Pri interakcii liekov sa môžu vyvinúť tieto stavy: a) zosilnenie účinkov kombinácie liekov b) oslabenie účinkov kombinácie liekov c) inkompatibilita liekov

Posilnenie účinkov kombinácie liekov sa realizuje tromi spôsobmi:

1) súhrn účinkov alebo aditívnej interakcie- druh liekovej interakcie, pri ktorej sa účinok kombinácie rovná jednoduchému súčtu účinkov každého z liekov užívaných samostatne. Tie. 1+1=2 . Je typický pre lieky z rovnakej farmakologickej skupiny, ktoré majú spoločný cieľ účinku (kyselinoneutralizačná aktivita kombinácie hydroxidu hlinitého a horečnatého sa rovná súčtu ich kyselinoneutralizačných schopností samostatne)

2) synergizmus – typ interakcie, pri ktorom účinok kombinácie prevyšuje súčet účinkov každej z látok užívaných samostatne. Tie. 1+1=3 . Synergizmus sa môže týkať požadovaných (terapeutických) aj nežiaducich účinkov liekov. Kombinované podávanie tiazidového diuretika dichlórtiazidu a ACE inhibítora enalaprilu vedie k zvýšeniu hypotenzného účinku každého z liečiv, ktoré sa používa pri liečbe hypertenzie. Súčasné podávanie aminoglykozidových antibiotík (gentamicín) a slučkového diuretika furosemidu však spôsobuje prudké zvýšenie rizika ototoxicity a rozvoja hluchoty.

3) potenciácia – druh liekovej interakcie, pri ktorej jedno z liekov, ktoré samo o sebe nemá tento účinok, môže viesť k prudkému zvýšeniu účinku iného lieku. Tie. 1+0=3 (kyselina klavulanová nemá antimikrobiálny účinok, ale je schopná zosilniť účinok -laktámového antibiotika amoxicilínu vďaka tomu, že blokuje -laktamázu; adrenalín nemá lokálny anestetický účinok, ale po pridaní do roztoku ultrakaínu , výrazne predlžuje svoj anestetický účinok spomalením absorpcie anestetika z miesta vpichu).

Oslabujúce účinky Lieky, keď sa užívajú spolu, sa nazývajú antagonizmus:

1) chemický antagonizmus alebo antidotizmus- chemická interakcia látok medzi sebou za vzniku neaktívnych produktov (chemický antagonista iónov železa deferoxamín, ktorý ich viaže do neaktívnych komplexov; protamín sulfát, ktorého molekula má nadbytok kladného náboja - chemický antagonista heparínu, mol. ktorý má nadmerný záporný náboj). Chemický antagonizmus je základom pôsobenia antidot (protijedov).

2) farmakologický (priamy) antagonizmus- antagonizmus spôsobený viacsmerným pôsobením 2 liečiv na rovnaké receptory v tkanivách. Farmakologický antagonizmus môže byť kompetitívny (reverzibilný) a nekompetitívny (ireverzibilný):

a) kompetitívny antagonizmus: kompetitívny antagonista sa reverzibilne viaže na aktívne miesto receptora, t.j. chráni ho pred pôsobením agonistu. Pretože stupeň väzby látky na receptor je úmerný koncentrácii tejto látky, potom je možné prekonať účinok kompetitívneho antagonistu, ak sa zvýši koncentrácia agonistu. Vytlačí antagonistu z aktívneho centra receptora a spôsobí úplnú odpoveď tkaniva. To. kompetitívny antagonista nemení maximálny účinok agonistu, ale na interakciu agonistu s receptorom je potrebná vyššia koncentrácia. Konkurenčný antagonista posúva krivku dávka-odozva pre agonistu doprava od základnej línie a zvyšuje EC 50 pre agonistu bez ovplyvnenia hodnoty E max .

V lekárskej praxi sa často využíva konkurenčný antagonizmus. Pretože účinok kompetitívneho antagonistu môže byť prekonaný, ak jeho koncentrácia klesne pod hladinu agonistu, je potrebné počas liečby kompetitívnymi antagonistami neustále udržiavať hladinu dostatočne vysokú. Inými slovami, klinický účinok kompetitívneho antagonistu bude závisieť od jeho polčasu eliminácie a koncentrácie úplného agonistu.

b) nekompetitívny antagonizmus: nekompetitívny antagonista sa viaže takmer ireverzibilne na aktívne centrum receptora alebo interaguje vo všeobecnosti s jeho alosterickým centrom. Preto bez ohľadu na to, ako sa koncentrácia agonistu zvyšuje, nie je schopný vytesniť antagonistu z jeho spojenia s receptorom. Pretože časť receptorov, ktorá je spojená s nekompetitívnym antagonistom, už nie je možné aktivovať , E hodnota max klesá, pričom afinita receptora k agonistovi sa nemení, teda hodnota EC 50 zostáva rovnaký. Na krivke dávka-odozva sa pôsobenie nekompetitívneho antagonistu javí ako stlačenie krivky okolo vertikálnej osi bez jej posunutia doprava.

