Неалкогольний стеатоз печінки (неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖБП), жирова дистрофія печінки, жирова печінка, жирова інфільтрація) - первинне захворювання печінки або синдром, що формується надлишковим накопиченням жирів (переважно тригліцеридів) у печінці. Якщо розглядати цю нозологію з кількісної точки зору, то жир повинен становити не менше 5-10% ваги печінки, або більше 5% гепатоцитів повинні містити ліпіди (гістологічно).

Якщо не втручатися протягом хвороби, то у 12-14% НАЖБП трансформується у стеатогепатит, у 5-10% випадків – у фіброз, у 0-5% фіброз переходить у цироз печінки; у 13% випадків стеатогепатит відразу трансформується у цироз печінки.

Ці дані дозволяють зрозуміти, чому ця проблема на сьогоднішній день викликає загальний інтерес, якщо при цьому будуть зрозумілі етіологія і патогенез, то буде зрозуміло, як найбільш ефективно лікувати цю патологію, що часто зустрічається. Вже зараз зрозуміло, що частина хворих це може виявитися хворобою, а частина — симптомом чи синдромом.

Визнаними факторами ризику розвитку НАЖБП є:

• ожиріння;
• цукровий діабет 2 типу;
• голодування (різке зниження ваги > 1,5 кг/тиждень);
• парентеральне харчування;
• наявність ілеоцекального анастомозу;
• надмірне бактеріальне зростання в кишечнику;
• багато лікарських препаратів (кортикостероїди, антиаритмічні препарати, протипухлинні, нестероїдні протизапальні препарати, синтетичні естрогени, деякі антибіотики та багато інших).

Перелічені фактори ризику НАЖБП показують, що значна частина їх є компонентами метаболічного синдрому (МС), який є комплексом взаємопов'язаних факторів (гіперінсулінемія з інсулінорезистентністю — цукровий діабет 2-го типу (ЦД 2-го типу), вісцеральне ожиріння, атерогенна дисліпі гіпертензія, мікроальбумінурія, гіперкоагуляція, гіперурикемія, подагра, НАЖХП). МС становить основу патогенезу багатьох серцево-судинних захворювань і вказує на тісний зв'язок їх із НАЖБП. Таким чином, коло захворювань, яке формує НАЖБП, помітно розширюється і включає не лише стеатогепатит, фіброз, цироз печінки, а й артеріальну гіпертонію, ішемічну хворобу серця, інфаркт міокарда та серцеву недостатність. Принаймні якщо прямі зв'язки цих станів вимагають подальшого вивчення доказової бази, їх взаємний вплив безсумнівно.

Епідеміологічно розрізняють: первинну (метаболічну) та вторинну НАЖБП. До первинної форми відносять більшість станів, що розвиваються за різних метаболічних розладів (вони перераховані вище). До вторинної форми НАЖБП відносять стани, що формуються: аліментарними порушеннями (переїдання, голодування, парентеральне харчування, трофологічна недостатність – квашіоркор); лікарськими впливами та взаємовідносинами, що реалізуються на рівні печінкового метаболізму; гепатотропними отрутами; синдром надлишкового бактеріального росту кишечника; захворюваннями тонкої кишки, що супроводжуються синдромом порушеного травлення; резекцією тонкої кишки, тонкотовстокишковою норицею, функціональною недостатністю підшлункової залози; хворобами печінки, у т. ч. та генетично детермінованими, гострою жировою хворобою вагітних та ін.

Якщо лікар (дослідник) має морфологічний матеріал (біопсія печінки), то морфологічно розрізняють три ступені стеатозу:

• 1-й ступінь - жирова інфільтрація< 33% гепатоцитов в поле зрения;
• 2-й ступінь - жирова інфільтрація 33-66% гепатоцитів у полі зору;
• 3-й ступінь - жирова інфільтрація > 66% гепатоцитів у полі зору.

Навівши морфологічну класифікацію, ми повинні констатувати, що ці дані мають умовний характер, оскільки процес ніколи не носить рівномірно-дифузного характеру, і в кожний конкретний момент ми розглядаємо обмежений фрагмент тканини, і впевненість у тому, що в іншому біоптаті ми отримаємо те саме саме, ні, і, нарешті, третій ступінь жирової інфільтрації печінки повинна була б супроводжуватися функціональною печінковою недостатністю (хоча б по будь-яким компонентам: синтетична функція, дезінтоксикаційна функція, біліарна спроможність та ін), що практично не властиве НАЖБП.

У вищевикладеному матеріалі показані фактори та стани метаболізму, які можуть брати участь у розвитку НАЖБП, а як сучасна модель патогенезу запропонована теорія «двох ударів»:

перший – розвиток жирової дистрофії;
другий – стеатогепатит.

При ожирінні, особливо вісцеральному, збільшується надходження до печінки вільних жирних кислот (СЖК), при цьому розвивається стеатоз печінки (перший удар). В умовах інсулінорезистентності збільшується ліполіз у жировій тканині, а надлишок СЖК надходить до печінки. Через війну кількість жирних кислот у гепатоциті різко зростає, формується жирова дистрофія гепатоцитів. Одночасно чи послідовно розвивається окислювальний стрес — «другий удар» із формуванням запальної реакції та розвитком стеатогепатиту. Це пов'язано значною мірою з тим, що функціональна здатність мітохондрій виснажується, включається мікросомальне окиснення ліпідів у системі цитохрому, що призводить до утворення активних форм кисню та підвищення продукції прозапальних цитокінінів з формуванням запалення в печінці, загибелі гепатоцитів одного з основних індукторів апоптозу. Наступні етапи розвитку патології печінки та їх інтенсивність (фіброз, цироз) залежать від факторів формування стеатозу, що зберігаються, і відсутності ефективної фармакотерапії.

Діагностика НАЖБП та станів її прогресування (стеатоз печінки, стеатогепатит, фіброз, цироз)

Жирова дистрофія печінки — формально морфологічне поняття, і, здавалося б, діагностика мала зводитися до біопсії печінки. Однак такого рішення міжнародними гастроентерологічними асоціаціями не ухвалено і питання обговорюється. Це з тим, що жирова дистрофія — поняття динамічне (вона може активізуватися чи піддаватися зворотному розвитку, може мати як щодо дифузний, і вогнищевий характер). Біоптат завжди представлений обмеженою ділянкою і трактування даних завжди досить умовне. Якщо визнати біопсію як обов'язковий діагностичний критерій, її потрібно проводити досить часто; сама біопсія загрожує ускладненнями, а метод дослідження не повинен бути небезпечнішим за саму хворобу. Відсутність рішення про біопсію не є негативним фактором, тим більше, що на сьогоднішній день стеатоз печінки це поняття клініко-морфологічне з наявністю багатьох факторів, що беруть участь у патогенезі.

З наведених вище даних видно, що діагностика може розпочатися різних стадіях хвороби: стеатоз → стеатогепатит → фіброз → цироз, й у діагностичний алгоритм повинні входити методи, що визначають як жирову дистрофію, а й стадію її.

Так, на стадії стеатозу печінки основним симптомом є гепатомегалія (виявлена ​​випадково або при диспансерному обстеженні). Біохімічний профіль (аспартатамінотрансфераза (АСТ), аланінамінотрансфераза (АЛТ), лужна фосфотаза (ЩФ), гаммаглутамілтранспептидаза (ГГТ), холестерин, білірубін) встановлює при цьому наявність або відсутність стеатогепатиту. При підвищенні рівня трансаміназ необхідно проведення вірусологічних досліджень (які або підтвердять, або відкинуть вірусні форми гепатиту), а також діагностика інших форм гепатиту: аутоімунного, біліарного, первинного холангіту, що склерозує. Ультрозвукове дослідження не тільки встановлює збільшення розмірів печінки та селезінки, а й ознаки портальної гіпертензії (за діаметром селезінкової вени та розмірами селезінки). Менш вживаним (а може бути, і відомим) є оцінка жирової інфільтрації печінки, яка полягає у вимірі «стовпа згасання», за динамікою якого в різні проміжки часу можна судити про рівень жирової дистрофії (рис.) (Методика УЗД описана).

Більш ранні моделі ультразвукових апаратів оцінювали денситометричні показники (за динамікою яких можна було судити про динаміку та ступінь стеатозу). В даний час денситометричні показники одержують за допомогою комп'ютерної томографії печінки. Розглядаючи патогенез НАЖБП, оцінюють загальний огляд, антропометричні показники (визначення маси тіла та кола талії - ВІД). Так як МС займає значне місце у формуванні стеатозу, то в діагностиці необхідно оцінювати: абдомінальне ожиріння - ВІД > 102 см у чоловіків, > 88 см у жінок; тригліцериди > 150 мг/дл; ліпопротеїни високої щільності (ЛПЗЩ):< 40 мг/дл у мужчин и < 50 мл/дл у женщин; артериальное давление (АД) >130/85 мм рт. ст; індекс маси тіла (ІМТ) > 25 кг/м2; глікемія натще > 110 мг/дл; глікемія через 2 години після навантаження глюкозою 110-126 мг/дл; ЦД 2-го типу, інсулінорезистентність.

Представлені вище дані рекомендуються ВООЗ та Американською асоціацією клінічних ендокринологів. Важливим діагностичним аспектом є також встановлення фіброзу та його ступеня. Незважаючи на те, що фіброз також морфологічне поняття, його визначають за різними розрахунковими показниками. На наш погляд дискримінантна рахункова шкала Bonacini, що визначає індекс фіброзу (ІФ), є зручним методом, відповідним стадіям фіброзу. Ми здійснили порівняльне вивчення розрахункового показника ІФ з результатами біопсій. Ці показники представлені у табл. 1 та 2.

Практичне значення ІФ:

1) ІФ, оцінений за дискримінантною лічильною шкалою, достовірно корелюється зі стадією фіброзу печінки за даними пункційної біопсії;
2) вивчення ІФ дозволяє з високим ступенем ймовірності оцінити стадію фіброзу і використовувати його для динамічного спостереження за інтенсивністю фіброзоутворення у хворих з хронічним гепатитом, НАЖБП та іншими печінковими дифузними захворюваннями, в тому числі і для оцінки ефективності терапії, що проводиться.

І нарешті, якщо проводиться пункційна біопсія печінки, то вона призначається, як правило, у разі диференціальної діагностики пухлинних утворень, у т. ч. та осередкової форми стеатозу. При цьому в тканині печінки цих хворих виявляються:

• жирова дистрофія печінки (крупнокапельна, дрібнокрапельна, змішана);
• центролобулярна (рідше портальна та перипортальна) запальна інфільтрація нейтрофілами, лімфоцитами, гістіоцитами;
• фіброз (перигепатоцелюлярний, перисинусоїдальний та перивенулярний) різного ступеня вираженості.

Діагноз НАЖБП (стеатоз печінки) формулюється на основі сукупності наступних симптомів та положень:

• ожиріння;
• синдром мальабсорбції (як наслідки накладання ілеоеюнального анастомозу, біліарно-панкреатичної стоми, розширеної резекції тонкої кишки);
• тривале (понад два тижні парентеральне харчування).

Діагностика також передбачає виключення основних печінкових нозологічних форм:

• алкогольного ураження печінки;
• вірусного ураження (У, З, D, TTV);
• хвороби Вільсона-Коновалова (досліджується рівень цирулоплазміну крові);
• хвороби вродженої недостатності альфа1-антитрипсину);
• гемахроматозу;
• аутоімунного гепатиту;
• лікарського гепатиту (лікарський анамнез та відміна можливого препарату, що формує ліпопротеїни проміжної щільності (ЛПСШ)).

Таким чином, діагноз формується з визначення гепатомегалії, визначення патогенетичних факторів, що сприяють стеатозу, та виключення інших дифузних форм ураження печінки.

Лікувальні принципи

Так як основним фактором розвитку неалкогольного стеатозу печінки є надмірна маса тіла (МТ), то зниження МТ є основною умовою лікування хворих на НАШШП, що досягається зміною способу життя, що включає дієтичні заходи та фізичну активність, у т. ч. і у випадках, коли необхідність у зниженні МТ відсутня. Дієта повинна бути гіпокалорійною – 25 мг/кг на добу з обмеженням жирів тваринного походження (30-90 г/день) та зменшенням вуглеводів (особливо швидко засвоюваних) – 150 мг/добу. Жири мають бути переважно поліненасиченими, які містяться у рибі, горіхах; важливо вживати не менше 15 г клітковини за рахунок фруктів та овочів, а також продукти, багаті на вітамін А.

Крім дієти необхідно щонайменше 30 хвилин щоденних аеробних фізичних навантажень (плавання, ходьба, гімнастичний зал). Фізична активність сама по собі знижує інсулінорезистентність та покращує якість життя.

Другим важливим компонентом терапії є вплив на метаболічний синдром та інсулінорезистентність зокрема. З препаратів, орієнтованих її корекцію, найбільш вивчений метформин . При цьому показано, що лікування метформіном призводить до покращення лабораторних та морфологічних показників запальної активності у печінці. При ЦД 2-го типу використовуються інсулінові сенситайзери, при цьому метааналіз не показав переваг їхнього впливу на інсулінорезистентність.

Третім компонентом терапії є виключення використання гепатотоксичних лікарських засобів та препаратів, що викликають ушкодження печінки (основним морфологічним субстратом цього ушкодження є стеатоз печінки та стеатогепатит). У цьому відношенні важливим є збір лікарського анамнезу та відмова від препарату (препаратів), що ушкоджують печінку.

Оскільки синдром надлишкового бактеріального росту (СІБР) відіграє важливу роль у формуванні стеатозу печінки, то його необхідно діагностувати та проводити корекцію (препарати з антибактеріальною дією – бажано не всмоктуються; пробіотики; регулятори моторики, печінкові протектори), причому вибір терапії залежить від вихідної патології. , що формує СІБР.

Не зовсім коректно сьогодні вирішується питання використання печінкових протекторів. Є роботи, що показують їхню малу ефективність, є роботи, які показують їхню високу ефективність. Складається враження, що їхнє використання не враховує стадію НАЖБП. Якщо є ознаки стеатогепатиту, фіброзу, цирозу печінки, їх використання представляється обгрунтованим. Хотілося б подати аналітичні дані, на підставі яких і залежно від кількості факторів, що беруть участь у патогенезі НАЖБП, можна вибрати гепатопротектор (табл. 3).

З представленої таблиці видно (введені найбільш уживані протектори, за бажання її можна розширити, ввівши інші протектори), що препарати урсодезоксихолевой кислоти (Урсосан) діють на максимальну кількість патогенетичних ланок ураження печінки.

Ми хочемо представити результати лікування Урсосаном хворих на НАШШП. Вивчено 30 хворих (у 15 з них в основі лежало ожиріння, у 15 – МС; жінок було 20, чоловіків – 10; вік від 30 до 65 років (середній вік 45±6,0 років).

Критеріями відбору служили: підвищення рівня АСТ – у 2-4 рази; АЛТ - у 2-3 рази; ІМТ > 31,1 кг/м 2 у чоловіків та ІМТ > 32,3 кг/м 2 у жінок. Хворі отримували Урсосан у дозі 13-15 мг/кг ваги на добу; 15 хворих протягом 2 місяців, 15 хворих продовжували прийом препарату до 6 місяців. Результати лікування представлені у табл. 4-6.

Критерієм виключення були: вірусна природа хвороби; супутня патологія у стадії декомпенсації; прийом препаратів, що потенційно здатні формувати (підтримувати) жирову дистрофію печінки.

2-я група продовжувала отримувати Урсосан у тій же дозі 6 місяців (при нормальних біохімічних показниках). При цьому стабілізувався апетит, поступово (1 кг/місяць) зменшувалась маса тіла. За даними УЗД — структура та розмір печінки суттєво не змінилися, тривала динаміка щодо «стовпа загасання» (табл. 6).

Таким чином, за нашими даними використання печінкових протекторів у хворих НАЖБП у стадії стеатогепатиту ефективно, що виражається у нормалізації біохімічних показників та зменшенні жирової інфільтрації печінки (за даними УЗД – зменшення «стовпання загасання» сигналу), що в цілому є важливим обґрунтуванням їх використання.

