Cesta od získania jednotlivej chemickej zlúčeniny k zavedeniu lieku do lekárskej praxe trvá dlho a zahŕňa nasledujúce kroky:

1) jemné organické, bioorganické alebo mikrobiologické

syntéza, identifikácia a izolácia zlúčenín. Skríning (výber ALS) in vitro;

2) vytvorenie modelu dávkovej formy;

3) overenie biologickej aktivity u zvierat (in vivo);

4) nájdenie optimálnej metódy syntézy, kontrola biologickej aktivity;

5) vývoj dávkovej formy;

6) štúdium akútnej a chronickej toxicity, mutagenity, teratotoxicity, pyrogenity;

7) štúdium farmakokinetiky a farmakodynamiky (vrátane syntézy liečiva značeného izotopmi 3H a 14C);

8) vývoj laboratórnych výrobných predpisov;

9) klinické skúšky;

10) vypracovanie pilotného priemyselného predpisu, výrobného predpisu, VFS, schválenie VFS;

11) povolenie farmaceutického výboru, príkaz Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie na použitie lieku. Dokumentácia k výrobe.

Celkové náklady na vývoj nového lieku dosahujú 400 miliónov amerických dolárov.

Na zníženie nákladov na vývoj liekov sa využívajú úspechy molekulárnej biológie - cieľavedomá syntéza. Príkladom takejto syntézy je tvorba antagonistov metabolitov metabolizmu jadier - 5-fluóruracil, 6-merkaptopurín, fludarabín. Ďalším príkladom je protirakovinový liek melfalan (racemát sarkolyzín).

Embichin bol použitý na samom začiatku cesty vytvárania protirakovinových liekov - N- metyl- N- bis(b-chlóretyl)amín.

Liečbu týmto liekom názorne opisuje A.I. Solženicyn v románe Cancer Ward. Liek je vysoko toxický, percento vyliečených pacientov bolo malé (A.I. Solženicyn mal šťastie). Akademik Akadémie lekárskych vied L.F. Larionov navrhol zavedenie azotipritovej skupiny do metabolitu, fenylalanínu. Takto bol syntetizovaný sarkolyzín, ktorý dáva dobré výsledky pri liečbe rakoviny semenníkov. V súčasnosti sa nepoužíva racemát, ale opticky individuálny prípravok - melfalan. Brilantným príkladom cielenej syntézy je inhibítor premeny neaktívneho agiotenzínu I na aktívny agiotenzín II, liečivo kaptopril. Agiotenzín I je dekapeptid a angiotenzín II je oktapeptid. Karboxypeptidáza A štiepi leucín a histidín postupne od karboxy-konca peptidu, ale nemôže fungovať, ak je predchádzajúcou aminokyselinou prolín.

Znalosť jemného mechanizmu práce enzýmu umožnila syntetizovať jeho inhibítor. Angiotenzín II má výraznú biologickú aktivitu - spôsobuje zúženie arteriol, presorický účinok je 40-krát väčší ako účinok norepinefrínu. Kaptopril inhibuje karboxypeptidázu a používa sa na liečbu hypertenzie. Rovnaký princíp bol použitý pri syntéze lieku enalapril. Uvažované liečivá - metotrexát, azometóniumbromid, atenolol a fenylefrín boli získané ako výsledok cielenej syntézy.

Ďalším smerom pri hľadaní biologicky aktívnych látok je hromadného skríningu– overenie biologickej aktivity novosyntetizovaných zlúčenín. Enzýmy a receptory majú vo svojej priestorovej štruktúre „vrecká“, ktoré zahŕňajú metabolity alebo mediátory. Na interakcii metabolitu s enzýmom sa podieľajú polárne aj hydrofóbne skupiny. Preto pri výbere nových zlúčenín na štúdium biologickej aktivity je potrebné mať v molekule kombináciu polárnych a hydrofóbnych skupín. Ako hydrofóbna časť - Alk, Alk(F) n, ako aj cyklické zlúčeniny. Ale heterocykly okrem hydrofóbnej časti už majú náboj. Používajú sa nasledujúce polárne skupiny: OH; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, polárne hydrofóbne - Cl, Br, J, F. Tieto skupiny zavedené do hydrofóbnej molekuly , často prepožičiavajú zlúčenine biologickú aktivitu a označujú sa ako farmakoforové skupiny.

Zavedenie farmakofórnych skupín by nemalo byť nerozlišujúce. Je žiaduce, aby hydrofóbne oblasti a polárne skupiny boli umiestnené v určitej vzdialenosti. Môžu teda modelovať buď metabolit alebo prírodné liečivo. Tento princíp podobnosti bol začlenený do syntézy lokálnych anestetík - anestezínu a novokaínu. Kokaín je prírodný produkt so silným anestetickým účinkom. Použitie lieku však nie je ani zďaleka bezpečné. V tomto prípade modelovanie štruktúry prírodného produktu viedlo k pozitívnym výsledkom. Spojovacie štruktúry sú znázornené na obrázku:

Hľadanie takýchto drog trvalo asi dvadsať rokov.

Späť v 80. rokoch. 20. storočie výber BAS sa uskutočnil na zvieratách, zatiaľ čo syntetický chemik musel vyrobiť desiatky gramov zlúčeniny na primárne testy. Štatistiky ukazujú, že jeden nový BAS možno nájsť „slepou“ syntézou medzi 100 000 novosyntetizovanými látkami. Aby sa znížili náklady, skríning sa začal vykonávať na izolovaných orgánoch a potom na bunkách. Navyše sa množstvo vyrobenej látky znížilo na stovky miligramov. A samozrejme sa zvýšil počet študovaných látok. V súčasnosti sa v bunkách študujú protinádorové a antivírusové aktivity nových zlúčenín. Živé a mŕtve bunky majú pri farbení rôzne farby. Čím viac mŕtvych buniek nájdených v ľudskom kmeni malígneho nádoru vystaveného testovanej látke, tým je aktívnejší. Pri štúdiu antivírusovej aktivity sa bunky infikované vírusom pridávajú do roztoku lieku. Živé bunky sa spočítajú.

V štúdiu aktivity novosyntetizovaných zlúčenín nastala skutočná revolúcia vďaka pokroku v biotechnológii. Dostupnosť biomakromolekúl (enzýmov, receptorových proteínov, RNA a pod.) umiestnených na pevnom nosiči umožňuje meraním bioluminiscencie určiť ich inhibíciu alebo stimuláciu novou látkou. V súčasnosti sa v Bayeri in vitro testuje 20 000 nových zlúčenín ročne. Zároveň sa výrazne zvyšuje úloha syntetických chemikov, čo by malo zabezpečiť masovú výrobu nových zlúčenín a stavebných prvkov. Vznikla takzvaná kombinatorická chémia (princípom kombinatorickej chémie sa venujeme v samostatnej časti). Základom pre výber takejto syntézy je počítačová analýza databáz, vrátane prítomnosti farmakoforických skupín v určitých polohách molekúl. Na vytvorenie „knižnice“ nových zlúčenín pomocou metód kombinatorickej chémie je potrebné poznať zákonitosti chemických reakcií. Toto je jeden z cieľov tohto kurzu.

