KABANATA 29 PRION PROTEINS AT PRION DISEASES

KABANATA 29 PRION PROTEINS AT PRION DISEASES

Pagkilala sa mga protina ng prion

Ang terminong "prion" ay unang lumitaw noong kalagitnaan ng ika-20 siglo. Ang likas na katangian ng kadahilanan na ito ay nanatiling hindi kilala sa loob ng mahabang panahon. Noong 1966 lamang nalaman na ang ahente na nagdudulot ng sakit na scrapie sa mga tupa ay may kakaibang katangian ng pagiging lumalaban sa ionizing radiation at ultraviolet light. Hinamon nito ang sikat na hypothesis noon na ang sakit na scrapie ay sanhi ng isang virus.

Noong 1967, iminungkahi ni D. Griffith na ang prion bilang isang nakakahawang ahente ay hindi nagdadala ng bagong genetic na materyal, ngunit ito ay isang binagong anyo ng isa sa mga cellular na protina na nakakapagpapanatili sa sarili dahil sa mekanismo ng autocatalytic.

Noong 1982, inihiwalay ni S. Prusiner et al. ang naturang ahente mula sa utak ng mga may sakit na hayop at inilarawan ito. Ito ay lumabas na ang protina na ito ay may hindi pangkaraniwang mga katangian: ito ay lumalaban sa init, nananatiling aktibo pagkatapos ng paggamot na may urea, proteinase K, at iba't ibang mga sangkap na nakakapinsala sa DNA (nucleases at psoralens). Gayunpaman, ito ay sensitibo sa ionizing radiation sa pagkakaroon ng oxygen, i.e. nagpapakita ng mga katangian na katangian ng mga hydrophobic na protina na nauugnay sa mga lipid.

Sa hinaharap, ang protina na nagdudulot ng sakit na scrapie ay tinatawag na "prion" (prion - proteinacious infectious particle) o PrP (Prion Protein). Pagkatapos, batay sa pagpapasiya ng pangunahing istraktura ng PrP, ang gene na naka-encode nito, PRNP, ay nakilala, na naroroon sa mga genome ng lahat ng mga mammal, ibon, at isda.

Sa mga tao, ang naturang gene ay naisalokal sa maikling braso ng chromosome 20 (20p), ay may haba na 16 thousand bp. at naglalaman ng 2 exon. Ang protina ng PrP nito ay isang bahagi ng mga lamad ng cell at ipinahayag sa iba't ibang mga tisyu (pangunahin ang CNS at lymphoreticular tissue).

Ang normal na anyo ng protina ng PrP ay itinalaga bilang PrP^ Ang spatial na istraktura ng recombinant na PrP ay unang natukoy ng nuclear magnetic resonance.

Ang rehiyon ng amino-terminal ng normal na protina ng PrP sa solusyon ay hindi nakabalangkas, at ang rehiyon ng carboxy-terminal nito ay nabuo ng isang globule.

bulu at binubuo ng tatlong β-helice (42%) at isang maikling seksyon na may β-structure (3%).

Ang pathological form ng protina, na tumutukoy sa infectivity nito, ay pinangalanang PrP Sc (form ng scrapie). Ang globule nito ay naglalaman ng 30% β-helice at 43% β-structure.

Naitatag na ang parehong normal at pathological na mga anyo ng protina ng prion ay hindi nakikilala sa bawat isa sa mga tuntunin ng pagkakasunud-sunod ng amino acid, ngunit may iba't ibang mga conformation.

Bilang resulta ng paggamot ng PrP Sc na may proteinase K, nabuo ang isang fragment na lumalaban sa protease na may timbang na molekular na 27-30 kDa. Ang molekular na timbang ng PrP c ay nag-iiba mula 33 hanggang 35 kDa depende sa antas ng glycosylation. Dahil sa mga pagkakaiba-iba na ito, iminungkahi na ang pagkuha ng mga nakakahawang katangian ng normal na protina ng PrP c ay nauugnay sa conformational transition nito sa isang pathological form na may pagbuo ng isang p-pleated layer.

Konsepto ng Prion

Batay sa pang-eksperimentong datos na nakuha ni S. Prusiner, ang konsepto ng prion ay nabuo.

Ang mga probisyon nito: ang nakakahawang ahente ay ang PrPSc protein, na ginagaya ang sarili sa kawalan ng nucleic acid; ang pagbabago ng isang protina mula sa normal na anyo ng PrPc patungo sa nakakahawang anyo ng PrPSc ay nangyayari sa pamamagitan ng isang conformational transition na nagpapatuloy sa iba't ibang paraan: kusang (mga kalat-kalat na anyo), batay sa panlabas na paggamit ng pathological form ng PrPSc (nakuhang mga form), bilang isang resulta ng mga mutasyon sa PRNP gene na nagiging sanhi ng pagbuo ng PrPSc mula sa PrPc (mga namamana na anyo).

Ang konsepto ng prion ay sinusuportahan na ngayon ng bagong ebidensya. Ilista natin sila:

Ang mga organismong kulang sa PrP c ay lumalaban sa impeksyon;

Gamit ang isang cyclic amplification system (pagbuo ng PrPS c in vitro), ipinakita ang infectivity ng prion protein;

Ang pagbuo ng pathological form ng PrP Sc sa unang cycle ng amplification ay nangyayari sa matrix nito, at sa mga kasunod na cycle, ang nakuha na form ng PrP Sc ay nag-aambag sa karagdagang pagbabago ng PrP c sa pathological form;

Ang conformational transition ng normal na anyo ng PrPc sa pathological form ng PrPSc ay nagambala ng ultrasound;

Ang mga katangian ng pathological form ng PrP Sc sa mga eksperimentong hayop ay tumutugma sa mga katangian ng pathological form ng PrP Sc na nakuha mula sa utak ng mga may sakit na hayop;

Ang intracerebral na pangangasiwa ng abnormal na anyo ng PrP Sc sa malulusog na hamster ay nagdudulot ng nakamamatay na sakit na scrapie sa kanila;

Ang spongy degeneration ng nervous tissue sa mga namatay na hayop ay hindi nakikilala sa mga hayop na nahawaan ng pathological form ng PrP Sc na ginawa ng sa vivo;

natanggap sa vitro ang pathological form ng PrP Sc ay hindi gaanong nakakahawa kaysa sa form na nakuha sa vivo;

Ang paghahatid ng "impeksyon sa prion" sa pagitan ng mga mammal ay limitado ng mga interspecies na hadlang, bagaman ang mga hadlang na ito ay hindi ganap, na ipinaliwanag sa pamamagitan ng mga pagkakaiba sa pangunahing istraktura ng PrP sa mga mammal ng iba't ibang mga species; gayunpaman, ang posibilidad na mahawaan ang mga hamster na may sakit na scrapie sa mga tupa, at ang mga kambing na may sakit na Creutzfeldt-Jakob, ay napatunayan;

Ang mga spongiform encephalopathies ay naililipat sa pagitan ng mga organismo ng pareho o malapit na magkakaugnay na species (Ang sakit na Creutzfeldt-Jakob ay naililipat mula sa tao patungo sa tao, mula sa tao patungo sa chimpanzee; ang sakit na scrapie ay nakukuha sa mga tupa at kambing, ngunit hindi nakukuha sa mga chimpanzee);

Ang mga kaso ng impeksyon sa tao na may sakit na scrapie sheep ay hindi pa naitatag;

Ang paghahatid ng "impeksyon sa prion" ay limitado sa pamamagitan ng mga pagkakaiba sa pangunahing istraktura ng protina ng PrP at ang pagkakakilanlan ng strain nito.

