Rozvoj nových medicínskych technológií vedie k tomu, že dnes vzťah medzi lekárom a pacientom prechádza výraznými zmenami. Ak predtým pacient jednoducho zveril lekárovi riešenie otázok o svojej liečbe a dokonca aj o živote, teraz čoraz viac vyžaduje informácie o tom, čo sa mu v tomto smere ponúka. Pacient dokonca „nasleduje“ lekára, čiže možnosť žaloby za „nesprávnu liečbu“ (rozšírilo sa to najmä v USA a začína sa to praktizovať aj v Rusku). Rolu lekára preto čoraz častejšie nahrádza rola konzultanta, poradcu či kompetentného odborného odborníka, formujúceho rozhodovanie pacienta a informujúceho pacienta o jeho zdravotnom stave, výhodách a rizikách možných zákrokov. Ale je to správne? V tejto súvislosti by som rád citoval slová spisovateľa André Mauroisa, ktorý vypracoval záverečnú správu na Medzinárodnom kongrese lekárskej etiky v Paríži v roku 1966. Tu je posledný odsek tohto najzaujímavejšieho dokumentu. „Zajtra, ako dnes, budú chorí ľudia, zajtra, ako dnes, budú potrební lekári. Lekárska veda sa ešte spresní, znásobí sa jej prístrojové vybavenie, no popri nej, ako bude stáť dnes, si svoje miesto v medicíne zachová lekár klasického typu - ten, ktorého povolaním zostane ľudská komunikácia s pacientom. A ako predtým uteší trpiacich a povzbudí utláčaných. Objavia sa nové zázraky. A bude tu nová zodpovednosť. Lekári všetkých krajín budú tak ako dnes viazaní jednotnou medicínskou morálkou. Zajtra, rovnako ako dnes, muž v lekárskom plášti zachráni život trpiaceho človeka, bez ohľadu na to, kto to je - priateľ alebo nepriateľ, správny alebo nesprávny. A život lekára zostane rovnaký ako dnes – ťažký, znepokojujúci, hrdinský a vznešený (citované z knihy Petrovského B.V. Hrdinstvo, dráma a optimizmus medicíny. M. Newdiamed. 2001.s.57).

Práva pacientov pri lekárskych zákrokoch sú chránené nielen uplatňovaním pravidla pravdivosti a pravidla mlčanlivosti, ale aj pravidlo slobodného informovaného súhlasu . Podľa tohto pravidla musí každý zásah, vrátane vykonávania pokusov na ľuďoch, zahŕňať dobrovoľný súhlas pacienta. Lekár zase musí informovať pacienta o cieľoch, metódach, vedľajších účinkoch, možných rizikách, trvaní a očakávaných výsledkoch štúdie. Prvýkrát je pravidlo „slobodného súhlasu“ formulované v Norimberskom kódexe (1947) – prvom „Kódexe pravidiel pre vykonávanie pokusov na ľuďoch“. Potom sa v Spojených štátoch pri súdnych sporoch o náhradu škody za nedbanlivé zaobchádzanie začal brať do úvahy princíp „slobodného súhlasu“. Pojem „informovaný súhlas“ sa v Európe udomácnil o 10 rokov neskôr. V praxi skutočne vzniká situácia prirodzenej nerovnosti medzi lekárom a pacientom. Pacient, ktorý nemá špeciálne lekárske znalosti, zveruje lekárovi svoj život. Samotný lekár však nie je imúnny voči lekárskym chybám. Právna ochrana pacienta túto nerovnosť odstraňuje a princíp dobrovoľného informovaného súhlasu stanovuje nové normy pre vzťah medzi lekárom a pacientom. V ruskej legislatíve sa to odráža v Ústave Ruskej federácie, článku 21 „... Nikto nemôže byť podrobený lekárskym, vedeckým alebo iným testom bez dobrovoľného súhlasu“, ako aj v „Základoch právnych predpisov Ruskej federácie o ochrane zdravia občanov v čl. 32. Súhlas s lekárskym zásahom. „Nevyhnutným predpokladom lekárskeho zákroku je informovaný dobrovoľný súhlas občana“, v čl. 31. Právo občanov na informácie o zdravotnom stave je aj v § 43, ktorý spresňuje postup pri získavaní písomného súhlasu občana. Pojem dobrovoľný informovaný súhlas zakladá na jednej strane povinnosť lekára informovať pacienta, rešpektovať súkromie pacienta, byť pravdivý a zachovávať lekárske tajomstvo, na druhej strane však tento princíp zaväzuje lekára akceptovať subjektívne rozhodnutie pacienta na výkon. Nekompetentnosť pacienta môže spôsobiť, že tento model vzťahu medzi lekárom a pacientom je sterilný a dokonca škodlivý pre samotného pacienta, ako aj spôsobiť odcudzenie medzi pacientom a lekárom. Pozitívom dobrovoľného informovaného súhlasu je, že je zameraný na ochranu pacienta pred experimentálnymi a testovacími zámermi lekára a výskumníka, na zníženie rizika spôsobenia morálnej alebo materiálnej ujmy. Zároveň v situácii, keď došlo k ujme, hoci bol medzi lekárom a pacientom vydaný dobrovoľný informovaný súhlas, ide o formu ochrany lekára, ktorá oslabuje právne postavenie pacienta.

Dnes nie je etika biomedicínskeho experimentovania v žiadnom prípade len zoznamom želaní. Existujú normy na vykonávanie takýchto experimentov, ktoré boli vyvinuté a testované praxou, ako aj štruktúry a mechanizmy, ktoré umožňujú prísne kontrolovať dodržiavanie týchto noriem.