Ďalším smerom pri hľadaní biologicky aktívnych látok je modifikácia už známych liečivých zlúčenín. Účelom zmeny štruktúry liekov je zníženie vedľajších účinkov lieku, ako aj zvýšenie jeho aktivity - zvýšenie terapeutického indexu I t. Určitú úlohu zohráva štúdium kvantitatívneho vzťahu medzi štruktúrou a aktivitou. Jedným príkladom je použitie Hunchovej metódy, ktorá je založená na stanovení alebo aditívnom výpočte lipofilicity zlúčeniny. Ako miera lipofilnosti sa používa distribučný koeficient (P) látky v systéme oktanol-voda. Vo všeobecnosti môže byť Hunchova rovnica reprezentovaná nasledujúcim výrazom

lg 1/c = a 0 + a 1 lgP – a 2 (lgP) 2 + a 3 s + a 4 E s

kde c je akákoľvek experimentálna hodnota charakterizujúca biologickú aktivitu; a i sú konštanty získané počas spracovania experimentálnych údajov; P je distribučný koeficient oktanol - voda (P = C oktanol / C voda, C je koncentrácia látky v každej z fáz), parametre s, E s odrážajú elektrónové a stérické parametre molekuly.

Analýza rovnice ukazuje, že lg 1/c = f lgP, t.j. krivka prechádza maximom zodpovedajúcim látke s najvyššou aktivitou. Rovnica v hrubom priblížení popisuje dva stupne účinku liekov:

1) transport na miesto akcie;

2) interakcia s biomakromolekulou.

Príkladom je rovnica týkajúca sa P k protinádorovej aktivite nitrózoalkylmočovín:

lg 1/c \u003d - 0,061 (lgP) 2 + 0,038 lgP + 1,31

Sedatívna aktivita barbiturátov skúmaná u myší súvisí s lipofilitou podľa nasledujúcej rovnice:

lg 1/c = 0,928 + 1,763 lgP - 0,327 (lgP) 2

Aktivita skúmaná u králikov poskytuje mierne odlišný pomer:

lg 1/c = 0,602 + 2,221 lgP - 0,326 (lgP) 2

Hoci sú koeficienty v týchto rovniciach odlišné, všeobecný trend zostáva. Hunchova rovnica zohrala úlohu pri vývoji moderných počítačových programov na výber látok na štúdium ich biologickej aktivity. Ako výsledok skríningu boli zistené uvažované lieky cimetidín a fentolamín. Štúdium ich mechanizmu účinku viedlo k objavu a-adrenergných receptorov a H2 receptorov.

Pri plánovaní syntézy množstva nových látok je vhodné stanoviť si určitú molekulárnobiologickú hypotézu, t.j. pristupovať k cieľavedomej syntéze. Po zistení aktivity zlúčeniny in vitro sa musí skontrolovať účinok zlúčeniny in vivo. V nasledujúcich fázach sa na budúcu drogu kladú tieto požiadavky:

1) vysoká účinnosť terapeutického účinku;

2) maximálna hodnota It, minimálny vedľajší účinok;

3) po poskytnutí terapeutického účinku musí byť liek inaktivovaný a vylúčený z tela;

4) liek by nemal spôsobovať nepríjemné pocity (chuť, vôňa, vzhľad);

5) liek musí byť stabilný, minimálna trvanlivosť lieku musí byť najmenej dva roky.

Obvyklou požiadavkou na syntetickú drogu, až na malé výnimky, je vysoká čistota látky. Spravidla by obsah hlavnej látky v látke mal byť aspoň 98 - 99%. Prítomnosť nečistôt je regulovaná článkom liekopisu. Pri zmene spôsobu syntézy je potrebné skontrolovať bioekvivalenciu lieku s predtým používanými liekmi.

1.2.2. Vypracovanie plánu syntézy

Každý liek je možné syntetizovať niekoľkými alternatívnymi metódami s použitím rôznych typov východiskových produktov (surovín). Vznik nových typov medziproduktov, reakcií a technologických procesov môže dramaticky zmeniť spôsob získavania aj známych liečiv. Preto je potrebné rozvíjať prax zostavovania plánu syntézy biologicky aktívnych látok na základe znalostí teórie prechodu chemických procesov organickej syntézy, jej špecifických podmienok a vlastností technologického dizajnu.

Pri vývoji plánu syntézy existujú dva hlavné prístupy - syntetický a retrosyntetický. Prvý zahŕňa obvyklý prístup: na základe známych druhov surovín načrtnite postupnosť reakcií. Druhým spôsobom vývoja alternatívnych spôsobov výroby biologicky aktívnych látok je retrosyntetický prístup k plánovaniu syntézy. V prvom rade je pre jeho vývoj potrebné priniesť terminológiu:

1. Tento znak Þ transformácia- mentálna operácia rozkúskovania molekuly pri retrosyntetickej analýze, ktorá je opačná k znaku reakcie.

2. Po rozdelení molekuly na časti, nabité fragmenty X + Y¯ - syntóny.

3. Častice X + a Y¯ si musia vybrať skutočnú chemickú zlúčeninu, v ktorej budú buď rovnaké náboje, alebo d + , d¯ - syntetické ekvivalenty. Syntetický ekvivalent je skutočná chemická zlúčenina, ktorá umožňuje zaviesť syntón do molekuly počas jej konštrukcie.

4. BAS - cieľová zlúčenina.

Ďalej pri transformácii je potrebné usporiadať náboje syntónov tak, aby záporný náboj bol na atóme, ktorý má vyššiu elektronegativitu, a kladný na menej elektronegatívnom. Ako príklad uvažujme retrosyntetickú analýzu molekuly paracetamolu.

Keď sa molekula transformuje, prerušíme väzbu C-N. Záporný náboj zostáva na skupine NH a kladný náboj zostáva na acetylovej skupine. V súlade s tým budú syntetické ekvivalenty P-aminofenol a acetanhydrid alebo acetylchlorid. Syntetický prístup k vypracovaniu plánu syntézy je znázornený v diagrame. Technická P-aminofenol nie je vhodný na výrobu paracetamolu, pretože obsahuje až 5 % oxidačných produktov a iných nečistôt a čistenie nie je ekonomicky výhodné. Na syntézu liečiva je potrebné použiť čerstvo pripravený produkt. Dá sa získať obnovením P-nitrózofenol alebo P-nitrofenol. Zatiaľ čo priemysel využíva obnovu P-nitrofenol (dôvody sú uvedené v časti "Nitrózačné reakcie").