Schéma 9. Typy antagonizmu.

A - kompetitívny antagonista posúva krivku dávka-účinok doprava, t.j. znižuje citlivosť tkaniva na agonistu bez zmeny jeho účinku B - nekompetitívny antagonista znižuje veľkosť odpovede tkaniva (účinok), ale neovplyvňuje jeho citlivosť na agonistu. C - možnosť použitia čiastočného agonistu na pozadí plného agonistu. Keď sa koncentrácia zvyšuje, čiastočný agonista vytesňuje úplného agonistu z receptorov a v dôsledku toho sa tkanivová odozva znižuje z maximálnej odozvy na plného agonistu na maximálnu odozvu na čiastočného agonistu.

Nekompetitívne antagonisty sa v lekárskej praxi používajú len zriedka. Na jednej strane majú nepopierateľnú výhodu, pretože. ich pôsobenie nie je možné prekonať po naviazaní na receptor, a preto nezávisí ani od polčasu antagonistu, ani od hladiny agonistu v tele. Účinok nekompetitívneho antagonistu bude určený iba rýchlosťou syntézy nových receptorov. Ale na druhej strane, ak dôjde k predávkovaniu týmto liekom, bude mimoriadne ťažké odstrániť jeho účinok.

Konkurenčný antagonista	Nekonkurenčný antagonista
Štruktúrou podobný agonistu	Štruktúrne odlišné od agonistu
Viaže sa na aktívne miesto receptora	Viaže sa na alosterické miesto receptora
Posúva krivku dávka-odozva doprava	Posúva krivku dávka-odozva vertikálne
Antagonista znižuje citlivosť tkaniva na agonistu (EC50), ale neovplyvňuje maximálny účinok (E max), ktorý možno dosiahnuť pri vyššej koncentrácii.	Antagonista nemení citlivosť tkaniva na agonistu (EC 50), ale znižuje vnútornú aktivitu agonistu a maximálnu odozvu tkaniva naň (E max).
Antagonistický účinok možno eliminovať vysokou dávkou agonistu	Účinok antagonistu nemožno eliminovať vysokou dávkou agonistu.
Účinok antagonistu závisí od pomeru dávok agonistu a antagonistu	Účinok antagonistu závisí len od jeho dávky.

Losartan je kompetitívny antagonista receptorov angiotenzínu AT 1, narúša interakciu angiotenzínu II s receptormi a pomáha znižovať krvný tlak. Účinok losartanu možno prekonať podaním vysokej dávky angiotenzínu II. Valsartan je nekompetitívny antagonista rovnakých AT 1 receptorov. Jeho pôsobenie nemožno prekonať ani zavedením vysokých dávok angiotenzínu II.

Zaujímavá je interakcia, ktorá prebieha medzi úplnými a čiastočnými agonistami receptora. Ak koncentrácia plného agonistu prekročí hladinu čiastočného agonistu, potom sa v tkanive pozoruje maximálna odpoveď. Ak hladina čiastočného agonistu začne stúpať, vytlačí plného agonistu z jeho väzby na receptor a odozva tkaniva začne klesať z maxima pre plného agonistu na maximum pre čiastočného agonistu (t.j. hladina pri ktoré obsadí všetky receptory).

3) fyziologický (nepriamy) antagonizmus- antagonizmus spojený s vplyvom 2 liečivých látok na rôzne receptory (ciele) v tkanivách, čo vedie k vzájomnému oslabeniu ich účinku. Napríklad sa pozoruje fyziologický antagonizmus medzi inzulínom a adrenalínom. Inzulín aktivuje inzulínové receptory, čo zvyšuje transport glukózy do bunky a znižuje hladinu glykémie. Adrenalín aktivuje  2 -adrenergné receptory pečene a kostrového svalstva a stimuluje rozklad glykogénu, čo v konečnom dôsledku vedie k zvýšeniu hladiny glukózy. Tento typ antagonizmu sa často používa v núdzovej starostlivosti o pacientov s predávkovaním inzulínom, ktoré viedlo k hypoglykemickej kóme.

Spravidla sa počas liečby pacientovi predpisuje nie jeden, ale niekoľko liekov. Je dôležité zvážiť, ako drogy navzájom ovplyvňujú. Existujú farmaceutické a farmakologické interakcie. Farmakologická interakcia môže byť:

• a) farmakokinetické, založené na vzájomnom vplyve viacerých liečiv na vzájomnú farmakokinetiku (absorpcia, väzba, biotransformácia, indukcia enzýmov, vylučovanie);
• b) farmakodynamické na základe:

b1) o vzájomnom vplyve viacerých liekov na vzájomnú farmakodynamiku;

b2) o chemickej a fyzikálnej interakcii viacerých liečiv vo vnútornom prostredí organizmu.

