giống như thrombopoietin tự nhiên, liên kết với vùng ngoại bào của thụ thể thrombopoietin, eltrombopag liên kết chọn lọc với vùng xuyên màng của thụ thể và không cạnh tranh với thrombopoietin nội sinh. Thuốc được chỉ định cho bệnh nhân cắt lách với ITP không chịu được các phương pháp điều trị khác (ví dụ: corticosteroid, immunoglobulin). Liều khởi đầu khuyến cáo của eltrombopag là 50 mg x 1 lần / ngày. Nếu không tăng lượng tiểu cầu sau 2-3 tuần dùng thuốc, có thể tăng liều. Sau khi đạt mức tiểu cầu ổn định, nên điều chỉnh liều tiếp tục đến mức thấp nhất để duy trì mức tiểu cầu khoảng 50x10 9 / l với các biểu hiện xuất huyết tối thiểu.

Ngắn gọn kiểm tra lại chính lâm sàng nghiên cứu trên đăng kí eltrombopaga tại VÂN VÂN

Hiệu quả lâm sàng của eltrombopag trong ITP mãn tính đã được đánh giá trong một nghiên cứu kéo dài 6 tuần, một nghiên cứu giai đoạn III kéo dài 6 tuần và 6 tháng, một nghiên cứu bổ sung đang diễn ra và một nghiên cứu về khả năng điều trị ngắt quãng của ITP.

Mục đích của nghiên cứu kéo dài 6 tuần đầu tiên là xác định liều lượng hiệu quả tối ưu của eltrombopag. Tổng số 118 bệnh nhân mắc ITP mãn tính được chia ngẫu nhiên thành 4 nhóm: eltrombopag 30 mg, 50 mg, 75 mg, hoặc giả dược hàng ngày trong 6 tuần. Tiêu chí đưa vào nghiên cứu là bệnh nhân có ITP ít nhất 6 tháng và số lượng tiểu cầu ban đầu dưới 30´10 9 / l. Những bệnh nhân này có tiền sử không đáp ứng với liệu pháp điều trị trước, bao gồm cả việc cắt lách, hoặc bệnh tái phát trong vòng 3 tháng sau khi điều trị trước đó. Mục tiêu chính của việc kê đơn eltrombopag là đạt được mức tiểu cầu trên 50´10 9 / l. Trung bình, vào ngày thứ 43, số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân với liều eltrombopag 50 và 75 mg / ngày tương ứng là 128´10 9 / l và 183´10 9 / l, ở nhóm giả dược - 16´10 9 / l. Sự gia tăng tiểu cầu này trong nhóm eltrombopag đi kèm với việc giảm đáng kể các triệu chứng chảy máu. Mức độ thrombopoietin trong giới hạn bình thường ở cả bốn nhóm (54-57 ng / L) và không thay đổi trong khi điều trị bằng eltrombopag.

Những dữ liệu này tạo cơ sở cho việc thiết kế một nghiên cứu giai đoạn III kéo dài 6 tuần, trong đó 114 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1 với eltrombopag 50 mg / ngày hoặc giả dược sử dụng các tiêu chí đưa vào tương tự. Nhiều bệnh nhân hơn đáng kể trong nhóm eltrombopag (n = 73) cho thấy đáp ứng với mức tiểu cầu trên 50´10 9 / L mỗi ngày so với nhóm giả dược (n = 37) (59% so với 16%; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

Trong cả hai nghiên cứu kéo dài 6 tuần, một phản ứng tương tự với liệu pháp eltrombopag đã được quan sát thấy bất kể tiền sử cắt lách, điều trị ITP đồng thời, và mức tiểu cầu ban đầu dưới 15x10 9 / L. Ở những bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp, số lượng tiểu cầu bắt đầu tăng sau tuần đầu tiên dùng thuốc và đạt tối đa sau tuần thứ hai.

RAISE, một nghiên cứu giai đoạn III, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, kéo dài 6 tháng, đánh giá tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng eltrombopag lâu dài ở bệnh nhân ITP. Tổng số 197 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1 với eltrombopag 50 mg / ngày (n = 135) hoặc giả dược (n = 62). Khoảng 80% bệnh nhân trong nhóm giả dược và eltrombopag đã nhận được ít nhất hai lần điều trị trước và hơn 50% trong mỗi nhóm đã có ba lần điều trị trước đó trở lên. Kết quả của nghiên cứu, những bệnh nhân được điều trị bằng eltrombopag có khả năng đạt được mức tiểu cầu từ 50 đến 400´10 9 / l cao hơn 8 lần so với những bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Mục đích của EXTEND, một nghiên cứu nhãn mở liên tục đa trung tâm, là để đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp lâu dài của eltrombopag dựa trên thử nghiệm lâm sàng trong phòng thí nghiệm và tỷ lệ tác dụng phụ. Hiện có phân tích dữ liệu từ 299 bệnh nhân được điều trị bằng eltrombopag trong 3 năm. Tần suất đạt được mức tiểu cầu từ 50´10 9 / l trở lên ở bệnh nhân cắt lách và không cắt lách lần lượt là 80% và 88%. Tác dụng này vẫn ổn định khi sử dụng eltrombopag trong thời gian dài, cho phép một số bệnh nhân (69 trong số 100 người được điều trị bổ sung) cố gắng hủy bỏ hoặc giảm liều các loại thuốc dùng đồng thời, điều này đã thành công ở 65% trong số các trường hợp. Tần suất xuất hiện các triệu chứng chảy máu, là 56% khi bắt đầu nghiên cứu, giảm xuống còn 20% sau 2 năm điều trị và còn 11% sau 3 năm điều trị.

Thử nghiệm REPEAT không so sánh đánh giá eltrombopag ngắt quãng bao gồm những bệnh nhân bị ITP mãn tính đã được điều trị trước và số lượng tiểu cầu ban đầu là 20-50´10 9 / l (n = 66). Bệnh nhân nhận được 3 chu kỳ eltrombopag với liều 50 mg / ngày trong tối đa 6 tuần với thời gian nghỉ điều trị lên đến 4 tuần. Đáp ứng với liệu pháp được xác định là đạt được mức tiểu cầu lớn hơn 50 × 10 9 / l. Những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp trong chu kỳ đầu tiên bị loại khỏi nghiên cứu. Điểm kết thúc của nghiên cứu là xác định sự tồn tại của một khuôn mẫu - duy trì tỷ lệ bệnh nhân phản hồi trong chu kỳ đầu tiên và cũng phản hồi trong chu kỳ thứ 2 hoặc thứ 3. Tổng cộng 80% bệnh nhân trả lời trong chu kỳ 1 và được phép tiếp tục nghiên cứu, 87% bệnh nhân ở chu kỳ 1 cũng trả lời trong chu kỳ 2 hoặc 3. Số lượng tiểu cầu trung bình vẫn trên 70´10 9 / l sau ngày thứ 8 dùng. eltrombopag trong cả ba chu kỳ.

Trong một nghiên cứu của G. Cheng và cộng sự, 13 trong số 301 bệnh nhân (4,5%) đã thuyên giảm lâu dài (trung bình 50 tuần) mà không cần điều trị ITP bổ sung sau khi ngừng eltrombopag.

Kiểm tra lạikhả thi lâm sàngcó ý nghĩa phản ứng phụcác hiệu ứngeltrombopaga

Khoảng 10% bệnh nhân được điều trị bằng eltrombopag trong các nghiên cứu được phân tích ở trên có ALT tăng gấp 3 lần so với giới hạn trên của mức bình thường, so với 3% ở nhóm dùng giả dược (p> 0,05). Ở những bệnh nhân này, nồng độ ALT tăng cao được bình thường hóa trong khi dùng eltrombopag hoặc ngay sau khi ngừng thuốc. Trong nghiên cứu EXTEND, các giai đoạn tăng bilirubin được ghi nhận do phần gián tiếp gây ra, không phải là dấu hiệu của tổn thương gan nghiêm trọng.

Do đó, hiện chưa có bằng chứng lâm sàng cho thấy eltrombopag ở liều khuyến cáo có thể gây tổn thương gan nghiêm trọng không thể hồi phục. Tuy nhiên, các xét nghiệm chức năng gan nên được thực hiện thường xuyên và khi có sự gia tăng tiến triển của các aminotransferase huyết thanh, nên ngừng thuốc.

Trong nghiên cứu RAISE, ba bệnh nhân (2%) được điều trị bằng eltrombopag đã phát triển các biến cố huyết khối tắc mạch liên quan đến trị liệu. Cả ba bệnh nhân đều có các yếu tố nguy cơ phát triển huyết khối tĩnh mạch và số lượng tiểu cầu trong các biến cố huyết khối nhỏ hơn 50 × 10 9 / l. Trong nghiên cứu EXTEND, 16 bệnh nhân (5%) phát triển 20 biến cố huyết khối tắc mạch được xác nhận; huyết khối tĩnh mạch sâu (n = 9) và huyết khối mạch máu não (n = 5) là phổ biến nhất. Tất cả 16 bệnh nhân đều có ít nhất một yếu tố nguy cơ hình thành huyết khối, chẳng hạn như tăng huyết áp, hút thuốc hoặc béo phì. Tỷ lệ biến cố huyết khối tắc mạch ở bệnh nhân được điều trị bằng eltrombopag trong nghiên cứu EXTEND tương đương với tỷ lệ ở nhóm bệnh nhân ITP.

Do đó, dữ liệu từ các nghiên cứu toàn cầu không cho phép chúng tôi kết luận rằng có sự gia tăng đáng kể nguy cơ biến chứng huyết khối tắc mạch khi sử dụng eltrombopag. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ hình thành huyết khối, nên sử dụng eltrombopag một cách thận trọng, theo dõi cẩn thận số lượng tiểu cầu và đạt được mức tiểu cầu tối thiểu đủ để chấm dứt hội chứng xuất huyết.

Có những cân nhắc về mặt lý thuyết về khả năng làm tăng nguy cơ lắng đọng sợi reticulin trong tủy xương khi dùng thuốc chủ vận thụ thể thrombopoietin. Nghiên cứu EXTEND đã phân tích 147 mẫu tủy xương từ hơn 100 bệnh nhân đang điều trị bằng eltrombopag dài hạn. Bằng chứng thuyết phục cho sự phát triển hoặc tiến triển của xơ hóa vẫn chưa được xác định.