MGA KATANGIAN NG MGA SAKIT SA PRION

Ang mga sakit sa prion (PD) ay mga "conformational" na sakit ng mga tao at hayop. Ang mga ito ay sanhi ng mga kaguluhan sa mga proseso ng pagbuo ng spatial na istraktura ng mga protina ng prion, na humahantong sa mga pagbabago sa intracellular at intercellular physiology. Kasama rin sa mga "conformational" na sakit ang mga amyloid disease, gaya ng Alzheimer's disease, Parkinson's disease, at Huntington's chorea, kung saan mayroong intra- at extracellular accumulation ng pathological fibrillar proteins.

Matagal nang kilala ang mga PB. Ang unang pagbanggit ng scrapie disease sa mga tupa ay lumitaw noong kalagitnaan ng ika-18 siglo, at ang mga unang ulat ng spongiform

na ang encephalopathy sa mga toro o "mad cow disease" ay tumutukoy sa ika-19 na siglo. Kaugnay nito, ang ilang malubhang sakit sa neurodegenerative ng tao, tulad ng sakit na kuru o "sakit sa pagtawa", ay nahiwalay sa kalagitnaan ng ika-20 siglo. (sa tribo ng mga cannibal ng New Guinea). Ang mga sakit na Gerstmann-Straussler-Scheinker, Creutzfeld-Jakob, pati na rin ang familial fatal insomnia (insomnia) ay unang inilarawan sa pagtatapos ng ika-20 siglo.

Ang lahat ng kasalukuyang kilalang PB ng tao ay itinuturing na nakamamatay: isang nakamamatay na kinalabasan pagkatapos ng kanilang pagpapakita ay nangyayari pagkatapos ng 6 na buwan-5 taon.

Tulad ng nabanggit sa itaas, ang mga PB ay nahahati sa sporadic (80-85%), namamana (mga 15-20%) at nakuha (mas mababa sa 1%).

Ang infectivity ng PB ay ipinakita ni R.L. Chandler (1961), na nahawahan ng mga daga sa laboratoryo ng sakit na scrapie sheep. Mamaya D.K. Nagtagumpay si Gaidushek et al.(1966) sa paghahatid ng sakit na kuru mula sa mga tao patungo sa mga chimpanzee (tingnan sa ibaba). Ang impeksyon ng mga tao at hayop na may mga protina ng prion ay kadalasang nangyayari sa pamamagitan ng pagkain ng karne ng may sakit na hayop (lalo na ang utak) o sa pamamagitan ng iba pang paraan.

Sa eksperimento, ang mga hayop ay nahawaan ng intraperitoneal o intracerebral na pangangasiwa ng isang homogenate ng utak ng isang may sakit na hayop sa isang malusog na hayop.

Etiology

Ang mga PB ay nabuo bilang isang resulta ng mga mutasyon sa gene na nag-encode ng pagpapahayag ng protina ng prion, o bilang isang resulta ng paglipat ng isang pathological na anyo ng isang protina na matatagpuan sa dayuhang biological na materyal sa isang tao kapag nahawahan. Sa pangalawang kaso, pinag-aralan ang mga paraan ng impeksyon. Ang mga ito ay naging: ang pagkonsumo ng karne mula sa mga baka na nagdurusa mula sa rabies, cannibalism, pagsasalin ng dugo, organ at tissue transplantation, ang paggamit ng mga gamot na naglalaman ng mga hormone ng tao (pituitary gonadotropin, somatotropin), at ang iatrogenic na landas sa pamamagitan ng hindi sapat na isterilisadong mga instrumentong neurosurgical.

Sa pagbuo ng mga bagong mutasyon o pamana mula sa mga nakaraang henerasyon ng point mutations na naroroon na sa PRNP gene, isang autosomal dominant na uri ng paghahatid ng gene, na naisalokal sa chromosome 20p, ay katangian - ito ay 15-20% ng mga kaso ng PB.

Sa isang may sakit na organismo, ang isang mekanismo ay inilunsad (bago ang panahon ng pagpapakita ng mga unang palatandaan) ng synthesis ng pathological form ng PrP Sc ,

naka-encode ng PRNP gene, na karaniwang gumagawa ng normal na anyo ng PrP c na dinadala sa pamamagitan ng Golgi apparatus sa ibabaw ng mga lamad ng cell ng mga nerve cells. Sa pag-unlad ng proseso ng pathological, ang anyo ng PrP Sc ay naipon sa mga vesicle ng cytoplasm ng mga neuron.

Sa kabuuan, humigit-kumulang 25 point mutations sa PRNP gene (allelic variant) na humahantong sa iba't ibang nosologies ng BE ay nakilala. Kabilang sa PRNP gene mutations, ang mga sumusunod ay nakilala: missense at nonsense mutations ng coding region ng gene at mga pagpasok ng karagdagang mga kopya ng octapeptide-coding repeats ng proximal na bahagi ng gene. Tulad ng nangyari, ang mga pangunahing nosologies ng PB - Gerstmann-Straussler-Scheinker, Creutzfeldt-Jakob disease at fatal familial insomnia - ay nabibilang sa allelic series ng PRNP gene.

Sa mga nagdaang taon, ang pangalawang pathological form ng prion protein, PrP27-30, ay nahiwalay. Gayunpaman, ang kanyang gene ay hindi pa naisalokal. Gayunpaman, ang pangalawang anyo ng protina ay naroroon sa mga tiyak na istruktura ng mga apektadong selula na tinatawag na "prion rods"; morphologically at histochemically, hindi sila naiiba sa mga istrukturang amyloid na naipon sa mga nerve synapses sa panahon ng pagbuo ng mga sintomas ng neurological at demensya.

Mga mekanismo ng pathogenesis

Ang mga mekanismo ng PB pathogenesis ay hindi lubos na nauunawaan. Ayon sa konsepto ng prion, ang pagbuo ng pathological form ng PrP Sc sa unang cycle ng amplification ay nangyayari sa template ng PrP Sc, at sa mga kasunod na cycle, ang pagbabago ng normal na anyo ng PrP c sa pathological form ay itinataguyod ng ang nabuo nang pathological na anyo ng PrP Sc, na nagiging sanhi ng isang exponential (hindi makontrol) na pagtaas sa bilang ng mga pathological na molekula ng PrP Sc. , i.e. uri ng chain reaction.

Samakatuwid, ang PB trigger ay ang sandali ng conformation, ang simula nito ay may pangkalahatang pagkakatulad, Una, na may simula ng hindi makontrol na paghahati ng mga selula ng tumor sa AMS (tingnan ang mga kabanata 17 at 25), Pangalawa, sa simula ng hindi makontrol na paglaki (pagpapalawak) ng bilang ng DNA nucleotide na umuulit sa BE (tingnan ang Kabanata 27) at, pangatlo, sa pagsisimula ng isang nakakahawang proseso, kahit na kontrolado ng katawan, halimbawa, sa mga sakit na viral.

Pang-apat, Ang isang tao ay hindi maaaring hindi mapansin ang pagkakapareho ng hindi pangkaraniwang bagay ng prionization sa hitsura at kasunod na pangangalaga ng genomic memory ng pathological form ng PrP Sc, batay sa kung saan sila ay kinopya nang hindi mapigilan.

mga bagong kopya ng PrP Sc , na humahantong sa pagpapakita (threshold effect), pag-unlad ng PB, at pagkamatay ng organismo.

Kaya, ang PB, AMS, BE, BGP at ang nakakahawang proseso ay may mga karaniwang mekanismo ng pag-unlad na nauugnay sa pagsisimula ng proseso ng pathological sa katawan.

Ang walang maliit na kahalagahan ay ang kawalan ng immune response sa "prion infection" sa kaso ng spongiform encephalopathies, na malamang dahil sa presensya sa mga cell at tissue (kabilang ang T- at B-lymphocytes) ng normal na anyo ng PrP c , at hindi nakikilala ng mga immune cell ng katawan ang conformationally different mula sa kanyang pathological form na PrP Sc , na kinuha ito para sa isang normal na anyo.