Akýmsi „mechanizmom“ takejto kontroly sa dnes vo väčšine krajín sveta stali takzvané etické komisie vytvorené vo výskumných inštitúciách, ktoré robia pokusy na ľuďoch a zvieratách. … Dnes existuje pomerne veľké množstvo regulačných dokumentov vypracovaných a prijatých rôznymi medzinárodnými organizáciami, ktoré sú v skutočnosti usmerneniami, o ktoré by sa členovia etických komisií mali opierať pri svojej činnosti“ (Biomedical Ethics. Zbierka článkov, vyd. Akad. V. Pokrovsky M. 1997, s.

Aké dokumenty patria do kategórie normatívnych dokumentov biomedicínskej etiky?

Predovšetkým sú to Norimberský kódex (1947), Helsinská deklarácia (prijatá na 18. zasadnutí Svetového lekárskeho zhromaždenia v roku 1964), Dohovor o ochrane ľudských práv a dôstojnosti v súvislosti s aplikáciou biológie a Medicína: Dohovor o ľudských právach a biomedicíne“ Rady Európy (prijatý v roku 1996).

Norimberský kódex, najdôležitejší dokument v histórii etiky lekárskych experimentov na ľuďoch, bol prijatý počas Norimberských procesov s fašistickými lekármi, ktorí robili pokusy na vojnových zajatcoch. Na procese sa zúčastnilo 23 lekárov (z toho 20 doktorov vied), vrátane Hitlerovho doživotného chirurga von Brandta. V táboroch smrti boli vojnoví zajatci očkovaní proti týfusu, tetanu, ľudia ochladzovaní na +3 stupne C 0, posmievali sa deťom a ženám, transplantovali kosti z jednej osoby na druhú a robili sa experimenty, ktorých detaily by som nerád vydať sa na cestu. Rozsudok smrti, samovražda niekoľkých odsúdených vo väzení – to je finále tragédie. Desivé fakty z histórie. Nemali by sa opakovať (Petrovský B.V. Hrdinstvo, dráma a optimizmus medicíny. M. Newdiamed. 2001 s. 47). Ustanovenia Norimberského kódexu sa obmedzujú na hlavnú tézu, že dobrovoľný súhlas subjektu a úplné zverejnenie všetkých podrobností experimentu sú absolútne nevyhnutné. Norimberský kódex slúžil ako základ pre mnohé následné medzinárodné dokumenty, z ktorých každý opakuje svoje princípy, rozširuje a pridáva nové aspekty experimentovania na ľuďoch. Hlavným ustanovením Helsinskej deklarácie bola téza, že „záujmy subjektov musia vždy prevažovať nad záujmami vedy a spoločnosti“.

V súčasnosti sú jasne definované nové prístupy a požiadavky na biomedicínsky výskum. Vedecké ciele klinického skúšania pri liečbe pacienta a neklinického biomedicínskeho skúšania pri vykonávaní čisto vedeckého medicínskeho výskumu na ľuďoch musia byť odôvodnené, jasne uvedené v osobitnom protokole a schválené nezávislou etickou komisiou.

Dohovor Rady Európy „O ľudských právach a biomedicíne“ bol prijatý s cieľom predchádzať možnosti negatívnych dôsledkov používania nových medicínskych technológií, chrániť práva a dôstojnosť človeka, ktorý sa ocitne v úlohe pacienta resp. testovaný subjekt. Tu sú niektoré ustanovenia Dohovoru. V oblasti ľudského genómu: genetické testovanie je povolené len na terapeutické účely; zásah do ľudského genómu sa môže vykonávať len na preventívne, terapeutické alebo diagnostické účely. V oblasti embryonálneho výskumu: vytváranie ľudských embryí na výskumné účely je zakázané. V oblasti transplantológie: odber orgánov od žijúcich darcov sa môže vykonávať len s ich súhlasom a výlučne na liečbu príjemcu; ľudské telo a jeho časti by nemali slúžiť ako zdroj finančného zisku. Dodatkový protokol k dohovoru z roku 1997 vyhlasuje zákaz klonovania ľudí.

K vyššie uvedeným dokumentom upravujúcim etické základy biomedicínskeho výskumu by sa mali pridať dokumenty ruskej národnej legislatívy. V prvom rade sú to federálny zákon „O liekoch“ z roku 1998, ktorý určuje postavenie etických komisií pri skúmaní protokolu klinických skúšok s účasťou ľudí, ako aj Medzinárodné smernice pre správnu klinickú prax – GCP, uznávané napr. mnoho existujúcich miestnych etických komisií (napríklad Etická komisia RSMU) v postavení národného vedenia. Poskytovanie etických záruk na ochranu práv, zdravia a dôvernosti subjektov v priebehu biomedicínskych experimentov sa teda dosahuje prostredníctvom činnosti nezávislého orgánu - etickej komisie, ktorá kontroluje implementáciu etického princípu dobrovoľnosti informovaného súhlas účastníka výskumu.

Dohovor o ľudských právach a biomedicíne (Štrasburg, 1997).

