Pre citáciu: Kurysheva M.A. Fibróza pečene: minulosť, prítomnosť a budúcnosť // BC. 2010. Číslo 28. S. 1713

Fibróza pečene je lokálne alebo difúzne zvýšenie množstva spojivového tkaniva, extracelulárneho matrixu (kolagénové fibrózne tkanivo v perisinusoidálnom priestore) a hlavná cesta progresie chronických difúznych ochorení pečene. V počiatočných štádiách fibrózy nie sú žiadne klinické prejavy a až histologické vyšetrenie biopsie odhalí nadmerné nahromadenie spojivového tkaniva. V budúcnosti fibróza vedie k tvorbe uzlov regenerátov, vaskulárnych anastomóz - vzniku cirhózy pečene. Necirhotická fibróza pečene je zriedkavá a v tomto dokumente sa neuvažuje.

Procesy fibrózy v pečeni sa skúmajú dlhé roky (tab. 1), ale až po objavení úlohy hviezdicových buniek v procesoch fibrózy sa získali nové možnosti antifibrotickej terapie.

Patogenéza fibrózy pečene
Sínusoidné bunky - endotelové bunky, Kupfferove bunky, hviezdicové bunky (Ito bunka, hviezdicová bunka, retinoidná zásobná bunka, lipocyt) spolu s oblasťou hepatocytov smerujúcou k lúmenu sínusoidov tvoria funkčnú jednotku. Okrem buniek sa v sínusoidnej oblasti nachádza aj extracelulárna matrica (ECM), ktorá je viditeľná len pri ochoreniach pečene. Všetky bunky, ktoré tvoria sínusoidy, sa môžu podieľať na tvorbe ECM. Normálne existuje rovnováha medzi faktormi fibrogenézy a antifibrotickými faktormi. Hlavnú úlohu pri fibróze zohrávajú Ito bunky, ktoré produkujú profibrotické a antifibrotické faktory. Antifibrotické faktory zahŕňajú matricové metaloproteázy (MMP), ktoré sa podieľajú na deštrukcii ECM proteínov (kolagenázy, želatinázy, stromolyzíny). Aktivita MMP je downregulovaná tkanivovými inhibítormi matricových metaloproteáz (TIMP), ktoré sú tiež produkované bunkami Ito.
Pri poškodení pečene sa uvoľňujú biologicky aktívne látky, ktoré aktivujú makrofágy a endotel sínusoidov, pričom sa uvoľňujú IL-1, TNFα, oxid dusnatý, endotelín pôsobiaci na bunky Ito. Keď sú aktivované, hviezdicové bunky produkujú faktor aktivujúci krvné doštičky PDGF a transformačný rastový faktor TGFβ 1. Pôsobením TGFβ 1 sa bunky Ito začnú samé aktivovať a migrovať do oblastí zápalu. Dochádza k zmene fenotypu Ito buniek – transformujú sa na myofibroblasty, ktoré pokračujú v produkcii TGFβ 1 a začínajú produkovať ECM. Nerovnováha medzi fibrotickými a antifibrotickými faktormi vedie k 3-10-násobnému zvýšeniu zložiek ECM, zmene jeho zloženia (prevaha kolagénu I. a III. typu). Redistribúcia matrice do priestoru Disse, jej expanzia, kapilarizácia sínusoidov je sprevádzaná porušením výmeny medzi hepatocytmi a krvou, krvným posunom v dôsledku vývoja falošných lalokov a rozvojom cirhózy pečene. V prípade ukončenia pôsobenia zápalových mediátorov začnú Ito bunky opäť produkovať profibrotické látky a dochádza k poklesu ECM zložiek v priestore Disse. Fibróza v počiatočných štádiách vývoja je teda reverzibilný proces.
Patogenéza fibrózy pečene pri chronickej vírusovej hepatitíde je spojená s indukciou zápalovej bunkovej aktivity infikovanými hepatocytmi, čo vedie k stimulácii Ito buniek. Pri alkoholickom ochorení pečene acetaldehyd a voľné radikály kyslíka aktivujú Ito bunky. Okrem toho etanol podporuje rast gramnegatívnej mikroflóry v čreve, zvýšenie hladiny lipopolysacharidov v portálnej krvi a aktiváciu Kupfferových buniek, ktoré produkujú TNFα pôsobiace na Ito bunky. Patogenéza fibrózy pečene pri nealkoholickom stukovatení pečene je spojená s hyperglykémiou a inzulínovou rezistenciou, čo vedie k zvýšeniu hladiny voľných mastných kyselín a steatóze pečene, voľných radikálov a prozápalových cytokínov - k apoptóze hepatocytov a aktivácii zápalové bunky s progresiou fibrózy pečene. Pri primárnej biliárnej cirhóze biliárne bunky vylučujú fibrogénne mediátory, ktoré aktivujú Ito bunky a spúšťajú fibrogenézu.