Typy liekových interakcií sú znázornené na obr. 2.4.

Ryža. 2.4.

Najdôležitejšia farmakodynamická interakcia. V tomto prípade sa rozlišujú nasledujúce typy interakcií.

I. Synergizmus.

A) Senzibilizačné pôsobenie. Jedno liečivo zvyšuje účinok iného bez toho, aby zasahovalo do jeho mechanizmu účinku. Napríklad prípravky železa sa predpisujú v kombinácii s kyselinou askorbovou, ktorá stimuluje ich vstrebávanie a zvyšuje koncentráciu v krvi, čím zvyšuje ich účinok na hematopoetický systém. Zároveň samotný vitamín C na tento systém nepôsobí.

B) aditívne pôsobenie. Vyznačuje sa tým, že farmakologický účinok kombinácie liečiv je výraznejší ako účinok jednej zo zložiek, no zároveň je slabší ako ich očakávaný celkový účinok. Napríklad, aby sa zabránilo nerovnováhe draslíka, tiazidové diuretiká sa kombinujú s draslík šetriacim diuretikom triamterénom. Výsledkom je, že konečný účinok takejto kombinácie liečiv prevyšuje silu účinku triamterénu a hydrochlorotiazidu samostatne, ale je výrazne nižší ako súčet ich účinkov.

b) Zhrnutie. Účinok dvoch liečiv sa rovná súčtu účinkov týchto dvoch liečiv. ALE a AT. Napríklad pri kombinácii aspirínu a paracetamolu sú zhrnuté ich analgetické a antipyretické účinky. V tomto prípade oba lieky s rovnakým účinkom pôsobia konkurenčne na rovnaký cieľ. Tento typ synergie je priamy.

G) Potencovanie. Kombinovaný účinok je väčší ako jednoduchý súčet účinkov liekov ALE a AT. Takéto viacnásobné zvýšenie účinku je zaznamenané, keď dve zlúčeniny vykazujú rovnaký účinok, ale majú rôzne body aplikácie (nepriama synergia). Príkladom by mohlo byť zosilnenie analgetického účinku analgetík, keď sa používajú spolu s neuroleptikami.

II. Antagonizmus- chemické (antidotizmus) a fyziologické (beta-blokátory - atropín; lieky na spanie - kofeín atď.).

A) Úplný antagonizmus - komplexné odstránenie jedným liekom účinkov druhého. Používa sa hlavne v antidotovej terapii. Napríklad pri otrave M-cholinomimetikami sa podáva atropín, ktorý eliminuje všetky následky intoxikácie.

B) čiastočný antagonizmus - schopnosť jednej látky eliminovať nie všetky, ale len niektoré účinky inej. Je široko používaný vo farmakologickej praxi, pretože vám umožňuje zachrániť hlavný účinok lieku, ale zabrániť rozvoju jeho nežiaducich účinkov.

b) priamy antagonizmus – oba lieky s opačným účinkom pôsobia konkurenčne na rovnaký cieľ. Konečný efekt kombinácie látok závisí od afinity liečiv k receptoru a samozrejme od použitej dávky.

G) nepriamy antagonizmus - dve zlúčeniny vykazujú opačný účinok, ale majú rôzne miesta použitia.

Príklady farmakodynamických interakcií sú uvedené v tabuľke. 2.2.

Tabuľka 2.2

Príklady farmakodynamickej interakcie

Povaha interakcie	Úroveň interakcie	Príklady synergií	Príklady antagonistickej interakcie
	Na úrovni cieľových molekúl	Narkotické analgetiká a psychostimulanty	Použitie dobutamínu pri predávkovaní β-blokátormi. Zavedenie atropínu, ktorý eliminuje všetky účinky intoxikácie v prípade otravy M-cholinomimetikami
	Na úrovni systému sekundárnych sprostredkovateľov	Kombinácia salbutamolu s eufillínom vedie k zvýšeniu bronchodilatačného účinku.
	Na úrovni sprostredkovateľ	Kombinácia inhibítora monoaminooxidázy (MAO) s fluoxetínom vedie k serotonínovému syndrómu
nepriamy	Na úrovni cieľových buniek	Použitie verapamilu na odstránenie tachykardie spôsobenej salbutamolom	adrenalín a pilokarpín
	Na úrovni	Zvýšená hematotoxicita pri kombinácii chloramfenikolu a analgínu	Adrenalín spôsobuje rozšírenie zrenice stiahnutím radiálneho svalu dúhovky a acetylcholín naopak zrenicu zužuje, no zvýšením tonusu jej kruhovej svaloviny
	Na úrovni funkčných systémov	Zvýšený hypotenzívny účinok pri kombinácii ACE inhibítora a diuretika	Dlhodobé podávanie nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) môže spôsobiť ulcerogénny účinok v dôsledku nepriameho potlačenia syntézy endogénnych gastroprotektívnych prostaglandínov. Podávajú sa v kombinácii so syntetickým misoprostolom, aby sa predišlo tejto závažnej komplikácii.