Z iniciatívy lady Mary Montaguovej sa uskutočnil experiment na infikovanie šiestich väzňov vo väznici Newgate v Londýne materiálom získaným od pacientov s ľahkou formou kiahní. Pravé kiahne si každý rok vyžiadali v Európe až pol milióna obetí, pričom preživším zanechali znetvorujúce jazvy, slepotu, hluchotu a paralýzu. Tí, ktorí sa zotavili z kiahní, získali odolnosť voči infekcii. Vďaka tomuto pozorovaniu sa v Ázii, Afrike a v niektorých krajinách kontinentálnej Európy použilo takzvané očkovanie, teda infekcia materiálom od chorých ľudí, ktorí mali miernu formu kiahní, aby sa vytvorila imunita voči kiahňam. . U väčšiny naočkovaných sa vyvinuli mierne príznaky kiahní a u 2 až 4 % sa vyvinuli závažné príznaky s možným smrteľným následkom. Bezpečnosť metódy preto vyvolala obavy a práve bezpečnosť očkovania musel potvrdiť experiment v londýnskom väzení.
Takže šiestim väzňom bolo ponúknuté prepustenie výmenou za súhlas s účasťou na experimente a ráno 29. augusta 1721 boli za prítomnosti 25 lekárov a tlače naočkovaní. U piatich z nich sa vyvinuli mierne príznaky kiahní, ktoré podľa očakávania v priebehu niekoľkých dní ustúpili. U jedného väzňa sa príznaky neprejavili, keďže rok predtým mal kiahne a už bol voči nim imúnny. Pravdepodobne to zámerne zatajil a súhlasil s experimentom, ktorý mu sľuboval bezpečné prepustenie. Všetci naočkovaní väzni však boli 6. septembra kráľovským dekrétom prepustení. Experiment však pokračoval, keďže bolo potrebné dokázať účinnosť metódy. Za týmto účelom boli naočkovaní účastníci experimentu vystavení úzkemu kontaktu s pacientmi s kiahňami počas 6 týždňov. Nenakazili sa kiahňami, a preto sa metóda považovala za účinnú a v nasledujúcich 75 rokoch sa rozšírila v Anglicku a Amerike.
Mimochodom, túto metódu použila ruská cisárovná Katarína II., ktorá v roku 1768 naočkovala seba a svojho syna Pavla.
Podľa moderných štandardov by sa všetky tieto dôkazy o účinnosti a bezpečnosti metódy nepovažovali za dostatočné a presvedčivé, okrem toho zavedenie očkovania neviedlo k zníženiu incidencie, pretože očkovaní ľudia sa stali nákazlivými a prispeli k šíreniu kiahní, a nie vždy v miernej forme. Samotný postup očkovania, ako ho upravili anglickí lekári, bol utrpením. Predstavte si 7-8 ročné deti, ktoré krvácali, až kým ich pokožka úplne nezbledla, potom im 6 týždňov podávali preháňadlá a kŕmili zeleninovým vývarom a až po tejto „príprave“ im bol rezom na ruku zavedený materiál z kiahní. Potom sa u detí objavili príznaky kiahní, niektoré závažné. Jedným takýmto 8-ročným chlapcom, ktorý bol naočkovaný, bol Edward Jenner, ktorý celý svoj neskorší život zasvätil štúdiu a implementácii imunizácie proti kiahňam pomocou materiálu získaného od kráv. V skutočnosti neurobil objav, keďže tento spôsob bol medzi ľuďmi známy a používali ho dedinčania. Avšak práve vďaka klinickým experimentom a zverejneniu ich výsledkov dosiahol jej plošné zavedenie, čo viedlo k takmer úplnému vymiznutiu kiahní v európskych krajinách.

V marci 2017 prešla LABMGMU medzinárodným auditom. Jej činnosť bola auditovaná známou nadnárodnou spoločnosťou FormaliS, ktorá sa špecializuje na audity farmaceutických podnikov, ako aj spoločností, ktoré vykonávajú predklinické a klinické skúšky.
Spoločnostiam FormaliS dôverujú najväčšie farmaceutické spoločnosti v Európe, Ázii, Severnej a Latinskej Amerike. Certifikát FormaliS je akousi značkou kvality, ktorá zabezpečuje spoločnosti, ktorá prešla auditom, dobré meno v medzinárodnej farmaceutickej komunite.
Dnes v štúdiu "LABMGMU" Prezident spoločnosti FormaliS Jean-Paul Eycken.

Vážený Jean-Paul, povedzte nám o svojej spoločnosti. Kedy vznikol? Aké sú jeho kompetencie a priority?

Spoločnosť FormaliS bola založená v roku 2001, teda pred viac ako 15 rokmi. Náš manažment sídli v Luxemburgu. Kancelárie FormaliS sa však nachádzajú po celom svete – v USA, Brazílii, Thajsku, v európskych krajinách.
Činnosť našej spoločnosti je zameraná na kontrolu kvality liekov, ktoré vstupujú na farmaceutický trh. Nezasahujeme do výroby, ale zaoberáme sa výlučne kontrolou kvality – vykonávame audity farmaceutických spoločností a školenia.

- Pozývajú vás na kontroly farmaceutické spoločnosti z celého sveta?

Áno. Ale ako viete, 90 percent farmaceutického biznisu je sústredených v Japonsku, Spojených štátoch a tiež v Európe. Veľké nadnárodné farmaceutické spoločnosti, s ktorými FormaliS spolupracuje, môžu vykonávať medzinárodné testy v ktorejkoľvek krajine – napríklad v Poľsku, Kanade, Rusku, USA. Tak som cestoval s audítorskými kontrolami do rôznych krajín sveta.

- Už dlho spolupracujete s ruskými farmaceutickými spoločnosťami?

Zmluvná výskumná organizácia LABMGMU sa stala prvou ruskou spoločnosťou, ktorá ma pozvala na audit.
V Rusku som bol niekoľkokrát – v Moskve, v Petrohrade, v Rostove. Vykonával audity v mene amerických a západoeurópskych sponzorských spoločností, ktoré vykonávajú medzinárodné multicentrické klinické skúšky, a to aj v ruských lekárskych inštitúciách. Moje audity zabezpečili dôveru zadávateľa v úplný súlad prebiehajúcich štúdií s legislatívou a medzinárodnými pravidlami GCP, GMP a GLP.

Sú audity často objednávané zmluvnými výskumnými organizáciami?