Ang mga pangunahing tampok ng PB

Ang mga pangunahing tampok ng PB ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mataas na pagkakaiba-iba ng mga neurological disorder. Ang mga namamana na variant ng BE ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagpapakita ng mga sintomas sa edad na 45-75 taon at isang mabilis na progresibong kurso, na humahantong sa napaaga na kamatayan.

Ang pinaka-binibigkas: ataxia, paresis at paralisis, progresibong demensya, nabawasan ang visual acuity, epileptic seizure. Ang nakamamatay na hindi pagkakatulog, bilang karagdagan, ay nailalarawan sa pamamagitan ng: hyperthermia, disorientation sa espasyo at oras, pagkagambala sa mga ritmo ng pagtulog at pagkagising.

MGA PILING NOSOLOHIYA

Sakit na Creutzfeldt-Jakob

Ilaan ang pangunahing (panencephalic) uri I at karagdagang uri II ng sakit.

Mga klinikal na palatandaan sa uri ng panencephalic: binibigkas na mga neurological disorder sa anyo ng progresibong dyspraxia, neurodegenerative regression, progresibong demensya at iba pang mga sintomas hanggang sa diagnosis ng atypical dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's, Pick's, myoclonus epilepsy, Huntington's chorea (tingnan sa ibaba).

Ang pagpapakita ng type I na sakit ay nagsisimula sa edad na 20-50 taon na may kaguluhan sa lakad, kahirapan sa paglunok, myoclonus, pagtaas ng tono at reflexes, pagkatapos ay umuunlad ang progresibong demensya at neurodegenerative regression, tumataas ang dyspraxia,

Ang mga kasanayan sa pagbasa, pagsulat at pagbilang ay unti-unting nawawala. Sa EEG, ang isang spike wave ay napansin, at sa ENMG - isang electrophysiological na larawan ng demyelination. Ang mga pathological na pag-aaral ay nagpapakita ng spongy degeneration ng central nervous system, focal o diffuse gliosis.

Ang Type II na sakit ay nailalarawan sa parehong edad ng pagpapakita at progresibong demensya. Ang pag-asa sa buhay mula sa sandaling lumitaw ang mga unang sintomas ay hindi hihigit sa 2 taon. Ang mga pangunahing sintomas: kawalang-interes, depression, myoclonus ng mga kalamnan ng panlasa at mga kalamnan ng kalansay, mga karamdaman sa cerebellar sa anyo ng ataxia at panginginig, paglunok, mga karamdaman sa pagtulog at pagbigkas, nadagdagan ang mga reflexes sa pagtuklas ng mga palatandaan ng pathological paa, pinsala sa bulbar grupo ng cranial nerves, proximal muscle atrophy na may pagbaba sa lahat ng uri ng sensitivity, muscle rigidity, supranuclear ophthalmoplegia, tics, fasciculations, choreic hyperkinesis, emosyonal na lability.

Ang isang electrophysiological na pag-aaral ay nagpapakita ng: mababang aktibidad sa EEG, isang pagbawas sa bilis ng mga nerve impulses kasama ang mga fibers ng motor sa ENMG, anterior horn activity sa EMG. Pathological na pagsusuri ay nagsiwalat: spongy degeneration (cavities, cysts) sa frontal region ng cortex, striatum at thalamus, pati na rin ang generalized cerebral atrophy at calcifications sa basal ganglia. Bilang karagdagan, ang mga plake na tulad ng amyloid na katangian ng sakit na kuru ay matatagpuan sa utak.

Sa Creutzfeldt-Jakob disease, 11 point mutations (substitutions ng isang nucleotide para sa isa pa) ay nakilala sa pagbuo ng allelic variants ng PRNP gene, kabilang ang mga variant ng tandem octapeptide coding repeats na matatagpuan sa pagitan ng mga codon 51 at 91, na may kaugnayan kung saan ang patolohiya ay tinatawag na octopeptide coding paulit-ulit na sakit. Ang mode ng pamana ay autosomal dominant.

Gerstmann-Streussler disease o prion disease type 3

Ang sakit na Gerstmann-Streussler, o type 3 prion disease, ay hindi gaanong nasuri.

Ito ay nailalarawan sa edad ng pagpapakita ng 20-50 taon. Sa panahong ito, ang mga pasyente ay nagsisimulang umunlad sa kakulangan sa intelektwal.

sapat, cerebellar ataxia, dysarthria, myoclonus ng mga kalamnan ng palad at skeletal na kalamnan, supranuclear ophthalmoplegia, nystagmus, spasticity, choreic hyperkinesis, hyperesthesia, polyneuropathy, paresthesia.

Ang pagsusuri sa morpolohiya ay nagpapakita ng: spongy degeneration ng central nervous system, gliosis, amyloid inclusions at neurofibrillary tangles.

Limang allelic variant na nauugnay sa pagpapalit ng thymine para sa cytosine ay genetically isolated.

Sakit sa katawan ni Lewy

Lewy body disease, o parkinsonism, na nauugnay sa dementia at mga klinikal na pagpapakita na katulad ng sa Parkinson's disease. Ang edad ng manifestation ay 10 taon at mas matanda.

Sa neurological status: pagkasayang ng mga kalamnan ng mga paa't kamay, guni-guni, pagtaas ng dysphagia, orthostatic hypotension at / o hypertensive crises, progresibong demensya, katigasan, spasticity, panginginig, trunk ataxia, fasciculations.

Ang pagsusuri sa morpolohiya ay nagpapakita ng mga katawan ni Lewy sa mga subcortical na rehiyon ng utak.

Ang sakit ay batay sa point mutation MET232ARG, na nagiging sanhi ng paglitaw ng isang conformational form ng prion protein: met232arg (M232R mutation). Ang isang pasyente ay inilarawan din na may kumbinasyon ng mutation na ito sa V180I mutation.

Steele-Richardson-Olszewski Syndrome

Ang Steele-Richardson-Olszewski syndrome, o progresibong supranuclear palsy (subcortical gliosis PSP1), ay nagpapakita sa edad na 20-50 taon na may mga karamdaman sa pagsasalita, pagkatapos ay nagpapakita ng sarili: agresibong pag-uugali, bradykinesia, dementia, dyspraxia, dysphagia, myoclonus, cerebellar ataxia, kalamnan spasticity at rigidity, pagtaas ng akinesia, nystagmus, supranuclear ophthalmoplegia, panginginig, choreic hyperkinesis, emosyonal na lability.

Ang pagsusuri sa morpolohiya ay nagpapakita ng mga hindi tiyak na pagbabago sa utak at spinal cord at intracellular inclusions sa anyo ng neurofibrillary glomeruli o argyrophilic inclusions ng Pick at Lewy bodies.

Ang sakit ni Pick

Ang sakit na Pick o demensya ay mahirap masuri. Nagpapakita sa edad na 20-50 taon na may mga karamdaman sa pagsasalita, na sinamahan ng kawalang-interes at / o depresyon, neurodegenerative regression at progresibong demensya.

Ang pagsusuri sa morpolohiya ay nagpapakita ng: pangkalahatan o lokal (frontal o temporal) na pagkasayang ng cerebral cortex, spongiform degeneration, gliosis at intracellular inclusions sa anyo ng neurofibrillary tangles (argyrophilic inclusions).

Sakit sa Kuru

Ang sakit na Kuru, o "sakit sa pagtawa", ay nakahiwalay sa isang tribo ng mga cannibal na naninirahan sa mga gubat ng New Guinea. Ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng progresibong pagkabulok ng mga selula ng nerbiyos na kasangkot sa pagbuo ng sentro ng motor ng utak. Bilang resulta ng mga spongiomatous disorder, nagbabago ang kontrol ng aktibidad ng kalamnan, at nagkakaroon ng panginginig ng puno ng kahoy, paa, at ulo. Karamihan sa mga babae at bata ay may sakit. Ang kamatayan ay nangyayari sa 9-12 buwan.