Vo svojom poradí P-nitrofenol sa môže syntetizovať nitráciou alebo hydrolýzou fenolu P-nitrochlórbenzén. V prípade fenolovej nitrácie vznikajú technologické ťažkosti v dôsledku prudkého priebehu nitračnej reakcie sprevádzanej určitou živiciou reakčnej hmoty. Okrem toho je spotreba energie na separáciu vysoká. o- a P-izoméry . Teda najracionálnejší spôsob, ako sa dostať P-nitrofenol hydrolýzou nitrochlórbenzénu, čo je komerčný produkt. Aj tento najjednoduchší príklad ukazuje, že retrosyntetická analýza si vyžaduje sebavedomú znalosť organických reakcií, ich mechanizmu, predstáv o zdrojoch surovín a ich dostupnosti. Možnosti rozvoja technológie výroby sú determinované podmienkami na vedenie reakcií, prístrojovým vybavením procesov, otázkami maximálneho využitia surovín, ako aj otázkami ekonomiky a ekológie.

Po vypracovaní alternatívnych plánov na získanie lieku sa vyvinie optimálna metóda priemyselnej syntézy (OMPS). Vývoj OMPS si vyžaduje zohľadnenie nasledujúcich faktorov:

1) minimálny počet etáp. Každá etapa je stratou času a surovín, nárastom množstva odpadu. Syntéza by mala byť čo najkratšia. Je žiaduce použiť reakcie, ktoré sa uskutočňujú v jednom stupni, alebo aspoň nevyžadujú izoláciu medziproduktov;

2) výstup v každej fáze. V ideálnom prípade by mal byť výstup kvantitatívny (v skutočnosti veľmi zriedkavo), ale aspoň čo najviac. Je žiaduce, aby izolácia produktu bola jednoduchá a prístupná;

3) chemoselektivita reakcie. Z praktického hľadiska je mimoriadne dôležité uskutočniť reakciu v jednom z viacerých reakčných centier východiskovej zlúčeniny (regioselektivita) alebo získať jeden z možných stereoizomérov (stereoselektivita). Zohľadnenie tejto požiadavky pomáha vyhnúť sa starostlivej práci na separácii izomérov a znižuje množstvo výrobného odpadu;

4) reakčné podmienky. Transformácia musí prebiehať za ľahko dosiahnuteľných podmienok a nesmie byť sprevádzaná použitím alebo uvoľňovaním ľahko horľavých, výbušných alebo toxických látok;

5) proces by za žiadnych okolností nemal viesť k ekologickej katastrofe;

6) vedľajšie produkty procesu by sa mali ľahko odstrániť a v ideálnom prípade by sa mali použiť alebo ľahko zlikvidovať.

V reálnych výrobných podmienkach spočíva problém v tom, že zohľadnenie všetkých týchto faktorov vedie k protichodným výsledkom a OMPS sa stáva nejednoznačným. Technológ by mal uprednostňovať tie metódy, ktoré poskytujú maximálny ekonomický efekt, ale bez poškodenia životného prostredia.

1.3. surovinová základňa

farmaceutický priemysel

Hlavné produkty, ktoré sa získavajú pomocou jemnej, základnej, petrochemickej syntézy, chémie dreva, koksochemickej a mikrobiologickej výroby.

Pre plánovanie syntézy konkrétneho lieku a technologického návrhu procesov je potrebné v prvom rade nahliadnuť do literatúry a zistiť stav priemyselného rozvoja u nás a v zahraničí. Druhým krokom je vyhodnotenie dostupných alebo novovyvinutých alternatívnych metód získavania lieku z hľadiska použitia rôznych druhov surovín pri každej metóde, jej nákladov a dostupnosti. Napríklad: pri syntéze lieku je potrebné použiť P-nitrochlórbenzén. Vyrába sa v Chemických závodoch Berezniki, Rubezhanských chemických závodoch (Ukrajina) a Merk (Nemecko). Náklady na 1 tonu výrobku sú rovnaké, ale náklady na dopravu sú veľmi odlišné. Okrem toho je potrebné vyhodnotiť spoľahlivosť dodávateľa. Samozrejme, jeho výroba vo vlastnom závode bude najspoľahlivejšia, ale náklady na veľkovýrobu sú, samozrejme, nižšie ako na jeho malú.

Hlavné odvetvia, ktoré dodávajú suroviny na priemyselnú výrobu syntetických liečiv v chemicko-farmaceutickom priemysle (CFP):

1) chemické spracovanie uhlia, ropy, plynu, dreva;

2) izolácia produktov zo surovín rastlinného a živočíšneho pôvodu;

3) mikrobiologická syntéza.

Pozrime sa bližšie na každý zdroj.

Vývoj nových liekov sa uskutočňuje spoločným úsilím mnohých vedných odborov, pričom hlavnú úlohu zohrávajú odborníci z oblasti chémie, farmakológie a farmácie. Vytvorenie nového lieku je sériou po sebe nasledujúcich etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité ustanovenia a normy schválené štátnymi inštitúciami – liekopisným výborom, farmakologickým výborom, úradom Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie pre zavedenie tzv. nové lieky.
Proces tvorby nových liekov prebieha v súlade s medzinárodnými štandardmi – GLP (Good Laboratory Practice – Quality Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice – Quality

výrobná prax) a GCP (Good Clinical Practice – Good Clinical Practice).
Znakom súladu nového vyvíjaného lieku s týmito normami je oficiálne schválenie procesu ich ďalšieho výskumu – IND (Investigation New Drug).
Získanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha tromi hlavnými smermi.
Chemická syntéza liečivých látok

• Empirický spôsob: skríning, náhodné nálezy;
• Riadená syntéza: reprodukcia štruktúry endogénnych látok, chemická modifikácia známych molekúl;
• Účelová syntéza (racionálny návrh chemickej zlúčeniny), založená na pochopení vzťahu „chemická štruktúra – farmakologické pôsobenie“.