Sự kết luận

Theo các nghiên cứu trên toàn thế giới đánh giá các phương pháp điều trị khác nhau cho bệnh nhân ITP mãn tính, chỉ có hai phương pháp có hiệu quả cao đã được chứng minh: cắt lách và điều trị bảo tồn bằng thuốc chủ vận thụ thể thrombopoietin. Tuy nhiên, nguy cơ phẫu thuật, biến chứng sau phẫu thuật và nguy cơ nhiễm trùng suốt đời hạn chế việc sử dụng phương pháp cắt lách. Do đó, eltrombopag, đại diện đầu tiên của chất chủ vận thụ thể thrombopoietin, được đăng ký tại Cộng hòa Belarus và được khuyến nghị để điều trị ITP mãn tính ở những bệnh nhân không đáp ứng đủ với liệu pháp trước đó, mở ra khả năng mới cho việc điều trị nhóm bệnh nhân phức tạp này, dựa trên dữ liệu nghiêm ngặt của y học dựa trên bằng chứng.

Ưu điểm chính của điều trị bảo tồn bằng eltrombopag là hiệu quả lâm sàng rõ rệt (lên đến 80%) và độ an toàn cao, bao gồm cả việc không có tác dụng ức chế miễn dịch hoặc ác tính, được xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát chất lượng cao. Ngoài ra, ưu điểm quan trọng của chiến lược mới này trong điều trị ITP là khả năng dùng đường uống mỗi ngày một lần, tăng hoặc giảm liều từng bước khi cần thiết về mặt lâm sàng và không có bằng chứng về việc giảm hiệu quả khi sử dụng lâu dài. Tuy nhiên, do chi phí cao của phương pháp điều trị dược lý mới này, các chuyên gia hàng đầu thế giới về cân nhắc kinh tế dược đề xuất một phương pháp tiếp cận riêng lẻ để quản lý bệnh nhân ITP, dựa trên đánh giá kỹ lưỡng về tình trạng lâm sàng và nhu cầu của bệnh nhân, có tính đến các phương pháp khoa học mới nhất dữ liệu và xem xét tất cả các lựa chọn điều trị hiện đại, bao gồm thuốc chủ vận. thụ thể thrombopoietin.

Về vấn đề này, chúng tôi muốn thu hút sự chú ý của các bác sĩ chuyên khoa rằng ở hầu hết các bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp eltrombopag, số lượng tiểu cầu bắt đầu tăng sau tuần điều trị đầu tiên và đạt mức cao nhất vào tuần thứ hai, tức là. chiến lược này không phải là một phương tiện cung cấp dịch vụ chăm sóc khẩn cấp và liệu pháp khẩn cấp. Đồng thời, eltrombopag có thể được sử dụng để làm thuyên giảm bệnh khi chuẩn bị cho bệnh nhân mắc ITP mãn tính 2 tuần trước khi can thiệp phẫu thuật theo kế hoạch.

Thông tin khoa học hiện đại được trình bày cho phép đưa ra quyết định sáng suốt về việc đưa loại thuốc cải tiến eltrombopag (Revolade) vào các tiêu chuẩn quốc gia để theo dõi và điều trị ITP, với việc cập nhật tiếp theo khi có dữ liệu mới.

L I T E R A T U R A

1. Cheng G.// Họ. Tiến lên Tan máu. - 2012. - Tập 3 (3). - Tr.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K. // Máu. -1999. - Tập 94. - P.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. // Máu. - 2008. - Tập 13. - Tr.2386-2393.

4.McMillan R.// Semin. Tan máu. - 2000. - Tập 37. - Tr.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y.// J. Clin. Đầu tư. - 1998. - Quyển.102. - P.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. et al. // J. Immunol. - 2003. - Quyển.168. - Tr.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Sản xuất kháng thể kháng tiểu cầu bởi lá lách và tủy xương trong ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch / Các khía cạnh miễn dịch của lá lách, ed. J. R. Battisto, J. W. Strainlein. - Amsterdam: North Holland Biomed. - 1976. - Tr.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H.. et al. // Máu. - 1985. - Tập 65. - P.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. et al. // Máu. - 2004. - Quyển.103. - P.1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. et al. // Br. J. Haematol. - 2003. - Quyển.122. - P.966-974.

11.Drachman J.G.// Máu. - 2004. - Quyển.103. - Tr.390-398.

12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. et al. // Máu. - 1996. - Quyển 88. - Tr.194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. et al. // Br. J. Haematol. - 1999. - Quyển.104. - P.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P. // J. Thombos. Haemostas. - 2003. - Tập 1. - P.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. // Máu. - 2010. - Tập 15 (2). - Tr.168-186.

16. George J.N.// khóa học. Clin. J. Med. - 2004. - Tập 71 (4). - Tr.277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S.// N. Engl. J. Med. - 2002. - Tập.346. - Tr995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Quyển.349. - P.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. et al. // Máu. - 2007. - Tập 9. - P.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al // Am. J. Hematol. - 2003. - Tập 74. - Tr.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M.// Là. J. Hematol. - 2008. - Quyển.83. - Tr.122-125.

22.Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. et al. // Là. J. Hematol. - 2003. - Tập 72. - Tr94-98.

23.Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N.. // Máu. - 2004. - Quyển.104. - P.2623-2634.

24. herná ndez F., Linares M., Colomina P. et al. // Br. J. Haematol. - 1995. - Quyển 90. - P.473-475.

25.Reiner A., Gernsheimer T., Slichter S.J.// Máu. - 1995. - Tập 85. - Tr.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van't Veer M.B.. // Br. J. Haematol. - 2001. - Tập 14. - Tr.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. et al. // Là. J. Med. - 2004. - Tập. 116.-P.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C. et al. // EUR. J. Haematol. - 2005. - Quyển 75. - P.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B.// Máu. - 2007. - Tập 10.1. - Tr.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O.// Máu. - 2008. - Tập 12. - Tr999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. et al. // Br. J. Haematol. - 2004. - Tập 24. - P.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R.// Ann. Tan máu. - 2007. - Tập 86. - Tr.225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A.// Máu. - 2009. - Tập 13. - P.4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. et al. // Máu. - 2004. - Quyển.103. - P.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. et al. // Máu. - 2002. - Tập 100. - P.728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M. et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - Tập 43. - P.608-610.

37.Li J., Yang C., Xia Y. et al. // Máu. - 2001. - Tập. 98.-P.3241-3248.

38. Basser R.L., O'Flaherty E., Green M.// Máu. - 2002. - Tập 99. - Tr.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T.// phòng khám. Pharmacol. Họ. - 2004. - Quyển.76. - Tr.628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S.// Hết hạn. Tan máu. - 2005. - Tập.33. - P.85-93.

41. Promacta (viên nén eltrombopag): Thông tin kê đơn của Hoa Kỳ. có sẵn tạihttp://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Quyển.357. - P.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et al. // Đầu ngón. - 2009. - Quyển.373. - Tr.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C.// Đầu ngón. - 2011. - Quyển.377. - Tr.393-402.

45.Saleh M., Bussel J., Cheng G. et al. // Máu. - 2013. - Tập 21. - P.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M.. et al. // Máu. - 2008. - Tập 12. - Tr.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. et al. // Haematologica. - 2011. - Vol.96 (Suppl. 2). - Tr.331.

48.Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. et al. // Haematologica. - 2010. - Quyển.95. - Tr.1167-1175.

49.Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C. // Là. J.Clin. Pathol. -2002. - Tập 17. - P.844-850.

Tin tức y tế. - Năm 2014. - Số 3. - S. 11-14.

Chú ý!Bài viết xin gửi đến các chuyên gia y tế. Việc in lại bài viết này hoặc các đoạn của nó trên Internet mà không có siêu liên kết đến nguồn gốc được coi là vi phạm bản quyền.

Thuốc điều hòa miễn dịch chống khối u. Kháng thể đơn dòng

Hoạt chất

Rituximab (rituximab)

Hình thức phát hành, thành phần và bao bì

Tá dược: natri citrat dihydrat - 7,35 mg, polysorbate 80 - 0,7 mg, - 9 mg, axit clohydric hoặc natri hydroxit (đến pH 6,5), nước pha tiêm - tối đa 1 ml.

10 ml - chai thủy tinh thủy phân loại 1 EF (2) - gói các tông.

Cô đặc cho dung dịch để tiêm truyền trong suốt hoặc hơi trắng đục, không màu hoặc vàng nhạt.

Tá dược: natri citrat dihydrat - 7,35 mg, polysorbate 80 - 0,7 mg, natri clorua - 9 mg, axit clohydric hoặc natri hydroxit (đến pH 6,5), nước pha tiêm - tối đa 1 ml.

50 ml - chai thủy tinh thủy phân loại 1 EF (1) - gói các tông.

tác dụng dược lý

Thuốc kháng u và điều hòa miễn dịch. Rituximab là một kháng thể đơn dòng của chuột / người chimeric liên kết đặc biệt với kháng nguyên xuyên màng CD20. Kháng nguyên này nằm trên tế bào tiền lympho B và tế bào lympho B trưởng thành, nhưng không có trên tế bào gốc tạo máu, tế bào pro-B, tế bào plasma bình thường, tế bào của các mô khác và được biểu hiện trong hơn 95% trường hợp ở B- tế bào u lympho không Hodgkin. CD20 biểu hiện trên tế bào sau khi liên kết với kháng thể không được nội hóa và ngừng chảy từ màng tế bào ra không gian ngoại bào. CD20 không lưu hành như một kháng nguyên tự do và do đó không cạnh tranh để gắn kết với kháng thể.

Rituximab liên kết với kháng nguyên CD20 trên tế bào lympho B và bắt đầu đáp ứng miễn dịch qua trung gian ly giải tế bào B. Các cơ chế có thể có của ly giải tế bào bao gồm gây độc tế bào phụ thuộc vào bổ thể, độc tế bào phụ thuộc vào kháng thể và cảm ứng quá trình chết theo chương trình. Rituximab làm nhạy cảm các dòng ung thư hạch tế bào B của người với tác dụng gây độc tế bào của một số loại thuốc hóa trị liệu trong ống nghiệm.

Số lượng tế bào B trong máu ngoại vi sau lần tiêm thuốc đầu tiên giảm xuống dưới mức bình thường và bắt đầu hồi phục ở những bệnh nhân có khối u ác tính về huyết học sau 6 tháng, đạt giá trị bình thường sau 12 tháng sau khi hoàn thành điều trị, tuy nhiên, trong một số trường hợp. , khoảng thời gian của khoảng thời gian phục hồi đối với số lượng tế bào B có thể nhiều hơn.

Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, thời gian giảm số lượng tế bào B khác nhau, hầu hết bệnh nhân tiếp tục điều trị cho đến khi số lượng của họ được phục hồi hoàn toàn. Ở một số ít bệnh nhân, số lượng tế bào B giảm trong thời gian dài (trong vòng 2 năm trở lên sau liều cuối cùng của thuốc).

Ở những bệnh nhân bị u hạt kèm theo viêm đa tuyến và viêm đa ống vi thể, giảm số lượng tế bào B dương tính với CD19 xuống mức dưới 10 tế bào / μL xảy ra sau hai lần truyền rituximab đầu tiên và ở hầu hết bệnh nhân vẫn ở mức này trong 6 tháng. .