Zriedkavo. Zmluvné výskumné organizácie objednávajúce medzinárodný audit – nie viac ako 15 percent. Vo väčšine prípadov sa FormaliS zaoberá farmaceutickými spoločnosťami, biotechnologickými spoločnosťami, spoločnosťami vyrábajúcimi zdravotnícke pomôcky, spoločnosťami zaoberajúcimi sa vývojom a registráciou nových produktov. Je ich 85 percent. Smer auditu závisí od želania klienta. Poznajú svoj produkt a chcú ho priniesť na svetový farmaceutický trh. Chcú mať istotu, že výskum ich produktu je spoľahlivý, kvalitný. Spoločnosť ako Formalis je prizvaná na audit zmluvnej výskumnej organizácie.
LABMGMU, ako som už povedal, je vo všeobecnosti prvá ruská organizácia, s ktorou som podpísal zmluvu o audite. A skutočnosť, že LABMGMU si takýto audit objednala, svedčí o vysokej kompetentnosti jej vedenia a dáva perspektívu. Vykonanie medzinárodného auditu predstavuje pevný základ, spoľahlivý základ pre rozvoj akejkoľvek zmluvnej výskumnej organizácie.

- Čomu venujú audítori osobitnú pozornosť pri vykonávaní auditu?

Zákazníci spoločnosti FormaliS aj my audítori máme jedno spoločné – uvádzame na farmaceutický trh nové lieky. A zdravie pacientov závisí od kvality liekov, ktorým dávame štart do života. Toto by mal vedieť každý audítor. Ak vidí nebezpečenstvo pre dobrovoľníkov, pre pacientov. Nielen tí, ktorí sú zapojení do klinických štúdií. Hovorím o ľuďoch, ktorí sa budú v budúcnosti liečiť novými liekmi. Pred uvedením lieku na trh musíme urobiť všetko pre to, aby sme sa uistili o jeho účinnosti a bezpečnosti, spoľahlivosti predklinických a klinických štúdií. Preto je také dôležité dodržiavať pravidlá a zákony upravujúce obeh liekov.
Pri audite zmluvnej výskumnej organizácie, klinického centra alebo laboratória dbám nielen na úroveň odborných znalostí, školení a skúseností zamestnancov spoločnosti, v ktorej audit vykonávam, ale aj na ich motiváciu. Motivácia a empatia sú veľmi dôležité. Motiváciou je robiť dobrú prácu. Je potrebný systém práce v súlade s medzinárodnými normami. Ak máte motivovaný personál, môžete dosiahnuť vynikajúce výsledky.

- A aký význam dávate tomuto slovu v tomto prípade?

Vo farmaceutickom biznise je motiváciou túžba pri vytváraní a registrácii lieku starostlivo vykonávať všetky štúdie v súlade so všetkými pravidlami, nezanedbať žiadnu maličkosť, aby sa zabezpečilo, že nový liek je účinný a bezpečný. Vo farmaceutickom biznise je dodržiavanie pravidiel kľúčom k bezpečnosti pacienta.
- Existuje nejaký rozdiel medzi auditom, ktorý vykonávate na objednávku sponzorov, a auditom, ktorý vykonávate na objednávku zmluvnej výskumnej organizácie?
- Všetky audity sú odlišné, pretože každý audit je jedinečný. Žiadni dvaja nie sú rovnakí, pretože v našom biznise neexistujú žiadne vzory. Závisí to od typu kontrolovanej organizácie. Môže to byť zmluvná výskumná organizácia, lekárska inštitúcia, laboratórium. Každá situácia je iná. Napríklad zmluvná výskumná organizácia v USA a v Rusku: iné regulačné požiadavky, iný jazyk, iní ľudia.

Jean-Paul, na čo by podľa vás mali sponzori venovať osobitnú pozornosť pri výbere zmluvnej výskumnej organizácie na klinické skúšanie?

V prvom rade sa treba pozrieť na motiváciu zamestnancov spoločnosti a úroveň ich odbornej prípravy. Ako dodržiavajú zákony a osvedčené postupy. Je tiež dôležité, aby spoločnosť mala možnosť zhromažďovať údaje zo štúdií vykonaných v rôznych krajinách do jednej databázy na zovšeobecnenie a analýzu. A tieto informácie by mali byť dostupné vo všetkých krajinách obehu lieku, ktorý sa pripravuje na vstup na trh. Liek, ktorý nie je dostatočne otestovaný, by sa nemal dostať na farmaceutický trh.
Je to dôležité, pretože zdravie miliónov ľudí závisí od kvality lieku, ktorý vstupuje na farmaceutický trh.

- Veľmi pekne vám ďakujem, Jean-Paul, že ste si našli čas na rozhovor.

Bolo pre mňa potešením spolupracovať s pracovníkmi LABMGMU. Sú to skutoční profesionáli a veľmi rád som s nimi spolupracoval.

Objaveniu sa každého lieku na trhu predchádza zložitý a zdĺhavý proces. Opäť

syntetizovaná molekula sa stane medicínskym produktom skôr, ako to oficiálne úrady povolia

použitie na liečbu špecifického ochorenia u špecifickej skupiny pacientov. Takéto rozhodnutie možno urobiť

len na základe analýzy dostatočných informácií o účinnosti a bezpečnosti nového lieku

fondy. Predpisy Food and Drug Administration (USA) vyžadujú, aby pre každý nový liek

úspešne ukončil aspoň dve kľúčové klinické štúdie (pivotálne štúdie) jeho účinnosti a

bezpečnosť. Okrem výsledkov týchto štúdií by sa mali uvádzať aj ďalšie informácie – napr.

chemické vlastnosti, výrobné charakteristiky, toxikologické údaje atď. Ale hlavný dôraz sa kladie na

analýza účinnosti a bezpečnosti. Prečo teda každá nová aplikácia lieku v USA (New Drug

Aplikácia) nezahŕňa 2, ale v priemere 8 až 12 základných štúdií účinnosti a bezpečnosti? A prečo, napriek tomu

za skvelú prácu sa stále zamieta značný počet žiadostí o registráciu? Odpoveď je jednoduchá:

Neadekvátne navrhnuté klinické štúdie v najskorších štádiách viedli k nesprávnemu nastaveniu problému

pre následné základné štúdie, neadekvátny výber skupín pacientov, dávkovacie režimy atď. Možno,

farmaceutická spoločnosť musela zopakovať niektoré štúdie. Preto je mimoriadne dôležité dobre plánovať

celý program klinického výskumu novej molekuly. Chyby v navrhovaní výskumných schém v počiatočných fázach

povedie k nesprávnym záverom a mnohonásobne sa znásobí v neskorších fázach klinických skúšok,

Po prvé, nemali by sme zabúdať, že použitie lieku u ľudí predchádza obrovské množstvo

toxikologické, farmakokinetické a farmakodynamické štúdie na zvieratách. Kvalita a úplnosť týchto

štúdie v menšej miere určujú ďalší osud molekuly. Preto všetky vyššie uvedené

potreba starostlivého plánovania programu klinického skúšania je plne aplikovateľná na predklinické

výskumu. Po druhé, v tomto článku hovoríme len o správnom plánovaní výskumu. Nie menej, ale

možno dôležitejšie je kompetentné vykonanie samotného klinického skúšania podľa požiadaviek

protokol, správnosť a poctivosť pri zbere a analýze údajov.

Fázy klinických skúšok

Typicky liek prechádza štyrmi fázami klinických skúšok; druhá fáza je rozdelená na fázy IIa a IIb, a

v rámci tretej fázy sa izoluje fáza IIIb.

Fáza I Prvá skúsenosť s použitím novej účinnej látky u ľudí. Najčastejšie sa výskum začína s

dobrovoľníkov (dospelých zdravých mužov). Hlavným cieľom výskumu je rozhodnúť, či sa oplatí pokračovať v práci na novom

liek a ak je to možné, stanovte dávky, ktoré sa následne použijú počas II. Počas

Vyšetrovatelia fázy I získajú predbežné bezpečnostné údaje o lieku a urobia jeho prvý popis

farmakokinetiky a farmakodynamiky u ľudí. Skúšky fázy 1 sú širokým spektrom medicíny

experimenty. Zvyčajne pokračujú, aj keď sa už začala fáza II a niekedy III testovania (zvyčajne všetky

farmakokinetické štúdie sa označujú ako fáza I).

Počas testov fázy I sa skúmajú:

1. Bezpečnosť, znášanlivosť, farmakokinetika (PK) a farmakodynamika (PD) jednorazovej dávky (vrátane stanovenia

maximálna tolerovaná dávka).

2. Bezpečnosť, znášanlivosť, PK a PD viacerých dávok.

3. Biologická dostupnosť.

4. Proporcionálne PK a PD jednorazovej dávky a viacerých dávok s rôznymi cestami podania.

5. Metabolizmus liečiv a jeho vzťah k telesnej hmotnosti.

6. Vplyv veku, pohlavia, potravy, funkcie pečene a obličiek na PK a PD pri jednorazovej dávke a opakovaných dávkach.

7. Liekové interakcie.

I. fáza štúdia má spoločné črty:

1. prebiehajú za účasti malého počtu dobrovoľníkov; v priemere od 4 do 24 osôb (do 80 osôb počas celého I

fázy).

2. Každé zo štúdií sa uskutočňuje v jednom centre.

3. Každá štúdia trvá niekoľko dní, maximálne niekoľko týždňov.

4. Starostlivo pod dohľadom zdravotníckeho personálu; Dobrovoľníci sú zvyčajne monitorovaní 24 hodín denne.

Niekedy to spôsobuje zvýšená toxicita lieku (napríklad na liečbu rakoviny alebo AIDS).

výskum na zdravých dobrovoľníkoch je neetický. Potom sa vykonávajú za účasti pacientov trpiacich

zodpovedajúce ochorenie. Zvyčajne sa tieto neterapeutické štúdie uskutočňujú v špecializovaných inštitúciách.

Fáza IIa. Toto je zvyčajne prvá skúsenosť s použitím u pacientov s ochorením, na ktoré je liečba určená.

užívať drogu. Niekedy sa takéto štúdie nazývajú pilotné štúdie (pilotné), ako získané výsledky

poskytujú optimálne plánovanie pre väčšie a drahšie štúdie Pivotal Phase IIb. Počas IIa

fáze, je potrebné overiť aktivitu testovanej látky, posúdiť krátkodobú bezpečnosť, stanoviť

populáciu pacientov, dávkovací režim, zistiť závislosť účinku od dávky, určiť hodnotiace kritériá

efektívnosť atď. Skúšky sa vykonávajú na obmedzenom počte pacientov (100 – 300).

pozorné sledovanie, niekedy v nemocnici.

Fáza IIb. Rozsiahlejšie štúdie u pacientov s ochorením, ktoré je hlavným podozrivým

indikácia na predpisovanie lieku (na liečbu, diagnostiku alebo profylaxiu). Hlavným cieľom je dokázať

účinnosť a bezpečnosť nového lieku. Výsledky základného výskumu tvoria základ pre plánovanie

fázy III a majú významný vplyv na rozhodnutia o registrácii lieku. Mnohí zvažujú výskum

Fáza II je najdôležitejším momentom pri tvorbe nového lieku.

Fáza III. Multicentrické štúdie zahŕňajúce veľké (a ak je to možné, rôznorodé) skupiny pacientov (v

v priemere 1000-3000 ľudí). V poslednej dobe sa objavil pojem „megatrials“, v ktorom

navštevuje viac ako 10 000 pacientov. Realizujú sa štúdie fázy III, aby sa získali ďalšie údaje o

bezpečnosť a účinnosť rôznych liekových foriem. Počas fázy III, povaha najčastejších nežiaducich

reakcie, klinicky významné liekové interakcie, vplyv veku, komorbidné stavy atď. Zvyčajne

klinické štúdie v tejto fáze sú dvojito zaslepené kontrolované randomizované štúdie.