Reverzibilita fibrózy pečene
Po dlhú dobu bola fibróza pečene považovaná za nezvratný patologický stav. Pred 50 rokmi však boli popísané prípady zvratu fibrózy po účinnej liečbe hemochromatózy a Wilsonovej-Konovalovovej choroby a následne údaje o ústupe fibrózy pri autoimunitnej hepatitíde v dôsledku imunosupresívnej liečby, sekundárnej biliárnej cirhóze po chirurgickej dekompresii žlčových ciest, a nealkoholická steatohepatitída boli opakovane publikované.s poklesom telesnej hmotnosti, alkoholická hepatitída pri vysadení.
Reverzibilita fibrózy bola pozorovaná pri dlhšej abstinencii alkoholu, kedy po 4-6 týždňoch bol zistený pokles obsahu kolagénu IV. typu, laminínu a kyseliny hyalurónovej v stenách sínusoidov pri biopsii a v krvnom sére - došlo k regresia procesu „kapilarizácie sínusoidov“. Boli zaznamenané aj zmeny odrážajúce funkciu Ito buniek – zvýšenie hladiny MMP-2 a zníženie hladiny jej inhibítora TIMMP-2. V určitých časových intervaloch bol pozorovaný pokles počtu aktínových myofibríl v stenách sínusoidov, čo poukazuje na pokles aktivity Ito hviezdicových buniek a ich prechod zo syntézy extracelulárnej matrice na jej degradáciu.
Zároveň až zavedením antivírusovej terapie do klinickej praxe bol koncept fibrózy pečene, ako dynamického procesu s možnosťou progresie aj regresie, uznaný ako vedecky dokázaný fakt.
Dosiahnutý pokrok viedol k jasnému pochopeniu, že fibróza pečene je reverzibilná a k reálnemu očakávaniu, že účinná antifibrotická liečba výrazne zmení manažment pacientov s ochorením pečene a poskytne priaznivú prognózu aj pri pokročilej cirhóze pečene.
Diagnóza fibrózy pečene
Zlatým štandardom diagnostiky fibrózy pečene je biopsia s histologickým vyšetrením. Histologické hodnotenie sa uskutočňuje podľa Desmetových škál (1984) modifikovaných Serovom; stupnica JSHAK alebo METAVIR. V závislosti od lokalizácie a prevalencie sa rozlišujú tieto formy fibrózy pečene: venulárna a perivenulárna (v strede lalokov a stien centrálnych žíl - charakteristické pre chronickú alkoholickú hepatitídu); pericelulárne (okolo hepatocytov pri chronickej vírusovej a alkoholickej hepatitíde); septálny (koncentrický rast vláknitého tkaniva okolo žlčových ciest - s vírusovou hepatitídou); portálna a periportálna (s vírusovou, alkoholickou, autoimunitnou hepatitídou); periduktálna fibróza (okolo žlčových ciest pri sklerotizujúcej cholangitíde); zmiešané (prezentujú sa rôzne formy fibrózy).
Vzhľadom na invazívnosť, s pomerne veľkou chybou v histologickom vyšetrení spojenou s „chybami pri zásahu“ ihly pri punkčnej biopsii pečene, rozdielom v interpretácii výsledkov, pre včasnú diagnostiku patologických procesov sa v súčasnosti venuje veľká pozornosť ne -invazívne metódy diagnostiky fibrózy. Patria sem bioprognostické laboratórne testy; elastometria pečene a MR elastografia; Ultrazvuk, CT, MRI pečene, ultrazvuk ciev pečene a sleziny s výpočtom indexov fibrózy a portálnej hypertenzie.
Markery fibrózy sa delia na priame (biomarkery), odrážajúce metabolizmus ECM, a nepriame, indikujúce zlyhanie pečene. Priame markery zahŕňajú karboxyterminálny peptid prokolagénu typu I, aminoterminálny peptid prokolagénu typu III, TIMP-1, 2, kolagén typu IV, kyselinu hyalurónovú, laminín, MMP-2. Definícia týchto látok sa používa v klinických štúdiách.
Pre klinickú prax boli navrhnuté rôzne vypočítané prognostické indexy na posúdenie závažnosti fibrózy pečene pomocou nepriamych markerov: APRI, ELF, FIB-4, FibroFast, FibroIndex, FibroMeter, FPI, Forns, GUCI, Hepascore, HALT-C, MDA, PGA, PGAA.
Na posúdenie závažnosti fibrózy pečene sa používajú systémy Fibro-test a Akti-test, ktoré sa považujú za alternatívu k biopsii. Fibro-test zahŕňa 5 biochemických indikátorov: alfa 2-makroglobulín (aktivuje Ito bunky), haptoglobín (odráža stimuláciu pečeňových buniek interleukínmi), apolipoproteín A1, gama-glutamyltranspeptidáza, celkový bilirubín. Acti-test (hodnotí sa vírusová nekrozápalová aktivita) okrem uvedených zložiek zahŕňa alanínaminotransferázu – AlAT. FibroMax je kombináciou piatich neinvazívnych testov: FibroTest a ActiTest, Steato-Test (diagnostikovaná steatóza pečene), NewTest (diagnostikovaná nealkoholická steatohepatitída), AshTest (diagnostikovaná ťažká alkoholická steatohepatitída). Vo FibroMax sa stanovuje alfa 2-makroglobulín, haptoglobín, apolipoproteín A1, gama-glutamyltranspeptidáza, celkový bilirubín, ALT, AST, glukóza, triglyceridy, cholesterol. Na základe získaných údajov, berúc do úvahy vek a pohlavie pacienta, sa vypočíta štádium fibrózy a úroveň aktivity hepatitídy. Použitie testov je obmedzené príznakmi cholestázy, ktoré negatívne ovplyvňujú diagnostický význam testov, a vysokými nákladmi na štúdiu.
Prevádzka prístroja na báze ultrazvukovej elastografie pečene, keď sa vlny (vibrácie) prenášajú pečeňou a zachytávajú sa senzorom, umožňuje posúdiť stupeň fibrózy v pečeni v počiatočných štádiách. Prístroj je neinformatívny pre obezitu a ascites.
Magnetická rezonančná elastografia je priama metóda na stanovenie hustoty pečene, umožňujúca stanoviť F0 v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, čo sa pomocou iných metód hodnotenia fibrózy zatiaľ nepodarilo preukázať.
V budúcnosti je možné určiť prítomnosť a rýchlosť progresie fibrózy v závislosti od etiologického faktora. Riešenie týchto problémov umožňuje diagnostikovať skoré štádiá fibrózy, a teda ju aj efektívne liečiť.