Các kháng thể antichimeric được phát hiện ở 1,1% bệnh nhân được kiểm tra bị ung thư hạch không Hodgkin và 10% bị viêm khớp dạng thấp. Các kháng thể chống chuột không được phát hiện ở những bệnh nhân được kiểm tra.

Dược động học

Non-Hodgkin lymphoma

Theo phân tích dược động học quần thể ở những bệnh nhân bị ung thư hạch không Hodgkin với việc sử dụng một lần hoặc nhiều thuốc dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với hóa trị liệu theo phác đồ CHOP (cyclosporin, doxorubicin, vincristin, prednisolon), độ thanh thải không đặc hiệu (CL 1), độ thanh thải đặc hiệu (CL 2), (có thể liên quan đến tế bào B hoặc gánh nặng khối u), và thể tích phân bố trong huyết tương (V 1) lần lượt là 0,14 l / ngày, 0,59 l / ngày và 2,7 l. Nhà ga trung bình T 1/2 là 22 ngày. Mức độ ban đầu của các tế bào dương tính với CD19 và kích thước của trọng tâm khối u ảnh hưởng đến CL 2 của rituximab 375 mg / m 2 IV mỗi tuần một lần trong 4 tuần. CL 2 cao hơn ở những bệnh nhân có mức độ tế bào dương tính với CD19 cao hơn hoặc kích thước khối u lớn hơn. Sự biến đổi riêng lẻ của CL 2 vẫn tồn tại ngay cả sau khi điều chỉnh kích thước của tiêu điểm khối u và mức độ tế bào dương tính với CD19. Những thay đổi tương đối nhỏ trong V 1 phụ thuộc vào kích thước của diện tích bề mặt cơ thể (1,53-2,32 m 2) và hóa trị liệu theo sơ đồ CHOP và tương ứng là 27,1% và 19%. Tuổi, giới, chủng tộc, tình trạng chung theo thang điểm của WHO không ảnh hưởng đến dược động học của rituximab. Do đó, việc điều chỉnh liều rituximab tùy thuộc vào các yếu tố trên không ảnh hưởng đáng kể đến sự thay đổi dược động học.

Cmax trung bình tăng sau mỗi lần truyền: sau lần truyền đầu tiên - 243 μg / ml, sau lần truyền thứ tư - 486 μg / ml, sau lần truyền thứ tám - 550 μg / ml. C min và C max của thuốc có tương quan nghịch với số lượng tế bào B dương tính với CD19 ban đầu và độ lớn của khối u. Với điều trị hiệu quả, C ss trung bình của thuốc cao hơn. Cs trung bình của thuốc cao hơn ở những bệnh nhân có khối u mô học phân loại B, C và D (phân loại của IWF - Công thức làm việc quốc tế) so với phân loại A. Các dấu vết của rituximab có thể được phát hiện trong cơ thể trong vòng 3-6 tháng sau lần cuối cùng truyền dịch.

Đặc điểm dược động học của rituximab (6 lần truyền 375 mg / m 2) kết hợp với 6 chu kỳ hóa trị liệu CHOP gần giống như với đơn trị liệu.

Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính

Cmax trung bình sau lần truyền thứ năm của rituximab với liều 500 mg / m 2 là 408 μg / ml.

Viêm khớp dạng thấp

Sau hai lần truyền tĩnh mạch 1000 mg với thời gian nghỉ 2 tuần, C max trung bình của rituximab là 369 μg / ml, T 1/2 trung bình là 19,2-20,8 ngày, độ thanh thải toàn thân trung bình là 0,23 l / ngày và V d ở trạng thái cân bằng là 4,6 l. Sau lần truyền thứ hai, C max trung bình cao hơn 16-19% so với lần truyền đầu tiên. Khi tiến hành đợt điều trị thứ hai, các thông số dược động học của rituximab có thể so sánh với đợt điều trị đầu tiên.

Theo phân tích dược động học dân số, sau bốn lần truyền rituximab với liều 375 mg / m 2 một lần một tuần, T 1/2 trung bình là 23 ngày, độ thanh thải trung bình là 0,313 l / ngày và V d là 4,5 l. Các thông số dược động học của rituximab trong bệnh u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa ống vi thể gần giống như trong bệnh viêm khớp dạng thấp.

Dược động học ở một số nhóm bệnh nhân được chọn

V d và độ thanh thải của rituximab được điều chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể ở nam giới lớn hơn một chút so với ở nữ giới, không cần điều chỉnh liều rituximab.

Dữ liệu dược động học ở bệnh nhân suy thận và gan không có sẵn.

Chỉ định

Non-Hodgkin lymphoma:

- tế bào B tái phát hoặc có khả năng kháng hóa chất, ung thư hạch hoặc nang lympho cấp độ thấp không Hodgkin CD20 dương tính;

- u lympho nang giai đoạn III-IV kết hợp với hóa trị liệu ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó;

- u lympho nang như điều trị duy trì sau khi đáp ứng với liệu pháp cảm ứng;

- CD20 dương tính với tế bào lymphoma không Hodgkin lan tỏa dương tính kết hợp với hóa trị liệu CHOP.

Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính:

- bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính kết hợp với hóa trị liệu ở những bệnh nhân chưa được điều trị tiêu chuẩn trước đó;

- bệnh bạch cầu mãn tính dòng lympho tái phát hoặc kháng hóa chất kết hợp với hóa trị liệu.

Viêm khớp dạng thấp:

- viêm khớp dạng thấp vừa và nặng (dạng hoạt động) ở người lớn kết hợp với không dung nạp hoặc đáp ứng không đầy đủ với các chế độ điều trị hiện tại, bao gồm một hoặc nhiều chất ức chế TNFα, incl. để ức chế sự phá hủy khớp đã được chứng minh bằng bức xạ.

U hạt với viêm đa tuyến (Wegener granulomatosis) và viêm đa tuyến vi thể

- các dạng trầm trọng của u hạt hoạt động với viêm đa tuyến (bệnh u hạt của Wegener) và viêm đa tuyến vi thể kết hợp với corticosteroid.

Chống chỉ định

- quá mẫn với rituximab, bất kỳ thành phần nào của thuốc hoặc protein của chuột;

- các bệnh truyền nhiễm cấp tính;

- suy giảm miễn dịch nguyên phát hoặc thứ phát nghiêm trọng;

- 8 chu kỳ (chu kỳ: 28 ngày) với phác đồ R-MCP (rituximab, mitoxantrone, chlorambucil, prednisolone);

- 8 chu kỳ (chu kỳ: 21 ngày) với phác đồ R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone); trong trường hợp đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn sau 4 chu kỳ, có thể giới hạn đến 6 chu kỳ;

- 6 chu kỳ (chu kỳ: 21 ngày) với phác đồ R-CHVP-Interferon (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide, prednisolone + interferon).

Sử dụng lại trong trường hợp tái phát(ở những bệnh nhân đáp ứng với đợt điều trị đầu tiên): 375 mg / m 2 1 lần mỗi tuần trong 4 tuần.

Chăm sóc hỗ trợ(sau khi đáp ứng với liệu pháp cảm ứng):

- ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó: 375 mg / m 2 1 lần trong 2 tháng, không quá 2 năm (12 lần truyền). Nếu các dấu hiệu tiến triển của bệnh xuất hiện, nên ngừng điều trị bằng MabThera;

- bị ung thư hạch tái phát hoặc kháng hóa chất: 375 mg / m 2 1 lần trong 3 tháng, không quá 2 năm. Nếu các dấu hiệu tiến triển của bệnh xuất hiện, nên ngừng điều trị bằng MabThera.

Khuếch tán ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin tế bào B lớn

Kết hợp với hóa trị liệu CHOP: 375 mg / m 2 vào ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ hóa trị sau khi tiêm tĩnh mạch corticosteroid, 8 chu kỳ. Các thành phần khác của phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin và vincristine) được sử dụng sau khi đã dùng MabThera.

Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính

Nên dùng thuốc trước (giảm đau / hạ sốt, ví dụ như paracetamol; kháng histamine, ví dụ như diphenhydramine) trước mỗi lần truyền MabThera. Nếu MabThera không được sử dụng kết hợp với hóa trị có chứa corticosteroid, thì việc điều trị trước cũng bao gồm corticosteroid.

Kết hợp với hóa trị liệu (ở những bệnh nhân chưa được điều trị tiêu chuẩn trước đó và bị bệnh bạch cầu lymphocytic tái phát / kháng hóa chất): 375 mg / m 2 vào ngày đầu tiên của chu kỳ đầu tiên, sau đó 500 mg / m 2 vào ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ tiếp theo, 6 chu kỳ. Hóa trị được thực hiện sau khi giới thiệu thuốc MabThera.

Để giảm nguy cơ mắc hội chứng ly giải khối u, nên cung cấp đủ nước dự phòng và sử dụng thuốc kìm tiểu 48 giờ trước khi bắt đầu điều trị. Ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính và số lượng tế bào lympho> 25.000 / mcL, tiêm tĩnh mạch prednisone / prednisolone 100 mg 1 giờ trước khi truyền MabThera được khuyến cáo để giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng truyền cấp tính và / hoặc hội chứng giải phóng cytokine.

Viêm khớp dạng thấp

Nên dùng thuốc trước (giảm đau / hạ sốt, ví dụ như paracetamol; kháng histamine, ví dụ như diphenhydramine) trước mỗi lần truyền MabThera. Ngoài ra, nên tiến hành chuẩn bị trước GCS để giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng truyền dịch. Bệnh nhân nên nhận 100 mg methylprednisolone IV 30 phút trước mỗi lần truyền MabThera.

Liệu pháp ban đầu: 1000 mg IV nhỏ giọt, chậm, 1 lần trong 2 tuần, liệu trình - 2 lần truyền.

Áp dụng lại: Sự cần thiết của các liệu trình điều trị lặp lại được khuyến cáo nên được đánh giá sau 24 tuần sau liệu trình trước đó. Sử dụng lặp lại được thực hiện trong trường hợp hoạt động bệnh còn lại hoặc có mức tăng hoạt động bệnh hơn 2,6 theo DAS28-ESR (chỉ số hoạt động bệnh cho 28 khớp và tốc độ lắng hồng cầu). Các khóa học lặp lại có thể được quy định không sớm hơn 16 tuần sau khóa học trước đó.

U hạt với viêm đa tuyến (Wegener granulomatosis) và viêm đa tuyến vi thể

Nên dùng thuốc trước (giảm đau / hạ sốt, ví dụ như paracetamol; kháng histamine, ví dụ như diphenhydramine) trước mỗi lần truyền MabThera.