Fyzické Antagonizmus sa týka fyzickej interakcie medzi dvoma látkami. Napríklad pri otrave alkaloidmi je predpísané aktívne uhlie, ktoré tieto látky adsorbuje. ale chemický Antagonizmus znamená vzájomnú chemickú reakciu liekov. Pri predávkovaní heparínom sa teda podáva protamín sulfát, ktorý blokuje aktívne sulfoskupiny antikoagulantu, a tým eliminuje jeho účinok na systém zrážania krvi. Fyziologické antagonizmus je spojený s pôsobením na rôzne regulačné mechanizmy. Napríklad pri predávkovaní inzulínom môžete použiť iné hormonálne činidlo - glukagón alebo adrenalín, pretože v tele sú antagonistami pri ich pôsobení na metabolizmus glukózy.

Farmakodynamiku liečiv, prejav NLR ovplyvňuje mnoho okolností. Môžu to byť vlastnosti samotného lieku, vlastnosti bolesti

nogo, užívanie iných liekov a iné faktory. Hlavné faktory ovplyvňujúce rozvoj NLR sú uvedené na obr. 2.5.

Fenomén, keď príjem zo zdieľania zdrojov prevyšuje súčet príjmov z použitia tých istých zdrojov samostatne, sa často nazýva efekt „2+2=5“. Tento efekt sa nazýva synergia. Jeden z typov klasifikácie typov synergie sa vykonáva podľa zložiek vzorca na výpočet NVI.

a) Synergia predaja a riadenia, prevádzková, investičná synergia

Synergia predaja

Tento typ synergie môže nastať, keď sa pre viacero produktov používajú rovnaké distribučné kanály, proces predaja je riadený z jedného centra alebo sa používajú rovnaké sklady. Ak sa celý sortiment skladá zo vzájomne prepojených produktov, predávajú sa spolu, čo zvyšuje efektivitu predajného personálu.

Prevádzková synergia

Je to výsledok efektívnejšieho využívania investičného majetku a personálu, rozdeľovania režijných nákladov, spoločných školení, veľkých nákupov.

Investičná synergia

Tento typ synergie sa objavuje ako výsledok spoločného využívania výrobných zariadení, spoločných zásob surovín, presunu výskumu a vývoja z jedného produktu na druhý, spoločnej technologickej základne, spoločného spracovania produktov a používania rovnakých zariadení.

Synergia riadenia

Hoci tento typ synergie nevyplýva priamo zo vzorca, môže mať veľký vplyv na celkovú veľkosť účinku. V rôznych priemyselných odvetviach čelí manažment rôznym strategickým, organizačným a prevádzkovým výzvam. Ak vedenie firmy pri vstupe do nového odvetvia zistí, že vzniknuté problémy sú veľmi podobné tým, s ktorými sa stretávalo predtým, má veľkú šancu efektívne zvládnuť „dobytie neprebádaného územia“. V tomto prípade bude synergický efekt významný.

Ak sú naopak problémy a nové odvetvie nové a nepoznané, nielen že pozitívny efekt synergií bude nízky, ale hrozí aj negatívny efekt manažérskych rozhodnutí. To platí najmä pre aplikácie špičkových technológií.

Manažérska synergia, ako aj iné typy synergie teda môžu byť pozitívne aj negatívne. Pokusy využiť existujúcu kapacitu na výrobu tovarov, pre ktoré neboli určené (napríklad keď letecké továrne vyrábajú hliníkové panvice), môžu viesť k celkovej ziskovosti, ktorá bude nižšia ako ziskovosť dvoch samostatných operácií. To isté možno povedať o nových funkciách organizácie (napríklad predaj vyrobeného tovaru prostredníctvom predajcov spotrebného tovaru).

b) Počiatočné a prevádzkové synergie

Ako už bolo spomenuté, existujú dva spôsoby merania synergií: buď odhadom úspor nákladov zo spoločných operácií pri danej úrovni príjmu, alebo odhadom nárastu zisku pri danej úrovni investícií. V tomto prípade hovoríme o prvom prístupe a zvažujeme charakter synergie vo svetle znižovania nákladov a rastu.

Počiatočná synergia

Vstup do nového segmentu komoditného trhu prebieha v dvoch po sebe nasledujúcich fázach: začiatok a práca (vykonávanie operácií). V počiatočnom štádiu sa okrem ľahko identifikovateľných nákladov, ako sú náklady na budovy a vybavenie, pridávajú implicitné náklady spojené s presťahovaním sa do novej obchodnej oblasti: vytvorenie novej organizácie, nastavenie všetkých druhov pravidiel a postupov, nábor nových zamestnancov. zamestnancov s potrebnými znalosťami, doplácanie na chyby pri budovaní organizačných vzťahov a za prvé rozhodnutia v neznámom prostredí, ktoré, ako iste viete, vychádzajú väčšinou „hrudko“, a napokon aj náklady na získanie dôvery kupujúcich.

