Nobelov výbor dnes oznámil víťazov Ceny za fyziológiu a medicínu za rok 2017. Tento rok cena opäť poputuje do USA, pričom o cenu sa podelia Michael Young z Rockefellerovej univerzity v New Yorku, Michael Rosbash z Brandeis University a Geoffrey Hall z University of Maine. Podľa rozhodnutia Nobelovho výboru boli títo výskumníci ocenení „za objavy molekulárnych mechanizmov, ktoré riadia cirkadiánne rytmy“.

Treba povedať, že v celej 117-ročnej histórii Nobelovej ceny je to možno prvá cena za štúdium cyklu spánok-bdenie, ako aj za čokoľvek, čo súvisí so spánkom všeobecne. Slávny somnológ Nathaniel Kleitman ocenenie nezískal a Eugene Azerinsky, ktorý urobil v tejto oblasti najvýznamnejší objav, ktorý objavil REM spánok (REM - rýchly pohyb očí, rýchla fáza spánku), vo všeobecnosti získal za svoj úspech iba titul PhD. . Nie je prekvapujúce, že v mnohých prognózach (písali sme o nich v našom článku) boli nejaké mená a akékoľvek výskumné témy, ale nie tie, ktoré upútali pozornosť Nobelovho výboru.

Za čo bolo ocenenie?

Čo sú teda cirkadiánne rytmy a čo presne objavili laureáti, ktorí podľa tajomníka Nobelovho výboru privítali správu o ocenení slovami „Robíš si srandu?“.

Geoffrey Hall, Michael Rosbash, Michael Young

Cca diem preložené z latinčiny ako „okolo dňa“. Tak sa stalo, že žijeme na planéte Zem, kde je deň nahradený nocou. A v priebehu prispôsobovania sa rôznym podmienkam dňa a noci si organizmy vyvinuli vnútorné biologické hodiny – rytmy biochemickej a fyziologickej aktivity organizmu. Až v 80. rokoch 20. storočia bolo možné ukázať, že tieto rytmy majú výlučne vnútornú povahu, a to vysielaním húb na obežnú dráhu. Neurospora crassa. Potom sa ukázalo, že cirkadiánne rytmy nezávisia od vonkajšieho svetla alebo iných geofyzikálnych signálov.

Genetický mechanizmus cirkadiánnych rytmov objavili v 60. – 70. rokoch 20. storočia Seymour Benzer a Ronald Konopka, ktorí študovali mutantné línie ovocných mušiek s rôznymi cirkadiánnymi rytmami: u muchy divokého typu mali fluktuácie cirkadiánneho rytmu periódu 24 hodín, v niektorých prípadoch mutanti - 19 hodín, v iných - 29 hodín a tretí nemal vôbec žiadny rytmus. Ukázalo sa, že rytmy sú regulované génom ZA - obdobie. Ďalší krok, ktorý pomohol pochopiť, ako sa takéto výkyvy cirkadiánneho rytmu vytvárajú a udržujú, urobili súčasní laureáti.

Samonastavovací hodinový strojček

Geoffrey Hall a Michael Rosbash navrhli, že gén je zakódovaný obdobie Proteín PER blokuje prácu vlastného génu a takáto spätná väzba umožňuje proteínu brániť vlastnej syntéze a cyklicky kontinuálne regulovať svoju hladinu v bunkách.

Obrázok ukazuje sled udalostí počas 24 hodín kolísania. Keď je gén aktívny, produkuje sa PER mRNA. Vystupuje z jadra do cytoplazmy a stáva sa templátom pre produkciu proteínu PER. Proteín PER sa hromadí v bunkovom jadre, keď je zablokovaná aktivita periódového génu. Tým sa uzatvára spätná väzba.

Model bol veľmi atraktívny, no chýbalo pár kúskov skladačky na dotvorenie obrazu. Na zablokovanie aktivity génu sa proteín potrebuje dostať do jadra bunky, kde je uložený genetický materiál. Jeffrey Hall a Michael Rosbash ukázali, že proteín PER sa hromadí cez noc v jadre, ale nechápali, ako sa tam dostal. V roku 1994 Michael Young objavil druhý gén cirkadiánneho rytmu, nadčasový(anglicky "timeless"). Kóduje proteín TIM, ktorý je nevyhnutný pre správne fungovanie našich vnútorných hodín. Young vo svojom elegantnom experimente demonštroval, že iba vzájomnou väzbou môžu spárované TIM a PER vstúpiť do bunkového jadra, kde zablokujú gén. obdobie.