- Điều trị GCS được khuyến cáo bắt đầu trong vòng 2 tuần trước khi truyền MabThera đầu tiên hoặc ngay vào ngày truyền MabThera đầu tiên: methylprednisolone (IV) với liều 1000 mg / ngày trong 1 đến 3 ngày, sau đó uống prednisolone ở liều 1 mg / ngày kg / ngày (nhưng không quá 80 mg / ngày) với liều lượng giảm dần cho đến khi hủy bỏ hoàn toàn (tốc độ giảm liều được xác định theo tình trạng lâm sàng cụ thể). Điều trị bằng corticosteroid đường uống có thể được tiếp tục trong và sau khi kết thúc việc sử dụng thuốc MabThera;

- MabThera - 375 mg / m 2 mỗi tuần một lần trong 4 tuần.

Dự phòng Pneumocystis jiroveci được khuyến cáo trong và sau khi điều trị bằng MabThera ở bệnh nhân u hạt có viêm đa mạch (u hạt Wegener) và viêm đa ống vi thể.

Liều lượng trong các trường hợp đặc biệt

Tại bệnh nhân trên 65 tuổi không cần điều chỉnh liều.

Phản ứng phụ

Để đánh giá tần suất của các phản ứng có hại, các tiêu chí sau được sử dụng: rất thường xuyên (≥10%), thường xuyên (≥1% -<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Kinh nghiệm sử dụng thuốc trong các bệnh ung thư

MabThera trong điều trị ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin cấp độ thấp hoặc dạng nang - đơn trị liệu / liệu pháp duy trì

Các phản ứng có hại đã được báo cáo lên đến 12 tháng sau khi đơn trị liệu và đến 1 tháng sau khi điều trị duy trì với MabThera.

rất thường xuyên - giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính; thường - giảm tiểu cầu, thiếu máu; không thường xuyên - nổi hạch, rối loạn chảy máu, thiếu máu bất sản một phần thoáng qua, thiếu máu tán huyết.

thường - viêm mũi, co thắt phế quản, ho, bệnh đường hô hấp, khó thở, đau ngực; không thường xuyên - thiếu oxy, suy giảm chức năng phổi, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn, hen phế quản.

Từ hệ thống miễn dịch: rất thường xuyên - phù mạch; thường - phản ứng quá mẫn.

Từ khía cạnh trao đổi chất và dinh dưỡng: thường - tăng đường huyết, giảm cân, phù ngoại vi, phù mặt, tăng hoạt động LDH, hạ calci huyết.

rất thường xuyên - nhức đầu, sốt, ớn lạnh, suy nhược; thường - đau ở các ổ của khối u, hội chứng giống cúm, nóng bừng, suy nhược; không thường xuyên - đau ở chỗ tiêm.

Từ đường tiêu hóa: rất thường xuyên - buồn nôn; thường - nôn mửa, tiêu chảy, khó tiêu, chán ăn, khó nuốt, viêm miệng, táo bón, đau bụng, đau họng; không thường xuyên - sự gia tăng ở bụng.

thường - hạ huyết áp, tăng huyết áp, hạ huyết áp thế đứng, nhịp tim nhanh, loạn nhịp tim, rung nhĩ *, nhồi máu cơ tim *, bệnh lý tim *; không thường xuyên - suy tim thất trái *, nhịp nhanh thất và trên thất *, nhịp tim chậm, thiếu máu cục bộ cơ tim *, cơn đau thắt ngực *.

Từ hệ thống thần kinh: thường - chóng mặt, dị cảm, thôi miên, rối loạn giấc ngủ, lo lắng, kích động, giãn mạch; không thường xuyên - một sự lệch lạc về hương vị.

Từ khía cạnh của tâm lý: không thường xuyên - căng thẳng, trầm cảm.

Từ phía bên của cơ xương và mô liên kết: thường - đau cơ, đau khớp, tăng trương lực cơ, đau lưng, đau cổ, đau.

rất thường xuyên - ngứa, phát ban; thường - nổi mày đay, tăng tiết mồ hôi vào ban đêm, vã mồ hôi, rụng tóc *.

Từ phía bên của cơ quan thị giác: thường - rối loạn chảy nước mắt, viêm kết mạc.

Về phần cơ quan thính giác và rối loạn mê cung: thường - đau và tiếng ồn trong tai.

rất thường xuyên - giảm nồng độ các globulin miễn dịch G (IgG).

* Tần suất chỉ dành cho tiêu chí độc tính của Viện Ung thư Quốc gia (NCI-CTC) ≥3.

MabThera kết hợp với hóa trị liệu (R-CHOP, R-CVP, R-FC) cho bệnh ung thư hạch không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính

Sau đây là những phản ứng có hại nghiêm trọng ngoài những phản ứng quan sát được với liệu pháp duy trì / đơn trị liệu và / hoặc xảy ra với tần suất cao hơn.

Từ máu và hệ thống bạch huyết: rất thường xuyên - giảm bạch cầu trung tính **, sốt giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu; thường - giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt.

Từ da và mô dưới da: rất thường xuyên - rụng tóc; thường - bệnh ngoài da.

Các rối loạn chung và các rối loạn tại chỗ tiêm: thường xuyên - mệt mỏi, ớn lạnh.

* tần suất dựa trên các quan sát trong điều trị bệnh bạch cầu mãn tính dòng lympho tái phát / kháng hóa chất theo sơ đồ R-FC.

** Đã quan sát thấy tình trạng giảm bạch cầu kéo dài và / hoặc chậm sau khi hoàn thành liệu pháp R-FC ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó hoặc ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính tái phát / kháng hóa chất.

Sau đây là các phản ứng có hại xảy ra với MabThera với cùng tần suất (hoặc ít hơn) so với nhóm chứng: độc tính với máu, nhiễm trùng bạch cầu trung tính, nhiễm trùng đường tiết niệu, sốc nhiễm trùng, bội nhiễm phổi, nhiễm trùng mô cấy, nhiễm trùng huyết do tụ cầu, tiết dịch nhầy từ mũi, phù phổi, suy tim, rối loạn cảm giác, huyết khối tĩnh mạch, incl. huyết khối tĩnh mạch sâu ở các chi, viêm niêm mạc, phù nề chi dưới, giảm phân suất tống máu thất trái, tăng nhiệt độ cơ thể, suy giảm sức khỏe nói chung, té ngã, suy đa tạng, nhiễm khuẩn huyết, bệnh tiểu đường mất bù mellitus.

Hồ sơ an toàn của MabThera kết hợp với MCP, hóa trị liệu CHVP-IFN không khác với kết hợp với CVP, CHOP hoặc FC trong các quần thể tương ứng.

Phản ứng truyền dịch

Hơn 50% bệnh nhân gặp các hiện tượng giống như phản ứng truyền dịch, thường xảy ra nhất trong lần truyền đầu tiên. Các phản ứng truyền dịch bao gồm ớn lạnh, run, suy nhược, khó thở, buồn nôn, phát ban, đỏ bừng, hạ huyết áp, sốt, ngứa, nổi mày đay, cảm giác ngứa lưỡi hoặc sưng thanh quản (phù mạch), viêm mũi, nôn, đau trong ổ của khối u, nhức đầu, co thắt phế quản. Các dấu hiệu của hội chứng ly giải khối u đã được báo cáo.

Các phản ứng tiêm truyền ở mức độ 3 và 4 mức độ nghiêm trọng trong khi truyền hoặc trong vòng 24 giờ sau khi truyền MabThera đã được quan sát thấy trong chu kỳ hóa trị đầu tiên ở 12% bệnh nhân. Tần suất phản ứng tiêm truyền giảm dần theo từng chu kỳ tiếp theo, và đến chu kỳ hóa trị thứ 8, tần suất phản ứng tiêm truyền đạt dưới 1%. Các phản ứng truyền dịch ngoài những phản ứng đã đề cập ở trên (với đơn trị liệu MabThera) bao gồm: khó tiêu, phát ban, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, dấu hiệu của hội chứng ly giải khối u, trong một số trường hợp, nhồi máu cơ tim, rung nhĩ, phù phổi và giảm tiểu cầu hồi phục cấp tính.

nhiễm trùng

Đơn trị liệu với MabThera (trong 4 tuần)

MabThera gây ra tình trạng cạn kiệt nguồn tế bào B ở 70-80% bệnh nhân và giảm nồng độ globulin miễn dịch trong huyết thanh ở một số ít bệnh nhân. Nhiễm trùng do vi khuẩn, vi rút, nấm và nhiễm trùng không có căn nguyên cụ thể (tất cả, bất kể nguyên nhân) phát triển ở 30,3% bệnh nhân. Nhiễm trùng nặng (mức độ 3 và 4), bao gồm cả nhiễm trùng huyết, được ghi nhận ở 3,9% bệnh nhân.

Trong khi điều trị với MabThera, sự gia tăng tần suất nhiễm trùng tổng thể đã được quan sát thấy, bao gồm cả. nhiễm trùng của 3-4 mức độ nghiêm trọng. Không có sự gia tăng tỷ lệ các biến chứng nhiễm trùng khi điều trị duy trì kéo dài 2 năm. Các trường hợp tử vong của bệnh não đa ổ tiến triển (PML) đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị ung thư hạch không Hodgkin sau khi bệnh tiến triển và lui bệnh.

MabThera kết hợp với hóa trị liệu theo các phác đồ sau: R-CVP cho u lympho không Hodgkin; R-CHOP cho bệnh u lympho không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa; R-FC trong bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính

Không có sự gia tăng nhiễm trùng hoặc xâm lấn được quan sát thấy với liệu pháp MabThera R-CVP. Nhiễm trùng đường hô hấp trên là phổ biến nhất (12,3% ở nhóm R-CVP). Nhiễm trùng nghiêm trọng được quan sát thấy ở 4,3% bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu R-CVP; nhiễm trùng đe dọa tính mạng chưa được báo cáo.

Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm trùng độ 2-4 và / hoặc sốt giảm bạch cầu trung tính ở nhóm R-CHOP là 55,4%. Tỷ lệ chung của nhiễm trùng mức độ nặng 2-4 trong nhóm R-CHOP là 45,5%. Tần suất nhiễm nấm ở mức độ 2-4 ở nhóm R-CHOP cao hơn ở nhóm CHOP do tần suất nhiễm nấm Candida tại chỗ cao hơn và lên tới 4,5%. Tần suất nhiễm herpes từ 2-4 mức độ nghiêm trọng ở nhóm R-CHOP cao hơn so với nhóm CHOP và lên tới 4,5%.

Ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính, tỷ lệ mắc bệnh viêm gan B (tái hoạt động của virus viêm gan B và nhiễm trùng nguyên phát) mức độ nặng 3-4 ở nhóm R-FC là 2%.

