V článku sú uvedené údaje zo zahraničnej a domácej literatúry, ako aj vlastné údaje o liečbe chorôb spojených s Helicobacter pylori analýza príčin nízkej účinnosti používaných terapeutických režimov. Zvažujú sa možné možnosti prvolíniovej terapie, taktiky výberu druho- a treťolíniových režimov v prípade zlyhania úvodnej empirickej terapie.

Z Maastrichtu I do Maastrichtu IV. Evolúcia eradikačnej terapie

Tento článok prezentuje zahraničnú a domácu literatúru a vlastné údaje o liečbe ochorení spojených s Helicobacter pylori, analýzu príčin nízkej účinnosti liečebných režimov. Diskutuje sa o možných možnostiach prvolíniovej terapie, tretích schém používaných pre druhú a líniovú terapiu v prípade zlyhania prvej línie eradikačnej terapie.

Objav mikroorganizmu H. pylori, ktorý uskutočnili Warren a Marshall v roku 1983, spôsobil revolúciu v liečbe peptických vredov a neskôr ďalších chorôb spojených s H. pylori. V roku 1994 (iba o 12 rokov neskôr) sa objavili odporúčania Americkej gastroenterologickej asociácie (AGA) a v roku 1996 prvé európske odporúčania pre diagnostiku a liečbu ochorení spojených s H. pylori. Definujú indikácie eradikačnej terapie a taktiku jej vykonávania. Existujú dve možnosti trojitej terapie a štvorkombinácie. V Maastrichte (Holandsko) zasadala Odborná rada, ktorá určila názov odporúčaní. V Rusku boli v roku 1997 zverejnené odporúčania Ruskej gastroenterologickej asociácie.

Po 4 rokoch bolo potrebné odporúčania revidovať av roku 2000 boli vydané druhé maastrichtské odporúčania. Definujú stratégiu anti-Helicobacter terapie: liečba sa považuje za celok, ktorý pozostáva z dvoch línií terapie. Ako liečba prvej línie sa navrhuje trojitá terapia a ak zlyhá, odporúča sa pokračovať v štvorkombinácii. Z odporúčaní zmizol režim prvej línie trojzložkovej terapie na báze bizmutových preparátov a režim založený na blokátoroch histamínových H2 receptorov. Kontrola eradikácie sa vykonáva každých 4-6 týždňov po ukončení liečby. V budúcnosti, v súvislosti s príjmom nových údajov o vlastnostiach patogénu, rozšírením spektra ochorení, pri ktorých zohráva H. pylori patogenetickú úlohu a vznikom informácií o účinnosti rôznych režimov eradikačnej terapie, odporúčania Maastricht-3 (2005) a Maastricht-4 (2010). Najnovšie odborné odporúčania ešte neboli publikované, ale boli prezentované na XXIV. medzinárodnom workshope o úlohe helikobaktera a príbuzných baktérií vo vývoji chronického zápalu tráviaceho traktu a rakoviny žalúdka v septembri 2011 v Dubline (Írsko), ako aj na XIX. Európskom gastroenterologickom týždni v Štokholme (Švédsko) v októbri 2011. Štvrté Maastrichtské odporúčania rozšírili indikácie eradikačnej terapie, definovali metódy diagnostiky H. pylori a stratégiu terapie v závislosti od rezistencie H. pylori na klaritromycín. K dostupným indikáciám eradikačnej terapie pribudla idiopatická trombocytopenická purpura, idiopatická anémia z nedostatku železa, anémia z nedostatku B12 (žalúdočný a dvanástnikový vred, MALTóm, atrofická gastritída, stav po resekcii žalúdka pre karcinóm, blízki príbuzní pacientov s karcinómom žalúdka).

Podľa IV Maastrichtského konsenzu sú výhodou v primárnej diagnostike a sledovaní výsledkov terapie neinvazívne metódy: dychový test s 13C značenou ureou, ELISA test na stanovenie koncentrácie antigénu H. pylori v stolici. . Kontrolná štúdia by sa mala vykonať najskôr 4 týždne po ukončení liečby. Vzhľadom na to, že vo väčšine zdravotníckych zariadení našej krajiny nie sú dostupné diagnostické metódy odporúčané európskou komunitou, najnovšie ruské odporúčania pri absencii referenčných diagnostických metód navrhujú kombinovať dostupné diagnostické testy alebo (v prípade použitia metód na priamu detekciu baktérií v biopsii žalúdočnej sliznice - bakteriologická, morfologická ) vyšetriť aspoň dve biopsie z tela žalúdka a jednu biopsiu z antra.

V posledných rokoch sa aktívne diskutuje o otázke optimálneho trvania terapie. Metaanalýza vykonaná v roku 2000 teda ukázala o niečo vyššiu (o 7 – 9 %) účinnosť 14-dňového eradikačného kurzu v porovnaní so 7-dňovým. Jedným z ustanovení III. Maastrichtskej dohody bolo odporúčanie predĺžiť priebeh eradikácie až na 14 dní, čím sa účinnosť eradikácie zvýši o 9 – 12 %. V odporúčaniach American College of Gastroenterology, publikovaných v roku 2007, bolo navrhnuté aj predĺženie trvania eradikačnej terapie, avšak len do 10 dní. Ale podľa ustanovení IV Maastrichtskej dohody na základe výsledkov štúdií z posledných rokov sa účinnosť eradikácie zvýšila iba o 5%.

Rezistencia na klaritromycín teraz začala určovať výsledky eradikačnej terapie. Veľký počet prác preukazuje pokles účinnosti eradikácie v posledných rokoch pod požadovaných 80 % a výsledky dosiahnuté v bežnej praxi sú ešte nižšie.

V štúdiách z konca 20. a začiatku 11. storočia účinnosť eradikácie prvolíniovou terapiou presiahla 90 %. Nedávne publikácie však zaznamenali trvalý pokles účinnosti eradikácie H. pylori štandardnou prvolíniovou liečbou až o 70 % av niektorých krajinách až o 60 %. Hlavným dôvodom poklesu účinnosti eradikačnej terapie je rezistencia H. pylori na používané lieky. V európskych krajinách je takýto pokles účinnosti eradikačnej terapie primárne spôsobený nárastom rezistencie H. pylori na klaritromycín, ktorý bol navrhnutý na liečbu infekcie H. pylori začiatkom 90. rokov minulého storočia. Hoci žiadne z odporúčaní nenavrhovalo jeho použitie ako monoterapiu, pokusy predpisovať klaritromycín ako jediné antibiotikum v eradikačných režimoch viedli k vzniku rezistentných kmeňov H. pylori. V druhej polovici 90. rokov 20. storočia sa objavili trendy smerujúce k rýchlemu nárastu počtu takýchto kmeňov. Ak v niektorých západoeurópskych krajinách bola rezistencia na klaritromycín u neliečených pacientov len 0 – 2 % a neovplyvnila mieru eradikácie, potom v mnohých európskych centrách dosiahla 8 – 15 % alebo viac a v Ázii počet rezistentných kmeňov dosiahol 60 %. . Štúdie uskutočnené v rôznych krajinách ukázali, že na začiatku 21. storočia bola priemerná úroveň rezistencie na klaritromycín vo svete 9,8 %, s výkyvmi od 4,2 % v severnej Európe po 18,4 % v južnej Európe.

Podľa niektorých autorov je miera eradikácie znížená z 87,8 % v prípade kmeňov citlivých na klaritromycín na 18,3 % pri použití rovnakého režimu u pacientov s kmeňmi H. pylori rezistentnými na klaritromycín. Počet kmeňov H. pylori rezistentných na klaritromycín celosvetovo neustále rastie, s najväčšou pravdepodobnosťou v dôsledku rozšíreného používania tohto antibiotika na liečbu respiračných infekcií. Jedna štúdia v Taliansku ukázala, že rezistencia H. pylori na klaritromycín sa v rokoch 1990 až 2005 v tejto krajine zdvojnásobila. Podobný jav bol zistený v Anglicku, kde sa rezistencia na klaritromycín medzi rokmi 2002 a 2006 zvýšila o 57 %. V USA sa počet kmeňov H. pylori rezistentných na klaritromycín zvýšil zo 4 % v rokoch 1993-1994 na 12,6 % v rokoch 1995-1996, a to aj v dôsledku zvýšenia počtu pacientov s neúčinnou eradikačnou liečbou. Je zaujímavé, že počas rovnakého obdobia sa sekundárna rezistencia na klaritromycín významne zvýšila (až o 25 %). Podľa iných autorov bola v roku 2001 úroveň rezistencie H. pylori na klaritromycín v USA zaznamenaná na úrovni 10,1 %. Významný nárast primárnej rezistencie na klaritromycín bol zaznamenaný aj v Taliansku, Japonsku, Číne a Kórei.

Pozorovania rezistencie H.pylori na antibakteriálne lieky u nás začala od roku 1996 vykonávať ruská skupina pre štúdium H.pylori. Na rozdiel od európskych údajov, kde v polovici 90. rokov u dospelej populácie bola úroveň primárnej rezistencie H. pylori na klaritromycín 7,6 %, v Rusku neboli žiadne kmene H. pylori rezistentné na toto antibakteriálne liečivo. Relatívny nárast kmeňov H. pylori, primárne rezistentných na klaritromycín, medzi dospelou populáciou za prvý rok pozorovania (1996) bol 8 %, za druhý rok - 6,4 %, za tretí - 2,7 %. V roku 1998 v Rusku úroveň rezistencie H. pylori na klaritromycín prekročila európsky priemer a dosiahla 14,4 %. V roku 1999 dosiahla úroveň rezistencie H. pylori na klaritromycín medzi dospelou populáciou v Rusku 17 %.

V roku 2000 bol v Rusku zaznamenaný trend znižovania úrovne rezistencie H. pylori na klaritromycín (16,6 %), ktorý pokračoval aj v roku 2001 (13,8 %). Možno to vysvetliť dôsledkami všeobecnej hospodárskej krízy, ktorá viedla k zvýšeniu nákladov na už aj tak drahý klaritromycín, čo následne viedlo k zvýšeniu nákladov na režimy liečby proti Helicobacter, vrátane klaritromycínu, a k obmedzeniu jeho použiť ako monoterapiu na liečbu iných infekcií. Napriek klesajúcemu trendu bola však v roku 2005 v Moskve zaznamenaná úroveň rezistencie H. pylori na klaritromycín, ktorá dosiahla 19,3 %. . Tieto trendy nemusia odrážať skutočný stav vecí v krajine ako celku, pretože takmer všetky závery týkajúce sa Ruska sú založené na výsledkoch štúdia kmeňov získaných v Moskve a Moskovskom regióne.

Vo všeobecnosti existujú protichodné údaje o prevalencii kmeňov H. pylori. V jednej z prác sa ukázalo, že rezistencia H. pylori voči klaritromycínu v Petrohrade v rokoch 1999 až 2002 zostala na rovnakej úrovni a dosahovala 15 %. Podľa iných autorov bola v období rokov 2006-2008 zistená rezistencia H. pylori na klaritromycín v Petrohrade na úrovni 66 %. Podľa najnovších údajov je minimálna možná rezistencia na klaritromycín v Petrohrade 32,1 %, čo výrazne prekračuje prijateľnú hranicu (15 – 20 %) pre jeho použitie v liečebných režimoch proti Helicobacter. Rezistencia H. pylori na klaritromycín u detí v Petrohrade v roku 2006 bola 28 %. V Moskve v roku 2011 pri vyšetrovaní 62 pacientov s chronickou gastritídou boli kmene H. pylori rezistentné na klaritromycín zistené u 9 pacientov (14,4 %). V Smolensku bola rezistencia na klaritromycín 5,3 %. v Kazani koncom 90. rokov 20. storočia. kmene rezistentné na klaritromycín neboli identifikované. Neskôr (v roku 2005) boli nájdené kmene H. pylori rezistentné na klaritromycín a miera rezistencie bola 3,5 %. V roku 2011 sa úroveň odolnosti zvýšila na 10 %. Keďže rezistencia na makrolidy je spojená s chromozomálnymi mutáciami, ktoré sú v podstate ireverzibilné, nárast počtu rezistentných kmeňov H. pylori je konštantný a súvisí s rozsiahlym používaním týchto antibiotík v eradikačných schémach a liečbe respiračných ochorení. infekcií. Vo všeobecnosti sa rezistencia H. pylori na klaritromycín zvyšuje úmerne s jeho spotrebou v danej oblasti. Všetky liečivá zo skupiny makrolidov sa vyznačujú vývojom skríženej rezistencie kmeňov in vitro, ale nie všetky makrolidy sa môžu rovnako tvoriť v H. pylori in vivo, pretože to závisí aj od schopnosti liečiva akumulovať sa v sliznici. vrstva.

Pri použití trojitej terapie, vrátane PPI, metronidazolu a klaritromycínu, je možné dosiahnuť eradikáciu u 97 % pacientov v prípade citlivosti H. pylori na obe antibiotiká, zatiaľ čo pri rezistencii H. pylori na klaritromycín sa účinnosť eradikácie znižuje na 50 %. na metronidazol - v 72,6%, na obe antibiotiká - takmer na nulu. Rezistencia na klaritromycín teda v akejkoľvek kombinácii vedie k významnému zníženiu účinnosti terapie. V tejto súvislosti sa podľa odporúčania IV maastrichtského stretnutia odporúča terapia prvej línie predpisovať diferencovane v závislosti od úrovne rezistencie H. pylori na klaritromycín. V oblastiach s nízkou prevalenciou kmeňov H. pylori rezistentných na klaritromycín (menej ako 15 – 20 %) sa odporúča predpísať prvolíniovú terapiu založenú na kombinácii PPI, klaritromycínu a druhom antibakteriálnom lieku: amoxicilín, metronidazol alebo levofloxacín. Trvanie liečby je 10-14 dní. V populáciách s vysokou prevalenciou kmeňov Hp rezistentných na klaritromycín (vyššou ako 15–20 %) sa ako liečba prvej línie odporúča štvornásobný liečebný režim založený na kombinácii bizmutu, PPI a antibiotík. Ak nie sú dostupné prípravky na báze bizmutu, možno použiť sekvenčnú terapiu alebo štvorkombináciu bez bizmutu. Ak liečba prvej línie zlyhá, po stanovení H. pylori je predpísaná liečba druhej línie. V oblastiach s nízkou rezistenciou na klaritromycín to môže byť štvornásobná liečba a v oblastiach s vysokou rezistenciou na klaritromycín trojitá liečba na báze levofloxacínu (PPI + amoxicilín + levofloxacín). Je potrebné vziať do úvahy rastúcu rezistenciu na levofloxacín.