Zjednodušená ilustrácia molekulárnych zložiek cirkadiánnych rytmov

Tento mechanizmus spätnej väzby vysvetlil dôvod výskytu oscilácií, ale nebolo jasné, čo riadi ich frekvenciu. Michael Young našiel ďalší gén dvojnásobný čas. Obsahuje proteín DBT, ktorý môže oddialiť akumuláciu proteínu PER. Takto sa „ladia“ výkyvy, aby sa zhodovali s denným cyklom. Tieto objavy spôsobili revolúciu v našom chápaní kľúčových mechanizmov ľudských biologických hodín. V priebehu nasledujúcich rokov sa našli ďalšie proteíny, ktoré ovplyvňujú tento mechanizmus a udržujú jeho stabilnú činnosť.

Teraz sa cena za fyziológiu alebo medicínu tradične udeľuje na samom začiatku Nobelovho týždňa, v prvý októbrový pondelok. Prvýkrát bola udelená v roku 1901 Emilovi von Behringovi za vývoj sérovej terapie záškrtu. Celkovo bola cena v histórii udelená 108-krát, v deviatich prípadoch: v rokoch 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 a 1942 nebola cena udelená.

V rokoch 1901 až 2017 cenu získalo 214 vedcov, z toho tucet žien. Zatiaľ sa nevyskytol prípad, že by niekto dostal cenu v medicíne dvakrát, aj keď boli prípady, že bol nominovaný už úradujúci laureát (napríklad náš Ivan Pavlov). Bez ocenenia za rok 2017 bol priemerný vek laureáta 58 rokov. Najmladším laureátom Nobelovej ceny v oblasti fyziológie a medicíny bol laureát z roku 1923 Frederick Banting (cena za objav inzulínu, 32 rokov), najstarším laureátom z roku 1966 Peyton Rose (ocenenie za objav onkogénnych vírusov, vek 87).

V roku 2016 Nobelov výbor udelil cenu za fyziológiu alebo medicínu japonskému vedcovi Yoshinori Ohsumimu za objav autofágie a rozlúštenie jej molekulárneho mechanizmu. Autofágia je proces recyklácie vyčerpaných organel a proteínových komplexov, je dôležitá nielen pre ekonomické riadenie bunkovej ekonomiky, ale aj pre obnovu bunkovej štruktúry. Rozlúštenie biochémie tohto procesu a jeho genetického základu naznačuje možnosť kontroly a riadenia celého procesu a jeho jednotlivých etáp. A to dáva výskumníkom zrejmé základné a aplikované perspektívy.

Veda sa rúti vpred takým neuveriteľným tempom, že nešpecialista si nestihne uvedomiť dôležitosť objavu a už je zaň udelená Nobelova cena. V 80. rokoch minulého storočia sa v učebniciach biológie v časti o stavbe bunky dalo dozvedieť okrem iných organel aj o lyzozómoch – membránových vezikulách vo vnútri naplnených enzýmami. Tieto enzýmy sú zamerané na štiepenie rôznych veľkých biologických molekúl na menšie jednotky (treba si uvedomiť, že v tom čase náš učiteľ biológie ešte nevedel, prečo sú potrebné lyzozómy). Objavil ich Christian de Duve, za čo mu v roku 1974 udelili Nobelovu cenu za fyziológiu a medicínu.

Christian de Duve a kolegovia oddelili lyzozómy a peroxizómy od iných bunkových organel pomocou vtedy novej metódy - centrifugácie, ktorá umožňuje triedenie častíc podľa hmotnosti. Lyzozómy sú teraz široko používané v medicíne. Napríklad cielené dodávanie liečiva do poškodených buniek a tkanív je založené na ich vlastnostiach: molekulárne liečivo sa umiestni do lyzozómu kvôli rozdielu v kyslosti vnútri a mimo neho a potom sa lyzozóm vybavený špecifickými značkami pošle do lyzozómu. postihnuté tkanivá.