Література

1. Morrison Y. A.та ін. Metformin for weight loss in pediatric patients taking psychotropic drugs // Am. Y Psychiatry. 2002. vol. 159, p. 655-657.
2. Цит. по: Щокіна М. І. Неалкогольна жирова хвороба печінки// Cous. Med. Т. 11 № 8, с. 37-39.
3. Ісаков В. А.Статини та печінка: друзі або вороги // Клінічна гастроентерологія та гепатологія. Російське видання. Т. 1 № 5, 372-374.
4. Diche A. M. NaSH: bench to bedside - lesons from aminal models. Presentation at the Session Falk Symposium 157, 2006.
5. Lindor K. D. Jn behalf of the UDCA/NASH Study group. Ursodeoxycholic acid for treasment of nonalcocholic steatohepatitis: results of randomized, placebo-controlled // Trial gastroenterology. 2003, 124 (Suppl): А-708.
6. Драпкіна О. М., Корнєєва О. М.Неалкогольна жирова хвороба печінки та серцево-судинний ризик: вплив жіночої статі // Фарматека. 2010 № 15, с. 28-33.
7. Щокіна М. І.Неалкогольна жирова хвороба печінки// Cons. Med. Т. 11 № 8, 37-39.
8. Буеверів А. О., Богомолов П. О.Неалкогольна жирова хвороба печінки: обґрунтування патогенетичної терапії // Клінічні перспективи гастроентерології та гепатології. 2000 № 1, 3-8.
9. Савельєв В. С.Ліпідний дистрес – синдром у хірургії. Матеріали 8-ї відкритої сесії РАМН. М. З. 56-57.
10. Карієйро де Мура М.Неалкогольний стеатогепатит// Клінічні перспективи гастроентерології, гепатології. 2001 № 3, с. 12-15.
11. Augulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // New Engl. Y Med. 2002, vol. 346, p. 1221-1231.
12. Соколов Л. К., Мінушкін О. Н.та ін. Клініко-інструментальна діагностика хвороб органів гепатопанкреато-дуоденальної зони. М., 1987, с. 30-39.
13. Мінушкін О. Н.та ін. Можливості клініко-лабораторної оцінки фіброзу печінки. У кн.: Вибрані питання клінічної медицини. Т. ІІІ. М., 2005, с. 96-102.
14. Berrram S. R., Venter Y, Stewart R. Y. Weight loss in olese women exercise v. dietary education // S. Afr. Med. Y. 1990, 78, 15-18.
15. Hickman Ygта ін Модетична слабкість і фізична діяльність в тяжких пацієнтів з хронічною життєвою часткою результату в здійснених Improvements в аланін aminorransferase, fasting insulin, і guality of life // Gut. 2004, 53, 413-419.
16. Bugianesi E.та ін. А randomized controlled trial merformin versus vitamin E або prescriptive diet в nonalcogolic fatti liver disease // Am. G. gastroenterol. 2005, vol. 100 № 5 б, т. 1082-1090.
17. Uygun A.та ін. Метформін у дослідженні пацієнтів з неалкогольними стеатопататисами // Phormacol Ther. 2004, vol. 19 № 5, p. 537-544.
18. Augelico F.та ін. Drugs improving insulin resistance for non — алкогольний фатти здоровий глузд і/або нйн alcogolic steatogepatitis // Cochrane Database Syst Rev. 2007. CD005166.

О. Н. Мінушкін, доктор медичних наук, професор

ФГБУ УНМЦ Управління справами Президента РФ,Москва

Сучасні концепції патогенезу неалкогольної жирової хвороби печінки

Кособян Є.П., Смирнова О.М.

ФГУЕндокринологічний науковий центр, Москва (директор - академік РАН та РАМН І.І. Дідів)

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖБП) – поширене хронічне захворювання печінки, що характеризується патологічним накопиченням жирових крапель, не пов'язане із вживанням алкоголю. НАЖБП найчастіше є компонентом інших захворювань, таких як метаболічний синдром, цукровий діабет, ожиріння, і робить свій внесок у поширеність серцево-судинних захворювань (ССЗ) серед населення.

Безсимптомний перебіг захворювання, труднощі його діагностики, відсутність єдиної концепції лікування НАЖБП - актуальні проблеми, що вимагають більш поглибленого вивчення і заслуговують на пильну увагу широкого кола фахівців.

Ключові слова: неалкогольна жирова хвороба печінки, цироз, ліпіди, цитоліз, ферменти

Загальні поняття pathogenesis non-alcoholic fatty liver disease

Kosobyan E.P., Smirnova O.M.

Endocrinological Research Centre, Москва

Не-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) - загальний chronic liver disease, що характеризується pathological accumulation of fat droplets, no asocied with alcohol. NAFLD є складовою частиною інших розчинів, таких як метаболічний syndrome, diabetes, obesity, і спричиняє перевірку CVD серед населення.

Asymptomatic disease, difficulty of diagnosis, lack of unified concept of treatment NAFLD - topical issues that require more in-depth study and worthy of attention a wide range of specialists.

Keywords: не-alcoholic fatty liver disease, cirrhosis, lipids, cytolysis, enzymes

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖБП) в даний час визнана у всьому світі поширеним хронічним захворюванням печінки, яке також може бути компонентом інших захворювань, таких як метаболічний синдром (МС), цукровий діабет (ЦД), ожиріння.

Вперше Ludwig та співавт. в 1980 р. опублікували дані дослідження біоптатів печінки з типовою морфологічною картиною алкогольного гепатиту у хворих без вказівок на прийом алкоголю в гепатотоксичних дозах і сформулювали поняття «неалкогольний стеатогепатит».

Сучасне поняття НАЖБП охоплює спектр уражень печінки, що включає три її основні форми: жировий гепатоз (ЖГ), неалкогольний (метаболічний) стеатогепатит (НАСГ) і цироз (як результат прогресуючого НАСГ). Рідко результатом НАСГ може бути гепатоцелюлярна карцинома.

ЖГ (у літературі також використовуються терміни: стеатоз печінки, жирова дистрофія печінки, жирова печінка) – захворювання або синдром, зумовлений жировою дистрофією печінкових клітин. Характеризується патологічним – внутрішньо- та (або) позаклітинним – відкладенням жирових крапель. Морфологічним критерієм ЖГ є вміст тригліцеридів у печінці понад 5-10% сухої маси.

НАСГ – захворювання, для якого характерні підвищення активності ферментів печінки в крові та морфологічні зміни в біоптатах печінки, подібні до змін при алкогольному гепатиті – жирова дистрофія (ЖД) із запальною реакцією та фіброзом; проте хворі з НАСГ не вживають алкоголю у кількостях, здатних викликати ушкодження печінки.

В останні роки відзначається зростання інтересу до цієї проблеми, що зумовлено, зокрема, збільшенням частоти патологічного ожиріння серед населення промислово розвинених країн і подальшим зростанням захворюваності НАЖБП. Пацієнти, які страждають на МС, мають максимальний ризик розвитку НАЖБП. Встановлено неухильне зростання захворюваності.

У зв'язку з тим, що смертність від серцево-судинних захворювань (ССЗ) займає 1 місце у світі, НАЖБП набуває ще більшого значення, т.к. Проведені дослідження дають переконливі докази підвищеного ризику таких пацієнтів. У більшості з них очікується розвиток ССЗ у довгостроковій перспективі.

Справжня поширеність НАЖБП невідома, проте, за оцінками останніх досліджень, поширеність НАЖБП та НАСГ серед загальної кількості населення може досягати 20-24 та 3% відповідно. Проведені дослідження показали, що при захворюваннях, що поєднуються з інсулінорезистентністю, характерні зміни з боку печінки виявляються в 74% випадків.

Поширеність НАЖБП висока в осіб з інсуліно-резистентністю при таких захворюваннях, як ожиріння, ЦД 2 типу (ЦД2), дисліпідемія та МС. МС і НАЖБП зазвичай поєднуються, і наявність МС часто передбачає майбутній розвиток НАЖБП. Так, за допомогою ультразвуку виявляється жировий гепатоз при ЦД2 у 50% та 75% випадків. В одному з досліджень за допомогою ультразвукового дослідження було встановлено наявність ЖГ у 48% пацієнтів із діагнозом «метаболічний синдром». У цьому ж дослідженні ЖГ був діагностований у 39% з тих, у кого індекс маси тіла (ІМТ) був 25 кг/м2 або більше, у 41% – з пацієнтів з діагностованим ЦД, у 32% – з дисліпідемією.

Однак досі не з'ясовані точні механізми фіброгену печінки. Фіброз виявляється у 20-37% пацієнтів із НАЖБП. У 20% їх протягом 20 років формується цироз із розвитком печінково-клітинної недостатності. Популяційні дослідження дозволяють припустити, що 60-80% криптогенних цирозів печінки є наслідками НАСГ.

Встановлено, що поєднання СД2 та НАСГ у 2-2,5 рази збільшує ризик розвитку цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми (В^1апев1 Е. та співавт., 2007). Крім того, у хворих з НАЖБП у поєднанні з ЦД і без встановлена ​​більш висока поширеність ССЗ, ніж у пацієнтів без НАЖБП поза-

висимості від огрядності та традиційних факторів ризику ССЗ.

Патогенез

Патогенез НАСГ остаточно не вивчений. Основні компоненти гепатоцелюлярних ліпідів представлені тригліцеридами (ТГ), субстратами для синтезу яких є жирні кислоти та гліцерофосфат. Накопичення жирових крапель у печінці може бути наслідком надлишкового надходження вільних жирних кислот у печінку або посиленого їх синтезу самою печінкою з ацетилкоензиму А, особливо при надлишку останнього. Джерелами гліцерофосфату в гепатоциті є: а) гліцерин, що утворюється при гідролізі ліпідів; б) глюкоза, яка в ході гліколізу перетворюється на фосфатидну кислоту, що запускає реакції синтезу ТГ. Таким чином, продукція ТГ у гепатоциті знаходиться у прямій залежності від вмісту в ньому жирних кислот, ацетилкоензиму А та глюкози. Якщо утворення ТГ переважає над синтезом ліпопротеїдів і секрецією останніх з гепатоциту у вигляді ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПОНП), відбувається накопичення жиру в гепатоциті, що веде до посилення процесів вільнорадикального окислення ліпідів з накопиченням продуктів перекисного окислення розвитком некрозів печінкових клітин. У свою чергу, накопичення продуктів ПОЛ бере участь у метаболізмі оксиду азоту, а саме надмірному його споживанні, що посилює ендотеліальну дисфункцію, сприяє прогресуванню артеріальної гіпертензії, розвитку серцево-судинних ускладнень. Тривала гіпертригліцеридемія в умовах інсулінорезистентності порушує ендотелій-залежну вазодилатацію, спричинює оксидативний стрес та є найважливішим фактором ризику раннього атеросклерозу.

Висококалорійне харчування, малорухливий спосіб життя у генетично схильних осіб викликає виражену постпрандіальну гіперліпідемію, а також активацію ліпо-лізу і, як наслідок, - надлишкове утворення вільних жирних кислот (СЖК), що має пряму ліпотоксичну дію на клітини підшлункової залози; стимулює глікогеноліз у печінці. Надмірна концентрація СЖК і постпрандіальна гіперліпідемія є додатковими предикторами формування інсулінорезистентності, гіперинсулінемії та атеросклерозу.

Інсулін є стимулятором ацетил-КоА карбоксилази (АКК) та синтетази жирних кислот (ЖКС) – основних ферментів, що ініціюють ліпогенез de novo, який призводить до стеатозу печінки. СЖК мають пряму і опосередковану ПОЛ токсичністю. Їх дія призводить до інгібування К/ЫаАТФ-ази, пригнічення гліколізу, роз'єднання окислювального фосфорилювання, активізації PPAR-a шляху утилізації надлишку СЖК. При зниженні захисних властивостей мембрани гепатоцитів від СЖК-токсичності відбувається пряме чи опосередковане окислювальним стресом ушкодження мітохондрій, апоптоз та некроз гепатоцитів. Взаємодія окисного стресу та цитокінів тягне за собою порушення функціонування зірчастих клітин печінки (ЗКП) – основних продуцентів екстрацелюлярного колагенового матриксу (ЕКМ), веде до порушення рівноваги фіброгенез-фібролізу з активацією фіброгенезу. Продукти окислювального стресу здатні індукувати синтез ЕКМ навіть за відсутності значних ушкоджень гепатоцитів та запалення. Внаслідок повторюваних пошкоджень накопичення фібрилярного екстрацелюлярного матриксу відображає неможливість ефективного ремоделювання та регенерації. Безпосереднє відношення до процесу має також порушення епітеліально-мезенхімальної взаємодії, яке спостерігається при всіх проліферативних про-

цесах, пов'язаних із пошкодженням холангіоцитів. При цьому проліферація клітин, що продукують позаклітинний матрикс та прогресування фіброгенезу, відбувається узгоджено. З клінічної точки зору ці процеси можуть стати причиною формування цирозу печінки.

Поширена модель патогенезу НАЖБП – теорія «двох ударів». Першим ударом служить розвиток залізниці, другим – стеатогепатит. При ожирінні, особливо вісцеральному, збільшується надходження до печінки СЖК та розвивається стеатоз печінки, що розглядається як «перший удар». В умовах інсулінорезистентності збільшується ліполіз у жировій тканині, надлишок СЖК надходить у печінку. Через війну кількість жирних кислот у цитоплазмі гепатоцитів різко зростає, формується жирова дистрофія гепатоцитів. Одночасно або послідовно розвивається окислювальний стрес - «другий удар» з формуванням запальної реакції та розвитком стеатогепатиту.

Вісцеральна жирова тканина, на відміну від підшкірної, багатше кровопостачається та іннервується. Адипоцити вісцеральної жирової тканини, володіючи високою чутливістю до ліполітичної дії катехоламінів і низькою чутливістю до антиліполітичної дії інсуліну, секретують СЖК безпосередньо у ворітну вену. Високі концентрації СЖК, з одного боку, стають субстратом для формування атерогенних ліпопротеїнів, з іншого – перешкоджають зв'язуванню інсуліну з гепатоцитом, що призводить до гіперінсулінемії та потенціює інсулінорезистентність. Інсулінорезистентність сприяє накопиченню жирних кислот у печінці. Таким чином, НАЖБП слід розглядати як динамічний процес, який відбувається на перехресті між периферичними та метаболічними змінами печінки, де стеатоз печінки та інсулінорезистентність потенціюють дію один одного.

Інсулін займає чільне місце в регуляції ліполізу та поділі в гепатоцитах мітохондріального |3-окислення та синтезу холестерину ЛПДНЩ. Інсулінорезистентність грає важливу роль патогенезі НАЖБП. Це спричинило вивчення взаємозв'язку інсулінорезистентності з компенсаторної гіперінсулінемією і НАЖБП.

Різні медіатори (СЖК, фактор некрозу пухлини-а (ФНП-а), адипонектин та ін.) активно секретуються в жировій тканині та регулюють чутливість рецепторів до інсуліну, а також беруть участь в атерогенезі, що підвищує ризик виникнення ССЗ.

Запасання енергії в печінці відбувається шляхом відкладення ТГ за участю апопротеїну В-100 (Апо-В100), який зв'язується з білком мікросомальним переносником тригліцеридів (МПТ) і призводить до формування пулу, що містить ТГ, що переходять у ЛПДНЩ.

Інсулін перешкоджає руйнуванню Апо-В100 і стимулює специфічний фактор адипоцитів 8ЯЕВР-1С (фактор детермінації та диференціювання адипоцитів (ADD-1). При тривалому позитивному балансі енергії інсулін підвищує його експресію; за рахунок надлишку жирних кислот активується система РРАЯ- збільшують експресію ключових ферментів, залучених у запасання жиру.Кожна жирова клітина збільшується в розмірі і запасає більше жиру.Активація цих систем є також стимулом для диференціювання преадипоцитів в нові адипоцити. гіпертрофія), так і до збільшення їхньої кількості (гіперплазія).

Виявлено, що ожиріння має стимулюючу дію на ендоканабіноїдну систему, викликаючи гіперактивацію СЬ1-рецепторів, зокрема за допомогою гіперекспресії агоніста канабіноїдних рецепторів Анандаміду, який активує

Вує рецептор Cbl, що призводить до гіперекспресії SREBP-lC і, отже, збільшення ліпогенезу de novo в печінці та фіброгенезу. Ендоканабіноїдна система індукує периферичний ліполіз через активацію ліпопротеїнліпази та пригнічення продукції адипонектину.

Aдіпонектин - гормон жирової тканини, що є інсу-лінсенситайзером та антиатерогенним фактором. Встановлено, що у опасистих людей його рівень знижений. Aдипонектин запобігає явищам апоптозу та некрозу в гепатоцитах за рахунок зниження вироблення ФНП-a та індукції PPAR-a-активності.

Aдипонектин інактивує AKK і ЖKС, але активує печінкову карнітин-пальмітоїл трансферазу (KПП-I), що бере участь у синтезі ЖК ЕПП-I, розташована на внутрішній поверхні зовнішньої мембрани мітохондрій, є швидкість-лімітуючим ферментом на стадії транспорту ЖК На активність цього ферменту рівень малоніл-&A. При надходженні вуглеводів концентрація малоніл-KоA усередині клітини підвищується, і це пригнічує активність ЕПП-! і перемикає метаболізм на синтез ЖК та ТГ.

Антагоністом адипонектину є лептин, ще один цитокін жирової тканини. Він необхідний для активації 3KO та розвитку фіброзу.

SREBP-lC активується також печінковим рецептором LXR-a, який функціонує як холестериновий сенсор, що активується у відповідь на підвищення рівня внутрішньоклітинного холестерину в гепатоцитах та інших типах клітин. Він індукує AKK, ЖКС і SREBP-lC транскрипцію через ретиноїдний рецептор Х-a (RXR-a), а також транскрипцію печінкового гена SCD-l, що відповідає за виробництво жирних кислот.

Встановлено, що RXR-a опосередковує транскрипційну активність PPAR-a, який є кислоточутливим

ядерним рецептором печінки. Його активація збільшує доступність жирних кислот для окислення, що призводить до значного зменшення їх вмісту у печінці. Застосування екзогенних РРА-а-агоністів запобігає НАЖБП у мишей з ожирінням та сприяє її регресії в експериментальних моделях НАЖБП.