Liečba
Antifibrotická liečba je neoddeliteľne spojená s etiologickou a patogenetickou liečbou chronickej hepatitídy (tab. 2). Vo väčšine prípadov sú lieky na elimináciu etiologických faktorov hepatitídy tiež antifibrotické látky. Antifibrotický účinok sa zistil u antivírusových liekov, pentoxifylínu, fosfatidylcholínu, glukokortikosteroidov, donátorov oxidu dusnatého, vitamínu E, antagonistov endotelínových receptorov, antagonistov receptorov angiotenzínu, inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, silymarínu. Prebieha hľadanie liekov, ktoré inhibujú fibrogenézu na použitie v situáciách, keď je účinok na príčinný faktor obtiažny: antioxidanty (betaín, probukol, N-acetylcysteín), hepatoprotektory (silymarín, UDCA, S-adenosylmetionín, esenciálne fosfolipidy), ktoré znižujú aktivita tumor nekrotizujúceho faktora (pentoxifylín, adiponektín, infliximab).
Hľadajú sa lieky s riadeným antifibrotickým účinkom:
- eliminácia poškodzujúceho činidla (interleukín 10, inhibítory TNF - protizápalový účinok; antioxidanty - potlačenie fibrotických procesov v reakcii na oxidačný stres);
- potlačenie profibrotickej aktivity hviezdicových buniek (interferóny, rastový faktor hepatocytov, agonisty PPARγ);
- udržiavanie aktívnej antifibrotickej aktivity hviezdicových buniek (antagonisty TGFβ 1 - znižujú syntézu matrice a zvyšujú jej rozpad; antagonisty PDGF, oxid dusnatý, ACE inhibítory - inhibujú proliferáciu Ito buniek);
- vplyv na sekréciu kolagénov pečeňovými stelátovými bunkami (ACE inhibítory, inhibítory polyhydroxylázy, interferón γ - redukujú fibrózu; antagonisty endotelínových receptorov - redukujú fibrózu a portálnu hypertenziu);
- vplyv na apoptózu Ito buniek (hylotoxín, NGF - neuronálny rastový faktor - stimulujú apoptózu);
- zvýšený rozpad kolagénovej matrice (metaloproteinázy, antagonisty tkanivového inhibítora MMP; antagonisty TGFβ 1 - znižujú aktivitu TIMP a zvyšujú aktivitu MMP; relaxín - znižuje aktivitu TIMP a zvyšujú aktivitu MMP).
Sľubne sa javí použitie lieku silymarín (Legalon) s antifibrotickým účelom. Silymarín je oficiálny názov pre skupinu štyroch izomérov flavonolignanu (silibinín, izosilibinín, silikristin a silydianín) izolovaných z extraktov plodov ostropestreca mariánskeho (Cardui mariae fructus) a zahrnutých v Legalone 70 a 140 (dávka silymarínu).
Pri vykonávaní klinických štúdií sa zistilo, že popri protizápalových, antioxidačných, antitoxických, hypolipidemických a antikarcinogénnych účinkoch má silymarín výrazný antifibrotický účinok. Je to spôsobené účinkom na transformujúci rastový faktor β a génovú expresiu v bunkách Ito, ako aj zvýšeným odstraňovaním voľných radikálov a priamym potlačením syntézy kolagénu.
Vzťah medzi farmakodynamikou silymarínu/silibinínu a klinickým účinkom lieku Legalon® je uvedený v tabuľke 3. Tieto mechanizmy účinku určujú terapeutickú hodnotu lieku Legalon® pri difúznych ochoreniach pečene. Početné štúdie preukázali vysokú účinnosť lieku Legalon® pri jeho dlhodobom používaní pri potláčaní zápalovo-nekrotickej reakcie v pečeni, inhibícii rozvoja fibrózy a znižovaní rizika malígnej transformácie hepatocytov pri cirhóze pečene.
Na modeli alkoholickej fibrózy pečene u opíc morfologická štúdia pečene a štúdia sérových markerov fibrózy odhalili, že u zvierat liečených silymarínom fibróza progredovala výrazne menej a cirhóza pečene sa vyvíjala menej často.
Účinok lieku Legalon na fibrózu pečene sa skúmal u 792 pacientov s chronickými ochoreniami pečene vrátane cirhózy. P-III-NP bol vybraný ako marker fibrogenézy. Priemerná doba sledovania bola 107 dní. Pri pôvodne zvýšenej hladine P-III-NP sa po 3 mesiacoch liečby liekom Legalon hladina P-III-NP znížila na normálnu hodnotu.
Výsledky 5 medzinárodných placebom kontrolovaných štúdií (zúčastnilo sa 600 pacientov) ukázali, že 4-ročná miera prežitia pacientov s alkoholickou cirhózou pečene počas užívania lieku Legalon bola štatisticky významne vyššia v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí dostávali placebo. Analýza podskupiny odhalila, že liečba liekom Legalon bola účinná pri alkoholickej cirhóze bez ohľadu na jej závažnosť a štádium cirhózy av podskupine s cirhózou štádia A podľa Chaid-Pugha bez ohľadu na jej etiológiu. V podskupine pacientov s alkoholickou cirhózou na pozadí vírusovej hepatitídy neboli počas obdobia pozorovania zaznamenané žiadne úmrtia, zatiaľ čo v skupine s placebom - 4 úmrtia na dekompenzáciu cirhózy.
Fibróza sa dnes nazýva základným kameňom chronického ochorenia pečene. Práve on spôsobuje vznik cirhózy pečene, preto je včasná diagnostika a liečba fibrózy v súčasnosti mimoriadne aktuálna a je úlohou budúceho vedeckého výskumu.