Lyzozómy sú nečitateľné svojou povahou - rozkladajú akékoľvek molekuly a molekulárne komplexy na svoje základné časti. Užšími „špecialistami“ sú proteazómy, ktoré sú zamerané len na rozklad bielkovín (pozri:, „Elementy“, 11.5.2010). Ich úlohu v bunkovej ekonomike možno len ťažko preceňovať: sledujú enzýmy, ktoré doslúžili a podľa potreby ich ničia. Toto obdobie, ako vieme, je definované veľmi presne – presne toľko času, koľko bunka vykonáva konkrétnu úlohu. Ak by sa enzýmy po jeho dokončení nezničili, tak prebiehajúcu syntézu by bolo ťažké včas zastaviť.

Proteazómy sú prítomné vo všetkých bunkách bez výnimky, dokonca aj v tých, kde nie sú žiadne lyzozómy. Úlohu proteazómov a biochemický mechanizmus ich práce skúmali koncom 70. a začiatkom 80. rokov 20. storočia Aaron Ciechanover, Avram Hershko a Irwin Rose. Zistili, že proteazóm rozpoznáva a ničí tie proteíny, ktoré sú označené proteínom ubikvitínom. Väzbová reakcia s ubikvitínom prichádza na úkor ATP. V roku 2004 títo traja vedci dostali Nobelovu cenu za chémiu za výskum degradácie proteínov závislej od ubikvitínu. V roku 2010 som pri prezeraní školských osnov pre nadané anglické deti uvidel na obrázku štruktúry bunky rad čiernych bodiek, ktoré boli označené ako proteazómy. Učiteľka školy však nevedela žiakom vysvetliť, čo to je a na čo tieto záhadné proteazómy slúžia. S lyzozómami na tomto obrázku nevznikli žiadne otázky.

Už na začiatku štúdia lyzozómov sa zistilo, že vo vnútri niektorých z nich sú uzavreté časti bunkových organel. To znamená, že v lyzozómoch sa rozkladajú nielen veľké molekuly, ale aj časti samotnej bunky. Proces trávenia vlastných bunkových štruktúr sa nazýva autofágia – teda „požieranie seba samého“. Ako sa časti bunkových organel dostanú do lyzozómu obsahujúceho hydrolázy? Touto problematikou sa začal zaoberať ešte v 80. rokoch, ktorý študoval štruktúru a funkcie lyzozómov a autofagozómov v bunkách cicavcov. On a jeho kolegovia ukázali, že autofagozómy sa objavujú v hmote v bunkách, ak sú pestované na médiu chudobnom na živiny. V tejto súvislosti vznikla hypotéza, že autofagozómy vznikajú vtedy, keď je potrebný rezervný zdroj výživy – bielkoviny a tuky, ktoré sú súčasťou extra organel. Ako tieto autofagozómy vznikajú, sú potrebné ako zdroj doplnkovej výživy alebo na iné bunkové účely, ako ich lyzozómy nachádzajú na trávenie? Všetky tieto otázky na začiatku 90. rokov nemali odpovede.

Na základe nezávislého výskumu zameral Osumi svoje úsilie na štúdium kvasinkových autofagozómov. Usúdil, že autofágia by mala byť zachovaným bunkovým mechanizmom, a preto je vhodnejšie študovať ju na jednoduchých (relatívne) a vhodných laboratórnych objektoch.

V kvasinkách sa autofagozómy nachádzajú vo vakuolách a tam sa potom rozpadajú. Na ich využití sa podieľajú rôzne proteinázové enzýmy. Ak sú proteinázy v bunke defektné, potom sa autofagozómy hromadia vo vakuolách a nerozpúšťajú sa. Osumi využil túto vlastnosť na získanie kultúry kvasiniek so zvýšeným počtom autofagozómov. Pestoval kultúry kvasiniek na chudobných médiách – v tomto prípade sa vo veľkom množstve objavujú autofagozómy, ktoré dodávajú hladujúcej bunke potravinovú rezervu. Ale jeho kultúry používali mutantné bunky s neaktívnymi proteinázami. Výsledkom je, že bunky rýchlo nahromadili množstvo autofagozómov vo vakuolách.