Ako alternatíva ku štvornásobnej terapii v prvolíniovej terapii pre oblasti s vysokou prevalenciou kmeňov Hp rezistentných na klaritromycín (viac ako 15-20 %) sa odporúča sekvenčná liečba: PPI + amoxicilín → 5 dní, potom PPI + klaritromycín + metronidazol → 5 dní. Dávky sú ekvivalentné riadku schémy 1. Hlavným cieľom tohto prístupu je prekonať rezistenciu na klaritromycín. Predpokladá sa, že v prvej fáze liečby sa užívaním amoxicilínu oslabí bakteriálna bunková stena, čím sa vytvárajú podmienky pre pôsobenie klaritromycínu a znižuje sa pravdepodobnosť vzniku rezistencie na liek. Vysvetľuje to skutočnosť, že v populácii prevládajú zmiešané kmene, preto sa počas sekvenčnej liečby kmene rezistentné na klaritromycín zničia počas prvých piatich dní a počas nasledujúcich piatich dní všetky ostatné, berúc do úvahy vysoký anti-Helicobacter aktivita klaritromycínu. Použitie sekvenčného režimu eradikačnej terapie podľa viacerých štúdií zvyšuje účinnosť eradikácie zo 76,9 % pri použití štandardnej trojkombinácie na 93,4 %. Nepreukázalo sa, že by účinnosť sekvenčnej terapie bola ovplyvnená faktormi bakteriálnej patogenity, ako je počet mikroorganizmov alebo bakteriálna záťaž a stav CagA a hostiteľské faktory (napr. fajčenie), u ktorých sa preukázalo, že sú schopné ovplyvniť účinnosť štandardná terapia.trojitá terapia. Aj v prítomnosti kmeňov H. pylori rezistentných na klaritromycín dosahuje účinnosť sekvenčnej liečby 82,2 %, zatiaľ čo v prípade trojkombinácie účinnosť eradikácie u takýchto pacientov klesá na 40,6 %. Vo veľkej metaanalýze 2747 pacientov sekvenčné režimy ďaleko prevyšujú štandardné trojité režimy a sú dvakrát účinnejšie ako štandardné režimy u kmeňov rezistentných na klaritromycín.

Vzhľadom na takú vysokú mieru eradikácie, usmernenia pre liečbu H. pylori prijaté v Taliansku navrhujú použitie trojitej alebo sekvenčnej liečby ako režimov prvej línie. Najvýznamnejším obmedzením rozšíreného používania sekvenčných eradikačných režimov je možné zníženie compliance vzhľadom na potrebu zmeny liekov. V tejto súvislosti súčasné odporúčania na liečbu infekcie H. pylori v rôznych krajinách naznačujú potrebu ďalšieho výskumu účinnosti týchto schém.

Terapia tretej línie

Otázka taktiky liečby pacientov, u ktorých sú oba liečebné kúry neúčinné, prvá a druhá, zostáva zložitá a stále nevyriešená. V tejto situácii sa odporúča empirické (bez testovania citlivosti) použitie jedného z nasledujúcich liekov: rifabutín alebo furazolidón.

Ďalším prístupom k zlyhaniu liečby prvej a druhej línie je stanovenie citlivosti kmeňa H. pylori na antibakteriálne liečivá.

Po eradikačnej liečbe nekomplikovaného duodenálneho vredu nie je potrebné pokračovať v používaní PPI na potlačenie sekrécie. V prípade žalúdočného vredu alebo komplikovaného priebehu dvanástnikového vredu je potrebné pokračovať v užívaní IPP po liečbe anti-Helicobacter.

R.A. Abdulkhakov, S.R. Abdulkhakov

Kazanská štátna lekárska univerzita

Abdulkhakov Rustam Abbasovich - doktor lekárskych vied, profesor oddelenia nemocničnej terapie

Literatúra:

1. Súčasné európske koncepcie v manažmente infekcie Helicobacter pylori. Správa o maastrichtskom konsenze.Európska H. pyloriŠtudijná skupina // Gut/-1997. - Vol. 41 ods. - S. 8-13.

2. Ruský žurnál gastroenterológie, hepatológie a koloproktológie. - 2012, - č. 1. - S. 87-89.

3. Kearney D.J., Brousal A. Liečba infekcie Helicobacter pylori v klinickej praxi v Spojených štátoch. Dig Dis Sci 2000; 45:265-71.

4. Saad R.J., Chey W.D. Liečba infekcie Helicobacter pylori v roku 2006. Gastroenterol Hepatol Annu Rev 2006; 1:30-5.

5. Kadayifci A., Buyukhatipoglu H., Cemil Savas M., Simsek I. Eradikácia Helicobacter pylori trojitou terapiou: epidemiologická analýza trendov v Turecku za 10 rokov. Clin Ther 2006; 28:1960-6.

6. Graham D.Y., Fischbach L. Liečba Helicobacter pylori v ére zvyšovania rezistencie na antibiotiká / Črevo. - 2010. - Zv. 59. - S. 1143-1153.

7. Horiki N., Omata F., Uemura M. a kol. Ročná zmena primárnej rezistencie na klaritromycín medzi izolátmi Helicobacter pylori od roku 1996 do roku 2008 v Japonsku. Helicobacter 2009; 14:86-90. 8 Rezistencia na antibiotiká Megraud F. H. pylori: prevalencia, dôležitosť a pokroky v testovaní. Gut 2004; 53:1374-84.

9. Laine L., Fennerty M.B., Osato M. Ezomeprazolová eradikačná liečba Helicobacter pylori a účinok antibiotickej rezistencie: výsledky troch US multicentrických, dvojito zaslepených štúdií // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - V. 95. - S. 3393-3398.

10. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E. Rizikové faktory zlyhania eradikačnej terapie HP // Základné mechanizmy klinickej liečby 2000 / Editoval R.H. Hunt, G.N.J. Tygat. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, Londýn. - 2000. - S. 601-608.

11. Me´graud F.H. pylori rezistencia na antibiotiká: prevalencia, význam a pokroky v testovaní. Gut 2004; 53:1374-84.

12. Romano M., Iovene M.R., Russo M.I., Rocco A., Salerno R., Cozzolino D., Pilloni A.P., Tufano M.A., Vaira D., Nardone G. Zlyhanie prvolíniovej eradikačnej liečby významne zvyšuje prevalenciu antimikrobiálnych rezistentné klinické izoláty Helicobacter pylori. J Clin Pathol 2008; 61:.1112-5.

13 Boyanova L. Výskyt multirezistentného Helicobacter pylori v Bulharsku. J Med Microbiol 2009; 58 (Pt 7): 930-5.

14. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Furazolidonová terapia Helicobacter pylori: je účinná a bezpečná? World J Gastroenterol 2009; 21:15.

15. Chisholm S.A., Teare E.L., Davies K., Owen R.J. Sledovanie primárnej antibiotickej rezistencie Helicobacter pylori v centrách v Anglicku a Walese počas šesťročného obdobia (2000–2005). Euro Surveill 2007; 12:E3-4.

16. Clancy R., Borody T., Clancy C. Akú úlohu zohráva klaritromycín pri liečbe infekcie HP? // Helicobacter pylori: Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H. Hunt, G.N.J. Tygat. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, Londýn. - 2000. - S. 587-592.

17 Akifumi Tanaka, Kengo Tokunago, Hajime Sugano a spol. Hodnotenie miery rezistencie na klaritromycín pre Helicobacter pylori v Japonsku (1985-2007) // American J. of Gastroenterol. - 2008. - Zv. 103 (Suppl. S.I.). - S50 (126).

18. DeFrancesco V. a kol. Prevalencia primárnej rezistencie na klaritromycín u kmeňov Helicobacter pylori počas obdobia 15 rokov v Taliansku. Antimikrob. Chemother. - 2007. - Zv. 59, č. 4. - S. 783-785.

19. Kudryavtseva L.V. Biologické vlastnosti Helicobacter pylori // Almanach klinickej medicíny. - 2006. - T. XIV. - S. 39-46.

20. Starostin B.D., Dovgal S.G. Rezistencia Helicobacter pylori na antibakteriálne lieky v Petrohrade v roku 2002 // Gastroenterológia Petrohradu. - 2003. - č.2/3. - S. 161.

21. Zhebrun A.B., Svarval A.V., Ferman R.S. Štúdium antibiotickej rezistencie kmeňov Helicobacter pylori cirkulujúcich v Petrohrade v moderných podmienkach Klinická mikrobiológia a antimikrobiálna chemoterapia. - 2008. - V. 10, č. 2, (Príloha 1). - S. 18-19.

22. Tkachenko E.I., Uspensky Yu.P., Baryshnikova N.V. Epidemiologická štúdia rezistencie Helicobacter pylori na klaritromycín u obyvateľov Petrohradu s peptickým vredom // Experiment. a klinické Gastroenterológia. - 2009. - č. 5. - S. 73-79.

23. Kornienko E.A., Parolova N.I. Antibiotická rezistencia Helicobacter pylori u detí a výber terapie // Otázky modernej pediatrie. - 2006. - č. 5. - S. 46-50.

24. Lazebnik L.B., Bordin D.S., Belousova N.L., Varlamicheva A.A. XII kongres NOGR. - 1. – 2. marca 2012, Moskva. - Abstrakty správ. - S. 17.

25. Dekhnich N.N., Kostyakova E.A., et al. Ruský časopis pre gastroenterológiu, hepatológiu a koloproktológiu, 2011. - č. 5. - s. 27.

26. Abdulkhakov R.A., Kudryavtseva L.V., Isakov V.A. Rezistencia H.pylori na hlavné zložky eradikačnej terapie // Pediatria. - 2002. - č. 2. - S. 21-22.

27. Isaeva G.Sh., Pozdeev OK, Mufer K. Citlivosť klinických izolátov Helicobacter pylori na antibakteriálne liečivá // Klinická mikrobiológia a antimikrobiálna chemoterapia. - 2005. - V. 7, č. 2 (Príloha 1). - S. 30-31.

28. Abdulkhakov R.A., Abuzarova E.R., Abdulkhakov S.R. et al. Gastroenterológia Petrohradu. - 2011. - č. 2-3 M2).

29. Starostin B.D., Dovgal S.G. Rezistencia Helicobacter pylori na antibakteriálne lieky v Petrohrade v roku 2002 // Gastroenterológia Petrohradu. - 2003. - č.2/3. - S. 161.

30 Glupczynski Y., Megroud F., Lopez-Brea M. a kol. Európsky multicentrický prieskum in vitro antimikrobiálnej rezistencie u Helicobacter pylori. - Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2000. - V. 11. - S. 820-823.

31. Isakov V.A., Domaradsky I.V. Helikobakterióza. - M.: Medpraktika-M, 2003. - 412 s.

32. Essa S., Kramer J.R., Graham D.Y., Treiber G. Helicobacter, 2009. Malfertheiner P. & Seigrad M. Current Opinion in Gastroenterology, 2010.

33. O'Connor A., ​​​​Gisbert J., O'Morain C. Liečba infekcie Helicobacter pylori / Helicobacter. - 2009. - Zv. 14. - S. 46-51.

34.JafriN.S.et. al. Ann Intern Med 2008; 148:923-931.

35. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., Bazzoli F., El-Omar E., Graham D., Hunt R., Rokkas T., Vakil N., Kuipers E.J. Súčasné koncepcie v manažmente infekcie Helicobacter pylori: Maastricht III Consensus Report. Črevo 2007; 56:772-81.

Od objavu Helicobacter pylori v roku 1982 ubehlo len 30 rokov, no za tieto tri desaťročia sa zásadne prepracovali prístupy k diagnostike, terapii a prevencii množstva ochorení tráviaceho traktu. Je potrebné poznamenať, že štúdium používania antibiotík a chemoterapeutických liekov na eradikáciu H. pylori z hľadiska dynamiky a dramatickosti jeho vývoja ďaleko presahuje ostatné oblasti aplikácie antimikrobiálnej terapie. Je to spôsobené predovšetkým tým, že už na začiatku vývoja koncepcie eradikácie H. pylori bolo jasné, že pomocou relatívne jednoduchého a krátkeho priebehu antimikrobiálnej terapie je možné zabrániť vzniku tzv. rad závažných ochorení tráviaceho traktu. V nasledujúcich desaťročiach, v priebehu 80-90-tych rokov, sa arzenál antimikrobiálnych liekov používaných na eradikáciu doplnil o nové lieky a hlavným zameraním výskumu bol vývoj a porovnávanie účinnosti rôznych kombinácií a dávkovacích režimov antibiotík v eradikačných schémach.

Začiatok nového storočia sa však niesol v znamení objavenia sa problému, ktorý bol dlho identifikovaný pri liečbe iných infekcií – problému vývoja rezistencie H. pylori na antimikrobiálne lieky. Prvé práce popisujúce prítomnosť rezistencie H. pylori na metronidazol boli publikované už koncom 80-tych rokov, no nevzbudili výraznejšiu pozornosť lekárov pre malý vplyv na výsledky terapie. Prvé izolované prípady rezistencie na makrolidy boli zaznamenané začiatkom 90. rokov a boli často sprevádzané klinickým zlyhaním eradikačnej terapie. Spravidla išlo o prípady sekundárnej rezistencie H. pylori počas liečby azitromycínom. Koncom 90-tych rokov bol však jasne identifikovaný problém, ktorý radikálne zmenil prístupy k voľbe eradikačných režimov – rozvoj rezistencie na jeden z hlavných liekov zahrnutých do eradikačných režimov – klaritromycín.

V súčasnosti je populačná úroveň rezistencie (frekvencia izolácie rezistentných kmeňov v populácii) jedným z určujúcich kritérií pre výber tej či onej schémy eradikácie a je základom Maastrichtských odporúčaní 4. revízie uverejnenej v tomto čísle Bulletinu.

Aktívne využitie údajov o antibiotickej rezistencii na predikciu účinnosti antibiotickej terapie a optimalizáciu liečebných režimov je možné len vtedy, ak existuje dostatok údajov o korelácii medzi populačnou úrovňou antibiotickej rezistencie a poklesom účinnosti terapie. V oblasti anti-Helicobacter terapie bola takáto korelácia dobre preštudovaná, a to ako pri analýze individuálnej rezistencie H. pylori (hodnota MIC H. pylori jednotlivých pacientov), ​​tak aj pri analýze rezistencie populácie – úrovne prevalencie rezistentných kmeňov H. pylori v populácii. Je zrejmé, že práve z tohto dôvodu významná časť vyhlásení týkajúcich sa výberu špecifických schém eradikácie v smerniciach Maastricht IV nejako vychádza alebo zohľadňuje údaje o rezistencii H. pylori na antibiotiká (vyhlásenia 8, 14, 15, 16, 17, 18).

