Pri zvažovaní fyziologických procesov (časť 6.6; 7.2.5; kapitola 9), ktoré určujú farmakokinetické parametre, sme uviedli ich charakteristiky. Aby sme materiál lepšie pochopili, zopakujeme niektoré z vyššie uvedených parametrov a niektoré sú zvažované prvýkrát.

Rýchlostná konštanta eliminácie (označenie - Ke1, rozmer - h-1, min-1) - parameter charakterizujúci rýchlosť eliminácie liečiva z organizmu vylučovaním a biotransformáciou. Vo viacdielnych modeloch hodnota Ke1 zvyčajne charakterizuje elimináciu liečiva z centrálnej komory, ktorá zahŕňa krv a tkanivá rýchlo vymieňajúce liečivo s krvou. Eliminácia liečiva z tela je v tomto prípade charakterizovaná zjavnou eliminačnou konštantou - komplexným parametrom (označenie P, rozmer - h-1, min-1) spojeným s ostatnými konštantami modelu (Kіr pozri nižšie).

Rýchlostná konštanta absorpcie (absorpcie) (označenie K01, rozmer - h-1) je parameter, ktorý charakterizuje rýchlosť vstupu liečiva z miesta vpichu do systémového obehu s extravaskulárnou cestou podania.

Rýchlostná konštanta prechodu liečiva medzi časťami (komorami) vo viacdielnych (viackomorových) modeloch (označenie Kf, rozmer je h-1, min-1) je parameter charakterizujúci rýchlosť výstupu liečiva. z i "tej komory do i-tej. Napríklad v dvojdielnom modeli sú dve rýchlostné konštanty prechodu - jedna charakterizuje rýchlosť prechodu z centrálnej (prvá komora) do periférnej (druhá) a je označená /C, 2; druhá charakterizuje reverzný proces a je označená ako K2X. Pomer týchto konštánt určuje rovnovážnu distribúciu liečiva. Celkovo je kinetika distribučného procesu medzi dvoma komorami charakterizovaná komplexným parametrom, ktorý závisí na rýchlostnej konštante všetkých procesov, ktoré model zohľadňuje. V rámci dvojdielneho modelu sa tento parameter označuje a, jeho rozmer je h-1, min-1.

Konštanta rýchlosti vylučovania (označenie Ke alebo Keh, jednotka - h-1, min-1) je parameter, ktorý charakterizuje rýchlosť vylučovania liečiva pri akomkoľvek vylučovaní: močom, stolicou, slinami, mliekom a pod. lineárnom modeli by sa táto konštanta mala zhodovať vo veľkosti s konštantou rýchlosti eliminácie v prípade, že sa liek vylučuje z tela len nezmenený jedným spôsobom, napríklad močom. V ostatných prípadoch sa hodnota Kex rovná zlomku Ke1-

Polčas eliminácie liečiva (označenie Tx / 2, rozmer - h, min) - čas eliminácie polovice podanej a prijatej dávky liečiva z tela. Zodpovedá dobe polovičného zníženia koncentrácie liečiva v plazme (sére) krvi v mieste monoexpozičného poklesu plazmatickej (sérovej) hladiny liečiva, t.j. v P-fáze.

Hodnota T|/2 je celkovo určená vylučovaním a biotransformáciou liečiva, teda jeho elimináciou. Polčas eliminácie jednoznačne závisí od rýchlostnej konštanty eliminácie: pre jednodielny model - T1 / 2 = 0,693 / Keh pre viaczložkový model - T1 / 2 - 0,693 / p.

Polovičná doba absorpcie (semiabsorpcia) liečiva (označenie Tx / 2a, rozmer - h, min) - čas potrebný na absorpciu (absorpciu) z miesta vpichu do systémového obehu polovice podanej dávky. Parameter sa používa na opis kinetiky liečiva v prípade jeho extravaskulárneho podania a jednoznačne závisí od rýchlostnej konštanty absorpcie liečiva.