Autofagozómy, ako vyplýva z jeho pozorovaní, sú obklopené jednovrstvovými membránami, ktoré môžu obsahovať širokú škálu obsahu: ribozómy, mitochondrie, lipidové a glykogénové granuly. Pridaním alebo odstránením inhibítorov proteázy do divokých bunkových kultúr je možné zvýšiť alebo znížiť počet autofagozómov. Takže v týchto experimentoch sa ukázalo, že tieto bunkové telá sú trávené pomocou proteínázových enzýmov.

Veľmi rýchlo, len za rok, pomocou metódy náhodných mutácií, Osumi identifikoval 13–15 génov (APG1–15) a zodpovedajúce proteínové produkty podieľajúce sa na tvorbe autofagozómov (M. Tsukada, Y. Ohsumi, 1993. Izolácia a charakterizácia autofágne defektných mutantov Saccharomyces cerevisiae). Spomedzi kolónií buniek s defektnou proteinázovou aktivitou vybral pod mikroskopom tie, v ktorých neboli žiadne autofagozómy. Potom ich kultivoval oddelene a zistil, ktoré gény poškodili. Jeho skupine trvalo ďalších päť rokov, kým rozlúštila, ako prvé priblíženie, molekulárny mechanizmus týchto génov.

Podarilo sa zistiť, ako táto kaskáda funguje, v akom poradí a ako sa tieto proteíny na seba viažu, takže výsledkom je autofagozóm. Do roku 2000 sa obraz tvorby membrán okolo poškodených organel, ktoré sa majú spracovať, stal jasnejším. Jediná lipidová membrána sa začína naťahovať okolo týchto organel, postupne ich obklopuje, až kým sa konce membrány nepriblížia k sebe a splynú, aby vytvorili dvojitú membránu autofagozómu. Táto vezikula je potom transportovaná do lyzozómu a spája sa s ním.

Proteíny APG sa podieľajú na procese tvorby membrán, ktorých analógy Yoshinori Ohsumi a kolegovia našli u cicavcov.

Vďaka práci Osumiho sme videli celý proces autofágie v dynamike. Východiskovým bodom Osumiho výskumu bol jednoduchý fakt o prítomnosti záhadných malých teliesok v bunkách. Teraz majú vedci možnosť, aj keď hypotetickú, kontrolovať celý proces autofágie.

Autofágia je nevyhnutná pre normálne fungovanie bunky, pretože bunka musí byť schopná nielen obnoviť svoju biochemickú a architektonickú ekonomiku, ale aj využiť nepotrebné. V bunke sú tisíce opotrebovaných ribozómov a mitochondrií, membránových proteínov, vyčerpaných molekulárnych komplexov – to všetko je potrebné ekonomicky spracovať a vrátiť do obehu. Ide o druh bunkovej recyklácie. Tento proces poskytuje nielen určitú hospodárnosť, ale zabraňuje aj rýchlemu starnutiu bunky. Narušenie bunkovej autofágie u ľudí vedie k rozvoju Parkinsonovej choroby, cukrovky typu II, rakoviny a niektorých porúch spojených so starobou. Riadenie procesu bunkovej autofágie má samozrejme veľké vyhliadky, a to ako v základnom, tak v aplikovanom zmysle.

Profesor Tokijského technologického inštitútu Yoshinori Ohsumi. Japonský vedec ju získal za zásadnú prácu, ktorou svetu vysvetlil, ako dochádza k autofágii – kľúčovému procesu spracovania a recyklácie bunkových komponentov.

Vďaka práci Yoshinori Ohsumi získali ďalší vedci nástroje na štúdium autofágie nielen u kvasiniek, ale aj u iných živých bytostí vrátane ľudí. Ďalší výskum ukázal, že autofágia je konzervovaný proces a u ľudí sa vyskytuje takmer rovnakým spôsobom. Pomocou autofágie bunky nášho tela dostávajú chýbajúcu energiu a stavebné zdroje, mobilizujúc vnútorné rezervy. Autofágia sa podieľa na odstraňovaní poškodených bunkových štruktúr, čo je dôležité pre udržanie normálnej funkcie buniek. Tento proces je tiež jedným z mechanizmov programovanej bunkovej smrti. Poruchy autofágie môžu byť základom rakoviny a Parkinsonovej choroby. Okrem toho je autofágia zameraná na boj proti intracelulárnym infekčným agensom, napríklad pôvodcom tuberkulózy. Možno aj vďaka tomu, že nám kvasinky kedysi odhalili tajomstvo autofágie, získame liek na tieto a ďalšie choroby.