Từ hệ thống tạo máu

Đơn trị liệu với MabThera (trong 4 tuần)

1,7% - giảm tiểu cầu nặng (mức độ 3 và 4); 4,2% - giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng; 1,1% - thiếu máu ở mức độ nghiêm trọng (độ 3 và 4).

Điều trị duy trì (ung thư hạch không Hodgkin) lên đến 2 năm

Giảm bạch cầu (độ 3 và 4) được quan sát thấy ở 5% bệnh nhân, giảm bạch cầu (độ 3 và 4) - ở 10% bệnh nhân được điều trị bằng MabThera. Tỷ lệ giảm tiểu cầu (độ 3-4) trong khi điều trị với MabThera là thấp và lên tới<1%.

Khoảng 50% bệnh nhân có dữ liệu phục hồi tế bào B mất 12 tháng trở lên sau khi hoàn thành liệu pháp cảm ứng MabThera để khôi phục số lượng tế bào B về mức bình thường.

Giảm bạch cầu và giảm bạch cầu nghiêm trọng (lớp 3 và 4): Bệnh nhân được điều trị bằng MabThera kết hợp với hóa trị liệu bị giảm bạch cầu độ 3 và 4 cao hơn so với bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu đơn thuần. Tỷ lệ giảm bạch cầu nặng là 88% ở bệnh nhân được điều trị bằng R-CHOP và 23% ở bệnh nhân được điều trị bằng R-FC. Tỷ lệ giảm bạch cầu nặng là 24% ở nhóm R-CVP, 97% ở nhóm R-CHOP và 30% ở nhóm R-FC đối với bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính chưa được điều trị trước đó. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera và hóa trị liệu không liên quan đến việc tăng tỷ lệ nhiễm trùng và xâm lấn so với những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu đơn thuần. Ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính tái phát hoặc kháng hóa chất sau khi điều trị bằng R-FC, trong một số trường hợp, giảm bạch cầu được đặc trưng bởi một đợt kéo dài hoặc các biểu hiện muộn hơn.

Thiếu máu trầm trọng và giảm tiểu cầu (độ 3 và 4): không có sự khác biệt có ý nghĩa về tần suất thiếu máu ở mức độ 3 và 4 ở các nhóm. Ở nhóm R-FC, trong dòng điều trị đầu tiên cho bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính, thiếu máu 3 và 4 độ nặng xảy ra ở 4% bệnh nhân, giảm tiểu cầu 3 và 4 độ nặng - 7% bệnh nhân. Trong nhóm R-FC bị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính tái phát hoặc kháng hóa chất, thiếu máu mức độ 3 và 4 xảy ra ở 12% bệnh nhân, giảm tiểu cầu ở mức độ 3 và 4 - ở 11% bệnh nhân.

Từ phía hệ thống tim mạch

Đơn trị liệu với MabThera (trong 4 tuần)

Các tác dụng phụ từ hệ tim mạch được ghi nhận trong 18,8% trường hợp. Thường xuyên nhất - tăng và giảm huyết áp; trong những trường hợp cá biệt - rối loạn nhịp tim ở mức độ 3 và 4 mức độ nghiêm trọng (bao gồm nhịp nhanh thất và trên thất), cơn đau thắt ngực.

Điều trị duy trì (ung thư hạch không Hodgkin) lên đến 2 năm

Tỷ lệ biến cố tim mạch độ 3 và 4 là tương tự nhau ở những bệnh nhân dùng và không dùng MabThera. Rối loạn tim mạch nghiêm trọng xảy ra ở dưới 1% bệnh nhân không dùng MabThera, và 3% bệnh nhân dùng thuốc (rung nhĩ - 1%, nhồi máu cơ tim - 1%, suy thất trái - trong<1%, ишемия миокарда - у <1%).

Tỷ lệ rối loạn nhịp tim cấp 3 và 4, chủ yếu là loạn nhịp trên thất (nhịp nhanh, cuồng nhĩ và rung), ở nhóm R-CHOP cao hơn ở nhóm CHOP và lên tới 6,9%. Tất cả các rối loạn nhịp tim đều phát triển liên quan đến việc truyền MabThera hoặc có liên quan đến các bệnh lý dễ mắc như sốt, nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim cấp tính hoặc các bệnh đồng thời của hệ hô hấp và tim mạch. Các nhóm R-CHOP và CHOP không khác nhau về tần suất các tác dụng phụ tim mạch khác ở mức độ 3 và 4, bao gồm suy tim, bệnh cơ tim và biểu hiện của bệnh mạch vành.

Tỷ lệ chung của các biến cố tim mạch cấp độ 3 và 4 là thấp trong cả liệu pháp đầu tay cho bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (4% trong nhóm R-FC) và trong điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính tái phát / kháng hóa chất (4% trong nhóm R- Nhóm FC).

Từ phía của hệ thống thần kinh

Bệnh nhân (2%) từ nhóm R-CHOP có các yếu tố nguy cơ tim mạch đã phát triển các biến cố mạch máu não trong chu kỳ điều trị đầu tiên, trái ngược với các bệnh nhân từ nhóm CHOP phát triển các biến cố mạch máu não trong thời gian quan sát mà không cần điều trị. Không có sự khác biệt giữa các nhóm về tỷ lệ thuyên tắc huyết khối khác.

Tỷ lệ chung của các rối loạn thần kinh cấp 3 và 4 là thấp trong cả liệu pháp đầu tay cho bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (4% ở nhóm R-FC) và trong điều trị bệnh bạch cầu mãn tính tái phát / kháng hóa chất (3% ở nhóm R- Nhóm FC).

Nồng độ IgG

Điều trị duy trì (ung thư hạch không Hodgkin) lên đến 2 năm

Sau khi điều trị cảm ứng, nồng độ IgG dưới giới hạn thấp hơn bình thường (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Đơn trị liệu với MabThera (trong 4 tuần)

Ở bệnh nhân cao tuổi (65 tuổi trở lên), tần suất và mức độ nghiêm trọng của tất cả các phản ứng có hại và tác dụng phụ của độ 3 và 4 không khác với ở những bệnh nhân trẻ tuổi.

Liệu pháp kết hợp

Ở những bệnh nhân cao tuổi (65 tuổi trở lên) trong dòng điều trị đầu tiên, cũng như trong điều trị bệnh bạch cầu mãn tính tái phát / kháng hóa chất, tần suất phản ứng có hại ở mức độ 3 và 4 mức độ nghiêm trọng từ máu và hệ bạch huyết cao hơn so với những bệnh nhân trẻ hơn.

Với tải trọng khối u cao (đường kính của các ổ đơn lẻ trên 10 cm), tần suất các phản ứng có hại ở mức độ 3 và 4 mức độ nghiêm trọng sẽ tăng lên.

Với liệu pháp lặp lại, tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng phụ không khác với những phản ứng trong lần điều trị ban đầu.

Kinh nghiệm với thuốc trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Sau đây là các phản ứng có hại xảy ra khi điều trị với MabThera với tỷ lệ ít nhất 2% và chênh lệch ít nhất 2% so với nhóm chứng.

Từ hệ thống miễn dịch, các rối loạn chung và các rối loạn tại chỗ tiêm: rất thường xuyên - phản ứng truyền dịch * (thường - tăng và giảm huyết áp, nóng bừng, phát ban, mày đay, ngứa, ớn lạnh, sốt, buồn nôn, viêm mũi, đau họng, nhịp tim nhanh, suy nhược, đau miệng và cổ họng, phù ngoại vi, ban đỏ).

* - các phản ứng tiêm truyền có ý nghĩa lâm sàng sau đây cũng không thường xuyên được quan sát: phù toàn thân, co thắt phế quản, thở khò khè, phù thanh quản, phù mạch, ngứa toàn thân, phản vệ, phản ứng phản vệ.

Từ hệ thống tiêu hóa: thường - khó tiêu, tiêu chảy, trào ngược dạ dày thực quản, loét niêm mạc miệng, đau ở phần tư trên bên phải của bụng.

Từ hệ thống thần kinh: rất thường xuyên - nhức đầu; thường - đau nửa đầu, dị cảm, chóng mặt, đau thần kinh tọa.

Rối loạn tâm thần: thường - trầm cảm, lo lắng.

thường - đau khớp, đau cơ xương, viêm xương khớp, viêm bao hoạt dịch.

Từ da và mô dưới da: thường - rụng tóc.

Dữ liệu phòng thí nghiệm và thiết bị: thường - tăng cholesterol máu.

Lặp lại liệu pháp. Hồ sơ của các phản ứng có hại khi sử dụng lặp lại không khác với trong lần điều trị ban đầu. Hồ sơ an toàn được cải thiện với mỗi đợt điều trị tiếp theo và được đặc trưng bởi sự giảm tần suất các phản ứng truyền dịch, nhiễm trùng và đợt cấp của bệnh, thường gặp nhất trong 6 tháng đầu điều trị.

các phản ứng tiêm truyền. Phản ứng truyền dịch là phản ứng có hại được báo cáo phổ biến nhất với MabThera. Ở 35% bệnh nhân, ít nhất một phản ứng tiêm truyền đã được quan sát thấy, với những phản ứng truyền dịch nghiêm trọng được quan sát thấy ở dưới 1% bệnh nhân, bất kể liều lượng. Trong hầu hết các trường hợp, phản ứng tiêm truyền là 1 và 2 mức độ nghiêm trọng. Tỷ lệ các phản ứng truyền dịch bậc 3 và phản ứng truyền dịch dẫn đến ngừng điều trị giảm theo từng đợt điều trị tiếp theo, và bắt đầu từ liệu trình thứ 3, các phản ứng như vậy hiếm khi được quan sát thấy. Không có phản ứng truyền dịch độ 4 hoặc tử vong do sự phát triển của chúng.

Ở 23% bệnh nhân sau lần tiêm MabThera đầu tiên, các triệu chứng sau của phản ứng truyền dịch xảy ra: buồn nôn, ngứa, sốt, mày đay / phát ban, ớn lạnh, run, hắt hơi, phù mạch, kích ứng cổ họng, ho và co thắt phế quản có hoặc không tăng hoặc giảm huyết áp. Việc điều trị trước bằng corticosteroid tiêm tĩnh mạch làm giảm đáng kể tần suất và mức độ nghiêm trọng của các biến cố như vậy.

Nhiễm trùng. Với MabThera, tỷ lệ nhiễm trùng tổng thể, chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình (phổ biến nhất là nhiễm trùng đường hô hấp trên và đường tiết niệu), là 97 trên 100 bệnh nhân năm. Tỷ lệ nhiễm trùng nặng, một số trường hợp đã tử vong, là 4 trên 100 bệnh nhân năm. Trong số các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sàng, viêm phổi cũng được quan sát thấy (1,9%).

Các bệnh ác tính. Tỷ lệ mắc bệnh ác tính sau khi bổ nhiệm MabThera không vượt quá tỷ lệ trong dân số phù hợp với độ tuổi và là 0,8 trên 100 bệnh nhân-năm.