Familial fatal insomnia

Una itong inilarawan noong 1979 ni I. Reuter, na nakakita ng pagkamatay mula sa insomnia ng dalawang kamag-anak ng kanyang asawa. Sa kabuuan, mayroong 28 pamilya na may ganitong sakit sa mundo.

Nagsisimula ang sakit sa edad na 30-60 taon. Sa klinika, 4 na panahon ng kurso ay nakikilala: unang yugto(tumatagal ng 4 na buwan): ang pasyente ay nagsisimulang magdusa mula sa hindi pagkakatulog, pag-atake ng mga pag-atake ng sindak, lumilitaw ang mga phobia; ikalawang yugto(5 buwan): nagiging mas madalas ang mga panic attack, sumasali ang mga guni-guni; ikatlong Markahan(3 buwan): ang kumpletong insomnia ay bubuo, ang pasyente ay nawalan ng timbang; Ang ikaapat na yugto(6 na buwan): huminto ang pasyente sa pagsasalita, hindi tumugon sa iba, unti-unti siyang na-coma at namamatay.

Ang pag-asa sa buhay mula sa sandali ng pagpapakita: 7 buwan - 3 taon.

Ang pagsusuri sa morpolohiya ay nagpapakita ng pagkabulok sa nuclei ng thalamus.

Noong 1990, sa sakit na ito, sa unang pagkakataon, posibleng matukoy ang isang point mutation na minana sa isang autosomal dominant na paraan.

Ang isang mutation sa codon 178 ng PRNP gene ay ipinahayag sa pamamagitan ng pagpapalit ng asparagine ng aspartic acid sa conformational form ng prion protein, na nagiging sanhi ng paglitaw ng amyloid plaques sa thalamus at ang mga kaukulang sintomas - insomnia.

Alzheimer's disease

Ang Alzheimer's disease, o senile dementia, ay isang independiyenteng namamana na sakit na dulot ng point mutations sa mga gene na naisalokal sa loci ng iba't ibang chromosome: 1q31-q42 - ang PS1 gene, 17q11.2 - ang PS2 gene, 19q13.2 - ang PS3 gene at 21q21.3-q22. 05 - PS4 gene, ibig sabihin. kabuuang 4 na genocopies ng sakit (tingnan ang mga kabanata 4, 9, 10 at 13).

Ang Alzheimer's disease ay nagpapakita ng sarili sa edad na 20-50 taon na may akinesia, generalised convulsive seizure, dysphasia (aphasia), myoclonus (kabilang ang mga kalamnan ng soft palate), pagtaas ng tigas ng kalamnan, progresibong dementia, at panginginig. Sa hinaharap, sumali ang senile dementia.

Ang mga pag-aaral sa morpolohiya ay nagpapakita ng pangkalahatang pagkasayang ng utak, neurofibril glomeruli, senile plaques (Hirano bodies) at Lewy bodies.

Ito ay itinatag na sa Alzheimer's disease, ang aktibidad ng phospholipases sa utak ay bumababa - ito ay isang sapilitang kabayaran bilang tugon sa isang pagbawas sa rate ng pagkawala ng phospholipids. Ang napansin na pagtaas sa dami ng glycerophosphorylcholine at isang pagtaas sa aktibidad ng lysophospholipid acetyltransferase ay malapit na nauugnay sa mga pagbabago sa metabolismo ng choline-containing phospholipids at ang partisipasyon ng amyloid peptides sa mga reaksyong ito, na nagpapahintulot sa amin na isaalang-alang ang Alzheimer's disease bilang isang prion. sakit. Ang pagiging angkop ng pagsasaalang-alang sa sakit na ito sa pangkat ng PD ay nakumpirma ng paghihiwalay ng point mutation MET129VAL sa isang pasyente na may Alzheimer's disease, na nauugnay sa pagpapalit ng adenine ng guanine sa unang nucleotide ng codon 129 ng PRNP gene, na kung saan nagiging sanhi ng paglitaw ng isang conformational form ng prion protein: met129val (M129 ^mutation); ang kanyang mga homo- at heterozygous na estado ay nakilala para sa mga alleles: met129 at val / met129.

Mga diskarte sa diagnostic

Para sa diagnosis ng PB, ang tissue mula sa isang human tonsil scraping ay ginagamit bilang isang biological na materyal, kung saan

pagkatapos ng paggamot na may protina kinase K, isang protease-resistant PrP Sc fragment na may molekular na timbang na 27-30 kDa ay nakita.

Sa kaso ng spongiform encephalopathies, isang cyclic amplification method ang ginagamit para sa diagnosis, na ginagawang posible na makita ang pathological form ng PrP Sc sa mga tisyu ng tao at biological fluid sa mga unang yugto ng sakit.

Mga diskarte sa paggamot

Ang mga PB ay itinuturing na walang lunas. Ang kanilang therapy ay pangunahing nagpapakilala, at ang mga diskarte sa tiyak na therapy ay nagsisimula pa lamang na mabuo.

Sa mga nagdaang taon, ang mga kinakailangan para sa paggamot ng PB na may mga antibodies ay lumitaw.

Halimbawa, sa vitro ipinakita na ang mga antibodies laban sa ilang mga PrP epitope ay pumipigil sa pagpapalaganap ng pathological form ng PrPSc. Kaugnay nito, ipinakita na ang pagbabakuna na may recombinant PrP (bago o kaagad pagkatapos ng impeksyon) at passive immunization na may mga antibodies laban sa PrP epitopes ay humantong sa pagsugpo sa prion gene expression, na nakumpirma ang bisa ng interbensyon sa immune system bilang isang opsyon sa paggamot. . Iminungkahi din na ang pagpapalaganap ng conformational form ng PrPSc ay maaaring ihinto gamit ang mga blocker ng "β-structures" o peptides na pinayaman sa proline at pagkakaroon ng homology na may normal na anyo ng PrPc. Para sa layuning ito, isang pangalawang diskarte ang binuo batay sa ang PRNP gene polymorphism at isinasaalang-alang na ang gene na ito ay maaaring hadlangan ang pagbuo ng pathological form ng PrPSc.

Ang ikatlong diskarte ay batay sa paggamit ng lebadura bilang isang modelo para sa paghahanap at pag-aaral ng mga kadahilanan na may kakayahang gamutin ang mga cell mula sa mga prion (pagpapaalis sa kanila).

Ang lebadura ay ginamit bilang isang modelo upang maghanap ng mga compound na "nagpapaalis" ng mga prion tulad ng PSI+ at URE3 mula sa mga cell. Sa partikular, 2,500 chemical compound ang nasubok at 6 PSI+-eliminating compounds ang nahiwalay, kabilang ang 5 na kabilang sa isang bagong klase ng mga molecule - castellopaolitins, at ang ikaanim ay phenanthridine - "pinatalsik" nila ang URE3 at pinigilan ang pagbuo ng PrPSc sa mouse neuroblastoma cell kultura.

Bilang karagdagan, ang dalawang compound ay pinag-aralan, ang aktibidad ng antiprion na kung saan ay ipinakita sa mammalian cell culture: kinacrine

(ginagamit upang gamutin ang malaria) at chlorpromazine (isang antipsychotic). Pinagaling ng mga compound ang yeast cell ng PSI+

Sa kabuuan, ipinakita na ang mga castellopaolitins, kinacrine, phenanthridine, at chlorpromazine ay hindi kumikilos sa mga pinagsama-samang prion, ngunit sa mga mekanismo na nagpapanatili ng conformational pathological na estado ng mga protina ng prion.

Bilang isang patakaran, ang estado ng prion ng isang protina ay nailalarawan sa pamamagitan ng paglipat ng protina α-helice sa β-layer. Ang mga prion ay ang tanging nakakahawang ahente na nagpaparami nang walang paglahok ng mga nucleic acid.