Hoci sú všetky tieto náklady jednorazové a väčšina z nich nemá peňažnú hodnotu, všetky ovplyvňujú prevádzkové náklady počiatočného obdobia. Je ťažké ich identifikovať, pretože mnohé z nich nie sú identifikované. Pokiaľ takéto náklady vo firme existujú, je v horšom postavení v porovnaní s konkurentmi, ktorí sú od takýchto nákladov ušetrení. To, či spoločnosť čelí týmto počiatočným nákladom alebo nie, závisí od toho, do akej miery jej zdroje a zručnosti pracovnej sily zodpovedajú požiadavkám nového prostredia trhu produktov. Ak sú jej požiadavky výrazne odlišné od požiadaviek firmy, ktorákoľvek z hlavných funkčných jednotiek môže zaznamenať zvýšenie nákladov. Preto v počiatočnom období môžu mať nové spoločnosti potenciálne pozitívne aj negatívne synergie. Firma s pozitívnymi synergiami bude mať konkurenčnú výhodu oproti spoločnosti, ktorej táto synergia chýba.

Okrem priamych a skrytých hotovostných nákladov v počiatočnej fáze existujú náklady na oneskorenia. Firma s potrebnými zručnosťami a zdrojmi, ako sú výrobné kapacity a distribučné kanály vhodné pre nový trh, ich dokáže rýchlo prispôsobiť novým podmienkam a tým prekonať spoločnosti, ktoré musia začínať od nuly. Dočasná výhoda v synergii môže byť obzvlášť dôležitá, keď je nový segment trhu v procese rýchleho rozvoja. Pri vstupe na trh s nerozvinutým „inkubačným“ dopytom nie je schopnosť rýchlo reagovať až taká dôležitá.

Takže v počiatočnej fáze môže synergia existovať v dvoch formách: vo forme úspor v hotovosti vďaka skutočnosti, že spoločnosť má všetko potrebné na uskutočnenie nového podnikania, a vo forme úspory času, keď sa spoločnosť stane konkurencieschopnou.

Prevádzková synergia

Ďalšia kategória nákladov pri vstupe do nového priestoru súvisí so samotným výkonom činnosti, máme na mysli prevádzkové náklady a investície. Sú tu dva hlavné faktory vedúce k synergii. Prvým je výhoda rozsahu – vo väčšine operácií sa jednotkové náklady znižujú so zvyšujúcim sa výkonom. Napríklad pri nákupe veľkých sérií sú možné zľavy, pri výrobe veľkého množstva tovaru sa priame náklady znižujú.

Druhý, jemnejší synergický efekt súvisí s rozložením režijného zaťaženia medzi viacero produktov. Je to možné, pretože väčšina režijných funkcií vyžaduje určité minimálne úsilie na dosiahnutie požadovaného výsledku. Ak sa tento výsledok dá dosiahnuť diverzifikáciou, ktorá využíva existujúce režijné funkcie, dosahujú sa úspory v novom aj starom podnikaní. Napríklad riadenie a administratíva predaja by sa mala vykonávať bez ohľadu na to, či spoločnosť vyrába jeden výrobok alebo má široký sortiment, podobne je potrebné vykonávať rovnaký výskum bez ohľadu na to, či jeho výsledky budú použité pri výrobe jedného alebo viacerých produktov (pokiaľ, samozrejme, nie je založený na rovnakej technológii).

Všeobecne povedané, počiatočné synergie idú ruka v ruke s prevádzkovými synergiami. Sila týchto účinkov je však rôzna. Napríklad firma so silným zastúpením v odvetví spotrebného tovaru, povedzme odevného priemyslu, môže byť predisponovaná na vstup do hračkárskeho priemyslu, kde sa vyžadujú podobné skúsenosti s produktmi a podobné obchodné zručnosti. V novom biznise však bude potrebné vytvárať a udržiavať iné štruktúry predaja, iné výrobné zariadenia, robiť iné nákupy a pracovať na vývoji produktov iným spôsobom. Preto, zatiaľ čo počiatočné synergie budú pomerne veľké, pokiaľ ide o zisky v čase a základných technológiách, prevádzkové synergie môžu byť obmedzené kapacitou obchodnej správy a celkovým manažmentom firmy. Na druhej strane spoločnosť vyrábajúca dámske oblečenie, ktorá pridá plavky do svojho sortimentu, bude mať významné počiatočné aj prevádzkové synergie.

Synergizmus (z gréčtiny. synergos- pôsobiace spoločne) - typ interakcie, pri ktorej účinok kombinácie prevyšuje súčet účinkov každej z látok užívaných samostatne. Tie. 1+1=3 . Synergizmus môže byť založený na farmakokinetických a farmakodynamických mechanizmoch, ktoré budú diskutované nižšie.