Hạ đường huyết (giảm nồng độ các globulin miễn dịch IgG và IgM dưới giới hạn dưới của mức bình thường), không kèm theo tăng tần suất nhiễm trùng nói chung hoặc tần suất nhiễm trùng nghiêm trọng. Trong quá trình điều trị đầu tiên với MabThera, bao gồm. Vài tháng sau khi hoàn thành liệu pháp, các trường hợp giảm bạch cầu, chủ yếu là thoáng qua và nhẹ đến trung bình, đã được báo cáo. Đồng thời, tỷ lệ giảm bạch cầu nặng (độ 3 và 4) là 0,94% so với 0,27% ở nhóm không dùng thuốc.

Cho rằng sau đợt điều trị đầu tiên với MabThera, tỷ lệ giảm bạch cầu nặng là 1,06 trên 100 bệnh nhân năm so với 0,53 trên 100 bệnh nhân trong trường hợp không điều trị như vậy và sau khi sử dụng lặp lại, tần suất giảm bạch cầu nặng là 0,97 trên 100 bệnh nhân-năm so với 0,88 trên 100 bệnh nhân-năm khi không sử dụng liệu pháp này, giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng có thể được coi là một phản ứng có hại chỉ liên quan đến đợt điều trị đầu tiên với MabThera. Thời gian biểu hiện của giảm bạch cầu đa dạng. Giảm bạch cầu trung tính không liên quan đến việc gia tăng các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, và trong hầu hết các trường hợp, bệnh nhân được dùng MabThera lặp lại sau các đợt giảm bạch cầu.

Kinh nghiệm với thuốc trong bệnh u hạt với viêm đa tuyến (bệnh u hạt của Wegener) và viêm đa tuyến vi thể

Sau đây là các tác dụng ngoại ý được quan sát thấy với MabThera với tỷ lệ ≥10% (rất phổ biến) so với tần suất phản ứng ngoại ý với cyclophosphamide (cho phép chuyển thuốc hoặc chuyển sang liệu pháp khác dựa trên quyết định lâm sàng có trọng số).

Từ đường tiêu hóa: buồn nôn - 18,2% (ở nhóm so sánh - 20,4%), tiêu chảy - 17,2% (ở nhóm so sánh - 12,2%).

Từ hệ thống thần kinh: nhức đầu - 17,2% (ở nhóm so sánh -19,4%).

Từ hệ thống cơ xương và mô liên kết: co thắt cơ - 17,2% (ở nhóm so sánh - 15,3%), đau khớp - 13,1% (ở nhóm so sánh - 9,2%).

Từ máu và hệ thống bạch huyết: thiếu máu - 16,2% (trong nhóm so sánh - 20,4%), giảm bạch cầu - 10,1% (trong nhóm so sánh - 26,5%).

Các rối loạn chung và các rối loạn tại chỗ tiêm: phù ngoại vi - 16,2% (ở nhóm so sánh - 6,1%), suy nhược - 13,1% (ở nhóm so sánh - 21,4%).

Từ hệ thống miễn dịch: phản ứng tiêm truyền, bao gồm cả những phản ứng phổ biến nhất, hội chứng giải phóng cytokine, đỏ, kích ứng cổ họng, run - 12,1% (trong nhóm so sánh - 11,2%).

Rối loạn tâm thần: mất ngủ - 14,1% (trong nhóm so sánh - 12,2%).

Dữ liệu phòng thí nghiệm và thiết bị: tăng hoạt động ALT - 13,1% (trong nhóm so sánh - 15,3%).

Từ hệ thống hô hấp, các cơ quan ngực và trung thất: ho - 13,1% (ở nhóm so sánh - 11,2%), chảy máu cam - 11,1% (ở nhóm so sánh - 6,1%), khó thở - 10,1% (ở nhóm so sánh - 11,2%).

Từ phía hệ thống tim mạch: tăng huyết áp - 12,1% (trong nhóm so sánh - 5,1%).

Từ da và mô dưới da: phát ban - 10,1% (trong nhóm so sánh - 17,3%).

các phản ứng tiêm truyền. Tất cả các phản ứng tiêm truyền được quan sát thấy trong hoặc trong vòng 24 giờ sau khi truyền MabThera là Cấp độ 1 và 2. Hội chứng giải phóng cytokine thường được quan sát thấy nhất, đỏ, kích ứng cổ họng và run. Việc sử dụng MabThera kết hợp với corticosteroid tiêm tĩnh mạch có thể làm giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại được mô tả.

nhiễm trùng. Tỷ lệ nhiễm MabThera tổng thể là 210 trên 100 bệnh nhân năm. Các bệnh nhiễm trùng chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình và thường gặp nhất là nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm trùng đường tiết niệu và herpes zoster. Tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng với MabThera là 25 trên 100 bệnh nhân năm. Trường hợp nhiễm MabThera nghiêm trọng được báo cáo thường xuyên nhất là viêm phổi (4%).

Các bệnh ác tính. Tỷ lệ các trường hợp mắc bệnh ác tính mới khi sử dụng thuốc MabThera tương ứng với tỷ lệ trong dân số và là 2,05 trên 100 bệnh nhân-năm.

Từ phía các chỉ số phòng thí nghiệm. Hạ đường huyết (giảm nồng độ các globulin miễn dịch dưới giới hạn bình thường) IgA, IgG và IgM sau 6 tháng điều trị ở nhóm MabThera lần lượt là 27%, 58% và 51%, so với 25%, 50% và 46% trong nhóm đối chứng. Bệnh nhân có nồng độ IgA, IgG và IgM thấp không bị tăng tỷ lệ nhiễm trùng nói chung hoặc tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng.

Giảm bạch cầu cấp độ 3 và 4 được quan sát thấy ở 24% bệnh nhân trong nhóm MabThera và 23% bệnh nhân trong nhóm so sánh. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab, không có sự gia tăng tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng liên quan đến giảm bạch cầu trung tính. Ảnh hưởng của rituximab đối với sự phát triển của chứng suy nhược thần kinh khi sử dụng nhiều lần vẫn chưa được nghiên cứu.

Sử dụng MabThera sau tiếp thị trong bệnh ung thư hạch không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính

Từ phía hệ thống tim mạch: các biến cố tim mạch nghiêm trọng liên quan đến phản ứng tiêm truyền, chẳng hạn như suy tim và nhồi máu cơ tim, chủ yếu ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch và / hoặc đang điều trị bằng hóa chất độc tế bào; rất hiếm - viêm mạch, chủ yếu là da (bạch cầu).

Từ phía của hệ thống hô hấp: suy hô hấp và thâm nhiễm phổi do phản ứng tiêm truyền; Ngoài các phản ứng có hại từ phổi do phản ứng truyền dịch, bệnh phổi kẽ đã được quan sát thấy, trong một số trường hợp có kết quả tử vong.

Từ hệ thống tuần hoàn và bạch huyết: giảm tiểu cầu cấp có hồi phục liên quan đến phản ứng tiêm truyền.

hiếm - phản ứng nổi bóng nước nghiêm trọng, bao gồm hoại tử biểu bì nhiễm độc và hội chứng Stevens-Johnson, trong một số trường hợp có kết quả tử vong.

Từ hệ thống thần kinh: hiếm khi - bệnh thần kinh của các dây thần kinh sọ não kết hợp với bệnh thần kinh ngoại vi hoặc không kèm theo nó (giảm rõ rệt thị lực, thính giác, tổn thương các cơ quan cảm giác khác, liệt dây thần kinh mặt) ở các thời kỳ điều trị khác nhau lên đến vài tháng sau khi hoàn thành khóa học điều trị bằng MabThera. Các trường hợp hội chứng bệnh não hồi phục với tổn thương não sau (PRES) / hội chứng bệnh não có thể đảo ngược với tổn thương não sau (PRLS) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera.

Các triệu chứng bao gồm mờ mắt, nhức đầu, co giật và rối loạn tâm thần, có hoặc không tăng huyết áp. Chẩn đoán PRES / PRLS có thể được xác nhận bằng kỹ thuật hình ảnh não. Trong các trường hợp được mô tả, bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ phát triển PRES / PRLS, chẳng hạn như bệnh lý có từ trước, huyết áp cao, liệu pháp ức chế miễn dịch và / hoặc hóa trị liệu.

Trên một phần của cơ thể nói chung và các phản ứng tại chỗ tiêm: hiếm khi - bệnh huyết thanh.

Nhiễm trùng: sự tái hoạt của viêm gan siêu vi B (trong hầu hết các trường hợp với sự kết hợp của MabThera và hóa trị độc tế bào); cũng như các bệnh nhiễm trùng nặng do virus khác (nhiễm trùng nguyên phát, virus tái hoạt động hoặc đợt cấp), một số trường hợp đã tử vong do cytomegalovirus, Varicella zoster, Herpes simplex, polyomavirus JC (PML), virus viêm gan C.

Khi kê đơn MabThera cho các chỉ định không có trong hướng dẫn sử dụng y tế, sự tiến triển của sarcoma đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân đã được chẩn đoán trước đó là sarcoma Kaposi (hầu hết bệnh nhân dương tính với HIV).

Từ đường tiêu hóa: thủng dạ dày và / hoặc ruột (có thể gây tử vong) khi kết hợp MabThera với hóa trị liệu cho bệnh ung thư hạch không Hodgkin.

hiếm khi - giảm bạch cầu xảy ra 4 tuần sau lần tiêm rituximab cuối cùng; sự gia tăng thoáng qua nồng độ IgM ở bệnh nhân mắc bệnh macroglobulin máu Waldenström, sau đó là sự trở lại giá trị ban đầu sau 4 tháng.

Sử dụng MabThera sau khi đưa ra thị trường cho bệnh viêm khớp dạng thấp, u hạt với viêm đa tuyến (bệnh u hạt của Wegener) và viêm đa ống vi thể

Sau đây là các phản ứng bất lợi đã được quan sát thấy ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau khi sử dụng MabThera, và cũng được dự kiến, hoặc đã được quan sát thấy ở bệnh nhân u hạt kèm theo viêm đa tuyến (u hạt của Wegener) và viêm đa ống vi thể.

Nhiễm trùng: PML, sự tái hoạt của virus viêm gan B.

Trên toàn bộ cơ thể, phản ứng tại chỗ tiêm: phản ứng giống như bệnh huyết thanh; phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng, trong một số trường hợp có thể dẫn đến tử vong.

Từ da và các phần phụ của nó: rất hiếm - hoại tử biểu bì nhiễm độc và hội chứng Stevens-Johnson, trong một số trường hợp có kết quả tử vong.