Відомо, що у пацієнтів з НАЖБП знижений рівень Гре-ліну, гормону, що виробляється в шлунку та дванадцятипалій кишці і є центральним стимулятором апетиту. Грелін індукує АКК та ЖКС експресію. Висловлювалося припущення, що рівень Греліну може розцінюватися як провісник ЖГ у пацієнтів із дефіцитом харчування.

У осіб з ожирінням підвищена сироваткова концентрація ФНП-а.

ФНП активує білок, що стимулює захисні запальні реакції - інгібітор каппа-кінази-бета (1КК|3) в адипоцитах і гепатоцитах, що веде до порушення зв'язування інсуліну з рецептором. Вплив ФНП-а на інсуліновий рецептор типу 1 (1Я8-1) проявляється у його фосфорилюванні, внаслідок чого зменшується його спорідненість до інсуліну, знижується кількість спеціального транспортного білка ГЛЮТ4, що забезпечує вхід глюкози в клітину, що виражається у вигляді зниження захоплення та утилізації глю клітинами, наростання гіперглікемії, що призводить до пошкодження ендотелію судин та формування ЦД2. Гладком'язові та ендотеліальні клітини стінки судини під впливом ФНП-а посилюють продукцію моноцитарного хемотаксичного білка-1 (МСР - 1), що відіграє провідну роль у патогенезі атеросклерозу.

Примітним є той факт, що цитокіни є одним з основних стимуляторів регенерації печінки. Відомо, що ФНП-а здатний ініціювати некроз печінки, але в нор-

Гіпертрофія, гіперплазія та пошкодження жирової тканини

t Протизапальні цитокіни t СЖК

t Інсулінорезистентність

t Інсулінорезистентність t Протизапальні цитокіни

Жирова дистрофія НАСГ Цироз

запалення

ліпотоксичність

t СРБ, МСР-1 t Фібриноген t PAI-1

t Окислювальний стрес (ПОЛ, NO) t ТГ-ЛПОНП, ЛПНГ та ЛПВЩ

t Гіперглікемія

t Постпрандіальна гіперліпідемія t Інсулінорезистентність

Мал. 1. Схема патогенезу НАЖБП

Таблиця 1

Серцево-судинні захворювання

Кардіометаболічні ризики Основні симптоми та прояви

Вісцеральне ожиріння Інсулінорезистентність Атерогенна дисліпідемія (|ТГ, |ЛВП, ЛНП, ОХ) Порушення вуглеводного обміну (НТГ, СД) Порушення фібринолізу (tPAM, фібриноген) Запалення (^ СРБ) Прозапальні цитокіни (| (4ГСПГ, |своб. тестостерон) НАЖБП Зниження ендотелій-залежної вазодилатації плечової артерії Збільшення товщини комплексу інтими-медіа сонної артерії Тромбогенна трансформація судинної стінки Порушення гемостазу Атеросклероз / ІХС

Таблиця 2

Метаболічний синдром

Фактор ризику Основні симптоми та прояви

Окружність живота: Абдомінально-вісцеральне ожиріння

чоловіки (>102 см) Інсулінорезистентність та гіперінсулінемія

жінки(>88 см) Дисліпідемія

Тригліцериди: Артеріальна гіпертонія

>= 1,7 ммоль/л Порушення толерантності до глюкози / СД2

Ліпопротеїди високої щільності: Ранній атеросклероз / ІХС

чоловіки (<1,2 ммоль/л) Нарушения гемостаза

жінки (<1,0 ммоль/л) Гиперурикемия и подагра

Артеріальний тиск: Мікроальбумінурія

>=130/85 мм рт.ст. Гіперандрогенія

Глюкоза натще:

>=5,5 ммоль/л

мальних гепатоцитах некрозу немає, т.к. ФНП-а-це-ліві гени зазвичай експресуються на мінімальному рівні. Сироватковий рівень ФНП неоднаковий у пацієнтів зі стеатозом печінки та НАСГ і, як правило, вищий у хворих з НАСГ, хоча різниця не завжди статистично значуща.

Інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) приділяється особлива роль «гепатоцит-активуючого фактора». ІЛ-6 може індукувати синтез багатьох острофазних білків, таких як фібриноген і С-реактивний білок (СРБ), підвищення яких є загальновідомим фактором ризику ССЗ.

Вільнорадикальні сполуки, що виникають у процесі окислювального стресу (О2- та ОМОО-), активують утворення ядерного транскрипційного фактора NF-kB у жировій тканині. Останній шляхом збільшення експресії ци-токінів (ФНП-а, ІЛ-1|3) опосередковує механізми, що сприяють тромбогенної трансформації судинної стінки. Цікаво, що адипоцити, крім прозапальних протеїнів, експресують і рецептори до них, отже адипоцити є як джерелом, так і мішенню цього запального сигналу.

Хронічне запалення печінки супроводжується посиленням продукції трансформуючого фактора зростання бета-1 (ТФР-|31) купферівськими та запальними клітинами. ТФР-|31 є багатофункціональний цито-кін і при хронічних захворюваннях печінки він є причинним фактором її фіброзу за допомогою активізації ЗКП.

Певну роль прогресуванні НАСГ грає ангіотензин II (АТ11). Встановлено, що він, сприяючи проліферації міофібробластів, клітинної міграції, синтезу колагену та прозапальних цитокінів, активує процеси фіброгенезу в печінці, посилює інсулінорезистентність, окислювальний стрес та перевантаження печінки залізом. В одному з досліджень показано, що експресія рецепторів АТ11 першого типу при НАСГ спостерігалася не тільки в гладко-

м'язових клітинах, але і в активізованих зірчастих клітинах і паренхімальних клітинах печінки, хоча їх загальна експресія була знижена. Кількість рецепторів АТ11 першого типу корелювала з тяжкістю портальної гіпертензії. При цирозі в печінці посилювалася експресія ангіотензин-перетворюючого ферменту і хімази.

В умовах гіперглікемії, гіперінсулінемії та гіпер-тригліцеридемії підвищується експресія гена інгібітору активатора плазміногену-1 (РА1-1) у культурі гладком'язових, жирових та печінкових клітин людини. РА1-1 інгібує тканинний та урокіназний активатори плазміногену, відіграє важливу роль у визначенні схильності до кардіоваскулярних захворювань. Підвищення вмісту РА1-1 у крові спостерігається при ЦД, ожирінні та НАЖБП, для яких характерні інсулінорезистентність та гіперінсулінемія, а також при артеріальній гіпертензії (рис. 1).

Примітно, що НАЖБП може асоціюватися з інсулінорезистентністю без ожиріння у людей без ЦД, а отже - при розвитку в осіб з нормальною вагою може бути предиктором ранніх метаболічних розладів та захворювань.

У пацієнтів з НАЖБП встановлено зниження ендотелій-залежної вазодилатації плечової артерії та збільшення товщини комплексу інтими-медіа (ТКІМ) сонної артерії – маркерів раннього атеросклерозу. Доведено, що величина ТКІМ менше 0,86 мм пов'язана з низьким ризиком ССЗ, а більше 1,1 - з високим. У пацієнтів із НАЖБП її значення становить у середньому 1,14 мм. При цьому зменшення ендотелій-залежної вазодилатації плечової артерії корелює зі ступенем морфологічних змін у печінці незалежно від статі, віку, інсулінорезистентності та інших компонентів МС. Крім того, пацієнти з НАЖБП за відсутності ожиріння, гіпертензії та діабету мають ехокардіографічні ознаки ранньої дисфункції лівого шлуночка.

На підставі низки досліджень встановлено, що підвищення рівня печінкових ферментів у сироватці крові, харак-

терне для НАЖБП, віщує підвищення ризику ССЗ незалежно від традиційних факторів ризику та компонентів МС. Отже, саму НАЖБП вважатимуться незалежним чинником ризику ССЗ, крім інших загальновідомих (табл. 1).

Встановленими чинниками ризику розвитку ССЗ є всі складові МС, які поєднання багаторазово прискорює їх розвиток (табл. 2).

Як сказано вище, НАЖБП може існувати як окрема нозологічна одиниця, так і компонент інших захворювань, асоційованих з інсулінорезистентністю (МС, ожиріння, ЦД2). Ці захворювання мають загальні патогенетичні фактори, що зумовлюють їх розвиток та прогресування, отже, можуть поєднуватися та потенціювати розвиток один одного (рис. 2).

Діагностика

Головна особливість НАЖБП і НАСГ - це безсимптомність. Найчастіше хвороба виявляється випадково - виходячи з лабораторних чи інструментальних тестів, проведених пацієнтам з МС.

Симптоми НАСГ неспецифічні та відбивають сам факт ураження печінки, але не корелюють зі ступенем його тяжкості. Астеновегетативний синдром є характерною ознакою та виявляється у більшої половини пацієнтів із НАСГ; рідше відзначається не пов'язаний із чимось дискомфорт у правому верхньому квадранті живота. Поява скарг на свербіж шкіри, анорексію, диспептичний синдром поряд з розвитком жовтяниці і симптомокомплексу портальної гіпертензії свідчить про стадію НАСГ, що далеко зайшла.

Діагностичний пошук проводиться у зв'язку з виявленням у хворого наступних ознак:

Безсимптомне підвищення рівнів амінотрансфераз;

Нез'ясовне існування постійної гепатомегалії;

Гепатомегалія під час радіологічного дослідження;

Виключення всіх інших причин, що призводять до гепатомега-

Нерідко підвищення активності амінотрансфераз або постійна «безсимптомна» гепатомегалія виявляються у хворих на ЦД2 або пацієнтів з порушенням толерантності до глюкози (30-50%), при жовчнокам'яній хворобі (10-15%), у осіб, які отримують гіполіпідемічну терапію (5-13%) . Рідко у пацієнтів з НАСГ відзначаються такі ознаки хронічного захворювання печінки, як телеангіектазія та пальмарна еритема. Ознаки НАЖБП виявляються у 10-15% без клінічних проявів МС.

Постановка цього діагнозу досить складна через необхідність виключення всіх інших причин, що викликають цитоліз, макровезикулярний стеатоз та запально-деструктивні зміни в печінці. Слід виключити вторинний характер ураження печінки (табл. 3).

Виключити також необхідно алкогольне ураження печінки. Критерієм є кількість вживаного алкоголю на добу.

Щоденний прийом алкоголю: до 30 г – для чоловіків та до 20 г – для жінок:

350 мл пива;

120 мл вина;

45 мл міцних напоїв.

При огляді у 30-100% хворих виявляється ожиріння (ІМТ>30 кг/м2) або надлишок маси тіла, що корелюють зі ступенем стеатозу печінки. Зниження м'язової маси має місце у 15-30% хворих, проте важко діагностується через ожиріння.

Біохімічні ознаки НАЖБП включають показники синдромів цитолізу (підвищення рівня аланінаміно-трансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ))

Інсулінорезистентність

Метаболічний синдром

Мал. 2. Взаємозв'язок НАЖБП з іншими захворюваннями

Таблиця 3

Причини, що спричиняють вторинне ураження печінки

Лікарські

препарати

Аміодарон Глюкокортикоїди Синтетичні естрогени Блокатори кальцієвих каналів (Ділтіазем)

Тамоксифен Кокаїн Аспірин Тетрациклін Гідралазин Вальпроєва кислота Пергексиліну малеат Антивірусні препарати Антибіотики

(Тетрациклін, пуроміцин, блеоміцин) Нестероїдні протизапальні препарати

Нутриціологічні

Повне парентеральне харчування Голодування

Швидке зниження маси тіла Низькобілкова дієта

Хірургічні

втручання

Гастропластика Еюноїлеальне шунтування Обширна резекція худої кишки Накладення біліарно-панкреатичної стоми

Метаболічні чи генетичні

Хвороба Вольмана

Хвороба Вебера-Крісчена

Ліподистрофія регіональна

Тирозинемія

Абетоліпопротеїнемія

Відкладення ефірів холестерину

Гостра «жирна печінка» при вагітності

Екзогенні

гепатотоксини

Органічні розчинники Масляні розчинники Фосфор Отруйні гриби Зовнішні гепатотоксини

Синдром надмірної бактеріальної проліферації у тонкій кишці Синдром порушеного всмоктування Запальні захворювання кишечника Малий дивертикул кишки з інфекцією

та холестазу (підвищення рівня лужної фосфатази (ЩФ), у-глутамілтранспептидази (ГГТП), прямого білірубіну, холестерину).

Існують предиктори, що дозволяють припустити високий ризик прогресування НАЖБП з розвитком стеатогепатиту та фіброзу, які були встановлені при проведенні статистичної обробки результатів великої кількості спостережень.

До них відносяться:

Вік старше 45 років;

Жіноча стать;

ІМТ понад 28 кг/м2;

Збільшення активності АЛТ удвічі та більше;

Рівень ТГ понад 1,7 ммоль/л;

наявність артеріальної гіпертензії;

Індекс ІР (НОМА-Ш) понад 5.

Виявлення більше двох критеріїв свідчить про високий ризик фіброзу печінки. Досліджується роль спадкової схильності. Відомо, що генетичні фактори (дефекти окислення, зміна структури мітохондріальної ДНК, наявність певних локусів антигенів системи HLA) можуть також визначати прогресуючий перебіг НАЖБП. За деякими даними, серед пацієнтів з НАСГ частіше зустрічаються гетерозиготи C282Y.

При лабораторному дослідженні для НАЖБП характерні такі зміни:

Підвищення активності АЛТ та АСТ амінотрансфераз не більше ніж у чотири-п'ять разів, індекс АСТ/АЛТ – не більше 1, частіше підвищена активність АЛТ;

Підвищення активності ЛФ та ГГТП; зазвичай лише до 2 норм ;

Гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія;

Гіперглікемія (НТГ або ЦД2);

Гіпоальбумінемія, підвищення рівня білірубіну, тром-боцитопенія, збільшення протромбінового часу у пацієнтів з стадією НАЖБП, що далеко зайшла. Печінково-клітинна недостатність розвивається лише

при формуванні цирозу печінки, проте гіпоальбумінемія при НАСГ зустрічається у хворих з діабетичною нефропатією. До розвитку гіперспленізму при цирозі печінки гематологічні порушення для НАСГ не характерні. У 10 - 25% хворих виявляються гіпергаммаглобулінемія та антинуклеарні антитіла, значення яких неясно.

Слід зазначити, що в хворих НАЖБП з гістологічно верифікованою залізницею без запалення та пошкодження гепатоцитів практично відсутні будь-які клінічні та лабораторні ознаки захворювання печінки.

Основною диференціальною відмінністю ЖГ від НАСГ, доступною в клінічній практиці, може бути вираженість біохімічного синдрому цитолізу. При аналізі лабораторних даних, одержаних у спеціалізованих клініках, цитоліз описується у 50 - 90% хворих на НАГГ. Найчастіше активність АЛТ вище, ніж АСТ, але іноді, особливо у хворих із трансформацією в цироз печінки, активність АСТ переважає. На відміну від уражень печінки іншої природи, цитоліз при НАСГ незмінний, хоча коливання рівня АЛТ можливі. Ступінь гіпертрансаміназемії не корелює з вираженістю стеатозу та фіброзу печінки.

За даними деяких досліджень, рівень АЛТ поряд з іншими метаболічними факторами є показником інсулінорезистентності. Що передбачає можливість використання цього показника як додатковий маркер у пацієнтів з інсулінорезистентністю. У той же час, за даними деяких досліджень, знижений рівень АЛТ у сироватці крові у поєднанні з високим ІМТ може свідчити про ймовірне наявність тяжкого фіброзу при НАСГ.

Таблиця 4

Загальна характеристика НАЖБП

(за даними гістологічного дослідження)

Помірне вживання алкоголю

(до 30 г для чоловіків та до 20 г для жінок)

Відсутність даних за вторинне ураження печінки

Поширеність у популяції 20-24%

(в основному як компонент МС)

Гістологічні ознаки НАСГ

Найпоширеніша причина підвищення печінкових трансаміназ

Таким чином, є ряд ознак, характерних для захворювання (табл. 4).

Слід зазначити, проте, що відсутність змін лабораторних показників, що характеризують функціональний стан печінки (АЛТ, АСТ, ЛФ, ГГТП), не виключає наявності запально-деструктивного процесу та фіброзу.

НАСГ характеризується апоптозом гепатоцитів, і на пізніх стадіях захворювання активовані каспази (зокрема каспази-3 та каспази-7) розщеплюють печінковий білок-філа-мент цитокератин-18 (ЦК-18). За даними одного з досліджень, вимірювання кількості фрагментів ЦК-18 дозволяє диференціювати НАСГ від стеатозу або нормальної печінкової тканини. Таким чином, рівень кількості фрагментів ЦК-18 понад 395 од./л може свідчити про наявність НАСГ. Специфічність та чутливість методу становить 99,9% та 85,7% відповідно. Більше того, ступінь апоптозу корелює з тяжкістю стеатогепатиту та стадією фіброзу. Антитіла до ка-спазоутворених уламків ЦК-18 є показником раннього апоптозу клітин. Даний неінвазивний метод диференціальної діагностики може допомогти практичним лікарям у відборі пацієнтів для проведення біопсії печінки, а також у визначенні гістологічної тяжкості захворювання у хворих на НАЖБП, в оцінці прогресування захворювання та відповіді на лікування.