Literatúra
1. Sherlock Sh, Dooley J. Choroby pečene a žlčových ciest: Praktická príručka. M.: GEOTAR-MED, 2002. 864 s.
2. Bataller R., Brenner D. A. Fibróza pečene. J.Clin. investovať. 2005; 115(2):209-218.
3. Iredale J. P. Modely fibrózy pečene: skúmanie dynamickej povahy zápalu a opravy v pevnom orgáne. J.Clin. investovať. 2007; 117(3):539-548.
4. Parsons C.J., Takashima M., Rippe RA. Molekulárne mechanizmy pečeňovej fibrogenézy. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22(1):79-84.
5. Storozhakov G.I., Ivkova A.N. Patogenetické aspekty fibrogenézy pri chronických ochoreniach pečene. Wedge. perspektívy gastroenterológie, hepatológie 2009; 2:3-10.
6. Pavlov Ch.S., Zolotarevsky V.B., Tomkevich M.S. Možnosti reverzibilnosti cirhózy pečene. Ross. Journal of Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology 2006; 1:20-29.
7. Severov M.V. Reverzibilita fibrózy a cirhózy pečene pri infekcii HCV. Hepatologické fórum 2008; 1:2-6.
8. Pavlov Ch.S., Glushenkov D.V., Ivashkin V.T. Moderné možnosti elastometrie, fibro- a akti-testu v diagnostike fibrózy pečene. Ross. Journal of Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology 2008; 4:43-52.
9 Rockey D.C. Antifibrotická terapia pri chronickom ochorení pečene Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 3:95-107.
10. Dehmlow C., Erhard J. Hepatology 1996; 23:749-754.
11 Lieber a kol. Gastroenterol. 2003; 37:336-339.
12. Schuppan, Z. Allg. Med. 1998; 74:577-584.

Medzibunková komunikácia môže byť realizovaná parakrinnou sekréciou a priamymi kontaktmi medzi bunkami. Je známe, že hepatické perisinusoidálne bunky (HPC) vytvárajú niku regionálnych kmeňových buniek a určujú ich diferenciáciu. Súčasne HPC zostáva slabo charakterizovaná na molekulárnej a bunkovej úrovni.

Cieľom projektu bolo študovať interakcie medzi potkaními pečeňovými perisinusoidálnymi bunkami a rôznymi kmeňovými bunkami, ako je mononukleárna bunková frakcia ľudskej pupočníkovej krvi (UCB-MC) a multipotenciálne mezenchymálne stromálne bunky odvodené od potkanej kostnej drene (BM-MMSC).

materiály a metódy. Potkanie BM-MSC a HPC, ľudské UCB-MC bunky boli odvodené s použitím štandardných techník. Na štúdium parakrinnej regulácie HPC sme kokultivovali bunky UCB-MC alebo BM-MMSC s HPC s použitím Boydenových komôr a kondicionovaného média HPC buniek. Diferenciálne značené bunky sa spoločne kultivovali a ich interakcie sa pozorovali fluorescenčnou mikroskopiou s fázovým kontrastom a imunocytochémiou.

výsledky. Počas prvého týždňa kultivácie došlo k autofluorescencii vitamínu A kvôli schopnosti PHC ukladať tuk. BM-MMSC preukázal vysokú životaschopnosť vo všetkých modeloch spoločnej kultúry. Po 2 dňoch inkubácie v kondicionovanom médiu kokultivácie BM-MMSC s HPC sme pozorovali zmeny v morfológii MMSC - zmenšili sa a ich klíčky sa skrátili. Expresia α-aktínu hladkého svalstva a desmínu bola podobná ako u myofibroblastov - intermediárnej formy kultúry Ito buniek in vitro. Tieto zmeny môžu byť spôsobené parakrinnou stimuláciou pomocou HPC. Najhlbší účinok HPC na bunky UCB-MC sa pozoroval pri kontaktnej spoločnej kultivácii, preto je dôležité, aby bunky UCB-MC vytvorili priame kontakty medzi bunkami na udržanie ich životaschopnosti. Nepozorovali sme žiadnu bunkovú fúziu medzi bunkami HPC/UCB a HPC/BM-MMSC v spoločných kultúrach. V našich ďalších experimentoch plánujeme študovať rastové faktory produkované HPC na hepatálnu diferenciáciu kmeňových buniek.

Úvod.

Medzi rôznymi pečeňovými bunkami sú obzvlášť zaujímavé perisinusoidálne pečeňové bunky (Ito bunky). Vďaka sekrécii rastových faktorov a zložiek extracelulárnej matrice vytvárajú mikroprostredie hepatocytov a množstvo vedeckých štúdií preukázalo schopnosť pečeňových hviezdicových buniek vytvárať mikroprostredie pre progenitorové bunky (vrátane hematopoetických) a ovplyvňovať ich diferenciáciu na hepatocyty. Medzibunkové interakcie týchto bunkových populácií môžu byť uskutočnené parakrinnou sekréciou rastových faktorov alebo priamymi medzibunkovými kontaktmi, avšak molekulárny a bunkový základ týchto procesov zostáva nepreskúmaný.