Polčas liečiva (označenie Tx / 2a, rozmer - h, min) je podmienený parameter, ktorý charakterizuje rozdelenie medzi centrálnou komorou vrátane krvnej plazmy a periférnou komorou (orgány, tkanivá) v rámci dvoch častí. Model. Hodnota Tx/2a zodpovedá času na dosiahnutie hladín liečiva rovných 50 % rovnovážnych koncentrácií, ktoré sa pozorujú, keď sa dosiahne rovnováha medzi krvou a inými tkanivami.

Zdanlivá počiatočná koncentrácia liečiva (označenie C0 alebo C °, rozmer je mmol / l, μg / l, ng / ml atď.) je podmienený parameter rovnajúci sa koncentrácii, ktorá by sa získala v krvnej plazme, ak by liečivo bolo vstreknuté do krvi a okamžite došlo k jeho distribúcii v orgánoch a tkanivách (pri analýze jednodielneho modelu) alebo v objeme centrálnej komory (pri analýze dvoj- a viacdielnych modelov). Hodnota C s lineárnou kinetikou liečiva v organizme je priamo úmerná dávke liečiva.

Stacionárna koncentrácia liečiva v krvnej plazme (označenie Css, rozmer - mmol / l, μg / l, ng / ml) je koncentrácia, ktorá je stanovená v krvnej plazme (sére), keď liečivo vstupuje do tela konštantnou rýchlosťou.

V prípade prerušovaného podávania (prijímania) liečiva v rovnakých časových intervaloch v rovnakých dávkach sa používajú koncepty maximálnej stacionárnej koncentrácie (C™x) a minimálnej stacionárnej koncentrácie (C™p).

Distribučný objem liečiva (označenie Vd alebo V, rozmer - l, ml) je podmienený parameter, ktorý charakterizuje stupeň zachytenia liečiva tkanivami z krvnej plazmy (séra). Hodnota Vd v rámci jednodielneho modelu sa rovná takému podmienenému objemu kvapaliny, v ktorom je celá dávka liečiva, ktorá vstúpila do tela, rozdelená tak, že sa získa koncentrácia rovnajúca sa zdanlivej počiatočnej koncentrácii (C0). Distribučný objem sa často označuje ako jednotka telesnej hmotnosti pacienta (G, kg) a získava sa špecifický distribučný objem (označenie Ad, rozmer - l/kg, ml/g). Vo viacdielnych modeloch sa zavádza pojem distribučný objem v i-tej komore (označenie Vh, rozmer - l, ml). Napríklad pri analýze dvojdielneho modelu sa vypočíta objem prvej, centrálnej komory (1/), ktorá zahŕňa aj krvnú plazmu. Celkový alebo kinetický distribučný objem v takýchto modeloch (označenie V $, rozmer - l, ml) charakterizuje distribúciu liečiva po dosiahnutí stavu kvázistacionárnej rovnováhy medzi koncentráciou liečiva v krvi (centrálna komora) resp. iné tkanivá (periférne komory). Pre dvojdielny model platí výraz Кр = (kei/$)/Vu Pre tento model sa tiež navrhuje použiť parameter stacionárneho objemu distribúcie (označenie Vss, rozmer - l, ml), ktorý je úmerné distribučnému objemu v prvej komore.

Distribučný objem sa často nazýva „zdanlivý“, čo len sťažuje terminológiu, ale nezavádza ďalšie objasnenia, pretože podmienenosť tohto parametra vyplýva z jeho definície.

Celkový klírens liečiva (synonymá: telesný klírens, plazmatický (sérový) klírens, plazmatický (sérový) klírens; označenie C1 alebo C1T, jednotka - ml / min, l / h) - parameter zodpovedajúci objemu testu tkanivo uvoľnené z liečiva za jednotku času. V najjednoduchšom prípade je klírens liečiva pomer rýchlosti eliminácie všetkými možnými cestami ku koncentrácii liečiva v biologických tkanivách.