V roku 2018 bola udelená Nobelova cena za fyziológiu a medicínu dvom vedcom z rôznych častí sveta - Jamesovi Ellisonovi z USA a Tasuku Honjo z Japonska - ktorí nezávisle objavili a študovali rovnaký jav. Našli dva rôzne kontrolné body – mechanizmy, ktorými telo potláča aktivitu T-lymfocytov, buniek zabíjajúcich imunitu. Ak sú tieto mechanizmy zablokované, potom sa T-lymfocyty „uvoľnia“ a idú do boja s rakovinovými bunkami. Hovorí sa tomu rakovinová imunoterapia a na klinikách sa používa už niekoľko rokov.

Nobelov výbor miluje imunológov: najmenej jedno z desiatich ocenení vo fyziológii alebo medicíne sa udeľuje za teoretickú imunologickú prácu. Tento rok hovoríme o praktických úspechoch. Laureáti Nobelovej ceny za rok 2018 nie sú uznávaní ani tak za teoretické objavy, ako skôr za dôsledky týchto objavov, ktoré už šesť rokov pomáhajú pacientom s rakovinou bojovať s nádormi.

Všeobecný princíp interakcie imunitného systému s nádormi je nasledovný. V dôsledku mutácií v nádorových bunkách vznikajú proteíny, ktoré sa líšia od „normálnych“, na ktoré je telo zvyknuté. Preto na ne T bunky reagujú, ako keby to boli cudzie predmety. Pomáhajú im v tom dendritické bunky – špionážne bunky, ktoré sa plazia po tkanivách tela (mimochodom za svoj objav dostali v roku 2011 Nobelovu cenu). Absorbujú všetky okoloidúce proteíny, rozkladajú ich a vystavujú výsledné kúsky na svoj povrch ako súčasť proteínového komplexu MHC II (hlavný komplex histokompatibility, ďalšie podrobnosti pozri: Kobyly určujú, či otehotnejú alebo nie, pomocou hlavného komplexu histokompatibility ... sused, "Prvky" , 15.01.2018). S touto batožinou idú dendritické bunky do najbližšej lymfatickej uzliny, kde tieto kúsky zachytených proteínov ukážu (prezentujú) T-lymfocytom. Ak T-killer (cytotoxický lymfocyt, alebo zabíjačský lymfocyt) rozpozná tieto antigénne proteíny svojim receptorom, potom sa aktivuje – začne sa množiť a vytvárať klony. Potom sa bunky klonu rozptýlia po celom tele pri hľadaní cieľových buniek. Na povrchu každej bunky v tele sa nachádzajú proteínové komplexy MHC I, v ktorých visia kúsky vnútrobunkových proteínov. Zabijak T hľadá molekulu MHC I s cieľovým antigénom, ktorý dokáže rozpoznať svojim receptorom. A hneď ako dôjde k rozpoznaniu, T-killer zabije cieľovú bunku, urobí otvory v jej membráne a spustí v nej apoptózu (program smrti).

Tento mechanizmus však nie vždy funguje efektívne. Nádor je heterogénny systém buniek, ktoré využívajú rôzne spôsoby, ako uniknúť imunitnému systému (o jednom z nedávno objavených takýchto spôsobov si prečítajte v novinkách Rakovinové bunky zvyšujú svoju diverzitu zlúčením s imunitnými bunkami, "Elements", 09/14 /2018). Niektoré nádorové bunky skrývajú na svojom povrchu MHC proteíny, iné ničia defektné proteíny a ďalšie vylučujú látky potláčajúce imunitný systém. A čím je nádor „nahnevanejší“, tým je menej pravdepodobné, že sa s ním imunitný systém vyrovná.