Účel štúdie.

Štúdium interakčných mechanizmov Ito bunky s hematopoetickými (HSC) a mezenchymálnymi (MMSC) kmeňovými bunkami v podmienkach in vitro.

Materiály a metódy.

Potkanie pečeňové Ito bunky boli izolované dvoma rôznymi enzymatickými metódami. Súčasne sa stromálne MMSC získali z kostnej drene potkanov. Mononukleárna frakcia hematopoetických kmeňových buniek izolovaných z ľudskej pupočníkovej krvi. Parakrinné účinky Ito buniek boli študované kultiváciou MMSC a HSC v médiu, v ktorom Ito bunky rástli, a kokultiváciou buniek oddelených semipermeabilnou membránou. Vplyv medzibunkových kontaktov bol študovaný pri kokultivácii buniek. Pre lepšiu vizualizáciu bola každá populácia označená individuálnou fluorescenčnou značkou. Morfológia buniek bola hodnotená fázovým kontrastom a fluorescenčnou mikroskopiou. Fenotypové znaky kultivovaných buniek boli študované imunocytochemickou analýzou.

Výsledky.

Do týždňa po izolácii perisinusoidálnych buniek sme zaznamenali ich schopnosť autofluorescencie v dôsledku ich schopnosti akumulovať tuk. Potom bunky prešli do strednej fázy svojho rastu a získali hviezdicový tvar. V počiatočných štádiách spoločnej kultivácie buniek Ito s MMSC kostnej drene potkana bola životaschopnosť MMSC zachovaná vo všetkých variantoch kultivácie. Na druhý deň počas kultivácie MMSC v kultivačnom médiu buniek Ito nastala zmena v morfológii MMSC - zmenšila sa veľkosť a procesy sa skrátili. Expresia alfa-aktínu hladkého svalstva a desmínu v MMSC sa zvýšila, čo naznačuje ich fenotypovú podobnosť s myofibroblastmi, čo je medzistupeň rastu aktivovaných buniek Ito in vitro. Naše údaje naznačujú účinok parakrinných faktorov vylučovaných bunkami Ito na vlastnosti MMSC v kultúre.

Na základe kokultivácie hematopoetických kmeňových buniek s Ito bunkami sa ukázalo, že hematopoetické kmeňové bunky zostávajú životaschopné len pri kontaktnej kokultivácii s Ito bunkami. Podľa fluorescenčnej analýzy zmiešaných kultúr sa fenomén fúzie buniek z rôznych populácií neodhalil.

Závery. Pre udržanie životaschopnosti hematopoetických kmeňových buniek je rozhodujúcim faktorom prítomnosť priamych medzibunkových kontaktov s Ito bunkami. Parakrinná regulácia bola zaznamenaná iba vtedy, keď sa MMSC kultivovali v živnom médiu, v ktorom rástli bunky Ito. Štúdium vplyvu špecifických faktorov produkovaných Ito bunkami na diferenciáciu HSC a MMSC v bunkovej kultúre sa plánuje uskutočniť v budúcich štúdiách.

Shafigullina A.K., Trondin A.A., Shaikhutdinova A.R., Kaligin M.S., Gazizov I.M., Rizvanov A.A., Gumerova A.A., Kiyasov A.P.
SEI HPE „Kazanská štátna lekárska univerzita Federálnej agentúry pre zdravie a sociálny rozvoj“

hviezdicové bunky

Hore - Schematické znázornenie Ito bunky (HSC) v susedstve najbližších hepatocytov (PC), pod sínusovými pečeňovými epiteliálnymi bunkami (EC). S - sínusoida pečene; KC - Kupfferova bunka. Vľavo dole - Ito bunky v kultúre pod svetelným mikroskopom. Vpravo dole - Elektrónová mikroskopia odhaľuje početné tukové vakuoly (L) buniek Ito (HSC), ktoré uchovávajú retinoidy.

Ito bunky(synonymá: hviezdicovitá bunka pečene, bunka na ukladanie tuku, lipocyt, Angličtina Hepatic Stellat Cell, HSC, Ito bunka, Ito bunka ) - pericyty obsiahnuté v perisinusoidálnom priestore pečeňového laloku, schopné fungovať v dvoch rôznych stavoch - pokojne a aktivovaný. Aktivované bunky Ito hrajú hlavnú úlohu pri fibrogenéze – tvorbe jazvového tkaniva pri poškodení pečene.

V intaktnej pečeni sa nachádzajú hviezdicové bunky v pokojný stav. V tomto stave majú bunky niekoľko výrastkov, ktoré obklopujú sínusovú kapiláru. Ďalšou charakteristickou črtou buniek je prítomnosť zásob vitamínu A (retinoidu) v ich cytoplazme vo forme tukových kvapôčok. Tiché Ito bunky tvoria 5-8% všetkých pečeňových buniek.