Renálny (renálny) klírens liečiva (označenie C / oblička, Clr, ClR, rozmer - l/h, ml/min) je parameter, ktorý určuje rýchlosť eliminácie liečiva z tela jeho vylučovaním obličkami. Hodnota C1G zodpovedá (podmienečne) tej časti distribučného objemu, z ktorej sa liek vylúči močom za jednotku času.

Extrarenálny (extrarenálny) klírens liečiva (označenie C1en C/v/poch, C1m, rozmer - l/h, ml/min) je parameter, ktorý okrem vylučovania močom charakterizuje rýchlosť eliminácie liečiva z tela aj inými spôsobmi. hlavne v dôsledku biotransformácie (metabolizmu) liečiva a jeho vylučovania žlčou. Hodnota C1er zodpovedá (podmienečne) tej časti distribučného objemu, z ktorej sa liek vylúči za jednotku času celkovo všetkými eliminačnými cestami, okrem vylučovania obličkami.

Plocha pod krivkou koncentrácia-čas (synonymum - plocha pod farmakokinetickou krivkou; označenie AUC alebo S, jednotka - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1 atď.) - na grafe v súradniciach koncentrácia liečiva v plazme (sére) krvi, Cp - čas po podaní liečiva, G, plocha údaj obmedzený farmakokinetickou krivkou a súradnicovými osami. AUC súvisí s ďalším farmakokinetickým parametrom – distribučným objemom; AUC je nepriamo úmerná celkovému klírensu liečiva. Pri linearite kinetiky liečiva v tele je hodnota AUC úmerná celkovému množstvu (dávke) liečiva, ktoré vstúpilo do tela. Často sa plocha nepoužíva pod celou farmakokinetickou krivkou (od nuly do nekonečna v čase), ale plocha pod časťou tejto krivky (od nuly do určitého času t)\ tento parameter je označený AUC,.

Čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (označenie £max alebo /max, jednotky - h, min) - čas na dosiahnutie koncentrácie liečiva v krvi.

Eliminačný proces prvého rádu možno charakterizovať klírensom, rýchlostnou konštantou eliminácie a polčasom eliminácie, ktoré sú konštantné pre každé liečivo.

Konštanta rýchlosti eliminácie(kel, min-1) - ukazuje, aká časť liečiva sa z tela vylúči za jednotku času. Hodnota kel sa zvyčajne zistí riešením farmakokinetickej rovnice popisujúcej proces eliminácie liečiva z krvi, preto sa kel nazýva modelový kinetický indikátor. kel priamo nesúvisí s plánovaním dávkovacieho režimu, ale jeho hodnota sa používa na výpočet iných farmakokinetických parametrov.

Odbavenie(Cl, ml/min). Klírens možno definovať ako objem krvi, ktorý sa zbaví liečiva za jednotku času. Keďže plazma (krv) pôsobí ako „viditeľná“ časť distribučného objemu, potom, inými slovami, klírens je zlomok distribučného objemu, z ktorého sa liečivo uvoľní za jednotku času. Ak označíme celkové množstvo drogy v organizme ako Atot a suma, ktorá bola pridelená prostredníctvom Avyd, tak potom:
.
Na druhej strane z definície distribučného objemu vyplýva, že celkové množstvo liečiva v organizme je Аtot=Vd´Cter/plazma. Nahradením tejto hodnoty do vzorca vôle dostaneme:
.
Klírens je teda pomer rýchlosti vylučovania liečiva k jeho koncentrácii v krvnej plazme. V tejto forme sa klírensový vzorec používa na výpočet udržiavacej dávky lieku ( Dp), t.j. dávka lieku, ktorá by mala kompenzovať stratu lieku a udržiavať jeho hladinu na konštantnej úrovni:
Rýchlosť podávania = rýchlosť vylučovania = Cl´Cter (dávka/min)
Dp = rýchlosť injekcie´t (t je interval medzi užitím lieku)
Existuje celkový klírens, ktorý odráža súčet všetkých procesov eliminácie liečiva a klírens každého z eliminačných orgánov (pečeň, obličky, koža, pľúca atď.). Touto cestou, Cl celkový = Cl obličky + Cl pečeň + Cl ostatné orgány.