Klasické metódy boja proti nádoru zahŕňajú rôzne spôsoby zabíjania jeho buniek. Ako však rozlíšiť nádorové bunky od zdravých? Kritériami sú zvyčajne „aktívne delenie“ (rakovinové bunky sa delia oveľa intenzívnejšie ako väčšina zdravých buniek v tele a na to je zameraná rádioterapia, ktorá poškodzuje DNA a bráni deleniu) alebo „odolnosť voči apoptóze“ (chemoterapia pomáha bojovať proti tomu). . Takouto liečbou trpia mnohé zdravé bunky, ako sú kmeňové bunky, a neaktívne rakovinové bunky, ako sú spiace bunky, nie sú ovplyvnené (pozri:, "Elementy", 6. 10. 2016). Preto sa teraz často spoliehajú na imunoterapiu, teda aktiváciu vlastnej imunity pacienta, keďže imunitný systém rozozná nádorovú bunku od zdravej lepšie ako externé lieky. Imunitný systém môže byť aktivovaný rôznymi spôsobmi. Môžete napríklad vziať kúsok nádoru, vytvoriť protilátky proti jeho proteínom a vpichnúť ich do tela, aby imunitný systém nádor lepšie „videl“. Alebo zoberte imunitné bunky a vycvičte ich, aby rozpoznali špecifické proteíny. Tohtoročná Nobelova cena sa ale udeľuje za úplne iný mechanizmus – za odstránenie blokády zo zabijackych T buniek.

Keď sa tento príbeh len začínal, nikto neuvažoval o imunoterapii. Vedci sa pokúsili odhaliť princíp interakcie medzi T bunkami a dendritickými bunkami. Pri bližšom skúmaní sa ukazuje, že na ich „komunikácii“ sa podieľa nielen MHC II s antigénnym proteínom a receptorom T bunky. Vedľa nich na povrchu buniek sú ďalšie molekuly, ktoré sa tiež podieľajú na interakcii. Celá táto štruktúra – súbor proteínov na membránach, ktoré sa pri stretnutí dvoch buniek navzájom spájajú – sa nazýva imunitná synapsia (pozri Imunologická synapsia). Zloženie tejto synapsie zahŕňa napríklad kostimulačné molekuly (pozri Kostimulácia) – práve tie, ktoré vysielajú signál T-killerom, aby sa aktivovali a vydali sa hľadať nepriateľa. Boli objavené ako prvé: ide o CD28 receptor na povrchu T bunky a jeho ligand B7 (CD80) na povrchu dendritickej bunky (obr. 4).

James Ellison a Tasuku Honjo nezávisle od seba objavili ďalšie dve možné zložky imunitnej synapsie – dve inhibičné molekuly. Ellison pracoval na molekule CTLA-4 objavenej v roku 1987 (cytotoxický T-lymfocytový antigén-4, pozri: J.-F. Brunet a kol., 1987. Nový člen nadrodiny imunoglobulínov - CTLA-4). Pôvodne sa predpokladalo, že ide o ďalší kostimulátor, pretože sa objavil iba na aktivovaných T bunkách. Ellisonova zásluha spočíva v tom, že naznačil, že opak je pravdou: CTLA-4 sa objavuje na aktivovaných bunkách špecificky, aby ich bolo možné zastaviť! (M. F. Krummel, J. P. Allison, 1995. CD28 a CTLA-4 majú opačné účinky na reakciu T buniek na stimuláciu). Ďalej sa ukázalo, že CTLA-4 má podobnú štruktúru ako CD28 a môže sa tiež viazať na B7 na povrchu dendritických buniek, dokonca silnejšie ako CD28. To znamená, že na každej aktivovanej T bunke je inhibičná molekula, ktorá súťaží s aktivačnou molekulou o príjem signálu. A keďže v imunitnej synapsii je veľa molekúl, výsledok je určený pomerom signálov – koľko molekúl CD28 a CTLA-4 by sa mohlo naviazať na B7. V závislosti od toho T-bunka buď pokračuje v práci, alebo zamrzne a nemôže nikoho napadnúť.

