VŠEOBECNÉ OTÁZKY

Chromozomálne choroby sú veľkou skupinou dedičných chorôb s mnohopočetnými vrodenými vývojovými chybami. Sú založené na chromozomálnych alebo genómových mutáciách. Tieto dva rôzne typy mutácií sa súhrnne nazývajú skrátene „chromozomálne abnormality“.

Nozologická identifikácia najmenej troch chromozomálnych ochorení ako klinických syndrómov vrodených vývojových porúch bola vykonaná predtým, ako bola stanovená ich chromozomálna povaha.

Najčastejšia choroba, trizómia 21, bola klinicky opísaná v roku 1866 anglickým pediatrom L. Downom a nazvala ju „Downov syndróm“. Následne bola príčina syndrómu opakovane podrobená genetickej analýze. Boli predložené návrhy týkajúce sa dominantnej mutácie, vrodenej infekcie alebo chromozomálnej povahy.

Prvý klinický opis syndrómu monozómie X-chromozómu ako samostatnej formy ochorenia urobil ruský klinik N.A. Shereshevsky v roku 1925 a v roku 1938 G. Turner tiež opísal tento syndróm. Na základe mien týchto vedcov sa monozómia na chromozóme X nazýva Shereshevsky-Turnerov syndróm. V zahraničnej literatúre sa používa hlavne názov „Turnerov syndróm“, hoci nikto nespochybňuje zásluhy N.A. Shereshevsky.

Anomálie v systéme pohlavných chromozómov u mužov (trizómia XXY) prvýkrát opísal ako klinický syndróm G. Klinefelter v roku 1942.

Uvedené choroby sa stali objektom prvých klinických cytogenetických štúdií uskutočnených v roku 1959. Rozlúštenie etiológie Downovho, Shereshevského-Turnerovho a Klinefelterovho syndrómu otvorilo novú kapitolu medicíny - chromozomálne choroby.

V 60-tych rokoch XX storočia. Vďaka širokému nasadeniu cytogenetických štúdií na klinike sa klinická cytogenetika plne etablovala ako špecializácia. Úloha chro-

* Opravené a doplnené za účasti Dr. Biol. Sciences I.N. Lebedeva.

mozomálnych a genómových mutácií v ľudskej patológii, bola dešifrovaná chromozomálna etiológia mnohých syndrómov vrodených malformácií, bola stanovená frekvencia chromozomálnych ochorení u novorodencov a spontánnych potratov.

Spolu so štúdiom chromozomálnych chorôb ako vrodených stavov sa začal intenzívny cytogenetický výskum v onkológii, najmä v oblasti leukémie. Úloha chromozomálnych zmien v raste nádoru sa ukázala ako veľmi významná.

So zlepšením cytogenetických metód, najmä diferenciálneho farbenia a molekulárnej cytogenetiky, sa otvorili nové možnosti pre detekciu predtým nepopísaných chromozomálnych syndrómov a vytvorenie vzťahu medzi karyotypom a fenotypom pre malé zmeny v chromozómoch.

V dôsledku intenzívneho štúdia ľudských chromozómov a chromozomálnych chorôb v priebehu 45-50 rokov vznikla doktrína chromozomálnej patológie, ktorá má v modernej medicíne veľký význam. Táto oblasť medicíny zahŕňa nielen chromozomálne ochorenia, ale aj patológiu prenatálneho obdobia (spontánne potraty, potraty), ako aj somatickú patológiu (leukémia, choroba z ožiarenia). Počet opísaných typov chromozomálnych abnormalít sa blíži k 1000, z toho niekoľko stoviek foriem má klinicky definovaný obraz a nazývajú sa syndrómy. Diagnostika chromozomálnych abnormalít je nevyhnutná v praxi lekárov rôznych špecializácií (genetik, pôrodník-gynekológ, pediater, neurológ, endokrinológ atď.). Všetky multidisciplinárne moderné nemocnice (viac ako 1000 postelí) vo vyspelých krajinách majú cytogenetické laboratóriá.

Klinický význam chromozomálnej patológie možno posúdiť podľa frekvencie abnormalít uvedených v tabuľke. 5.1 a 5.2.

Tabuľka 5.1. Približná frekvencia novorodencov s chromozomálnymi abnormalitami

Tabuľka 5.2. Výsledky pôrodov na 10 000 tehotenstiev

Ako vidno z tabuliek, cytogenetické syndrómy tvoria veľkú časť reprodukčných strát (50 % medzi spontánnymi potratmi v prvom trimestri), vrodených vývojových chýb a mentálnej retardácie. Vo všeobecnosti sa chromozomálne abnormality vyskytujú u 0,7 – 0,8 % živonarodených detí a u žien, ktoré rodia po 35 rokoch, sa pravdepodobnosť, že budú mať dieťa s chromozomálnou patológiou, zvyšuje na 2 %.

ETIOLÓGIA A KLASIFIKÁCIA

Etiologickými faktormi chromozomálnej patológie sú všetky typy chromozomálnych mutácií a niektoré genómové mutácie. Hoci sú genómové mutácie vo svete zvierat a rastlín rôznorodé, u ľudí sa vyskytujú iba 3 typy genómových mutácií: tetraploidia, triploidia a aneuploidia. Zo všetkých variantov aneuploidie sa nachádza iba trizómia na autozómoch, polyzómia na pohlavných chromozómoch (tri-, tetra- a pentazómia) a medzi monozómiami iba monozómia X.

Čo sa týka chromozomálnych mutácií, u ľudí sa našli všetky ich typy (delecie, duplikácie, inverzie, translokácie). Z klinického a cytogenetického hľadiska vymazanie v jednom z homológnych chromozómov znamená nedostatok oblasti alebo čiastočnej monozómie pre túto oblasť a duplicita- nadmerná alebo čiastočná trizómia. Moderné metódy molekulárnej cytogenetiky umožňujú detekovať malé delécie na úrovni génov.

Recipročné(vzájomné) premiestnenie bez straty úsekov chromozómov, ktoré sa na ňom podieľajú, sa nazýva vyvážený. Rovnako ako inverzia nevedie k patologickým prejavom v nosiči. Avšak

v dôsledku zložitých mechanizmov kríženia a redukcie počtu chromozómov pri tvorbe gamét sa môžu vytvárať nosiče vyvážených translokácií a inverzií nevyvážené gaméty tie. gaméty s čiastočnou dizómiou alebo čiastočnou nulizómiou (za normálnych okolností je každá gaméta monozomická).

Translokácia medzi dvoma akrocentrickými chromozómami so stratou ich krátkych ramien vedie k vytvoreniu jedného meta alebo submetacentrického chromozómu namiesto dvoch akrocentrických. Takéto translokácie sa nazývajú Robertsonian. Formálne majú ich nositelia monozómiu na krátkych ramenách dvoch akrocentrických chromozómov. Takíto nosiči sú však zdraví, pretože strata krátkych ramien dvoch akrocentrických chromozómov je kompenzovaná prácou rovnakých génov vo zvyšných 8 akrocentrických chromozómoch. Nositelia Robertsonových translokácií môžu produkovať 6 typov gamét (obr. 5.1), ale nulizomálne gaméty by mali viesť k monozómii autozómov v zygote a takéto zygoty sa nevyvíjajú.

Ryža. 5.1. Typy gamét u nosičov Robertsonovej translokácie 21/14: 1 - monozómia 14 a 21 (normálna); 2 - monozómia 14 a 21 s Robertsonovou translokáciou; 3 - dizómia 14 a monozómia 21; 4 - dizómia 21, monozómia 14; 5 - nulizómia 21; 6 - nulizómia 14

Klinický obraz jednoduchých a translokačných foriem trizómie na akrocentrických chromozómoch je rovnaký.

V prípade terminálnych delécií v oboch ramenách chromozómu, prstencový chromozóm. Jedinec, ktorý zdedil kruhový chromozóm od jedného z rodičov, bude mať čiastočnú monozómiu na dvoch terminálnych oblastiach chromozómu.

Ryža. 5.2. Izochromozómy X pozdĺž dlhých a krátkych ramien

Niekedy zlom chromozómu prechádza centromérou. Každé rameno oddelené po replikácii má dve sesterské chromatidy spojené zvyšnou časťou centroméry. Sesterské chromatidy toho istého ramena sa stanú ramenami rovnakého chro-

mozómy (obr. 5.2). Od ďalšej mitózy sa tento chromozóm začína replikovať a prenášať z bunky do bunky ako nezávislá jednotka spolu so zvyškom sady chromozómov. Takéto chromozómy sa nazývajú izochromozómy. Na svojich pleciach majú rovnakú sadu génov. Nech už je mechanizmus vzniku izochromozómov akýkoľvek (zatiaľ nie je úplne objasnený), ich prítomnosť spôsobuje chromozomálnu patológiu, pretože ide jednak o čiastočnú monozómiu (pre chýbajúce rameno), ako aj čiastočnú trizómiu (pre prítomné rameno).

Klasifikácia chromozomálnej patológie je založená na 3 princípoch, ktoré umožňujú presne charakterizovať formu chromozomálnej patológie a jej varianty u subjektu.

Prvou zásadou je charakteristické pre chromozomálnu alebo genómovú mutáciu(triploidia, jednoduchá trizómia na 21. chromozóme, čiastočná monozómia atď.) s prihliadnutím na konkrétny chromozóm. Tento princíp možno nazvať etiologickým.

Klinický obraz chromozomálnej patológie je určený typom genómovej alebo chromozomálnej mutácie na jednej strane a

individuálny chromozóm - na druhej. Nozologické delenie chromozomálnej patológie je teda založené na etiologickom a patogenetickom princípe: pre každú formu chromozomálnej patológie je stanovené, ktorá štruktúra sa podieľa na patologickom procese (chromozóm, segment) a z čoho pozostáva genetická porucha (nedostatok alebo nadbytok chromozomálneho materiálu). Diferenciácia chromozomálnej patológie na základe klinického obrazu nie je významná, pretože rôzne chromozomálne abnormality sa vyznačujú veľkou zhodou vývojových porúch.

Druhý princíp - určenie typu buniek, v ktorých sa mutácia vyskytla(v gamétach alebo zygote). Gametické mutácie vedú k úplným formám chromozomálnych ochorení. U takýchto jedincov nesú všetky bunky chromozomálnu abnormalitu zdedenú z gaméty.

Ak dôjde k chromozomálnej abnormalite v zygote alebo v počiatočných štádiách štiepenia (takéto mutácie sa nazývajú somatické, na rozdiel od hernie), potom sa organizmus vyvíja s bunkami rôznych chromozomálnych konštitúcií (dva alebo viac typov). Tieto formy chromozomálnych ochorení sa nazývajú mozaika.

Na objavenie sa mozaikových foriem, ktorých klinický obraz sa zhoduje s úplnými formami, je potrebných aspoň 10 % buniek s abnormálnym súborom.

Tretia zásada - identifikácia generácie, v ktorej sa mutácia vyskytla: vznikla nanovo v gamétach zdravých rodičov (sporadické prípady) alebo rodičia už takúto anomáliu mali (zdedené, resp. familiárne formy).

O dedičné chromozomálne ochorenia hovoria, keď je mutácia prítomná v bunkách rodiča, vrátane gonád. Môžu to byť aj prípady trizómie. Napríklad jedinci s Downovým syndrómom a triplo-X syndrómom produkujú normálne a disomické gaméty. Tento vznik disomických gamét je dôsledkom sekundárnej nondisjunkcie, t.j. Chromozómová nondisjunkcia u jedinca s trizómiou. Väčšina dedičných prípadov chromozomálnych ochorení je spojená s Robertsonovými translokáciami, vyváženými recipročnými translokáciami medzi dvoma (zriedkavo viacerými) chromozómami a inverziami u zdravých rodičov. Klinicky významné chromozomálne abnormality v týchto prípadoch vznikli v dôsledku komplexných chromozómových prestavieb počas meiózy (konjugácia, crossing over).

Pre presnú diagnózu chromozomálneho ochorenia je teda potrebné určiť:

Typ mutácie;

Chromozóm zapojený do procesu;

Tvar (plný alebo mozaikový);

Výskyt v rodokmeni je sporadický alebo dedičný prípad.

Takáto diagnóza je možná len s cytogenetickým vyšetrením pacienta, niekedy aj jeho rodičov a súrodencov.

ÚČINKY CHROMOZOMÁLNYCH ANOMÁLIÍ NA ONTOGENÉZU

Chromozomálne abnormality spôsobujú narušenie celkovej genetickej rovnováhy, koordinácie v práci génov a systémovej regulácie, ktorá sa vyvinula počas evolúcie každého druhu. Nie je prekvapujúce, že patologické účinky chromozomálnych a genómových mutácií sa prejavujú vo všetkých štádiách ontogenézy a prípadne aj na úrovni gamét, ovplyvňujúcich ich tvorbu (najmä u mužov).

Ľudia sa vyznačujú vysokou frekvenciou reprodukčných strát v skorých štádiách postimplantačného vývoja v dôsledku chromozomálnych a genómových mutácií. Podrobné informácie o cytogenetike ľudského embryonálneho vývoja nájdete v knihe V.S. Baranova a T.V. Kuznecovovej (pozri odporúčanú literatúru) alebo v článku I.N. Lebedeva „Cytogenetika ľudského embryonálneho vývoja: historické aspekty a moderný koncept“ na CD.

Štúdium primárnych účinkov chromozomálnych abnormalít sa začalo na začiatku 60. rokov 20. storočia krátko po objavení chromozomálnych ochorení a pokračuje dodnes. Hlavné účinky chromozomálnych abnormalít sa prejavujú v dvoch súvisiacich variantoch: mortalita a vrodené chyby.

Úmrtnosť

Existujú presvedčivé dôkazy, že patologické účinky chromozomálnych abnormalít sa začínajú prejavovať už od štádia zygoty, čo je jeden z hlavných faktorov vnútromaternicovej smrti, ktorá je u ľudí pomerne vysoká.

Je ťažké úplne identifikovať kvantitatívny podiel chromozomálnych abnormalít na smrti zygot a blastocyst (prvé 2 týždne po oplodnení), pretože počas tohto obdobia nie je tehotenstvo ešte diagnostikované klinicky ani laboratórne. Niektoré informácie o rôznorodosti chromozomálnych porúch v najskorších štádiách vývoja embrya je však možné získať z výsledkov preimplantačnej genetickej diagnostiky chromozomálnych chorôb, ktorá sa vykonáva v rámci umelých inseminácií. Pomocou molekulárnych cytogenetických metód analýzy sa ukázalo, že frekvencia numerických chromozómových abnormalít u preimplantačných embryí kolíše medzi 60 – 85 % v závislosti od skupín vyšetrovaných pacientov, ich veku, indikácií na diagnostiku, ako aj počtu chromozómov. analyzované počas fluorescenčnej hybridizácie in situ(FISH) na interfázových jadrách jednotlivých blastomér. Až 60 % embryí v štádiu 8-bunkovej moruly má mozaikovú chromozomálnu konštitúciu a 8 až 17 % embryí má podľa porovnávacej genómovej hybridizácie (CGH) chaotický karyotyp: rôzne blastoméry v takýchto embryách nesú rôzne varianty. numerických chromozomálnych abnormalít. Medzi chromozomálnymi abnormalitami v preimplantačných embryách, trizómii, monozómii a dokonca nulizómii autozómov boli identifikované všetky možné varianty porušenia počtu pohlavných chromozómov, ako aj prípady tri- a tetraploidie.

Takáto vysoká úroveň karyotypových anomálií a ich diverzita určite negatívne ovplyvňujú úspešnosť preimplantačných štádií ontogenézy, pričom narúšajú kľúčové morfogenetické procesy. Asi 65 % embryí s chromozomálnymi abnormalitami zastaví svoj vývoj už v štádiu zhutnenia moruly.

Takéto prípady včasnej zástavy vývinu možno vysvetliť tým, že narušenie genómovej rovnováhy v dôsledku vývoja nejakej špecifickej formy chromozomálnej abnormality vedie k diskoordinácii zapínania a vypínania génov v zodpovedajúcom štádiu vývoja (časový faktor) resp. v zodpovedajúcom mieste blastocysty (priestorový faktor). Je to celkom pochopiteľné: keďže približne 1000 génov lokalizovaných na všetkých chromozómoch sa podieľa na vývojových procesoch v skorých štádiách, chromozomálna anomália

malia narúša interakciu génov a inaktivuje niektoré špecifické vývojové procesy (medzibunkové interakcie, diferenciácia buniek a pod.).

Početné cytogenetické štúdie materiálu zo spontánnych potratov, potratov a mŕtvo narodených detí umožňujú objektívne posúdiť účinky rôznych typov chromozomálnych abnormalít v prenatálnom období individuálneho vývoja. Letálny alebo dysmorfogenetický účinok chromozomálnych abnormalít sa zisťuje vo všetkých štádiách intrauterinnej ontogenézy (implantácia, embryogenéza, organogenéza, rast a vývoj plodu). Celkový podiel chromozomálnych abnormalít na vnútromaternicovej smrti (po implantácii) u ľudí je 45 %. Navyše, čím skôr je tehotenstvo ukončené, tým je pravdepodobnejšie, že je to spôsobené abnormalitami vo vývoji embrya spôsobenými chromozomálnou nerovnováhou. Pri 2-4 týždňových potratoch (embryo a jeho membrány) sú chromozomálne abnormality zistené v 60-70 % prípadov. V prvom trimestri tehotenstva sa chromozomálne abnormality vyskytujú u 50 % potratov. Pri potratoch v druhom trimestri sa takéto anomálie nachádzajú v 25-30% prípadov a u plodov, ktoré zomreli po 20. týždni tehotenstva - v 7% prípadov.

Medzi perinatálne mŕtvymi plodmi je frekvencia chromozomálnych abnormalít 6 %.

Najzávažnejšie formy chromozomálnej nerovnováhy sa vyskytujú pri skorých potratoch. Ide o polyploidie (25 %), úplné autozomálne trizómie (50 %). Trizómie pre niektoré autozómy (1; 5; 6; 11; 19) sú extrémne zriedkavé aj u eliminovaných embryí a plodov, čo poukazuje na veľký morfogenetický význam génov v týchto autozómoch. Tieto anomálie prerušujú vývoj v predimplantačnom období alebo narúšajú gametogenézu.

Vysoký morfogenetický význam autozómov je ešte výraznejší v úplných autozomálnych monozómiách. Posledne menované sú zriedkavo zistené dokonca aj v materiáli o skorých spontánnych potratoch kvôli smrteľnému účinku takejto nerovnováhy.

Vrodené malformácie

Ak chromozomálna abnormalita v počiatočných štádiách vývoja nemá smrteľný účinok, potom sa jej dôsledky prejavia vo forme vrodených malformácií. Takmer všetky chromozomálne abnormality (okrem vyvážených) vedú k vrodeným chybám

vývoj, ktorých kombinácie sú známe ako nozologické formy chromozomálnych ochorení a syndrómov (Downov syndróm, Wolf-Hirschhornov syndróm, mačací plač a pod.).