Je potrebné vziať do úvahy, že vplyv rezistencie H. pylori na účinnosť antimikrobiálnych liekov rôznych skupín používaných v eradikačných režimoch sa prejavuje v rôznej miere (tabuľka 1).

Tab. 1. Klinický význam rezistencie na antibiotiká H. pylori pre rôzne lieky používané v eradikačných režimoch

Najväčšie množstvo údajov o vplyve na účinnosť liečby sa zhromaždilo v súvislosti s rezistenciou H. pylori na makrolidy, predovšetkým na klaritromycín. Výsledky štúdií ukazujú, že pri zvýšení MIC klaritromycínu proti H. pylori nad 0,5 mg/l, a najmä > 2-4 mg/l, dochádza k prudkému poklesu frekvencie eradikácie (obr. 1).

Ryža. 1. Zníženie frekvencie eradikácie počas eradikácie podľa trojzložkovej schémy v prípade zvýšenia BMD H. pylori. Podľa rôznych štúdií

Podobný vzor bol odhalený aj pre fluorochinlóny. Ukázalo sa, že so zvýšením MIC levofloxacínu na H. pylori z 1 mg/ml miera eradikácie klesá z 84,1 na 50 % a so zmenou MIC z 8 mg/ml frekvencia eradikácie klesá z 82,3 až 0 %.

Trochu odlišná situácia nastáva pri rezistencii H. pylori na metronidazol. Napriek pomerne širokej distribúcii rezistentných kmeňov v populácii nemá rezistencia H. pylori na metronidazol taký dramatický vplyv na frekvenciu eradikácie, ako v prípade makrolidov a fluorochinolónov. Frekvencia eradikácie v režimoch 3-zložkovej liečby infekcií spôsobených kmeňmi rezistentnými na metronidazol sa znižuje najviac o 25 %. Okrem toho použitie vysokých dávok a predĺženie priebehu liečby metronidazolom umožňuje udržiavať prijateľnú úroveň klinickej účinnosti.

V poslednom desaťročí sa urobil významný krok vpred v antimikrobiálnej terapii infekcie spôsobenej H. pylori, spojenej s aktívnym zavádzaním molekulárnych diagnostických metód (PCR, real-time PCR, sekvenovanie, hybridizácia DNA a pod.). Tieto metódy umožňujú rýchlo, v priebehu niekoľkých hodín, identifikovať determinanty antibiotickej rezistencie a upraviť terapiu. Využitie genotypizácie umožňuje skutočne prejsť na „zlatý štandard“ antimikrobiálnej terapie – výber terapeutického režimu na základe profilu rezistencie patogénu. Zistilo sa, že už teraz je senzitivita genotypových metód pri predpovedaní účinnosti eradikácie asi 90 % pre levofloxacín a 60 – 70 % pre klaritromycín a špecificita pre obe skupiny antibiotík presahuje 97 %. Na genotypové stanovenie rezistencie na klaritromycín sa najčastejšie využíva detekcia mutácií A21420 alebo A21430 v 23s podjednotke ribozómu H. pylori, najmä pomocou TaqMan real-time PCR. Pri izolácii kmeňov, ktoré majú substitúciu A21420, sa MIC H. pylori zvýši na 32-256 mg/l a účinnosť trojzložkovej eradikačnej schémy sa zníži na 57,1 %, keď sa zistí substitúcia A21430, MIC sa zvýši na 4. -128 mg/l, a účinnosť eradikácie je znížená na 30,7 %.

Údaje o fenotypovej a (alebo) genotypovej rezistencii H. pylori sú teda najdôležitejším nástrojom na predpovedanie účinnosti liečby anti-Helicobacter a výber schémy eradikácie. Diskutované usmernenia špecificky zdôrazňujú, že hlavným dôvodom poklesu účinnosti eradikačných režimov je zvýšenie rezistencie na klaritromycín, a preto je nerozumné predpisovať trojzložkový režim vrátane klaritromycínu v oblastiach, kde miera rezistencie presahuje 15- 20 % (vyhlásenie 7, časť 2), avšak v oblastiach, kde je rezistencia na klaritromycín nízka, je režim klaritromycínu odporúčanou prvolíniovou empirickou liečbou (vyhlásenie 8, časť 2).

V tomto smere majú pri výbere optimálnej eradikačnej schémy veľký význam údaje získané v epidemiologických štúdiách o monitorovaní rezistencie H. pylori. Z veľkých multicentrických štúdií, predovšetkým kvôli geografickej polohe, je veľmi zaujímavá III. európska multicentrická štúdia rezistencie na antibiotiká H. pylori, ktorá sa uskutočnila v rokoch 2008-2009. . Štúdia zahŕňala 2204 kmeňov z 32 európskych centier v 18 krajinách EÚ (1 centrum na 10 miliónov obyvateľov), z každého centra bolo prezentovaných 50-100 kmeňov H. pylori. Stanovenie citlivosti na klaritromycín, amoxicilín, levofloxacín, metronidazol, tetracyklín, rifabutín sa uskutočnilo metódou E-testov (obr. 2).

Ryža. 2. Frekvencia izolácie rezistentných kmeňov H. pylori. v Európe 2008-2009

Ako je možné vidieť z obrázku, úroveň rezistencie H. pylori na amoxicilín, tetracyklín a rifabutín bola predpovedateľne nízka – okolo 1 % a úroveň rezistencie na metronidazol bola tiež očakávane vysoká – 34,9 %. Najväčší klinický záujem sú údaje o rezistencii H. pylori na klaritromycín, ktorá bola v Európe v priemere 17,5 %. Rezistencia H. pylori na levofloxacín bola tiež pomerne vysoká – 14,1 %. Je zaujímavé, že štúdia potvrdila prítomnosť významných regionálnych rozdielov v geografii rezistencie H. pylori, ktoré boli stanovené aj v skorších štúdiách, konkrétne nižšiu úroveň rezistencie v severných krajinách (Nórsko, Dánsko, Nemecko atď.) v porovnaní na „východ“ (Česká republika, Maďarsko atď.) a „južný“ (Taliansko, Portugalsko, Grécko atď.), pre klaritromycín a levofloxacín: 8 %, 20,9 %, 24,3 % a 6,4 %, 12,3 %, 14,2 % (obr. 3).

Ryža. 3. Frekvencia izolácie rezistentných kmeňov H. pylori v rôznych regiónoch EÚ

Je zrejmé, že pri interpretácii údajov získaných v Európe vo vzťahu k Ruskej federácii je opodstatnené použiť tú časť, ktorá popisuje stabilitu v stredových a východných regiónoch EÚ. Rozumnejšie je však použiť údaje získané priamo v domácich štúdiách. V súčasnosti je najväčším praktickým záujmom prevalencia kmeňov rezistentných na klaritromycín (tabuľka 2).

Tab. 2. Frekvencia izolácie kmeňov H. pylori rezistentných na klaritromycín v Ruskej federácii podľa rôznych autorov Frekvencia izolácie kmeňov rezistentných na klaritromycín, % E.A. Kornienko P.L. Ščerbakov E.I. Tkačenko E.A. Kornienko E.K. Baranskej L.V. Kudryavceva L.V. Kudryavceva L.V. Kudryavceva L.V. Kudryavceva

Samozrejme, počet a objem štúdií vykonaných v Ruskej federácii o citlivosti H. pylori na antimikrobiálne lieky sú stále nedostatočné a pravdepodobne úplne neodrážajú existujúci obraz. Analýza zozbieraných údajov nám zároveň umožňuje vyvodiť dva závery - 1) rezistencia H. pylori na klaritromycín v Ruskej federácii, podobne ako vo väčšine krajín sveta, rastie od 90. rokov minulého storočia. storočia;

2) úroveň rezistencie H. pylori voči klaritromycínu v Ruskej federácii je vysoká a dosahuje 25-35%. Táto úroveň udržateľnosti je v súlade s údajmi získanými vo vyššie uvedenej európskej štúdii pre krajiny na východe EÚ.

V kontexte diskusie o smerniciach Maastricht IV je zaujímavé analyzovať potenciálne príčiny zvýšenia rezistencie populácie H. pylori na klaritromycín. V nedávno publikovanej štúdii F. Megrauda a kol. po prvýkrát sa pokúsili odpovedať na túto otázku pomocou dvoch epidemiologických prístupov – porovnaním údajov o populačnej rezistencii H. pylori v rôznych krajinách EÚ a údajov o spotrebe antimikrobiálnych látok. Je zaujímavé, že medzi príjmom makrolidov s krátkym (erytromycín) a stredným (klaritromycín) polčasom rozpadu a zvýšenou rezistenciou H. pylori nebola žiadna korelácia. Zároveň sa preukázala významná korelácia medzi zvýšením frekvencie kmeňov rezistentných na makrolidy a spotrebou makrolidov s dlhým polčasom rozpadu (azitromycín).

K indukcii rezistencie na klaritromycín teda dochádza nepriamo – prostredníctvom zvýšenia spotreby azitromycínu, pravdepodobne vo väčšej miere kvôli predpisom na respiračné infekcie. V každom prípade je podiel spotreby antibiotík pri respiračných infekciách v EÚ 54,6 %, zatiaľ čo pri gastrointestinálnych infekciách je to len 0,9 % z celkového množstva spotrebovaných antibiotík. Je potrebné zdôrazniť, že situácia v Ruskej federácii je do značnej miery podobná ako v EÚ a tempo rastu spotreby makrolidov s dlhým polčasom rozpadu je v Ruskej federácii dokonca vyššie ako vo väčšine krajín EÚ (obr. 4) .

Ryža. 4. Dynamika rastu spotreby makrolidov v Ruskej federácii. DDD (definovaná denná dávka) na 1 000 obyvateľov za deň. Makrolidy s dlhým t1/2 - azitromycín, priemerným t1/2 - roxitromycín, josamycín, klaritromycín, s krátkym

Požiadavky na antimikrobiálne látky používané pri eradikácii H. pylori nie sú obmedzené na prítomnosť vysokej aktivity proti H. pylori in vitro. Nemenej dôležitá je schopnosť vytvárať dostatočne vysoké (vyššie ako MIC pre H. pylori) koncentrácie v sliznici žalúdka, prítomnosť perorálnej formy, vysoký bezpečnostný profil, nízka frekvencia podávania a prijateľná cena.

Pri výbere niektorých liekov na zaradenie do eradikačných schém sa často zohľadňujú farmakokinetické parametre antimikrobiálnych liekov, často sa však možno stretnúť s názorom, že na eradikáciu H. pylori nemusí antibiotikum nevyhnutne vytvárať vysoké systémové koncentrácie - v dôsledku lokalizačných baktérií v sliznici žalúdka. Toto je zásadne nesprávna pozícia, ktorá je založená na nedostatku hlbokého pochopenia farmakokinetiky antimikrobiálnych liekov. Antimikrobiálne lieky, keď sa užívajú perorálne, sú v lúmene žalúdka nie dlhšie ako 1-1,5 hodiny, potom sa absorbujú v dvanástniku. Na druhej strane, systémové koncentrácie antibiotík nad MIC H. pylori sa spravidla udržiavajú počas celého obdobia medzi dávkami lieku. K akumulácii antimikrobiálnych látok v žalúdočnej sliznici dochádza počas distribučnej fázy zo systémového obehu. V tomto ohľade je koncentrácia antimikrobiálneho liečiva v žalúdočnej sliznici priamo úmerná koncentrácii v krvnom sére, ktorá zase závisí od biologickej dostupnosti liečiva. V eradikačných schémach majú teda výhodu tie lieky, ktoré majú vyššiu biologickú dostupnosť, napríklad na eradikáciu sa používa amoxicilín, a nie ampicilín, ktorý má podobnú aktivitu, ale menej sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Jedinou výnimkou potvrdzujúcou pravidlo sú bizmutové prípravky, ktoré svoj anti-helicobacter potenciál realizujú ako antiseptiká – priamym kontaktom s baktériami, vytvárajú veľmi vysoké lokálne koncentrácie a rýchlo rozvíjajú baktericídny účinok.

Ďalším dôležitým bodom v liečbe anti-Helicobacter je spojený so zvláštnosťami farmakokinetiky antibiotík - povinným používaním antisekrečných liekov. Ich použitie môže výrazne zlepšiť akumuláciu antibiotík v sliznici žalúdka a zvýšiť stabilitu liekov. Je známe, že niektoré lieky, ako napríklad klaritromycín, prenikajú žalúdočnou sliznicou horšie so zvyšujúcou sa kyslosťou.

Pri rade antibiotík (makrolidy, fluorochinolóny) aktivita proti H. pylori v kyslom prostredí klesá (tab. 3).

Tab. 3. Zmena IPC 90 rôzne antimikrobiálne látky proti divokým kmeňom H. pylori pri rôznych hodnotách pH Antimikrobiálne IPC 90 , mg/l pH 7,5 pH 6,0 pH 5,5 Ampicilín Erytromycín Klaritromycín Ciprofloxacín tetracyklín Nitrofurantoín metronidazol Subsalicylát bizmutu

Niektoré antibiotiká, najmä klaritromycín, vykazujú horšiu stabilitu pri nízkych hodnotách pH. Existujú priame a nepriame dôkazy, o ktorých sa podrobne hovorí v aktualizovaných smerniciach Maastricht IV, o skutočnosti, že inhibítory protónovej pumpy (PPI) vo vysokých dávkach zvyšujú mieru úspešnej liečby infekcie H. pylori. Vyššie uvedené údaje teda odôvodňujú zahrnutie odôvodnenia používania vysokých dávok PPI dvakrát denne do usmernení (vyhlásenie 9, časť 2).

Prirodzená in vitro aktivita proti H. pylori má značné množstvo antimikrobiálnych liečiv - mnohé beta-laktámy, makrolidy, tetracyklíny, aminoglykozidy, fenikoly, fosfomycín, rifamycíny, fluorochinolóny, nitroimidazoly, nitrofurány, bizmutové prípravky. Nie všetky uvedené lieky a triedy antibiotík však našli uplatnenie v schémach eradikácie H. pylori. Je to spôsobené zvláštnosťami farmakokinetiky, bezpečnostným profilom antimikrobiálnych látok a inými dôvodmi.

Spomedzi beta-laktámových antibiotík je jediným liekom, ktorý plne spĺňa stanovené požiadavky, amoxicilín. Toto antibiotikum má množstvo jedinečných vlastností, ktoré mu umožňujú klasifikovať ho ako liek prvej voľby v eradikačných schémach. V prvom rade ide o vysokú aktivitu proti H. pylori, ktorá sa realizuje väzbou na proteíny viažuce penicilín (PBP) a narušením syntézy mikrobiálnej steny. Mimoriadne dôležitým znakom amoxicilínu je absencia klinicky významnej rezistencie na toto antibiotikum u H. pylori. Počas celého obdobia pozorovania boli publikované ojedinelé správy o izolácii rezistentných kmeňov a ich prevalencia v populácii nepresahuje 1 %. Častejším mechanizmom rezistencie je modifikácia cieľovej -PSB, napríklad v dôsledku mutácie 8er-414-AKO sú kmene produkujúce beta-laktamázu z rodiny TEM-1 menej časté.