Ang isang mahalagang kaganapan ay ang pagkalat ng "mad cow disease" sa UK, ang epidemya na kung saan ay una noong 1992-1993, at pagkatapos ay noong 2001 ay nagwalis ng ilang mga bansa sa Europa, ngunit gayunpaman, ang pag-export ng karne sa maraming mga bansa ay hindi napigilan. Ang sakit ay nauugnay sa paggamit ng "prionized" bone meal sa feed at premix, na ginawa mula sa mga bangkay ng mga patay o may sakit na hayop, na maaaring walang malinaw na mga palatandaan ng sakit.

Ang mga paraan ng paglilipat ng causative factor ng sakit, ang mga mekanismo ng pagtagos ng prion sa katawan at ang pathogenesis ng sakit ay hindi pa sapat na pinag-aralan.

Molekular na batayan ng pathogenesis

Sa kurso ng mga pag-aaral ng mga tisyu ng utak ng mga hayop na namatay mula sa mga impeksyon sa prion, ipinakita na ang mga prion ay hindi naglalaman ng mga nucleic acid, ngunit mga protina. Ang isa sa mga unang protina ng prion na nailalarawan ay PrP(mula sa English. p rion- r natutuwa p rotin o p rotase- r esistant p rotein) na tumitimbang ng mga 35 Da. Ito ay kilala na ang PrP ay maaaring umiral sa dalawang conformation - "malusog" - PrP C , na mayroon ito sa mga normal na selula ( C- mula sa Ingles. cellular - "cellular"), kung saan namamayani ang mga alpha helice, at "pathological" - PrP Sc, talagang prion ( sc- mula sa scrapie), na kung saan ay nailalarawan sa pagkakaroon ng isang malaking bilang ng mga beta strands. Sa pagpasok sa isang malusog na cell, pinapagana ng PrP Sc ang paglipat ng cellular PrP C sa conformation ng prion. Ang akumulasyon ng prion protein ay sinamahan ng pagsasama-sama nito, ang pagbuo ng mataas na ordered fibrils (amyloids), na sa huli ay humahantong sa cell death. Ang pinakawalan na prion, tila, ay nakakapasok sa mga kalapit na selula, na nagiging sanhi din ng kanilang kamatayan.

Ang function ng PrP C protein sa isang malusog na cell ay upang mapanatili ang kalidad ng myelin sheath, na unti-unting nagiging thinner sa kawalan ng protina na ito. Karaniwan, ang protina ng PrP C ay nauugnay sa lamad ng cell, na glycosylated ng isang residue ng sialic acid. Maaari itong gumawa ng cyclic transition sa cell at pabalik sa ibabaw sa panahon ng endo- at exocytosis. Ang isang ganoong cycle ay tumatagal ng halos isang oras. Sa endocytic vesicle o sa ibabaw ng cell, ang molekula ng PrP C ay maaaring putulin ng mga protease sa dalawang humigit-kumulang pantay na bahagi.

Hanggang sa katapusan, ang mekanismo ng kusang paglitaw ng mga impeksyon sa prion ay hindi malinaw. Ito ay pinaniniwalaan (ngunit hindi pa ganap na napatunayan) na ang mga prion ay nabuo bilang isang resulta ng mga pagkakamali sa biosynthesis ng protina. Ang mga mutasyon sa mga gene na naka-encode ng prion protein (PrP), mga error sa pagsasalin, at mga proseso ng proteolysis ay itinuturing na pangunahing mga kandidato para sa mekanismo ng pinagmulan ng prion. Ayon sa mga kamakailang pag-aaral, ang mga prion ay may kakayahan sa Darwinian evolution sa pamamagitan ng aksyon ng natural selection.

Mayroong katibayan na nagbibigay ng dahilan upang maniwala na ang mga prion ay hindi lamang mga nakakahawang ahente, ngunit mayroon ding mga function sa normal na bioprocesses. Halimbawa, mayroong isang hypothesis na ang mekanismo ng genetically determined stochastic aging ay natanto sa pamamagitan ng prion.

Pag-uuri

Etiology

Ang isang tao ay maaaring mahawaan ng mga prion na matatagpuan sa pagkain, dahil hindi sila nasira ng mga enzyme sa digestive tract. Dahil hindi sila na-adsorbed ng mga dingding ng bituka, maaari silang pumasok sa daluyan ng dugo sa pamamagitan lamang ng mga nasirang tissue. Sa kalaunan ay pumasok sila sa central nervous system. Kaya inilipat bagong variant na sakit na Creutzfeldt-Jakob (nvCJD), na nakukuha ng mga tao pagkatapos kumain ng karne ng baka na naglalaman ng nerve tissue mula sa mga baka na may bovine spongiform encephalopathy (BSE, mad cow disease).

Sa pagsasagawa, ang posibilidad ng mga prion na makahawa sa katawan ng mga daga sa pamamagitan ng airborne droplets ay napatunayan.

Ang mga prion ay maaari ring makapasok sa katawan sa pamamagitan ng parenteral na ruta. May mga ulat ng impeksyon sa pamamagitan ng intramuscular injection ng mga paghahanda na ginawa mula sa mga glandula ng pituitary ng tao (pangunahin ang mga growth hormone para sa paggamot ng dwarfism), pati na rin ang impeksyon sa utak na may mga instrumento sa panahon ng mga operasyon ng neurosurgical, dahil ang mga prion ay lumalaban sa kasalukuyang ginagamit na thermal at kemikal. mga pamamaraan ng isterilisasyon. Ang form na ito Sakit na Creutzfeldt-Jakob tinutukoy bilang iatrogenic (1CJD).

Sa ilalim ng ilang, hindi alam na mga kondisyon, ang isang kusang pagbabago ng isang prion protein sa isang prion ay maaaring mangyari sa katawan ng tao. Ganito ang tinatawag na kalat-kalat na sakit na Creutzfeldt-Jakob (sCJD), unang inilarawan noong 1920 nang nakapag-iisa nina Hans Gerhard Creutzfeldt at Alfons Maria Jakob. Ipinapalagay na ang kusang paglitaw ng sakit na ito ay dahil sa ang katunayan na karaniwan sa katawan ng tao ang isang maliit na halaga ng mga prion ay patuloy na nangyayari, na epektibong inalis ng cellular Golgi apparatus. Ang paglabag sa kakayahang ito na "maglinis ng sarili" na mga cell ay maaaring humantong sa pagtaas ng antas ng mga prion sa itaas ng pinahihintulutang limitasyon ng pamantayan at sa kanilang hindi makontrol na pagkalat. Dahilan kalat-kalat na sakit na Creutzfeldt-Jakob ayon sa teoryang ito ay isang paglabag sa function ng Golgi apparatus sa mga cell.

Ang isang espesyal na grupo ng mga sakit sa prion ay namamana (congenital) na mga sakit na dulot ng mutation ng prion protein gene, na ginagawang mas madaling kapitan ang nagreresultang prion protein sa mga kusang pagbabago sa spatial configuration at ang kanilang pagbabago sa prion. Kasama sa pangkat na ito ng mga namamana na sakit namamana na anyo ng sakit na Creutzfeldt-Jakob (fCJD) naobserbahan sa ilang mga bansa sa buong mundo.

Sa patolohiya ng prion, ang pinakamataas na konsentrasyon ng prion ay matatagpuan sa nervous tissue ng mga nahawaang tao. Ang mga prion ay matatagpuan sa lymphatic tissue. Ang pagkakaroon ng mga prion sa mga biological fluid, kabilang ang laway, ay hindi pa malinaw na nakumpirma. Kung ang ideya na ang isang maliit na bilang ng mga prion ay patuloy na ginagawa ay tama, kung gayon maaari itong ipagpalagay na ang bago, mas sensitibong mga pamamaraan ng diagnostic ay magbubunyag ng bilang ng mga prion na nakakalat sa iba't ibang mga tisyu. Sa kasong ito, gayunpaman, pag-uusapan natin ang tungkol sa antas ng "pisyolohikal" ng mga prion, na hindi nagbibigay ng anumang banta sa mga tao.