Vylučovacia polovica periódy(t½, min-1) je čas potrebný na zníženie koncentrácie liečiva v krvi presne o polovicu. Nezáleží na tom, akým spôsobom sa pokles koncentrácie dosiahne - pomocou biotransformácie, vylučovania alebo kombináciou oboch procesov. Zvyčajne sa polčas rozpadu určuje z pomeru:

Všetky tri ukazovatele Vd, Cl a t½ sú vzájomne prepojené nasledujúcimi vzťahmi:
a .
V prípade kinetiky nultého rádu stráca pojem konštantný klírens, polčas eliminácie a rýchlosť eliminácie zmysel – všetky tieto parametre sa priebežne menia spolu so zmenami koncentrácie liečiva v krvi, t.j. nadobúdajú podobu funkčnej závislosti. Napríklad povolenie je definované ako:
,
kde Km je koncentrácia liečiva, pri ktorej je rýchlosť jeho eliminácie 50 % maxima.

Porovnajte s klasickým vzorcom používaným vo fyziológii na stanovenie renálneho klírensu: . Tu a nižšie sú uvedené všetky vzorce a výpočty pre jednokomorový model farmakokinetiky, t.j. postupujte z pozície, že liečivo je rovnomerne a rovnakou rýchlosťou rozložené vo všetkých orgánoch a tkanivách.

Eliminačná konštanta - percentuálny pomer množstva vylúčenej látky za deň k množstvu látky prítomnej v organizme na začiatku dňa.

Vo väčšine reálnych klinických situácií tento pomer nie je konštantný, preto sa namiesto eliminačnej konštanty používa vypočítaná hodnota – zdanlivá eliminačná konštanta.

Eliminačná konštanta sa meria v percentách.

Eliminačná kvóta - množstvo látky (v gramoch alebo prijatých jednotkách), ktoré sa vylučuje z tela za deň.

Napríklad eliminačná konštanta strofantín je 30 %. To znamená, že počas dňa sa z tela vylúči 30 % dostupných liekov. Ak zadáte intravenózne 0,5 mg strofantínu, potom po 24 hodinách bude jeho množstvo v tele o 30% nižšie a bude 0,35 mg. Eliminačná kvóta by v tomto prípade bola 0,15 mg (0,5 mg x 30 %).

Odbavenie

Najreprezentatívnejším a najrozšírenejším meradlom používaným na charakterizáciu eliminácie je celkový klírens liečiva.

Povolenie - podmienený objem krvnej plazmy, ktorý sa úplne zbaví liečivej látky za jednotku času.

Celkový klírens liečivej látky je súčet klírensov vo všetkých orgánoch a tkanivách, ktoré sa podieľajú na eliminácii tejto látky. Renálny klírens, hepatálny klírens atď. možno vypočítať oddelene.

Vo farmakokinetických výpočtoch sa široko používa vzorec na výpočet celkového klírensu: Cl total \u003d Vd β, kde Cl total je celkový klírens, Vd je zdanlivý distribučný objem a β je eliminačná konštanta (zdanlivá eliminačná konštanta).

Vylučovacia polovica periódy

Dôležitou charakteristikou, ktorá umožňuje lekárovi určiť rýchlosť eliminácie, je aj polčas rozpadu. Označuje sa ako T ½ a niekedy sa nazýva aj polčas rozpadu.

Polčas rozpadu ječas, za ktorý sa koncentrácia látky v krvnej plazme zníži na polovicu.

Treba mať na pamäti, že trvanie účinku lieku sa často nezhoduje s polčasom eliminácie. Je určená trvaním udržiavania terapeutickej koncentrácie a minimálna terapeutická koncentrácia môže byť buď výrazne nižšia, alebo viac ako polovica počiatočnej koncentrácie liečiva.