Empirická cesta (z gréckeho empeiria - skúsenosť) tvorby liečivých látok je založená na metóde "pokus-omyl", pri ktorej farmakológovia odoberú množstvo chemických zlúčenín a stanovia pomocou súboru biologických testov (na molekulárnej, bunkovej na úrovni orgánov a na celom zvierati), prítomnosť alebo nedostatok určitej farmakologickej aktivity. Prítomnosť antimikrobiálnej aktivity sa teda určuje na mikroorganizmoch; antispazmodická aktivita - na izolované orgány hladkého svalstva (ex vivo); hypoglykemická aktivita – schopnosťou znižovať hladinu cukru v krvi testovaných zvierat (in vivo). Potom sa spomedzi študovaných chemických zlúčenín vyberú tie najaktívnejšie a stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity sa porovná s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú ako štandard. Tento spôsob výberu účinných látok sa nazýva skríning liekov (z anglického screen - preosiať, triediť). Množstvo liekov sa dostalo do lekárskej praxe v dôsledku náhodných objavov. Tak sa odhalil antimikrobiálny účinok azofarbiva so sulfanilamidovým bočným reťazcom (červený streptocid), v dôsledku čoho sa objavila celá skupina chemoterapeutických látok - sulfanilamid.
Ďalším spôsobom, ako vytvoriť liečivé látky, je získať zlúčeniny s určitým typom farmakologickej aktivity. Nazýva sa to riadená syntéza liečivých látok. Prvým stupňom takejto syntézy je reprodukcia látok vytvorených v živých organizmoch. Takto sa syntetizoval epinefrín, norepinefrín, množstvo hormónov, prostaglandínov a N-vitamínov.
Chemická modifikácia známych molekúl umožňuje vytvárať liečivé látky s výraznejším farmakologickým účinkom a menšími vedľajšími účinkami. Zmena chemickej štruktúry inhibítorov karboanhydrázy teda viedla k vytvoreniu tiazidových diuretík, ktoré majú silnejší diuretický účinok.
Zavedenie ďalších radikálov a fluóru do molekuly kyseliny nalidixovej umožnilo získať novú skupinu antimikrobiálnych látok - fluorochinolóny s rozšíreným spektrom antimikrobiálneho účinku.
Cielená syntéza liečivých látok znamená vytvorenie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Syntéza nových štruktúr s predpokladanou aktivitou sa najčastejšie realizuje v triede chemických zlúčenín, kde už boli nájdené látky s určitým smerom pôsobenia. Príkladom je vývoj blokátorov H2-histamínových receptorov. Bolo známe, že histamín je silným stimulátorom sekrécie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku a že antihistaminiká (používané pri alergických reakciách) tento účinok nezvrátia. Na tomto základe sa dospelo k záveru, že existujú podtypy histami – nové receptory, ktoré vykonávajú rôzne funkcie a tieto podtypy receptorov sú blokované látkami rôznych chemických štruktúr. Predpokladalo sa, že modifikácia molekuly histamínu by mohla viesť k vytvoreniu selektívnych antagonistov žalúdočných histamínových receptorov. V dôsledku racionálneho návrhu molekuly histamínu sa v polovici 70. rokov 20. storočia objavilo protivredové činidlo cimetidín - prvý blokátor H2-histamínových receptorov.
Izolácia liečivých látok z tkanív a orgánov zvierat, rastlín a minerálov
Týmto spôsobom sa izolujú liečivé látky alebo komplexy látok: hormóny; galenické, novogalenické prípravky, orgánové prípravky a minerálne látky.
Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, pomocou biotechnologických metód (bunkové a genetické inžinierstvo)
Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, sa uskutočňuje biotechnológiou.
Biotechnológia využíva biologické systémy a biologické procesy v priemyselnom meradle. Bežne sa používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, tkanivové kultúry rastlín a živočíchov.
Polosyntetické antibiotiká sa získavajú biotechnologickými metódami. Veľký záujem je o produkciu ľudského inzulínu v priemyselnom meradle pomocou genetického inžinierstva. Boli vyvinuté biotechnologické metódy na získanie somatostatínu, hormónu stimulujúceho folikuly, tyroxínu a steroidných hormónov.
Po prijatí novej účinnej látky a určení jej hlavných farmakologických vlastností prechádza radom predklinických štúdií.
Predklinické skúšky
Okrem štúdie špecifickej aktivity sa počas predklinických štúdií na pokusoch na zvieratách výsledná látka skúma na akútnu a chronickú toxicitu; skúma sa aj jeho vplyv na reprodukčnú funkciu; látka sa testuje na embryotoxicitu a teratogenitu; kaitserogenita; mutagenita. Tieto štúdie sa vykonávajú na zvieratách v súlade s normami GLP. V priebehu týchto štúdií sa stanoví priemerná účinná dávka (ED50 - dávka, ktorá spôsobí účinok u 50 % zvierat) a priemerná letálna dávka (RD50 - dávka, ktorá spôsobí smrť 50 % zvierat).
Klinické štúdie
Plánovanie a vykonávanie klinických skúšok vykonávajú klinickí farmakológovia, lekári, štatistici. Tieto testy sa vykonávajú na základe systému medzinárodných pravidiel GCP. V ruštine
Federácia na základe pravidiel GCP bola vyvinutá a aplikovaná priemyselná norma „Pravidlá pre vykonávanie vysokokvalitných klinických skúšok“.
Pravidlá GCP sú súborom nariadení, ktoré upravujú návrh a vykonávanie klinických skúšok, ako aj analýzu a súhrn ich výsledkov. Pri dodržiavaní týchto pravidiel získané výsledky skutočne odrážajú realitu a pacienti nie sú vystavení neprimeraným rizikám, sú rešpektované ich práva a dôvernosť osobných údajov. Inými slovami, GCP vysvetľuje, ako získať spoľahlivé vedecké údaje a zároveň sa starať o blaho účastníkov lekárskeho výskumu.
Klinické skúšky prebiehajú v 4 fázach.

1. fáza klinických skúšok sa uskutočňuje za účasti malého počtu dobrovoľníkov (od 4 do 24 osôb). Každé vyšetrenie sa vykonáva v jednom centre a trvá niekoľko dní až niekoľko týždňov.

Typicky fáza I zahŕňa farmakodynamické a farmakokinetické štúdie. Počas testov fázy I sa skúmajú:

• farmakodynamika a farmakokinetika jednotlivej dávky a viacerých dávok pri rôznych spôsoboch podávania;
• biologická dostupnosť;
• metabolizmus účinnej látky;
• vplyv veku, pohlavia, potravy, funkcie pečene a obličiek na farmakokinetiku a farmakodynamiku účinnej látky;
• interakcie účinnej látky s inými liekmi.

Počas fázy I sa získajú predbežné údaje o bezpečnosti lieku a
uvádzajú prvý opis jeho farmakokinetiky a farmakodynamiky u ľudí.

1. fáza klinických skúšok je určená na vyhodnotenie účinnosti účinnej látky (lieku) u pacientov s profilovým ochorením, ako aj na identifikáciu negatívnych vedľajších účinkov spojených s užívaním lieku. Štúdie fázy II sa vykonávajú pod veľmi prísnou kontrolou a pozorovaním pacientov v skupine 100-200 ľudí.
2. fáza klinického skúšania je multicentrická rozšírená štúdia. Vykonávajú sa po získaní predbežných výsledkov naznačujúcich účinnosť liečivej látky a ich hlavnou úlohou je získať ďalšie informácie o účinnosti a bezpečnosti rôznych dávkových foriem lieku, ktoré sú potrebné na posúdenie celkovej rovnováhy prínosov a rizík. z jeho použitia, ako aj získať dodatočné informácie pre medicínske označovanie. Uskutočňuje sa porovnanie s inými liekmi tejto skupiny. Tieto štúdie zvyčajne zahŕňajú niekoľko stoviek až niekoľko tisíc ľudí (v priemere 1000-3000). V poslednom čase sa objavuje pojem „megaštúdie“, do ktorých sa môže zapojiť viac ako 10 000 pacientov. Počas fázy III sa stanovujú optimálne dávky a režimy podávania, študuje sa charakter najčastejších nežiaducich reakcií, klinicky významné liekové interakcie, vplyv veku, komorbidné stavy atď. Podmienky výskumu sa čo najviac približujú reálnym podmienkam užívania drog. Takéto štúdie sa spočiatku uskutočňujú pomocou otvorenej metódy (otvorenej) (lekár a pacient vedia, ktorý liek sa používa – nový, kontrolný alebo placebo). Ďalšie štúdie sa vykonávajú jednoducho zaslepenou (jednoducho zaslepenou) metódou (pacient nevie, ktorý liek užíva - nový, kontrolný alebo placebo), dvojito zaslepenou (dvojito zaslepenou) metódou, pri ktorej ani lekár ani