«Золотим стандартом» діагностики та визначення стадії розвитку НАЖБП, як і раніше, є пункційна біопсія печінки.

Так як основні печінкові тести, що використовуються в клінічній практиці, не специфічні і не завжди корелюють з гістологічними змінами (ушкодження, запалення, фіброз), біопсія печінки, точніше її адекватна оцінка, займає центральне місце у діагностиці НАСГ та визначенні ефективності терапевтичного впливу.

Обов'язковими показаннями для біопсії є:

Вік старше 45 років та хронічний цитоліз невстановленої етіології;

Поєднання хронічного цитолізу невстановленої етіології принаймні з двома проявами МС незалежно від віку.

Біопсія печінки не показана у тих випадках, коли рівень сироваткових амінотрансфераз у нормі.

Морфологічне дослідження дозволяє визначити ступінь активності НАСГ та стадію фіброзу печінки. Класифікація Brunt Е. (2002) дозволяє верифікувати НАЖБП найбільш точно і проводити диференціальний діагноз НАСГ з іншими дифузними ураженнями печінки, у тому числі з тяжким алкогольним стеатогепатитом (табл. 5).

Існує класифікація Brunt Е. (1999, 2001), що дозволяє оцінити ступінь стеатозу, активність запалення та стадію фіброзу печінки на підставі вираженості тих чи інших морфологічних ознак, що має велике значення для постановки діагнозу лікарем практикуючим (табл. 6, 7).

Таблиця З

Морфологічні критерії НАЖБП

«Необхідні ознаки» (компоненти 1-го порядку) Стеатоз (велико- і дрібнокрапельний) з максимумом у 3 зоні ацинусу Змішане, м'яке лобулярне запалення Розсіяна інфільтрація нейтрофілами та мононуклеарами Балонна дистрофія гепатоцитів

«Зазвичай присутні, але не обов'язкові» ознаки (компоненти 2-го порядку) Перисинусоїдальний фіброз у 3 зоні ацинусу Глікогеноз ядер 1 зони Ліпогранульоми в часточках

«Можуть бути присутніми, але не обов'язкові для діагностики» (компоненти 3-го порядку) Відкладення заліза в гепатоцитах 1 зони або розсіяні вздовж синусів Мегамітохондрії в гепатоцитах в результаті прийому Аміодарону)

Таблиця б

Активність НАСГ

Ступінь Стеатоз Балонна дистрофія Запалення

1 (м'який НАСГ) 33-66%; великокрапельна мінімальна, в 3-й зоні ацинуса лобулярна - розсіяна або мінімальна інфільтрація поліморфноядерними лейкоцитами (ПМЯЛ) та мононуклеарами портальна - відсутня або мінімальна

2 (помірний НАСГ) 33-66%; крупно- і дрібнокрапельна помірна, в 3-й зоні ацинуса лобулярна - помірна інфільтрація ПМЯЛ та мононуклеарами* портальна - відсутня або м'яка, помірна

З (важкий НАСГ) >66% (3-я зона чи панацинарно); велико- і дрібнокрапельний домінує в 3-й зоні ацинуса, представлена ​​панацинарно-лобулярна - виражена розсіяна інфільтрація ПМЯЛ та мононуклеарами** портальне - м'яке, помірне, не активніше за лобулярне

*може не бути асоційовано з балонною дистрофією гепатоцитів та/або перицелюлярним фіброзом; ** максимально виражено в 3-й зоні ацинусу поряд з балонною дистрофією та перисинусоїдальним фіброзом.

Таблиця 7

Стадії фіброзу печінки при НАСГ

1-я стадія Перисинусоїдальний/перицелюлярний фіброз у 3-й зоні ацинуса, осередковий або поширений

2-я стадія 1-я стадія + осередковий або поширений перипортальний фіброз

З-я стадія Мостовидний фіброз, осередковий або поширений

4-я стадія Цироз печінки

На основі існуючої класифікації була розроблена та запропонована Шкала активності НАЖБП (NAFLD activity score - NAS), що представляє комплексну оцінку морфологічних змін у балах та поєднує такі критерії, як стеатоз (0-3), лобулярне запалення (0-2) та балонну дистрофію гепатоцитів (0-2). Сума балів менше 3 дозволяє виключити НАСГ, а понад 5 свідчить про наявність у пацієнта стеатогепатиту. Така шкала також є незамінною для оцінки динаміки НАЖБП.

За відсутності у пацієнта клінічної симптоматики, виявленні відхилень функціональних печінкових тестів та при неможливості проведення гістологічного дослідження тканини печінки УЗД може бути недорогим та надійним методом для розпізнавання стеатозу печінки, особливо за наявності у хворого одного або більше факторів ризику розвитку НАСГ, а також дозволяє стежити за динамікою захворювання.

Виділяють чотири основні ультразвукові ознаки стеа-тозу печінки:

Дистальне згасання ехосигналу;

Дифузна гіперехогенність паренхіми печінки («яскрава печінка»);

збільшення ехогенності печінки в порівнянні з нирками;

Нечіткість судинного малюнка.

Однак іноді зміни на УЗД важко відрізнити від фіброзу і навіть цирозу печінки. У ряді випадків виявити жирову інфільтрацію печінки дозволяють комп'ютерна та магнітно-резонансна томографія.

Оцінювалися можливості комп'ютерної томографії (КТ) та магнітно-резонансної томографії (МРТ) у встановленні виразності стеатозу печінки. Результати КТ порівнювали із результатами гістологічного дослідження печінки. Згідно з отриманими даними, чутливість та специфічність для КТ без контрастування у виявленні стеатозу печінки склали 33 та 100% відповідно, для КТ з контрастуванням – 50 та 83% відповідно, для МРТ – 88 та 63% відповідно.

Цілком очевидно, що у більшості пацієнтів НАЖБП характеризується тривалим, стабільним безсимптомним перебігом. Тому, за сучасними уявленнями, спеціальну фармакотерапію показано лише хворим з прогресуючим перебігом цього захворювання або високим ризиком його прогресії. Ожиріння, СД2, гіперліпідемія – основні стани, що асоціюються з розвитком НАЖБП.

Таблиця 8

Фармакотерапія

Гіполіпідемічні препарати Аторвастатин Клофібрат Безафібрат Гемфіброзіл Ліпофарм, Ліпостабіл Пробукол Орлістат

Жовчогінні Хофітол

Гепатопротектори Урсодезоксихолева кислота Метадоксин Селімарин, Силібінін

Інсулінсенситайзери Бігуаніди Глітазони

Ферменти Бетаїн

Антиоксиданти N-ацетилцистеїн а-токоферол (вітамін Е) а-ліпоєва (тіоктова) кислота р-каротин Лецитин Селен S-аденозінметіонін

Вазодилататори Пентоксифілін

Антагоністи рецепторів АТ11 Лозартран

Антимікробні препарати Метронідазол Ніфуроксазид Рифаксимін Поліміксин В

Пребіотики, пробіотики, еубіотики Лактулоза (Дюфалак)

Гормони Грелін

Отже, лікування та/або профілактика цих станів мають призводити до покращення стану печінки (табл. 8).

Необхідними умовами усунення головного патогенетичного чинника НАЖБП - інсулінорезистентності також є дії, створені задля зниження ваги: ​​зміна життя, гіпокалорійне харчування, розширення рухової активності.

Для осіб із надмірною масою тіла та ожирінням реально досяжна мета – зниження маси тіла приблизно на 7-10% за 6-12 місяців. Зниження маси тіла поєднується з фізичною активністю помірної інтенсивності мінімум 30 хвилин на день. Регулярна м'язова активність призводить до метаболічних змін, що знижують інсулінорезистентність. Численні дані про вплив зниження маси тіла на стан печінки дуже суперечливі. Показано, що швидка втрата маси тіла закономірно призводить до наростання активності запалення та прогресії фіброзу. У той же час її зниження на 11-20 кг/рік позитивно впливає на вираженість стеатозу та запалення, ступінь фіброзу печінки. Безпечною вважається втрата ваги до 1600 г на тиждень для дорослих та до 500 г на тиждень для дітей, що досягається при добовому калоражі 25 ккал/кг та активних фізичних вправах або застосуванні інгібітора кишкової ліпази орлістату. При цьому на тлі нормалізації біохімічних показників печінки відзначається достовірне зменшення стеатозу, запалення, пошкодження та фіброзу печінки.

Необхідно відзначити, що активність трансаміназ на тлі голоду та швидкої втрати ваги нерідко знижується або навіть стає нормальною, але гістологічно при цьому відзначається різке погіршення (центральні некрози, портальне запалення, пери-целюлярний фіброз) стану печінки, за винятком може

бути, ступеня залізниці. Раніше використовувана зниження маси тіла операція накладання еюноилеального анастомозу, що призводила до швидкого її падіння, нині не проводиться через високий ризик розвитку НАСГ. Досить широко застосовувана операція накладання шлункового бандажу дозволяє пацієнтам повільно (2,7-4,5 кг/міс) втрачати масу тіла, попереджаючи розвиток НАСГ.

На особливу увагу заслуговує розгляд підходів до лікування НАЖБП, асоційованої з СД2. Очевидно, що застосування лікарських препаратів, що впливають на інсулінорезистентність, може призвести до поліпшення перебігу НАЖБП.

Ефекти бігуанідів обумовлені зменшенням глюконео-генезу та синтезу ліпідів у печінці, що реалізується через активацію цАМФ-залежної протеїнкінази печінки, що призводить до зниження синтезу ТГ із жирних кислот та мітохондріального р-окислення. Крім того, бігуаніди пригнічують експресію ФНП-а в печінці та індукованих цим цитокіном механізмів, що призводять до стеатозу, а також експресію SREBP-1 у гепатоцитах.

Основним механізмом дії метформіну на підвищення фібринолізу є зниження рівня PAI-1, що має місце у хворих на ЦД2 незалежно від його дози. Крім зниження PAI-1, метформін зменшує також і проліферацію гладком'язових клітин у судинній стінці in vitro та швидкість атерогенезу у тварин.

Проведено дослідження, що порівнюють ефективність застосування метформіну та дієтотерапії. У дослідження було включено 20 пацієнтів (без ЦД та ожиріння). Проводилася оцінка функції печінки та рівня інсуліну та інсулінорезистентності (в еуглікемії та гіперінсулінемії при проведенні клемп-тесту). Біопсія печінки була проведена 14 хворим, які отримували метформін (500 мг х 2 р/д), та шести пацієнтам, які перебували на дієтотерапії протягом чотирьох місяців. Оцінка гістологічного вдосконалення не проводилася. Єдина суттєва різниця між двома групами була в рівні АЛТ. Групи пацієнтів не відрізнялися значуще за показниками зниження ваги. Хоча активне лікування викликало підвищення рівня молочної кислоти (до 30% активно лікованих пацієнтів), тільки в одного пацієнта показник лактату виходив за рамки нормального діапазону більше 2 ммоль/л (2,2 ммоль/л).

Uygun із співавт. проводили дослідження, що включали 36 пацієнтів із НАСГ, поділених на дві групи. Одна група отримувала метформін (доза 850 мг) разом з дієтою, контрольна група була обмежена в харчуванні (1600-1800 калорій на день). Порівняно з групою контролю у першій групі були виявлені покращення за такими показниками: зниження рівня АЛТ (з 83,5+24,6 до 46,4+23,3 Од/л відповідно, p=0,0001) та АСТ (57 ,9+17,3 проти 35,8+10,5 Од/л, р=0,0001). У контрольній групі: АЛТ (з 72,8+31,2 до 55,4+16,3 Од/л, p=0,001) і АСТ (з 48,1+26,3 до 41,3+13,5 Од/л, p=0,06). Змін у печінці при біопсії суб'єктів після лікування не спостерігалося.

В інших дослідженнях з оцінки ефективності метформіну було показано покращення показників індексу інсулінорезистентності (за оцінкою QUICKI, HOMA або KITT-методів). У трьох дослідженнях повідомлялося про зниження показників функції печінки і одне дослідження показало незначне збільшення цих показників.

З точки зору гістологічного поліпшення лише в одному повідомленні показані статистичні відмінності при запаленні, стеатозі, фіброзі, а також глобальні оцінки НАСГ після лікування.

Вивчення ефективності метформіну (1500 мг/добу або 20 мг/кг/добу) у терапії (4-6 міс.) хворих на НАСГ показало, що на тлі зниження маси тіла (близько 1,5 кг/міс) відбувається нормалізація трансаміназ, зменшуються гіперхолестерині -

Таблиця 9

Дослідження ефективності інсулінсенситайзерів у лікуванні НАЖБП

З використанням метформіну З використанням глітазонів

Nair S. та співавт., 2004 Blaszyk H. та співавт., 2005 Bugianesi E. та співавт., 2005 Duseja A. та співавт., 2006 Azuma T. та співавт., 2002 Neuschwander-Teri B.A. та співавт., 200З Promrat K. та співавт., 2004

мія, гіпертригліцеридемія та гепатомегалія. Верифікована аналогічна експериментальним даним позитивна гістологічна динаміка.

Тіазолідиндіони (глітазони) селективно покращують чутливість до інсуліну, активуючи РРЛЯ-у, стимулюючи активність клітинного транспортера глюкози ГЛЮТ4, внаслідок чого покращується засвоєння глюкози периферичними тканинами, знижуються концентрації глюкози, інсуліну, Т-інсуліну.

Ефективність використання тіазолідиндіонів (піоглітазону, росиглітазону) була оцінена в трьох дослідженнях. Середній вік пацієнтів у кожному дослідженні був 40-46 років. У двох дослідженнях використовувався піоглітазон, а в одному - росиглітазон у різних дозах (піоглітазон - 1530 мг на добу і росиглітазон - 4 мг на добу). Дослідження тривали від 12 до 48 тижнів. У двох дослідженнях оцінювали

інсулінорезистентність за індексом НОМА-Ш, в іншому проводилося порівняння рівнів інсуліну сироватки. Про біопсії печінки після лікування повідомляли у двох дослідженнях. У всіх роботах доведено зменшення інсуліно-резистентності, суттєве зменшення рівнів АЛТ, АСТ біопсії після випробувань показали статистично суттєві поліпшення. Повідомлялося також про побічні ефекти: збільшення ваги, підвищення рівня лактату сироватки, кошмарні сновидіння, набряки. Відсоток виведених із дослідження був високий: 11 із 60 обстежуваних. Про випадки печінкової недостатності не повідомлялося.

Нині продовжуються дослідження ефективності інсулінсенситайзерів у лікуванні НАЖБП (табл. 9).

У зв'язку з неухильним зростанням поширеності серед населення ожиріння, МС і ЦД проблема діагностики і лікування НАЖБП буде набувати ще більшої актуальності. Слабке висвітлення в медичній літературі призводить до малої поінформованості лікарів про можливі результати цього стану та становить величезну проблему. Складність верифікації діагнозу, пошук достовірних та високоінформативних маркерів захворювання та нових неінвазивних методів діагностики робить необхідним проведення подальших досліджень. Це і є метою багатоцентрових досліджень, які плануються нині.

1. Clark J.M. epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults // J. Clin. Gastroenterol. 2006. 40. – P. S5-10.

2. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Неалкогольні стеатогепатії-тис: Mayo Clinic experiments with hitherto unnamed disease // Mayo Clin. Proc. – 1980. – 55. – P. 434-438.

3. Adams L.A., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Epidemiol. – 2007. – 17. – P. 863-869.

4. Nahum Mendez-Sanchez, Marco Arrese, Daniel Zamora-Valdes, Misael Uribe. Current Concepts in Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Liver Int. – 2007. – 27(4). – P. 423-433.

5. Targher G., Marra F., Marchesini G. Increased risk cardiovascular disease in no-alcoholic fatty liver disease: causal effect or epiphenome-non?// Diabetologia. – 2008. – 51. – P. 1947-1953.

6. Ground K.E. Liver pathology in aircrew // Aviat. Space. Environ. Med. -1982. – 53. – P. 14-18.

7. Звенигородська Л.А., Хомерики С.Г., Єгорова Є.Г. Морфологічні зміни печінки при інсулінорезистентності / / Російський медичний журнал. – 2008. – Том 16, №4. – С. 161-165.

8. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N., Nakagawa T., Taniguchi H.,

Fujii K., Omatsu T., Nakajima T., Sarui H., Shimazaki M., Kato T.,

Okuda J., Ida K. Метаболічний syndrome, як виразник неалкогольної лихолітньої хвороби // Ann. Intern. Med. – 2005. – 143. – P. 722-728.

9. Gupte P., Amarapurkar D., Agal S., Baijal R., Kulshrestha P., Pramanik S., Patel N., Madan A., Amarapurkar A., ​​Hafeezunnisa. Non-alcoholic steato-hepatitis in type 2 diabetes mellitus // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – 19. – P. 854-858.

10. Fan JG, Zhu J., Li XJ, Chen L., Lu YS, Li L., Dai F., Li F., Chen S.Y. Fatty liver і metabolic syndrome among Shanghai adults // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2005. – 20. – P. 1825-1832.

11. Angulo P. та ін. Узалежнені висловлюванням з життя фібрози в пацієнтів, які неалкогольної стеатоhepatitis // Hepatology. – 1999. – 30. – P. 13561362.