Tasuku Honjo objavil na povrchu T buniek ďalšiu molekulu - PD-1 (jeho názov je skratka pre programovanú smrť), ktorá sa viaže na ligand PD-L1 na povrchu dendritických buniek (Y. Ishida et al., 1992. Induced expresia PD-1, nového člena superrodiny imunoglobulínových génov, po programovanej bunkovej smrti). Ukázalo sa, že PD-1 knockout myši (bez zodpovedajúceho proteínu) vyvíjajú niečo podobné ako systémový lupus erythematosus. Ide o autoimunitné ochorenie, čo je stav, pri ktorom imunitné bunky napádajú normálne molekuly v tele. Honjo preto dospel k záveru, že PD-1 funguje aj ako blokátor, ktorý brzdí autoimunitnú agresiu (obr. 5). Ide o ďalší prejav dôležitého biologického princípu: zakaždým, keď sa spustí akýkoľvek fyziologický proces, paralelne sa spustí aj opačný (napríklad systémy zrážania krvi a antikoagulačné systémy), aby sa predišlo „preplneniu plánu“, ktoré môže byť škodlivé. k telu.

Obe blokujúce molekuly - CTLA-4 a PD-1 - a ich zodpovedajúce signálne dráhy sa nazývali imunitné kontrolné body (z angl. kontrolný bod- kontrolný bod, pozri Imunitný kontrolný bod). Zrejme ide o obdobu kontrolných bodov bunkového cyklu (pozri Kontrolný bod bunkového cyklu) – momentov, v ktorých sa bunka „rozhoduje“, či sa môže ďalej deliť alebo sú niektoré jej zložky výrazne poškodené.

Tým sa však príbeh neskončil. Obaja vedci sa rozhodli nájsť využitie pre novoobjavené molekuly. Ich predstavou bolo, že imunitné bunky možno aktivovať blokovaním blokátorov. Je pravda, že autoimunitné reakcie budú nevyhnutne vedľajším účinkom (ako sa to deje teraz u pacientov, ktorí sú liečení inhibítormi kontrolných bodov), ale pomôže to poraziť nádor. Vedci navrhli blokovanie blokátorov pomocou protilátok: naviazaním na CTLA-4 a PD-1 ich mechanicky uzavrú a zabránia im v interakcii s B7 a PD-L1, pričom T bunka nedostáva inhibičné signály (obr. 6 ).

Medzi objavmi kontrolných bodov a schválením liekov na báze ich inhibítorov uplynulo najmenej 15 rokov. V súčasnosti sa používa šesť takýchto liekov: jeden blokátor CTLA-4 a päť blokátorov PD-1. Prečo blokátory PD-1 fungovali lepšie? Faktom je, že bunky mnohých nádorov nesú na svojom povrchu aj PD-L1, aby blokovali aktivitu T-buniek. CTLA-4 teda všeobecne aktivuje zabíjačské T bunky, zatiaľ čo PD-L1 má špecifickejší účinok na nádor. A komplikácie v prípade blokátorov PD-1 sa vyskytujú o niečo menej.

Bohužiaľ, moderné metódy imunoterapie ešte nie sú všeliekom. Po prvé, inhibítory kontrolných bodov stále nezabezpečujú 100% prežitie pacienta. Po druhé, nepôsobia na všetky nádory. Po tretie, ich účinnosť závisí od genotypu pacienta: čím rozmanitejšie sú jeho molekuly MHC, tým vyššia je šanca na úspech (o diverzite proteínov MHC pozri: Rozmanitosť histokompatibilných proteínov zvyšuje reprodukčnú úspešnosť u samcov trstinových a znižuje u samíc , "Prvky", 29.08.2018). Napriek tomu sa z toho stal krásny príbeh o tom, ako teoretický objav najprv zmení naše chápanie interakcie imunitných buniek a potom dá vzniknúť liekom, ktoré možno použiť na klinike.

A nositelia Nobelovej ceny majú na čom ďalej pracovať. Presné mechanizmy, ktorými fungujú inhibítory kontrolných bodov, stále nie sú úplne pochopené. Napríklad v prípade CTLA-4 nie je jasné, s ktorými bunkami blokátor liekov interaguje: so samotnými T-zabijakmi alebo s dendritickými bunkami, alebo vo všeobecnosti s T-regulačnými bunkami – populáciou T-lymfocytov zodpovedný za potlačenie imunitnej odpovede.. Takže tento príbeh vlastne ani zďaleka nekončí.

Polina Loseva

Nobelova cena za medicínu za rok 2018 bola udelená vedcom Jamesovi Allisonovi a Tasuko Honjo, ktorí vyvinuli nové metódy pre imunoterapiu rakoviny, uviedol Nobelov výbor v Karolinska Institute of Medicine.