Účinky spôsobené uniparentálnymi dizómami nájdete podrobnejšie na CD v článku S.A. Nazarenko "Dedičné choroby determinované uniparentálnymi disómami a ich molekulárnou diagnostikou."

Účinky chromozomálnych abnormalít v somatických bunkách

Úloha chromozomálnych a genómových mutácií sa neobmedzuje len na ich vplyv na vývoj patologických procesov v raných obdobiach ontogenézy (chybná koncepcia, spontánny potrat, mŕtve narodenie, chromozomálne ochorenie). Ich účinky možno pozorovať počas celého života.

Chromozomálne abnormality, ktoré vznikajú v somatických bunkách v postnatálnom období, môžu spôsobiť rôzne následky: zostať neutrálne pre bunku, spôsobiť bunkovú smrť, aktivovať bunkové delenie, zmeniť funkciu. Chromozomálne abnormality sa vyskytujú v somatických bunkách neustále s nízkou frekvenciou (asi 2 %). Normálne sú takéto bunky eliminované imunitným systémom, ak sa prejavia ako cudzie. V niektorých prípadoch (aktivácia onkogénov počas translokácií, delécií) sa však chromozomálne abnormality stávajú príčinou malígneho rastu. Napríklad translokácia medzi chromozómami 9 a 22 spôsobuje myeloidnú leukémiu. Ožarovanie a chemické mutagény vyvolávajú chromozomálne aberácie. Takéto bunky odumierajú, čo spolu s ďalšími faktormi prispieva k rozvoju choroby z ožiarenia a aplázie kostnej drene. Existujú experimentálne dôkazy o akumulácii buniek s chromozomálnymi aberáciami počas starnutia.

PATOGENÉZA

Napriek dobrému štúdiu klinického obrazu a cytogenetiky chromozomálnych ochorení je ich patogenéza, a to aj vo všeobecnosti, stále nejasná. Všeobecná schéma vývoja zložitých patologických procesov spôsobených chromozomálnymi abnormalitami a vedúcich k objaveniu sa komplexných fenotypov chromozomálnych ochorení nebola vyvinutá. Kľúčovým článkom vo vývoji chromozomálneho ochorenia v akomkoľvek

forma nebola identifikovaná. Niektorí autori naznačujú, že toto spojenie je nerovnováhou genotypu alebo porušením všeobecnej rovnováhy génov. Takáto definícia však neposkytuje nič konštruktívne. Nerovnováha genotypu je stav, nie prepojenie v patogenéze, musí sa prostredníctvom niektorých špecifických biochemických alebo bunkových mechanizmov preniesť do fenotypu (klinického obrazu) ochorenia.

Systematizácia údajov o mechanizmoch porúch pri chromozomálnych ochoreniach ukazuje, že pre všetky trizómie a čiastočné monozómie možno rozlíšiť 3 typy genetických účinkov: špecifické, semišpecifické a nešpecifické.

Špecifickéúčinky by mali byť spojené so zmenou počtu štrukturálnych génov kódujúcich syntézu proteínov (pri trizómii ich počet stúpa, pri monozómii klesá). Početné pokusy o nájdenie špecifických biochemických účinkov potvrdili túto pozíciu len pri niekoľkých génoch alebo ich produktoch. Pri numerických chromozomálnych poruchách často nedochádza k striktne proporcionálnej zmene úrovne génovej expresie, čo sa vysvetľuje nerovnováhou zložitých regulačných procesov v bunke. Štúdie pacientov s Downovým syndrómom teda umožnili identifikovať 3 skupiny génov lokalizovaných na chromozóme 21 v závislosti od zmien úrovne ich aktivity počas trizómie. Do prvej skupiny patrili gény, ktorých úroveň expresie výrazne prevyšuje úroveň aktivity v dizomických bunkách. Predpokladá sa, že práve tieto gény určujú tvorbu hlavných klinických príznakov Downovho syndrómu, ktoré sú zaznamenané takmer u všetkých pacientov. Druhú skupinu tvorili gény, ktorých úroveň expresie sa čiastočne prekrýva s úrovňou expresie v normálnom karyotype. Predpokladá sa, že tieto gény určujú tvorbu rôznych príznakov syndrómu, ktoré nie sú pozorované u všetkých pacientov. Nakoniec tretia skupina zahŕňala gény, ktorých úrovne expresie v dizomických a trizomických bunkách boli prakticky rovnaké. Zdá sa, že tieto gény sa s najmenšou pravdepodobnosťou podieľajú na tvorbe klinických príznakov Downovho syndrómu. Treba poznamenať, že iba 60 % génov umiestnených na chromozóme 21 a exprimovaných v lymfocytoch a 69 % génov exprimovaných vo fibroblastoch patrilo do prvých dvoch skupín. Niektoré príklady takýchto génov sú uvedené v tabuľke. 5.3.

Tabuľka 5.3. Gény závislé od dávky, ktoré určujú vznik klinických príznakov Downovho syndrómu pri trizómii 21

Koniec tabuľky 5.3

Biochemické štúdium fenotypu chromozomálnych ochorení zatiaľ neviedlo k pochopeniu patogenézy vrodených porúch morfogenézy vznikajúcich v dôsledku chromozomálnych abnormalít v širšom zmysle slova. Stále je ťažké spojiť objavené biochemické abnormality s fenotypovými charakteristikami chorôb na úrovni orgánov a systémov. Zmena počtu alel génu nie vždy spôsobí proporcionálnu zmenu v produkcii zodpovedajúceho proteínu. Pri chromozomálnom ochorení sa vždy výrazne mení aktivita iných enzýmov alebo počet proteínov, ktorých gény sú lokalizované na chromozómoch nezúčastnených na nerovnováhe. V žiadnom prípade nebol detekovaný markerový proteín pre chromozomálne ochorenia.

Pološpecifické účinky pri chromozomálnych ochoreniach môže byť spôsobená zmenou v počte génov, ktoré sú normálne prezentované vo forme početných kópií. Tieto gény zahŕňajú gény pre rRNA a tRNA, histónové a ribozomálne proteíny, kontraktilné proteíny aktín a tubulín. Tieto proteíny normálne riadia kľúčové štádiá bunkového metabolizmu, procesy bunkového delenia a medzibunkové interakcie. Aké sú fenotypové účinky tejto nerovnováhy?

skupiny génov, ako sa kompenzuje ich nedostatok alebo prebytok, je stále neznáme.

Nešpecifické účinky chromozomálne abnormality sú spojené so zmenami heterochromatínu v bunke. Dôležitá úloha heterochromatínu pri delení buniek, raste buniek a iných biologických funkciách je nepochybná. Nešpecifické a čiastočne semišpecifické účinky nás teda približujú k bunkovým mechanizmom patogenézy, ktoré určite zohrávajú kľúčovú úlohu pri vrodených malformáciách.

Veľké množstvo faktografického materiálu umožňuje porovnanie klinického fenotypu ochorenia s cytogenetickými zmenami (fenoaryotypové korelácie).

Čo je spoločné pre všetky formy chromozomálnych ochorení, je mnohopočetnosť lézií. Ide o kraniofaciálnu dysmorfiu, vrodené vývojové chyby vnútorných a vonkajších orgánov, pomalý vnútromaternicový a postnatálny rast a vývoj, mentálnu retardáciu, dysfunkciu nervového, endokrinného a imunitného systému. Pre každú formu chromozomálnych ochorení sa pozoruje 30-80 rôznych abnormalít, ktoré sa čiastočne prekrývajú (zhodujú sa) v rôznych syndrómoch. Len malý počet chromozomálnych ochorení sa prejavuje ako striktne definovaná kombinácia vývojových abnormalít, ktorá sa využíva v klinickej a patologicko-anatomickej diagnostike.

Patogenéza chromozomálnych ochorení sa vyvíja vo včasnom prenatálnom období a pokračuje v postnatálnom období. Mnohopočetné vrodené chyby, ako hlavný fenotypový prejav chromozomálnych chorôb, sa tvoria v ranej embryogenéze, preto sú v období postnatálnej ontogenézy už prítomné všetky hlavné malformácie (okrem malformácií pohlavných orgánov). Včasné a viacnásobné poškodenie telesných systémov vysvetľuje niektoré spoločné klinické obrazy rôznych chromozomálnych ochorení.

Fenotypový prejav chromozomálnych abnormalít, t.j. formovanie klinického obrazu závisí od týchto hlavných faktorov:

Individualita chromozómu alebo jeho oblasti zapojenej do abnormality (špecifický súbor génov);

Typ anomálie (trizómia, monozómia; úplná, čiastočná);

Veľkosť chýbajúceho (s deléciou) alebo nadbytočného (s čiastočnou trizómiou) materiálu;

Stupeň mozaiky tela z hľadiska aberantných buniek;

Genotyp organizmu;

Podmienky prostredia (vnútromaternicové alebo postnatálne).

Stupeň odchýlok vo vývoji organizmu závisí od kvalitatívnych a kvantitatívnych charakteristík dedičnej chromozomálnej abnormality. Pri štúdiu klinických údajov u ľudí sa plne potvrdzuje relatívne nízka biologická hodnota heterochromatických oblastí chromozómov, preukázaná u iných druhov. Úplné trizómie u živonarodených detí sa pozorujú iba pri autozómoch bohatých na heterochromatín (8; 9; 13; 18; 21). To tiež vysvetľuje polyzómiu (pred pentazómiou) na pohlavných chromozómoch, v ktorých má chromozóm Y málo génov a ďalšie chromozómy X sú heterochromatické.

Klinické porovnanie kompletnej a mozaikovej formy ochorenia ukazuje, že mozaikové formy sú v priemere miernejšie. Zdá sa, že je to spôsobené prítomnosťou normálnych buniek, ktoré čiastočne kompenzujú genetickú nerovnováhu. V individuálnej prognóze neexistuje priama súvislosť medzi závažnosťou ochorenia a pomerom abnormálnych a normálnych klonov.

Keď študujeme feno- a karyotypové korelácie s rôznym rozsahom chromozomálnej mutácie, ukazuje sa, že najšpecifickejšie prejavy pre konkrétny syndróm sú spôsobené odchýlkami v obsahu relatívne malých chromozómových segmentov. Nerovnováha vo významnom množstve chromozomálneho materiálu spôsobuje, že klinický obraz je nešpecifickejší. Špecifické klinické príznaky Downovho syndrómu sa teda objavujú s trizómiou na segmente dlhého ramena chromozómu 21q22.1. Pre vznik syndrómu „cry of the cat“ s deléciami krátkeho ramena autozómu 5 je najdôležitejšia stredná časť segmentu (5p15). Charakteristické črty Edwardsovho syndrómu sú spojené s trizómiou na chromozómovom segmente 18q11.

Každé chromozomálne ochorenie je charakterizované klinickým polymorfizmom, určeným genotypom organizmu a podmienkami prostredia. Variácie v prejavoch patológie môžu byť veľmi široké: od smrteľného účinku až po menšie vývojové odchýlky. 60-70% prípadov trizómie 21 teda končí smrťou v prenatálnom období, v 30% prípadov sa deti narodia s Downovým syndrómom, ktorý má rôzne klinické prejavy. Monozómia na X chromozóme u novorodencov (Shereshevského syndróm)

Turner) je 10% všetkých embryí monozomických na chromozóme X (zvyšok zomrie), a ak vezmeme do úvahy predimplantačnú smrť zygot X0, potom živonarodené deti so syndrómom Shereshevsky-Turner tvoria iba 1%.

Napriek nedostatočnému pochopeniu zákonitostí patogenézy chromozomálnych ochorení vo všeobecnosti sú už známe niektoré články všeobecného reťazca udalostí vo vývoji jednotlivých foriem a ich počet neustále narastá.

KLINICKÉ A CYTOGENETICKÉ CHARAKTERISTIKY NAJČASTEJŠÍCH CHROMOZOMÁLNYCH OCHORENÍ

Downov syndróm

Downov syndróm, trizómia 21, je najviac skúmaným chromozomálnym ochorením. Výskyt Downovho syndrómu medzi novorodencami je 1:700-1:800 a nemá žiadne časové, etnické alebo geografické rozdiely, keď sú rodičia v rovnakom veku. Frekvencia pôrodov detí s Downovým syndrómom závisí od veku matky a v menšej miere od veku otca (obr. 5.3).

S vekom sa výrazne zvyšuje pravdepodobnosť, že budú mať deti s Downovým syndrómom. Takže u žien vo veku 45 rokov je to asi 3%. Vysoký výskyt detí s Downovým syndrómom (asi 2 %) sa pozoruje u žien, ktoré porodia skoro (pred 18. rokom života). Pre populačné porovnania frekvencie pôrodov detí s Downovým syndrómom je preto potrebné brať do úvahy rozdelenie rodiacich žien podľa veku (podiel žien rodiacich po 30-35 rokoch na celkovom počte žien rodiť). Toto rozdelenie sa niekedy mení v priebehu 2-3 rokov pre tú istú populáciu (napríklad pri prudkej zmene ekonomickej situácie v krajine). Nárast výskytu Downovho syndrómu so zvyšujúcim sa vekom matky je známy, no väčšina detí s Downovým syndrómom sa stále rodí matkám do 30 rokov. Je to spôsobené vyšším počtom tehotenstiev v tejto vekovej skupine v porovnaní so staršími ženami.

Ryža. 5.3. Závislosť pôrodnosti detí s Downovým syndrómom od veku matky

V literatúre sa v niektorých krajinách (mestá, provincie) opisuje „spájanie“ narodení detí s Downovým syndrómom v určitých časových obdobiach. Tieto prípady možno vysvetliť skôr stochastickými fluktuáciami spontánnej úrovne chromozómovej nondisjunkcie ako vplyvom predpokladaných etiologických faktorov (vírusová infekcia, nízke dávky žiarenia, chlorofos).

Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú rôzne. Väčšinu (až 95 %) však tvoria prípady kompletnej trizómie 21 v dôsledku chromozómovej nondisjunkcie pri meióze. Príspevok matkinej nondisjunkcie k týmto gametickým formám ochorenia je 85-90% a otcovskej nondisjunkcie len 10-15%. Okrem toho sa približne 75 % porúch vyskytuje v prvom delení meiózy u matky a iba 25 % v druhom. Asi 2 % detí s Downovým syndrómom má mozaikové formy trizómie 21 (47,+21/46). Približne 3-4 % pacientov má translokačnú formu trizómie podobnú Robertsonovým translokáciám medzi akrocentrikmi (D/21 a G/21). Asi 1/4 translokačných foriem je dedených od rodičov-nosičov, zatiaľ čo 3/4 translokácií vznikajú de novo. Hlavné typy chromozomálnych abnormalít nájdených pri Downovom syndróme sú uvedené v tabuľke. 5.4.

Tabuľka 5.4. Hlavné typy chromozomálnych abnormalít pri Downovom syndróme

Pomer chlapcov a dievčat s Downovým syndrómom je 1:1.

Klinické príznaky Downov syndróm je rôznorodý: ide o vrodené malformácie a poruchy postnatálneho vývoja nervového systému a sekundárnu imunodeficienciu atď. Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou hypopláziou (8-10 % pod priemerom). Mnohé príznaky Downovho syndrómu sú viditeľné už pri narodení a neskôr sa stávajú výraznejšími. Kvalifikovaný pediater stanoví správnu diagnózu Downovho syndrómu v pôrodnici minimálne v 90% prípadov. Kraniofaciálne dysmorfie zahŕňajú mongoloidný tvar oka (z tohto dôvodu sa Downov syndróm dlho nazýval mongoloidizmus), brachycefáliu, okrúhlu sploštenú tvár, plochý chrbát nosa, epikantus, veľký (zvyčajne vyčnievajúci) jazyk a deformované uši (obr. 5.4). Svalové hypoto-

Ryža. 5.4.Deti rôzneho veku s charakteristickými znakmi Downovho syndrómu (brachycefália, okrúhla tvár, makroglosia a otvorené ústa, epikantus, hypertelorizmus, široký nos, kaprovité ústa, strabizmus)

nia sa kombinuje s kĺbovou laxitou (obr. 5.5). Často sa vyskytujú vrodené srdcové chyby, klinodaktýlia, typické zmeny dermatoglyfík (štvorprstové, resp. „opice“, záhyb na dlani (obr. 5.6), dva kožné záhyby namiesto troch na malíčku, vysoká poloha triradia, atď.). Gastrointestinálne defekty sú zriedkavé.

Ryža. 5.5.Ťažká hypotenzia u pacienta s Downovým syndrómom

Ryža. 5.6.Dlane dospelého muža s Downovým syndrómom (zvýšené zvrásnenie, štvorprstý alebo „opičí“ záhyb na ľavej ruke)

Diagnóza Downovho syndrómu sa stanovuje na základe kombinácie viacerých symptómov. Nasledujúcich 10 znakov je najdôležitejších pre stanovenie diagnózy, prítomnosť 4-5 z nich spoľahlivo indikuje Downov syndróm:

Sploštenie profilu tváre (90%);

Absencia sacieho reflexu (85%);

Svalová hypotónia (80 %);

Mongoloidná časť palpebrálnych trhlín (80%);

Prebytočná koža na krku (80%);

Voľné kĺby (80%);

Dysplastická panva (70 %);

Dysplastické (deformované) uši (60%);

Klinodaktýlia malého prsta (60 %);

Záhyb na štyri prsty (priečna línia) dlane (45 %).

Pre diagnostiku je veľmi dôležitá dynamika fyzického a duševného vývoja dieťaťa - s Downovým syndrómom je oneskorená. Výška dospelých pacientov je 20 cm pod priemerom. Mentálna retardácia môže dosiahnuť úroveň imbecility bez špeciálnych vyučovacích metód. Deti s Downovým syndrómom sú pri učení láskavé, pozorné, poslušné a trpezlivé. IQ (IQ) u rôznych detí sa môže pohybovať od 25 do 75.

Reakcia detí s Downovým syndrómom na vplyvy prostredia je často patologická v dôsledku slabej bunkovej a humorálnej imunity, zníženej reparácie DNA, nedostatočnej produkcie tráviacich enzýmov a obmedzených kompenzačných schopností všetkých systémov. Z tohto dôvodu deti s Downovým syndrómom často trpia zápalom pľúc a majú ťažké detské infekcie. Majú podváhu a ťažkú ​​hypovitaminózu.

Vrodené chyby vnútorných orgánov a znížená adaptabilita detí s Downovým syndrómom často vedú k smrti v prvých 5 rokoch. Dôsledkom zmenenej imunity a nedostatočnosti reparačných systémov (pre poškodenú DNA) sú leukémie, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s Downovým syndrómom.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s vrodenou hypotyreózou a inými formami chromozomálnych abnormalít. Cytogenetické vyšetrenie detí je indikované nielen pre podozrenie na Downov syndróm, ale aj pre klinicky stanovenú diagnózu, pretože cytogenetické charakteristiky pacienta sú nevyhnutné na predpovedanie zdravia budúcich detí rodičov a ich príbuzných.