Mga paraan ng impeksyon

Histological paghahanda, tissue pinsala sa pamamagitan ng prion na may pagbuo ng isang katangian spongy istraktura.

Napakakaunting nalalaman tungkol sa molekular na katangian ng mga prion na nagdudulot ng sakit. Ang isang impeksiyon ay maaaring sanhi ng humigit-kumulang 100,000 molecule, na sa karamihan ng mga kaso ay bumubuo ng malalaking kumpol. Ang kahalagahan ng pagsasama-sama ng mga indibidwal na molekula na may kaugnayan para sa prion virulence ay ang paglaban sa pagkilos ng mga enzymes na pumuputol sa mga protina na naging hindi na kailangan. Hindi maitatanggi na ang mga indibidwal na molekula ng prion ay nakakapinsala din. Mula sa ilang mga eksperimento, sumusunod na para sa paglitaw ng mga prion sa tisyu, ang pansamantalang pakikipag-ugnay lamang sa tisyu na may materyal na naglalaman ng mga prion ay sapat, at hindi na kailangan para sa mga prion na permanenteng ipasok sa katawan. Ang panganib na ito ay may kaugnayan, halimbawa, na may kaugnayan sa paggamit ng mga surgical instrument na kontaminado ng prion. Ang proseso ng pagbabagong-anyo ng "malusog" na mga prion na protina sa prion ay maaaring simulan sa pamamagitan ng simpleng pakikipag-ugnay sa malusog na mga tisyu na may mga prion na naayos sa isang surgical instrument.

Ang kurso ng sakit at ang pamamahagi ng mga prion sa buong katawan ay depende sa uri ng prion. Ang mga prion ay naiiba sa komposisyon ng mga amino acid na katangian ng isang partikular na species, na tinutukoy ng species gene ng prion protein, pati na rin ang tinatawag na post-translational modifications o ang antas ng glycosylation ng pangunahing chain ng protina. Ang post-translational modification ay makabuluhang nakakaapekto sa mga katangian ng prion at kinikilala sa pagkakaiba sa pagitan ng tinatawag na prion genera. Kailan bagong variant (nvCJD) isang species lamang ng prion ang inilarawan sa ngayon, katulad ng mga prion ng mga baka na nahawaan bovine spongiform encephalopathy. Samakatuwid, ang kurso ng sakit sa mga tao at hayop na nahawaan mga bagong opsyon, halos pareho lang. Sa iba pang mga species ng mga nabubuhay na nilalang, gayunpaman, maraming prion genera ang kilala. Sa mga tupa, humigit-kumulang dalawang dosenang ganitong genera ang inilarawan na hindi nakakapinsala sa mga tao. Ang kurso ng sakit na tupa prion, depende sa genus ng prion, ay naiiba nang malaki - mula sa napakabilis, na may halos biglaang pagkamatay, hanggang sa mabagal, pinahaba.

Mga hindi tipikal na kaso ng klinikal na kurso bagong bersyon sa mga baka na nahawaan ng bovine spongiform encephalopathy, na naganap sa Japan at Italy, ay nagmumungkahi ng pagkakaroon ng mas maraming genera ng bovine prion. Kung ang genus na ito ng bovine prion ay pumasok sa katawan ng tao, aasahan ng isa ang pangyayari bagong bersyon na may mga sintomas at klinikal na kurso na iba sa mga kilalang kaso.

Sa mga pasyenteng may sakit Sakit na Creutzfeldt-Jakob, ang mga prion ay ipinamamahagi sa sistema ng nerbiyos, mga tisyu ng mata, at mga tisyu ng lymphatic, kabilang ang mga tonsil, pali, at caecum. Ang pinakamalaking bilang ng mga prion ay matatagpuan sa nervous system, at ang pinakamaliit - sa lymphatic tissue.

Sa ngayon, wala pang naitalang kaso ng paglilipat bagong variant na sakit na Creutzfeldt-Jakob (nvCJD) na may interbensyong medikal, na, siyempre, magandang balita. Sa kabilang banda, nagbabala ang mga eksperto sa labis na optimismo, lalo na sa UK, dahil ang panahon ng pagpapapisa ng itlog ay maaaring medyo mahaba (mula 5-8 buwan hanggang 10-15 taon).

Prion at mga medikal na instrumento

Ang mga prion ay napaka-lumalaban sa mga karaniwang pamamaraan ng pagdidisimpekta. Ang ionizing, ultraviolet o microwave radiation ay halos walang epekto sa kanila. Ang mga disinfectant na karaniwang ginagamit sa medikal na kasanayan ay may limitadong epekto lamang sa kanila. Ang mga ito ay mapagkakatiwalaan na inalis ng mga disinfectant - malakas na oxidizing agent na sumisira sa mga protina.

Ang isa pang kahirapan ay ang paglaban ng mga prion sa mataas na temperatura. Kahit na ang autoclaving sa 134°C sa loob ng 18 minuto ay hindi makakamit ng kumpletong pagkasira ng mga prion, at ang mga prion ay nabubuhay sa isang anyo na maaaring magdulot ng impeksiyon. Ang mataas na temperatura na resistensya ay higit na pinahuhusay kung ang mga prion ay natuyo sa mga ibabaw ng metal o salamin, o kung ang mga specimen ay nakalantad sa formaldehyde bago ang autoclaving.

Sa UK kung saan bagong bersyon ay isang napakaseryosong problema, para sa mga kadahilanang ito ay ginagamit na ang mga disposable surgical instruments para sa tonsillectomy. Sa hinaharap, ang isang alternatibong solusyon ay nagmumungkahi mismo: ang paglikha ng mga bagong instrumento, na isinasaalang-alang ang tumaas na mga kinakailangan para sa paglilinis at pagdidisimpekta. Ang mga single-use na instrumento ay kinakailangan ng mga alituntunin ng WHO para sa pangangalaga sa ngipin ng mga pasyenteng na-diagnose o pinaghihinalaang may sakit na prion.

Ang isang mas mahirap na solusyon sa problemang ito ay ang paggamot sa mga pasyenteng nasa panganib. Kabilang dito ang mga pasyenteng sumailalim sa operasyon kung saan ginamit ang isang potensyal na nahawaang dura, o mga pasyente mula sa mga pamilyang may minanang anyo ng sakit na Creutzfeldt-Jakob. WHO sa kasong ito ay hindi nangangailangan ng anumang mga espesyal na hakbang. Ang British Scientific Advisory Committee para sa Spongiform Encephalopathy, sa desisyon nito noong 2008, ay itinuturing na posible na limitahan ang sarili sa mas masusing paglilinis at pag-decontamination ng mga instrumento, na sinamahan ng mas mahabang autoclaving.

Mga sakit sa prion sa mga tao

Ang pinakakilalang impeksyon sa prion ng tao na nauugnay sa pinsala sa utak ay:

• Creutzfeldt-Jakob disease, nahahati sa iCJD, vCJD, fCJD, sCJD;
• fatal family insomnia (Fatal Familial Insomnia);
• Sakit sa Kuru, na nauugnay sa ritwal na cannibalism ng Fore people sa silangang New Guinea;
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease syndrome.

Potensyal na panganib sa mga tao

Sa kabila ng maliit na bilang ng mga malinaw na kaso ng mga sakit sa prion sa mga tao, maraming eksperto ang naniniwala na mayroong mataas na antas ng panganib ng "mabagal" na mga impeksiyon para sa mga tao.

May katibayan na ang pinagmulan ng pagkalat ay maaaring mga pamamaraan ng ngipin na nauugnay sa pagpasok ng mga prion sa daluyan ng dugo.