Výrastky Ito buniek sú rozdelené do dvoch typov: perisinusoidálny(subendotelové) a interhepatocelulárny. Prvé opúšťajú bunkové telo a rozširujú sa pozdĺž povrchu sínusovej kapiláry a pokrývajú ju tenkými prstovitými vetvami. Perisinusoidálne výrastky sú pokryté krátkymi klkmi a majú charakteristické dlhé mikrovýčnelky siahajúce ešte ďalej pozdĺž povrchu kapilárnej endotelovej trubice. Interhepatocelulárne výrastky, ktoré prekonali platňu hepatocytov a dosiahli susednú sínusoidu, sú rozdelené do niekoľkých perisinusoidných výrastkov. Ito bunka teda pokrýva v priemere o niečo viac ako dve susedné sínusoidy.

Keď je pečeň poškodená, stávajú sa Ito bunky aktivovaný stav. Aktivovaný fenotyp je charakterizovaný proliferáciou, chemotaxiou, kontraktilitou, stratou zásob retinoidov a produkciou buniek podobných myofibroblastom. Aktivované pečeňové hviezdicové bunky tiež vykazujú zvýšené hladiny nových génov, ako sú α-SMA, chemokíny a cytokíny. Aktivácia indikuje začiatok skorého štádia fibrogenézy a predchádza zvýšenej produkcii ECM proteínov. Konečné štádium hojenia pečene je charakterizované zvýšenou apoptózou aktivovaných Ito buniek, v dôsledku čoho sa ich počet prudko zníži.

Farbenie chloridom zlatým sa používa na vizualizáciu buniek Ito pod mikroskopom. Tiež sa zistilo, že spoľahlivým markerom na diferenciáciu týchto buniek od iných myofibroblastov je ich expresia reelínového proteínu.

Príbeh

Odkazy

• Young-O Queon, Zachary D. Goodman, Jules L. Dienstag, Eugene R. Schiff, Nathaniel A. Brown, Elmar Burkhardt, Robert Skunkhoven, David A. Brenner, Michael W. Fried (2001) Decreased Fibrogenesis: An Immunohistochemical Study of Pečeňové bunky z párovej biopsie po liečbe lamivudínom u pacientov s chronickou hepatitídou B. Journal of Haepothology 35; 749-755. - preklad článku v časopise "Infections and Antimicrobial Therapy", ročník 04/N 3/2002, na webovej stránke Consilium-Medicum.
• Popper H: Distribúcia vitamínu A v tkanive podľa fluorescenčnej mikroskopie. Physiol Rev 1944, 24:205-224.

Poznámky

Nadácia Wikimedia. 2010.

Pozrite si, čo sú „hviezdne bunky“ v iných slovníkoch:

Cells - získajte funkčný zľavový kupón v Akademike pre Galériu kozmetiky alebo výhodné bunky na nákup s dopravou zdarma vo výpredaji v Galérii kozmetiky

Vyššie je schematické znázornenie Ito bunky (HSC) susediacej s blízkymi hepatocytmi (PC), pod pečeňovými sínusoidnými epiteliálnymi bunkami (EC). S sínusoidy pečene; Bunka KC Kupffer. Vľavo dole Ito bunky v kultúre pod svetelným mikroskopom ... Wikipedia

NERVOVÉ BUNKY- NERVOVÉ BUNKY, hlavné prvky nervového tkaniva. Otvoril ho N. to. Ehrenberg a prvýkrát ho opísal v roku 1833. Podrobnejšie údaje o N. až s uvedením ich tvaru a existencie axiálneho valcového výbežku, ako aj ... ... Veľká lekárska encyklopédia

Veľké neuróny cerebelárnej kôry (pozri mozoček) (M), ktorých axóny presahujú jej hranice; opísal v roku 1837 Ya. E. Purkin. Prostredníctvom P. až.. sa realizujú príkazové účinky kortexu M na jemu podriadené motorické centrá (jadrá M a vestibulárne jadrá). U…… Veľká sovietska encyklopédia

Alebo Gephyrei trieda podkmeňa Vermidea alebo Vermidea, druh červov alebo Vermes. Zvieratá patriace do tejto triedy sú výlučne morské formy, ktoré žijú v bahne a piesku teplých a studených morí. Triedu hviezdicových Ch. založil Katrfage ... ...

Nezamieňať s neutrónom. Pyramídové neurónové bunky v mozgovej kôre myši Neurón (nervová bunka) je štrukturálna a funkčná jednotka nervového systému. Táto bunka má zložitú štruktúru a je vysoko špecializovaná na štruktúru ... ... Wikipedia

Tento názov sa používa tak pre určité pigmentové bunky, ako aj pre časti buniek (živočíšnych aj rastlinných), ktoré obsahujú pigment. Častejšie sa X. nachádzajú v rastlinách (pozri predchádzajúci článok N. Gaidukova), ale sú opísané aj u prvokov ... Encyklopedický slovník F.A. Brockhaus a I.A. Efron

- (cellulae flammeae), bunky so zväzkom riasiniek a dlhým výbežkom, uzatvárajúcim proximálnu časť tubulu protonefrídia. Stred, časť „P. to., ktorá má početné hviezdicové procesy, prechádza do dutiny, zväzok dlhých mihalníc klesá do rue ... ...