Etické problémy Downovho syndrómu sú mnohostranné. Napriek zvýšenému riziku mať dieťa s Downovým syndrómom a inými chromozomálnymi syndrómami by sa lekár mal vyhýbať priamym odporúčaniam

Odporúčania obmedziť pôrodnosť u žien staršej vekovej skupiny, keďže riziko súvisiace s vekom zostáva pomerne nízke, najmä s prihliadnutím na možnosti prenatálnej diagnostiky.

Rodičia sú často nespokojní so spôsobom, akým ich lekár informuje o diagnóze Downovho syndrómu u ich dieťaťa. Downov syndróm možno zvyčajne diagnostikovať na základe fenotypových charakteristík ihneď po pôrode. Lekár, ktorý sa pokúsi odmietnuť stanoviť diagnózu pred vyšetrením karyotypu, môže stratiť rešpekt príbuzných dieťaťa. Je dôležité čo najskôr po narodení bábätka informovať rodičov aspoň o svojom podozrení, ale rodičov dieťaťa by ste o diagnóze nemali úplne informovať. V odpovediach na bezprostredné otázky musíte poskytnúť dostatok informácií a udržiavať kontakt s rodičmi, kým nebude možná podrobnejšia diskusia. Okamžité informácie by mali obsahovať vysvetlenie etiológie syndrómu, aby sa predišlo vzájomnému obviňovaniu medzi manželmi, a opis testov a postupov potrebných na úplné vyhodnotenie zdravotného stavu dieťaťa.

Úplná diskusia o diagnóze by sa mala uskutočniť hneď, ako sa matka viac-menej zotaví zo stresu z pôrodu, zvyčajne na 1. deň po pôrode. V tejto dobe majú matky veľa otázok, na ktoré je potrebné presne a jednoznačne odpovedať. Je dôležité vynaložiť maximálne úsilie, aby na tomto stretnutí boli prítomní obaja rodičia. Dieťa sa stáva predmetom priamej diskusie. V tomto období je priskoro zaťažovať rodičov všetkými informáciami o chorobe, keďže nové a zložité pojmy si vyžadujú čas na pochopenie.

Nesnažte sa robiť predpovede. Je zbytočné snažiť sa presne predpovedať budúcnosť akéhokoľvek dieťaťa. Staroveké mýty ako: „Aspoň bude vždy milovať a užívať si hudbu“ sú neodpustiteľné. Je potrebné prezentovať obrázok namaľovaný širokými ťahmi a uvedomiť si, že schopnosti každého dieťaťa sa rozvíjajú individuálne.

85 % detí s Downovým syndrómom narodených v Rusku (v Moskve – 30 %) je rodičmi ponechaných v starostlivosti štátu. Rodičia (a často ani pediatri) nevedia, že pri správnom výcviku sa takéto deti môžu stať plnohodnotnými členmi rodiny.

Terapeutická starostlivosť o deti s Downovým syndrómom je mnohostranná a nešpecifická. Vrodené srdcové chyby sú okamžite odstránené.

Neustále sa vykonáva všeobecná posilňujúca liečba. Výživa by mala byť úplná. Je potrebná starostlivá starostlivosť o choré dieťa a ochrana pred škodlivými faktormi prostredia (prechladnutie, infekcie). Veľké úspechy v záchrane života detí s Downovým syndrómom a ich rozvoji prinášajú špeciálne vyučovacie metódy, upevňovanie telesného zdravia od raného detstva a niektoré formy medikamentóznej terapie zameranej na zlepšenie funkcií centrálneho nervového systému. Mnohí pacienti s trizómiou 21 sú dnes schopní viesť samostatný život, ovládať jednoduché profesie a zakladať si rodiny. Priemerná dĺžka života takýchto pacientov v priemyselných krajinách je 50-60 rokov.

Patauov syndróm (trizómia 13)

Patauov syndróm bol identifikovaný ako samostatná nozologická forma v roku 1960 ako výsledok cytogenetického vyšetrenia detí s vrodenými vývojovými chybami. Frekvencia Patauovho syndrómu u novorodencov je 1: 5000-7000. Existujú cytogenetické varianty tohto syndrómu. Jednoduchá kompletná trizómia 13 ako dôsledok chromozómovej nondisjunkcie pri meióze u jedného z rodičov (hlavne matky) sa vyskytuje u 80-85 % pacientov. Zvyšné prípady sú spôsobené najmä prenosom ďalšieho chromozómu (presnejšie jeho dlhého ramena) v Robertsonových translokáciách typu D/13 a G/13. Boli objavené ďalšie cytogenetické varianty (mozaika, izochromozóm, neRobertsonovské translokácie), ale sú extrémne zriedkavé. Klinický a patologicko-anatomický obraz jednoduchých trizomických foriem a translokačných foriem sa nelíši.

Pomer pohlaví pre Patauov syndróm sa blíži k 1:1. Deti s Patauovým syndrómom sa rodia so skutočnou prenatálnou hypopláziou (25-30% pod priemerom), ktorú nemožno vysvetliť miernou predčasnosťou (priemerný gestačný vek 38,3 týždňa). Charakteristickou komplikáciou tehotenstva pri nosení plodu s Patauovým syndrómom je polyhydramnios: vyskytuje sa takmer v 50% prípadov. Patauov syndróm je sprevádzaný mnohopočetnými vrodenými vývojovými chybami mozgu a tváre (obr. 5.7). Ide o patogeneticky jednotnú skupinu skorých (a teda závažných) porúch tvorby mozgu, očných bulbov, kostí mozgu a tvárových častí lebky. Obvod lebky je zvyčajne zmenšený, častá je aj trigonocefalia. Čelo je šikmé, nízke; palpebrálne štrbiny sú úzke, chrbát nosa prepadnutý, uši sú nízke a zdeformované

Ryža. 5.7. Novorodenci s Patauovým syndrómom (trigonocefalia (b); obojstranný rázštep pery a podnebia (b); úzke palpebrálne štrbiny (b); nízko položené (b) a deformované (a) uši; mikrogénia (a); flexorová poloha rúk)

upravené. Typickým znakom Patauovho syndrómu je rázštep pery a podnebia (zvyčajne obojstranný). Poruchy viacerých vnútorných orgánov sa vždy vyskytujú v rôznych kombináciách: defekty srdcovej priehradky, neúplná rotácia čriev, cysty obličiek, anomálie vnútorných pohlavných orgánov, defekty pankreasu. Spravidla sa pozoruje polydaktýlia (zvyčajne obojstranná a na rukách) a flexorové postavenie rúk. Frekvencia rôznych symptómov u detí s Patauovým syndrómom podľa systému je nasledovná: tvár a mozgová časť lebky - 96,5%, pohybový aparát - 92,6%, centrálny nervový systém - 83,3%, očná buľva - 77,1%, kardiovaskulárny systém - 79,4% , tráviace orgány - 50,6%, močové ústrojenstvo - 60,6%, pohlavné orgány - 73,2%.

Klinická diagnóza Patauovho syndrómu je založená na kombinácii charakteristických vývojových chýb. Pri podozrení na Patauov syndróm je indikovaný ultrazvuk všetkých vnútorných orgánov.

V dôsledku ťažkých vrodených vývojových chýb väčšina detí s Patauovým syndrómom zomiera v prvých týždňoch alebo mesiacoch života (95 % zomiera do 1 roku života). Niektorí pacienti však žijú aj niekoľko rokov. Okrem toho vo vyspelých krajinách existuje tendencia zvyšovať očakávanú dĺžku života pacientov s Patauovým syndrómom na 5 rokov (asi 15% pacientov) a dokonca až na 10 rokov (2-3% pacientov).

Iné syndrómy vrodených vývojových chýb (Meckelove a Mohrove syndrómy, Opitzova trigonocefalia) majú určité charakteristiky, ktoré sa zhodujú s Patauovým syndrómom. Rozhodujúcim faktorom pri diagnostike je štúdium chromozómov. Cytogenetický výskum je indikovaný vo všetkých prípadoch, vrátane zosnulých detí. Presná cytogenetická diagnóza je nevyhnutná na predpovedanie zdravotného stavu budúcich detí v rodine.

Terapeutická starostlivosť o deti s Patauovým syndrómom je nešpecifická: operácie vrodených vývojových chýb (zo zdravotných dôvodov), rekonštrukčná liečba, starostlivá starostlivosť, prevencia prechladnutia a infekčných chorôb. Deti s Patauovým syndrómom sú takmer vždy poriadni idioti.

Edwardsov syndróm (trizómia 18)

Takmer vo všetkých prípadoch je Edwardsov syndróm spôsobený jednoduchou trizomickou formou (gametická mutácia u jedného z rodičov). Existujú aj mozaikové formy (nedivergencia v počiatočných štádiách drvenia). Translokačné formy sú extrémne zriedkavé a spravidla ide skôr o čiastočné než úplné trizómie. Neexistujú žiadne klinické rozdiely medzi cytogeneticky odlišnými formami trizómie.

Výskyt Edwardsovho syndrómu medzi novorodencami je 1:5000-1:7000. Pomer chlapcov a dievčat je 1 : 3. Dôvody prevahy dievčat medzi pacientmi sú stále nejasné.

Pri Edwardsovom syndróme dochádza k výraznému oneskoreniu prenatálneho vývoja s normálnym trvaním tehotenstva (pôrod v termíne). Na obr. 5.8-5.11 ukazujú defekty pri Edwardsovom syndróme. Ide o mnohopočetné vrodené vývojové chyby tvárovej časti lebky, srdca, kostrového systému a pohlavných orgánov. Lebka je dolichocefalického tvaru; dolná čeľusť a otvor úst sú malé; palpebrálne trhliny sú úzke a krátke; uši sú zdeformované a nízko nasadené. Medzi ďalšie vonkajšie znaky patrí flexorové postavenie rúk, abnormálne chodidlo (vyčnieva päta, prepadáva klenba), prvý prst je kratší ako druhý. Spinal

Ryža. 5.8. Novorodenec s Edwardsovým syndrómom (vyčnievajúci occiput, mikrogénia, flexorová poloha ruky)

Ryža. 5.9. Poloha prstov charakteristická pre Edwardsov syndróm (vek dieťaťa je 2 mesiace)

Ryža. 5.10. Rocker nôžka (päta vyčnieva, klenba poklesnutá)

Ryža. 5.11. Hypogenitalizmus u chlapca (kryptorchizmus, hypospádia)

hernia a rázštep pery sú zriedkavé (5 % prípadov Edwardsovho syndrómu).

Rôzne symptómy Edwardsovho syndrómu sa u každého pacienta prejavujú len čiastočne: tvár a mozgová časť lebky - 100%, pohybový aparát - 98,1%, centrálny nervový systém - 20,4%, oči - 13,61%, kardiovaskulárny systém - 90,8% , tráviace orgány - 54,9%, močové ústrojenstvo - 56,9%, pohlavné orgány - 43,5%.

Ako vyplýva z prezentovaných údajov, najvýznamnejšími zmenami v diagnostike Edwardsovho syndrómu sú zmeny lebky a tváre, pohybového aparátu a malformácie kardiovaskulárneho systému.

Deti s Edwardsovým syndrómom zomierajú v ranom veku (90 % do 1 roku) na komplikácie spôsobené vrodenými malformáciami (asfyxia, zápal pľúc, nepriechodnosť čriev, kardiovaskulárne zlyhanie). Klinická a dokonca patologicko-anatomická diferenciálna diagnostika Edwardsovho syndrómu je zložitá, preto je vo všetkých prípadoch indikovaný cytogenetický výskum. Indikácie pre ňu sú rovnaké ako pre trizómiu 13 (pozri vyššie).

Trizómia 8

Klinický obraz syndrómu trizómie 8 bol prvýkrát opísaný rôznymi autormi v rokoch 1962 a 1963. u detí s mentálnou retardáciou, absenciou pately a inými vrodenými chybami. Cytogeneticky bola mozaika stanovená na chromozóme zo skupiny C alebo D, keďže v tom čase neexistovala individuálna identifikácia chromozómov. Úplná trizómia 8 je zvyčajne smrteľná. Často sa nachádza v prenatálne mŕtvych embryách a plodoch. Medzi novorodencami sa trizómia 8 vyskytuje s frekvenciou nie väčšou ako 1: 5000, prevažujú chlapci (pomer chlapcov a dievčat je 5: 2). Väčšina opísaných prípadov (asi 90%) sa týka mozaikových foriem. Záver o úplnej trizómii u 10 % pacientov bol založený na štúdiu jedného tkaniva, čo v užšom zmysle nestačí na vylúčenie mozaiky.

Trizómia 8 je výsledkom novej mutácie (chromozomálna nondisjunkcia) v skorých štádiách blastuly, s výnimkou zriedkavých prípadov novej mutácie počas gametogenézy.

V klinickom obraze úplných a mozaikových foriem neboli žiadne rozdiely. Závažnosť klinického obrazu sa značne líši.

Ryža. 5.12. Trizómia 8 (mozaika) (obrátená spodná pera, epikantus, abnormálna ušná pera)

Ryža. 5.13. 10-ročný chlapec s trizómiou 8 (intelektové postihnutie, veľké odstávajúce uši so zjednodušeným vzorom)

Ryža. 5.14. Kontraktúry interfalangeálnych kĺbov s trizómiou 8

Dôvody takýchto variácií nie sú známe. Nezistila sa žiadna korelácia medzi závažnosťou ochorenia a podielom trizomických buniek.

Bábätká s trizómiou 8 sa rodia donosené. Vek rodičov nie je odlíšený od všeobecnej vzorky.

Ochorenie je najviac charakterizované odchýlkami v stavbe tváre, defektmi pohybového aparátu a močového systému (obr. 5.12-5.14). Ide o vystupujúce čelo (72 %), strabizmus, epikantus, hlboko posadené oči, hypertelorizmus očí a bradaviek, vysoké podnebie (niekedy rázštep), hrubé pery, prevrátená spodná pera (80,4 %), veľké uši s hrubými lalokmi, kĺbové kontraktúry (v 74 %), kamptodaktýlia, patelárna aplázia (v 60,7 %), hlboké ryhy medzi medziprstovými vankúšikmi (v 85,5 %), štvorciferný záhyb, anomálie konečníka. Ultrazvuk odhalí anomálie chrbtice (prídavné stavce, neúplné uzavretie miechového kanála), anomálie tvaru a polohy rebier, prípadne prídavné rebrá.

Počet príznakov u novorodencov sa pohybuje od 5 do 15 alebo viac.

Pri trizómii 8 je prognóza fyzického, duševného vývoja a života nepriaznivá, hoci boli popísaní pacienti vo veku 17 rokov. Postupom času sa u pacientov vyvinie mentálna retardácia, hydrocefalus, inguinálna hernia, nové kontraktúry, aplázia corpus callosum, kyfóza, skolióza, abnormality bedrového kĺbu, úzka panva, úzke ramená.

Neexistujú žiadne špecifické metódy liečby. Chirurgické zákroky sa vykonávajú podľa životne dôležitých indikácií.

Polyzómia na pohlavných chromozómoch

Ide o veľkú skupinu chromozomálnych ochorení, reprezentovanú rôznymi kombináciami ďalších chromozómov X alebo Y a v prípade mozaiky kombináciami rôznych klonov. Celková frekvencia polyzómie na X- alebo Y-chromozómoch u novorodencov je 1,5: 1000-2: 1000. Ide najmä o polyzómie XXX, XXY a XYY. Mozaikové formy tvoria približne 25 %. Tabuľka 5.5 ukazuje typy polyzómie podľa pohlavných chromozómov.

Tabuľka 5.5. Typy polyzómií na pohlavných chromozómoch u ľudí

Zovšeobecnené údaje o frekvencii detí s abnormalitami pohlavných chromozómov sú uvedené v tabuľke. 5.6.

Tabuľka 5.6. Približná frekvencia detí s abnormalitami pohlavných chromozómov

Triplo-X syndróm (47, XXX)

U novonarodených dievčat je frekvencia syndrómu 1:1000. Ženy s karyotypom XXX v kompletnej alebo mozaikovej verzii majú väčšinou normálny telesný a duševný vývoj a sú zvyčajne zistené náhodne pri vyšetrení. Vysvetľuje to skutočnosť, že v bunkách sú dva chromozómy X heterochromatinizované (dve pohlavné chromatínové telá) a iba jeden funguje ako u normálnej ženy. Žena s karyotypom XXX spravidla nemá abnormality v sexuálnom vývoji a má normálnu plodnosť, aj keď je zvýšené riziko chromozomálnych abnormalít u potomkov a spontánnych potratov.

Intelektuálny vývoj je normálny alebo na spodnej hranici normálu. Len niektoré ženy s triplo-X majú reprodukčnú dysfunkciu (sekundárna amenorea, dysmenorea, skorá menopauza atď.). Anomálie vo vývoji vonkajších genitálií (príznaky dysembryogenézy) sa zistia iba pri dôkladnom vyšetrení, sú mierne vyjadrené a neslúžia ako dôvod na konzultáciu s lekárom.

Varianty X-polysomického syndrómu bez Y chromozómu s viac ako 3 X chromozómami sú zriedkavé. S nárastom počtu ďalších chromozómov X sa zvyšujú odchýlky od normy. U žien s tetra- a pentazómiou boli opísané abnormality v mentálnom vývoji, kraniofaciálna dysmorfia, abnormality zubov, kostry a pohlavných orgánov. Avšak ženy aj s tetrazómiou na X chromozóme majú potomkov. Pravda, u takýchto žien je zvýšené riziko, že porodia dievča s triplo-X alebo chlapca s Klinefelterovým syndrómom, pretože triploidné oogónie tvoria monozomické a disomické bunky.

Klinefelterov syndróm

Zahŕňa prípady polyzómie pohlavného chromozómu, v ktorej sú aspoň dva chromozómy X a aspoň jeden chromozóm Y. Najčastejším a typickým klinickým syndrómom je Klinefelterov syndróm so súborom 47,XXY. Tento syndróm (v kompletných a mozaikových verziách) sa vyskytuje s frekvenciou 1: 500-750 novonarodených chlapcov. Varianty polyzómie s veľkým počtom chromozómov X a Y (pozri tabuľku 5.6) sú zriedkavé. Klinicky sa tiež vzťahujú na Klinefelterov syndróm.

Prítomnosť chromozómu Y určuje tvorbu mužského pohlavia. Pred pubertou sa chlapci vyvíjajú takmer normálne, len s miernym oneskorením v duševnom vývoji. Genetická nerovnováha spôsobená extra chromozómom X sa klinicky prejavuje počas puberty vo forme nedostatočne vyvinutého semenníka a sekundárnych mužských sexuálnych charakteristík.