Metronidazol, člen triedy nitroimidazolov, je jedným z prvých chemoterapeutických liekov používaných na eradikáciu H. pylori. Mechanizmus antibakteriálneho účinku metronidazolu nie je úplne objasnený. Bol preukázaný škodlivý účinok na bakteriálnu DNA. K realizácii rezistencie dochádza mutáciou génu roxA, kódujúceho syntézu nitroreduktázy nezávislej od kyslíka, ktorá je zodpovedná za aktiváciu nitroimidazolov vo vnútri bakteriálnej bunky. Menej často sa rezistencia vyvinie v dôsledku mutácií v génoch frA flavín reduktázy a fungovania To1C efflus. Je zaujímavé, že rezistencia H. pylori na metronidazol nemá taký výrazný vplyv na výsledky liečby ako rezistencia na makrolidy alebo fluorochinolóny. Zvýšenie dávky metronidazolu, predĺženie trvania liečby a kombinácia s bizmutovými prípravkami umožňujú prekonať rezistenciu H. pylori na tento liek.

Tetracyklín inhibíciou syntézy proteínov väzbou na podjednotku s30-RNA má bakteriostatický účinok na H. pylori. Napriek skutočnosti, že doxycyklín je novšie a v mnohých ohľadoch pokročilejšie antibiotikum, klinická účinnosť tetracyklínu v eradikačných schémach je oveľa vyššia. Nahradenie tetracyklínu doxycyklínom viedlo k zníženiu účinnosti. Frekvencia izolácie kmeňov rezistentných na tetracyklín je nízka a dosahuje až

Zo skupiny makrolidových liečiv je základným anti-Helicobacter liečivom klaritromycín. S použitím azitromycínu sa získalo málo skúseností, ale jeho účinnosť je výrazne nižšia ako účinnosť klaritromycínu. V súvislosti s rastom rezistencie H. pylori na klaritromycín a zodpovedajúcim poklesom frekvencie úspešnej eradikácie sa uskutočňujú pokusy o využitie ďalších zástupcov triedy makrolidov v liečebných režimoch infekcie spôsobenej H. pylori. V štúdii Liu (2000) sa teda porovnávali dve schémy eradikácie: prvá zahŕňala bizmutitý tridraselný dicitrát, furazolidón, josamycín a famotidín, druhý - bizmutitý dicitrát bizmutitý, klaritromycín a furazolidón. Frekvencia eradikácie bola mierne vyššia v skupine pacientov liečených josamycínom v porovnaní so skupinou liečenou klaritromycínom – 95 % a 88 %, ale rozdiely neboli signifikantné.

Fluorochinolóny pritiahli v posledných rokoch veľkú pozornosť vedcov a lekárov ako lieky s anti-Helicobacter pylori aktivitou. Farmakodynamika fluorochinolónov je spôsobená väzbou liečiv na DNA gyrázu H. pylori, čo vedie k narušeniu procesu topologických prechodov v molekule bakteriálnej DNA. Všetky fluorochinolóny sú viac-menej aktívne proti H. pylori, ale lieky novšej generácie sú aktívnejšie. Aktivita fluorochinolónov in vitro proti H. pylori je rozdelená nasledovne: sitafloxacín > garenofloxacín > levofloxacín ~ moxifloxacín ~ ciprofloxacín. Treba poznamenať, že klinický význam rozdielnej aktivity fluorochinolónov in vitro proti H. pylori nebol stanovený. Súčasne s rozvojom rezistencie H. pylori na jeden z fluorochinolónov je zaznamenaná skrížená rezistencia na iné lieky tejto skupiny. Okrem toho sa fluorochinolóny vyznačujú rýchlym rozvojom rezistencie na antibiotiká počas liečby a šírením rezistencie v populácii. V eradikačných schémach sú režimy obsahujúce levofloxacín najlepšie preštudované. V pokynoch na používanie fluorochinolónov v Ruskej federácii sa v súčasnosti nenachádza žiadny náznak "eradikácie H. pylori".

Nitrofurány majú obmedzené použitie v režimoch eradikácie H. pylori. Najviac študovaným liekom je furazolidón. Účinnosť anti-Helicobacter terapie pri zahrnutí do schémy eradikácie tohto lieku je 78-81%. V Ruskej federácii oficiálne pokyny pre furazolidón neobsahujú označenie "eradikácia H. pylori", skúsenosti však boli získané s použitím iného lieku zo skupiny nitrofuránov - nifuratelu. Mechanizmus účinku nitrofuránov je spojený s porušením bunkového dýchania baktérií, Krebsovým cyklom, inhibíciou určitých bakteriálnych enzýmov (pyruvát-flavodoxín oxidoreduktáza,

1-oxoglutarát reduktáza). Farmakodynamickým znakom nitrofuránov je ich nízky odporový indukčný potenciál.

Prípravky bizmutu, vzhľadom na zvláštnosti farmakodynamiky a farmakokinetiky, zaujímajú osobitné miesto v režimoch liečby anti-Helicobacter pylori. Prípravky bizmutu sa v medicíne používajú už viac ako 300 rokov,

Tab. 4. Porovnanie vlastností účinku systémových antibiotík a antiseptík na bakteriálne bunky

prvá skúsenosť s ich použitím pri dyspepsii bola získaná v roku 1786. Vlastnosti prípravkov bizmutu zahŕňajú: 1) viaczložkový mechanizmus účinku proti H. pylori; 2) prakticky žiadna rezistencia voči H. pylori; 3) prítomnosť „neantibiotických účinkov“, ktoré majú potenciačný účinok pri ochoreniach žalúdka – obaľujúce, cytoprotektívne, protizápalové;

1) schopnosť zosilniť účinok iných antimikrobiálnych liekov.

Antibakteriálny účinok prípravkov bizmutu, na rozdiel od antibiotík, je realizovaný v dôsledku lokálneho "antiseptického" účinku. Pri kontakte bizmutových prípravkov s H. pylori dochádza k potlačeniu syntézy ATP a proteínov bakteriálnej steny, k narušeniu adhézie baktérií, syntézy bakteriálnej proteázy, fosfolipázy a ureázy a k poškodeniu extracelulárnej bakteriálnej glykokalyxy. Nedávne štúdie ukázali, že jedným z mechanizmov poškodenia H. pylori je modifikácia metabolizmu železa a niklu v bakteriálnej bunke.

A.G. Evdokimova, L.V. Zhukolenko, G.S. Slobodkina, A.V. Tomova
MGMSU ich. A.I. Evdokimova, Moskva
Mestská klinická nemocnica č. 52, Moskva

Článok sa zaoberá európskymi usmerneniami na eradikáciu H. pylori. Zdôrazňuje sa rozširovanie indikácií eradikačnej terapie, rast rezistencie na používané antibiotiká, ako aj zvyšovanie dávok inhibítorov protónovej pumpy.
Kľúčové slová: peptický vred, eradikácia, odporúčania.

Súčasná liečba porúch spojených s Helicobacter (podľa IV Maastrichtského konsenzu, 2010)

A.G.Evdokimova, L.V.Zhukolenko, G.S.Slobodkina, A.V.Tomova
A.I.Evdokimov MSMSU, Moskva
Mestská nemocnica №52, Moskva

Článok sa zaoberá súčasnými usmerneniami o eradikácii H. pylori. Príspevok poukazuje na rozšírenie indikácií na eradikáciu, zvýšenie úrovne rezistencie baktérií na antibiotiká a zvýšenie dávok inhibítorov protónovej pumpy.
Kľúčové slová: peptický vred, eradikácia, pokyny.

O autorovi:
Evdokimova Anna Grigorievna – doktorka lekárskych vied, profesorka, Katedra terapie č.1 Fakulty postgraduálneho vzdelávania Moskovskej štátnej univerzity medicíny a zubného lekárstva pomenovaná po I.I. A.I. Evdokimová

V roku 1983 austrálski výskumníci B. Marshall a R. Warren nezávisle izolovali mikroorganizmus z bioptickej vzorky pacienta s chronickou antrálnou gastritídou, následne nazvaný Helicobacter pylori (H. pylori). Tento objav znamenal začiatok nového odvetvia rozvoja gastroenterológie, prinútil svetovú lekársku komunitu revidovať množstvo ustanovení o patológii gastroduodenálnej zóny a vyčleniť skupinu chorôb spojených s Helicobacter. Podľa moderných koncepcií je H. pylori dôležitým článkom v etiopatogenetickom vývoji chronickej gastritídy typu B, peptického vredu žalúdka a dvanástnika, MALT-lymfómu a nekardiálnej rakoviny žalúdka. Za účelom štúdia patogenézy ochorení spojených s H.pylori bola v roku 1987 založená Európska študijná skupina Helicobacter pylori (EHSG), pod patronátom ktorej sa konali zmierovacie konferencie za účasti popredných odborníkov v tejto oblasti výskumu, boli zhrnuté a prediskutované klinické údaje, boli urobené odporúčania pre diagnostiku a liečbu H. pylori.
Prvé odporúčania boli vypracované v meste Maastricht v roku 1996, v súvislosti s ktorým dostali svoj názov – „Prvý maastrichtský konsenzus“. Pri získavaní nových údajov o H. pylori sa každých päť rokov vykonáva revízia dokumentu upravujúceho taktiku a stratégiu liečby pacientov trpiacich chorobami súvisiacimi s Helicobacter. Podľa tradície všetky zmierovacie stretnutia bez ohľadu na ich miesto začali niesť názov Maastrichtský konsenzus. Pod záštitou EHSG sa konali konferencie a boli vypracované odporúčania Maastricht-II (2000) a Maastricht-III (2005). Posledná revízia odporúčaní sa uskutočnila v roku 2010 v meste Florencia (Maastricht IV). Úplné znenie odporúčaní bolo uverejnené vo februári 2012 v časopise Gut v angličtine. Preklad odporúčaní do ruštiny (v plnom znení) nájdete v dodatočnom vydaní Bulletinu praktického lekára.
IV. zmierovacej konferencie sa zúčastnilo 44 odborníkov z 24 krajín. Pracovná skupina zvažovala tri súbory úloh spojených s infekciou H. pylori:
klinické scenáre a indikácie na liečbu infekcie H. pylori;
diagnostické testy a liečba infekcie;
prevencia rakoviny žalúdka a iných komplikácií.
Odporúčania sú založené na moderných a spoľahlivých údajoch (podľa rozvinutých tried a úrovní medicíny založenej na dôkazoch, formulovaných na konsenzuálnych konferenciách).

Klinické scenáre a indikácie na liečbu infekcie H. pylori
Indikácie na diagnostiku a liečbu infekcie H. pylori (Maastricht-III a Maastricht-IV) zahŕňali také patologické stavy ako:
dyspepsia nešpecifikovanej etiológie (nepreskúmaná dyspepsia);
funkčná dyspepsia (FD);
gastroezofageálny reflux (GERD);
NSAID gastropatia;
extragastrointestinálne ochorenia spojené s infekciou Helicobacter pylori.
Konsenzus (III a IV) rozlíšil pojmy vyšetrená a nevyšetrená dyspepsia. Pre nediagnostikovanú dyspepsiu bola odporúčaná stratégia testu a liečby – diagnostika a liečba v oblastiach s vysokou prevalenciou infekcie H. pylori (nad 20 %), u mladých pacientov bez prítomnosti symptómov tzv. „úzkosti“. Táto stratégia zahŕňa použitie neinvazívnych testov na detekciu infekcie H. pylori: ureázový dychový test alebo test stolice na prítomnosť antigénov pomocou monoklonálnych protilátok. Klinický efekt sa dosahuje pri minimálnych nákladoch (endoskopické vyšetrenie je vylúčené), bez psychického a fyziologického nepohodlia pre pacienta.
Pri FD je eradikačná terapia uznávaná ako optimálna a účinná metóda liečby a odporúča sa všetkým infikovaným pacientom. Zistilo sa, že eradikácia H. pylori vedie k úplnej a trvalej úľave od symptómov FD u 1 z 12 pacientov, čo je výhoda oproti iným liečebným postupom. Bolo zdôraznené, že infekcia H. pylori môže spôsobiť zvýšenie aj zníženie úrovne kyslosti žalúdočnej šťavy v závislosti od povahy zápalového procesu sliznice.
Pokiaľ ide o taktiku liečby pacientov s GERD spojenou s H. pylori, odporúčania zostali takmer rovnaké. Infekcia H. pylori výrazne neovplyvňuje závažnosť priebehu, recidívu príznakov a účinnosť liečby.
Nový konsenzuálny dokument zaznamenal negatívny vzťah medzi prevalenciou H. pylori a závažnosťou GERD, ako aj výskytom Barrettovho pažeráka a adenokarcinómu pažeráka.
V materiáloch III. Maastrichtskej dohody sú náznaky synergického škodlivého účinku H. pylori a nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) na žalúdočnú sliznicu. IV Maastrichtská dohoda odporúča, aby všetci pacienti vyžadujúci dlhodobé užívanie NSAID, selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 alebo kyseliny acetylsalicylovej boli diagnostikovaní a liečení na infekciu H. pylori. Okrem toho bola zdôraznená potreba dlhodobého užívania inhibítorov protónovej pumpy (PPI) u tejto kategórie pacientov spolu s anti-Helicobacter terapiou.
Diskutovaná bola problematika vplyvu anti-Helicobacter terapie na atrofiu a črevnú metapláziu sliznice. Metaanalýza 12 štúdií zahŕňajúcich 2658 pacientov ukázala, že eradikácia H. pylori pri atrofii výrazne zlepšuje stav sliznice tela, ale nie antrum, a neovplyvňuje črevnú metapláziu.
Eradikačná terapia je prvolíniovou terapiou pri nízkom stupni žalúdočného lymfómu (MALT-lymfóm). V skorých štádiách vývoja MALT-lymfómu (I-II štádium) vedie anti-Helicobacter terapia v 60-80% k vyliečeniu. V prítomnosti translokácie nie je tento typ liečby účinný a sú potrebné ďalšie alternatívne metódy.
Čo sa týka extragastrointestinálnych ochorení, existujú dôkazy o súvislosti medzi infekciou Helicobacter pylori a rozvojom anémie z nedostatku železa nešpecifikovanej etiológie (v 40 % prípadov), idiopatickej trombocytopenickej purpury (v 50 % prípadov) a deficitu vitamínu B12.
Dostupné údaje nám neumožňujú konštatovať, že existuje jednoznačný vzťah medzi inými ochoreniami, vrátane ochorení kardiovaskulárneho systému a neurologickými ochoreniami. Bol odhalený vzťah medzi H. pylori a množstvom neurologických ochorení: mŕtvica, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba. Získané údaje však nepostačujú na stanovenie jasného kauzálneho vzťahu alebo interakcie s liečbou.
Negatívny vzťah bol preukázaný medzi infekciou H. pylori a šírením niektorých chorôb ako astma, obezita a alergie v detskom veku.
Zistilo sa, že u niektorých pacientov infikovaných H. pylori eradikácia zvyšuje biologickú dostupnosť liekov, najmä tyroxínu a L-dopa.