pacient nevie, ktorý liek sa užíva - nový, kontrolný alebo placebo, a triple-blind (triple-blind) metóda, kedy ani lekár, ani pacient, ani organizátori a štatistici nepoznajú predpísanú terapiu pre konkrétnu pacient. Táto fáza sa odporúča vykonávať v špecializovaných klinických centrách.
Údaje získané v III. fáze klinických skúšok sú podkladom pre tvorbu návodu na použitie lieku a dôležitým faktorom pre rozhodnutie oficiálnych orgánov o jeho registrácii a možnosti medicínskeho použitia.
Bioekvivalenčné štúdie liekov
Hodnotenie bioekvivalencie liekov je hlavným druhom kontroly kvality reprodukovaných (generických) liekov – liekov obsahujúcich rovnakú liečivú látku v rovnakej dávke a liekovej forme ako originálny liek.
Dva lieky (v rovnakej dávkovej forme) sú bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť liečivej látky a rovnakú rýchlosť dosiahnutia maximálnej koncentrácie látky v krvi.
Bioekvivalenčné štúdie umožňujú robiť rozumné závery o kvalite porovnávaných liekov na základe relatívne menšieho množstva primárnych informácií a v kratšom čase ako v klinických štúdiách. V Ruskej federácii sú štúdie bioekvivalencie regulované Smernicami pre vykonávanie kvalitatívnych klinických štúdií bioekvivalencie liekov.
Registrácia lieku
Údaje získané v priebehu štúdií sú formalizované vo forme príslušných dokumentov, ktoré sa posielajú štátnym organizáciám, ktoré registrujú tento liek a dávajú povolenie na jeho lekárske použitie. V Ruskej federácii registráciu liekov vykonáva Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie.
Postmarketingové testy
Registrácia lieku neznamená, že štúdie o jeho farmakologických vlastnostiach boli prerušené. Existuje fáza IV klinických skúšok, ktorá sa nazýva „postmarketingové štúdie“, t.j. IV. fáza klinických skúšok sa vykonáva po začatí predaja lieku s cieľom získať podrobnejšie informácie o bezpečnosti a účinnosti lieku v rôznych liekových formách a dávkach, pri dlhodobom užívaní u rôznych skupín pacientov, čo umožňuje úplnejšie posúdiť stratégiu užívania lieku a identifikovať dlhodobé výsledky liečby. Štúdie zahŕňajú veľký počet pacientov, čo umožňuje identifikovať predtým neznáme a zriedkavo sa vyskytujúce nežiaduce účinky. Štúdie fázy IV sú tiež zamerané na vyhodnotenie porovnávacej účinnosti a bezpečnosti lieku. Získané údaje sa vypracúvajú vo forme správy, ktorá sa posiela organizácii, ktorá udelila povolenie na uvoľnenie a použitie drogy.
V prípade, že sa po registrácii lieku uskutočnia klinické skúšania, ktorých účelom je skúmanie nových, neregistrovaných vlastností, indikácií, spôsobov aplikácie alebo kombinácií liečivých látok, potom sa takéto klinické skúšania považujú za skúšanie nový liek, t.j. sa považujú za štúdie ranej fázy.

Tvorba liekov je dlhý proces, ktorý zahŕňa niekoľko hlavných etáp – od prognózovania až po implementáciu v lekárni.

Vytvorenie nového lieku je sériou po sebe nasledujúcich etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité ustanovenia a normy schválené štátnymi inštitúciami, liekopisným výborom, farmakologickým výborom, ministerstvom zdravotníctva Ruskej federácie na zavedenie nových liekov.

Vývoj nového LP zahŕňa tieto fázy:

• 1) Myšlienka vytvorenia nového LP. Zvyčajne vzniká ako výsledok spoločnej práce vedcov dvoch špecializácií: farmakológov a syntetických chemikov. Už v tomto štádiu sa uskutočňuje predbežný výber syntetizovaných zlúčenín, ktoré podľa odborníkov môžu byť potenciálne biologicky aktívne látky.
• 2) Syntéza vopred vybraných štruktúr. V tejto fáze sa vykonáva aj selekcia, v dôsledku ktorej látky atď. nie sú predmetom ďalšieho výskumu.
• 3) Farmakologický skríning a predklinické štúdie. Hlavná fáza, počas ktorej sa vylučujú neperspektívne látky syntetizované v predchádzajúcej fáze.
• 4) Klinické testovanie. Vykonáva sa len pre perspektívne biologicky aktívne látky, ktoré prešli všetkými štádiami farmakologického skríningu.
• 5) Vývoj technológie výroby nového lieku a racionálnejšieho liekového produktu.
• 6) Príprava regulačnej dokumentácie vrátane metód kontroly kvality samotného lieku a jeho liekového produktu.
• 7) Zavedenie liečiv do priemyselnej výroby a rozvoj všetkých etáp výroby v továrni.

Získanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha tromi hlavnými smermi.

• - Empirický spôsob: skríning, náhodné nálezy;
• - Riadená syntéza: reprodukcia štruktúry endogénnych látok, chemická modifikácia známych molekúl;
• - Účelová syntéza (racionálny návrh chemickej zlúčeniny), založená na pochopení závislosti "chemická štruktúra - farmakologické pôsobenie".

Empirická cesta (z gréckeho empeiria - skúsenosť) tvorby liečivých látok je založená na metóde "pokus-omyl", pri ktorej farmakológovia odoberú množstvo chemických zlúčenín a stanovia pomocou súboru biologických testov (na molekulárnej, bunkovej na úrovni orgánov a na celom zvierati), prítomnosť alebo nedostatok určitej farmakologickej aktivity. Prítomnosť antimikrobiálnej aktivity sa teda určuje na mikroorganizmoch; antispazmodická aktivita - na izolované orgány hladkého svalstva (ex vivo); hypoglykemickú aktivitu schopnosťou znižovať hladinu cukru v krvi testovaných zvierat (in vivo). Potom sa spomedzi študovaných chemických zlúčenín vyberú tie najaktívnejšie a stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity sa porovná s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú ako štandard. Tento spôsob výberu účinných látok sa nazýva skríning liekov (z anglického screen - preosiať, triediť). Množstvo liekov sa dostalo do lekárskej praxe v dôsledku náhodných objavov. Tak sa odhalil antimikrobiálny účinok azofarbiva so sulfanilamidovým bočným reťazcom (červený streptocid), v dôsledku čoho sa objavila celá skupina chemoterapeutických látok, sulfanilamid.