Pacienti sú vysokí, majú ženský typ postavy, gynekomastiu a slabé ochlpenie tváre, podpazušia a ohanbia (obr. 5.15). Semenníky sú redukované, histologicky sa zisťuje degenerácia germinálneho epitelu a hyalinóza semenných povrazcov. Pacienti sú neplodní (azoospermia, oligospermia).

Dizómový syndróm

na chromozóme Y (47, XYY)

Vyskytuje sa s frekvenciou 1:1000 novonarodených chlapcov. Väčšina mužov s touto sadou chromozómov sa mierne líši od mužov s normálnou chromozómovou sadou vo fyzickom a duševnom vývoji. Majú mierne nadpriemernú výšku, sú mentálne vyvinuté a nie sú dysmorfické. U väčšiny XYY jedincov nie sú žiadne viditeľné odchýlky v sexuálnom vývoji, hormonálnom stave alebo plodnosti. Neexistuje žiadne zvýšené riziko chromozomálne abnormálnych detí u XYY jedincov. Takmer polovica chlapcov 47, XYY potrebuje dodatočnú pedagogickú pomoc z dôvodu oneskoreného vývinu reči, ťažkostí s čítaním a výslovnosťou. Inteligenčný kvocient (IQ) je v priemere o 10-15 bodov nižší. Medzi behaviorálne charakteristiky patrí deficit pozornosti, hyperaktivita a impulzivita, ale bez výraznej agresivity alebo psychopatologického správania. V rokoch 1960-70 sa uvádzalo, že podiel XYY mužov sa zvýšil vo väzniciach a psychiatrických liečebniach, najmä medzi vysokými. V súčasnosti sa tieto predpoklady považujú za nesprávne. Je to však nemožné

Ryža. 5.15. Klinefelterov syndróm. Vysoká výška, gynekomastia, ženské ochlpenie

predikcia výsledku vývoja v jednotlivých prípadoch robí z identifikácie plodu XYY jednu z najťažších úloh genetického poradenstva v prenatálnej diagnostike.

Shereshevsky-Turnerov syndróm (45, Х)

Toto je jediná forma monozómie u živonarodených detí. Najmenej 90 % počatí s karyotypom 45.X je spontánne prerušených. Monozómia X predstavuje 15 – 20 % všetkých abnormálnych karyotypov abortu.

Frekvencia syndrómu Shereshevsky-Turner je 1: 2000-5000 novorodencov. Cytogenetika syndrómu je rôznorodá. Spolu so skutočnou monozómiou sa vo všetkých bunkách nachádzajú ďalšie formy chromozomálnych abnormalít na pohlavných chromozómoch (45, X). Ide o delécie krátkeho alebo dlhého ramena X chromozómu, izochromozómy, kruhové chromozómy, ako aj rôzne varianty mozaiky. Iba 50-60% pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner má jednoduchú úplnú monozómiu (45,X). Jediný chromozóm X v 80-85% prípadov je materského pôvodu a len v 15-20% otcovského pôvodu.

V iných prípadoch je syndróm spôsobený rôznymi mozaikami (vo všeobecnosti 30-40%) a zriedkavejšími variantmi delécií, izochromozómov a kruhových chromozómov.

Hypogonadizmus, nedostatočný rozvoj pohlavných orgánov a sekundárne sexuálne charakteristiky;

Vrodené malformácie;

Nízky vzrast.

Na strane reprodukčného systému chýba gonád (gonadálna agenéza), hypoplázia maternice a vajíčkovodov, primárna amenorea, slabý rast pubického a axilárneho ochlpenia, nedostatočný rozvoj mliečnych žliaz, nedostatok estrogénu a nadbytok hypofýzových gonadotropínov . Deti so syndrómom Shereshevsky-Turner často (až 25% prípadov) majú rôzne vrodené chyby srdca a obličiek.

Vzhľad pacientov je celkom jedinečný (aj keď nie vždy). Novorodenci a dojčatá majú krátky krk s prebytočnou kožou a pterygoidnými záhybmi, lymfedém nôh (obr. 5.16), nôh, rúk a predlaktí. V škole a najmä v adolescencii sa zisťuje retardácia rastu, v

Ryža. 5.16. Lymfatický edém chodidla u novorodenca so syndrómom Shereshevsky-Turner. Malé konvexné nechty

Ryža. 5.17. Dievča so syndrómom Shereshevsky-Turner (cervikálne pterygoidné záhyby, široko rozmiestnené a nedostatočne vyvinuté bradavky mliečnych žliaz)

vývoj sekundárnych pohlavných znakov (obr. 5.17). U dospelých poruchy kostry, kraniofaciálna dysmorfia, valgózna deviácia kolenných a lakťových kĺbov, skrátenie záprstných a metatarzálnych kostí, osteoporóza, sudovitý hrudník, nízky rast vlasov na krku, antimongoloidný rez palpebrálnych štrbín, ptóza, epikantus , retrogénia, nízka poloha uší sú zaznamenané.mušle Výška dospelých pacientov je 20-30 cm pod priemerom. Závažnosť klinických (fenotypových) prejavov závisí od mnohých doposiaľ neznámych faktorov vrátane typu chromozomálnej patológie (monozómia, delécia, izochromozóm). Mozaikové formy ochorenia majú spravidla slabšie prejavy v závislosti od pomeru klonov 46XX:45X.

Tabuľka 5.7 uvádza údaje o frekvencii hlavných symptómov pri syndróme Shereshevsky-Turner.

Tabuľka 5.7. Klinické príznaky syndrómu Shereshevsky-Turner a ich výskyt

Liečba pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner je komplexná:

Rekonštrukčná chirurgia (vrodené malformácie vnútorných orgánov);

Plastická chirurgia (odstránenie pterygoidných záhybov atď.);

Hormonálna liečba (estrogény, rastový hormón);

Psychoterapia.

Včasné využitie všetkých liečebných metód, vrátane použitia geneticky upraveného rastového hormónu, dáva pacientom možnosť dosiahnuť prijateľnú výšku a viesť plnohodnotný život.

Parciálne aneuploidné syndrómy

Táto veľká skupina syndrómov je spôsobená chromozomálnymi mutáciami. Bez ohľadu na to, aký typ chromozomálnej mutácie bol pôvodne (inverzia, translokácia, duplikácia, delécia), výskyt klinického chromozomálneho syndrómu je určený buď nadbytkom (čiastočná trizómia) alebo nedostatkom (čiastočná monozómia) genetického materiálu alebo súčasne oboma účinkami rôznych zmenených úseky chromozomálnej sady. K dnešnému dňu bolo objavených asi 1000 rôznych variantov chromozomálnych mutácií, zdedených od rodičov alebo vznikajúcich v ranej embryogenéze. Za klinické formy chromozomálnych syndrómov sa však považujú len tie prestavby (je ich asi 100), pre ktoré

Bolo popísaných niekoľko probandov s koincidenciou charakteru cytogenetických zmien a klinického obrazu (korelácia karyotypu a fenotypu).

Čiastočné aneuploidie vznikajú najmä v dôsledku nepresného kríženia chromozómov s inverziami alebo translokáciami. Len v malom počte prípadov je možné, že v počiatočných štádiách štiepenia môžu na začiatku nastať delécie v gaméte alebo v bunke.

Čiastočné aneuploidie, podobne ako úplné, spôsobujú prudké odchýlky vo vývoji, a preto patria do skupiny chromozomálnych ochorení. Väčšina foriem parciálnych trizómií a monozómií neopakuje klinický obraz úplných aneuploidií. Sú to nezávislé nozologické formy. Len u malého počtu pacientov sa klinický fenotyp parciálnych aneuploidií zhoduje s fenotypom kompletných foriem (Shereshevsky-Turnerov syndróm, Edwardsov syndróm, Downov syndróm). V týchto prípadoch hovoríme o čiastočnej aneuploidii v takzvaných chromozómových oblastiach kritických pre rozvoj syndrómu.

Závažnosť klinického obrazu chromozomálneho syndrómu nie je závislá od formy parciálnej aneuploidie alebo od jednotlivého chromozómu. Veľkosť chromozómovej oblasti zapojenej do preskupenia môže byť dôležitá, ale prípady tohto druhu (menšia alebo dlhšia dĺžka) by sa mali považovať za rôzne syndrómy. Všeobecné vzorce korelácií medzi klinickým obrazom a povahou chromozomálnych mutácií je ťažké identifikovať, pretože mnohé formy parciálnej aneuploidie sú eliminované v embryonálnom období.

Fenotypové prejavy akéhokoľvek syndrómu autozomálnej delécie pozostávajú z dvoch skupín abnormalít: nešpecifické nálezy spoločné pre mnoho rôznych foriem parciálnych autozomálnych aneuploidií (prenatálne oneskorenie vývoja, mikrocefália, hypertelorizmus, epikantus, zjavne nízko nasadené uši, mikrognatia, klinodaktýlia atď.) ; kombinácie nálezov typických pre tento syndróm. Najvhodnejším vysvetlením príčin nešpecifických nálezov (z ktorých väčšina nie je klinicky významná) sú skôr nešpecifické účinky samotnej autozomálnej nerovnováhy než výsledky delécií alebo duplikácií špecifických lokusov.

Chromozomálne syndrómy spôsobené čiastočnými aneuploidiami majú spoločné vlastnosti všetkých chromozomálnych ochorení:

vrodené poruchy morfogenézy (vrodené chyby, dysmorfia), porušenie postnatálnej ontogenézy, závažnosť klinického obrazu, skrátená dĺžka života.

Syndróm mačacieho plaču

Ide o čiastočnú monozómiu na krátkom ramene chromozómu 5 (5p-). Syndróm monozómie 5p bol prvým opísaným syndrómom spôsobeným chromozomálnou mutáciou (deléciou). Tento objav urobil J. Lejeune v roku 1963.

Deti s touto chromozomálnou abnormalitou majú nezvyčajný plač, ktorý pripomína náročné mačacie mňaukanie alebo plač. Z tohto dôvodu bol syndróm nazývaný syndrómom "plač mačky". Frekvencia syndrómu je pomerne vysoká pre delečné syndrómy - 1 : 45 000. Bolo popísaných niekoľko stoviek pacientov, takže cytogenetika a klinický obraz tohto syndrómu boli dobre preštudované.

Cytogeneticky sa vo väčšine prípadov zistí delécia so stratou 1/3 až 1/2 dĺžky krátkeho ramena chromozómu 5. Strata celého krátkeho ramena alebo naopak malého úseku je zriedkavá. Pre rozvoj klinického obrazu syndrómu 5p nie je dôležitá veľkosť stratenej oblasti, ale špecifický fragment chromozómu. Len malá oblasť v krátkom ramene chromozómu 5 (5p15.1-15.2) je zodpovedná za rozvoj úplného syndrómu. Okrem jednoduchej delécie sa pri tomto syndróme našli aj ďalšie cytogenetické varianty: kruhový chromozóm 5 (prirodzene s deléciou zodpovedajúceho úseku krátkeho ramena); mozaikovitosť vymazaním; recipročná translokácia krátkeho ramena chromozómu 5 (so stratou kritickej oblasti) s iným chromozómom.

Klinický obraz 5p-syndrómu sa u jednotlivých pacientov značne líši podľa kombinácie vrodených vývojových chýb orgánov. Najcharakteristickejší znak - „mačací plač“ - je spôsobený zmenami v hrtane (zúženie, mäkkosť chrupavky, zmenšenie epiglottis, nezvyčajné zvrásnenie sliznice). Takmer všetci pacienti majú určité zmeny v mozgovej časti lebky a tváre: mesiačikovitá tvár, mikrocefália, hypertelorizmus, mikrogénia, epikantus, antimongoloidný tvar oka, vysoké podnebie, plochý chrbát nosa (obr. 5.18, 5.19) . Uši sú deformované a umiestnené nízko. Okrem toho vrodené srdcové chyby a niekt

Ryža. 5.18. Dieťa s výraznými príznakmi syndrómu „mačacieho plaču“ (mikrocefália, mesačná tvár, epikantus, hypertelorizmus, široký plochý nosový mostík, nízko nasadené uši)

Ryža. 5.19. Dieťa s miernymi príznakmi syndrómu „plač mačka“.

iných vnútorných orgánov, zmeny v pohybovom aparáte (syndaktýlia chodidiel, klinodaktýlia piateho prsta, talipes). Zisťuje sa svalová hypotónia a niekedy aj diastáza priamych brušných svalov.

Závažnosť jednotlivých znakov a klinický obraz ako celok sa mení s vekom. Takže „mačací plač“, svalová hypotónia, mesačná tvár s vekom takmer úplne zmizne a mikrocefália sa odhalí jasnejšie, psychomotorický nedostatočný rozvoj a strabizmus sa stávajú zreteľnejšími. Očakávaná dĺžka života pacientov s 5p syndrómom závisí od závažnosti vrodených chýb vnútorných orgánov (najmä srdca), závažnosti klinického obrazu ako celku, úrovne lekárskej starostlivosti a každodenného života. Väčšina pacientov zomiera v prvých rokoch, asi 10 % pacientov dosiahne 10 rokov. Existujú ojedinelé opisy pacientov vo veku 50 rokov a starších.

Vo všetkých prípadoch sa pacientom a ich rodičom ukáže cytogenetické vyšetrenie, pretože jeden z rodičov môže mať recipročnú vyváženú translokáciu, ktorá pri prechode štádiom meiózy môže spôsobiť vymazanie oblasti

5р15,1-15,2.

Wolf-Hirschhornov syndróm (čiastočná monozómia 4p-)

Je to spôsobené deléciou segmentu krátkeho ramena chromozómu 4. Klinicky sa Wolf-Hirschhornov syndróm prejavuje početnými vrodenými chybami, po ktorých nasleduje prudké oneskorenie fyzického a psychomotorického vývoja. Už in utero je zaznamenaná hypoplázia plodu. Priemerná telesná hmotnosť detí pri narodení z donoseného tehotenstva je asi 2000 g, t.j. prenatálna hypoplázia je výraznejšia ako u iných parciálnych monozómií. Deti s Wolf-Hirschhornovým syndrómom majú nasledujúce príznaky (príznaky): mikrocefália, zobákovitý nos, hypertelorizmus, epikantus, abnormálne ušnice (často s preaurikulárnymi záhybmi), rázštep pery a podnebia, abnormality očných buliev, antimongoloidný tvar očí, malé

Ryža. 5.20. Deti s Wolf-Hirschhornovým syndrómom (mikrocefália, hypertelorizmus, epikantus, abnormálne ušné kosti, strabizmus, mikrogénia, ptóza)

cue ústa, hypospádia, kryptorchizmus, sakrálna jamka, deformita chodidla a pod. (obr. 5.20). Spolu s malformáciami vonkajších orgánov má viac ako 50% detí malformácie vnútorných orgánov (srdce, obličky, gastrointestinálny trakt).

Vitalita detí je prudko znížená, väčšina zomiera pred dosiahnutím veku 1 roka. Je opísaný iba 1 pacient vo veku 25 rokov.

Cytogenetika syndrómu je celkom charakteristická, ako mnohé delečné syndrómy. Približne v 80 % prípadov má proband deléciu časti krátkeho ramena 4. chromozómu, pričom rodičia majú normálne karyotypy. Zvyšné prípady sú spôsobené translokačnými kombináciami alebo kruhovými chromozómami, ale vždy dochádza k strate fragmentu 4p16.

Na objasnenie diagnózy a prognózy zdravia budúcich detí je indikované cytogenetické vyšetrenie pacienta a jeho rodičov, keďže rodičia môžu mať vyvážené translokácie. Frekvencia pôrodov detí s Wolf-Hirschhornovým syndrómom je nízka (1:100 000).

Syndróm parciálnej trizómie na krátkom ramene chromozómu 9 (9p+)

Ide o najbežnejšiu formu parciálnej trizómie (o takýchto pacientoch bolo publikovaných asi 200 správ).

Klinický obraz je rôznorodý a zahŕňa vnútromaternicové a postnatálne vývojové poruchy: spomalenie rastu, mentálnu retardáciu, mikrobrachycefáliu, antimongoloidný tvar oka, enoftalmus (hlboko posadené oči), hypertelorizmus, zaoblená špička nosa, ovisnuté kútiky úst, nízko posadené odstávajúce ušnice so sploštenou kresbou, hypoplázia (niekedy dysplázia) nechtov (obr. 5.21). Vrodené srdcové chyby boli zistené u 25 % pacientov.

Ostatné vrodené anomálie spoločné pre všetky chromozomálne ochorenia sú menej časté: epikantus, strabizmus, mikrognatia, vysoko klenuté podnebie, sakrálny sínus, syndaktýlia.

Pacienti so syndrómom 9p+ sa rodia v termíne. Prenatálna hypoplázia je mierne vyjadrená (priemerná telesná hmotnosť novorodencov je 2900-3000 g). Životná prognóza je pomerne priaznivá. Pacienti sa dožívajú vysokého a vyššieho veku.

Cytogenetika syndrómu 9p+ je rôznorodá. Väčšina prípadov je výsledkom nevyvážených translokácií (familiárnych alebo sporadických). Boli opísané aj jednoduché duplikácie, izochromozómy 9p.

Ryža. 5.21. Syndróm trizómie 9p+ (hypertelorizmus, ptóza, epikantus, baňatý nos, krátky filter, veľké, nízko nasadené uši, hrubé pery, krátky krk): a - 3-ročné dieťa; b - žena 21 rokov

Klinické prejavy syndrómu sú rovnaké pre rôzne cytogenetické varianty, čo je pochopiteľné, keďže vo všetkých prípadoch existuje trojitý súbor génov pre časť krátkeho ramena 9. chromozómu.

Syndrómy spôsobené mikroštrukturálnymi aberáciami chromozómov

Do tejto skupiny patria syndrómy spôsobené menšími deléciami alebo duplikáciami presne definovaných úsekov chromozómov do 5 miliónov bp. Podľa toho sa nazývajú mikrodelečné a mikroduplikačné syndrómy. Mnohé z týchto syndrómov boli spočiatku popisované ako dominantné ochorenia (bodové mutácie), neskôr sa však pomocou moderných vysokorozlišovacích cytogenetických metód (najmä molekulárnej cytogenetiky) zistila skutočná etiológia týchto ochorení. Pomocou CGH na mikročipoch bolo možné detegovať delécie a duplikácie chromozómov siahajúce až po jeden gén s priľahlými oblasťami, čo umožnilo nielen výrazne rozšíriť zoznam mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov, ale aj priblížiť sa k

pochopenie genofenotypových korelácií u pacientov s mikroštrukturálnymi chromozómovými aberáciami.