Diagnostické testy a liečba infekcie H. pylori
V rámci nedávnych konsenzov bola zvážená otázka koncepcií a kritérií primárnej diagnózy infekcie H. pylori. Uprednostnili sa neinvazívne metódy, predovšetkým močovinový dychový test a analýza stolice na prítomnosť antigénov pomocou monoklonálnych protilátok a zdôrazňovala sa ich virtuálna ekvivalencia. V niektorých prípadoch (antibiotiká, PPI, gastrointestinálne krvácanie, atrofia sliznice žalúdka, rakovina žalúdka) spojených s poklesom bakteriálnej záťaže je možné použiť sérologické metódy na stanovenie H. pylori. IV Maastrichtská dohoda zdôrazňuje veľkú variabilitu antigénov používaných v komerčných sérologických testovacích systémoch a odporúča len štandardizované testy na detekciu Ig-G protilátok.
Použitie PPI môže spôsobiť falošne pozitívne výsledky pre všetky diagnostické metódy (s výnimkou sérologických metód). V súvislosti s vyššie uvedeným sa odporúča prestať užívať PPI dva týždne pred kultivačnými štúdiami. Ak nie je možné lieky zrušiť, uprednostňujú sa sérologické testy so stanovením Ig-G protilátok.
Maastricht-III (2005) odporučil použitie kombinácie ako prvej línie anti-Helicobacter terapie:
PPI v štandardnej dávke;
(omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, rabeprazol 20 mg alebo esomeprazol 20 mg);
klaritromycín (CLR) 500 mg;
amoxicilín (AMC) 1000 mg alebo metronidazol (MTR) 500 mg
Všetky lieky boli predpísané 2-krát denne, trvajúce najmenej 10-14 dní.
Ako terapia druhej línie (kvadroterapia):
bizmutitý dicitrát draselný (BCM) 120 mg 4-krát denne;
tetracyklín (TTP) 500 mg 4-krát denne;
metronidazol (MTR) 500 mg 3-krát denne;
PPI v štandardnej dávke.
V niektorých prípadoch bolo povolené použitie štvorkombinácie ako terapie prvej línie.
V IV Maastrichtskom konsenze sa navrhujú rôzne prístupy k predpisovaniu terapie v závislosti od rezistencie mikroorganizmu na klaritromycín (CLR). Tieto odporúčania sú založené na údajoch z viac ako stovky metaanalýz účinnosti rôznych liečebných režimov proti Helicobacter uskutočnených v rokoch 1992 až 2010. . Pri rezistencii na CLR je účinnosť štandardnej trojzložkovej schémy eradikácie (vrátane CLR) výrazne znížená a nie je väčšia ako 10-30%. Pri absencii účinku na primárnu terapiu je pri výbere druhej línie terapie počas endoskopie potrebné štandardné stanovenie citlivosti na antibiotiká, čo je spojené s vysokou pravdepodobnosťou rezistencie na antibakteriálne lieky. Pri absencii odpovede na liečbu druhej línie sa vo všetkých prípadoch vykonáva testovanie citlivosti na antibiotiká. Kultivačná metóda na identifikáciu citlivosti H. pylori na CLR sa odporúča v oblastiach, kde frekvencia rezistencie kmeňov H. pylori presahuje 15–20 %. Zároveň bolo poznamenané, že ak nie je možné vykonať kultúrnu štúdiu citlivosti, je vhodné použiť molekulárne metódy na stanovenie citlivosti priamo v bioptických vzorkách na stanovenie rezistencie na CLR, ako aj na fluorochinolónové antibiotiká.
IV Maastrichtský konsenzus teda trochu rozšíril indikácie na určenie citlivosti H. pylori na antibakteriálne lieky:
Pred predpísaním štandardnej trojkombinácie v regiónoch s vysokou rezistenciou na CLR (nad 15–20 %).
Pred predpísaním liečby druhej línie počas endoskopie vo všetkých regiónoch.
Ak liečba druhej línie zlyhá.
V súlade s novými odporúčaniami je výber anti-Helicobacter terapeutického režimu diktovaný úrovňou rezistencie HP na antibakteriálne liečivá v danom regióne.
I. Ak rezistencia na CLR nepresiahne 15-20%, potom štandardná trojitá terapia môže byť použitá ako terapia prvej línie:
IPP + KLR + AMK alebo IPP + KLR + MTP resp
štandardná štvorkombinácia s prípravou bizmutu: PPI+MTR+TTR+VSM.
V súčasnosti sa schémy s AMK a MTP považujú za ekvivalentné. Dávky liekov zostávajú rovnaké. Inováciou IV Maastrichtskej dohody je zavedenie regulovaných liečebných režimov pre pacientov s alergiami na penicilínové lieky. V takýchto prípadoch je vylúčená schéma s AUA, možná je trojitá liečba levofloxacínom: PPI + CLR + levofloxacín.
Ako druholíniová terapia sa používa štandardná štvorkombinácia s bizmutovým preparátom (PPI + MTR + TTR + VSM). V prípade neefektívnosti sa uskutočňuje individuálny výber lieku na základe citlivosti H. pylori na antibakteriálne lieky - terapia tretej línie (tabuľka).
II. V regiónoch s vysokou rezistenciou na CLR sa ako terapia prvej línie odporúča len liečba bizmutom – štvornásobná terapia (PPI + MTR + STR + VSM). V krajinách, kde tento liek nie je dostupný (Francúzsko), by sa ako alternatívna liečba mala zvážiť sekvenčná eradikačná liečba:
PPI+AMK 5 dní, potom PPI+CLR+MTR 5 dní resp
štvornásobná liečba bez bizmutu: PPI+CLR+AMA+MTR.
O sekvenčnej liečbe anti-Helicobacter sa v predchádzajúcich konsenzoch nehovorilo, ale séria úspešných štúdií z posledných rokov umožnila jej zaradenie do najnovších odporúčaní. Dôsledné predpisovanie antibakteriálnych liekov – prekonanie rezistencie H. pylori na CLR a zníženie vedľajších účinkov z užívania antibakteriálnych liekov.
Ako liečba druhej línie sa odporúča trojitá liečba levofloxacínom: PPI + levofloxacín + AUA.
Ak nedôjde k žiadnemu účinku, na pokračovanie liečby je potrebné určiť citlivosť H. pylori na antibakteriálne liečivá (pozri tabuľku).Konsenzuálne materiály zdôrazňujú rýchly rast kmeňov H. pylori rezistentných na levofloxacín.
Konsenzus z roku 2010 ukázal, že predĺženie trojitej liečby zo 7. na 10. – 14. deň zvýšilo mieru eradikácie v priemere o 5 %, a nie o 12 %, ako sa pôvodne predpokladalo.
Na hodnotenie účinnosti anti-Helicobacter terapie sa používajú štandardné neinvazívne testy (dychový test s ureou a rozbor stolice na prítomnosť antigénov pomocou monoklonálnych protilátok), sérologické metódy sa neodporúčajú. Výsledok eradikácie sa stanoví najmenej 4 týždne po ukončení liečby.
Tvrdilo sa, že podávanie vysokých dávok PPI (dvakrát denne) zvyšuje účinnosť trojitej terapie o 8 %.
Bolo konštatované, že zahrnutie určitých typov probiotík a prebiotík do štandardnej trojkombinácie výrazne znižuje výskyt nežiaducich účinkov pri užívaní antibakteriálnych liečiv, avšak táto problematika si vyžaduje ďalšie štúdium.
Odborná rada najnovšieho konsenzu po prvýkrát jasne regulovala indikácie a trvanie acido-supresívnej terapie. Pri nekomplikovaných dvanástnikových vredoch sa použitie PPI po eradikácii neodporúča. Naopak, pri žalúdočnom vrede a komplikovanom priebehu dvanástnikového vredu je indikované pokračovanie liečby PPI. V prípade ulcerózneho krvácania sa eradikačná liečba odporúča začať ihneď po obnovení perorálnej výživy, aby sa znížila frekvencia opätovného krvácania.

Prevencia rakoviny žalúdka a iných komplikácií
Prevalencia rakoviny žalúdka v populácii a vysoká úmrtnosť (asi jeden milión ľudí ročne) v dôsledku ochorenia.
Podľa niektorých výskumníkov infekcia H. pylori zvyšuje riziko vzniku rakoviny žalúdka asi šesťkrát. Patogenetický vzťah medzi rakovinou žalúdka a H. pylori je v súčasnosti predmetom mnohých štúdií v oblasti genetiky, morfológie a patofyziológie. Podľa Maastrichtského konsenzu III patria medzi patogénne karcinogény faktory bakteriálnej virulencie, zhoršená rodinná anamnéza, autoimunitná patológia, nutričné ​​faktory a socioekonomické faktory. Maastricht IV rozšíril tieto ustanovenia. Doteraz existujú dôkazy o priamom mutagénnom účinku H. pylori v bunkových líniách a zvieracích modeloch. Špecifický genetický marker odporúčaný na použitie v klinickej praxi sa však zatiaľ nenašiel.
Jednou z aktuálnych otázok je možnosť prevencie a inhibície paroneoplastických procesov v žalúdočnej sliznici (atrofia a intestinálna metaplázia) anti-Helicobacter pylori terapiou. Nedávna metaanalýza ukázala, že atrofia môže ustúpiť, ale iba v tele žalúdka. Črevná metaplázia je nezvratný proces.
Najnovší konsenzus zdôrazňuje, kedy by sa mala vykonať eradikácia, aby sa zabránilo vzniku rakoviny žalúdka:
diagnostika rakoviny žalúdka u príbuzných, prvý stupeň príbuzenstva;
pacienti s anamnézou neoplazmy žalúdka, ktorí podstúpili endoskopické vyšetrenie alebo medzisúčet resekcie žalúdka;
pacienti trpiaci vysoko rizikovou gastritídou;
pacienti s chronickou supresiou tvorby žalúdočnej kyseliny (viac ako rok);
pacienti s vonkajšími rizikovými faktormi rakoviny žalúdka (fajčenie, vystavenie prachu, uhliu, kremeňu);
H.pylori-pozitívni pacienti, ktorí sa obávajú rozvoja rakoviny žalúdka
Vyhlásenie o potrebe vyvinúť vakcínu je akceptované, pretože očkovanie môže byť najlepším spôsobom na elimináciu infekcie H. pylori v populácii.

Záver
História európskych odporúčaní na diagnostiku a liečbu infekcie H. pylori má teda viac ako 15 rokov. Posledné obdobie bolo poznačené niekoľkými významnými prírastkami:
Pozornosť sa venuje rozšíreniu indikácií eradikačnej terapie.
Rast rezistencie na CLR diktuje potrebu racionálneho používania liekov, potrebu zlepšovania a integrácie nových režimov. Používa sa ako štvorkombinácia prvej línie a sekvenčná terapia. Pre pacientov alergických na penicilínové lieky boli zavedené nové liečebné režimy s levofloxacínom a zvažuje sa možnosť liečby pre regióny, kde lieky na bizmut nie sú dostupné. Použitie liekov s nízkou úrovňou rezistencie na H. pylori: lieky na bizmut, TTR, AMK.
Odporúča sa použitie vysokých dávok PPI v protokoloch prvej línie trojitej terapie.
Výrazne posilnila pozíciu zástancov prevencie rakoviny žalúdka prostredníctvom eradikačnej terapie.

Literatúra
1. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N., Kochetov S.A. Vývoj predstáv o diagnostike a liečbe infekcie Helicobacter pylori (na základe Maastrichtského IV konsenzu, Florencia, 2010). Bulletin praktického lekára. Špeciálne vydanie. 2012; 1:23–30.
2. Mubarakshina O.A., Shcherbova Z.R. Moderné prístupy k liečbe ochorení spojených s Helicobacter pylori. Lekársky bulletin. 2012; 27 (604): 14.
3. Pimanov S.I., Leya M., Makarenko E.V. Maastricht-4 konsenzuálne odporúčania pre diagnostiku a liečbu infekcie Helicobacter pylori: diskusia na Európskom gastroenterologickom týždni. Consilium medicum. 2012; 8(14):11-21.
4. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. a kol. Manažment infekcie Helicobacter Pylori – Maastricht IV / Florence Consensus Report Črevá. 2012; 61:646-64.
5. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morian C.A., Atherton J., Axon A.T.R., Bazzoli F., Gensini G.F., Gisbert J.P., Graham D.Y., Rokkas T., El-Omar E.M., Kuipers E.J., European Helicori študijná skupina (European Helicobacter Pylori Study Group, EHSG) Diagnostika a liečba infekcie Helicobacter pylori – správa z Maastrichtskej IV konsenzuálnej konferencie. Florencia. Bulletin praktického lekára. Špeciálne vydanie. 2012;1:6–22.
6. Rafalský V.V. Odporúčania Maastricht IV: výber eradikačného režimu v ére rastúcej rezistencie na antibiotiká. Bulletin praktického lekára. Špeciálne vydanie. 2012; 1:24–36.
7. Glupczinski Y. Európska multicentrická štúdia o citlivosti H. pylori. Helicobacter pylori od základného výskumu po klinickú problematiku. Villars-sur-Ollon, Švajčiarsko; 2011.
8. Graham D.Y., Fischbach L. Liečba Helicobacter pylori v ére zvyšovania rezistencie na antibiotiká. čreva. 2010; 59(8):1143-53.
9. Megraud F. Antimikrobiálna rezistencia a prístupy k liečbe. In: Sutton P., Mitchell H.M., ed. Helicobacter pylori v 21. storočí. Wallingford, Spojené kráľovstvo: CABI; 2010.
10. Megraud F., Coenen S., Versporten A., Kist M., Lopez-Brea M., Hirschl A.M. a kol. Rezistencia Helicobacter pylori na antibiotiká v Európe a jej vzťah k spotrebe antibiotík. čreva. 2012; doi: 11.1136/gutjnl-2012-302254.
11. Tkachenko E.I. Baryshnikova N.V., Denisova E.V. Epidemiologická štúdia rezistencie Helicobacter pylori na klaritromycín u obyvateľov Petrohradu s peptickým vredom. Experimentálna a klinická gastroenterológia. 2009; 5:73–76.
12. Kornienko E.A., Suvorov A.N., Tkachenko E.I., Uspensky Yu.P., Baryshnikova N.V. Kritický rast rezistencie Helicobacter pylori na klaritromycín v gastroenterologickej praxi u detí a dospelých. Referenčná kniha lekára polikliniky. 2010; 12:54–56.
13. Asaka M., Sepulveda A.R., Sugiyama T., Graham D.Y. rakovina žalúdka. Helicobacter pylori: Fyziológia a genetika. Washington (DC): ASM Press; 2001.Kapitola
14. Calvet X, Lario S, Ramirez-Lazaro M.J. a kol. Presnosť monoklonálnych testov stolice na určenie vyliečenia infekcie Helicobacter pylori po liečbe. Helicobacter. 2010; 15:201–205.
15. Maev I.V., Golubev N.N. Zásady diagnostiky a racionálnej farmakoterapie chronickej gastritídy. Rus. med. časopis Choroby tráviaceho systému. 2010; 28: 1702–1706.