12. Clark J.M. Попередня і етіологія elevated aminotransferase рівнів в США // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – 98. –

13. Lin Y.C., Lo H.M., Chen J.D. Sonographic fatty liver, overweight і ischemic heart disease // World J. Gastroenterol. - 2005. - 1 1. -

14. Буеверів А.О., Маєвська М.В. Деякі патогенетичні та клінічні питання неалкогольного стеатогепатиту // Клин. Перспект. гастроентерол. та гепатол. – 2003. – 3. – С. 2-7.

15. Mensenkamp A.R., Havekes L.M., Romijn F. et al. Hepatic steatosis і дуже lowdensity lipoprotein secretion: запобігання apolipopro-teinE // J. Hepatology. – 2001. – 35(6). – P. 816-823.

16. Burt A.D., Mutton A., Day C.P. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis // Semin. Diagn. Pathol., 1998. – 15. – P. 246-258.

Івашкін В.Т., Драпкіна О.М. Оксид азоту та інфаркт міокарда // Бюл. НЦСГ ім. Н.М. Бакульова РАМН. Серцево-судинні захворювання. Креативна кардіологія Нові технології у діагностиці лікування захворювань серця. – 2004. – 5(З). – С. 105-11З.

18. Mylonas C. та ін. Lipid peroxidation and tissue damage //In vivo. -1999. - 1З. – P. 295-З09.

19. Sanyal A.J. та ін. Неалкогольна стеатопатія: Associations of insulin resistance whis mitohondrial abnormalities // Gastroenterology. -2001.- 120. - P. 118З-1192.

20. Фадєєнко Г.Д., Кравченко Н.А., Виноградова С.В. Прогноз та ефективність лікування неалкогольного стеатогепатиту. Роль генетичних факторів //Сучасна гастроентерологія. – 2006. – №4 (З0). – С. 1З.

21. Драпкіна О.М. Застосування есенціальних фосфоліпідів у комплексній терапії стеатогепатиту змішаного генезу // ^ns^um medicum. - №2. - З. З-5.

22. Драпкіна О.М., Гацолаєва Д.С., Калінін А.І. Застосування препарату «Еслівер-форте» у хворих на метаболічний синдром Х // Клин. Перспект. гастроентерол. та гепатол. – 2005. –

б. – С. 25-З0.

23. Hussain M.M., Shi J., Dreizen P. Microsomal triglyceride transfer protein та його роль в apoB-lipoprotein assembly // J. Lipid. Res. - 200З. -

44. - P. 22-З2.

24. Jackson T.K., Salhanick A.I., Elovson J., Deichman M.L., Amatruda J.M. Insulin regulates apolipoprotein B turnover and phosphorylation in rat hepatocytes // J. Clin. Invest. – 1990. – 86. – P. 1746-1751.

25. Osei-Hyiaman D., Depetrillo M., Pacher P., et al. Ендоканабіноід активація на hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis і contributes до diet-induced obesity // J. Clin. Invest. – 2005. – 115. –

26. Cota D., Marsicano G., Tschop M., et al. У ендогенних cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis // J. Clin. Invest. - 200З. - 112. - P. 42З-4З1.

27. Arita Y., Kihara S., Ouchi N., et al. Paradoxical decrease of adipose-specific protein, adiponektin, in obesity // Biochem. Biophys. Res. Com-mun. – 1999. – 257. – P. 79-8З.

28. Masaki T., Chiba S., Tatsukawa H., et al. Adiponectin protects LPS-indu-ced liver injury через modulation of TNF-alpha в KK-Ay obese

mice // Hepatology. – 2004. – 40. – P. 177-184.

29. Xu A., Wang Y., Keshaw H., Xu L.Y., Lam K.S., Cooper G.J. Тяжко-derived hormone adiponektin alleviates alcoholic і nonalcoholic fatty liver diseases in mice // J. Clin. Invest. - 200З. – 112. – P. 91-100.

30. Piero Rinaldo, Dietrich Matern Fatty Acid Oxidation Disorders та Michael J. Bennett // Annu. Rev. Physiol. – 2002. 64. – P. 477-502.

31. Аггої S., Mackness M.I., Durrington P.N. Ефекти від сильних дій на апо-ліпоproteínі B селекції за людськими hepatoma клітинами (HEP G2) // Atherosclerosis. – 2000. – 150. – P. 255-264.

Література

32. Repa JJ, Liang G., Ou J., et al. Regulation of mouse sterol regulatore element-binding protein-1c gene (SREBP-1c) з oxysterol receptors, LXRalpha і LXRbeta // Genes. Dev. – 2000. – 14. – P. 2819-2830.

33. Yeon J.E., Choi K.M., Baik S.H., et al. Reduced expression of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha може мати важливу роль у розробці неалкогольної лихолітньої хвороби // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – 19. – P. 799-804.

34. Shiiya T., Nakazato M., Mizuta M., et al. Plasma ghrelin рівнів в lean and obese людях і ефект glucose on ghrelin

secretion// J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2002. – 87. – P. 240-244.

35. Tilg H., Diehl A.M. Cytokines in alcoholic і nonalcoholic steatohepati-tis // N. Engl. J. Med. – 2000. – 343. – P. 1467-1476.

36. Хуї Дж.М., Ходж А., Farrell G.C., Kench J.G., Крікетос А., Джордж J. Пізнання інсуліну реставрації в NASH: TNF-альфа або adiponektin? // Hepa-tology. – 2004. – 40. – P. 46-54.

37. Harrison SA, Torgerson S., Hayashi P. et al. Vitamin E і vitamín C досліджують несприятливі fibrosis у пацієнтів з nonalcoho-lic steatohepati-tis // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98 №11. – P. 2348-2350.

38. Ikura Y., Ohsawa M., Shirari N. та ін. Expression of angio-tensin II типом представників в людських cirrotics життя: його відношення до fibrosis and portal hypertension // Hepatol. Res. – 2005. – Vol. 32. – Р. 107-116.

39. Targher G., Bertolini L., Padovani R., Zenari L., Zoppini G., Falezza G. Відношення неалкогольної hepatickej steatosis до першої каротидної атеросклерозу в медичному стані: роль вісцерального лихого акумуляції // Diabetes Care. -

2004. – 27. – P. 2498-2500.

40. Schindhelm RK, Diamant M., Bakker SJ, et al. Liver аланін амінотрансферасе, інсулін реставрація і ендотеліальний dysfunction в normotriglyceri-daemic subjects with type 2 diabetes mellitus // Eur. J. Clin. Invest. -

2005. – 35(6). – P. 369-374.

41. Мехтієв С.М., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольна жирова хвороба печінки: клініка, діагностика та лікування // Лікар. – 2008. – №2. – С. 29-32.

42. Goland S., Shimoni S., Zornitzki T. et al Cardiac abnormalities as new manifestation nonalcoholic fatty liver disease: echo-cardiographic and tissue Doppler imaging assessment // J. Clin. Gastroenterol. – 2006. –40. – P. 949-955.

43. Wannamethee G., Ebrahim S., Shaper A.G. Gamma-glutamyltransferase: determinants and asociation with mortality from ischemic heart disease and all causa // Am. J. Epidemiol. – 1995. – 142. – P. 699-708.

44. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольний стеатогепатит: патоморфологія, клініка та підходи до лікування // Фарматека. – 2003. -№10. – С. 31-39.

45. Belentani S., та інші. Prevalence of і risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy // Ann. Intern. Med. – 2000. – 132. – P. 112-117.

46. ​​Wanless IR, et al. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) і obesity: an autopsy study with analysis of risk factors // Hepatology. – 1990. –

47. Dixon J.B., Bhathal P.S., O"Brien P.E. Неалкогольні лихоліття хвороби: виразники неалкогольної стеатоhepatitis і псевдозобов'язання в severely obese // Gastroenterology. - 2001. - 121. - P. 91

48. James O.F.W., Leuschner U., Dancygier H. Diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis. // Steatohepatitis. – Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001. – P. 34-39.

49. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease // CMAJ. – 2005. – 172(7). – P. 899-905.

50. Joong-Won Park, Gyu Jeong, Sang Jin Kim, Mi Kyung Kim, Sill Moo Park Predictors reflecting pathological severity non-alcoholic fatty liver disease: Відчутна студія клінічних і імуно-історичних досліджень в молодих asian patients // and He-patology. – 2007. – 5. – P. 23

51. Medina J., Fernandez-Salazar L.I., Garcia-Buey L., Moreno-Otero R. Пристосування до pathogenesis і догляду за неалкогольною стеатоhepati-tis // Diabetes Care. – 2004. – Aug.; 27 (8). – P. 2057-2066.

53. Bantel H., Ruck P., Gregor M., Schulze-Osthoff K. Визначення повноцінної caspase activation і early apoptosis in liver diseases // Eur. J. Cell. Biol. – 2001. – 80. – P. 230-239.

54. Afdhal N.H. і Nunes D. Evaluation of liver fibrosis: a concise review // Am. J. Gastroenterol. – 2004. –99. – P. 1160-1174.

55. Marceau P., та інші. Liver pathology і metabolic syndrome X in severe obesity // J. Clin. Endo. Metab. – 1999. – 84. – P. 1513-1517.

56. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. та інших. – 2003. –

37. – P. 917-923.

57. Богомолов П.О., Цодіков Г.В. Неалкогольна жирова хвороба печінки// Довідник поліклінічного лікаря. – 2006. – Том 4;

58. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M., et al. Nonalcoholic Steatohepati-tis Clinical Research Network. Design і validation of histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease //Hepatology. -

2005. – 41. – P. 1313-1321.

59. Ranlov I., та ін. Регрес відтеперів стекоцитів спричиняє gastroplasty або gastric bypass для morbid obesity // Digestion. – 1990. – 47. – P. 208214.

60. James O. NASH/NAFLD management. AASLD single topic Conference Nonalcoholic steatohepatitis - NASH. – P. 116-122.

61. Harrison S., et al. Orlistat treatment in obese, no-alcoholic steatohepati-tis pacients: A pilot study. AASLD single topic Conference Nonalcoholic steatohepatitis - NASH. – P. 134.

62. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Mel-chionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet. -2001. - 358. - P. 893-894.

63. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesi-lova Z., Gulsen M., Dagalp K. / Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. –

19. - P. 537-544.

64. Blaszyk H., Ferrentino N., Forsell S., Strader D., Lidofsky S. A Pilot Study of Metformin As Treatment for Nonalcoholic Steatohepatitis // Gastroenterology. – 2005. – 122. – P. M1699.

65. Nair S., Diehl A.M., Wiseman M., Farr G.H.Jr., Perrillo R.P. Метформін в ході неалкогольної стеатоhepatitis: a pilot open label

trial// Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – 20. – P. 23-28.

66. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Vil-lanova N., David E., Rizzetto M., Marchesini G. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease // Am. J. Gastroenterol. – 2005. – 100. – P. 1082-90.

67. Zhou G., та інші. Роль AMP-активованого proteínу кинаса в mechanismu metformin action // J. Clin. Invest. – 2001. – 108. – P. 1167-1174.

68. Neuschwander-Tetri B.A., Brunt E.M., Wehmeier K.R., Oliver D.,

Bacon B.R. Залучені неалкоголічні стеатоhepatitis після 48 сек. -2003. – 38. – P. 1008-1017.

69. Promrat K., Lutchman G., Uwaifo G.I., Freedman RJ, Soza A., Heller T., Doo E., Ghany M., Premkumar A., ​​Park Y., Liang TJ, Yanovski J.A., Kleiner D.E., Hoofnagle J.H. Як pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. – 2004. – 39. –

70. Azuma T., Tomita K., Kato S., Adachi H., Inokuchi S., Kitamura N., Nishi-mura T., Ishii H. A pilot study thiazolidinedione, pioglitazone, in nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology . – 2002. – 28. – P. 406A.

Кособян Євгенія Павлівна аспірант Інституту діабету, ФДМ Ендокринологічний науковий центр, Москва

E-mail: [email protected]

Смирнова Ольга Михайлівна д.м.н., професор, головний науковий співробітник відділення навчання та психосоціальної реабілітації

хворих на цукровий діабет, ФГУ Ендокринологічний науковий центр, Москва

Тільки оригінальним МвтфорМНі 4ПЛЮІ.4ф0Ж| доведено знижує ризик розвитку наступного ускладнення у пацієнтів з ЦД 2-го типд;

інфаркту міакзрду

будь-яких ускладнень ні цукрового діабету

смертність, пов'язану

йдіабвтои

UK Prospective Diabetes Sludy lUKPDSJGronp. EfTecJ of imenswa bluod-glucosa control with me

З моменту постановки

діагнозу та на всіх етапах лікування цукрового діабету типу 2

■ТОВ '■Ннгпрчш Jbviljutf ьшші Счнп.

119049 IUhit»Hi. vr" TJjtohihb ■ " й шО|1П-*£ I 4ieu ТвпЩ№- ,) І“1УЙЙ І. Ф**г ■ 7НЦ1Н1МЯ

Хоча накопичення жиру в печінці зустрічається і у досить худих людей, ожиріння та наявність цукрового діабету II типу є основними факторами цього захворювання. Прямий взаємозв'язок між резистентністю до інсуліну та стеатозом (накопиченням жиру) дозволяє говорити про метаболічні порушення в організмі, що лежать в основі даного захворювання.

Крім накопичення ліпідів, що поступають, через порушення метаболічних процесів печінка сама починає їх підвищений синтез. На відміну від алкогольної жирової дистрофії печінки, неалкогольна форма може зустрічатися у людей, які не вживали алкоголь, не піддавалися хірургічному лікуванню, а також не приймали лікарські препарати.

Крім метаболічних факторів, причинами жирового накопичення можуть бути:

• Хірургічні операції, пов'язані зі зниженням маси тіла (гастропалстика або шлунковий анастомоз)
• Лікарські засоби:

1. Аміодарон
2. Метотрексат
3. Тамоксифен
4. Аналоги нуклеозидів

• Парентеральне харчування або недоїдання (при целіакії)
• Хвороба Вільсона-Коновалова (накопичення міді)
• Поразка токсинами (фосфор, нафтохімікати)

Симптоми

Більшість людей стеатогепатоз (жирове запалення печінки) протікає безсимптомно до термінальних стадій. Тому людям, які схильні до ожиріння і страждають на цукровий діабет II типу (основні групи ризику), необхідно регулярно проводити УЗД даного органу.

Серед симптомів, що виникають, специфічними є:

• Підвищена стомлюваність
• Болі у правому підребер'ї

Ці симптоми неалкогольної жирової дистрофії печінки часто плутають із жовчнокам'яною хворобою. Зовнішній вигляд печінки, що зберігається при видаленні жовчного міхура (холецистектомії), або патологічний стан під час самої операції є показанням до консультації гепатолога.

При прогресуванні захворювання можуть з'являтися судинні зірочки на руках і тілі, так само характерна еритема долонна (почервоніння долонної поверхні кисті).

1 стадія (жировий гепатоз)

Здорова печінка містить ліпіди у кількості, що не перевищує 5 % її маси. У печінці хворого на ожиріння збільшується як кількість тригліцеридів (ненасичених жирних кислот), так і вільних жирних кислот (насичених). У той же час зменшується транспорт жирів із печінки, починається їхнє накопичення. Запускається цілий каскад процесів, у яких ліпіди окислюються з утворенням вільних радикалів, які ушкоджують гепатоцити.

Як правило, перша стадія протікає непомітно. Вона може тривати кілька місяців, і навіть років. Пошкодження відбувається поступово і не торкається основних функцій органу.

2 стадія (метаболічний стеатогепатит)

Через пошкодження клітин (внаслідок жирового переродження печінки) розвивається запалення – стеатогепатит. Також у цей період підвищується резистентність до інсуліну та пригнічується розпад жирів, через що посилюється їхнє накопичення. Починаються метаболічні порушення, які призводять до загибелі гепатоцитів (у крові підвищується рівень амінотрансфераз – перша діагностична ознака).

Маючи високі регенераторні здібності, печінка сама замінює пошкоджені клітини. Однак некроз та прогресуюче запалення перевищують компенсаторні можливості органу, що призводить до гепатомегалії.

З'являються перші симптоми як стомлюваності, а при достатньому збільшенні розмірів печінки з'являється больовий синдром у правому підребер'ї.

Сама паренхіма органа не містить нервових закінчень. Біль з'являється, коли через запалення та гепатомегалію починає розтягуватися фіброзна капсула печінки.

3 стадія (цироз)

Цироз є незворотним процесом, при якому в печінці відбувається дифузне розростання сполучної тканини та заміна нею нормальної паренхіми органу. При цьому з'являються ділянки регенерації, які не здатні відновити печінку, оскільки нові гепатоцити є функціонально неповноцінними. Поступово формується портальна гіпертензія (підвищення тиску в судинах печінки) з подальшим прогресуванням печінкової недостатності до повної відмови органу. З'являються ускладнення з боку інших органів та систем:

• Асцит – накопичення рідини в черевній порожнині.
• Збільшення селезінки з розвитком анемії, лейко- та тромбоцитопенії.
• Геморой.
• Ендокринні порушення (безпліддя, атрофія яєчок, гінкомастія).
• Шкірні порушення (долонна еритема, жовтяниця).
• Печінкова енцфалопатія (ураження токсинами головного мозку).