Práve na príklade dešifrovania mechanizmov vzniku týchto syndrómov možno vidieť vzájomné prenikanie cytogenetických metód do genetickej analýzy a molekulárno-genetických metód do klinickej cytogenetiky. To umožňuje dešifrovať povahu predtým nejasných dedičných chorôb, ako aj objasniť funkčné závislosti medzi génmi. Je zrejmé, že vývoj mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov je založený na zmenách dávkovania génov v oblasti chromozómov ovplyvnenej prestavbou. Zatiaľ sa však nepodarilo zistiť, čo presne tvorí základ pre vznik väčšiny týchto syndrómov – absencia špecifického štrukturálneho génu alebo rozšírenejšia oblasť obsahujúca viacero génov. Ochorenia, ktoré vznikajú v dôsledku mikrodelécií chromozómovej oblasti obsahujúcej niekoľko génových lokusov, sa navrhujú nazývať syndrómy susedných génov. Pre vytvorenie klinického obrazu tejto skupiny ochorení je zásadne dôležitá absencia produktu viacerých génov postihnutých mikrodeléciou. Syndrómy susedných génov sú svojou povahou na hranici medzi mendelovskými monogénnymi ochoreniami a chromozomálnymi ochoreniami (obr. 5.22).

Ryža. 5.22. Veľkosť genómových preskupení pri rôznych typoch genetických chorôb. (Podľa Stankiewicza P., Lupski J.R. Architektúra genómu, preskupenia a genómové poruchy // Trendy v genetike. - 2002. - V. 18 (2). - S. 74-82.)

Typickým príkladom takéhoto ochorenia je Prader-Williho syndróm, ktorý sa vyskytuje v dôsledku mikrodelécie 4 miliónov bp. v oblasti q11-q13 na chromozóme 15 otcovského pôvodu. Mikrodelécia pri Prader-Williho syndróme postihuje 12 imprintovaných génov (SNRPN, NDN, MAGEL2 a množstvo ďalších), ktoré sú normálne exprimované iba z otcovského chromozómu.

Zostáva tiež nejasné, ako stav lokusu na homológnom chromozóme ovplyvňuje klinickú manifestáciu mikrodelečných syndrómov. Povaha klinických prejavov rôznych syndrómov je zjavne odlišná. Patologický proces sa u niektorých z nich odvíja inaktiváciou nádorových supresorov (retinoblastóm, Wilmsov tumor), kliniku iných syndrómov spôsobujú nielen delécie ako také, ale aj fenomény chromozomálneho imprintingu a uniparentálne disómie (Prader-Willi Angelmanove, Beckwith-Wiedemannove syndrómy). Klinické a cytogenetické charakteristiky mikrodelečných syndrómov sa neustále zdokonaľujú. Tabuľka 5.8 uvádza príklady niektorých syndrómov spôsobených mikrodeléciami alebo mikroduplikáciami malých fragmentov chromozómov.

Tabuľka 5.8. Všeobecné informácie o syndrómoch spôsobených mikrodeléciami alebo mikroduplikáciami chromozomálnych oblastí

Pokračovanie tabuľky 5.8

Koniec tabuľky 5.8

Väčšina mikrodelečných/mikroduplikačných syndrómov je zriedkavá (1:50 000 – 100 000 pôrodov). Ich klinický obraz je zvyčajne jasný. Diagnózu možno stanoviť kombináciou symptómov. Avšak vzhľadom na prognózu zdravia budúcich detí v rodine, vrátane príbuzných

Ryža. 5.23. Langer-Gideonov syndróm. Viacnásobné exostózy

Ryža. 5.24. Chlapec s Prader-Williho syndrómom

Ryža. 5.25. Dievča s Angelmanovým syndrómom

Ryža. 5.26. Dieťa s DiGeorgeovým syndrómom

rodičov probanda, je potrebné vykonať cytogenetickú štúdiu s vysokým rozlíšením probanda a jeho rodičov.

Ryža. 5.27. Priečne zárezy na ušnom lalôčiku sú typickým príznakom Beckwith-Wiedemannovho syndrómu (označené šípkou)

Klinické prejavy syndrómov sa veľmi líšia v dôsledku rôzneho rozsahu delécie alebo duplikácie, ako aj v dôsledku rodičovského pôvodu mikroreorganizácie – či už je dedená po otcovi alebo po matke. V druhom prípade hovoríme o imprintingu na chromozomálnej úrovni. Tento jav bol objavený počas cytogenetickej štúdie dvoch klinicky odlišných syndrómov (Prader-Willi a Angelman). V oboch prípadoch sa mikrodelécia pozoruje na chromozóme 15 (sekcia q11-q13). Iba molekulárne cytogenetické metódy dokázali skutočnú povahu syndrómov (pozri tabuľku 5.8). Oblasť q11-q13 na chromozóme 15 dáva taký výrazný účinok

imprinting, že syndrómy môžu byť spôsobené uniparentálnymi dizómiami (obr. 5.28) alebo mutáciami s imprintingovým efektom.

Ako je možné vidieť na obr. 5.28, dizómia na materskom chromozóme 15 spôsobuje Prader-Williho syndróm (pretože chýba oblasť q11-q13 na otcovskom chromozóme). Rovnaký účinok sa dosiahne deléciou rovnakej oblasti alebo mutáciou v otcovskom chromozóme s normálnym (bi-parentálnym) karyotypom. Presne opačná situácia sa pozoruje pri Angelmanovom syndróme.

Podrobnejšie informácie o architektúre genómu a dedičných ochoreniach spôsobených mikroštrukturálnymi abnormalitami chromozómov možno nájsť v rovnomennom článku od S.A. Nazarenko na CD.

Ryža. 5.28. Tri triedy mutácií pri Prader-Williho syndróme (PWS) a Angelmanovi (SA): M - matka; O - otec; URD - uniparentálna dizómia

FAKTORY ZVÝŠENÉHO RIZIKA NARODENIA DETÍ S CHROMOZOMÁLNYMI OCHORENIAMI

V posledných desaťročiach sa mnohí výskumníci obrátili na príčiny chromozomálnych ochorení. Nebolo pochýb o tom, že k tvorbe chromozomálnych abnormalít (chromozomálnych aj genómových mutácií) dochádza spontánne. Výsledky experimentálnej genetiky sa extrapolovali a predpokladala sa indukovaná mutagenéza u ľudí (ionizujúce žiarenie, chemické mutagény, vírusy). Skutočné dôvody výskytu chromozomálnych a genómových mutácií v zárodočných bunkách alebo v počiatočných štádiách vývoja embrya však ešte neboli rozlúštené.

Boli testované mnohé hypotézy chromozómovej nondisjunkcie (sezónnosť, rasová etnicita, vek matky a otca, oneskorené oplodnenie, poradie narodenia, akumulácia v rodine, medikamentózna liečba matiek, zlé návyky, nehormonálna a hormonálna antikoncepcia, fluridíny, vírusové ochorenia u žien ). Vo väčšine prípadov sa tieto hypotézy nepotvrdili, ale nemožno vylúčiť genetickú predispozíciu k ochoreniu. Hoci väčšina prípadov chromozómovej nondisjunkcie u ľudí je sporadická, dá sa predpokladať, že je do určitej miery podmienená geneticky. Svedčia o tom nasledujúce skutočnosti:

Potomstvo s trizómiou sa opakovane objavuje u tých istých žien s frekvenciou aspoň 1 %;

Príbuzní probanda s trizómiou 21 alebo inými aneuploidiami majú mierne zvýšené riziko, že budú mať dieťa s aneuploidiou;

Rodičovská príbuznosť môže zvýšiť riziko trizómie u potomkov;

Frekvencia počatí s dvojitou aneuploidiou môže byť vyššia, ako predpovedá frekvencia jednotlivých aneuploidií.

Biologické faktory, ktoré zvyšujú riziko chromozómovej nondisjunkcie, zahŕňajú vek matky, hoci mechanizmy tohto javu sú nejasné (tabuľka 5.9, obr. 5.29). Ako je možné vidieť z tabuľky. 5.9, riziko, že sa narodí dieťa s chromozomálnym ochorením spôsobeným aneuploidiou, sa postupne zvyšuje s vekom matky, ale najmä prudko po 35. roku. U žien nad 45 rokov sa každé 5. tehotenstvo končí narodením dieťaťa s chromozomálnym ochorením. Veková závislosť sa najzreteľnejšie prejavuje u triso-

Ryža. 5.29. Závislosť frekvencie chromozomálnych abnormalít od veku matky: 1 - spontánne potraty u registrovaných tehotenstiev; 2 - celková frekvencia chromozomálnych abnormalít v druhom trimestri; 3 - Downov syndróm v druhom trimestri; 4 - Downov syndróm medzi živonarodenými deťmi

mii 21 (Downova choroba). Pri aneuploidiách pohlavných chromozómov na veku rodičov buď nezáleží, alebo je jeho úloha veľmi nepodstatná.

Tabuľka 5.9. Závislosť frekvencie pôrodov detí s chromozomálnymi ochoreniami od veku matky

Na obr. Obrázok 5.29 ukazuje, že s vekom sa zvyšuje aj frekvencia spontánnych potratov, ktorá sa do 45. roku života zvyšuje 3-krát a viac. Túto situáciu možno vysvetliť tým, že spontánne potraty sú vo veľkej miere (až 40 – 45 %) spôsobené chromozomálnymi abnormalitami, ktorých frekvencia je závislá od veku.

Faktory zvýšeného rizika aneuploidie u detí od karyotypicky normálnych rodičov boli diskutované vyššie. V podstate len dva z mnohých predpokladaných faktorov sú dôležité pre plánovanie tehotenstva, alebo skôr sú prísnymi indikáciami pre prenatálnu diagnostiku. Ide o narodenie dieťaťa s autozomálnou aneuploidiou a vekom matky nad 35 rokov.

Cytogenetický výskum u manželských párov nám umožňuje identifikovať karyotypické rizikové faktory: aneuploidiu (hlavne v mozaikovej forme), Robertsonove translokácie, vyvážené recipročné translokácie, kruhové chromozómy, inverzie. Zvýšené riziko závisí od typu anomálie (od 1 do 100 %): napríklad ak má jeden z rodičov homológne chromozómy zapojené do Robertsonovej translokácie (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), potom nositeľ takýchto prestavieb nemôže mať zdravé potomstvo. Tehotenstvo sa skončí buď samovoľnými potratmi (vo všetkých prípadoch translokácií 14/14, 15/15, 22/22 a čiastočne aj translokáciami).

lokality 13/13, 21/21), alebo narodenie detí s Patauovým syndrómom (13/13) alebo Downovým syndrómom (21/21).

Na výpočet rizika mať dieťa s chromozomálnym ochorením v prípade abnormálneho karyotypu u rodičov boli zostavené empirické tabuľky rizika. Teraz o ne takmer nie je núdza. Prenatálne cytogenetické diagnostické metódy umožnili prejsť od hodnotenia rizika k stanoveniu diagnózy u embrya alebo plodu.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ A POJMY

izochromozómy

Imprinting na chromozomálnej úrovni Izodizómia

História objavenia chromozomálnych chorôb

Klasifikácia chromozomálnych chorôb

Prstencové chromozómy

Korelácia feno- a karyotypu

Mikrodelečné syndrómy

Všeobecné klinické znaky chromozomálnych ochorení

Uniparentálne dizómie

Patogenéza chromozomálnych chorôb

Indikácie pre cytogenetickú diagnostiku

Robertsonove translokácie

Vyvážené recipročné translokácie

Typy chromozomálnych a genómových mutácií

Rizikové faktory chromozomálnych ochorení

Chromozomálne abnormality a spontánne potraty

Čiastočné monozómie

Čiastočné trizómie

Frekvencia chromozomálnych ochorení

Účinky chromozomálnych abnormalít

Baranov V.S., Kuznecovová T.V. Cytogenetika ľudského embryonálneho vývoja: vedecké a praktické aspekty. - Petrohrad: Vedecká literatúra, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Lekárska genetika. - M.: Medicína, 2003. -

445 str.

Kozlová S.I., Demiková N.S. Dedičné syndrómy a lekárske genetické poradenstvo: atlasová referenčná kniha. - 3. vyd., dod. a spracované - M.: T-vo vedecké publikácie KMK; Autorská akadémia, 2007. - 448 s.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Variabilita chromozómov a vývoj človeka. - Tomsk: Vydavateľstvo štátnej univerzity v Tomsku, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Základy humánnej cytogenetiky. - M.: Medicína, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patologická anatómia ľudského genómu. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnov V.G. Cytogenetika. - M.: Vyššia škola, 1991. - 247 s.

Frekvencia vrodených vývojových chýb je 2-3 %, ďalších 5 % novorodencov má drobné anomálie tzv. Ich príčinné faktory sú heterogénne a zahŕňajú chromozomálne abnormality, monogénne ochorenia, vplyv teratogénov, choroby matky (inzulín-dependentný diabetes mellitus, fenylketonúria), infekcie (ružienka, cytomegália a pod.). Ale väčšina vrodených vývojových chýb je multifaktoriálna, t.j. závisí od kombinácie genetických faktorov a vystavenia agresívnym environmentálnym faktorom.

Čo je prenatálny skríning

Prenatálnaskríning, diagnostika a liečba je relatívne novým problémom v pôrodníctve. Pôvodom prenatálneho skríningu bola možno éra ultrazvuku v pôrodníctve, ktorá sa začala asi pred dvoma desaťročiami. S objavom nových génov a ich fenotypov je prenatálna genetická diagnostika čoraz viac možná. Je potrebné rozlišovať medzi pojmami skríning a diagnostika.

Prenatálny skríning identifikuje jedincov s vysokým rizikom komplikácií z populácie jedincov s nízkym rizikom komplikácií. Špecifickosť a citlivosť skríningových testov sú veľmi dôležité vzhľadom na možnosť falošne pozitívnych a falošne negatívnych výsledkov skríningu.

Prenatálna diagnostika je, samozrejme, špecifickejšia ako skríning (napríklad amniocentéza alebo odber choriových klkov), no má aj väčšie riziko komplikácií. Prvým krokom pri určovaní rizika pre plod je skríning matky na určité stavy alebo choroby.

Často vyvstáva otázka o pravdepodobnosti zvýšenia frekvencie u potomkov manželských párov, ktorí sa liečili na neplodnosť. Ťažká oligospermia a azoospermia sú spojené s vyváženými chromozómovými translokáciami (3-5 %), Klinefelterovým syndrómom (47, XXY), abnormalitami a mikrodeléciami chromozómu Y.

Abnormality chromozómov X (mozaika XXY, XXX, X pri Turnerovom syndróme) sú spojené so zníženou plodnosťou (subfertilitou), ako aj so zvýšeným rizikom chromozomálnych abnormalít u potomkov. U 2/3 pacientov s vrodenou absenciou vas deferens je aspoň jedna mutácia génu, ktorý je zodpovedný za rozvoj cystickej fibrózy. Títo pacienti by preto mali byť vyšetrení na cystickú fibrózu. U týchto pacientov je zvyčajne indikovaná intracytoplazmatická injekcia spermií, hoci prítomnosť génovej mutácie cystickej fibrózy môže ovplyvniť reprodukčné zámery.

Chromozomálne abnormality

Pokročilý vek matky je rizikovým faktorom pre chromozomálne abnormality v dôsledku zvýšenej možnosti chromozómovej nondisjunkcie počas meiózy. Výsledkom oplodnenia gaméty s jedným chromozómom navyše je produkt oplodnenia so 47 chromozómami. V dôsledku toho sa zvyšuje frekvencia aneuploidie – počet chromozómov v produkte oplodnenia, väčší alebo menší ako 46. Chromozómová nondisjunkcia sa môže vyskytnúť v autozómoch (trizómia 21, 13, 18) alebo pohlavných chromozómoch (monozómia 45, X alebo trizómia 47, XVV, 47, XXX atď.). Nevyvážené chromozómové translokácie sú sprevádzané abnormálnym množstvom chromozomálneho materiálu (celého chromozómu alebo jeho časti). Riziko pre dieťa závisí od typu translokácie.

Rizikové faktory pre deti s chromozomálnymi abnormalitami

• Vek matky 35 rokov alebo starší
• Narodenie detí s chromozomálnymi abnormalitami v anamnéze
• Chromozomálne abnormality u rodičov vrátane vyvážených translokácií, aneuploidií, mozaiky
• Chromozomálne abnormality u blízkych príbuzných
• Abnormálne nálezy na ultrazvukovej anatómii plodu
• Abnormálne výsledky sérového skríningového testu/abnormálny trojitý test (AFP, estriol)
• História narodenia detí s defektmi neurálnej trubice

Frekvencia chromozomálnych abnormalít u živých novorodencov je 0,5%, u mŕtvo narodených - 5%, u spontánnych potratov - 50%. Bežnou chromozomálnou abnormalitou je aneuploidia – zvýšenie alebo nedostatok jedného chromozómu. Najčastejšími chromozomálnymi abnormalitami u živonarodených detí sú trizómia 21 (1:800), trizómia 18 a trizómia 13.

Trizómia 16 vedie najčastejšie k spontánnym potratom a v prípade trizómie 18 dochádza vo väčšine prípadov k mŕtvemu pôrodu. Ak je v anamnéze trizómia u plodu, riziko relapsu počas druhého tehotenstva je 1%. V prípade triploidie zvyčajne dochádza k spontánnemu potratu alebo gestačnej trofoblastickej chorobe. V zriedkavých prípadoch sa dieťa môže narodiť s triploidiou, ale dĺžka života nepresahuje 1 rok.

Chromozomálne abnormality sú často sprevádzané výraznými fenotypovými prejavmi a vrodenými malformáciami, hoci nie vždy sa dajú zistiť ultrazvukovým skríningom.

Najpresnejšou metódou diagnostiky chromozomálnych abnormalít je štúdium karyotypu plodu. Pre niektoré chromozomálne syndrómy (Downov syndróm) existujú skríningové testy, ako napríklad trojitý test:

1) hladina a-fetoproteínu;

3) hladina hCG beta podjednotky v krvnom sére matky.

Downov syndróm

Skríning genetických chorôb

Dnes je známych viac ako 11 000 monogénnych ochorení, ktoré sú kódované jedným génom (geneticky podmienené) a prenášané z rodičov na potomkov. Mechanizmus prenosu mnohých genetických chorôb je vysvetlený mendelovskými princípmi.

Autozomálne dominantné monogénne syndrómy sa vyskytujú s frekvenciou 1: 200 jedincov; choroba sa pozoruje v mnohých generáciách, prenáša sa na potomkov a opakuje sa s frekvenciou 50%. Príklady autozomálne dominantných monogénnych porúch zahŕňajú:

• achondroplázia,
• neurofibromatóza,
• Marfanov syndróm,
• Huntingtonova choroba,
• rodinná polypóza.

Výskyt autozomálne dominantných chorôb u novorodencov od „zdravých“ rodičov môže byť spôsobený nasledujúcimi dôvodmi:

1. Mozaicizmus zárodočných buniek. Mutácia sa môže vyskytnúť iba v populácii zárodočných buniek. Takže rodičia nie sú ovplyvnení, ale môžu preniesť mutáciu na svoje potomstvo.