Dávkovacie režimy liekov. Saturačná a podporná terapia. Nasycovacia dávka

Dávky a frekvencia podávania liečiva, ako aj jeho eliminácia určujú obsah liečiva v tele a jeho koncentráciu v krvnej plazme. Po jednorazovom podaní sa koncentrácia látky v plazme najčastejšie znižuje takto:

Pri opakovanom podávaní má dávkovací režim vplyv na dosiahnutie a udržanie terapeutickej koncentrácie liečiva.

Dávkovací režim - schému, ktorou sa liek znovu zavádza do tela.

Pri opakovanom podávaní od dávky k dávke sa koncentrácia látky v krvnej plazme najskôr postupne zvyšuje a potom sa ustáli.

Saturačná terapia

V tomto prípade možno nazvať obdobie rastu koncentrácie saturačná fáza (záťaž), a obdobie konštantných koncentrácií je udržiavacia fáza. Prechod zo saturačnej fázy do udržiavacej fázy sa uskutočňuje v momente, keď sa eliminačná kvóta, ktorá sa zvyšuje so zvyšujúcou sa plazmatickou koncentráciou látky, porovnáva s dávkou podávaného liečiva za zodpovedajúce obdobie.

Nasycovacie a udržiavacie dávky môžu byť rovnaké alebo rôzne. Závisí od polčasu rozpadu lieku, šírky jeho terapeutického účinku, ako aj od požadovanej rýchlosti dosiahnutia účinku.

V niektorých prípadoch (napríklad počas chemoterapie) je prítomnosť saturačnej fázy nežiaduca. V takýchto prípadoch je vhodné začať terapiu nárazovou dávkou.

Nasycovacia dávka - zvýšená dávka, ktorá umožňuje dosiahnuť terapeutickú koncentráciu liečiva v krvi po jeho prvom zavedení do tela.

Konštanta rýchlosti eliminácie(k el , min -1) - ukazuje, aká časť liečiva sa z tela vylúči za jednotku času čas, Atot – celkové množstvo liekov v tele.

Hodnota k el sa zvyčajne zistí riešením farmakokinetickej rovnice popisujúcej proces eliminácie liečiva z krvi, preto sa k el nazýva modelový kinetický indikátor. K el priamo nesúvisí s plánovaním dávkovacieho režimu, ale jeho hodnota sa používa na výpočet iných farmakokinetických parametrov.

Eliminačná konštanta je priamo úmerná klírensu a nepriamo úmerná distribučnému objemu (z definície klírensu): Kel=CL/Vd; = hodina -1 /min -1 = zlomok za hodinu.

13. Polčas rozpadu liečiv, jeho podstata, rozmer, vzťah s ostatnými farmakokinetickými parametrami.

Vylučovacia polovica periódy(t ½, min) je čas potrebný na zníženie koncentrácie liečiva v krvi presne na polovicu. Nezáleží na tom, akým spôsobom sa pokles koncentrácie dosiahne – pomocou biotransformácie, vylučovania, alebo vďaka kombinácii oboch procesov.

Polčas je určený vzorcom:

Polčas rozpadu je najdôležitejším farmakokinetickým parametrom, ktorý umožňuje:

b) určiť čas úplného vylúčenia lieku

c) predpovedať koncentráciu liečiva kedykoľvek (pre liečivá s kinetikou prvého rádu)

14. Klírens ako hlavný parameter farmakokinetiky na kontrolu dávkovacieho režimu. Jeho podstata, rozmer a vzťah s ostatnými farmakokinetickými ukazovateľmi.

Odbavenie(Cl, ml/min) - objem krvi, ktorý sa zbaví liečiv za jednotku času.

Pretože plazma (krv) je „viditeľná“ časť distribučného objemu, potom je klírens podielom distribučného objemu, z ktorého sa liek uvoľní za jednotku času. Ak označíme celkové množstvo drogy v organizme ako ALE bežné a suma, ktorá bola pridelená prostredníctvom ALE vyd, potom:

OD
na druhej strane z definície distribučného objemu vyplýva, že celkové množstvo liečiva v organizme je ALE bežné = V d  C ter/plazma. Nahradením tejto hodnoty do vzorca vôle dostaneme:

.