02.04.2017

V posledných rokoch gastroenterológovia na celom svete čakajú na aktualizované odporúčania pre diagnostiku a liečbu infekcie. Helicobacter pylori (HP). V roku 2016 sa vo Florencii konala 5. zmierovacia konferencia, na jej práci sa zúčastnilo 43 odborníkov z 24 krajín sveta. Tentoraz sa vytvorilo 5 pracovných skupín, ktoré sa zaoberali aktuálnymi témami v hlavných oblastiach: indikácie terapie, diagnostika, liečba, prevencia, HP a žalúdočnej mikrobioty.

Doteraz boli hlavné ustanovenia týchto odporúčaní dostupné len v elektronickej podobe na stránke časopisu Gut. Konečná verzia dokumentu o dohode Maastricht V / Florence bola uverejnená v januárovom vydaní tejto autoritatívnej medzinárodnej publikácie. Praktickým gastroenterológom odporúčame oboznámiť sa s jej súhrnom.

Pracovná skupina 1: Indikácie pre liečbu/vzťahy

Vyhlásenie 1. HP-pridružená gastritída je infekčné ochorenie bez ohľadu na symptómy a komplikácie.

Úroveň dôkazov (LE): 1B; stupeň platnosti odporúčania (SOR): A.

Vyhlásenie 2. Stratégia „vyšetrovať a liečiť“ (testovať a liečiť) je optimálna pre nepreskúmanú dyspepsiu. Tento prístup možno upraviť s ohľadom na regionálnu prevalenciu HP, pomer nákladov a efektívnosti; nepoužíva sa u pacientov s tzv. príznaky úzkosti a starších pacientov.

UD: vysoká; SOR: silný.

Vyhlásenie 3. Je potrebné zvážiť možnosť použitia stratégie zahŕňajúcej endoskopické vyšetrenie u pacientov s dyspeptickými ťažkosťami, najmä s nízkou prevalenciou Hp v populácii.

Vyhlásenie 4. HP- pridružená gastritída môže spôsobiť zvýšenie aj zníženie sekrécie kyseliny chlorovodíkovej. Liečba môže tieto účinky úplne alebo čiastočne neutralizovať.

UD: vysoká; SOR: slabý.

Vyhlásenie 5. HP- pridružená gastritída je samostatná nozologická jednotka, ktorá môže u niektorých pacientov vyvolať dyspeptické ťažkosti. eradikácia HP prispieva k úľave od symptómov dyspepsie na dlhú dobu asi u 10 % pacientov v porovnaní s placebom alebo acido-supresívnou liečbou.

UD: stredná; SOR: silný.

Vyhlásenie 6. znenie " HP-asociovaná gastritída „až do objektívneho potvrdenia diagnózy, v tomto prípade môže byť stanovená diagnóza funkčnej dyspepsie.

UD: vysoká; SOR: silný.

Vyhlásenie 7. Užívanie aspirínu a nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) zvyšuje riziko vzniku peptických vredov u ľudí infikovaných HP. Antikoagulanciá (aspirín, kumaríny, novšie perorálne antikoagulanciá) zvyšujú možnosť krvácania u pacientov s peptickými vredmi.

UD: vysoká; SOR: silný.

Vyhlásenie 8. Pacienti s peptickým vredom v anamnéze, ktorí užívajú aspirín a NSAID, sa majú vyšetriť HP.

UD: stredná; SOR: silný.

Vyhlásenie 9. Dlhodobá liečba inhibítormi protónovej pumpy (PPI) mení topografiu HP- pridružená gastritída. eradikácia HP pomáha liečiť gastritídu u ľudí, ktorí užívajú PPI dlhodobo.

UD: nízka; SOR: silný.

Vyhlásenie 10. Existuje prepojenie dôkazov HP s anémiou z nedostatku železa neznámej etiológie, idiopatickou trombocytopenickou purpurou, nedostatkom vitamínu B12. V týchto prípadoch by sa malo vykonať vyšetrovanie na identifikáciu HP a predpísať eradikačnú terapiu.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 11. Sú medzi nimi pozitívne a negatívne vzťahy HP a rôzne extragastroduodenálne patológie. Kauzálny vzťah medzi asociáciami nebol dokázaný.

UD: stredná; SOR: stredný.

Vyhlásenie 12. eradikácia HP je terapia prvej línie pre MALT-óm lokalizovaný v žalúdku.

UD: stredná; SOR: silný.

2. pracovná skupina: Diagnostika

Vyhlásenie 1. Ureázový dychový test je dobre preštudovanou a najčastejšie odporúčanou neinvazívnou testovacou metódou v kontexte stratégie testu a liečby. Môže sa použiť aj detekcia antigénu HP vo výkaloch pomocou monoklonálnych protilátok (test na fekálny antigén). Sérologické testy by sa mali použiť až po potvrdení ich diagnostickej presnosti (validácii). V tejto súvislosti je žiaduce vyhnúť sa použitiu rýchlych ("kancelárskych") sérologických testov s plnou krvou.

UD: 2a; SOR: W.

Vyhlásenie 2. PPI by sa mali vysadiť aspoň 2 týždne pred testovaním HP. Minimálne 4 týždne pred vyšetrením je potrebné vysadiť antibiotiká a bizmutové prípravky.

LE: 2b; SOR: W.

Vyhlásenie 3. V klinickej praxi, ak je indikovaná endoskopia a biopsia nie je kontraindikovaná, rýchly ureázový test sa odporúča ako diagnostický test prvej línie. S jeho pozitívnym výsledkom je povolené okamžité ošetrenie.
Jedna biopsia by sa mala odobrať z tela žalúdka a druhá z antra. Rýchly ureázový test by sa nemal používať ako dôkaz eradikačnej účinnosti. HP po liečbe.

LE: 2b; SOR: W.

Vyhlásenie 4. Na diagnostiku HP-Pridružená gastritída vyžaduje minimálnu štandardnú biopsiu: dve biopsie z antra (na väčšom a menšom zakrivení, 3 cm proximálne od pyloru) a dve biopsie zo stredu tela žalúdka. Na diagnostiku prekanceróznych zmien sa odporúča dodatočná biopsia zo žalúdočného zárezu.

LE: 2b; SOR: W.

Vyhlásenie 5. Vo väčšine prípadov infekcia HP možno diagnostikovať vyšetrením biopsií žalúdka pomocou jediného histochemického farbenia. V prípadoch chronickej (aktívnej) gastritídy, pri ktorej HP nezistí sa histochemicky, ako pomocný test možno použiť imunohistochemickú detekciu HP. Pri normálnej histológii by sa imunohistochemické farbenie nemalo vykonávať.

LE: 2b; SOR: A.

Vyhlásenie 6. Odporúča sa testovať citlivosť na klaritromycín, keď sa štandardný režim eradikácie klaritromycínu považuje za liečbu prvej línie, s výnimkou populácií alebo oblastí s preukázanou nízkou úrovňou rezistencie na klaritromycín (<15%). Этот тест может быть выполнен с использованием стандартной методики (антибиотикограммы) после культурального исследования или при помощи молекулярного тестирования непосредственно в гастробиоптате.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 7. Ak sa endoskopické vyšetrenie vykoná po zlyhaní liečby prvej línie, odporúča sa kultivácia a rutinné vyšetrenie citlivosti na antibiotiká na korekciu terapie, pokiaľ nie je plánovaná štvornásobná liečba bizmutom.

UD: nízka; SOR: silný.

Vyhlásenie 8. Na neinvazívnu diagnostiku možno použiť vysoko presné, lokálne overené sérologické testy HP.

UD: 2a; SOR: W.

Vyhlásenie 9. Na základe dostupných údajov sa sérologické stanovenie hladín pepsinogénu považuje za najúčinnejší neinvazívny test na posúdenie stavu (atrofický vs neatrofický) žalúdočnej sliznice. Pomer pepsinogén I/pepsinogén II nemožno použiť ako biomarker neoplázie žalúdka.

UD: 2a; SOR: A.

Vyhlásenie 10. Ureázový dychový test je najlepší spôsob, ako potvrdiť eradikáciu. HP Alternatívou k tejto metóde je test na monoklonálny fekálny antigén. Tieto štúdie sa majú vykonať aspoň 4 týždne po ukončení eradikačnej liečby.

UD: vysoká; SOR: silný.

Vyhlásenie 11. eradikácia HP vedie k významnému zníženiu závažnosti gastritídy a atrofie žalúdka, ale nie intestinálnej metaplázii.

UD: stredná; SOR: silný.

3. pracovná skupina: Liečba

Vyhlásenie 1. Odpor je na vzostupe vo väčšine častí sveta HP na antibakteriálne lieky.

UD: stredná; SOR: silný.

Vyhlásenie 2. Trojzložkový režim s PPI, klaritromycín by sa nemal používať bez predchádzajúceho testovania citlivosti na antibiotiká v oblastiach, kde rezistencia na klaritromycín presahuje 15 %.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 3. Pre akýkoľvek liečebný režim je možné predpovedať úroveň eradikácie, ak sú známe miery úspešnosti liečby pre citlivé a rezistentné kmene, ako aj úroveň rezistencie v populácii.

U pacientov, ktorí predtým užívali jedno z kľúčových antibiotík, sa odporúča určiť pravdepodobnú antibiotickú rezistenciu (napriek nízkej úrovni rezistencie v populácii). Výsledky získané po stanovení citlivosti umožňujú dosiahnuť významný úspech na populačnej aj individuálnej úrovni.

UD: nízka; SOR: silný.

Vyhlásenie 4. V oblastiach s vysokou (>15 %) rezistenciou na klaritromycín sa odporúča štvornásobná liečba bizmutom alebo súčasná štvornásobná liečba bez bizmutu (PPI, amoxicilín, klaritromycín, nitroimidazol). V oblastiach s vysokou duálnou rezistenciou na klaritromycín a metronidazol sa ako liečba prvej línie odporúča štvornásobný režim s bizmutom (obr.

UD: nízka; SOR: silný.

Vyhlásenie 5. Trvanie štvornásobnej liečby bizmutom sa má predĺžiť na 14 dní, pokiaľ sa 10-dňový režim nepreukáže regionálne účinný.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 6. Rezistencia na klaritromycín neutralizuje účinnosť trojitej a sekvenčnej liečby, rezistencia na metronidazol znižuje účinnosť sekvenčnej liečby, duálna rezistencia na klaritromycín a metronidazol negatívne ovplyvňuje účinnosť sekvenčnej, hybridnej a simultánnej liečby.

UD: stredná; SOR: silný.

Vyhlásenie 7. V súčasnosti by sa nemal uprednostňovať štvorzložkový režim bez bizmutu, ale súčasná liečba (paralelne PPI, amoxicilín, klaritromycín, nitroimidazol). je to najefektívnejší spôsob, ako prekonať rezistenciu na antibiotiká.

UD: stredná; SOR: silný.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 9. V regiónoch s nízkou úrovňou rezistencie na klaritromycín je odporúčaným empirickým režimom prvej línie trojzložkový. Štvornásobná liečba bizmutom sa považuje za alternatívnu liečbu.

UD: vysoká; SOR: silný.

Vyhlásenie 10. Použitie PPI vo vysokých dávkach (2 r / deň) zvyšuje účinnosť trojitej terapie. Esomeprazol a rabeprazol môžu byť preferované v Európe a Severnej Amerike, kde je vysoký počet rýchlo metabolizujúcich PPI.

UD: nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 11. Trvanie trojitej liečby PPI, klaritromycínom, by sa malo predĺžiť na 14 dní, pokiaľ sa kratšie režimy nepreukázali ako regionálne účinné.

UD: nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 12. V prípade neúčinnej kvadroterapie s bizmutom možno odporučiť troj- alebo štvorzložkový režim s fluorochinolónom. Pri vysokej rezistencii na fluorochinolóny môže byť alternatívou kombinácia bizmutu s inými antibiotikami alebo rifabutínom.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 13. V prípade zlyhania trojkombinácie s PPI sa ako liečba druhej línie odporúča klaritromycín, štvornásobný režim s bizmutom alebo troj-/štvornásobný režim s fluorochinolónom.

UD: nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 14. Ak zlyhá štvornásobný režim bez bizmutu, odporúča sa štvornásobná liečba bizmutom alebo fluorochinolónový tri-/quad režim.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 15. V prípade zlyhania terapie druhej línie sa odporúča vykonať kultivačné vyšetrenie so stanovením citlivosti na antibiotiká alebo molekulárne stanovenie genotypu rezistencie pre následnú korekciu terapie.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 16. Ak liečba prvej línie (klaritromycín) a druhej línie (štvornásobný bizmut) zlyhá, odporúča sa režim fluorochinolónov. V oblastiach s preukázanou vysokou úrovňou rezistencie na fluorochinolóny je potrebné zvážiť predpisovanie bizmutu v kombinácii s rôznymi antibiotikami alebo vykonanie záchrannej terapie rifabutínom.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 17. V prípade neúčinnosti prvej línie (troj- alebo štvorzložkový režim bez bizmutu) a druhej (fluórchinolónový režim) terapie sa odporúča predpísať štvornásobnú terapiu s bizmutovým prípravkom.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 18. V prípade neúčinnosti prvolíniovej liečby (štvornásobná liečba bizmutom) a druhej línie (fluorochinolónový režim) sa odporúča použiť troj-/štvorzložkový režim s klaritromycínom. Alternatívnou možnosťou môže byť predpísanie bizmutového prípravku v kombinácii s rôznymi antibiotikami.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 19. U pacientov s alergiou na penicilín v oblastiach s nízkou rezistenciou na klaritromycín sa ako liečba prvej línie môžu podávať kombinácie PPI/klaritromycín/metronidazol; v oblastiach s vysokou rezistenciou na klaritromycín by sa mala uprednostniť štvornásobná liečba bizmutom.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 20. Záchranná terapia: Fluorochinolónový režim sa môže použiť ako empirická záchranná terapia druhej línie pri alergii na penicilín.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Pracovná skupina 4: Prevencia/Verejné zdravie

Vyhlásenie 1. Infekcia Hp sa považuje za hlavný etiologický faktor rakoviny žalúdka.