Ďalším spôsobom, ako vytvoriť liečivé látky, je získať zlúčeniny s určitým typom farmakologickej aktivity. Nazýva sa to riadená syntéza liečivých látok.

Prvým stupňom takejto syntézy je reprodukcia látok vytvorených v živých organizmoch. Syntetizoval sa teda epinefrín, norepinefrín, množstvo hormónov, prostaglandínov a vitamínov.

Chemická modifikácia známych molekúl umožňuje vytvárať liečivé látky s výraznejším farmakologickým účinkom a menšími vedľajšími účinkami. Zmena chemickej štruktúry inhibítorov karboanhydrázy teda viedla k vytvoreniu tiazidových diuretík, ktoré majú silnejší diuretický účinok.

Zavedenie ďalších radikálov a fluóru do molekuly kyseliny nalidixovej umožnilo získať novú skupinu antimikrobiálnych látok, fluorochinolóny, s rozšíreným spektrom antimikrobiálneho účinku.

Cielená syntéza liečivých látok znamená vytvorenie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Syntéza nových štruktúr s predpokladanou aktivitou sa najčastejšie realizuje v triede chemických zlúčenín, kde už boli nájdené látky s určitým smerom pôsobenia. Príkladom je vytvorenie blokátorov H2 histamínových receptorov. Bolo známe, že histamín je silným stimulátorom sekrécie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku a že antihistaminiká (používané pri alergických reakciách) tento účinok nezvrátia. Na tomto základe sa dospelo k záveru, že existujú podtypy histamínových receptorov, ktoré vykonávajú rôzne funkcie, a tieto podtypy receptorov sú blokované látkami rôznych chemických štruktúr. Predpokladalo sa, že modifikácia molekuly histamínu by mohla viesť k vytvoreniu selektívnych antagonistov žalúdočných histamínových receptorov. V dôsledku racionálneho návrhu molekuly histamínu sa v polovici 70. rokov 20. storočia objavilo protivredové činidlo cimetidín, prvý blokátor histamínových H2 receptorov. Izolácia liečivých látok z tkanív a orgánov zvierat, rastlín a minerálov

Týmto spôsobom sa izolujú liečivé látky alebo komplexy látok: hormóny; galenické, novogalenické prípravky, orgánové prípravky a minerálne látky. Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, biotechnologickými metódami (bunkové a genetické inžinierstvo). Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, sa uskutočňuje biotechnológiou.

Biotechnológia využíva biologické systémy a biologické procesy v priemyselnom meradle. Bežne sa používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, tkanivové kultúry rastlín a živočíchov.

Polosyntetické antibiotiká sa získavajú biotechnologickými metódami. Veľký záujem je o produkciu ľudského inzulínu v priemyselnom meradle pomocou genetického inžinierstva. Boli vyvinuté biotechnologické metódy na získanie somatostatínu, hormónu stimulujúceho folikuly, tyroxínu a steroidných hormónov. Po prijatí novej účinnej látky a určení jej hlavných farmakologických vlastností prechádza radom predklinických štúdií.

Rôzne lieky majú rôzne dátumy spotreby. Čas použiteľnosti je doba, počas ktorej musí liek plne spĺňať všetky požiadavky príslušnej štátnej normy kvality. Stabilita (rezistencia) liečivej látky (DS) a jej kvalita spolu úzko súvisia. Kritériom stability je zachovanie kvality lieku. Zníženie kvantitatívneho obsahu farmakologicky účinnej látky v lieku potvrdzuje jeho nestabilitu. Tento proces je charakterizovaný rýchlostnou konštantou rozkladu liečiva. Zníženie kvantitatívneho obsahu by nemalo byť sprevádzané tvorbou toxických produktov alebo zmenou fyzikálno-chemických vlastností lieku. V hotových liekových formách by spravidla nemalo dôjsť do 3-4 rokov k 10% poklesu množstva liečiv a u liečiv pripravených v lekárni do 3 mesiacov.

Čas použiteľnosti liekov sa rozumie časový úsek, počas ktorého si musia plne zachovať svoju terapeutickú účinnosť, neškodnosť a z hľadiska kvalitatívnych a kvantitatívnych vlastností vyhovovať požiadavkám GF alebo FS, v súlade s ktorými boli uvoľnené. a skladované za podmienok stanovených v týchto článkoch.

Po dátume exspirácie nie je možné liek použiť bez kontroly kvality a zodpovedajúcej zmeny stanoveného dátumu exspirácie.

Procesy, ku ktorým dochádza pri skladovaní liečiv, môžu viesť k zmene ich chemického zloženia alebo fyzikálnych vlastností (tvorba zrazeniny, zmena farby alebo stavu agregácie). Tieto procesy vedú k postupnej strate farmakologickej aktivity alebo k tvorbe nečistôt, ktoré menia smer farmakologického účinku.

Čas použiteľnosti liekov závisí od fyzikálnych, chemických a biologických procesov, ktoré sa v nich vyskytujú. Tieto procesy sú vo veľkej miere ovplyvnené teplotou, vlhkosťou, svetlom, pH prostredia, zložením vzduchu a ďalšími faktormi.

Medzi fyzikálne procesy, ktoré sa vyskytujú počas skladovania liečiv, patria: absorpcia a strata vody; zmena fázového skupenstva, napríklad topenie, vyparovanie alebo sublimácia, delaminácia, zhrubnutie častíc dispergovanej fázy a pod. liečiva v liekovej forme sa môže zmeniť.

Chemické procesy prebiehajú vo forme reakcií hydrolýzy, oxidačno-redukcie, racemizácie, tvorby makromolekulových zlúčenín. Biologické procesy spôsobujú zmeny v liekoch pod vplyvom vitálnej aktivity mikroorganizmov, čo vedie k zníženiu stability liekov a ľudskej infekcie.

Lieky sú najčastejšie kontaminované saprofytmi, ktoré sú rozšírené v životnom prostredí. Saprofyty sú schopné rozkladať organické látky: bielkoviny, lipidy, sacharidy. Kvasinky a vláknité huby ničia alkaloidy, antipyrín, glykozidy, glukózu, rôzne vitamíny.