Klírens je teda pomer rýchlosti vylučovania liečiva k jeho koncentrácii v krvnej plazme.

V tejto forme sa klírensový vzorec používa na výpočet udržiavacej dávky lieku ( D P), t.j. dávka lieku, ktorá by mala kompenzovať stratu lieku a udržiavať jeho hladinu na konštantnej úrovni:

Rýchlosť infúzie = rýchlosť stiahnutia =Cl C ter (dávka/min)

D P = rýchlosť vstrekovania ( - interval medzi užitím lieku)

Svetlá výška je aditívna, t.j. vylučovanie látky z tela môže nastať za účasti procesov prebiehajúcich v obličkách, pľúcach, pečeni a iných orgánoch: Cl systémový = Cl obličkový. + Cl pečeň + Cl ostatné.

Povolenie viazané s polčasom rozpadu liečiv a distribučným objemom: t 1/2 \u003d 0,7 * Vd / Cl.

15. Dávka. Typy dávok. Jednotky dávkovania liekov. Ciele dávkovania liekov, spôsoby a možnosti podávania, interval podávania.

Účinok liekov na telo je do značnej miery určený ich dávkou.

Dávka- množstvo látky zavedenej do tela naraz; vyjadrené v hmotnostných, objemových alebo podmienených (biologických) jednotkách.

Typy dávok:

a) jednorazová dávka - množstvo látky v jednom čase

b) denná dávka - množstvo liečiva predpísané za deň v jednej alebo viacerých dávkach

c) dávka - celkové množstvo liečiva na priebeh liečby

d) terapeutické dávky - dávky, v ktorých sa liek používa na terapeutické alebo profylaktické účely (prahové, alebo minimálne účinné, priemerné terapeutické a najvyššie terapeutické dávky).

e) toxické a letálne dávky - dávky liekov, pri ktorých začínajú mať výrazné toxické účinky alebo spôsobujú smrť organizmu.

f) nasycovacia (úvodná) dávka - množstvo podaného liečiva, ktoré vyplní celý distribučný objem organizmu v aktuálnej (terapeutickej) koncentrácii: VD = (Css * Vd) / F

g) udržiavacia dávka - systematicky podávané množstvo liečiva, ktoré kompenzuje stratu liečiva s klírensom: PD \u003d (Css * Cl * T) / F

Dávkovacie jednotky liekov:

1) v gramoch alebo zlomkoch gramu liečiva

2) počet liekov na 1 kg telesná hmotnosť (napríklad 1 mg/kg) alebo na jednotku povrchu tela (napríklad 1 mg/m 2 )

Ciele dávkovania lieku:

1) určiť množstvo liekov potrebných na vyvolanie požadovaného terapeutického účinku s určitým trvaním

2) vyhnúť sa javom intoxikácie a vedľajším účinkom pri podávaní liekov

Spôsoby podávania liekov: 1) enterálne 2) parenterálne (pozri v. 5)

Možnosti zavedenia liekov:

a) kontinuálne (dlhodobými intravaskulárnymi infúziami liekov kvapkaním alebo prostredníctvom automatických dávkovačov). Pri kontinuálnom podávaní liekov sa jeho koncentrácia v organizme plynule mení a nepodlieha výraznejším výkyvom.

b) prerušované podávanie (injekčné alebo neinjekčné metódy) - podávanie liečiva v určitých intervaloch (dávkovacie intervaly). Pri prerušovanom podávaní liekov jeho koncentrácia v organizme kontinuálne kolíše. Po užití určitej dávky najskôr stúpa a potom postupne klesá, pričom pred ďalším podaním lieku dosiahne minimálnu hodnotu. Kolísanie koncentrácie je tým výraznejšie, čím väčšia je podaná dávka liečiva a interval medzi injekciami.

Interval vstrekovania- interval medzi podávanými dávkami, ktorý zabezpečuje udržanie terapeutickej koncentrácie látky v krvi.