UD: 1a; SOR: A.

Vyhlásenie 2. Infekcia HP je tiež rizikovým faktorom pre neoplastické lézie proximálneho žalúdka za predpokladu, že je úplne vylúčený adenokarcinóm pažeráka a pažerákového spojenia.

UD: 2s; SOR: W.

Vyhlásenie 3. eradikácia HP znižuje riziko vzniku rakoviny žalúdka.

UD: nízka; SOR: stredný.

Vyhlásenie 4. Vplyv faktorov prostredia je v porovnaní s vplyvom infekcie druhoradý HP.

UD: 2a; SOR: A.

Vyhlásenie 5. eradikácia HP eliminuje zápalový proces a včasná liečba zabraňuje progresii prekanceróznych stavov.

LE: 1b; SOR: W.

Vyhlásenie 6. eradikácia HP prispieva k regresii atrofie žalúdka v neprítomnosti intestinálnej metaplázie a tiež zabraňuje progresii prekanceróznych zmien do neoplastickej patológie u mnohých pacientov.

LE: 1b; SOR: W.

Vyhlásenie 7. Riziko vzniku rakoviny žalúdka sa účinnejšie zníži, ak sa eradikačná liečba uskutoční pred rozvojom atrofie a intestinálnej metaplázie.

LE: 2b; SOR: W.

Vyhlásenie 8. eradikácia HP na prevenciu rakoviny žalúdka je nákladovo efektívny v populáciách s vysokým rizikom vzniku tejto patológie.

UD: stredná; SOR: silný.

Vyhlásenie 9. Okrem prevencie rakoviny žalúdka, eradikácie HP poskytuje ďalšie klinické a ekonomické výhody; jeho realizovateľnosť by sa mala zvážiť vo všetkých populáciách.

UD: nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 10. V populáciách s vysokým rizikom vzniku rakoviny žalúdka sa odporúča skríningová a liečebná stratégia. HP.

UD: stredná; SOR: silný.

Vyhlásenie 11. V populáciách so stredným až nízkym rizikom vzniku rakoviny žalúdka by sa mala zvážiť stratégia skríningu a liečby HP- pridružená gastritída.

UD: nízka; SOR: slabý.

UD: stredná; SOR: silný.

Vyhlásenie 13. Endoskopický skríning by sa mal zvážiť ako alternatívna možnosť v populáciách a jednotlivcoch s vysokým rizikom vzniku rakoviny žalúdka.

UD: veľmi nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 14. Progresia prekanceróznych zmien (atrofia/intestinálna metaplázia) si vyžaduje dynamické endoskopické pozorovanie.

UD: veľmi nízka; SOR: stredný.

Vyhlásenie 15. Mali by sa podporovať kampane na zvyšovanie povedomia verejnosti o prevencii rakoviny žalúdka.

UD: D; SOR: A.

Vyhlásenie 16. Hromadná eradikácia pomocou stratégie skríningu a liečby a predpisovanie široko používaných antibiotík môže viesť k ďalšej rezistencii a selekčnému tlaku na iné patogény ako HP.

LE: 1b; SOR: A.

Vyhlásenie 17. Účinná vakcína proti HP, je pravdepodobne jedným z najlepších preventívnych opatrení proti tejto baktérii.

LE: 1b; SOR: A.

Pracovná skupina 5: Hp a žalúdočná mikroflóra

Vyhlásenie 1. Okrem HP mikrobiota žalúdka obsahuje ďalšie mikroorganizmy.

UD: 2s; SOR: W.

Vyhlásenie 2. Zloženie zdravej žalúdočnej mikroflóry a spôsob interakcie HP s týmito mikroorganizmami neboli úplne študované.

UD: 5; SOR: W.

Vyhlásenie 3. Ďalšie zložky žalúdočnej mikroflóry môžu hrať významnú úlohu vo vývoji ochorení spojených s Hp.

UD: nízka; SOR: slabý.

Vyhlásenie 4. Kmene Helicobacter, rozdielny od HP môže u ľudí spôsobiť žalúdočné problémy.

UD: 2s; SOR: W.

Vyhlásenie 5. eradikácia HP môže mať negatívny vplyv na stav zdravej črevnej mikrobioty, čo môže vyvolať výskyt krátkodobých klinických následkov.

UD: 2s; SOR: W.

Vyhlásenie 6. Pacienti s nedostatočne vyvinutou alebo nestabilnou črevnou mikroflórou by mali byť opatrní pri eradikačnej liečbe. HP aby sa predišlo dlhodobým klinickým následkom.

UD: 2s; SOR: W.

Vyhlásenie 7. eradikácia HP s použitím antibakteriálnych liekov môže spôsobiť výskyt zložiek črevnej mikrobioty, ktoré sú odolné voči antibiotikám.

UD: 2s; SOR: W.

Vyhlásenie 8. Na preskúmanie dlhodobých účinkov eradikačnej terapie na zloženie črevnej mikroflóry je potrebný ďalší výskum.

UD: 2s; SOR: W.

Vyhlásenie 9. Len niekoľko probiotík dokázalo svoju schopnosť účinne znižovať závažnosť gastrointestinálnych vedľajších účinkov vyvolaných eradikačnou terapiou. HP. Určité probiotické kmene by sa mali vyberať len na základe preukázanej klinickej účinnosti.

06.01.2020 gastroenterológia Syndróm dráždivých čriev: etiológia, patogenéza a lіkuvannya

Celoštátna vedecko-praktická konferencia s medzinárodnou účasťou "Zapálenie a funkčné ochorenie čreva", ktorá sa konala 21.-22. pádu lístia v Kyjeve, prilákala publikum fahivcov z Ukrajiny i zahraničia. V rámci vstupu sa účastníci mohli poučiť zo súčasných poznatkov o diagnostike a liečbe najrozsiahlejších patológií slizničného črevného traktu (SCT). ...

03.01.2020 gastroenterológia Stan podshunkovoy zloza pri ochoreniach s metabolickými poruchami

Tempo života moderného človeka môže viesť k skorému ospravedlneniu metabolických porúch, ktoré sa najčastejšie vyvíjajú na voškách s inzulínovou rezistenciou (IR), a v skutočnosti sú pacienti braní k lekárom nielen so zjavnými faktormi rozvoja choroba, ale s patologickými stavmi. Metabolicky abnormálny fenotyp sa vytvára v dôsledku takých faktorov, ako je nízka alebo každodenná fyzická aktivita, fajčenie, obezita, dyslipidémia, stres....

02.01.2020 gastroenterológia Zápal a funkčné ochorenie čriev: v centre pozornosti je syndróm bolesti brucha

V rámci návštevy lekárov a medzinárodných špecialistov v oblasti gastroenterológie predstavili aktuálny pohľad na problematiku liečby najrozšírenejších ochorení črevného traktu (IKT). Poslucháčom sa venovala mimoriadna úcta dodatočným dôkazom, že manažment funkčných črevných ochorení sa držal princípov medicíny založenej na dôkazoch....

Článok prehľadového typu venovaný jednému z popredných problémov gastroenterológie - voľbe inhibítora protónovej pumpy (PPI) za účelom zvýšenia účinnosti eradikačnej terapie Helicobacter pylori. Na základe analýzy výsledkov experimentálnych a klinických štúdií sa dospelo k záveru, že rabeprazol má medzi ostatnými PPI množstvo charakteristických čŕt, ktoré určujú vysokú vhodnosť jeho výberu pre úspešnú eradikačnú liečbu. Medzi nimi - maximálny účinok po prvej dávke; dávka rabeprazolu je nižšia v porovnaní s dávkami iných PPI (najvyššia farmakologická aktivita); rabeprazol spoľahlivejšie potláča sekréciu kyseliny chlorovodíkovej, pretože jej deštrukcia v pečeni nezávisí od prítomnosti polymorfizmov génu cytP450 a účinky rabeprazolu sú predvídateľné; rabeprazol je bezpečný pre pacientov užívajúcich viacero liekov súčasne; Rabeprazol má množstvo pleiotropných účinkov. Významným argumentom v prospech predpisovania generík bola vždy ich nižšia cena v porovnaní s cenou originálneho lieku, no nie vždy majú náležitú biologickú, farmaceutickú a terapeutickú rovnocennosť s originálnym liekom. V súčasnosti sa lekárom a ich pacientom ponúka Razo®, generický rabeprazol vyrábaný Dr. Reddy's, ktorý kombinuje vysokú klinickú účinnosť originálneho lieku, bezpečnosť používania, ekonomickú dostupnosť a vysokú produkčnú kultúru v súlade s kritériami GMP, registrovaný FDA v r. "Oranžová kniha" v kategórii AB.

Kľúčové slová: eradikácia H. pylori, inhibítory protónovej pumpy, rabeprazol, generikum, Razo®.

Pre citáciu: Kazyulin A.N., Goncharenko A.Yu. Výber inhibítora protónovej pumpy pri eradikačnej terapii Helicobacter pylori. Maastricht V // RMJ. 2017. Číslo 10. str. 712-717

Voľba inhibítora protónovej pumpy pri eradikačnej terapii infekcie Helicobacter pylori. Maastricht V
Kazyulin A.N., Goncharenko A.Yu.

Moskovská štátna lekárska zubná univerzita pomenovaná po A.I. Evdokimov

Prehľad je venovaný jednému z hlavných problémov gastroenterológie – voľbe inhibítora protónovej pumpy (PPI) s cieľom zvýšiť účinnosť eradikačnej terapie Helicobacter pylori. Na základe analýzy výsledkov experimentálnych a klinických štúdií sa dospelo k záveru, že rabeprazol má medzi ostatnými PPI množstvo charakteristických čŕt, ktoré určujú vysokú realizovateľnosť jeho výberu pre úspešnú eradikačnú liečbu. Medzi nimi - maximálny účinok po prvom príjme; dávka rabeprazolu je nižšia v porovnaní s dávkami iných PPI (najvyššia farmakologická aktivita); rabeprazol spoľahlivo potláča sekréciu kyseliny chlorovodíkovej, pretože jej deštrukcia v pečeni nezávisí od prítomnosti polymorfizmov génu cytP450 a účinky rabeprazolu sú predvídateľné; rabeprazol je bezpečný pre pacientov užívajúcich niekoľko liekov súčasne; rabeprazol má množstvo pleiotropných účinkov. Nižšia cena generík v porovnaní s cenou originálneho lieku bola vždy dôležitým dôvodom ich vymenovania, ale nie vždy majú náležitú biologickú, farmaceutickú a terapeutickú rovnocennosť s originálnym liekom. V súčasnosti je lekárom a ich pacientom ponúkaný generický rabeprazol Razo® vyrábaný Dr Reddy's®, ktorý spája vysokú klinickú účinnosť originálneho lieku, bezpečnosť používania, ekonomickú dostupnosť a vysokú kultúru produkcie v súlade s kritériami GMP, registrovaný FDA v r. "Oranžová kniha" v kategórii AB.

Kľúčové slová: Eradikácia H. pylori, inhibítory protónovej pumpy, rabeprazol, generikum, Razo®.
Pre citáciu: Kazyulin A.N., Goncharenko A.Yu. Voľba inhibítora protónovej pumpy pri eradikačnej terapii infekcie Helicobacter pylori. Maastricht V // RMJ. 2017. Číslo 10. S. 712–717.