Trvanlivosť liekov sa môže výrazne znížiť v dôsledku nízkej kvality balenia. Napríklad pri skladovaní injekčných roztokov v liekovkách alebo ampulkách vyrobených z nekvalitného skla prechádza kremičitan sodný a draselný zo skla do roztoku. To vedie k zvýšeniu hodnoty pH média a tvorbe takzvaných „fangov“ (rozbitých sklenených častíc). So zvyšovaním pH dochádza k rozkladu solí alkaloidov a syntetických zásad obsahujúcich dusík so znížením alebo stratou terapeutického účinku a tvorbou toxických produktov. Alkalické roztoky katalyzujú oxidáciu kyseliny askorbovej, chlórpromazínu, ergotalu, vikasolu, vitamínov, antibiotík, glykozidov. Okrem toho, zásaditosť skla podporuje aj rozvoj mikroflóry.

Trvanlivosť liekov sa dá zvýšiť stabilizáciou.

Používajú sa dva spôsoby stabilizácie liečiv – fyzikálne a chemické.

Metódy fyzikálnej stabilizácie sú spravidla založené na ochrane liečivých látok pred nepriaznivými vplyvmi vonkajšieho prostredia. V posledných rokoch bolo navrhnutých množstvo fyzikálnych metód na zvýšenie stability liečiv počas ich prípravy a skladovania. Používa sa napríklad lyofilizácia termolabilných látok. Vodný roztok benzylpenicilínu si teda zachováva svoju aktivitu 1–2 dni, zatiaľ čo dehydrovaný liek je aktívny 2–3 roky. Ampulové roztoky sa môžu uskutočňovať v prúde inertných plynov. Je možné aplikovať ochranné nátery na pevné heterogénne systémy (tablety, dražé, granule), ako aj mikroenkapsuláciu.

Metódy fyzickej stabilizácie však nie sú vždy účinné. Preto sa častejšie využívajú metódy chemickej stabilizácie založené na zavádzaní špeciálnych pomocných látok – stabilizátorov do liečiv. Stabilizátory zabezpečujú stabilitu fyzikálno-chemických, mikrobiologických vlastností, biologickej aktivity liečiv po určitú dobu ich skladovania. Chemická stabilizácia je obzvlášť dôležitá pre liečivá, ktoré prechádzajú rôznymi typmi sterilizácie, najmä tepelnou. Stabilizácia liečiv je teda komplexný problém, vrátane štúdia odolnosti liečiv vo forme pravých roztokov alebo disperzných systémov voči chemickým premenám a mikrobiálnej kontaminácii.

ZDROJE ZÍSKANIA LIEKOV

Existujú rôzne zdroje, z ktorých možno pomocou moderných technologických metód získavať liečivé látky:

Minerálne zlúčeniny (síran horečnatý, síran sodný).

Živočíšne tkanivá a orgány (inzulín, prípravky hormónov štítnej žľazy, enzýmové prípravky, prípravky regulujúce trávenie).

Rastliny (srdcové glykozidy, morfín, rezerpín).

Mikroorganizmy (antibiotiká: penicilíny, cefalosporíny, makrolidy atď.).

· Od 80. rokov 20. storočia bola vyvinutá technológia na získavanie liečiv genetickým inžinierstvom (ľudské inzulíny).

Chemická syntéza (sulfónamidy, paracetamol, kyselina valproová, novokaín, kyselina acetylsalicylová). Od polovice 19. storočia sa liečivé látky aktívne získavajú chemickými prostriedkami. Väčšina moderných liečivých látok sú produkty chemickej syntézy.

Vývoj nových liekov sa uskutočňuje spoločným úsilím mnohých vedných odborov, pričom hlavnú úlohu zohrávajú odborníci z oblasti chémie, farmakológie a farmácie.

Vytvorenie nového lieku je sériou po sebe nasledujúcich etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité predpisy a normy schválené štátnymi inštitúciami – liekopisným výborom, farmakologickým výborom, odborom Ministerstva zdravotníctva Bieloruskej republiky na zavedenie nových liekov.

Proces tvorby nových liekov prebieha v súlade s medzinárodnými štandardmi – GLP (Good Laboratory Practice – Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice – Good Manufacturing Practice) a GCP (Good Clinical Practice – Good Clinical Practice).

Znakom súladu nového vyvíjaného lieku s týmito normami je oficiálne schválenie procesu ich ďalšieho výskumu – IND (Investigation New Drug).

PRVÁ ETAPA - získanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha v troch hlavných smeroch:

1. CHEMICKÁ SYNTÉZA

· Empirický spôsob: skríning, náhodné nálezy;

Riadená syntéza: reprodukcia štruktúry endogénnych látok, chemická modifikácia známych molekúl;

· Účelová syntéza (racionálny návrh chemickej zlúčeniny), založená na pochopení vzťahu „chemická štruktúra – farmakologické pôsobenie“.

empirická cesta(z gréčtiny. empeiria- skúsenosti) vo výrobe liečivých látok je založená na metóde "pokus-omyl", pri ktorej farmakológovia odoberú množstvo chemických zlúčenín a stanovia pomocou súboru biologických testov (na molekulárnej, bunkovej, orgánovej úrovni a na celé zviera), prítomnosť alebo neprítomnosť určitej farmakologickej aktivity u nich. Prítomnosť antimikrobiálnej aktivity sa teda určuje na mikroorganizmoch . Potom sa spomedzi študovaných chemických zlúčenín vyberú tie najaktívnejšie a stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity sa porovná s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú ako štandard. Tento spôsob výberu účinných látok sa nazýva skríning liekov (z anglického screen - preosiať, triediť). Množstvo liekov sa dostalo do lekárskej praxe v dôsledku náhodných objavov.

Riadená syntéza spočíva v získaní zlúčenín s určitým typom farmakologickej aktivity. Prvým stupňom takejto syntézy je reprodukcia látok vytvorených v živých organizmoch. Syntetizoval sa teda epinefrín, norepinefrín, množstvo hormónov, prostaglandínov a vitamínov. Potom chemická modifikácia známych molekúl umožňuje vytvárať liečivé látky, ktoré majú výraznejší farmakologický účinok a menej vedľajších účinkov.

Účelová syntéza liečivých látok zahŕňa vytvorenie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami.

2. Izolácia liečivých látok z tkanív a orgánov zvierat, rastlín a minerálov

Týmto spôsobom sa izolujú liečivé látky alebo komplexy látok: hormóny; galenické, novogalenické prípravky, orgánové prípravky a minerálne látky.

3. IZOLÁCIA LIEČIVÝCH LÁTOK, KTORÉ SÚ ŽIVOTNÝMI PRODUKTMI HÚB A MIKROORGANIZMOV BIOTECHNOLOGICKÝMI METÓDAMI (bunkové a genetické inžinierstvo)

Izoláciu liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, vykonáva o biotechnológie.

Biotechnológia využíva biologické systémy a biologické procesy v priemyselnom meradle. Bežne sa používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, tkanivové kultúry rastlín a živočíchov.

Polosyntetické antibiotiká sa získavajú biotechnologickými metódami. Veľký záujem je o produkciu ľudského inzulínu v priemyselnom meradle pomocou genetického inžinierstva.