Podmienky výskumu sú čo najbližšie k bežným podmienkam na použitie lieku. Údaje prijaté v

fázy III klinických skúšok, sú základom pre tvorbu návodu na použitie lieku a dôležitým faktorom

na rozhodovanie úradných orgánov o registrácii lieku a možnosti jeho

lekárske využitie. Prideľte IIIb fázu klinických skúšok, ktoré zahŕňajú štúdie prebiehajúce v

obdobie od predloženia materiálov na registráciu lieku úradným orgánom do okamihu registrácie a prijatia

licencie na lekárske použitie. Vykonávajú sa s cieľom získať ďalšie informácie o

liek, posúdiť kvalitu života, postavenie budúceho lieku na trhu a pod.

Fáza IV Štúdie sa vykonávajú po začatí predaja lieku s cieľom získať podrobnejšie informácie o

bezpečnosť a účinnosť, rôzne liekové formy a dávky, dlhodobé užívanie v rôznych skupinách

pacientov a s rôznymi rizikovými faktormi a pod., a tým plnšie zhodnotiť stratégiu aplikácie

liek. Na štúdiách sa zúčastňuje veľký počet pacientov, čo umožňuje skoršiu identifikáciu

neznáme a zriedkavé nežiaduce udalosti. Existuje koncepcia sledovania po uvedení lieku na trh

(postmarketingový dohľad); tieto neexperimentálne pozorovacie štúdie sa niekedy označujú ako klinické štúdie fázy V.

testy. Po registrácii lieku sa začnú klinické skúšky, ktorých účelom je skúmať nové,

neregistrované indikácie, spôsoby aplikácie alebo kombinácie sa považujú za pokusy nového

liek, t.j. sa považujú za štúdie ranej fázy.

Študovať dizajn

Dizajn je schéma, šablóna, všeobecný plán výskumu, jeho organizačný rámec. Ak predložíme štúdiu

ako rieka tečúca v údolí, potom návrh opíše, kadiaľ bude potok tiecť, určí, či jeho cesta bude rovná resp.

vinutie, kde sa jeden kanál zlomí do rukávov a opäť sa spojí, kde voda pôjde pod zem a potom sa objaví

povrch a bod, ktorý možno dosiahnuť. Žiadny z typov dizajnu nemá a priori výhody oproti iným. Všetky

závisí od cieľov konkrétnej štúdie. Správny výber dizajnu rozhoduje o úspechu testu.

pozorovanie a experimentovanie. Pri pozorovacej štúdii výskumník nezasahuje do diania, akoby zvonku.

analyzuje ich prirodzený priebeh. Napríklad sa vyberú dve skupiny ľudí, z ktorých jedna má rizikové faktory a

druhý nie je. Po určitú dobu, bez akéhokoľvek zásahu, frekvencia výskytu kardiakov

cievne ochorenia v oboch skupinách. V experimente výskumník aktívne zasahuje do diania, napr.

pridelí konkrétnu liečbu dvom skupinám pacientov a analyzuje výsledky. Väčšina klinických štúdií

sú experimentálne.

Retrospektívne a prospektívne štúdie. Retrospektívne štúdie hodnotia minulosť

vývoj. Napríklad vyberajú anamnézy pacientov, ktorí prekonali infarkt, rozlišujú skupiny, ktoré dostali a nedostali

liečených akýmkoľvek liekom a analyzovať úmrtnosť v dvoch skupinách. V prospektívnych štúdiách spočiatku

vypracuje sa plán výskumu a postup zberu a spracovania údajov a následne sa vykoná a analyzuje štúdia

Pripravované akcie. Napríklad sa rozhodne o výbere vhodných pacientov s infarktom myokardu a jeho časťami

im predpísať nový liek, a potom porovnať úmrtnosť medzi skupinami pacientov, ktorí dostali a nedostali

liečbe. Takmer všetky klinické štúdie sú dnes prospektívne. Retrospektívna štúdia by mala

vykonať len v prípade, ak nie je možné potenciálne testovanie. Dôvodom je príliš veľa faktorov

negatívne ovplyvniť spoľahlivosť výsledkov retrospektívnej štúdie: nedostatok systematického, vopred

plánovaný prístup k rozdeleniu pacientov medzi skupiny; možnú závislosť výsledku v konkrétnom prípade

od ďalších faktorov, ktoré už nie je možné poznať; je veľmi ťažké skontrolovať, či boli správne vykonané v ich

čas vyšetrenia pacienta a pod. Preto napriek veľkým nákladom, trvaniu a zložitosti,

štúdie by mali byť prospektívne – to je cena za spoľahlivosť a kvalitu získaných údajov.

Prierezové štúdie a rozšírené štúdie (longitudinálne štúdie). AT

V prierezových štúdiách je každý účastník vyšetrený raz. Napríklad vyberte pacientov s faktorom

riziko a analyzovať, koľko z nich má chorobu, ktorá je predmetom záujmu. Typické príklady "priečneho rezu" sú -

rôzne dotazníky. Health and Nutrition Examination Survey uskutočnený v USA v roku 1973

po mnoho rokov bola základom pre rôzne analýzy - od prevalencie hypertenzie až po dennú

spotreba tuku. V rozšírených štúdiách sú účastníci vyšetrovaní viackrát, tzn. pozorované v celom rozsahu

určité časové obdobie. Väčšina klinických štúdií sú rozšírené štúdie a niekedy

trvať mnoho rokov. Klasickým príkladom je známa Framinghamská štúdia.

Nekomparatívne a porovnávacie štúdie. V nekomparatívnych klinických štúdiách skúšaná liečba nebola

ktorý sa neporovnáva. V tomto prípade sa používajú buď metódy deskriptívnej štatistiky, uvádzajúce pozorovania (napr.