Nagsagawa si Purdy ng isang cluster epidemiological na pag-aaral sa mga sakit sa prion sa mga lugar na may mababang konsentrasyon ng tanso sa mga lupa.

Tingnan din

• mga subviral na particle

Mga Tala

Panitikan

• I. S. Shkundina, M. D. Ter-Avanesyan. Prion. Advances in Biological Chemistry, vol. 46, 2006 (review)
• Grigoriev VB - Mga sakit sa prion ng mga tao at hayop. - Issues of Virology, vol. 49 (No. 5), pp. 4-12, 2004 (review)
• Pokrovsky V. I., Kiselev O. I., Cherkassky B. L. - Mga sakit sa prion at prion - RAMS, 2004, 384 na pahina, ISBN 5-7901-0038-4
• Prion biology at mga sakit, in-edit ni S. B. Prusiner, Cold Spring Harbor, NY, 1999, ISBN 0-87969-547-1

Mga pinagmumulan

1. ing. Jaroslav Petr, DrSc. Huwad at ustni dutina. Progresdent, 2004, blg. 2, s. 12-16

Mga link

Sa Ingles

• Impormasyon sa Mad Cow Disease sa Mad Cow Disease, Center para sa Mga Isyu sa Pandaigdigang Pagkain.
• Madcowering Isang BSE-TSE blog.
• The Pathological Protein - Mad Cow, Chronic Wasting, and Other Deadly Prion Diseases (2003, updated online 2005). Philip Yam,

Prion, o buhay na walang DNA

Ang pagtuklas ng prion ay ang pinakamalaking tagumpay para sa agham sa pangkalahatan at biochemistry sa partikular.

Nagsimula ang kanilang pag-aaral sa pagtatapos ng ikadalawampu siglo. Pagkatapos sila ay itinuturing lamang, hindi karaniwang nakaayos, mga molekula ng protina, ngunit unti-unting natuklasan ang mga bagong aspeto ng kanilang buhay.

Ang mga prion ay walang DNA o RNA, ngunit matagumpay silang nagpaparami. Kaya matagumpay na nagdudulot sila ng malaking panganib sa ilang mga kaso. Ang mga ito ay napapailalim sa mga mutasyon at maging sa pagkilos ng natural na pagpili. So ano ba talaga sila?

Ang American molecular biologist na si Stanley B. Prusiner ay nag-aral ng "scrapie" - isang sakit ng tupa, na itinuturing na viral. Noong 1982, una niyang ibinukod ang pathogen nito. Ang kakaibang sakit na ito ay pinag-aralan nang ilang dekada nang walang nakikitang tagumpay. Ang mga natatanging tampok nito ay isang partikular na mahabang panahon ng pagpapapisa ng itlog at mga kakaiba sa mga apektadong tisyu at organo. Noong huling bahagi ng 1950s, natagpuan ang mga pagkakatulad sa pagitan ng scrapie disease at New Guinean Fore disease. Tinawag ng mga katutubo ang sakit na "kuru", o "panginginig mula sa masamang mata", at iniugnay ang paglitaw nito sa pangkukulam. Ang dahilan ng pagkalat ng kuru sa siyentipikong mundo ay tinatawag na ritwal na cannibalism.

Matapos ang pag-abandona sa kaugaliang ito, ang sakit ay halos tumigil sa pagpapakita mismo. Gayunpaman, maaari itong isaalang-alang na napatunayan na ang panahon ng pagpapapisa nito ay higit sa 30 taon, at ang mga indibidwal na kaso ng sakit ay tiyak na nauugnay sa isang mahabang panahon ng pagpapapisa ng itlog.Ang mga pag-aaral ng sakit na ito ay nagdala kay K. Gaiduchek ng 1976 Nobel Prize.

Noong 1980s lamang, salamat sa mga pagsisikap ng S. Prusiner, ang tunay na katangian ng parehong mga sakit ay naitatag.

Kaso sa tamang hugis

Ang mga prion ay tinatawag na mga molekula ng protina ng PrP kung sila ay nakatiklop sa isang hindi pangkaraniwang, hindi regular na paraan. Ang pangalan ay nagmula sa Ingles na "proteinaceous infectious particles", iyon ay, "proteinaceous infectious particles". Ang parehong protina ng PrP sa normal o alpha na anyo nito ay hindi mapanganib, kahit na ang papel nito sa mga buhay na organismo ay hindi pa ganap na nauunawaan. Ito ay napatunayang umiral sa mga organismo ng lahat ng mammal, kabilang ang mga tao. Marahil, ang pakikilahok nito ay kinakailangan para sa pagpapalitan ng ion o paghahatid ng mga impulses ng nerve. Iminumungkahi ng ilang mga siyentipiko ang kahalagahan nito sa pagpapanatili ng mga siklo ng aktibidad at pahinga sa buong araw. Ang mga mananaliksik ay hindi pa nakakarating sa isang pinagkasunduan, at lahat ng mga hypotheses na ito ay kailangang masuri.

Ang sandali ng pagbuo ng mga bagong molekula ng protina ay pinag-aralan nang mas detalyado. Ang prion ay may spatial na istraktura ng PrP-Sc, habang ang hugis ng molekula ay iba sa alpha form (norm) at tinatawag na beta form. Kung ang isang prion ay malapit sa oras ng synthesis, ito ay ang beta form na nabuo. Sa madaling salita, dumarami ang prion. Ang pagtuklas ng pattern na ito sa siyentipikong mundo ay kinikilala bilang napakahalaga na ang nakatuklas ng phenomenon, si Stanley B. Prusiner, ay ginawaran ng Nobel Prize noong 1997.

Ang mga mekanismo ng impluwensyang ito ay hindi pa napag-aaralan at, sa kasalukuyang antas ng pag-unlad ng agham, halos hindi maipaliwanag sa malapit na hinaharap. Ang pinagmulan ng mga prion mismo ay hindi rin lubos na nauunawaan.

Ayon sa isang bersyon, ang isang maliit na bilang ng mga pormasyon ng protina mula sa mga prion ay patuloy na bumangon sa isang malusog na katawan, ngunit sila ay nabubulok sa maikling panahon. Kung ang proseso ng "paglilinis sa sarili ng mga selula" ay nabalisa, ang hindi regular na hugis na mga protina ay naipon at nangyayari ang mga malubhang sakit, kung minsan ay may mga kakaibang sintomas.

Ang mga prion ay nagpapakita ng hindi kapani-paniwalang kaligtasan. Ang mga ito ay lumalaban hindi lamang sa karaniwang mga pamamaraan ng pagdidisimpekta, kundi pati na rin sa mga espesyal na biochemical compound - proteolytic enzymes. Ang mga enzyme na ito ang may pananagutan sa pagkasira ng luma o may sira na mga molekula ng protina. Ang mga prion ay madaling makatiis sa pagkulo, pagpapatuyo, pagyeyelo, paggamot na may mga alkohol at iba pang mga chemically active na likido, pati na rin ang pagkakalantad sa ultraviolet at gamma ray. Masasabi natin: kapag namatay ang lahat ng nabubuhay na bagay, huling namamatay ang prion.

Gaano sila kabuhay?

Mula sa sandaling natuklasan ang mga prion at nagsimula ang kanilang malalim na pag-aaral, ang mga mananaliksik ay nag-aalala tungkol sa tanong ng kanilang ebolusyon. Nalalapat ba sa kanila ang mga batas ng ebolusyon ayon kay Darwin? Mas tiyak, ang mga prion ba ay may mga mutasyon na minana? Matapos masagot ang tanong na ito, kinakailangan upang matukoy kung paano nakakaapekto ang mga mutasyon sa pagpaparami ng prion at upang tantiyahin ang rate ng prosesong ito.