2. Nové mutácie. Zvyšujúci sa vek rodičov je spojený so zvýšeným rizikom autozomálne dominantných porúch (achondroplázia, tanatoforická dysplázia, neurofibromatóza, Apertov syndróm - kraniosynostóza). U iných detí sa riziko recidívy nezvyšuje.

3. Variabilné vyjadrenie. Závažnosť ochorenia sa môže líšiť a rodičia nemusia rozpoznať mierne a subklinické mutácie.

4. Znížená penetrácia. Rodičia môžu mať abnormálny gén bez klinických prejavov ochorenia.

5. Nesprávne otcovstvo. Frekvencia nesprávneho otcovstva dosahuje 15 %.

Autozomálne recesívne monogénne ochorenia sa objavujú u mnohých príbuzných v prítomnosti dvoch postihnutých alel. Ak sú obaja rodičia nositeľmi postihnutého génu, riziko ochorenia u potomkov je 25 % v každom tehotenstve. Autozomálne recesívne ochorenia zahŕňajú cystickú fibrózu, kosáčikovitú anémiu, fenylketonúriu, Tay-Sachsovu chorobu, Canavanovu chorobu a iné.

Pri X-viazaných recesívnych syndrómoch (hemofília a pod.) prenáša nositeľka postihnutého génu na svojich synov. Takže 50% synov môže byť chorých a 50% dcér bude nositeľmi tohto génu. Zriedkavé X-dominantné syndrómy sa môžu prenášať z každého rodiča na každé dieťa, podobne ako autozomálne dominantné syndrómy. Fenotyp sa môže značne líšiť v dôsledku zmiešanej penetrácie, lyonizácie (heterochromatizácie) chromozómu X (syndróm krehkého X) a genómového imprintingu.

Rozšírenietrinukleotidové opakovania. Niektoré gény obsahujú oblasti s trojitými opakovaniami (napríklad CCC). Takéto oblasti sú nestabilné a môžu sa v nasledujúcich generáciách zväčšovať, tento jav sa nazýva anticipácia. Počet opakovaní určuje mieru poškodenia jedinca. Expanzie trinukleotidových opakovaní tvoria základ mnohých genetických porúch, ako je syndróm fragilného X, myotonická dystrofia a Huntingtonova choroba.

syndrómkrehký (fragilný) X chromozóm je najčastejšou príčinou rodinnej mentálnej retardácie. Postihnutí samci majú typické znaky: veľké uši, odstávajúca čeľusť, veľké semenníky, autistické správanie a mierna až stredne ťažká mentálna retardácia. Ženy sú zvyčajne menej postihnuté v dôsledku inaktivácie chromozómu X.

Krehký X gén je lokalizovaný na X chromozóme a má tri nukleotidové opakovania (NFR). Normálni jedinci majú 6-50 opakovaní, nepostihnuté ženské nosičky môžu mať 50-200 opakovaní, ktoré sa môžu šíriť meiózou až do kompletnej mutácie, ak je prítomných viac ako 200 opakovaní. Ak dôjde k úplnej mutácii, gén sa inaktivuje metyláciou; bude ovplyvnený plod. Závažnosť ochorenia závisí od stupňa X-inaktivácie u žien, stupňa metylácie a mozaiky veľkosti opakovania.

Nositeľky premutácie majú 50% riziko prenosu génu s expanziou. Muži s premutáciou sú fenotypovo normálni, ale všetky ich dcéry budú nositeľmi premutácie. V prípade prenosu na mužov zostáva počet opakovaní stabilný. Na stanovenie počtu opakovaní a stupňa metylácie sa vykonáva test zlomu X-chromozómu.

Indikácie pre testovanie Fragile X

• Jedinci s mentálnym a celkovým vývojovým oneskorením, autizmom
• Jedinci s krehkými znakmi chromozómu X
• Jedinci s rodinnou anamnézou syndrómu fragilného X
• Jedinci s rodinnou anamnézou nediagnostikovanej mentálnej retardácie
• Plody od nosiacich matiek

Genomickýodtlačok- proces, pri ktorom k aktivácii génu dochádza prevažne v materskom alebo prevažne v rodičovskom chromozóme, nie však v oboch chromozómoch. Normálny vývoj nastáva len vtedy, ak sú prítomné obe kópie (materská aj otcovská) imprintingového génu. Imprintingový gén je neaktívny, čo znamená, že aktívny gén sa stratí (vymazaním) alebo dostane mutáciu, v tomto prípade bude ovplyvnený plod. Iba niekoľko génov môže zažiť imprinting.
Príklady genómového imprintingu zahŕňajú Angelmanov syndróm a kompletnú hydatidiformnú molu (variant gestačnej trofoblastickej choroby).

syndrómAngelman charakterizuje ťažká mentálna retardácia, ataxická chôdza, typická tvár, záchvaty smiechu a kŕče. Gén Angelmanovho syndrómu je aktívny iba na chromozóme zdedenom matkou, preto ak dôjde k delécii materského chromozómu 15 alebo materská kópia génu má mutáciu, proteínový produkt sa nevytvorí a plod bude ovplyvnený.

Angelmanov syndróm sa môže rozvinúť aj vtedy, ak sú obe kópie chromozómu 15 zdedené od otca (neprítomnosť matkinej kópie chromozómu 15). Tento stav sa nazýva uniparentálna dizómia. Uniparentálna dizómia sa vyskytuje častejšie v dôsledku straty chromozómu v embryu s trizómiou alebo pridaním chromozómu u plodu s monozómiou pre tento chromozóm. Každý z chromozómov môže byť geneticky odlišný (heterodizómia) alebo identický (izodizómia), v závislosti od toho, kedy k tomuto javu dochádza – pri prvom alebo druhom meiotickom delení, resp.

Plnýhydatidiformný krtek zvyčajne diploidné (46, XX alebo X¥), ale môžu byť úplne otcovského pôvodu, bez materského chromozomálneho materiálu. Za takýchto podmienok sa plod nemôže vyvíjať. Kompletná hydatidiformná materská znamienka môže sprevádzať normálne viacpočetné tehotenstvo, ale v tomto prípade sa zvyšuje riziko komplikácií u matky (hypertyreóza, preeklampsia, predčasný pôrod). Na rozdiel od úplného hydatidiformného krtka je čiastočný hydatidiformný krtek zvyčajne triploidný (69, XXX, 69, XVV) s ďalšou sadou otcovských chromozómov.

Triploidia s ďalšou sadou materských chromozómov sa vyskytuje u IUGR plodov, vrodených malformácií a malej placenty.

Mitochondriálna dedičnosť

Mitochondrie v cytoplazme vajíčka (ale nie spermie) sa prenášajú z matky na jej potomstvo. Mitochondrie má svoju vlastnú DNA. Existuje niekoľko genetických chorôb spôsobených mutáciami v mitochondriálnej DNA - Leberova dedičná neuropatia zrakového nervu, Leighova choroba (subakútna nekrotizujúca encefalomyelopatia) a myoklonická epilepsia s červenými vláknami. Expresia týchto ochorení je variabilná.

Idiogram 2. ľudského chromozómu 2. ľudský chromozóm je jeden z 23 ľudských chromozómov a druhý najväčší, jeden z 22 ľudských autozómov. Chromozóm obsahuje viac ako 242 miliónov párov báz... Wikipedia

Idiogram 22. ľudského chromozómu 22. ľudský chromozóm je jeden z 23 ľudských chromozómov, jeden z 22 autozómov a jeden z 5 akrocentrických ľudských chromozómov. Chromozóm obsahuje o... Wikipedia

Idiogram 11. ľudského chromozómu 11. ľudský chromozóm je jedným z 23 párov ľudských chromozómov. Chromozóm obsahuje takmer 139 miliónov párov báz... Wikipedia

Idiogram ľudského chromozómu 12. Ľudský chromozóm 12 je jedným z 23 ľudských chromozómov. Chromozóm obsahuje takmer 134 miliónov párov báz... Wikipedia

Idiogram 21. ľudského chromozómu 21. ľudský chromozóm je jeden z 23 ľudských chromozómov (v haploidnej sade), jeden z 22 autozómov a jeden z 5 akrocentrických ľudských chromozómov. Chromozóm obsahuje asi 48 miliónov párov báz, ktoré ... Wikipedia

Idiogram 7. ľudského chromozómu 7. ľudský chromozóm je jedným z 23 ľudských chromozómov. Chromozóm obsahuje viac ako 158 miliónov párov báz, čo je od 5 do 5,5 % ... Wikipedia

Idiogram 1. ľudského chromozómu Prvý ľudský chromozóm je najväčší z 23 ľudských chromozómov, jeden z 22 ľudských autozómov. Chromozóm obsahuje asi 248 miliónov párov báz... Wikipedia

Idiogram 3. ľudského chromozómu 3. ľudský chromozóm je jeden z 23 ľudských chromozómov, jeden z 22 ľudských autozómov. Chromozóm obsahuje takmer 200 miliónov párov báz... Wikipedia

Idiogram 9. ľudského chromozómu 9. ľudský chromozóm je jedným z chromozómov ľudského genómu. Obsahuje asi 145 miliónov párov báz, ktoré tvoria 4 % až 4,5 % všetkého bunkového materiálu DNA. Podľa rôznych odhadov... Wikipedia

Idiogram ľudského chromozómu 13. Ľudský chromozóm 13 je jedným z 23 ľudských chromozómov. Chromozóm obsahuje viac ako 115 miliónov párov báz, čo je od 3,5 do 4 % z celkového materiálu ... Wikipedia

Idiogram 14. ľudského chromozómu 14. ľudský chromozóm je jedným z 23 ľudských chromozómov. Chromozóm obsahuje približne 107 miliónov párov báz, čo je od 3 do 3,5 % z celkového materiálu ... Wikipedia

knihy

• Telomérový efekt. Revolučný prístup k mladšiemu, zdravšiemu a dlhšiemu životu, Elizabeth Helen Blackburn, Elissa Epel. O čom je táto kniha Aby mohol život pokračovať, bunky tela sa musia neustále deliť a vytvárať ich presné kópie – mladé a plné energie. Oni sa zase začnú deliť. Takže…

Mužský a ženský

V múzeu Prado v Madride sa nachádza dvojica obrazov od dvorného maliara zo 17. storočia Juana Carreña de Mirandu s názvom „La Monstrua vestida“ a „La Monstrua desnuda“ („Oblečená príšera“ a „Vyzlečená príšera“). Obrazy zobrazujú veľmi tučné päťročné dievčatko Eugenia Martinez Vallejo, nie krásavec, ale stále nie monštrum. Niečo na jej vzhľade nie je také, aké by malo byť: na jej vek nezvyčajná bacuľatá, malé ruky a nohy, zvláštne tvarované ústa a oči. V cirkuse ju zrejme vystavovali pre zábavu. Lekár na prvý pohľad povie, že ide o typický prípad zriedkavého genetického ochorenia – Prader-Williho syndróm. Deti s týmto syndrómom sa rodia voľné so smrteľne bledou pokožkou, najskôr odmietajú dojčiť, no potom začnú bláznivo jesť. Pocit sýtosti im je úplne cudzí, preto trpia obezitou. Známy je prípad, keď dieťa s Prader-Williho syndrómom sediace na zadnom sedadle auta zjedlo 0,5 kg surovej slaniny, keď jeho rodičia išli autom z obchodu s potravinami. Ľudia s týmto syndrómom sa vyznačujú krátkymi rukami a nohami, nedostatočne vyvinutými genitáliami a mierne utlmenou psychikou. Často vyvolávajú záchvaty hnevu, najmä ak im nie je podané jedlo, ale vyznačujú sa tiež, ako povedal jeden lekár, „výnimočnou obratnosťou pri riešení hádaniek“ ( Holm V. a kol. 1993. Prader-Williho syndróm: konsenzuálne diagnostické kritériá. Pediatria 91: 398–401 ).

Prader-Williho syndróm bol prvýkrát opísaný vo Švajčiarsku v roku 1956. Tento syndróm by sme mohli zaradiť k mnohým ďalším genetickým ochoreniam, o ktorých som sľúbil, že v tejto knihe nebudem hovoriť, pretože GÉNY NIE SÚ URČENÉ NA SPÔSOBOVANIE CHOROBY. Ale s týmto syndrómom je spojená jedna zaujímavá vlastnosť, ktorá odhaľuje niektoré princípy fungovania genómu. V 80. rokoch minulého storočia si lekári všimli, že ako všetky ostatné genetické ochorenia, aj Prader-Williho syndróm sa často vyskytuje v tých istých rodinách po niekoľko generácií, no občas sa prejavuje ako úplne iné ochorenie – Angelmanov syndróm. Ochorenie je také odlišné, že by sa dalo nazvať antipódom Prader-Williho syndrómu.

Harry Angelman pracoval ako lekár vo Warringtone v Lancashire, keď prvýkrát identifikoval súvislosť medzi zriedkavými prípadmi takzvaných „bábkových detí“ a dedičnou genetickou poruchou. Na rozdiel od Prader-Williho syndrómu sa deti s Angelmanovým syndrómom rodia so zvýšeným svalovým tonusom, zle spia, sú chudé, hyperaktívne a vyznačujú sa malou hlavou a veľkými ústami, z ktorých často vytŕča príliš veľký jazyk. Ich chôdza pripomína bábky, preto sa im tak často hovorí. Charakterizuje ich aj neustále dobrá nálada, úsmev od ucha k uchu a záchvaty nezadržateľného smiechu. Žiaľ, veselú povahu sprevádza výrazná mentálna retardácia. Často ani nevedia rozprávať. Deti s Angelmanovým syndrómom sa rodia menej často ako deti s Prader-Williho syndrómom, ale veľmi často sa oba syndrómy pozorujú v rovnakých rodinách v rôznych generáciách ( Angelman H. 1965. „Bábkové“ deti. Vývojová medicína a detská neurológia 7: 681–688 ).

Ako sa čoskoro ukázalo, oba syndrómy boli spôsobené problémami v tej istej časti chromozómu 15. Rozdiel bol len v tom, že v prípade Prader-Williho syndrómu bol defekt zdedený po otcovi, kým v prípade Angelmanovho syndrómu zdedené po matke.

Táto skutočnosť je v rozpore so všetkým, čo sme sa o génoch dozvedeli od Gregora Mendela. Povedali sme, že dedičnosť je založená na jednoduchom zaznamenávaní informácie vo forme genetického (digitálneho) kódu. Teraz sa dozvedáme, že gény nesú v sebe nielen inštrukcie pre bielkoviny, ale aj niečo ako pečiatku v pase označujúcu miesto narodenia – imprinting. Na génoch získaných od matky a od otca je niečo zvláštne, čo ich umožňuje rozlíšiť, ako keby bol v jednom z prípadov text genetického kódu napísaný kurzívou. V niektorých tkanivách nefungujú oba gény na rôznych chromozómoch, ale iba materský alebo iba otcovský. Preto sa mutácia v tom istom géne môže prejavovať rôzne, podľa toho, či pochádza od otca alebo od matky, čo je prípad Prader-Williho a Angelmanovho syndrómu. Ako bunky rozlišujú otcovské od materských génov, ešte nie je úplne jasné, no už sa začínajú objavovať niektoré hypotézy. Ďalšia zaujímavá otázka: z akých dôvodov vznikol imprinting materských a otcovských génov počas evolúcie, aké výhody to dáva organizmu a populácii ako celku?

Začiatkom 80. rokov 20. storočia dve skupiny vedcov pracujúcich vo Philadelphii a Cambridge súčasne urobili úžasný objav. Snažili sa získať myš len od jedného rodiča. Keďže v tom čase ešte nebolo možné klonovať myš zo somatických buniek tela (po úspešnom experimente s ovcou Dolly sa situácia rýchlo začala meniť), skupina výskumníkov vo Philadelphii jednoducho spojila dve pronukleoly oplodnených vajíčok. . Keď spermia prenikne do vajíčka, jej jadro s chromozómami zostane nejaký čas priľahlé k jadru vajíčka bez toho, aby s ním splynulo. Takéto jadrá vo vnútri vajíčka sa nazývajú pronukleoly. Šikovní vedci pomocou pipiet odstránia jedno z jadier a nahradia ho iným. Jadierka môžete zlúčiť z dvoch vajíčok alebo z dvoch spermií, výsledkom čoho je vajíčko s úplnou sadou chromozómov, ale iba od otca alebo iba od matky. V Cambridge bol na tento účel použitý iný prístup, no výsledok bol rovnaký. A v oboch prípadoch sa experiment skončil neúspechom. Embryá sa nemohli normálne vyvíjať a čoskoro zomreli v maternici.

V prípade materských chromozómov sa embryo spočiatku vyvíjalo normálne, ale nevytvorilo placentu, bez ktorej rýchlo odumrelo. Naopak, keď sa vo vajíčku spojili iba otcovské chromozómy, získala sa veľká placenta a embryonálne obaly, no vo vnútri nebolo žiadne embryo. Namiesto embrya vyrástla neorganizovaná masa buniek, v ktorých nebolo možné rozlíšiť žiadne časti tela ( Bunka Príroda 311: 374–376 ).

Výsledky experimentov nám umožnili vyvodiť neočakávaný záver: otcovské gény sú zodpovedné za vývoj placenty a materské gény sú zodpovedné za diferenciáciu embryonálnych buniek na orgány a časti tela. Prečo sa objavilo takéto rozdelenie práce medzi otcovské a materské gény? O päť rokov neskôr David Haig z Oxfordu tvrdil, že pozná odpoveď na túto otázku.

Zaujímavé je, že v prípadoch, keď placenta nevylučuje aktívne hormóny, je vzťah medzi embryom a materským telom priateľskejší. Inými slovami, hoci matka a plod majú spoločný cieľ, často sa nevedia dohodnúť na tom, ako ho dosiahnuť a aké zdroje by mala matka svojmu dieťaťu poskytnúť. Tieto debaty pokračujú po narodení dieťaťa, počas odstavenia a vlastne počas všetkých ostatných rokov.

Genóm embrya je z polovice tvorený materskými génmi, čo môže viesť ku konfliktu záujmov, či by sa materské gény mali viac starať o embryo alebo o samotnú matku. Otcovské gény embrya takýto konflikt neohrozuje. Materské telo ich zaujíma len z hľadiska poskytovania potravy a prístrešia počas vývoja embrya. Z hľadiska ľudskej spoločnosti mužské gény jednoducho neveria ženským génom s takým zásadným momentom, akým je vytvorenie placenty, a berú tento proces pod svoju osobnú kontrolu. To je dôvod, prečo embryá, ktoré sa vytvorili ako výsledok fúzie dvoch jadier spermií, tak dobre produkovali placentu.