DRUHÁ FÁZA

Po prijatí novej účinnej látky a určení jej hlavných farmakologických vlastností prechádza radom predklinických štúdií.

Každý liek musí pred použitím v praktickej medicíne prejsť určitým postupom štúdia a registrácie, ktorý by zaručoval na jednej strane účinnosť lieku pri liečbe tejto patológie a na druhej strane jeho bezpečnosť.

Štúdia lieku je rozdelená do dvoch etáp: predklinická a klinická.

V predklinickom štádiu sa vytvorí liečivá látka a liečivo sa testuje na zvieratách s cieľom stanoviť farmakologický profil liečiva, určiť akútnu a chronickú toxicitu, teratogenitu (nededičné defekty u potomstva), mutagénne (dedičné defekty u potomstva). ) a karcinogénne účinky (transformácia nádorových buniek) . Klinické skúšky sa vykonávajú na dobrovoľníkoch a sú rozdelené do troch fáz. Prvá fáza sa vykonáva na malom počte zdravých ľudí a slúži na určenie bezpečnosti lieku. Druhá fáza sa vykonáva na obmedzenom počte pacientov (100-300 ľudí). Stanovte znášanlivosť terapeutických dávok chorou osobou a očakávané nežiaduce účinky. Tretia fáza sa vykonáva na veľkom počte pacientov (najmenej 1 000 – 5 000 ľudí). Stanoví sa stupeň závažnosti terapeutického účinku, objasnia sa nežiaduce účinky. V štúdii sa súbežne so skupinou užívajúcou skúmaný liek prijíma skupina, ktorá dostáva štandardné porovnávacie liečivo (pozitívna kontrola) alebo neaktívne liečivo, ktoré napodobňuje skúmané liečivo (kontrola s placebom). Je to potrebné na odstránenie prvku samohypnózy pri liečbe tohto lieku. O tom, či pacient užíva kontrolný liek alebo nový liek, zároveň nemusí vedieť len samotný pacient, ale ani lekár a dokonca ani vedúci štúdie. Súbežne so spustením predaja nového lieku farmaceutický koncern organizuje štvrtú fázu klinických skúšok (postmarketingové štúdie). Účelom tejto fázy je identifikovať zriedkavé, ale potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky lieku. Účastníkmi tejto fázy sú všetci praktizujúci, ktorí liek predpisujú, a pacient, ktorý ho užíva. Ak sa zistia závažné nedostatky, môže byť liek stiahnutý zo strany koncernu. Vo všeobecnosti proces vývoja nového lieku trvá od 5 do 15 rokov.

Pri realizácii klinických skúšok sa zvýšila intenzita komunikácie a spolupráce odborníkov v oblasti základnej a klinickej farmakológie, toxikológie, klinickej medicíny, genetiky, molekulárnej biológie, chémie a biotechnológie.

Farmakokinetické a farmakodynamické parametre sa začali stanovovať tak v štádiu predklinických farmakologických a toxikologických štúdií, ako aj v štádiu klinických štúdií. Výber dávok sa začal zakladať na hodnotení koncentrácií liečiv a ich metabolitov v organizme. Arzenál toxikológie zahŕňa výskum in vitro a experimenty na transgénnych zvieratách, ktoré umožnili priblížiť modely chorôb k ľudským chorobám v reálnom živote.

Domáci vedci výrazne prispeli k rozvoju farmakológie. Ivan Petrovič Pavlov (1849 - 1936) viedol experimentálne laboratórium na klinike S.P.Botkina (1879 - 1890), viedol oddelenie farmakológie Vojenskej lekárskej akadémie v Petrohrade (1890 -1895). Predtým bol v roku 1890 zvolený za vedúceho katedry farmakológie na cisárskej Tomskej univerzite. Činnosť I.P. Pavlova ako farmakológa sa vyznačovala širokým vedeckým záberom, brilantnými experimentmi a hlbokou fyziologickou analýzou.

farmakologické údaje. Fyziologické metódy vytvorené I. P. Pavlovom umožnili skúmať terapeutický účinok srdcových glykozidov (konvalinka, adonis, čemerica) na srdce a krvný obeh, stanoviť mechanizmus antipyretického antipyretického účinku, študovať účinok alkaloidov (pilokarpín, nikotín, atropín, morfín), kyseliny, zásady a horčiny na trávenie.

Dômyselným zavŕšením vedeckej práce IP Pavlova bola práca o fyziológii a farmakológii vyššej nervovej činnosti. Pomocou metódy podmienených reflexov bol prvýkrát objavený mechanizmus účinku etylalkoholu, bromidov a kofeínu na centrálny nervový systém. V roku 1904 výskum I.P. Pavlovovi udelili Nobelovu cenu.

Nikolaj Pavlovič Kravkov (1865 - 1924) - všeobecne uznávaný zakladateľ modernej etapy rozvoja domácej farmakológie, tvorca veľkej vedeckej školy, vedúci katedry na Vojenskej lekárskej akadémii (1899 - 1924). Otvoril nový experimentálny patologický smer vo farmakológii, zaviedol metódu izolovaných orgánov do experimentálnej praxe, navrhol a spolu s chirurgom S.P.Fedorovom vykonal na klinike vnútrožilovú anestéziu hedonalom. N. P. Kravkov je zakladateľom domácej priemyselnej toxikológie, evolučnej a porovnávacej farmakológie, ako prvý študoval vplyv liekov na endokrinný systém. Dvojzväzková príručka N. P. Kravkova „Základy farmakológie“ vyšla 14-krát. Na pamiatku vynikajúceho vedca bola zriadená cena a medaila za práce, ktoré významne prispeli k rozvoju farmakológie.

Študenti N. P. Kravkova Sergej Viktorovič Aničkov (1892 - 1981) a Vasilij Vasiljevič Zakusov (1903 - 1986) uskutočnili základný výskum synaptotropných liekov a liekov, ktoré regulujú funkcie centrálneho nervového systému.

Progresívne trendy vo farmakológii vytvorili M. P. Nikolaev (ktorý študoval účinok liekov na ochorenia kardiovaskulárneho systému), V. I. Skvortsov (ktorý študoval farmakológiu synaptotropných a hypnotických liekov) a N. V. rastliny a polosyntetický ľavotočivý gáfor), A. I. Cherkes (autor zásadných prác z toxikológie a biochemickej farmakológie srdcových glykozidov), N. V. Lazarev (vypracoval modely chorôb na hodnotenie účinku liekov, významný odborník v oblasti priemyselnej toxikológie), A. V. Valdman (tvorca účinných psychotropných lieky), M. D. Mashkovsky (tvorca originálnych antidepresív, autor populárneho sprievodcu farmakoterapiou pre lekárov), E. M. Dumenova (vytvoril účinné lieky na liečbu epilepsie), A. S. Saratikov (navrhnutý pre kliniku, gáfrové prípravky, psychostimulanty-adaptogény, hepatotropné lieky, induktory inter ferón).