Từ máu và hệ thống bạch huyết: hiếm khi - giảm bạch cầu (bao gồm các trường hợp nặng với biểu hiện muộn và các trường hợp giảm bạch cầu kéo dài), một số trường hợp trong số đó có liên quan đến nhiễm trùng gây tử vong.

Từ hệ thống thần kinh:đã có trường hợp PRES / PRLS ở bệnh nhân được điều trị bằng MabThera. Các triệu chứng bao gồm mờ mắt, đau đầu, co giật và rối loạn tâm thần có hoặc không kèm theo huyết áp tăng. Chẩn đoán PRES / PRLS có thể được xác nhận bằng kỹ thuật hình ảnh não. Trong các trường hợp được mô tả, bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ phát triển PRES / PRLS, chẳng hạn như huyết áp cao, điều trị ức chế miễn dịch và / hoặc điều trị đồng thời khác.

Quá liều

Các trường hợp quá liều ở người đã không được quan sát thấy. Liều đơn rituximab lớn hơn 1000 mg chưa được nghiên cứu. Liều tối đa 5000 mg được dùng cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính, không có thêm dữ liệu an toàn nào được thu thập. Do nguy cơ biến chứng nhiễm trùng tăng lên khi nguồn tế bào lympho B cạn kiệt, việc truyền MabThera nên được hủy bỏ, tình trạng của bệnh nhân cần được theo dõi và chỉ định công thức máu đầy đủ chi tiết.

tương tác thuốc

Dữ liệu về tương tác thuốc với MabThera còn hạn chế.

Ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính, với việc sử dụng đồng thời MabThera, fludarabine và cyclophosphamide, các thông số dược động học không thay đổi.

Dùng đồng thời với methotrexate không ảnh hưởng đến dược động học của rituximab ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Khi được kê đơn cùng với các kháng thể đơn dòng khác cho mục đích chẩn đoán hoặc điều trị, bệnh nhân có kháng thể chống lại protein của chuột hoặc kháng thể kháng phân tử sẽ làm tăng nguy cơ phản ứng dị ứng.

Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng trong khi điều trị bằng MabThera (trước khi điều trị bằng các thuốc chống viêm điều chỉnh bệnh sinh học khác (DMARD)) là 6,1 trên 100 bệnh nhân-năm, trong khi trong khi điều trị sau đó với các DMARD khác là 4,9 trên 100 bệnh nhân-năm.

Khi dùng MabThera, có thể sử dụng bộ hoặc túi truyền polyvinyl clorua hoặc polyetylen do tính tương thích của vật liệu với thuốc.

hướng dẫn đặc biệt

Trong hồ sơ bệnh án của bệnh nhân, tên thương mại của thuốc (MabThera) nên được chỉ định. Việc thay đổi thuốc sang bất kỳ loại thuốc sinh học nào khác cần có sự đồng ý của bác sĩ chăm sóc. Thông tin trong tờ rơi này chỉ áp dụng cho MabThera.

MabThera được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa ung thư, bác sĩ huyết học hoặc bác sĩ thấp khớp với điều kiện có sẵn các điều kiện cần thiết để hồi sức.

U lympho không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính

các phản ứng tiêm truyền. Sự phát triển của các phản ứng tiêm truyền có thể do sự giải phóng các cytokine và / hoặc các chất trung gian khác. Các phản ứng nặng do tiêm truyền khó phân biệt với phản ứng quá mẫn hoặc hội chứng giải phóng cytokine. Có các báo cáo về các phản ứng tiêm truyền gây tử vong được mô tả trong thời gian sau khi đăng ký sử dụng thuốc. Hầu hết bệnh nhân phát sốt kèm theo ớn lạnh hoặc run rẩy trong vòng 0,5-2 giờ sau khi bắt đầu truyền MabThera đầu tiên. Các phản ứng nghiêm trọng bao gồm các triệu chứng ở phổi, huyết áp thấp, nổi mề đay, phù mạch, buồn nôn, nôn mửa, suy nhược, nhức đầu, ngứa, kích ứng lưỡi hoặc cổ họng (phù mạch), viêm mũi, đỏ bừng, đau các tổn thương và trong một số trường hợp, các dấu hiệu của hội chứng ly giải khối u nhanh chóng. Các phản ứng truyền dịch biến mất sau khi ngừng sử dụng MabThera và điều trị bằng thuốc (bao gồm tiêm tĩnh mạch dung dịch natri clorid 0,9%, diphenhydramine và acetaminophen, thuốc giãn phế quản, corticosteroid, v.v.). Trong hầu hết các trường hợp, sau khi các triệu chứng biến mất hoàn toàn, có thể tiếp tục truyền dịch với tốc độ 50% so với trước đó (ví dụ: 50 mg / h thay vì 100 mg / h). Ở hầu hết các bệnh nhân có phản ứng tiêm truyền không đe dọa tính mạng, quá trình điều trị bằng rituximab đã được hoàn thành hoàn toàn. Tiếp tục điều trị sau khi các triệu chứng biến mất hoàn toàn hiếm khi kèm theo sự tái phát của các phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng.

Liên quan đến khả năng phát triển các phản ứng phản vệ và các phản ứng quá mẫn khác khi tiêm tĩnh mạch các chế phẩm protein, cần phải có các phương tiện để giảm đau: adrenaline, thuốc kháng histamine và corticosteroid.

Tác dụng phụ từ phổi. Giảm oxy máu, thâm nhiễm phổi và suy hô hấp cấp. Một số hiện tượng này xảy ra trước đó là co thắt phế quản nghiêm trọng và khó thở. Có thể có sự gia tăng các triệu chứng theo thời gian hoặc xấu đi về mặt lâm sàng sau khi cải thiện ban đầu. Bệnh nhân có các triệu chứng ở phổi hoặc các phản ứng truyền dịch nghiêm trọng khác nên được theo dõi cẩn thận cho đến khi các triệu chứng biến mất hoàn toàn. Suy hô hấp cấp có thể đi kèm với sự hình thành thâm nhiễm mô kẽ trong phổi hoặc phù phổi, thường biểu hiện trong 1-2 giờ đầu sau khi bắt đầu truyền lần đầu tiên. Với sự phát triển của các phản ứng nghiêm trọng từ phổi, nên ngừng truyền rituximab ngay lập tức và nên chỉ định liệu pháp điều trị triệu chứng tích cực. Vì sự cải thiện ban đầu của các triệu chứng lâm sàng có thể được theo sau bởi sự xấu đi, bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận cho đến khi giải quyết các triệu chứng phổi.

Hội chứng ly giải khối u. MabThera làm trung gian ly giải nhanh chóng các tế bào dương tính với CD20 lành tính hoặc ác tính. Hội chứng ly giải khối u có thể xảy ra sau lần truyền MabThera đầu tiên ở những bệnh nhân có số lượng tế bào lympho ác tính lưu hành cao. Hội chứng ly giải khối u bao gồm: tăng acid uric máu, tăng kali máu, hạ calci máu, tăng phosphat máu, suy thận cấp, tăng hoạt động LDH. Bệnh nhân có nguy cơ (bệnh nhân có gánh nặng khối u cao hoặc có số lượng tế bào ác tính lưu hành> 25.000 / μl, ví dụ, bị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính hoặc u lympho tế bào lớp áo) cần được giám sát y tế cẩn thận và kiểm tra phòng thí nghiệm thường xuyên. Với sự phát triển của các triệu chứng ly giải khối u nhanh chóng, liệu pháp thích hợp được thực hiện. Sau khi giải quyết hoàn toàn các triệu chứng trong một số trường hợp hạn chế, liệu pháp MabThera được tiếp tục kết hợp với dự phòng hội chứng ly giải khối u nhanh chóng.

Bệnh nhân có số lượng tế bào ác tính lưu hành cao(> 25.000 / µl) hoặc gánh nặng khối u cao(ví dụ, bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính hoặc u lympho tế bào lớp phủ) trong đó nguy cơ phản ứng truyền cực kỳ nghiêm trọng có thể đặc biệt cao, MabThera nên được sử dụng hết sức thận trọng và dưới sự giám sát chặt chẽ. Lần truyền thuốc đầu tiên ở những bệnh nhân này nên được truyền với tốc độ chậm hơn hoặc liều nên được chia thành 2 ngày trong chu kỳ điều trị đầu tiên và trong mỗi chu kỳ tiếp theo nếu số lượng tế bào ác tính lưu hành vẫn còn> 25.000 / µl.

Trong quá trình truyền, cần theo dõi cẩn thận bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch do có khả năng xuất hiện cơn đau thắt ngực, loạn nhịp tim (cuồng nhĩ và rung tim), suy tim hoặc nhồi máu cơ tim. Do khả năng hạ huyết áp, nên ngừng thuốc hạ huyết áp ít nhất 12 giờ trước khi truyền MabThera.

Kiểm soát các tế bào máu. Mặc dù đơn trị liệu MabThera dường như không gây ức chế tủy, nên thận trọng khi kê đơn thuốc cho bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính <1500 / mcL và / hoặc giảm tiểu cầu <75,000 / mcL, vì kinh nghiệm sử dụng thuốc trên lâm sàng ở những bệnh nhân này còn hạn chế. MabThera được sử dụng cho những bệnh nhân sau khi cấy ghép tủy tự thân và trong các nhóm nguy cơ khác có khả năng bị suy giảm chức năng tủy, mà không gây độc cho tủy. Trong quá trình điều trị, cần phải thường xuyên xác định phân tích chi tiết máu ngoại vi, bao gồm đếm số lượng tiểu cầu phù hợp với thực hành thường xuyên.

Nhiễm trùng. Không nên dùng MabThera cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng cấp tính nặng.

Bệnh viêm gan B. Khi kê đơn kết hợp MabThera với hóa trị liệu, virus viêm gan B tái hoạt động hoặc viêm gan tối cấp (bao gồm cả kết quả tử vong) đã được ghi nhận. Các yếu tố tiên lượng bao gồm cả giai đoạn của bệnh cơ bản và hóa trị liệu gây độc tế bào.

Tất cả bệnh nhân nên được tầm soát viêm gan B trước khi kê đơn MabThera. Bộ xét nghiệm tối thiểu phải bao gồm HBsAg và HBcAb, và có thể được mở rộng theo hướng dẫn của địa phương. MabThera không nên được sử dụng cho bệnh nhân viêm gan B. đối với những bệnh nhân này, cần phải tiến hành theo dõi thích hợp và thực hiện các biện pháp ngăn ngừa sự tái hoạt động của vi rút viêm gan B theo tiêu chuẩn của địa phương.

Các trường hợp PML đã được quan sát khi sử dụng MabThera ở những bệnh nhân bị ung thư hạch không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính. Hầu hết bệnh nhân được dùng MabThera kết hợp với hóa trị liệu hoặc kết hợp với ghép tế bào gốc tạo máu. Nếu các triệu chứng thần kinh xảy ra ở những bệnh nhân như vậy, cần tiến hành chẩn đoán phân biệt để loại trừ PML và tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa thần kinh.