Na základe svojich čisto teoretických hypotéz urobil Haig praktické závery, ktoré sa veľmi skoro potvrdili experimentálne. Navrhol teda, že vajcorodé zvieratá by nemali mať odtlačok materských a otcovských génov, pretože vo vnútri vajíčka je zbytočné, aby sa embryo hádalo s telom matky o veľkosti žĺtka určeného na jeho výživu. Embryo je mimo tela matky ešte skôr, ako má možnosť s jej telom akokoľvek manipulovať.

Ani u vačkovcov, ako sú kengury, u ktorých je placenta záhybom kože na bruchu, by podľa Haigovej hypotézy nemalo dochádzať k vtlačovaniu génov. Teraz je známe, že Haig mal pravdu. Odtlačok je charakteristický len pre placentárne cicavce a krytosemenné rastliny ( Haig D., Westoby M. 1989. Genová expresia špecifická pre rodičov a triploidný endosperm. Americký prírodovedec 134: 147–155 ).

Okrem toho Haig čoskoro s triumfom poznamenal, že ďalší prípad imprintingu bol zaznamenaný pre pár génov v genóme myši presne tam, kde predpovedal: v systéme na reguláciu rýchlosti embryonálneho rastu. Hovoríme o géne, ktorý kóduje malý proteín nazývaný IGF2, ktorý sa podobá inzulínu. Tento proteín sa neustále nachádza v embryonálnych tkanivách, ale chýba v dospelých organizmoch. V embryu existuje ďalší proteín, IGF2R, ktorý sa viaže na proteín IGF2, hoci význam tejto interakcie ešte nie je jasný. Možno je jeho úlohou odstrániť proteín IGF2 z tela. Teraz venujte pozornosť. Oba gény IGF2 A IGF2R, sú diverzifikované podľa pôvodu: prvý sa číta iba z otcovského chromozómu a druhý - iba z materského. Zdá sa, že tu vidíme príklad malej konfrontácie medzi rodičovskými génmi: otcovský gén sa snaží urýchliť vývoj embrya a materský ho spomaľuje ( Haig D., Graham C. 1991. Genomický imprinting a zvláštny prípad receptora inzulínu podobného rastového faktora II. Bunka 64: 1045–1046 ).

Podľa Haigovej teórie by sexuálny imprinting mal prebiehať pozdĺž takýchto konkurenčných párov génov. Podobná situácia by sa mala prejaviť aj v ľudskom genóme. Ľudský gén IGF2 na chromozóme 11 sa tiež číta len z otcovského chromozómu. Existujú prípady, keď sú na jednom chromozóme dve kópie tohto génu, čo spôsobuje Beckwith-Wiedemannov syndróm. V tomto prípade sa srdce a pečeň príliš zväčšia. Okrem toho je vývoj embrya často sprevádzaný výskytom nádorov. Pre gén IGF2R imprinting nebol u ľudí zistený, ale zdá sa, že túto úlohu prevzal iný diverzifikovaný gén, H19.

Ak dva diverzifikované gény nerobia nič iné, len bojujú medzi sebou, možno by sa dali vypnúť bez poškodenia tela? Aj keď táto hypotéza znie čudne, je to možné. Narušenie oboch génov nezasahuje do vývoja normálneho myšacieho embrya. Vraciame sa k téme, ktorú sme už rozoberali na príklade 8. chromozómu, k otázke sebeckých génov, ktoré pracujú len pre seba a vôbec sa nestarajú o prosperitu organizmu a populácie. Mnohí vedci sa domnievajú, že v sexuálnom vtláčaní génov nie je žiadne racionálne zrno z hľadiska prínosu pre telo. Je to len ďalšie potvrdenie teórie o sebeckých génoch a sexuálnom antagonizme.

Len čo začneme uvažovať v zmysle sebeckých génov, napadnú nás nečakané nápady a hypotézy. Uvažujme o jednom z nich. Embryá v tom istom lone, riadené génmi ich otca, sa môžu správať odlišne v závislosti od toho, ktorý súbor génov dostali. Tieto konkurenčné rozdiely sa prejavia najmä v prípadoch, keď boli vajíčka oplodnené semenom rôznych otcov, čo je v prírode celkom bežné. Konkurencia medzi embryami môže viesť k selekcii viac sebeckých otcovských génov. Z takéhoto uvažovania je veľmi ľahké prejsť k praxi a experimentálne otestovať náš odhad. Myši sú dobré predmety na výskum. Rôzne druhy myší sa svojím správaním výrazne líšia. Takže pre samice druhu Peromyscus maniculatus Typická je promiskuita, takže v každom vrhu nájdete myši od rôznych otcov. V inej podobe Peromyscus polionatus, samice sú monogamné a zostávajú verné svojmu jedinému vyvolenému. Všetky mláďatá vo vrhu pochádzajú od toho istého otca.

Čo sa stane, ak skrížime tieto dva druhy myší? P. maniculatus A P. polionatus? Vzhľad potomstva bude závisieť od toho, k akému druhu patril muž a žena. Ak vezmete samca P. maniculatus(s promiskuitou), potom v ženskom P. polionatus Myši sa narodia neskutočne veľké. Ak je otec monogamný P. polionatus, potom u samice P. maniculatus Myši sa narodia veľmi malé. Pochopili ste podstatu experimentu? Otcovské gény druhu P. maniculatus vyvinuli v podmienkach tvrdej konkurencie v maternici o materské zdroje s inými embryami, z ktorých niektoré ani neboli ich príbuznými. Materské gény P. maniculatus, sa zase vyvinuli takým spôsobom, aby umožnili matke uvažovať so svojimi nadmerne aktívnymi embryami.

Otcovské a materské gény druhu P. polionatus sa vyvinul v oveľa menej agresívnych podmienkach, takže samica daného druhu nemala prostriedky na to, aby odolala otcovským génom tohto druhu. P. maniculatus a otcovské gény P. polionatus neboli dostatočne aktívne na to, aby si embryá vybrali svoju daň v lone samice P. maniculatus. To viedlo k tomu, že v jednom experimente boli myši príliš veľké a v druhom boli nedostatočne vyvinuté. Živá ilustrácia témy génového imprintingu ( Dawson W. 1965. Dedičnosť plodnosti a veľkosti pri krížení druhov Peromyscus. Evolúcia 19: 44–55; Mestel R. 1998. Genetický boj pohlaví. Prírodná história 107: 44–49 ).

Žiadna teória nie je bez chýb. Táto teória je príliš jednoduchá na to, aby bola hodnoverná. Najmä táto teória naznačuje, že zmeny v diverzifikovaných génoch by sa mali vyskytovať pomerne často, pretože dočasný úspech jedného z génov v páre antagonistických génov stimuluje vývoj druhého génu. Porovnanie diverzifikovaných génov u rôznych druhov však túto domnienku nepotvrdilo. Naopak, ukázalo sa, že takéto gény sú dosť konzervatívne. Je čoraz jasnejšie, že Haigova teória vysvetľuje len niektoré prípady imprintingu ( Hurst L. D., McVean G. T. 1997. Rastové účinky uniparentálnych dizómií a teória konfliktov genomického imprintingu. Trendy v genetike 13: 436–443; Hurst L. D. 1997. Evolučné teórie genomického imprintingu. In: Reik W., Surani A. (eds.), Genomic imprinting, s. 211–237. Oxford University Press, Oxford).

Imprinting génov má prekvapivé následky. U mužov obsahuje materská kópia chromozómu 15 znak, že pochádza od matky. Ale v ďalšej generácii, u dcéry alebo syna, bude rovnaký chromozóm obsahovať znak otcovského pôvodu. V určitom okamihu sa musí znamienko chromozómu prepnúť na opačné. Niet pochýb o tom, že k takémuto prepnutiu dochádza, pretože toto je jediný spôsob, ako vysvetliť Angelmanov syndróm. Na 15. chromozóme nie je viditeľné žiadne poškodenie, iba dva chromozómy, ktoré sa správajú, ako keby oba pochádzali od otca. Vysvetľuje to skutočnosť, že v správnom čase sa znak chromozómu v tele matky nepremenil. Výskyt tohto problému možno vysledovať po generácie a mutáciu možno detegovať v malej oblasti DNA bezprostredne susediacej s diverzifikovanými génmi. Ide o takzvané centrum imprintingu, ktoré nejakým spôsobom označuje pôvod chromozómu. Imprinting génov sa vykonáva pomocou metylácie, biochemického procesu, o ktorom sme už diskutovali pri zvažovaní chromozómu 8 ( Horsthemke B. 1997. Imprinting v oblasti Prader–Willi/Angelmanovho syndrómu na ľudskom chromozóme 15. In: Reik W., Surani A. (eds.), Genomic imprinting, s. 177–190. Oxford University Press, Oxford).

Ako si pamätáte, metyláciu „písmena“ C vykonáva bunka, aby sa vypli nepotrebné gény a sebecké samokopírovacie úseky DNA boli umiestnené do domáceho väzenia. Ale v skorých štádiách vývoja embrya, počas tvorby takzvaných blastocytov, dochádza k demetylácii chromozómov. Gény sa potom remetylujú v ďalšom štádiu embryonálneho vývoja, gastrulácii. K demetylácii však nedochádza úplne. Diverzifikovaným génom sa nejakým spôsobom podarí uniknúť tomuto procesu, pričom sa aktivuje buď iba materský gén alebo iba otcovský gén, zatiaľ čo druhý párový gén zostáva metylovaný (neaktívny). Existuje veľa verzií, ako sa to všetko deje, ale zatiaľ neexistuje jediná experimentálne potvrdená možnosť ( Reik W., Constancia M. 1997. Dávať zmysel alebo antisense? Príroda 389: 669–671 ).

Práve neúplná demetylácia diverzifikovaných génov robí z klonovania cicavcov takú výzvu. Napríklad ropuchy sa dajú naklonovať veľmi jednoducho tak, že sa z ktorejkoľvek bunky v tele vyberie jadro a vloží sa do vajíčka. Ale takýto postup nie je možné vykonať s cicavčími bunkami, keďže v ktorejkoľvek bunke ženského aj mužského tela je nevyhnutne v dôsledku metylácie vypnutá nejaká časť génov dôležitých pre vývoj embrya. Preto sa čoskoro po objavení fenoménu imprintingu génov konštatovalo, že klonovanie organizmu cicavca je v zásade nemožné. V klonovanom embryu budú diverzifikované gény buď zapnuté alebo vypnuté na oboch chromozómoch, čo vedie k nerovnováhe vo vývoji embrya. „Takže,“ uzatvára vedec, ktorý objavil imprinting génov, „úspešné klonovanie cicavcov pomocou jadier somatických buniek sa zdá nemožné“ ( McGrath J., Solter D. 1984. Dokončenie myšacej embryogenézy vyžaduje materský aj otcovský genóm. Bunka 37: 179–183; Barton S. C., Surami M. A. H., Norris M. L. 1984. Úloha otcovských a materských genómov vo vývoji myší. Príroda 311: 374–376 ).

Úplne nečakane sa však v roku 1997 objavila v Škótsku klonovaná ovca Dolly. Tvorcom Dollyho a ďalších klonov, ktoré ho čoskoro nasledovali, doteraz nie je úplne jasné, ako sa im podarilo problém s imprintingom obísť. Zdá sa, že postupy, ktorým bola somatická bunka podrobená pred klonovaním, vymazali všetky informácie o pôvode chromozómov ( Jaenisch R. 1997. Metylácia a imprinting DNA: prečo sa obťažovať? Trendy v genetike 13: 323–329 ).

Diverzifikovaná oblasť chromozómu 15 obsahuje asi osem génov. Gén, ktorého absencia vedie k rozvoju Angelmanovho syndrómu, sa nazýva UBE3A. Hneď za ním nasledujú dva ďalšie gény, ktoré sa považujú za hlavných kandidátov na gény spôsobujúce Prader-Williho syndróm. Tieto gény sú tzv SNRPN A IPW. Ich úloha nebola úplne stanovená, ale dá sa predpokladať, že na vine je porucha génu SNRPN.

Na rozdiel od iných genetických ochorení nie sú tieto syndrómy spôsobené mutáciami v zodpovedajúcich génoch, ale z iných dôvodov. Keď sa vajíčko vytvorí vo vaječníkoch, zvyčajne dostane jeden pár chromozómov. V ojedinelých prípadoch dochádza pri separácii chromozómov k poruche a dva párové chromozómy skončia v jednom vajíčku. Po oplodnení také vajíčko už obsahuje tri páry chromozómov: dva od matky a jeden od otca. Stáva sa to zvyčajne počas neskorého materstva a zvyčajne končí smrťou embrya. Iba ak vajíčko obsahuje tri chromozómy 21, čo je najmenší ľudský chromozóm, embryo prežije. V tomto prípade sa dieťa narodí s Downovým syndrómom. Vo všetkých ostatných prípadoch vedie prítomnosť extra chromozómu k takému nepomeru biochemických reakcií v bunkách, že vývoj embrya je nemožný.

Vajíčko nie je také bezbranné voči peripetiám osudu. V krátkom období od oplodnenia do začiatku vývoja embrya sa môže uvoľniť z extra chromozómu. V dôsledku toho zostávajú v bunke dva párové chromozómy, ako sa očakávalo. Mechanizmus odstránenia extra chromozómu však nezohľadňuje jeho pôvod, takže k odstráneniu dochádza náhodne. Hoci náhodná delécia zaisťuje, že v 66 % prípadov sa bunka zbaví jedného z materských chromozómov, príležitostne sa odstráni otcovský chromozóm a embryo pokračuje vo vývoji s dvoma materskými chromozómami. Opäť na tom spravidla veľmi nezáleží, ale nie v prípade chromozómu 15. Ak sú vo vajíčku dva materské chromozómy 15, potom sú tam dva gény naraz UBE3A, namiesto jedného, ​​sú zahrnuté v práci, ale nefunguje ani jeden gén SNRPN. A ako výsledok - Prader-Williho syndróm ( Cassidy S. B. 1995. Uniparentálna dizómia a genomický imprinting ako príčina ľudského genetického ochorenia. Environmentálna a molekulárna mutagenéza 26: 13–20; Kishino T., Wagstaff J. 1998. Genomic Organization of the UBE3A/E6-AP gén a príbuzné pseudogény. Genomika 47: 101–107 ).

Na prvý pohľad gen UBE3A nezdá sa byť tak dôležité. Jeho produktom je E3 ubichinón ligáza, proteín strednej úrovne s nejasnou funkciou, ktorý funguje v niektorých kožných tkanivách a lymfatických bunkách. Neskôr, v roku 1997, tri skupiny vedcov zistili, že tento gén je zapnutý aj v mozgovom tkanive u myší aj ľudí. Toto je dôležitý objav! Prader-Williho aj Angelmanov syndróm naznačujú určité organické poškodenie mozgu pacientov. Navyše sa ukazuje, že v mozgu pôsobí mnoho ďalších diverzifikovaných génov. V štúdii myšacieho mozgu sa získali dôkazy, že predné laloky sa vyvíjajú vo väčšej miere pod kontrolou materských génov, zatiaľ čo otcovské gény sú zodpovedné za hypotalamus ( Jiang Y. a kol. 1998. Imprinting pri syndrómoch Angelman a Prader–Willi. Súčasný názor na genetiku a vývoj 8: 334–342 ).

Nerovnováha bola objavená pomocou jednej jemnej metódy, ktorá zahŕňala vytváranie „chimérnych“ organizmov. Chiméry v genetike sú organizmy získané ako výsledok fúzie buniek dvoch geneticky heterogénnych organizmov. To sa deje v prírode, vrátane ľudí. Človek si nikdy neuvedomí, že je „chiméra“, pokiaľ nevykoná podrobnú genetickú analýzu. Jednoducho, dve embryá v najskorších štádiách vývoja sa spoja a ďalej sa vyvíjajú ako jeden organizmus. Tento jav možno považovať za opak vzhľadu jednovaječných dvojčiat. Namiesto dvoch organizmov s rovnakým genómom je výsledkom jeden organizmus, ktorého bunky obsahujú chromozómy z dvoch rôznych genómov.

V laboratórnych podmienkach je celkom jednoduché získať chimérickú myš. Je potrebné len mierne stlačiť embryonálne bunky v počiatočnom štádiu vývoja. Vedci z Cambridge však k tomuto experimentu niečo pridali: skombinovali normálne myšacie embryo s embryom získaným z vajíčka s dvoma pármi materských chromozómov (vo vajíčku spojili pronukleoly z tohto a iného vajíčka). Výsledkom je myš s neskutočne veľkou hlavou. V inom experimente sa získalo druhé embryo fúziou dvoch jadier spermií, t.j. druhé embryo obsahovalo iba otcovské chromozómy. Tentoraz mala chimérická myš veľké telo, ale malú hlavu. Okrem toho boli bunky s materskými chromozómami vopred ošetrené špeciálnym spôsobom, v dôsledku čoho vedci dokázali určiť ich distribúciu v embryu. Ukázalo sa, že striatum, mozgová kôra a hipokampus experimentálnej myši pozostávali hlavne z buniek kontrolovaných materskými chromozómami, zatiaľ čo v hypotalame takéto bunky takmer chýbali. V mozgovej kôre sa spracovávajú signály z okolitého sveta a vytvárajú sa behaviorálne reakcie. Ukázalo sa, že otcovské chromozómy sú v mozgu slabo zastúpené, ale vo svalovom tkanive ich bolo oveľa viac. Čo sa týka mozgu, majú významný vplyv na hypotalamus, hypofýzu a previzuálne pole.

Tieto oblasti mozgu sú základom „limbického systému“, ktorý je zodpovedný za reguláciu emócií. Robert Trivers vtipne povedal, že o komunikáciu s príbuznými na matkinej strane sa stará mozgová kôra, zatiaľ čo hypotalamus funguje ako úplne sebecký orgán ( Allen N. D. 1995. Distribúcia patenogenetických buniek v mozgu myši a ich vplyv na vývoj a správanie mozgu. Zborník Národnej akadémie vied USA 92:10782–10786; Trivers R., Burt A. 1999. Príbuzenstvo a genomický imprinting. Výsledky a problémy bunkovej diferenciácie 25: 1–21 ).

Ak sa teda na placentu pozeráme ako na orgán, ktorému mužské gény nedôverujú ženským génom, potom ženské gény neveria mužským génom na riadenie vývoja mozgu. Ak je to s naším vývojom rovnaké ako s myšami, potom ty a ja žijeme s materinskými myšlienkami a otcovským charakterom (to platí len do tej miery, do akej sa myšlienky a charakter dedia). V roku 1998 bol u myší objavený ďalší pohlavne vtlačený gén, ktorý má významný vplyv na materské správanie samíc myší. Samice s funkčným génom Miesto správať sa ako vzorné matky. Ak tento gén nefunguje, potom sa samica myši navonok nelíši od svojich priateľov, až kým nedôjde k narodeniu myší.