Článok venovaný problému výberu inhibítora protónovej pumpy

Literatúra

1. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. Choroby žalúdka. M.: GEOTAR-Media, 2015. 976 s. .
2. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. Infekcia Helicobacter pylori. M.: GEOTAR-Media, 2016. 256 s. .
3. Maev I.V., Andreev D.N., Kucheryavyi Yu.A., Dicheva D.T., Zaborovsky A.V., Partsvania-Vinogradova E.V. Diagnóza a liečba infekcie Helicobacter pylori: ustanovenia Maastrichtského konsenzu V (2015) // Archives of Internal Medicine. 2017. Číslo 2. S. 85–94.
4. Kalinin A.V. Chronická gastritída. Gastroenterológia a hepatológia: diagnostika a liečba. M.: Miklosh, 2007. S. 59–92.
5 Ford A.C., Axon A.T. Epidemiológia infekcie Helicobacter pylori a dôsledky pre verejné zdravie // Helicobacter. 2010 Vol. 15 ods. S. 1–6.
6. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P., Megraud F. Epidemiológia a diagnostika infekcie Helicobacter pylori // Helicobacter. 2012. Zv. 17 ods. S. 1–8.
7. Lazebnik L.B., Vasiliev Yu.V., Shcherbakov P.L. Helicobacter pylori: prevalencia, diagnostika a liečba // Experimentálna a klinická gastroenterológia. 2010. Číslo 2. S. 3–7.
8. German S.V., Zykova I.E., Modestova A.V., Ermakov N.V. Prevalencia infekcie H. pylori medzi obyvateľstvom Moskvy // Ros. časopis gastroenterológia, hepatológia, koloproktológia. 2010. Číslo 2. S. 25.–30.
9. N. V. Baryshnikova, E. I. Tkachenko a Yu. Moderné aspekty stavu problému chorôb spojených s Helicobacter pylori // Gastroenterológia. Choroby dospelých /pod všeobecným. vyd. L.B. Lažebník, P.L. Ščerbakov. M.: MK, 2011. S. 103.
10. Cukanov V.V., Khomenko O.V., Rzhavicheva O.S. et al. Prevalencia Helicobacter pylori a GERD u mongoloidov a kaukazov východnej Sibíri // Ros. časopis gastroenterológia, hepatológia, koloproktológia. 2009. č. 19 ods. s. 38–41.
11. Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Lapina T.A. Chronická gastritída spôsobená infekciou Helicobacter pylori: diagnóza, klinický význam, prognóza. Príručka pre lekárov. RGA. M., 2009. 23 s. .
12. Loranskaya I.D., Rakitskaya L.G., Mamedova L.D. Problémy liečby infekcie Helicobacter pylori // BC. 2013. Číslo 31. S. 1638–1641.
13. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. a kol. v mene Európskej študijnej skupiny Helicobacter a Microbiota a panelu konsenzu. Manažment infekcie Helicobacter pylori – Maastrichtská správa V. Florence Consensus // Gut. 2017 Vol. 66(1). S. 6–30.
14. Kucheryavyi Yu.A., Barkalová E.V. Závažnosť acid-supresívneho účinku inhibítorov protónovej pumpy a účinnosť moderných schém eradikácie // Farmateka. 2013. Číslo 10. S. 11–17.
15. Scott D., Weeks D., Melchers K. a kol. Život a smrť Helicobacter pylori // Gut 1998. Vol. 43 ods. S. 56–60.
16. Sugimoto M., Furuta T., Shirai N. a kol. Dôkaz, že stupeň a trvanie potlačenia kyseliny súvisí s eradikáciou Helicobacter pylori trojitou terapiou // Helicobacter. 2007 Vol. 12(4). S. 317–323.
17. Kazyulin A.N., Samsonov A.A., Pavleeva E.E. Vlastnosti výberu inhibítora protónovej pumpy na liečbu chorôb závislých od kyseliny v praxi lekára // Consilium Medicum. 2014. Číslo 08. S. 9–13.
18. Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.E., Goncharenko A.Yu. Farmakoterapeutické aspekty používania inhibítorov protónovej pumpy // Lekársky bulletin ministerstva vnútra. 2013. Číslo 3(64). s. 9–14.
19. Maev I.V., Andreev D.N., Goncharenko A.Yu., Dicheva D.T. Inhibítory protónovej pumpy ako základ liečby chorôb súvisiacich s kyselinou // Ref. POLIKLINIKA. lekár. 2013. Číslo 7–8. s. 42–44.
20. Blume H., Donat F., Warnke A., Shug B.S. Farmakokinetické liekové interakcie zahŕňajúce inhibítory protónovej pumpy // BC. 2009. Číslo 9. S. 622.
21. Samsonov A.A. Inhibítory protónovej pumpy sú lieky voľby pri liečbe chorôb súvisiacich s kyselinou // Farmateka. 2007. Číslo 6. S. 10–15.
22. Zakharova N.V., Bakulin I.G., Simanenkov V.I., Maslygina A.A. Prehľad odporúčaní piateho Maastrichtského/Florentského konsenzu o diagnostike a liečbe infekcie Helicobacter pylori // Farmateka. 2016. Číslo 5. S. 8–26.
23. Villoria A., Garcia P., Calvet X. a kol. Metaanalýza: vysoké dávky inhibítorov protónovej pumpy vs. štandardná dávka pri trojitej terapii na eradikáciu Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther. 2008 Vol. 28. S. 868–877.
24. Vallve M., Vergara M., Gisbert J.P. a kol. Single vs. dvojitá dávka inhibítora protónovej pumpy v trojitej terapii na eradikáciu Helicobacter pylori: metaanalýza // Aliment Pharmacol Ther. 2002 Vol. 16. S. 1149–1156.
25. Molina-Infante J., Gisbert J.P. Optimalizácia terapie obsahujúcej klaritromycín pre Helicobacter pylori v ére rezistencie na antibiotiká // World J Gastroenterol. 2014. Zv. 20. S. 10338–10347.
26. Furuta T., Ohashi K., Kamata T. a kol. Vplyv genetických rozdielov v metabolizme omeprazolu na rýchlosť vyliečenia infekcie Helicobacter pylori a peptického vredu // Ann Intern Med. 1998 Vol. 129. S. 1027–1030.
27. Sharara A.I. Rabeprazol: úloha inhibítorov protónovej pumpy pri eradikácii Helicobacter pylori // Expert Rev Anti Infect Ther. 2005 Vol. 3. S. 863–870.
28. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C. a kol. Liečba Helicobacter pylori: súčasnosť a budúcnosť // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012. Zv. 3. S. 68–73.
29. Tang H.L., Li Y., Hu Y.F. a kol. Účinky variantov straty funkcie CYP2C19 na eradikáciu infekcie H. pylori u pacientov liečených režimami trojitej terapie na báze inhibítora protónovej pumpy: metaanalýza randomizovaných klinických štúdií // PLoS One. 2013. Zv. 8. P. e62162.
30. Padol S., Yuan Y., Thabane M. a kol. Účinok polymorfizmov CYP2C19 na mieru eradikácie H. pylori v dvoj- a trojitých terapiách prvej línie PPI: metaanalýza // Am J Gastroenterol. 2006 Vol. 101. S. 1467-1475.
31. Zhao F., Wang J., Yang Y. a kol. Účinok genetických polymorfizmov CYP2C19 na účinnosť trojitej terapie založenej na inhibítoroch protónovej pumpy na eradikáciu Helicobacter pylori: metaanalýza // Helicobacter. 2008 Vol. 13. S. 532–541.
32. McNicholl A.G., Linares P.M., Nyssen O.P. a kol. Metaanalýza: esomeprazol alebo rabeprazol vs. inhibítory pumpy prvej generácie pri liečbe infekcie Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther. 2012. Zv. 36. S. 414–425.
33. Lopina O.D., Maev I.V. Rodina inhibítorov protónovej pumpy žalúdočnej sliznice // Charkovská chirurgická škola. 2004. Číslo 4. S. 123.
34. Maev I.V., Trukhmanov A.S. Klinické a funkčné hodnotenie účinnosti rabeprazolu, omeprazolu a ezomeprazolu u pacientov s neerozívnou refluxnou chorobou spojenou s bronchiálnou astmou. 2004. Číslo 5. S. 22–30.
35. Ivaškin V.T. a iné Prevencia a liečba chronických ochorení horného gastrointestinálneho traktu / 2. vyd., prepracované a doplnkové. M.: MEDpress-inform, 2013. 152 s. .
36. Ohning G.V., Walsh J.H., Pisegna J.R. a kol. Rabeprazol je lepší ako omeprazol v inhibícii sekrécie žalúdočnej kyseliny stimulovanej peptónovým jedlom u Helicobacter pylori-negatívnych subjektov // Aliment Pharmacol Ther. 2003 Vol. 17(9). S. 1109–1114.
37. Pantofličková D., Dorta G., Ravic M. et al. Inhibícia kyseliny v prvý deň dávkovania: porovnanie štyroch inhibítorov protónovej pumpy // Aliment Pharmacol Ther. 2003 Vol. 17(12). S. 1507–1514.
38. Maliti R., Jaida J., Izrael P.L. Rabeprazol a esomeprazol pri miernej až stredne závažnej erozívnej gastroezofageálnej refluxnej chorobe: Porovnávacia štúdia účinnosti a bezpečnosti // J. Pharmacol. Pharmacother. 2011 Vol. 2(3). S. 150–157.
39. Kareva E.N. Rabeprazol cez prizmu "metabolizmu - účinnosti" // pred Kr. 2016. Číslo 17. S. 1172–1176.
40. Pasechnikov V.D. Kľúče k výberu optimálneho inhibítora protónovej pumpy na liečbu chorôb závislých od kyseliny // RJGGK. 2004. Číslo 3. S. 32–39.
41. Marelli S., Pace F. Rabeprazol na liečbu porúch súvisiacich s kyselinou // Expert Rev Gastroent Hepatol. 2012. Zv. 6(4). S. 423–435.
42. Bardhun K. Intermitentné a na vyžiadanie použitie inhibítora protónovej pumpy pri liečbe symptomatickej gastroezofagálnej refluxnej choroby // Amer. J. Gastroenterol. 2003 Vol. 98. S. 40–48.
43. Ishizaki T., Horai Y. Prehľadný článok: cytochróm P450 a metabolizmus inhibítorov protónovej pumpy - dôraz na rabeprazol // Aliment Pharmacol Ther. 1999 Vol. 13 ods. S. 27–36.
44. Horn J. Prehľadový článok: vzťah medzi metabolizmom a účinnosťou inhibítorov protónovej pumpy - zameranie na rabeprazol // Aliment Pharmacol Ther. 2004 Vol. 20(6). S. 11–19.
45. Adachi K., Katsube T., Kawamura A. a kol. stav genotypu CYP2C19 a intragastrické pH počas podávania lansoprazolu alebo rabeprazolu. Potrava // Pharmacol. Ther. 2000. č. 14(10). S. 1259–1266.
46. ​​​​Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. Príležitosti na optimalizáciu eradikačnej terapie infekcie Helicobacter pylori v modernej klinickej praxi. archív. 2017. Číslo 2. S. 84–90.
47. Horai Y., Kimura M., Furuie H. a kol. Farmakodynamické účinky a kinetická dispozícia rabeprazolu vo vzťahu ku genotypom CYP 2C19 // Aliment Pharmacol Ther. 2001 Vol. 15(6). S. 793–803.
48. Kita T., Sakaeda T., Baba T. a kol. Rozdielny príspevok CYP 2C19 v in vitro metabolizme troch inhibítorov protónovej pumpy // Biol Pharm Bull. 2003 Vol. 26 ods. S. 386–390.
49. Goldstein J.A. Klinický význam genetických polymorfizmov v ľudskej podrodine CYP 2C // Br J Clin Pharmacol. 2001 Vol. 52(4). S. 349–355.
50. Desta Z., Zhao X., Shin J.G., Flockhart D.A. Klinický význam genetického polymorfizmu cytochrómu P450 2C19 // Clin Pharmacokinet. 2002 Vol. 41(12). S. 913–958.
51. Lin C.J., Yang J.C., Uang Y.S. a kol. Časovo závislé amplifikované farmakokinetické a farmakodynamické odpovede rabeprazolu u pomalých metabolizátorov cytochrómu P450 2C19 // Farmakoterapia. 2003 Vol. 23(6). S. 711–719.
52. Saitoh T., Fukushima Y., Otsuka H. a kol. Účinky rabeprazolu, lansoprazolu a omeprazolu na intragastrické pH u extenzívnych metabolizátorov CYP 2C19 // Aliment Pharmacol Ther. 2002 Vol. 16(10). P. 1811–1817.
53. Andersson T., Hassan-Alin M., Hasselgren G. a kol. Farmakokinetické štúdie s esomeprazolom, (S)-izomérom omeprazolu // Clin Pharmacokinet. 2001 Vol. 40(6). S. 411–426.
54. Zvyaga T., Chang S.Y., Chen C. a kol. Hodnotenie šiestich inhibítorov protónovej pumpy ako inhibítorov rôznych ľudských cytochrómov P450: zameranie na cytochróm P450 2C19 // Drug Metab Dispos. 2012. Zv. 40(9). S. 1698–1711.
55. McGowan C.C., Cover T.L., Blaser M.J. Inhibítor protónovej pumpy omeprazol inhibuje kyslé prežitie Helicobacter pylori mechanizmom nezávislým od ureázy // Gastroenterológia. 1994 Vol. 107. S. 1573-1578.
56. Tsutsui N., Taneike I., Ohara T. a kol. Nové pôsobenie inhibítora protónovej pumpy rabeprazolu a jeho tioéterového derivátu proti motilite Helicobacter pylori // Antimikrobiálne látky a chemoterapia. 2000 Vol. 44(11). S. 3069–3073.
57. Ohara T., Goshi S., Taneike I. a kol. Inhibičný účinok nového inhibítora protónovej pumpy, rabeprazolu a jeho tioéterového derivátu proti rastu a motilite klaritromycínu rezistentného Helicobacter pylori // Helicobacter. 2001 Vol. 6(2). S. 125–129.
58. Osipenko M.F., Lopina O.D., Estulin D.G. Pleiotropné účinky rabeprazolu // BC. 2014. Číslo 20. S. 1468.
59. Heo J., Jeon S.W. Optimálna liečebná stratégia pre Helicobacter pylori: Éra antibiotickej rezistencie // World J Gastroenterol. 2014. Zv. 20(19). S. 5654–5659.
60. Yamamoto T., Sanaka M., Anjiki H. a kol. Žiadny vzťah medzi plazmatickými hladinami desacyl-ghrelínu a oneskorením súvisiacim s rabeprazolom v kontrolovanej štúdii vyprázdňovania žalúdka u zdravých dobrovoľníkov // Drugs R D. 2008. Vol. 9(5). S. 345–348.
61. Takahashi Y., Amano Y., Yuki T. a kol. Vplyv látok potlačujúcich kyselinu Ottovo vyprázdňovanie žalúdka: krížová analýza u zdravých dobrovoľníkov // J Gastroenterol Hepatol. 2006 Vol. 21. S. 1664–1668.
62. Sanaka M., Yamamoto T., Kuyama Y. Zvyšuje rabeprazol gastrickú akomodáciu vyvolanú distenziou? // Dig Dis Sci. 2009 Vol. 54. S. 416–418.
63. Zhang Z., Liu Z.Q., Zheng P.Y. a kol. Vplyv inhibítorov efluxnej pumpy na multirezistenciu Helicobacter pylori // World J Gastroenterol. 2010 Vol. 16(10). S. 1279–1284.
64. Watanabe T., Higuchi K., Tominaga K. a kol. Cytoprotektívny účinok rabeprazolu proti poškodeniu sliznice žalúdka vyvolanému etanolom: možný príspevok oxidu dusnatého: možný príspevok oxidu dusnatého // Liečivo. extl. Clin. Res. 2000 Vol. 26(2). S. 41–45.
65. Chlynov I.B., Chikunova M.V. Hodnota mukózno-bikarbonátovej bariéry žalúdka pri ochoreniach závislých od kyseliny // BC. 2016. Číslo 7. S. 1125–1129.
66. Skoczylas T., Sarosiek I., Sostarich S. et al. Významné zvýšenie obsahu žalúdočného mucínu po podaní rabeprazolu Jeho potenciálny klinický význam pri poruchách súvisiacich s kyselinou // Tráviace choroby a vedy. 2003 Vol. 48 ods. S. 322–328.
67. Jaworski T., Sarosiek I., Sostarich S. et al. Obnovujúci vplyv rabeprazolu na žalúdočný hlien a poruchu produkcie mucínu počas podávania naproxénu: jeho potenciálny klinický význam // Dig. Dis. sci. 2005 Vol. 50. S. 357–365.
68. Federálny zákon Ruskej federácie z 12. apríla 2010 č. 61-FZ „O obehu liekov“ // Rossijskaja Gazeta. 2010. S. 5157.
69. Andreev D.N., Dicheva D.T. Racionálna antisekrečná liečba gastroezofageálnej refluxnej choroby // Ref. POLIKLINIKA. lekár. 2013. Číslo 12. S. 21–24.
70. Tarlovskaya I.E. Generiká a originálne lieky: pohľad praktického lekára // Zdravá Ukrajina 2011. č. 2. S. 34–35.
71. Meshkovsky A.P. Miesto generík v poskytovaní liekov // Farmateka. 2003. Číslo 3. S. 103–104.