„Cena za fyziológiu alebo medicínu za rok 2018 patrí Jamesovi Ellisonovi a Tasuku Hondztovi za objavy liečby rakoviny inhibíciou negatívnej imunitnej regulácie,“ povedal hovorca výboru pre agentúru TASS na slávnostnom odovzdávaní cien.

Vedci vyvinuli metódu liečby rakoviny spomalením inhibičných mechanizmov imunitného systému. Ellison študoval proteín, ktorý by mohol spomaliť imunitný systém a zistil, že je možné systém aktivovať neutralizáciou proteínu. Khondze, ktorý s ním paralelne pracoval, objavil prítomnosť proteínu v imunitných bunkách.

Vedci vytvorili základ pre nové prístupy v liečbe rakoviny, ktoré sa stanú novým míľnikom v boji proti nádorom, domnieva sa Nobelov výbor.

Tasuku Honjo sa narodil v roku 1942 v Kjóte, v roku 1966 promoval na Lekárskej fakulte Kjótskej univerzity, ktorá je považovaná za jednu z najprestížnejších v Japonsku. Po získaní doktorátu pracoval niekoľko rokov ako hosťujúci vedec na oddelení embryológie v Carnegie Institution vo Washingtone. Od roku 1988 je profesorom na Kjótskej univerzite.

James Ellison sa narodil v roku 1948 v USA. Je profesorom na Texaskej univerzite a vedúcim Katedry imunológie na M.D. Anderson v Houstone, Texas.

Mená všetkých kandidátov predstavených na ocenenie v roku 2018 budú podľa pravidiel nadácie k dispozícii až po 50 rokoch. Predpovedať ich je takmer nemožné, no z roka na rok odborníci vymenúvajú svojich obľúbených, uvádza RIA Novosti.

Tlačová služba Nobelovej nadácie tiež informovala, že v utorok 2. októbra a v stredu 3. októbra vymenuje Nobelov výbor Kráľovskej švédskej akadémie vied mená víťazov vo fyzike a chémii.

Laureát Nobelovej ceny za literatúru bude vyhlásený v roku 2019 kvôli tomu, kto je za túto prácu zodpovedný.

Nórsky Nobelov výbor v piatok 5. októbra v Osle vymenuje laureáta alebo laureátov ceny za ich prácu na presadzovaní mieru. Tentoraz je na zozname 329 kandidátov, z toho 112 verejných a medzinárodných organizácií.

Týždeň udeľovania prestížneho ocenenia sa skončí 8. októbra v Štokholme, kde na pôde Kráľovskej švédskej akadémie vied vyhlásia víťaza v oblasti ekonómie.

Výška každej z Nobelových cien v roku 2018 je 9 miliónov švédskych korún, čo je asi 940-tisíc amerických dolárov.

Práca na zoznamoch kandidátov prebieha takmer celoročne. Každý rok v septembri mnoho profesorov z rôznych krajín, ako aj akademických inštitúcií a bývalých laureátov Nobelovej ceny dostane listy s výzvou, aby sa zúčastnili na nominácii kandidátov.

Potom od februára do októbra prebiehajú práce na predložených nomináciách, zostavovanie kandidátnej listiny a hlasovanie o výbere laureátov.

Zoznam kandidátov je dôverný. Mená ocenených sú známe začiatkom októbra.

Slávnostné odovzdávanie cien sa koná v Štokholme a Osle vždy 10. decembra – v deň úmrtia zakladateľa Alfreda Nobela.

V roku 2017 sa víťazmi ocenenia stalo 11 ľudí, ktorí pracujú v USA, Spojenom kráľovstve, Švajčiarsku, a jedna organizácia, International Campaign to Abolish Nuclear Weapons ICAN.

Minulý rok bola Nobelova cena za ekonómiu udelená americkému ekonómovi Richardovi Thalerovi za výučbu sveta.

Medzi lekármi – laureátmi ceny bol aj nórsky vedec a lekár, ktorý na Krym pricestoval ako súčasť početnej delegácie. Ide o udelenie ceny pri návšteve medzinárodného detského centra „Artek“.

Prezident Ruskej akadémie vied Alexander Sergejev, že Rusko, podobne ako ZSSR, je zbavené Nobelových cien, situácia okolo toho je spolitizovaná.