Synergizmus sa môže týkať požadovaných (terapeutických) aj nežiaducich účinkov liekov. Takže napríklad kombinované podávanie tiazidového diuretika dichlórtiazidu a inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu enalaprilu vedie k zvýšeniu hypotenzného účinku každého z činidiel a táto kombinácia sa úspešne používa pri liečbe hypertenzie. Naopak, súčasné podávanie aminoglykozidových antibiotík (gentamicín) a kľučkového diuretika furosemidu spôsobuje prudký nárast rizika ototoxicity a rozvoja hluchoty.

Oslabenie účinkov liekov, keď sa užívajú spolu, sa nazýva antagonizmus. Existuje niekoľko typov antagonizmu:

Chemický antagonizmus alebo antidotizmus - chemická interakcia látok medzi sebou s tvorbou neaktívnych produktov. Napríklad chemickým antagonistom iónov železa je deferoxamín, ktorý ich viaže do neaktívnych komplexov. Protamín sulfát (molekula, ktorá má nadmerný kladný náboj) je chemický antagonista heparínu (molekula, ktorá má nadmerný záporný náboj). Protamín tvorí neaktívne komplexy s heparínom v krvi. Chemický antagonizmus je základom pôsobenia antidot (protijedov).

Farmakologický (priamy) antagonizmus - antagonizmus spôsobený viacsmerným pôsobením 2 liečiv na rovnaké receptory v tkanivách. Farmakologický antagonizmus môže byť kompetitívny (reverzibilný) a nekompetitívny (ireverzibilný). Pozrime sa na ne trochu podrobnejšie:

[Konkurenčný antagonizmus. Kompetitívny antagonista sa viaže reverzibilne na aktívne miesto receptora, t.j. chráni ho pred pôsobením agonistu. Z priebehu biochémie je známe, že stupeň väzby látky na receptor je úmerný koncentrácii tejto látky. Preto možno účinok kompetitívneho antagonistu prekonať zvýšením koncentrácie agonistu. Vytlačí antagonistu z aktívneho centra receptora a spôsobí úplnú odpoveď tkaniva. To. kompetitívny antagonista nemení maximálny účinok agonistu, ale na interakciu agonistu s receptorom je potrebná vyššia koncentrácia. Táto situácia je znázornená na obrázku 9A. Je ľahké vidieť, že kompetitívny antagonista posúva krivku dávka-odozva pre agonistu doprava vzhľadom na počiatočné hodnoty a zvyšuje EC50 pre agonistu bez ovplyvnenia hodnoty Emax.

V lekárskej praxi sa často využíva konkurenčný antagonizmus. Pretože účinok kompetitívneho antagonistu môže byť prekonaný, ak jeho koncentrácia klesne pod hladinu agonistu, je potrebné počas liečby kompetitívnymi antagonistami neustále udržiavať hladinu dostatočne vysokú. Inými slovami, klinický účinok kompetitívneho antagonistu bude závisieť od jeho polčasu eliminácie a koncentrácie úplného agonistu.

[Nekonkurenčný antagonizmus. Nekompetitívny antagonista sa viaže takmer ireverzibilne na aktívne centrum receptora alebo interaguje s jeho alosterickým centrom úplne. Preto bez ohľadu na to, ako sa koncentrácia agonistu zvyšuje, nie je schopný vytesniť antagonistu z jeho spojenia s receptorom. Keďže časť receptorov, ktorá je spojená s nekompetitívnym antagonistom, už nie je schopná aktivovať, hodnota Emax klesá. Na rozdiel od toho sa afinita receptora k agonistovi nemení, takže hodnota EC50 zostáva rovnaká. Na krivke dávka-odozva sa pôsobenie nekompetitívneho antagonistu javí ako stlačenie krivky okolo vertikálnej osi bez jej posunutia doprava.

Nekompetitívne antagonisty sa v lekárskej praxi používajú len zriedka. Na jednej strane majú nepopierateľnú výhodu, pretože. ich pôsobenie nie je možné prekonať po naviazaní na receptor, a preto nezávisí ani od polčasu antagonistu, ani od hladiny agonistu v tele. Účinok nekompetitívneho antagonistu bude určený iba rýchlosťou syntézy nových receptorov. Ale na druhej strane, ak dôjde k predávkovaniu týmto liekom, bude mimoriadne ťažké odstrániť jeho účinok.