Hviezdicovité endoteliocyty (reticuloendoteliocyti stellatum), bunky reticulo endotelového systému, umiestnené na vnútornej strane. povrchy kapilár podobných ciev (sínusoidy) pečene u obojživelníkov, plazov, vtákov a cicavcov. Študoval K....... Biologický encyklopedický slovník

Plamenné bunky (cellulae flammeae), bunky so zväzkom riasiniek a dlhým výbežkom, uzatvárajúcim proximálnu časť tubulu protonefrídia. centrum. časť P. to., majúca početné. hviezdicové procesy, prechádza do dutiny, zväzok klesá do rue ... ... Biologický encyklopedický slovník

- (S. Golgi) hviezdicovité neuróny zrnitej vrstvy cerebelárnej kôry ... Veľký lekársky slovník

Sínusoidné bunky (endotelové bunky, Kupfferove bunky, hviezdicové a jamkové bunky) tvoria spolu s úsekom hepatocytov privráteným k lúmenu sínusoidy funkčnú a histologickú jednotku.

endotelové bunky lemujú sínusoidy a obsahujú fenestrae, tvoriace stupňovitú bariéru medzi sínusoidou a priestorom Disse. Kupfferove bunky sú pripojené k endotelu.

hviezdicové bunky pečeň sa nachádza v priestore Disse medzi hepatocytmi a endotelovými bunkami. Disse priestor obsahuje tkanivový mok, ktorý prúdi ďalej do lymfatických ciev portálových zón. S nárastom sínusového tlaku sa zvyšuje produkcia lymfy v priestore Disse, čo hrá úlohu pri tvorbe ascitu pri porušení venózneho odtoku z pečene.

Kupfferova bunka obsahuje špecifické membránové receptory pre ligandy, vrátane imunoglobulínového fragmentu Fc a zložky komplementu C3b, ktoré hrajú dôležitú úlohu pri prezentácii antigénu.

Kupfferove bunky sa aktivujú počas generalizovaných infekcií alebo poranení. Špecificky vychytávajú endotoxín a ako odpoveď produkujú množstvo faktorov, ako je tumor nekrotizujúci faktor, interleukíny, kolagenáza a lyzozomálne hydrolázy. Tieto faktory zvyšujú pocit nepohodlia a malátnosti. Toxický účinok endotoxínu je preto spôsobený sekrečnými produktmi Kupfferových buniek, pretože sám o sebe je netoxický.

Kupfferova bunka tiež vylučuje metabolity kyseliny arachidónovej vrátane prostaglandínov.

Kupfferova bunka má špecifické membránové receptory pre inzulín, glukagón a lipoproteíny. Sacharidový receptor pre N-acetylglykozamín, manózu a galaktózu môže sprostredkovať pinocytózu niektorých glykoproteínov, najmä lyzozomálnych hydroláz. Okrem toho sprostredkúva vychytávanie imunitných komplexov obsahujúcich IgM.

V pečeni plodu Kupfferove bunky vykonávajú erytroblastoidnú funkciu. Rozpoznanie a rýchlosť endocytózy Kupfferovými bunkami závisí od opsonínov, plazmatického fibronektínu, imunoglobulínov a tuftsínu, prirodzeného imunomodulačného peptidu. Tieto „pečeňové sitá“ filtrujú makromolekuly rôznych veľkostí. Veľké, triglyceridmi nasýtené chylomikróny nimi neprejdú a menšie, na triglyceridy chudobné, ale cholesterolom a retinolom nasýtené zvyšky môžu preniknúť do priestoru Disse. Endotelové bunky sa trochu líšia v závislosti od ich umiestnenia v laloku. Skenovacia elektrónová mikroskopia ukazuje, že počet okienok môže výrazne klesnúť s vytvorením bazálnej membrány; tieto zmeny sú obzvlášť výrazné v zóne 3 u pacientov s alkoholizmom.

Sínusové endotelové bunky aktívne odstraňujú makromolekuly a malé častice z obehu pomocou receptorom sprostredkovanej endocytózy. Nesú povrchové receptory pre kyselinu hyalurónovú (hlavná polysacharidová zložka spojivového tkaniva), chondroitín sulfát a na konci glykoproteín obsahujúci manózu, ako aj receptory typu II a III pre fragmenty FcIgG a receptor pre proteín viažuci lipopolysacharid. Endotelové bunky vykonávajú čistiacu funkciu, odstraňujú enzýmy poškodzujúce tkanivo a patogénne faktory (vrátane mikroorganizmov). Okrem toho čistia krv od zničeného kolagénu a viažu a absorbujú lipoproteíny.

hviezdicové bunky pečene(bunky ukladajúce tuk, lipocyty, Ito bunky). Tieto bunky sa nachádzajú v subendoteliálnom priestore Disse. Obsahujú dlhé výrastky cytoplazmy, z ktorých niektoré sú v tesnom kontakte s bunkami parenchýmu, iné zasahujú do niekoľkých sínusoidov, kde sa môžu podieľať na regulácii prietoku krvi a tým ovplyvňovať portálnu hypertenziu. V normálnej pečeni sú tieto bunky akoby hlavným úložiskom retinoidov; morfologicky sa javí ako tukové kvapôčky v cytoplazme. Po uvoľnení týchto kvapôčok sa hviezdicovité bunky stanú podobnými fibroblastom. Obsahujú aktín a myozín a kontrahujú sa, keď sú vystavené endotelínu-1 a substancii P. Keď sú hepatocyty poškodené, hviezdicové bunky strácajú tukové kvapôčky, proliferujú, migrujú do zóny 3, získavajú fenotyp podobný myofibroblastom a produkujú typ I, III, a IV kolagén a tiež laminín. Okrem toho vylučujú proteinázy bunkovej matrice a ich inhibítory, ako je tkanivový inhibítor metaloproteináz (pozri kapitolu 19). Kolagenizácia Disseovho priestoru vedie k zníženiu príjmu substrátov viazaných na proteíny do hepatocytu.