При вираженому цирозі єдиним засобом лікування залишається пересадка донорської печінки.

Лікування

Найбільш складними аспектами лікування неалкогольної жирової дистрофії печінки є індивідуальний підбір терапії для пацієнта та співвідношення ризик-вигода у кожному методі. Основними лікувальними заходами вважають дієту та збільшення фізичної активності. Це частина звичайних рекомендацій щодо формування здорового способу життя, який, незважаючи на різне ставлення до цього самих пацієнтів, покращує якість життя хворого та збільшує ефективність інших методів.

Так само важливо лікувати основне захворювання, яке призвело до ураження печінки.

Дієта

Склад жирів, що входять до дієти, може мати особливе значення для пацієнтів з цукровим діабетом, оскільки жирні кислоти (насичені жири) впливають на чутливість клітин до інсуліну.

Також підвищення рівня жирних кислот прискорює жировий обмін і призводить до зниження жирового запалення. Тому оптимальним співвідношенням жирів вважається 7:3 тварин та рослинних, відповідно. При цьому добова кількість жирів не повинна перевищувати 80-90 грн.

Нормалізація фізичної активності

При зниженні маси тіла за допомогою фізичних навантажень і дієти важливо дотримуватись етапності, оскільки зниження маси більше 1,6 кг/тиждень може призвести до прогресування захворювання.

Вид фізичного навантаження визначається з урахуванням супутніх захворювань, рівня фізичного розвитку та тяжкості стану хворого. Однак, незалежно від факторів, кількість занять на тиждень не повинна бути менше 3-4 разів по 30-40 хвилин кожне.

Найбільш ефективними вважаються навантаження, що не перевищують лактатного порогу, тобто не сприяють виробленню молочної кислоти в м'язах, а значить не супроводжуються неприємними відчуттями.

Медикаментозне лікування

Головним завданням лікарських засобів є покращення стану паренхіми печінки (зменшення запалення та стеатозу, призупинення процесів фіброзування паренхіми печінки).

Застосовують:

• тіазолідони (троглізатон, піоглізатон)
• метформін
• цитопротектори (урсодезоксіхолієва кислота)
• вітамін Е (часто у поєднанні з вітаміном С)
• пентоксифілін
• антигіперліпедимічні препарати (фібрати)

Ці препарати призначають тривалими циклами від 4 до 12 місяців. Тіазолідони підвищують чутливість клітин до інсуліну, збільшуючи утилізацію глюкози та зменшуючи її синтез у жировій тканині, м'язах та печінці.

Метформін є цукрознижувальним препаратом, його часто застосовують у поєднанні з іншими медикаментами. Хоча метформін має низький ризик розвитку гіпоглікемії, його обережно призначають у поєднанні з фізичними навантаженнями та низьковуглеводною дієтою.

Урсодезоксихолієва кислота призначається не тільки при стеатогепатозі, але і як профілактика розвитку конкрементів у жовчному міхурі. Крім гепатопротекторних функцій, є жовчогінним засобом, що покращує функції печінки.

Будучи жиророзчинним вітаміном, вітамін Е добре накопичується в печінці, захищаючи її від зовнішнього негативного впливу та нормалізуючи метаболізм гепатоцитів. Поєднання з вітаміном С допомагає в усуненні токсичного впливу інших медикаментів, тому обидва вітаміни є антиоксидантами.

Пентоксифілін призводить до розвитку окисного стресу під час якого розщеплюються ліпіди, зменшуючи токсичні та запальні процеси в печінці.

Фібрати впливають на рецептори печінки, серця, м'язів та нирок, збільшуючи процеси розпаду жирів у них та перешкоджаючи подальшій комуляції.

Якщо зниження ваги дієта виявляється малоефективної, можливе призначення орлистата. Він є синтетичним аналогом липостатина, який виробляється в організмі людини і блокує ліпазу, а також зменшує всмоктування жирів у кишечнику. Призначається під суворим контролем лікаря.

Народні методи

У домашньому застосуванні широко поширені відвари з горобини, ожини та обліпихи. Ці ягоди, як і горіхи, містять натуральний вітамін Е, що є гепатопротектером. Користь від вітаміну Е посилюють продукти, що містять вітаміни С (цитрусові) і А (морква).

Вітамін Е відноситься до жиророзчинних вітамінів, тому краще засвоюється з природними жирами: вершковим маслом, морепродуктами, м'ясом, оливковою олією, бобовими та горіхами.

Якщо ви вже вживаєте ці вітаміни в лікарських формах, не варто збільшувати їх кількість у раціоні. Не забувайте, що гіпервітамінози, на відміну від гіповітамінозів, гірше піддаються лікуванню та відрізняються незворотними наслідками для організму.

Збільшення в раціоні вівсяних пластівців і меду так само позитивно впливає на печінку.

З лікарських трав та ягід добре підійдуть:

• чаї з м'яти, або меліси;
• настої шипшини;
• настої з пижмою звичайною;
• екстракт коріандру посівного;
• чаї з глоду;
• екстракт розторопші плямистої.

Багато з вищезгаданих трав знижують артеріальний тиск і протипоказані гіпотонікам.

Також не слід застосовувати засоби народної медицини у великих кількостях. Дотримуйтесь рецептури, тому що різниця між ліками та отрутою найчастіше тільки в дозуванні.

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖБП) в наш час відноситься до хронічних патологій, що найчастіше зустрічаються. Також вона може бути однією з ознак метаболічного синдрому, цукрового діабету ІІ типу та ожиріння.

Вперше термін «неалкогольний стеатогепатит» був запропонований у 1980 р. При дослідженні препаратів печінки хворих, які не вживали спиртних напоїв у гепатотоксичних дозах, було виявлено зміни, властиві алкогольному ураженню печінки.

Термін НАЖБП містить у собі три послідовні стадії:

• неалкогольний стеатоз (жировий гепатоз);
• неалкогольний (метаболічний) стеатогепатит (НАСГ);
• цироз, як наслідок прогресування НАСГ.

Вкрай рідко можливий перехід неалкогольного стеатогепатиту в гепатоцелюлярний рак.

За даними літератури, несприятливі результати цього захворювання, за відсутності чи недостатньому лікуванні, зустрічаються негаразд і рідко. Майже у половині випадків розвивається цироз, а приблизно у 5% – гепатоцелюлярна карцинома.
Найчастіше неалкогольна жирова хвороба печінки виявляється випадково – під час проведення біохімічного аналізу крові виявляється чи зміни на ультразвуковому дослідженні черевної порожнини.

Актуальність проблеми

Частота неалкогольної жирової хвороби печінки у популяції достовірно невідома через приховану течію та пов'язані з цим фактом труднощі у ранній діагностиці. Однак, за даними останніх досліджень, поширеність цієї хвороби у вигляді стеатозу може становити понад 25% (у деяких регіонах і більше 50%), а неалкогольного стеатогепатиту – до 5%.

При захворюваннях, що супроводжуються інсулінорезистентністю (метаболічний синдром, цукровий діабет II типу, ожиріння, дисліпідемія), специфічні перетворення в печінці виявляються приблизно у 75% випадків, а при супутньому ожирінні – до 95%.

У наші дні спостерігається збільшення частоти патологічного ожиріння серед населення у світі, зокрема у розвинених країнах. Цьому сприяють гіподинамія, неправильне та незбалансоване харчування. Завдяки цьому зростає і кількість випадків НАЖБП.

Пацієнти, у яких діагностовано метаболічний синдром, мають найбільший ризик виникнення та прогресування такої патології.

За даними ВООЗ, у структурі причин смертності у світі на першому місці – серцево-судинні захворювання. У хворих, які страждають на НАШШП підвищений ризик виникнення патології з боку серця та судин, що підтверджується численними дослідженнями у цій галузі.

Найчастіше НАЖБП страждають жінки віком 40–60 років, і навіть пацієнти з проявами інсулінорезистентності, зокрема, метаболічного синдрому. Але відзначається захворюваність у різних вікових категоріях. Діти є винятком: цю патологію діагностують у близько 3% всіх дітей, а в дітей із ожирінням показник захворювання сягає 55%.

Зв'язок неалкогольного гепатозу з метаболізмом

Патогенез НАЖБП все ще вивчається, але вже зроблено такі висновки: одну з головних ролей у цьому відіграє явище інсулінорезистентності. Що це за захворювання та чим воно небезпечне?

Інсулінорезистентність - це стан, що характеризується зниженням (аж до повної відсутності) чутливості периферичних тканин організму на біологічну дію інсуліну.

При цьому неважливо звідки походить його надходження: у процесі синтезу підшлунковою залозою (ендогенний) або ззовні (екзогенний). Через війну створюється збільшена концентрація інсуліну у крові. Відомо, що інсулін має безпосередній вплив на вуглеводний та ліпідний обміни, а також діє на ендотелій судин.

Внаслідок тривалого підвищення кількості інсуліну в організмі виникають різні метаболічні порушення. Внаслідок цього може відбуватися розвиток цукрового діабету ІІ типу, серцево-судинних захворювань тощо.

Причини появи інсулінорезистентності остаточно не вивчені. Відзначається часте розвиток зниження чутливості клітинних рецепторів до інсуліну у людей із зайвою масою тіла та схильністю до розвитку артеріальної гіпертензії. Причина полягає в схильності жирових тканин до підвищеної метаболічної активності, наприклад, якщо маса тіла більша на 35-40% ніж норма, то чутливість до інсуліну знизиться на 40%.

Оцінка імунорезистентності за індексом HOmeostasis Model Assessment (HOMA)
У практичній медицині використовується індекс HOMA: глюкоза крові натще (ммоль/л) × інсулін (мкЄД/мл)/22,5. При індексі HOMA вище 1,64 у людини діагностують інсулінорезистентність.

Резистентність тканин до інсуліну лежить в основі метаболічного синдрому, крім того відіграють роль збільшення кількості вісцерального жиру, артеріальна гіпертензія, збої у ліпідному, вуглеводному та пуриновому обміні.

Існують чіткі критерії діагностики метаболічного синдрому за версією Міжнародної федерації діабету (IDF). Необхідна присутність абдомінального ожиріння у поєднанні з будь-якими двома станами з наведених нижче:

• збільшення кількості тригліцеридів;
• зниження фракції «хорошого» холестерину - ліпопротеїдів високої щільності (ЛПЗЩ);
• розвиток артеріальної гіпертензії;
• є порушення толерантності до глюкози або цукровий діабет II типу.

Лікування метаболічного синдрому симптоматичне, крім цього необхідно перебудувати спосіб життя та харчування. Основними моментами є:

• рятування від зайвої ваги, можливе лікарське лікування ожиріння;
• обов'язковою є фізична активність, боротьба з гіподинамією;
• терапія артеріальної гіпертензії;
• лікування порушення толерантності до глюкози та цукрового діабету II типу;
• корекція порушеного ліпідного обміну (дисліпопротеїнемія).

Інсулінорезистентність може існувати і без наявності комплексу, що характеризує метаболічний синдром. Наприклад, 10% людей з такою патологією не мають жодних порушень обміну речовин.

Одним із проявів метаболічних розладів у зв'язку зі зниженням чутливості інсулінових рецепторів є порушення ліпідного обміну (дисліпідемія).
Тригліцериди акумулюються у тканині печінки та викликають утворення стеатозу. Ступінь жирової інфільтрації залежить від відсотка гепатоцитів, що накопичили жирові відкладення:

1. м'яка – до 30%;
2. помірна – від 30 до 60%;
3. виражена – понад 60%.

При усуненні причин, що спричинили ці порушення, відкладення жиру в гепатоцитах значно зменшується. Стеатоз – це оборотний процес.

Якщо захворювання прогресує, відбувається вивільнення з ліпідної тканини вільних жирних кислот. Ці сполуки, в комплексі з деякими іншими факторами, сприяють розвитку окислювального стресу, що призводить до явищ запалення та подальшої деструкції клітин печінки. Виникає перехід стеатозу до стеатогепатиту.

Ознаки НАЖБП можуть траплятися і в людей без клінічних ознак метаболічного синдрому. І тут провідна роль належить явище дисбіозу (порушення якісного складу мікрофлори кишечника). При цьому порушується утворення сполук, які відповідають за процес синтезу поганих ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПОНП).
Кишковий ендотоксикоз, що зустрічається при дисбіозі, може бути ще однією причиною окислювального стресу.

Клінічні прояви та діагностика

Перебіг хвороби у переважній більшості випадків безсимптомний, особливо у стадії стеатозу. Поштовхом до подальшого діагностичного пошуку є випадково виявлені підвищені рівні печінкових трансаміназ або ультразвукові ознаки жирового переродження печінки. Причому ці обстеження часто виконуються з профілактичною метою чи з приводу інших захворювань.

Іноді хворий може висувати скарги неспецифічного характеру: слабкість, стомлюваність, невиражений дискомфорт у правому підребер'ї. Більш специфічні скарги, як нудота, блювання, свербіж шкіри, виражені болі, а також жовтяничний синдром і прояви портальної гіпертензії зустрічаються вже при запущених формах.

Слід ретельно збирати анамнез хворого. Варто розпитати пацієнта про зловживання алкоголем, неконтрольований прийом гепатотоксичних лікарських препаратів, інфікування вірусами гепатитів та інші причини, які можуть викликати ураження гепатоцитів.

При обстеженні у більшості хворих пальпується збільшена печінка, а в деяких і селезінка.

Лабораторне обстеження

Досить інформативним є біохімічне дослідження крові. За результатами аналізу можна визначити рівень залучення печінки до патологічного процесу. Основні біохімічні показники:

• Спостерігається (АЛТ, АСТ, ЛФ, ГГТ та деяких інших). Виявлені підвищення активності найчастіше помірні, не більше ніж у 3–5 разів. Індекс АЛТ/АСТ зазвичай не перевищує 2.
• Прояви дисліпідемії – підвищення рівня тригліцеридів та холестерину з превалюванням «поганих» ліпопротеїнів (ЛПДНЩ та ЛПНЩ).
• Прояви порушення обміну вуглеводів – порушення толерантності до глюкози або діагностований цукровий діабет ІІ типу.
• У разі запущених форм НАЖБП у крові може підвищуватись кількість білірубіну, з'являтися ознаки порушення білкового обміну (наприклад, зниження альбуміну) та збільшуватись протромбіновий час та ін.

Слід знати, що в деяких хворих показники активності печінкових трансаміназ знаходяться в межах норми або лише трохи підвищені навіть при вираженій стадії захворювання.

Інструментальне обстеження

Застосовується ультразвукове дослідження, комп'ютерна чи магнітно-резонансна томографія. Ці методи допомагають дати оцінку ступеня жирового ураження печінки, виявити гепатомегалію, допомогти у діагностиці можливого ускладнення – портальної гіпертензії.

Допомагає диференціювати стеатоз від стеатогепатиту, оцінити ступінь та поширеність фіброзу, зробити прогноз перебігу хвороби. На жаль, цей метод діагностики не завжди доступний з різних причин.

Показаннями до обов'язкової пункційної біопсії вважають:

1. вік (від 46 років); прояви хронічного цитолізу печінки неясного походження;
2. поєднання хронічного цитолізу неясної етіології з ознаками метаболічного синдрому

Як лікується неалкогольний гепатоз?

Наразі немає конкретних критеріїв та стандартів медикаментозної терапії НАЖБП.
Проводиться коригування виявлених розладів метаболізму. Необхідно змінити харчування на дієтичне, підвищити активність чи запровадити спортивні навантаження, це допоможе запобігти розвитку чи прогресування процесу.

Слід дуже обережно проводити будь-яку медикаментозну терапію у таких хворих, особливо препаратами, які мають потенційно гепатотоксичну дію (кортикостероїди, аміодарон, тамоксифен та інші). Тому необхідно враховувати наявність НАЖБП при терапії супутніх захворювань.

Основні методики терапії

Для осіб із зайвою масою тіла та ожирінням необхідно зробити корекцію харчування для зменшення ваги.
Калорійність їжі розраховується за спеціальними методиками з урахуванням вихідної маси тіла, віку, статі, інтенсивності фізичного навантаження.

Зниження ваги має відбуватися плавно та поступово. Різке зменшення маси тіла може спровокувати розвиток гострого неалкогольного стеатогепатиту через проникнення печінку вільних жирних кислот на фоні активного розщеплення жирових клітин. Вважається безпечним тижневе зниження ваги на 600г для дітей та 1600г – для дорослих.

Ключові моменти:

• зниження добової енергетичної цінності (калоражу) раціону;
• обмеження масової частки жирів у раціоні (до 30%);
• вживання продуктів із підвищеним вмістом поліненасичених жирних кислот;
• урізання продуктів, багатих на холестерин;
• виключення смажених страв;
• пацієнтам із діабетом II типу або з порушенням толерантності до глюкози вживати продукти з низьким глікемічним індексом;
• виключення алкоголю та інших шкідливих звичок;
• включення в раціон продуктів, багатих на клітковину, що мають природні антиоксидантні властивості.