Tabuľka 2. Porovnávacie charakteristiky kompetitívnych a nekompetitívnych antagonistov

Konkurenčný antagonista	Nekonkurenčný antagonista
1. Štruktúrou podobný agonistu. 2. Viaže sa na aktívne miesto receptora. 3. Posúva krivku dávka-odozva doprava. 4. Antagonista znižuje citlivosť tkaniva na agonistu (EC50), ale neovplyvňuje maximálny účinok (E max), ktorý možno dosiahnuť pri vyššej koncentrácii. 5. Účinok antagonistu možno eliminovať vysokou dávkou agonistu. 6. Účinok antagonistu závisí od pomeru dávok agonistu a antagonistu	1. Štruktúrou sa líši od agonistu. 2. Viaže sa na alosterické miesto receptora. 3. Posúva krivku dávka-odozva vertikálne. 4. Antagonista nemení citlivosť tkaniva na agonistu (EC 50), ale znižuje vnútornú aktivitu agonistu a maximálnu odozvu tkaniva na ňu (E max). 5. Účinok antagonistu nemožno eliminovať vysokou dávkou agonistu. 6. Účinok antagonistu závisí len od jeho dávky.

Losartan je kompetitívny antagonista receptorov angiotenzínu AT 1, narúša interakciu angiotenzínu II s receptormi a pomáha znižovať krvný tlak. Účinok losartanu možno prekonať podaním vysokej dávky angiotenzínu II. Valsartan je nekompetitívny antagonista rovnakých AT 1 receptorov. Jeho pôsobenie nemožno prekonať ani zavedením vysokých dávok angiotenzínu II.

Zaujímavá je interakcia, ktorá prebieha medzi úplnými a čiastočnými agonistami receptora. Ak koncentrácia plného agonistu prekročí hladinu čiastočného agonistu, potom sa v tkanive pozoruje maximálna odpoveď. Ak hladina čiastočného agonistu začne stúpať, vytlačí plného agonistu z jeho väzby na receptor a odozva tkaniva začne klesať z maxima pre plného agonistu na maximum pre čiastočného agonistu (t.j. hladina pri ktoré obsadí všetky receptory). Táto situácia je znázornená na obrázku 9C.

Fyziologický (nepriamy) antagonizmus - antagonizmus spojený s vplyvom 2 liečiv na rôzne receptory (ciele) v tkanivách, čo vedie k vzájomnému oslabeniu ich účinku. Napríklad sa pozoruje fyziologický antagonizmus medzi inzulínom a adrenalínom. Inzulín aktivuje inzulínové receptory, čo zvyšuje transport glukózy do bunky a znižuje hladinu glykémie. Adrenalín aktivuje b 2 -adrenergné receptory pečene, kostrového svalstva a stimuluje rozklad glykogénu, čo v konečnom dôsledku vedie k zvýšeniu hladiny glukózy. Tento typ antagonizmu sa často používa v núdzovej starostlivosti o pacientov s predávkovaním inzulínom, ktoré viedlo k hypoglykemickej kóme.

Tento typ interakcie sa realizuje v procese vývoja farmakologického účinku dvoch alebo viacerých liekov. Najväčší význam majú synergické a antagonistické interakcie.

Synergická interakcia liekov (z gréckeho sinergia - pomoc) -

súčasné pôsobenie dvoch alebo viacerých liekov v jednom smere. Synergická interakcia látok poskytuje vyšší terapeutický účinok ako pôsobenie každého lieku samostatne. Rozlišujte synergizmus súčet (aditívum) a potencované.

Sumarizovaná synergia predstavuje takú interakciu liečiv, kedy sa celkový farmakologický účinok rovná súčtu účinkov dvoch zložiek (AB=A+B). Hovorí sa o priamej súhrnnej synergii, ak látky pôsobia na rovnaký cieľ rovnakým smerom. Napríklad pri súčasnom použití analgetík paracetamolu a metamizolu dochádza k pridaniu analgetických účinkov. Pri spoločnom použití liekov na inhalačnú anestéziu éteru a halotanu dochádza k súčtu ich uspávacieho účinku. Pridanie účinkov sa pozoruje pri kombinovanom použití norepinefrínu a mezatónu, ktoré vzrušujú alfa-adrenergné receptory a zvyšujú krvný tlak.

Ako druh súhrnnej synergie sa považuje synergia aditívum(z lat. additio - sčítanie), keď účinok dvoch liečiv je menší ako ich súčet, ale väčší ako účinok každého z nich (A<АБ>B).

Potenciovaný synergizmus (z lat. potentia - schopnosť, sila) je taká interakcia liečiv, pri ktorej celkový farmakologický účinok dvoch liečiv prevyšuje súčet ich účinkov (AB> A + B). To znamená, že jedna látka zosilňuje, potencuje pôsobenie inej. Fenomén potenciácie sa vyvíja, ak látky pôsobia jedným smerom, ale ich pôsobenie sa realizuje prostredníctvom rôznych molekulárnych mechanizmov. Napríklad psychotropný liek chlórpromazín, ktorý blokuje dopamínové receptory v centrálnom nervovom systéme, zosilňuje anestetický účinok éteru alebo halotanu. V tomto prípade súčasná blokáda rôznych receptorových systémov vedie k silnejšej inhibícii synaptického prenosu v CNS. Kombinované užívanie omamných látok s psychosedatívami umožňuje zvýšiť analgetický účinok a znížiť ich dávky. A to vám umožňuje znížiť toxický účinok anestetík.