Jamkové bunky. Ide o veľmi mobilné lymfocyty – prirodzené zabíjače, pripevnené k povrchu endotelu smerom k lúmenu sínusoidy. Ich mikroklky alebo pseudopódia prenikajú endotelovou výstelkou a spájajú sa s mikroklkami parenchymálnych buniek v priestore Disse. Tieto bunky nežijú dlho a sú obnovované cirkulujúcimi krvnými lymfocytmi, ktoré sa diferencujú na sínusoidy. Vykazujú charakteristické granuly a vezikuly s tyčinkami v strede. Pit bunky majú spontánnu cytotoxicitu voči nádorom a vírusom infikovaným hepatocytom.

Interakcie sínusových buniek

Existuje komplexná interakcia medzi Kupfferovými bunkami a endotelovými bunkami, ako aj medzi sínusoidnými bunkami a hepatocytmi. Aktivácia buniek kupferalipolysacharidmi inhibuje príjem kyseliny hyalurónovej endotelovými bunkami. Tento účinok je pravdepodobne sprostredkovaný leukotriénmi. Cytokíny produkované sínusoidnými bunkami môžu buď stimulovať alebo inhibovať proliferáciu hepatocytov.

Hore - Schematické znázornenie Ito bunky (HSC) v susedstve najbližších hepatocytov (PC), pod sínusovými pečeňovými epiteliálnymi bunkami (EC). S - sínusoida pečene; KC - Kupfferova bunka. Vľavo dole - Ito bunky v kultúre pod svetelným mikroskopom. Vpravo dole - Elektrónová mikroskopia odhaľuje početné tukové vakuoly (L) buniek Ito (HSC), ktoré uchovávajú retinoidy.

Ito bunky(synonymá: hviezdicovitá bunka pečene, bunka na ukladanie tuku, lipocyt, Angličtina Hepatic Stellat Cell, HSC, Ito bunka, Ito bunka) - pericyty obsiahnuté v, schopné fungovať v dvoch rôznych stavoch - pokojne a aktivovaný. Aktivované bunky Ito hrajú hlavnú úlohu pri tvorbe jazvového tkaniva pri poškodení pečene.

V intaktnej pečeni sa nachádzajú hviezdicové bunky v pokojný stav. V tomto stave majú bunky niekoľko výrastkov, ktoré obklopujú sínusovú kapiláru. Ďalšou charakteristickou črtou buniek je prítomnosť zásob vitamínu A (retinoidu) v ich cytoplazme vo forme tukových kvapôčok. Tiché Ito bunky tvoria 5-8% všetkých pečeňových buniek.

Výrastky Ito buniek sú rozdelené do dvoch typov: perisinusoidálny(subendotelové) a interhepatocelulárny. Prvé opúšťajú telo bunky a rozprestierajú sa pozdĺž povrchu sínusovej kapiláry a pokrývajú ju tenkými vetvičkami v tvare prstov. Perisinusoidálne výrastky sú pokryté krátkymi klkmi a majú charakteristické dlhé mikrovýčnelky siahajúce ešte ďalej pozdĺž povrchu kapilárnej endotelovej trubice. Interhepatocelulárne výrastky, ktoré prekonali platňu hepatocytov a dosiahli susednú sínusoidu, sú rozdelené do niekoľkých perisinusoidných výrastkov. Ito bunka teda pokrýva v priemere o niečo viac ako dve susedné sínusoidy.

Keď je pečeň poškodená, stávajú sa Ito bunky aktivovaný stav. Aktivovaný fenotyp je charakterizovaný proliferáciou, chemotaxiou, kontraktilitou, stratou zásob retinoidov a produkciou buniek podobných myofibroblastom. Aktivované pečeňové hviezdicové bunky tiež vykazujú zvýšené hladiny nových génov, ako sú ICAM-1, chemokíny a cytokíny. Aktivácia indikuje začiatok skorého štádia fibrogenézy a predchádza zvýšenej produkcii ECM proteínov. Konečné štádium hojenia pečene je charakterizované zvýšenou apoptózou aktivovaných Ito buniek, v dôsledku čoho sa ich počet prudko zníži.

Farbenie chloridom zlatým sa používa na vizualizáciu buniek Ito pod mikroskopom. Tiež sa zistilo, že spoľahlivým markerom na diferenciáciu týchto buniek od iných myofibroblastov je ich expresia reelínového proteínu.

Príbeh [ | ]

V roku 1876 Karl von Kupfer opísal bunky, ktoré nazval „Sternzellen“ (hviezdicové bunky). Pri farbení oxidom zlata boli v cytoplazme buniek viditeľné inklúzie. Kupfer, ktorý ich mylne považoval za fragmenty erytrocytov zachytených fagocytózou, v roku 1898 revidoval svoje názory na „hviezdicovú bunku“ ako samostatný typ bunky a klasifikoval ich ako fagocyty. V nasledujúcich rokoch sa však pravidelne objavovali popisy buniek podobných Kupfferovým „hviezdicovým bunkám“. Dostali rôzne názvy: intersticiálne bunky, parasinusoidné bunky, lipocyty, pericyty. Úloha týchto buniek zostala záhadou 75 rokov, kým profesor (Toshio Ito) neobjavil bunky obsahujúce tukové škvrny v perisinusoidálnom priestore ľudskej pečene. Ito ich nazval „shibo-sesshu saibo“ – bunky absorbujúce tuk. Uvedomil si, že inklúzie sú tuk produkovaný bunkami z glykogénu, zmenil názov na „shibo-chozo saibo“ – bunky ukladajúce tuk. AT