Sa kalagitnaan lamang ng 2000s, ang mga mananaliksik ay nakagawa ng mga unang konklusyon. Bilang resulta ng isang serye ng mga eksperimento, nakumpirma ang kakayahan ng protina ng PrP na tiklop sa form na PrP-Sc sa maraming iba't ibang paraan. Ito ay nakumpirma na ang bawat isa sa mga variant ay minana nang medyo matatag. Dagdag pa, isinagawa ang mga eksperimento sa paglipat ng mga prion mula sa mga hayop ng isang species patungo sa isa pa. Ang mga natuklasan ay nagpapahiwatig ng pagbawas sa panahon ng pagpapapisa ng itlog sa mga hayop ng pangalawang species: samakatuwid, ang pagbagay ng nakakahawang ahente ay sinusunod. Ang causative agent ng sakit, na binago at "inangkop" sa mga bagong kondisyon ng pag-iral, ay muling iniksyon sa mga hayop ng unang species, at sa kasong ito ang sakit ay nagpapatuloy nang iba. Ang mga pagkakaiba sa mga sintomas at kurso ng sakit ay nagpapatunay na ang kanyang causative agent ay nagbago.

Ang isa pang serye ng mga eksperimento ay nakatuon sa pag-aaral ng pagbuo ng mga prion sa ilalim ng hindi kanais-nais na mga kondisyon. Ang sangkap na SWA, na pumipigil sa mga prion (nagsisilbing isang inhibitor para sa kanila), ay idinagdag sa kanilang tirahan. Ang pamumuhay at pagpaparami sa gayong mga kondisyon ay isang nakakatakot na gawain, ngunit pagkaraan ng ilang sandali, ang mga prion ay nagpakita ng pagtutol sa gamot ng SWA. Sa bawat bagong henerasyon ng mga hindi pangkaraniwang protina na ito, ang kanilang resistensya ay tumaas lamang, at ang prosesong ito ay wastong inihambing sa ebolusyon.

Kung ikukumpara sa Darwinian evolution, ang mga prion ay walang klasikal na rekord ng mga kinalabasan, ngunit gayunpaman sila ay nagpapasa ng impormasyon sa pamamagitan ng mana. Ang spatial na istraktura ng molekula ng protina ng prion ay hindi nagpapahintulot para sa isang malawak na iba't ibang mga variant, na kung saan ay lalong kapansin-pansin kung ihahambing sa napakalaking posibilidad ng DNA.

Ang tanong ng paglitaw ng mga bagong anyo (species) sa mga prion sa pamamagitan ng natural na pagpili ay nananatiling bukas. Ang isang sagot ay nangangailangan ng mahabang pag-aaral ng maliliit na pagbabago na maaayos o hindi. Karamihan sa mga siyentipiko ay may pag-aalinlangan tungkol sa posibilidad na ito, ngunit ang isang mas malalim na pag-aaral ng isyu ay isang bagay para sa malapit na hinaharap.

Isang exception

Marahil ay hindi sulit na limitahan ang papel ng mga prion sa isang proseso lamang. Ang mga nakakahawang protina ay maaaring isang espesyal na kaso ng isang mas malubhang kababalaghan. Kung ipagpalagay natin na ang mga protina na may mga katangian ng prion ay laganap sa kalikasan, kung gayon ang kanilang impluwensya ay dapat na napakalaki. Ang mga siyentipiko sa Brooks University sa Oxford ay sinisiyasat ang hypothesis na ang pagkalipol ng Neanderthals ay direktang nauugnay sa mga prion. Ang populasyon ay hindi maibabalik na humina, marahil bilang isang resulta ng isang sakit na tinatawag ng mga siyentipiko na prion invasion. Marahil ay ikinalat din ito ng kanibalismo, gaya ng natalakay na sa kaso ng kuru.

Posible bang umangkop sa gayong sakit, o napahamak ba ang mga Neanderthal? Ang tanong na ito ay bahagyang sinasagot ng isang artikulo ng mga Amerikanong siyentipiko tungkol sa mga kaganapan sa Fore tribe (New England Journal of Medicine, 2009). Kamakailan lamang, sa mga kinatawan ng tribong ito, natagpuan ang mga kaso ng congenital immunity sa kuru. Naniniwala ang mga siyentipiko na ang sanhi ng immunity na lumitaw ay isang bagong anyo ng Pr-nP gene, na natural na lumitaw bilang isang resulta ng polymorphism. Marami pa ring puntong hindi malinaw kung paano gumagana ang immunity sa kasong ito.

Prion ng fungi (halimbawa, yeast)

Kung ikukumpara sa mga mammalian prion, ang mga prion ng micromycetes, iyon ay, microscopic fungi, ay pinag-aralan nang mas komprehensibo. Ang kilalang lebadura ay maaaring magsilbi bilang isang halimbawa ng mga ito.

Paano nabubuo ang mga prion, tulad ng yeast? Lumalabas na ang mga protina ay kasangkot sa kanilang pagbuo - parehong normal at sa prion form. Ang HSP104, o heat shock protein, ay gumaganap ng isang espesyal na papel. Ang karaniwang layunin nito ay tulungan ang mga protina na mabawi ang kanilang natural na hugis pagkatapos malantad sa matinding temperatura, tulad ng mataas na temperatura. Ang HSP104, na tinatawag ding "chaperone", ay may parehong pag-aari ng mga prion: binabago nito ang spatial na istraktura ng iba pang mga protina. Bilang resulta ng mga eksperimento, itinatag na kung ang pagkilos ng chaperone ay naharang, ang lahat ng prion ay mawawala mula sa kultura ng fungal sa maikling panahon.

Ang mga prion ng fungi ay hindi maaaring magdulot ng anumang panganib sa mga tao, dahil sa malubhang pagkakaiba sa istraktura sa mga tao.

Ang papel ng mga prion sa Alzheimer's disease

Ang sakit na Alzheimer ay kilala na nakakaapekto sa utak. Ang mga paglabag sa kanyang trabaho ay sanhi ng paglitaw ng tinatawag na mga plaka ng iba't ibang mga istraktura, dalawang pangunahing uri. Ang mga siyentipiko mula sa mga unibersidad ng Basel at Cambridge ay pinag-aaralan ang kaugnayan ng impeksyon sa prion sa paglitaw ng Alzheimer's disease. Ang mutated tau protein ay naipon sa mga nerve cells at sinisira ang mga ito. Paano ito lumilitaw? Ibinigay ng mga siyentipiko ang sagot: ang normal na protina ng tau ay nagiging isang depekto, at ang prosesong ito ay halos katulad ng impeksyon sa prion.

Ang malalaking plaque ay beta-amyloid, ang mas maliliit ay binubuo lamang ng isang binagong tau protein. Sa proseso ng pagbuo ng isang normal na protina, ang isang pagkabigo ay nangyayari, dahil sa kung saan ang mga chain ng protina ay nahahati sa mga maikling seksyon, na bumubuo ng mga beta-amyloid plaque. Sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ang tau protein ay bahagi ng cytoskeleton, isang uri ng panloob na "mga landas" o "mga riles" ng cell kung saan gumagalaw ang mga organel. Sa Alzheimer's disease, ang tau protein ay natitiklop sa polymeric coils, kaya sinisira ang lahat ng intracellular communication pathways. Ang susunod na yugto ay ang pagkawala ng mga contact sa pagitan ng mga neuron. Kadalasan ang sitwasyon ay pinalubha ng nagresultang pamamaga na dulot ng paglaki ng mga polimer ng protina: mga plake at tangles. Ang nakakahawang ahente dito ay ang protina mismo, ang paraan ng pagpaparami nito ay hindi nakasalalay sa alinman sa DNA o RNA at katulad ng paraan ng pagpaparami na likas sa manok o scrapie.

Ang pag-aaral ng prion at ang mga pattern ng kanilang paglitaw ay nagbubukas ng mga bagong pang-agham na abot-tanaw at maaaring makabuluhang mapalawak ang mga posibilidad ng pharmacology at gamot.