Phản ứng da. Các trường hợp phát triển các phản ứng da nghiêm trọng như hoại tử biểu bì nhiễm độc và hội chứng Stevens-Johnson đã được báo cáo, trong một số trường hợp dẫn đến tử vong. Nếu những phản ứng này được phát hiện, nên ngừng sử dụng MabThera.

Chủng ngừa. Tính an toàn và hiệu quả của việc chủng ngừa bằng vắc-xin vi-rút sống sau khi điều trị bằng MabThera chưa được nghiên cứu. Chủng ngừa bằng vắc-xin vi-rút sống không được khuyến khích. Có thể tiêm phòng bằng vắc xin bất hoạt, nhưng tỷ lệ đáp ứng có thể giảm. Ở những bệnh nhân bị ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin cấp độ thấp tái phát, tỷ lệ đáp ứng với việc sử dụng độc tố uốn ván và KHL neoantigen (KHL fissurelius mollusk hemocyanin) giảm so với những bệnh nhân không dùng MabThera (16% so với 81% và tương ứng là 4% so với 76%; tiêu chí đánh giá - hiệu giá kháng thể tăng hơn 2 lần). Tuy nhiên, hiệu giá trung bình của kháng thể đối với một nhóm kháng nguyên (Streptococcus pneumoniae, cúm A, quai bị, rubella, thủy đậu) không thay đổi trong ít nhất 6 tháng sau khi điều trị bằng MabThera (khi so sánh với hiệu giá kháng thể trước khi điều trị).

Viêm khớp dạng thấp, u hạt với viêm đa tuyến (bệnh u hạt của Wegener) và viêm đa tuyến vi thể

Đối với các bệnh tự miễn dịch khác, hiệu quả và độ an toàn của MabThera vẫn chưa được thiết lập.

các phản ứng tiêm truyền. Sự phát triển của các phản ứng tiêm truyền có thể do sự giải phóng các cytokine và / hoặc các chất trung gian khác. Thuốc giảm đau / hạ sốt và thuốc kháng histamine nên được thực hiện trước mỗi lần truyền MabThera. Ngoài ra, trước mỗi lần truyền MabThera, bệnh nhân viêm khớp dạng thấp nên được điều trị trước bằng corticosteroid để giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng truyền dịch.

Trong hầu hết các trường hợp, phản ứng tiêm truyền ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp là nhẹ hoặc trung bình. Trong thời gian sau khi tiếp thị, các phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng dẫn đến tử vong đã được báo cáo. Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân mắc các bệnh đã được chẩn đoán trước đó về hệ tim mạch, cũng như những bệnh nhân đã từng bị các phản ứng có hại từ tim và phổi. Các phản ứng truyền dịch sau đây thường gặp nhất: nhức đầu, ngứa, đau họng, nóng bừng, phát ban, mày đay, tăng huyết áp và sốt. Phản ứng truyền dịch phổ biến hơn sau lần truyền đầu tiên của bất kỳ đợt điều trị nào so với sau lần truyền thứ hai. Những lần truyền MabThera sau đó được dung nạp tốt hơn lần đầu tiên. Phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng được quan sát thấy ở dưới 1% bệnh nhân, thường xảy ra nhất trong lần truyền đầu tiên của chu kỳ đầu tiên. Phản ứng truyền dịch biến mất sau khi làm chậm hoặc gián đoạn việc dùng MabThera và điều trị bằng thuốc (thuốc hạ sốt, thuốc kháng histamine và đôi khi thở oxy, tiêm tĩnh mạch dung dịch natri clorid 0,9%, thuốc giãn phế quản và nếu cần, corticosteroid). Với sự phát triển của các phản ứng tiêm truyền, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của chúng và cách điều trị cần thiết, việc quản lý MabThera nên tạm thời bị đình chỉ hoặc hủy bỏ.

Trong hầu hết các trường hợp, sau khi các triệu chứng biến mất hoàn toàn, có thể tiếp tục truyền dịch với tốc độ 50% so với trước đó (ví dụ: 50 mg / h thay vì 100 mg / h).

Các phản ứng tiêm truyền quan sát được trong bệnh u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể phù hợp với những phản ứng đã được mô tả trong bệnh viêm khớp dạng thấp. Tần suất và mức độ nghiêm trọng thấp hơn của phản ứng tiêm truyền trong bệnh u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể có thể liên quan đến việc sử dụng liều cao corticosteroid.

Liên quan đến khả năng phát triển các phản ứng phản vệ và các phản ứng quá mẫn tức thời khác khi tiêm tĩnh mạch các chế phẩm protein, cần phải có các phương tiện để giảm đau: adrenaline, thuốc kháng histamine và corticosteroid.

Tác dụng phụ từ hệ thống tim mạch. Do khả năng hạ huyết áp động mạch, nên ngừng thuốc hạ huyết áp ít nhất 12 giờ trước khi truyền MabThera.

Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch do có khả năng xuất hiện cơn đau thắt ngực hoặc rối loạn nhịp tim (cuồng nhĩ và rung nhĩ), suy tim hoặc nhồi máu cơ tim.

Nhiễm trùng. Do có thể tăng nguy cơ biến chứng nhiễm trùng, MabThera không nên được kê đơn cho bệnh nhân bị nhiễm trùng cấp tính hoặc suy giảm miễn dịch nghiêm trọng (hạ đường huyết hoặc CD4, CD8 thấp). Cần thận trọng khi kê đơn MabThera ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng mãn tính hoặc trong các điều kiện có nguy cơ phát triển các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng. Nếu một biến chứng nhiễm trùng xảy ra, liệu pháp thích hợp nên được chỉ định.

Bệnh viêm gan B. Khi sử dụng thuốc MabThera ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa vi thể, đã có những trường hợp tái hoạt động của vi rút viêm gan B (bao gồm cả dẫn đến tử vong). Tất cả bệnh nhân nên được tầm soát viêm gan B trước khi kê đơn MabThera. Bộ xét nghiệm tối thiểu phải bao gồm HBsAg và HBcAb, và có thể được mở rộng theo hướng dẫn của địa phương. MabThera không nên được sử dụng cho bệnh nhân viêm gan B. đối với những bệnh nhân này, cần phải tiến hành theo dõi thích hợp và thực hiện các biện pháp ngăn ngừa sự tái hoạt động của vi rút viêm gan B theo tiêu chuẩn của địa phương.

Bệnh não đa ổ tiến triển (PML). Trong thời gian sau khi đăng ký sử dụng thuốc MabThera của bệnh nhân mắc bệnh tự miễn dịch, incl. với bệnh viêm khớp dạng thấp, các trường hợp tử vong do PML đã được quan sát thấy. Một số bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ đối với PML: bệnh đi kèm, sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch hoặc hóa trị liệu trong thời gian dài. Các trường hợp PML cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh tự miễn dịch không dùng MabThera. Nếu các triệu chứng thần kinh xảy ra ở những bệnh nhân như vậy, cần tiến hành chẩn đoán phân biệt để loại trừ PML và tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa thần kinh.

Trước khi sử dụng MabThera ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, nên đánh giá tình trạng tiêm chủng của bệnh nhân và tuân theo các khuyến nghị thích hợp. Việc chủng ngừa nên được hoàn thành ít nhất 4 tuần trước khi chỉ định rituximab.

Sau 6 tháng điều trị với MabThera và methotrexate, tỷ lệ đáp ứng với việc sử dụng vắc-xin phế cầu khuẩn polysaccharide giảm xuống (43% so với đơn trị liệu bằng methotrexate. Sau khi điều trị bằng MabThera và methotrexate, tỷ lệ đáp ứng với việc sử dụng thuốc giải độc tố uốn ván tương tự như sau khi đơn trị liệu bằng methotrexate (39% so với 42%).

Nếu cần thiết, nên hoàn thành việc tiêm vắc xin bất hoạt ít nhất 4 tuần trước đợt điều trị thứ hai.

Số lượng bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp và có nồng độ kháng thể dương tính với Streptococcus pneumoniae, cúm A, quai bị, rubella, thủy đậu và độc tố uốn ván không thay đổi trước và 1 năm sau khi bắt đầu điều trị bằng MabThera.

kháng thể kháng phân tử. Sự xuất hiện của kháng thể kháng phân tử ở hầu hết bệnh nhân viêm khớp dạng thấp không kèm theo biểu hiện lâm sàng hoặc tăng nguy cơ phản ứng trong các lần truyền tiếp theo, nhưng hiếm khi sự hiện diện của chúng có thể liên quan đến các phản ứng dị ứng hoặc truyền nặng hơn khi truyền lặp lại trong các đợt truyền tiếp theo và không đủ tác dụng trong việc giảm lượng B-cell trong các đợt điều trị tiếp theo.

Những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp chưa được điều trị bằng methotrexate. MabThera không được khuyến cáo để điều trị cho những bệnh nhân chưa dùng methotrexate trước đây, bởi vì. tỷ lệ lợi ích / rủi ro thuận lợi cho nhóm bệnh nhân này chưa được xác nhận.

Sử dụng cho trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em.

Khi sử dụng thuốc MabThera ở trẻ em, hạ đường huyết đã được quan sát thấy, trong một số trường hợp ở dạng nặng, cần điều trị thay thế lâu dài bằng các globulin miễn dịch. Hậu quả của sự suy giảm tế bào B ở trẻ em vẫn chưa được biết rõ.

Thải bỏ

MabThera nên được xử lý theo quy định của địa phương.

Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và cơ chế điều khiển

Liệu rituximab có ảnh hưởng đến khả năng lái xe và làm việc với máy móc và cơ chế hay không vẫn chưa được biết, mặc dù hoạt tính dược lý và các tác dụng ngoại ý được mô tả không cho thấy tác dụng như vậy.

Mang thai và cho con bú

Các globulin miễn dịch G (IgG) có thể đi qua hàng rào nhau thai.

Mức độ tế bào B ở trẻ sơ sinh trong quá trình chỉ định thuốc MabThera cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai chưa được nghiên cứu.

Một số trẻ sơ sinh có mẹ được dùng rituximab trong thời kỳ mang thai bị cạn kiệt tạm thời nguồn tế bào B và giảm bạch cầu. Do đó, không nên dùng MabThera cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích có thể có lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra.

Trong thời gian điều trị và trong vòng 12 tháng sau khi kết thúc điều trị với MabThera Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.

Người ta không biết liệu rituximab có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Xem xét rằng các globulin miễn dịch IgG lưu hành trong máu của người mẹ được bài tiết qua sữa mẹ, không nên sử dụng MabThera trong thời kỳ cho con bú.