Tieto samice sú hrozné matky. Nedokončujú tvorbu hniezda, nevracajú stratené myši do hniezda, nesledujú ich čistotu a celkovo sa im málo venujú. Mláďatá takýchto samíc väčšinou uhynú. Nie je známe akou logikou, ale tento gén sa dedí po otcovskej línii. V tele funguje iba verzia génu, ktorá sa nachádza na otcovskom chromozóme, zatiaľ čo materská verzia génu je blokovaná ( Vines G. 1997. Kde si vzal mozog? Nový vedec, 3. mája: 34–39; Lefebvre L. a kol. 1998. Abnormálne správanie matky a spomalenie rastu spojené so stratou miesta vtlačeného génu. Prírodná genetika 20: 163–169 ).

Z hľadiska Haigovej teórie genetického konfliktu v štádiu vývoja embrya je tento fakt ťažko vysvetliteľný. Zaujímavú teóriu na vysvetlenie tohto javu navrhol japonský vedec Yoh Iwasa. Navrhol, že keďže pohlavie embrya je určené otcovským chromozómom (buď chromozóm X alebo chromozóm Y), potom by mal v ženskom tele fungovať mužský chromozóm X, t. j. vlastnosti ženského správania by mali byť stanovené génmi chromozómov z otcovej strany. Ak funguje aj ženský chromozóm X, potom sa účinok feminizácie prejaví u synov a u dcér - s pomstou. Odtiaľ je logické vyvodiť záver, že behaviorálny sexuálny dimorfizmus musí byť riadený mužskými génmi ( Pagel M. 1999. Matka a otec v prekvapenej genetickej zhode. Príroda 397: 19–20 ).

Najlepšiu podporu pre túto myšlienku priniesol prirodzený experiment, ktorý študoval a opísal David Skuse a kolegovia z Inštitútu detského zdravia v Londýne. Skuse pozoroval osem dievčat vo veku 6 až 25 rokov s Turnerovým syndrómom, genetickou poruchou spôsobenou absenciou časti chromozómu X. Muži majú iba jeden chromozóm X, ale ženy majú dva, hoci iba jeden z chromozómov X funguje vo všetkých bunkách telo, zatiaľ čo druhý je deaktivovaný. Teoreticky by absencia časti chromozómu X u žien nemala viesť k veľkým problémom. Zdá sa, že ženy s Turnerovým syndrómom sú vyvinuté fyzicky aj duševne, no často majú problémy s adaptáciou na spoločnosť.

Skuse a jeho kolegovia sa rozhodnú študovať správanie väčšieho počtu pacientov s týmto syndrómom a sledovať rozdiely medzi tými, ktorí defektný chromozóm zdedili po otcovi, a tými, ktorí ho zdedili po matke. Dvadsaťpäť dievčat s defektom v matkinom chromozóme X sa s väčšou pravdepodobnosťou zmestilo do skupiny a vykazovali „vysoké komunikačné schopnosti a dobré praktické zručnosti, čo viedlo k lepším vzťahom s tímom“, čo ich odlišovalo od dievčat s defektom otcov chromozóm X. Skuse a kolegovia to zistili pomocou štandardných testov na schopnosť učiť sa, ako aj pomocou dotazníkov pre rodičov, ktoré žiadali posúdiť: ako sa dieťa stará vo vzťahu k iným ľuďom; či cíti, keď je niekto naštvaný alebo nahnevaný; berie pri svojom konaní do úvahy pripomienky dospelých; aké rozmarné je dieťa a či sa zaobíde bez pozornosti dospelých; aké ľahké je upokojiť ho, keď je rozrušený; Uráža často nevedomky iných ľudí? či poslúcha svojich rodičov atď. Rodičia boli požiadaní, aby dali svojej dcére hodnotenie za každú otázku pomocou trojbodového systému, po ktorom sa vypočítal celkový výsledok. Zistilo sa, že všetky dievčatá s Turnerovým syndrómom sú ťažšie ako normálne dievčatá a chlapci v ich veku, ale skóre bolo takmer dvakrát horšie u detí s defektom v otcovom X chromozóme ako u detí, ktoré zdedili defektný chromozóm od svojej matky.

Vedci prišli na to, že niekde na chromozóme X sa nachádza gén alebo gény so sexuálnym imprintingom, v dôsledku čoho tieto gény fungujú len na otcovskom chromozóme a na materskom sú vždy vypnuté. Tieto gény majú určitý vplyv na sociálny vývoj dieťaťa, najmä na jeho schopnosť správne posúdiť pocity iných ľudí ( Skuse D. H. a kol. 1997. Dôkaz z Turnerovho syndrómu o imprintovanom lokuse ovplyvňujúcom kognitívne funkcie. Príroda 397: 19–20 ).

Teraz je jasné, prečo sa autizmus, dyslexia a iné problémy s rečou vyskytujú častejšie u chlapcov ako u dievčat. Chlapci majú iba jeden chromozóm X, ktorý zdedili po matke. Potrebné gény na ňom môžu byť následkom imprintingu nielen poškodené, ale aj vypnuté. V čase písania tohto článku takéto gény ešte neboli objavené, hoci sú známe dôkazy o imprintingu iných génov na chromozóm X.

V posledných rokoch sa skutočne našlo niekoľko génov na chromozóme X, mutácie, ktoré vedú k dyslexii a (alebo) epilepsii, ale zatiaľ neexistujú žiadne údaje o imprintingu týchto génov ( De Covel C. G. a kol. 2004. Genomewide scan identifikuje lokus náchylnosti na dyslexiu na Xq27 v rozšírenej holandskej rodine. Časopis lekárskej genetiky 41: 652-657; Lu J., Sheen V. 2005. Periventrikulárna heterotopia. Epilepsia a správanie 7: 143–149 ).

Ešte dôležitejším výsledkom je vyriešenie dlhotrvajúcej diskusie, ktorá pokračovala počas 20. storočia: čo určuje behaviorálny sexuálny dimorfizmus – povaha alebo sociálne podmienky? Niektorí vedci sa snažili všetko zredukovať na dedičnosť, popierajúc úlohu učenia a spoločenských tradícií; iní videli vo všetkom vplyv spoločnosti a popierali akékoľvek dedičstvo správania. Nikto však nikdy nepopieral úlohu výcviku a vplyv spoločnosti. Debata sa točila najmä okolo toho, či má dedičnosť nejaký vplyv na správanie mužov a žien. Práve som písala túto kapitolu, keď moja ročná dcérka objavila malú plastovú bábiku a kričala od rozkoše. Jej starší brat raz vykríkol rovnako, keď objavil hračkársky traktor. Ako mnohí rodičia ani ja neverím, že taký rozdiel v preferenciách hračiek je spôsobený skrytým vplyvom spoločnosti na ročné dieťa. Chlapci a dievčatá majú od prírody odlišné sklony a záujmy. Chlapci sú súťaživejší a prejavujú záujem o autá, zbrane a akciu. Dievčatá sa viac zaujímajú o ľudí okolo seba, oblečenie a komunikáciu. Nielen sociálna štruktúra vedie k tomu, že muži preferujú karty a ženy romány.

Ako potvrdenie vyššie uvedeného možno uviesť jeden nešťastný incident, ktorý sa stal v roku 1960 v USA. Následkom nepodarenej obriezky bol vážne poškodený penis novorodenca. Lekári sa ho rozhodli amputovať a aby sa vyhli utrpeniu mladého muža, urobili operáciu na zmenu pohlavia dieťaťa, z ktorej pomocou operácie a hormonálnej terapie spravili dievča. John sa stal Joan a vyrastal (alebo vyrastal) s bábikami a šatami. Dievča vyrástlo a zmenilo sa na mladú ženu. V roku 1973 publikoval freudovský psychológ John Money svoj záver, že z Joan sa stalo normálne vyvinuté dievča, čo opäť dokázalo nejednotnosť teórií o genetickom predurčení rolí mužov a žien v spoločnosti.

Až do roku 1997 sa nikto neobťažoval túto skutočnosť kontrolovať. Keď sa Milton Diamond a Keith Sigmundson pokúsili nájsť Joan, našli muža šťastne ženatého so svojou manželkou. Jeho príbeh sa líšil od toho, ktorý rozprával Monet. Dieťa neustále pociťovalo nepohodlie a túžbu nosiť nohavice, hrať sa s chlapcami a prechádzať sa v stoji. Keď mal 14 rokov, rodičia mu povedali o nešťastí, ktoré sa stalo, čo chlapec prijal s pocitom úľavy. Prestal brať hormóny, opäť si zmenil meno na John, začal sa obliekať a správať ako muž a súhlasil s operáciou na odstránenie prsníkov. Vo veku 25 rokov sa oženil so ženou a adoptoval si jej dieťa. Tento prípad sa tak stal nápadným príkladom dedenia správania medzi mužom a ženou, a to aj napriek premyslenému vplyvu spoločnosti. Pozorovania zvierat tiež naznačujú dedičný základ pre behaviorálne reakcie samcov a samíc. Mozog je orgán s vrodenou rodovou identitou. Teraz toto tvrdenie podporujú údaje od genetikov, ktorí objavili gény sexuálnej preferencie a gény so sexuálnym imprintom ( Diamond M., Sigmundson H. K. 1997. Priradenie pohlavia pri narodení: dlhodobý prehľad a klinické dôsledky. Archív detského a dorastového lekárstva 151: 298–304 ).

Ľudské telo je komplexný mnohostranný systém, ktorý funguje na rôznych úrovniach. Aby orgány a bunky fungovali v správnom režime, určité látky sa musia podieľať na špecifických biochemických procesoch. To si vyžaduje pevný základ, teda správny prenos genetického kódu. Je to základný dedičný materiál, ktorý riadi vývoj embrya.

V dedičnej informácii sa však niekedy vyskytujú zmeny, ktoré sa objavujú vo veľkých skupinách alebo ovplyvňujú jednotlivé gény. Takéto chyby sa nazývajú génové mutácie. V niektorých prípadoch sa tento problém týka štruktúrnych jednotiek bunky, to znamená celých chromozómov. Preto sa v tomto prípade chyba nazýva chromozómová mutácia.

Každá ľudská bunka normálne obsahuje rovnaký počet chromozómov. Spájajú ich rovnaké gény. Kompletná sada je 23 párov chromozómov, ale v zárodočných bunkách je ich 2-krát menej. Vysvetľuje to skutočnosť, že počas oplodnenia musí fúzia spermie a vajíčka predstavovať úplnú kombináciu všetkých potrebných génov. Ich rozloženie neprebieha náhodne, ale v presne definovanom poradí a takáto lineárna postupnosť je pre všetkých ľudí absolútne rovnaká.

O 3 roky neskôr francúzsky vedec J. Lejeune zistil, že narušený duševný vývoj u ľudí a odolnosť voči infekciám priamo súvisia s 21 chromozómom navyše. Patrí medzi najmenšie, no má veľa génov. Extra chromozóm bol pozorovaný u 1 z 1 000 novorodencov. Toto chromozomálne ochorenie je zďaleka najviac skúmané a nazýva sa Downovým syndrómom.

V tom istom roku 1959 bolo študované a dokázané, že prítomnosť extra chromozómu X u mužov vedie ku Klinefelterovej chorobe, pri ktorej človek trpí mentálnou retardáciou a neplodnosťou.

Avšak napriek tomu, že chromozomálne abnormality boli pozorované a študované už pomerne dlho, ani moderná medicína nie je schopná liečiť genetické choroby. Ale metódy na diagnostikovanie takýchto mutácií boli dosť modernizované.

Príčiny extra chromozómu

Anomália je jediným dôvodom výskytu 47 chromozómov namiesto požadovaných 46. Lekárski experti dokázali, že hlavným dôvodom výskytu extra chromozómu je vek nastávajúcej matky. Čím staršia je tehotná žena, tým väčšia je pravdepodobnosť nesúvislosti chromozómov. Už len z tohto dôvodu sa ženám odporúča rodiť pred 35. rokom života. Ak dôjde k otehotneniu po tomto veku, mali by ste absolvovať vyšetrenie.

Faktory, ktoré prispievajú k objaveniu sa extra chromozómu, zahŕňajú úroveň anomálie, ktorá sa globálne zvýšila, stupeň znečistenia životného prostredia a mnohé ďalšie.

Existuje názor, že sa vyskytne extra chromozóm, ak sa v rodine vyskytli podobné prípady. Toto je len mýtus: štúdie ukázali, že rodičia, ktorých deti trpia chromozomálnou poruchou, majú úplne zdravý karyotyp.

Diagnóza dieťaťa s chromozomálnou abnormalitou

Rozpoznanie porušenia počtu chromozómov, takzvaný skríning aneuploidie, odhalí nedostatok alebo nadbytok chromozómov v embryu. Tehotným ženám nad 35 rokov sa odporúča podstúpiť zákrok na odber vzorky plodovej vody. Ak sa zistí porucha karyotypu, budúca matka bude musieť prerušiť tehotenstvo, pretože narodené dieťa bude trpieť vážnym ochorením počas celého života, ak neexistujú účinné metódy liečby.

Narušenie chromozómov je prevažne materského pôvodu, preto je potrebné analyzovať nielen bunky embrya, ale aj látky, ktoré vznikajú pri procese dozrievania. Tento postup sa nazýva polárna diagnostika genetických porúch.

Downov syndróm

Vedec, ktorý ako prvý opísal mongolizmus, je Daun. Extra chromozóm, génové ochorenie, v prítomnosti ktorého sa nevyhnutne vyvíja, bol široko študovaný. V mongolizme sa vyskytuje trizómia 21. To znamená, že chorá osoba má 47 chromozómov namiesto požadovaných 46. Hlavným príznakom je oneskorenie vo vývoji.

Deti, ktoré majú nadbytočný chromozóm, majú vážne problémy so zvládnutím učiva v škole, preto potrebujú alternatívnu vyučovaciu metódu. Okrem duševného vývoja dochádza aj k odchýlke vo fyzickom vývoji, a to: šikmé oči, plochá tvár, široké pery, plochý jazyk, skrátené alebo rozšírené končatiny a chodidlá, veľké nahromadenie kože v oblasti krku. Priemerná dĺžka života dosahuje 50 rokov.

Patauov syndróm

Trizómia zahŕňa aj Patauov syndróm, v ktorom sú 3 kópie 13. chromozómu. Charakteristickým znakom je narušenie centrálneho nervového systému alebo jeho nedostatočný rozvoj. Pacienti majú viaceré vývojové chyby, možno vrátane srdcových chýb. Viac ako 90 % ľudí s Patauovým syndrómom zomiera v prvom roku života.

Edwardsov syndróm

Táto anomália, rovnako ako predchádzajúce, sa týka trizómie. V tomto prípade hovoríme o chromozóme 18. charakterizované rôznymi poruchami. Väčšinou sa u pacientov objavuje deformácia kostí, zmenený tvar lebky, problémy s dýchacím systémom a kardiovaskulárnym systémom. Priemerná dĺžka života je zvyčajne asi 3 mesiace, ale niektoré deti žijú až rok.

Endokrinné ochorenia v dôsledku chromozómových abnormalít

Okrem uvedených syndrómov chromozomálnych abnormalít existujú aj ďalšie, pri ktorých sa pozoruje aj numerická a štrukturálna abnormalita. Medzi takéto choroby patria:

1. Triploidia je pomerne zriedkavá porucha chromozómov, pri ktorých je ich modálne číslo 69. Tehotenstvo sa zvyčajne končí predčasným potratom, ale ak dieťa prežije, nežije dlhšie ako 5 mesiacov a pozorujú sa početné vrodené chyby.
2. Wolf-Hirschhornov syndróm je tiež jednou z najvzácnejších chromozomálnych abnormalít, ktoré sa vyvíjajú v dôsledku delécie distálneho konca krátkeho ramena chromozómu. Kritická oblasť pre túto poruchu je 16,3 na chromozóme 4p. Medzi charakteristické znaky patria vývojové problémy, oneskorenie rastu, záchvaty a typické črty tváre
3. Prader-Williho syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie. Pri takejto abnormalite chromozómov nefunguje 7 génov alebo niektoré ich časti na 15. otcovskom chromozóme alebo sú úplne vymazané. Známky: skolióza, strabizmus, oneskorený fyzický a intelektuálny vývoj, únava.

Ako vychovávať dieťa s chromozomálnou poruchou?

Výchova dieťaťa s vrodenými chromozomálnymi chorobami nie je jednoduchá. Aby ste si uľahčili život, musíte dodržiavať niektoré pravidlá. Najprv musíte okamžite prekonať zúfalstvo a strach. Po druhé, netreba strácať čas hľadaním vinníka, jednoducho neexistuje. Po tretie, je dôležité rozhodnúť, aký druh pomoci dieťa a rodina potrebujú, a potom sa obrátiť na špecialistov so žiadosťou o lekársku, psychologickú a pedagogickú pomoc.

V prvom roku života je diagnóza mimoriadne dôležitá, pretože v tomto období sa vyvíja motorická funkcia. S pomocou profesionálov dieťa rýchlo získa motorické schopnosti. Je potrebné objektívne vyšetriť dieťa na poruchy zraku a sluchu. Dieťa by mal sledovať aj pediater, neuropsychiater a endokrinológ.

Nosič nadbytočného chromozómu je väčšinou priateľský, čo mu uľahčuje výchovu a navyše sa snaží podľa svojich možností získať súhlas dospelého. Úroveň vývoja špeciálneho dieťaťa bude závisieť od toho, ako vytrvalo ho učia základné zručnosti. Hoci choré deti zaostávajú za ostatnými, vyžadujú si veľa pozornosti. Vždy je potrebné podporovať samostatnosť dieťaťa. Sebaobslužné zručnosti by ste si mali vštepovať vlastným príkladom a výsledok potom na seba nenechá dlho čakať.

Deti s chromozomálnymi ochoreniami sú obdarené špeciálnymi vlohami, ktoré treba objaviť. Môžu to byť hodiny hudby alebo kreslenie. Je dôležité rozvíjať reč dieťaťa, hrať aktívne hry, ktoré rozvíjajú motorické zručnosti, čítať a tiež ho učiť rutine a poriadku. Ak svojmu dieťaťu ukážete všetku svoju nežnosť, starostlivosť, pozornosť a náklonnosť, bude reagovať rovnako.

Dá sa to vyliečiť?

K dnešnému dňu je nemožné vyliečiť chromozomálne ochorenia; Každá navrhovaná metóda je experimentálna a jej klinická účinnosť nebola preukázaná. Systematická lekárska a vzdelávacia pomoc pomáha dosiahnuť úspech v rozvoji, socializácii a získavaní zručností.

Choré dieťa by malo byť neustále pod dohľadom odborníkov, keďže medicína dosiahla úroveň, kedy dokáže poskytnúť potrebné vybavenie a rôzne druhy terapie. Učitelia budú využívať moderné prístupy k výučbe a rehabilitácii dieťaťa.