„Na konci liečby študovaným liekom došlo k normalizácii krvného tlaku u X z celkového počtu Y pacientov zaradených do

štúdie, čo je Z % z Y), alebo analyzovať dynamiku ktoréhokoľvek kritéria v jednej skupine pacientov

(napr. „Na začiatku liečby skúšaným liekom bol priemerný diastolický TK X mmHg, pri

koniec liečby - Y mm Hg. čl.; Pokles TK bol signifikantný s pravdepodobnosťou p

kontrolované štúdie. V širšom zmysle ide o štúdie vykonávané v prísnom súlade s pozorne

plánovaného protokolu a pod kontrolou kontrolóra, etickej komisie a úradných orgánov. V kontexte

tohto článku je dôležitejší iný, „úzky“, význam, podľa ktorého sa štúdium nazýva

kontrolované, keď sa skúšaný liek porovnáva s kontrolou (liečba s už známou účinnosťou a

prenosnosť). Napríklad porovnanie dvoch predtým nepreskúmaných dávok nového lieku v dvoch paralelných skupinách

nemožno klasifikovať ako kontrolované štúdie v tomto zmysle, pretože účinnosť a znášanlivosť oboch nie sú známe.

metódy liečby, ale porovnanie vyššej dávky lieku s dávkou, ktorá je už v tejto skupine pacientov dobre študovaná,

môcť. Okrem toho existujú placebom kontrolované štúdie (pozri nižšie).

Jedna, dve alebo viac skupín pacientov. V štúdii s jednou skupinou pacientov dostávajú všetci účastníci to isté

terapiu. Ak sú stanovené kritériá na zmenu terapie za určitých podmienok, potom na konci štúdie

Skupina môže byť rozdelená na dve alebo viac. V štúdiách zahŕňajúcich dve skupiny pacientov najviac

bežné sú paralelné a krížové konštrukcie. V paralelnej štúdii jedna skupina pacientov zo začiatku a

až do konca štúdie dostane jednu terapiu a druhá skupina - iná. V prierezovej štúdii každá skupina

dostáva oba typy terapie v rôznom čase, napríklad prvá skupina pacientov dostáva najprv liek A, potom liek

B a druhá skupina - najprv prípravok B, potom prípravok A.

Výhody paralelného dizajnu oproti prierezovému: 1. Paralelný výskum môže byť dokončený rýchlejšie, pretože

pretože každá skupina bude mať iba jedno liečebné obdobie. 2. Kvalita údajov z paralelnej štúdie je „robustnejšia“.

porušenie protokolu, napríklad chýbajúce návštevy pacientov, vypadnutie zo skúšania atď. 3. Kríž

dizajn možno použiť len u pacientov so stabilným dlhodobým priebehom ochorenia, ako ich stav

by mala byť približne rovnaká pred začiatkom oboch období liečby. 4. Žiadna paralelná štúdia

Prenosový efekt, keď liečba prvým liekom ovplyvňuje výsledky liečby

druhý.

Nevýhody paralelného dizajnu v porovnaní s crossover dizajnom: 1. Vyžaduje sa paralelná štúdia

viac pacientov. 2. Paralelný dizajn znamená veľkú variabilitu údajov, pretože rôzni pacienti

dostávať rôzne terapie.

Na zníženie účinku predchádzajúcej liečby v skrížených štúdiách medzi obdobiami liečby

pri rôznych prípravkoch zvyčajne nastáva obdobie vymývania. Počas tohto obdobia pacienti

nedostávajú žiadnu liečbu a ich stav sa blíži k východiskovej hodnote; Okrem toho je možné vyhnúť sa možným

liekové interakcie medzi študovanými liekmi. Niekedy je na začiatku obdobie vymývania

štúdie na minimalizáciu účinkov predchádzajúcej liečby a zriedkavo aj na konci štúdie. pranie

obdobie na konci štúdie sa zavádza s cieľom posúdiť stav pacienta nejaký čas po ukončení

užívanie lieku alebo sa vyhnúť interakcii medzi ním a následnou konvenčnou liečbou.

Okrem toho existuje pojem „úvodné obdobie“ (obdobie zábehu). Počas úvodného obdobia na začiatku klinickej

skúšobní pacienti môžu: 1. nedostávať žiadnu liečbu (v tomto prípade zodpovedá koncept „úvodného obdobia“.

pojem "obdobie vymývania"). 2. Držte diétu. 3. Vezmite si placebo; na konci úvodného obdobia riešiteľ

skontroluje správnosť a správnosť užívania lieku pacientom a na základe toho usúdi, či je vhodný na

pokračujúcej účasti na štúdii. 4. Dostávať aktívnu terapiu; na konci úvodného obdobia, v závislosti od

výsledky terapie, napríklad sa rozhodne o randomizácii pacienta do jednej z troch skupín, z ktorých jedna

musí užiť rovnakú dávku skúšaného lieku, inú vyššiu dávku alebo kombináciu s iným liekom a

tretia je nižšia.

Obdobia vymývania a zábehu, najmä pri prekrížených dizajnoch, výrazne predlžujú načasovanie procedúry.

výskum, ale sú nevyhnutné.

Možnosť aplikácie nielen pri stabilných aktuálnych ochoreniach, bez vplyvu predchádzajúcej terapie,

a čo je v modernom boji o trh mimoriadne dôležité, rýchlosť realizácie, to sú veľké výhody

paralelné štúdie. Preto väčšina v súčasnosti prebiehajúcich klinických skúšok má

paralelný dizajn. Niekedy v jednej štúdii môže existovať široká škála kombinácií paralelných a

krížové vzory. Okrem toho existuje veľké množstvo ďalších dizajnov (párové, sekvenčné, „hrajúce sa ďalej“.

vodca“ atď.), ale sú pomerne zriedkavé a nebudeme sa nimi zaoberať.