Препарати

Для терапії неалкогольного гепатозу використовуються комбіновані схеми. Для кожної ситуації лікування може змінюватись. Основний перелік категорій ліків:

• Засоби, які збільшують чутливість рецепторів до інсуліну: бігуаніди (метформін) та тіазолідиндіони (розиглітазон, піоглітазон). Мають позитивний ефект у пацієнтів із інсулінорезистентністю. Однак поки що ведуться наукові дослідження для широкого використання цих ліків для лікування НАЖБП.
• Гіполіпідемічні препарати. Поділяються на дві підгрупи – фібрати та статини. Призначаються людям із порушеннями ліпідного обміну, які не піддаються терапії іншими засобами.
• Антиоксиданти та гепатопротектори. Ця група засобів включає токоферолу ацетат, N-ацетилцистеїн, бетаїн, силібінін і т. д. Враховуючи важливу роль окислювального стресу в прогресі НАЖБП, застосування антиоксидантів дає позитивний результат. Є дані про те, що поєднання антиоксидантів та гепатопротекторів знижує прояви диспепсії та сприяють регресуванню патологічних змін у печінці.

Відновлення мікрофлори

Особлива увага приділяється кишечнику та відновленню нормального мікробіоценозу. Враховуючи важливу роль бактеріальних гепатоендотоксинів при дисбіозі кишечника у патогенетичному ланцюжку розвитку НАЖБП, рекомендовано корекцію мікрофлори кишечника. З цією метою найчастіше застосовуються пробіотики. Антибактеріальні та антисептичні препарати при дисбіозі застосовуються за дуже суворими показаннями.

Рекомендовано лікування супутніх захворювань та синдромів. Диспансерне спостереження таких хворих включає контроль рівнів біохімічних і метаболічних показників, антропометричних вимірів раз на 6 місяців, УЗД органів черевної порожнини 1 раз на рік.
За даними обстеження, за потреби проводиться корекція терапії.

Насамкінець варто сказати, що все ще ведуться наукові дослідження з розробки оптимальних підходів до лікування та профілактики НАЖБП. Слід враховувати всі фактори ризику, які можуть призвести до ураження печінки та вживати всіх можливих заходів для мінімізації цих проявів.

В даний час неалкогольна жирова хвороба печінки (НЖБП) є одним із найпоширеніших захворювань у гепатології, що призводить до погіршення якості життя, інвалідизації та смерті. Насамперед, це обумовлено високим ризиком прогресування НЗШП з розвитком неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), печінкової недостатності та гепатоцелюлярної карциноми. Загальна поширеність НЖБП у популяції коливається від 10 до 40%, тоді як частота НАСГ становить 2-4%.

Епідеміологія та патогенез НЗШП

Поняття НЗШП поєднує спектр клініко-морфологічних змін печінки, представлених стеатозом, НАСГ, фіброзом і цирозом, що розвиваються у пацієнтів, які не вживають алкоголю в гепатотоксичних дозах (не більше 40 г етанолу на добу для чоловіків і не більше 20 г – для жінок). НЖБП зустрічається у всіх вікових групах, але найбільшого ризику її розвитку схильні жінки віком 40-60 років з ознаками метаболічного синдрому (МС).

Патогенез НЖБП тісно пов'язаний із синдромом інсулінорезистентності (ІР), внаслідок якого в печінці накопичуються тригліцериди (ТГ) та формується жировий гепатоз (ЖГ) – перший етап або «поштовх» захворювання. В подальшому відбувається вивільнення з жирової тканини і синтез de novo в гепатоцитах вільних жирних кислот (СЖК), що сприяють виникненню окислювального стресу, що є другим «поштовхом» захворювання і призводить до розвитку запально-деструктивних змін у печінці у вигляді стеатогепатиту.

Максимальний ризик розвитку НЗШП відзначений у групі осіб з МС – це пацієнти з цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням, гіпертригліцеридемією. Частота НЖБП у хворих на ЦД 2 типу та ожирінням за даними різних досліджень варіює від 70 до 100%. При цьому ЦД 2 типу або порушення толерантності до глюкози (НТГ) відзначаються у 10-75%, ожиріння - у 30-100%, гіпертригліцеридемія - у 20-92% пацієнтів з НЗШП. У той же час ознаки НЗШП виявляються у 10-15% людей без клінічних проявів МС, що може бути обумовлено іншими патогенетичними механізмами формування НЗШП, наприклад, синдромом надлишкової проліферації бактерій у кишечнику або дисбіозом, як це прийнято формулювати у вітчизняній літературі.

Основні механізми розвитку НЗШП при кишковому дисбіозі пов'язані з порушенням синтезу апо-ліпопротеїдів класів А і С, які є транспортною формою для ТГ у процесі утворення ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПОНП), а також кишковим ендотоксикозом, що дозволяє розглядати цей стан як додаткове джерело окисного стресу (рис.).

Взаємозв'язок патогенезу НЖБП з ІР дозволяє вважати це захворювання одним із незалежних компонентів МС, клінічна значимість якого полягає у значному прогресуванні атеросклеротичного ураження судин.

У ряді робіт показано, що НЗШП підвищує ризик виникнення серцево-судинних захворювань (ССЗ) незалежно від інших предикторів та проявів МС. Це підтверджується декількома фактами, до яких належить зв'язок НЗШП з концентрацією адипонектину в плазмі. Відомо, що адипонектин має антиатерогенну дію і за даними багатьох проспективних досліджень зниження його рівня є раннім предиктором ССЗ та МС. У пацієнтів з НЗШП була відзначена нижча концентрація адипонектину в плазмі, ніж у здорових осіб.

Крім цього, у зазначеної категорії хворих у порівнянні з контрольною групою відзначається значне збільшення товщини інтими (ТІ) сонної артерії, яке також визнано достовірною субклінічною ознакою атеросклерозу. Доведено, що величина ТІ менше 0,86 мм пов'язана з низьким ризиком ССЗ, а понад 1,1 – з високим. У пацієнтів з НЗШП її значення становить у середньому 1,14 мм.

Іншою субклінічною ознакою атеросклерозу, виявленою у хворих на НЗШП, служить виявлення ендотеліальної дисфункції, що підтверджується зниженням ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії у пацієнтів з НЗШП. При цьому зменшення цього показника корелює зі ступенем морфологічних змін у печінці незалежно від статі, віку, ІР та інших компонентів МС.

Таким чином, патогенез НЖБП нерозривно пов'язаний з МС, а сам факт розвитку зазначеної патології змінює прогноз для цих пацієнтів як у вигляді прогресування печінкової недостатності, так і у вигляді значного збільшення частоти ускладнень ССЗ.

Клініка та діагностика

У цілому нині для НЖБП характерно безсимптомний перебіг, тому найчастіше у практиці лікар зіштовхується з випадково виявленим при біохімічному дослідженні синдромом цитолиза. У цьому пацієнт із НЖБП, зазвичай, або пред'являє скарг, або є неспецифічними як астеновегетативного синдрому (слабкість, стомлюваність) і дискомфорту у правому підребер'ї. Наявність шкірного сверблячки, диспепсичного синдрому, поряд з розвитком жовтяниці і портальної гіпертензії, свідчить про стадії НЖБП, що далеко зайшла.

При об'єктивному огляді хворих на НЗШП привертають увагу гепатомегалія, яка зустрічається у 50-75%, і спленомегалія, що виявляється у 25% пацієнтів.

При лабораторному дослідженні для НЗШП характерні такі зміни:

Підвищення активності аланінової (АЛТ) та аспарагінової (АСТ) амінотрансфераз не більше ніж у 4-5 разів, індекс АСТ/АЛТ не більше 2, частіше підвищена активність АЛТ;

Підвищення активності лужної фосфатази (ЛФ) та g-глутамілтранспептидази (ГГТП);

Гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія;

Гіперглікемія (НТГ або ЦД 2 типу);

Гіпоальбумінемія, підвищення рівня білірубіну, тромбоцитопенія, збільшення протромбінового часу у пацієнтів з стадією НЖБП, що далеко зайшла.

Основною диференціальною відмінністю ЖГ від НАСГ, доступною в клінічній практиці, може бути вираженість біохімічного синдрому цитолізу.

Слід зазначити, проте, що відсутність змін лабораторних показників, що характеризують функціональний стан печінки (АЛТ, АСТ, ЛФ, ГГТП), не виключає наявності запально-деструктивного процесу та фіброзу.

Як зазначалося вище, діагностичний пошук проводиться у зв'язку з виявленням у хворого синдрому цитолізу, при цьому наявність у нього ЦД 2 типу, абдомінального ожиріння, артеріальної гіпертензії та порушення ліпідного обміну свідчить про високу ймовірність НЗШП. Постановка цього діагнозу досить складна через необхідність виключення всіх інших причин, що викликають цитоліз, макровезикулярний стеатоз та запально-деструктивні зміни в печінці. Слід виключити вторинний характер ураження печінки (табл. 1).

Для уточнення діагнозу можуть використовуватись інструментальні методи (ультразвукове дослідження (УЗД), комп'ютерна томографія (КТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ)), які дозволяють верифікувати гепатомегалію, опосередковано оцінити ступінь стеатозу печінки та зареєструвати формування портальної гіпертензії.

УЗД є недорогим і, на думку деяких авторів, є достатньо інформативним інструментальним методом діагностики стеатозу печінки. Виділяють 4 основні ультразвукові ознаки стеатозу печінки:

Дистальне згасання ехосигналу;

Дифузна гіперехогенність печінки («яскрава печінка»);

збільшення ехогенності печінки в порівнянні з нирками;

Нечіткість судинного малюнка.

До переваг УЗД відноситься також можливість реєструвати динаміку ознак стеатозу, у тому числі на фоні лікування.

При проведенні КТ печінки основними ознаками, що свідчать про наявність стеатозу, є:

Зниження рентгеноплотності печінки, яка в нормі становить 50-75 одиниць, до 3-5 одиниць (при виконанні КТ без контрастного внутрішньовенного посилення щільність печінкової тканини при стеатозі знижується приблизно на 1,6 одиниці на кожний міліграм ТГ, що містяться в одному грамі печінкової тканини) ;

Рентгеноплотність печінки при стеатозі менша за рентгеноплотність селезінки;

Візуалізація внутрішньопечінкових судин, комірної та нижньої порожнистої вен як більш щільних структур порівняно з печінковою тканиною;

Перетин нормальними кровоносними судинами печінки зон зниженої рентгеноконтрастності (характерно для осередкової жирової дистрофії).

Загалом КТ менш інформативна, ніж УЗД при дифузних ураженнях печінки, проте вона є методом вибору при осередкових захворюваннях.

Перевагами сучасної високопольної МРТ порівняно з іншими методами візуалізації є: висока тканинна контрастність зображення за рахунок вигідного співвідношення сигнал-шум, можливість отримання цілісного зображення органу будь-якої проекції, а також великі ресурси програмного забезпечення, що використовуються для диференціальної діагностики.

Однак усі візуалізаційні методи діагностики, незважаючи на досить високу інформативність, не дозволяють оцінити наявність ознак стеатогепатиту, ступінь його активності та стадію фіброзних змін у печінці. Тому з метою верифікації діагнозу необхідне проведення пункційної біопсії.

Значення пункційної біопсії печінки у клінічній практиці неоднозначне. З одного боку, тільки біопсія печінки дозволяє провести диференціальний діагноз між стеатозом та стеатогепатитом, оцінити стадію фіброзу та на підставі гістологічних даних прогнозувати подальший перебіг захворювання, а також виключити інші причини ураження печінки. Однак відсутність поінформованості лікарів про доцільність, а пацієнтів про безпеку методу стримують активне впровадження пункційної біопсії у практику.

Крім цього, досі активно обговорюються морфологічні критерії НЗШП. Дотепер у практиці широко використовувалася класифікація, запропонована Brunt Е. (1999, 2001), яка підрозділяє НЖБП залежно від ступенів стеатозу, активності запалення та стадії фіброзу печінки:

I. Ступені великокапяльного стеатозу:

0 ступінь: немає стеатозу;
1 ступінь: стеатоз до 33% гепатоцитів;
2 ступінь: стеатоз 33-66% гепатоцитів;
3 ступінь: стеатоз понад 66%.

ІІ. Ступені НАСГ:

1 ступінь (м'який НАСГ) - стеатоз 1-2 ступеня, мінімальна балонна дистрофія в 3 зоні ацинусу, лобулярне запалення - розсіяна або мінімальна лімфоплазмоцитарна інфільтрація, портальне запалення відсутнє або мінімальне;
2 ступінь (помірний НАСГ) - стеатоз будь-якого ступеня (велико- і дрібнокапельний), помірна балонна дистрофія в 3 зоні ацинусу, м'яке або помірне портальне та лобулярне запалення в 3 зоні ацинуса, може бути перисинусоїдальний фіброз;
3 ступінь НАСГ (важкий НАСГ) – панацинарний стеатоз (змішаний), виражена балонна дистрофія, виражене лобулярне запалення, м'яке або помірне портальне запалення.

ІІІ. Стадії фіброзу:

1 стадія - перисинусоїдальний/перицелюлярний фіброз у 3 зоні ацинусу, осередковий або поширений;
2 стадія - перисинусоїдальний/перицелюлярний фіброз у 3 зоні ацинусу, осередковий або поширений перипортальний фіброз;
3 стадія - осередковий або поширений мостоподібний фіброз;
4 стадія - цироз печінки.

Однак, на думку ряду авторів, ця класифікація не відображає цілий спектр морфологічних ознак, що виявляються у хворих на НЗШП при гістологічному дослідженні. Нещодавно на основі існуючої класифікації була розроблена та запропонована Шкала активності НЗШП (NAFLD activity score - NAS), що представляє комплексну оцінку морфологічних змін у балах і поєднує такі критерії, як стеатоз (0-3), лобулярне запалення (0-2) та балонну дистрофію гепатоцитів (0-2). Сума балів менше ніж 3 дозволяє виключити НАСГ, а понад 5 свідчить про наявність у пацієнта гепатиту. Ця шкала використовується переважно для оцінки ефективності лікування НЗШП, оскільки дозволяє визначити достовірність динаміки морфологічних змін на фоні терапії за відносно короткий період часу.

У випадках, коли виконання пункційної біопсії неможливе, діагноз НЖБП встановлюється відповідно до алгоритму, що дозволяє покроково виключити інші захворювання печінки (табл. 2).

У зв'язку з тим, що всі пацієнти з МС належать до групи ризику розвитку НЗШП, то хворі з ожирінням, ЦД 2 типу або НТГ, порушенням ліпідного обміну потребують додаткового обстеження, що включає клінічні, лабораторні та інструментальні методи діагностики НЗШП і, особливо, НАСГ. Однак до теперішнього часу НЗШП та її прояви не входять ні в критерії постановки діагнозу МС, ні в алгоритм обстеження хворих з підозрою на його наявність (табл. 3).

Скринінг хворих на стадії доклінічних проявів МС включає:

Анамнез (спадковість, спосіб життя, харчові звички, фізичні навантаження);

Антропометричні вимірювання (індекс маси тіла (ІМТ), обсяг талії (ВІД) та стегон (ПРО), індекс ВІД/ПРО);

Моніторинг артеріального тиску (АТ), електрокардіографічне дослідження;

Оцінку ліпідограми (ТГ, загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів високої та низької щільності (ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ), апо-В плазми);

Визначення рівня глюкози натще, глюкозотолерантний тест за показаннями;

Інсулін крові натще.

З урахуванням частоти, ролі та значення НЗШП, до алгоритму обстеження хворих з МС повинні входити клініко-лабораторні та інструментальні методи, що дозволяють оцінити морфофункціональний стан печінки:

Об'єктивний огляд (оцінка гепатомегалії, спленомегалії, виявлення телеангіектазій, пальмарної еритеми тощо);

Клінічний аналіз крові (наявність тромбоцитопенії, анемії);

Оцінка біохімічних показників, що відображають функціональний стан печінки (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЛФ, загальний білірубін, протромбін, протеїнограма);

УЗД печінки (ступінь стеатозу, гепатомегалія, портальна гіпертензія);

Фіброгастродуоденоскопія (скринінг варикозно-розширених вен стравоходу);

КТ, МРТ, радіоізотопне сканування печінки;

Пункційна біопсія печінки.

Обов'язковими показаннями для біопсії є:

Вік старше 45 років та хронічний цитоліз невстановленої етіології;

Поєднання хронічного цитолізу невстановленої етіології принаймні з двома проявами МС незалежно від віку.

Оцінювати перебіг НЖБП можна на підставі даних гістологічного дослідження печінки. Однак, коли виконання біопсії недоступне, існують предиктори, які дозволяють припустити високий ризик прогресування НЗШП з розвитком гепатиту та фіброзу, які були встановлені при проведенні статистичної обробки результатів великої кількості спостережень.

До них відносяться:

Вік старше 45 років;

Жіноча стать;

ІМТ понад 28 кг/м 2 ;

Збільшення активності АЛТ у 2 рази та більше;

Рівень ТГ понад 1,7 ммоль/л;

наявність артеріальної гіпертензії;

ЦД 2 типу;

Індекс ІР (НОМА-IR) понад 5.

Виявлення більш ніж 2 критеріїв свідчить про високий ризик фіброзу печінки.