Pri kombinovaní chemoterapeutických činidiel s rôznymi štruktúrami a inhibícii rôznych životne dôležitých procesov mikroorganizmov sa antimikrobiálny účinok zosilňuje. Pri použití sulfónamidov s trimetoprimom teda dochádza k zosilneniu antibakteriálnych účinkov.

Fenomén synergizmu je široko používaný v medicíne a môže výrazne znížiť dávky a následne aj toxické účinky liekov.

Inzulínové prípravky a syntetické hypoglykemické činidlá. Klasifikácia. Mechanizmus akcie. Indikácie na použitie, zásady dávkovania, spôsoby podávania. Vedľajšie účinky hypoglykemických činidiel. Núdzové lieky na hyperglykemickú a hypoglykemickú kómu.

Hypoglykemické činidlá- používa sa ako substitučná liečba, podáva sa len parenterálne. Častejšie sa používajú prípravky ľudského inzulínu získané metódou gnoengeneering, niekedy prípravky živočíšneho pôvodu.

Klasifikácia podľa trvania účinku:

1. Krátkodobo pôsobiace lieky (vznik 20-30, maximálny účinok 1-4 hodiny, trvanie účinku 4-8 hodín) inzulín, Actrapid MK , humulín
2. Stredné trvanie (30-90 nástup účinku, 4-8 hodín maximálny účinok, 12-18 hodín trvanie účinku): monotardný, protofan, humulín M
3. Dlhodobo pôsobiace lieky (3-4 vzhľad, 8-18 maximálny účinok, 24-40 trvanie účinku): ultratardný HM , humulín ultratete

Mechanizmus účinku inzulínu.

Inzulín sa viaže na receptorovú membránu na bunke a v takomto komplexe preniká do bunky. V bunke inzulín stimuluje aktivitu hexokinázy, zvyšuje sa premena glukózy na glukóza-6-fosfát, zvyšuje sa aktivita glykogénsynettatázy → zvyšuje sa glykogenogenéza, zvyšuje sa transport glukózy cez bunkové membrány, zvyšuje sa utilizácia glukózy tkanivami. Stimuluje syntézu bielkovín, redukuje voľné mastné kyseliny

Indikácie.

Diabetes mellitus typu 1

Hyperglykemická kóma

Dávkovanie.

Vykonáva sa individuálne, berúc do úvahy denný profil glykémie a glykozúrie. Dávkované v ED. Pre 1 mmol / l krvného cukru, ktorý presahuje renálny prah (8,8 mmol / l), sú predpísané 3 jednotky inzulínu. Výber dávok sa uskutočňuje s krátkodobo pôsobiacimi liekmi.

Vedľajšie účinky.

Alergia

Hypoglykémia

Lipodystrofia v mieste vpichu

Orálne hypoglykemické činidlá- Používa sa na liečbu cukrovky 2. typu. to nie hormonálne drogy.

1. Sulfonylmočoviny - zvyšujú citlivosť tkanivových receptorov na inzulín, zvyšujú uvoľňovanie inzulínu z buniek pankreasu, zvyšujú príjem glukózy pečeňovými bunkami, inhibujú glukoneogenézu:

1 generácia: karbutamid, chlórpropamid

2. generácia: glibenklamid (maninil), gliklazid

Dlhšia príprava akcie: glipizid

2. Biguanidy – inhibujú glukoneogenézu, zvyšujú vstrebávanie glukózy kostrovým svalstvom, spomaľujú vstrebávanie glukózy v gastrointestinálnom trakte, normalizujú metabolizmus tukov, majú kovovú chuť, používajú sa pri liečbe obezity:

Butylbiguanidy: buformín

Dimetylbiguanidy: metformín

3. Glykomodulátory. Inhibítory a-glukozidázy: akarbóza- blokujú enzým a bránia vstrebávaniu glukózy v gastrointestinálnom trakte, spomaľujú trávenie sacharidov

4. Iné glykoglykemické činidlá: nateglinid, repaglinid- znižuje odolnosť tkanív voči inzulínu, zvyšuje využitie glukózy

5. Prípravky kombinovaného zloženia: glibomed

Pri hypoglykemickej kóme sa intravenózne podáva 10-20 ml 40% glukózy.

Pri hyperglykemickej kóme: Intravenózne možno intravenózne podať až 150 ml izotonického roztoku chloridu sodného, ​​ako aj podať inzulín.

Farmakologické vlastnosti polymyxínov a chloramfenikolu (levomycetín). Spektrum a mechanizmus účinku liečiva. Indikácie na použitie. Vedľajšie účinky. Problém rezistencie patogénov na antibakteriálne lieky a spôsoby, ako ho prekonať.