Pri vykonávaní štúdie v troch alebo viacerých skupinách sa táto metóda niekedy používa spolu so schémami opísanými vyššie

Latinské štvorce, ktoré možno považovať za druh krížového dizajnu ("full cross design"). On

je, že počet skupín sa rovná počtu študovaných liekov a každá skupina postupne dostáva všetky

skúšané lieky.

kontrolné skupiny. Porovnávacia skupina v komparatívnych klinických štúdiách sa nazýva kontrolná skupina.

Ovládanie môže byť:

1. Placebo.

2. Iná aktívna liečba.

3. Skupina bez liečby.

4. Ďalšia dávka toho istého lieku.

5. skupina, ktorá dostáva „obvyklú starostlivosť“ (obvyklá starostlivosť); táto liečba nie je v protokole striktne špecifikovaná; toto je

na rozdiel od skupiny „iná aktívna liečba“, kde je porovnávacia terapia jasne definovaná v protokole.

6. Porovnanie s anamnestickými údajmi tých istých pacientov.

7. Porovnanie s anamnestickými údajmi iných pacientov.

Postoj k anamnestickej (historickej) kontrole je v súčasnosti skeptický. B.Spilker vo svojej knihe

Sprievodca klinickými skúškami uvádza príklad, keď 44 z 56 historických kontrolných štúdií obsahovalo skúšaný liek

mal výhodu oproti komparatívnej terapii; v rovnakom čase len 10 z 50 randomizovaných prospektívnych

výskum to potvrdil. Ešte jeden príklad. S použitím oboch bolo hodnotených šesť rôznych ošetrení

metódy. Historické kontrolné štúdie ukázali, že terapia bola účinná v 84 % prípadov a prospektívna

Randomizované štúdie rovnakých liečebných postupov preukázali ich účinnosť len u 11 % pacientov.

Hlavným dôvodom je neschopnosť úplne sa vyhnúť subjektivite pri výbere historickej porovnávacej skupiny, ktorá

vedie k nesprávnym záverom.

placebo. Farmaceutický výrobok, ktorý neobsahuje účinnú látku. Pre porovnávacie štúdie s placebom

tvar, farba, chuť, vôňa, spôsob podávania a pod. plne napodobňuje skúšaný liek. Údaje prijaté v

placebo skupiny, sú, ako to bolo, pozadie, ktoré je spôsobené prirodzeným priebehom ochorenia počas klinickej

pokusy bez skúmanej terapie. Výsledky získané v skupine s aktívnou liečbou sa hodnotia na tomto pozadí.

Dôvody pre zaradenie skupiny s placebom do štúdií:

1. Kontrola psychologických aspektov účasti na klinickom skúšaní. Ide o to, že „vnútorné prostredie“

štúdia, v ktorej sa pacient nachádza, sa líši od podmienok používania lieku v bežnej praxi. Tieto rozdiely

napríklad podpísanie informovaného súhlasu a uvedomenie si svojej účasti na vedeckom výskume „seba

moderná droga“, zvýšená pozornosť zdravotníckeho personálu, značný počet prídavných

vyšetrenia, potreba často navštevovať zdravotnícke zariadenie a pod., ovplyvňujú reakciu organizmu pacienta na

prebiehajúca liečba.

1. Klinické skúšky liekov na medicínske použitie, vrátane medzinárodných multicentrických, multicentrických, poregistračných, sa vykonávajú v jednej alebo viacerých zdravotníckych organizáciách v súlade s pravidlami správnej klinickej praxe schválenými oprávneným federálnym výkonným orgánom, resp. nasledujúce účely:

1) stanovenie bezpečnosti liekov pre zdravých dobrovoľníkov a (alebo) ich tolerancie zdravými dobrovoľníkmi, s výnimkou takýchto štúdií liekov vyrobených mimo Ruskej federácie;

3) stanovenie bezpečnosti lieku a jeho účinnosti pre pacientov s určitým ochorením, profylaktická účinnosť imunobiologických liekov pre zdravých dobrovoľníkov;

4) štúdium možnosti rozšírenia indikácií na medicínske použitie a identifikácia doteraz neznámych vedľajších účinkov registrovaných liekov.

2. Pokiaľ ide o generické lieky na lekárske použitie, štúdie bioekvivalencie a (alebo) terapeutickej ekvivalencie sa vykonávajú v súlade s postupom stanoveným oprávneným federálnym výkonným orgánom.

3. Organizáciu vykonávania klinických skúšok lieku na lekárske použitie môžu vykonávať:

1) vývojár lieku alebo ním poverená osoba;

2) vzdelávacie organizácie vyššieho vzdelávania, organizácie ďalšieho odborného vzdelávania;

(pozri text v predchádzajúcom vydaní)

3) výskumné organizácie.

4. Klinické skúšanie lieku na lekárske použitie sa vykonáva na základe povolenia na vykonávanie klinického skúšania lieku vydaného oprávneným federálnym výkonným orgánom. Poverený federálny výkonný orgán vedie register vydaných povolení na vykonávanie klinického skúšania lieku s uvedením ich účelu alebo účelov, a to spôsobom ustanoveným týmto orgánom.

(pozri text v predchádzajúcom vydaní)

(pozri text v predchádzajúcom vydaní)

6. Vývojár lieku môže zapojiť právnické osoby akejkoľvek organizačnej a právnej formy do organizovania klinického skúšania lieku na lekárske použitie za predpokladu, že tieto skúšania sú v súlade s požiadavkami tohto spolkového zákona.

7. Klinické skúšky liekov na lekárske použitie sa vykonávajú v lekárskych organizáciách akreditovaných oprávneným federálnym výkonným orgánom spôsobom stanoveným vládou Ruskej federácie.

8. Zoznam zdravotníckych organizácií, ktoré majú právo vykonávať klinické skúšanie liekov na medicínske použitie a register vydaných povolení na vykonávanie klinického skúšania liekov zverejňuje a vyvesuje oprávnený federálny výkonný orgán spôsobom ním stanoveným. na svojej oficiálnej webovej stránke na internete.