Для формулювання повноцінного клінічного діагнозу необхідно враховувати дані клініко-лабораторного та інструментального обстеження, виявлення факторів несприятливого перебігу захворювання та інших компонентів МС. Оскільки діагноз «неалкогольна жирова хвороба печінки» у МКБ-10 (ВООЗ, 1998) поки що відсутня, його формулювання практичними лікарями може проводитися з урахуванням правил діагностики алкогольної хвороби печінки та вірусних гепатитів. У діагнозі першому місці краще вказувати ту нозологічну одиницю, і натомість якої розвинулася НЖБП, далі йде форма захворювання (гепатоз чи НАСГ), ступінь стеатозу (за даними УЗД), активність гепатиту і стадія фіброзних змін у печінці у разі проведення гепатобіопсії. Якщо морфологічне дослідження не виконувалося, допустимим, як і інших захворюваннях печінки, є висновок: невстановлений фіброз. Приклади діагностичних висновків:

Ожиріння ІІ ступеня. Неалкогольна жирова хвороба печінки: стеатоз ІІ ступеня (по УЗД), невстановлений фіброз (біопсія не проводилась).

Гіпертонічна хвороба ІІ стадії. Артеріальна гіпертензія І ступеня, ризик високий. Вторинна дисліпопротеїдемія, комбінована. Цукровий діабет, уперше виявлений. Ожиріння І ступеня. Неалкогольна жирова хвороба печінки: неалкогольний стеатогепатит, помірна активність, 2 стадія фіброзних змін (перипортальний фіброз).

Цукровий діабет 2 типу, компенсований. Неалкогольна жирова хвороба печінки: неалкогольний стеатогепатит, виражена активність (важкий перебіг), виражений (мостоподібний) фіброз.

Цукровий діабет 2 типу, декомпенсований. Цироз печінки у результаті важкого неалкогольного стеатогепатиту, субкомпенсований, клас В по Чайлд, виражена портальна гіпертензія, асцит, варикозне розширення вен стравоходу ІІ ступеня.

Лікування НЗШП

У зв'язку з високою ймовірністю несприятливого перебігу НЖБП, особливо у поєднанні з іншими проявами МС, усі хворі незалежно від тяжкості захворювання потребують динамічного спостереження та лікування. Однак досі не розроблено стандартизованих терапевтичних підходів до ведення пацієнтів з НЗШП.

Використовувані напрями терапії хворих на НЖБП ґрунтуються на механізмах розвитку захворювання, до яких насамперед належать синдром ІР та окислювальний стрес, тому найбільш важливими завданнями у даної категорії пацієнтів є:

1. корекція метаболічних порушень:

Зниження маси тіла (дієта та фізичні навантаження);

Підвищення чутливості клітинних рецепторів до інсуліну (метформін, тіазолідиндіони);

зниження рівня ТГ (фібрати, статини);

Зниження концентрації TNFa (пентоксифілін);

Гіпотензивна терапія (антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ);

лікування окислювального стресу:

Антиоксиданти та гепатопротектори (вітамін Е, силібінін, бетаїн, N-ацетилцистеїн, урсодеоксихолева кислота (УДК), a-ліпоєва кислота (АЛК));

відновлення мікробіоценозу кишечника (еубіотики, пробіотики, пребіотики).

Дієта. З урахуванням сучасних уявлень про етіологію, патогенез та фактори прогресування НЗШП хворим рекомендуються наступні дієтичні принципи:

Для пацієнтів із надмірною масою тіла та ожирінням – зниження загальної енергетичної цінності харчового раціону. Добова калорійність підбирається індивідуально, залежно від маси тіла, віку, статі, рівня фізичної активності з використанням спеціальних формул. Спочатку розраховують кількість калорій, необхідних для основного обміну:

для жінок:

18-30 років: (0,06 × вага в кг + 2,037) × 240
31-60 років: (0,034 × вага в кг + 3,54) × 240
старше 60 років: (0,04 × вага в кг + 2,76) × 240

для чоловіків:

18-30 років: (0,06 × вага в кг + 2,9) × 240
31-60 років: (0,05 × вага в кг + 3,65) × 240
старше 60 років: (0,05 × вага в кг + 2,46) × 240.

Отримане значення множать на коефіцієнт фізичної активності (1,1 – низька активність, 1,3 – помірна, 1,5 – важка фізична робота або активне заняття спортом) та отримують калорійність добового раціону. Для зниження маси тіла з розрахованої величини добових енерговитрат віднімають 500-700 ккал. Однак мінімальне споживання калорій на добу має бути не менше ніж 1200 ккал для жінок і не менше ніж 1500 для чоловіків. Доведено, що зниження маси тіла на 5-10% супроводжується зменшенням гепатоспленомегалії, активності АЛТ, АСТ та корелює з регресуванням стеатозу печінки. Слід врахувати, що швидка втрата ваги може призвести до розвитку гострого НАСГ з формуванням портального фіброзу, центральних некрозів на тлі значного підвищення запальної активності внаслідок збільшення надходження СЖК в печінку на тлі периферичного ліполізу. Для хворих на ожиріння та НЗШПП безпечним та ефективним є зниження маси тіла на 500 г на тиждень для дітей та на 1600 г на тиждень для дорослих.

Обмеження жирів до 25-30% загальної енергетичної цінності їжі;

Співвідношення поліненасичених та насичених жирних кислот (ЖК) у їжі більше 1 (виключення вершкового масла, тваринного жиру, твердих сортів маргарину та ін., вживання продуктів, багатих на поліненасичені ЖК, — рослинна олія, морепродукти, риба, птиця, маслини, горіхи з урахуванням енергетичної потреби);

Зменшення споживання продуктів із високим вмістом холестерину (не більше 300 мг на добу) – виключення субпродуктів (печінки, нирок), ікри, яєчного жовтка, сирокопчених ковбас, жирних сортів м'ясних та молочних продуктів;

Виняток продуктів, приготованих в результаті такої обробки їжі, як смаження, фритюр тощо;

Збагачення їжі вітамінами та природними пребіотиками (фрукти, топінамбур, цибуля-порей, артишоки);

Для хворих з НТГ та ЦД 2 типу актуальна дієта з винятком простих та обмеженням складних вуглеводів, що сприяє досягненню метаболічного контролю.

. Обов'язковою умовою лікування хворих на НЗШП є фізичне навантаження. Вона надає позитивний ефект зниження маси тіла і чутливість до інсуліну, у своїй збільшується надходження СЖК в м'язову тканину, де відбувається їх окислення, цим зменшується ІР . Ступінь зниження ІР, як правило, корелює з інтенсивністю фізичних вправ, які рекомендується проводити не менше ніж 3-4 рази на тиждень, тривалістю 30-40 хвилин.

Підвищення чутливості клітинних рецепторів до інсуліну . До базисних медикаментозних засобів лікування синдрому ІР у хворих на НЗШП можуть бути віднесені інсулінові сенситайзери - бігуаніди (метформін) і тіазолідиндіони (піоглітазон, росиглітазон) - препарати, що підвищують чутливість клітинних рецепторів до інсуліну. Досвід застосування цих лікарських засобів свідчить про позитивний вплив на клініко-морфологічні прояви НЗШП у вигляді зменшення активності показників цитолітичного синдрому, стеатозу та запалення. Але в цілому питання застосування цих препаратів у хворих на НЗШП вимагає проведення подальших досліджень, що обумовлено відсутністю адекватних методів контролю ефективності лікування (гепатобіопсія) у виконаних роботах.

Гіполіпідемічні засоби . Враховуючи патогенез захворювання, у пацієнтів з НЗШПП ефективним може бути застосування гіполіпідемічних засобів із групи фібратів. Однак результати дослідження з призначенням клофібрату хворим на НЖБП показали його неефективність. Не слід забувати і про можливість розвитку фібрат-індукованих гепатитів. Щодо статинів також існує низка протипоказань, пов'язаних з їхньою гепатотоксичною дією. Загалом дані виконаних робіт суперечливі та вказують на необхідність подальшого вивчення можливості використання цих препаратів у пацієнтів із НЗШП.

Пентоксифілін. Зниження концентрації тумор-некротизирующего фактора-a (TNFa) має значення для прогресування НЗШП. Маючи високу біологічну активність, TNFa посилює ІР і призводить до розвитку окислювального стресу. Зменшення його рівня крові пов'язане з регресом клінічних і морфологічних проявів НЖБП. Подібний ефект виявили у пентоксифіліну. Призначення цього препарату у пацієнтів з НАСГ у добовій дозі 1200 мг протягом 12 місяців було пов'язане зі зниженням показників цитолітичного синдрому та достовірним покращенням гістологічних показників у 67% хворих.

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Формування цього підходу зумовлено роллю ангіотензину у прогресуванні НАСГ. Встановлено, що він, сприяючи проліферації міофібробластів, клітинної міграції, синтезу колагену та прозапальних цитокінів, активує процеси фіброгенезу у печінці. Тому в даний час досліджується можливість застосування блокаторів рецепторів ангіотензинових у пацієнтів з НЗШП. Так, прийом лозартану у пацієнтів з НАСГ та артеріальною гіпертензією у добовій дозі 50 мг протягом 38 тижнів призводив до достовірного зниження АЛТ та ГГТП, що поєднувалося зі зменшенням стеатозу та запальної активності.

Антиоксиданти. Застосування антиоксидантів у хворих на НЗШП виправдане наявністю окислювального стресу, що підтверджується підвищенням у плазмі у хворих на НАСГ маркера окислювального стресу — тіоредоксину та зниженням концентрації антиоксидантних факторів. В даний час активно вивчається можливість використання вітаміну Е, ефективність якого була продемонстрована у низці досліджень. Також є низка зарубіжних та вітчизняних робіт, присвячених оцінці впливу УДК на морфофункціональний стан печінки. Механізми дії цієї гідрофільної кислоти пов'язані з тим, що нормалізуючи гепатоентеральну циркуляцію жовчних кислот і цілого ряду біологічно активних речовин, витісняючи токсичні жовчні кислоти, вона сприяє ліквідації надлишку холестерину в гепатоцитах, шляхом зменшення його синтезу та всмоктування. УДК також має цитопротективну та антиапоптотичну дію, перешкоджаючи розвитку окислювального стресу, що дозволяє застосовувати її на обох етапах НЗШП.

Щодо АЛК встановлено, що вона має плейотропну дію на весь організм, надаючи позитивний вплив на енергетичний, ліпідний (гальмує синтез холестерину, пригнічуючи вивільнення СЖК з жирової тканини, що попереджає розвиток стеатозу гепатоцитів) та вуглеводний (знижує ІР, посилює клітиною, що підвищує чутливість клітинних рецепторів до інсуліну) види обмінів.

Крім цього, АЛК, маючи низький окисно-відновлювальний потенціал, має потужний антиоксидантний ефект, діючи безпосередньо на печінку, сприяє підвищенню детоксикуючих субстанцій у гепатоцитах (відновлює глутатіон) та поліпшенню морфологічних змін.

Відновлення мікробіоценозу кишечника. На жаль, більшість робіт, що підтверджують патогенетичну роль дисбіозу кишечника у формуванні НЗШП та ефективність антибактеріальних препаратів у лікуванні зазначеної нозології, відноситься до 80-90-х років минулого століття.

Тому питання проведення санації кишківника антибактеріальними препаратами залишається відкритим. Антибіотики рекомендуються лише за наявності верифікованої чутливої ​​умовно-патогенної флори в кишечнику або формуванні захворювання після оперативного лікування на черевній порожнині, наприклад, «синдрому петлі». Перевагою вибору при цьому належить препаратам, що мають здатність добре накопичуватися в жовчі з ефектом вторинного проходження через шлунково-кишковий тракт, до яких належать фторхінолон першого покоління (ципрофлоксацин). Також можуть використовуватися кишкові антисептики, типу метронідазолу або ніфуроксазид, і препарати, що не всмоктуються в кишечнику, наприклад рифаксимін.

У всіх інших випадках, коли немає показань для застосування антибіотиків, кишкову санацію у хворих на НЗШП слід проводити пребіотиками, а препаратом вибору в даному випадку є Еубікор. Його перевагою є збалансований склад, куди входять харчові волокна та винні дріжджі ( S. vini). Крім потужного пребіотичного ефекту, Еубікор має гарні сорбційні властивості, що дозволяє не тільки відновлювати нормальну мікрофлору, а й проводити дезінтоксикацію. За результатами досліджень, прийом Еубікору у даної категорії пацієнтів сприяв додатковому зменшенню дисліпопротеїдемії та підвищенню чутливості до інсуліну.

Лікування неалкогольного ЖГ

Загалом вимоги до лікарських засобів, що використовуються в лікуванні НЖБП, досить високі. Насамперед, вони повинні бути максимально безпечними з точки зору гепатотоксичності, також бажано їх позитивну дію на покращення клініко-лабораторних та морфологічних змін у печінці.

Власний досвід лікування хворих на НЖБП на стадії гепатозу полягає у використанні комбінації АЛК з Еубікором. АЛК (препарат "Берлітіон", виробник - Берлін-Хемі, Німеччина) призначалася по 600 ОД внутрішньовенно протягом 14 днів, з переходом на пероральний прийом у тій же добовій дозі, одноразово протягом 6 місяців. Еубікор призначався по 2 пакетики 3 десь у день під час їжі. Результати роботи показали позитивний вплив Берлітіону та Еубікору не лише на показники ліпідного та вуглеводного обмінів, а й на ступінь жирової дистрофії у печінці за результатами ультразвукового та морфологічного досліджень. Позитивна динаміка зазначених змін має значення як для формування системної ІР, що є основною причиною розвитку МС, так для течії власне НЗШП та розвитку НАСГ. Тому ці препарати, поряд з немедикаментозною терапією, можуть розглядатися як засоби базисної терапії першої стадії НЗШП — ЖГ.

Лікування НАСГ

При розвитку у пацієнтів НАСГ терапія захворювання посилювалася додатковою комбінацією метформіну (препарат "Сіофор", виробник - Берлін-Хемі, Німеччина) у дозі 1500 мг на добу з УДК (препарат "Урсосан" фірми PRO.MED.CS Praha a.s.) у дозі 15 мг на 1 кг маси тіла, з одноразовим прийомом за годину після вечері. Тривалість лікування підбиралася індивідуально, зазвичай, вона становила щонайменше 6 місяців, іноді досягаючи 12 і більше місяців. Тривалість курсу залежала від вираженості клінічних проявів, комплайнсу та динаміки лабораторно-інструментальних показників на фоні лікування. Призначення цих препаратів супроводжувалося зменшенням як клініко-лабораторних проявів захворювання, а й достовірно сприяло поліпшенню гістологічної картини печінки. При цьому комбінована терапія у даної категорії пацієнтів була методом вибору, оскільки саме в групі, що отримувала одночасно Сіофор, Берлітіон та Урсосан, динаміка показників синдромів цитолізу, холестазу, а також жирового та вуглеводного обмінів була більш значущою. На фоні лікування у хворих на НАСГ також відзначався зворотний розвиток жирової дистрофії, достовірно зменшилася вираженість запальних змін та не було прогресування стадії фіброзу в печінці. Таким чином, комбінована терапія впливає на основні етіопатогенетичні механізми формування метаболічних порушень, що призводить до поліпшення показників ліпідного та вуглеводного обмінів у вигляді нормалізації рівнів ЛПВЩ, ТГ та індексу ІР у пацієнтів з НАСГ.

УДК (Урсосан) 15 мг/кг/добу.

Гіполіпідемічна дієта;

Фізичні навантаження - не менше 3-4 разів на тиждень по 30-40 хвилин;

Компенсація ЦД (на фоні дієти в комбінації з пероральними цукрознижувальними препаратами або інсуліном);

Еубікор по 2 пакетики 3 рази на день;

Метформін (Сіофор) в індивідуально підібраному дозуванні залежно від рівня глікемії (не призначати пацієнтам з формами НЖБП, що далеко зайшли, з печінковою недостатністю через ризик розвитку лактат ацидозу);

АЛК (Берлітіон) 600 ОД на добу;

УДК (Урсосан) 15 мг/кг/добу.

Артеріальна гіпертензія у хворих на НЗШП є одним з факторів ризику прогресування фіброзу, тому перевага при виборі гіпотензивного препарату для корекції рівня артеріального тиску (АТ) має надаватися лікарським засобам із групи антагоністів рецепторів ангіотензину II. Рекомендований алгоритм вибору терапії пацієнтів з НЗШП та артеріальною гіпертензією:

Таким чином, своєчасна діагностика НЗШП та виявлення можливих факторів ризику несприятливого перебігу захворювання є важливими, оскільки їх облік дозволяє вибрати адекватний метод лікування, що перешкоджає подальшому прогресу НЗШП. У зв'язку з цим усі пацієнти з МС, які мають високу ймовірність наявності НЗШП та особливо НАСГ, повинні бути обстежені з метою оцінки морфофункціонального стану печінки. При цьому, незважаючи на те, що формування стандартів діагностики та лікування НЗШП залишається невирішеним питанням, медичні фахівці, виходячи з існуючої необхідності, можуть використовувати у своїй практиці запропоновані алгоритми.

З питань літератури звертайтесь до редакції.

С. Н. Мехтієв
В. Б. Гриневичдоктор медичних наук, професор
Ю. О. Кравчук, кандидат медичних наук
А. В. Бращенкова
ВМА ім. С. М. Кірова, Санкт-Петербург